ES2303642T3 - Formulaciones semi-solidas para la administracion oral de taxoides. - Google Patents

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Abstract

Una formulación semi-sólida para la administración oral de taxoides, que consiste en un sistema binario de un taxoide y Vitamina E TPGS.

Description

Formulaciones semi-sólidas para la administración oral de taxoides.
La presente invención se refiere a formulaciones orales de taxoides.
Los taxoides utilizados en las formulaciones de acuerdo con la invención tienen, preferiblemente, la fórmula general (I)
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1 
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donde
R_{1} es H, acilo (C_{2}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{3}),
R_{2} es OH, alcoxi o R_{2} y R_{3} son metileno,
R_{3} es CH_{3} o R_{2} y R_{3} son metileno,
R_{4} es OCOCH_{3} u OCOOCH_{3},
R es fenilo o alcoxi (C_{3}-C_{4}) o alqueniloxi (C_{3}-C_{4}), preferiblemente fenilo o terc-butoxi,
R' es arilo, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido, o alquilo (C_{2}-C_{4}) o alquileno (C_{2}-C_{4}).
Los taxoides utilizados en las formulaciones de acuerdo con la invención son, por ejemplo, los taxoides de fórmulas (Ia) a (If) siguientes:
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Fórmula Ia: (Docetaxel)
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Fórmula Ib:
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Fórmula Ic:
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Fórmula Id: (Paclitaxel)
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Fórmula Ie:
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Fórmula If:
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Los taxoides de fórmula general (Ia) a (If) y sus aplicaciones son conocidos. Estos taxoides son particularmente ventajosos para utilizarlos como agentes quimioterapéuticos.
Desafortunadamente, los taxoides son compuestos muy poco solubles en agua. Las moléculas son ligeramente lipófilas y tienen un peso molecular relativamente alto. Hasta ahora, los taxoides se vienen administrando por vía intravenosa, en particular usando formulaciones que constan de un alto contenido de PS80 o cremophor. El objetivo de la presente invención era desarrollar formulaciones de taxoides para administración oral.
La administración oral de formulaciones de taxoides y PS80 o cremophor conducía a una biodisponibilidad extremadamente baja en animales, probablemente debido a un alto índice metabólico, como, por ejemplo, en perros. Además, las formulaciones que consisten en un alto contenido de PS80 (p.ej., menos de 40 mg de taxoide/g de PS80) no son deseables para administración oral debido a la toxicidad potencial de PS80 en contacto con la mucosa intestinal. Además, un estudio de aumento a escala de la dosis no sería posible con las dosis calculadas debido al límite de solubilidad y, como consecuencia, a la limitada capacidad de solubilización del PS80 para taxoides en los fluidos gastrointestinales. Por último, el desarrollo farmacéutico de una forma de dosificación del fármaco sería un reto importante: de hecho, la dilución extemporánea de la solución en PS80 con un medio acuoso no es factible para la administración oral de un agente citotóxico.
Numerosos documentos describen sistemas adecuados para solubilizar y/o intensificar la biodisponibilidad de ingredientes activos hidrófobos. Sin embargo, los sistemas ensayados hasta ahora han resultado ineficaces para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen taxoides que sean estables y biodisponibles y en las que el taxoide se pueda administrar por vía oral a una concentración eficaz.
El documento WO 95/24893 describe sistemas de administración para fármacos hidrófobos. Esta solicitud describe composiciones que comprenden un aceite digerible, un tensioactivo lipófilo y un tensioactivo hidrófilo, que están destinadas a la formulación de ingredientes activos hidrófobos y a la mejora de su biodisponibilidad.
El documento WO 99/49848 describe formas de dosificación farmacéuticas para fármacos anticancerosos, p.ej., paclitaxel, en las que el fármaco activo se formula como preconcentrado autoemulsionable estable. El documento WO 99/49848 describe composiciones que comprenden un fármaco anticanceroso en un sistema portador que comprende al menos un componente hidrófobo seleccionado entre tri-, di- o mono-glicéridos, ácidos grasos libres, ésteres de ácidos grasos o sus derivados, y un componente hidrófilo seleccionado entre hidroxialcano, dihidroxialcano o polietenglicol (PEG), y que comprenden al menos un tensioactivo.
El documento EP 0152945 B1 describe sistemas de varios componentes, transparentes, para aplicación farmacéutica, que contienen uno o varios ingredientes activos en un sistema compuesto de un componente oleoso, tensioactivos, co-tensioactivo y opcionalmente agua.
El documento EP 0670715 B1 describe composiciones para uso farmacéutico destinadas a ser ingeridas y que son capaces de formar una microemulsión, que comprenden al menos un ingrediente activo, una fase lipófila, un tensioactivo, un co-tensioactivo y una fase hidrófila de composición especial.
El documento EP 0334777 B1 describe una microemulsión con uso farmacéutico, que comprende una fase soluble en agua y una fase lípida, que comprende al menos un agente tensioactivo a base de polietilenglicol y al menos un co-tensioactivo a base de poliglicerol.
Ahora se ha encontrado, y es lo que constituye el objeto de la presente invención, que es posible preparar formulaciones química y físicamente estables de taxoide para administración oral. La presente invención se refiere a una formulación semi-sólida para la administración oral de taxoides, que consiste en un taxoide y Vitamina E TPGS®.
Preferiblemente, el taxoide tiene la fórmula general (I):
8
en donde:
R_{1} es H, acilo (C_{2}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{3}),
R_{2} es OH, alcoxi o R_{2} y R_{3} son metileno,
R_{3} es CH_{3} o R_{2} y R_{3} son metileno,
R_{4} es OCOCH_{3} u OCOOCH_{3},
R es fenilo o alcoxi (C_{3}-C_{4}) o alqueniloxi (C_{3}-C_{4}), preferiblemente fenilo o terc-butoxi, y
R' es arilo, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido, o alquilo (C_{2}-C_{4}) o alquileno (C_{2}-C_{4}).
Un taxoide más preferido se elige entre los compuestos de fórmula (Ia) a (If):
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La formulación semi-sólida de la invención es particularmente adecuada para taxoides de fórmula (Ib) y (Ic).
Una formulación semi-sólida conveniente de acuerdo con la invención puede contener hasta 200 mg de taxoide por g de material polimérico, más preferiblemente entre 50 y 200 mg de taxoide por g de material polimérico. El contenido adecuado de taxoide se puede adaptar a la necesidad de un paciente, por ejemplo, a una concentración de taxoide dentro del material polímero de, p.ej., 5 mg/g, 10 mg/g, 20 mg/g, 30 mg/g, 40 mg/g, 50 mg/g, 60 mg/g, 70 mg/g, 80 mg/g, 90 mg/g, 100 mg/g, 150 mg/g o 200 mg/g.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una formulación como la definida anteriormente, donde se prepara, cuando es apropiado, la mezcla de excipientes principales, después de calentar, para reblandecer los excipientes semi-sólidos 
\hbox{y después el
taxoide, y se mantiene agitación para obtener una  mezcla
homogénea.}
La estrategia ha sido obtener una formulación capaz de intensificar la solubilización de taxoides en un medio acuoso mediante el uso de formulaciones ambífilas y a base de lípidos, capaces de formar un sistema coloidal (emulsión fina o solución micelar) in vivo.
Entre las formulaciones ambífilas y basadas en lípidos, se identificaron 3 categorías:
-
Polímeros anfífilos (formación de micelas o emulsiones)
-
Fosfolípidos (formación de vesículas lipídicas)
-
SMES (sistemas auto-microemulsivos): aceite + tensioactivo + co-tensioactivo (formación de microemulsión)
Después de una primera selección de excipientes adecuados (en términos de seguridad y capacidad de desarrollo), la solubilidad de los taxoides en el excipiente fue la primera etapa selectiva para elegir el excipiente y seleccionar los prototipos. Después, se fabricaron los prototipos (líquidos o semi-sólidos), y se caracterizaron en términos de comportamiento in vitro en medios GI simulados y de estabilidad química. Finalmente, se han investigado las propiedades físicas y la estabilidad de los prototipos semi-sólidos.
Se ha ensayado la solubilidad de taxoides junto con diferentes categorías de excipientes descritos en la bibliografía como componentes de formulaciones ambífilas y a base de lípidos:
1.
Aceites (triglicéridos de cadena intermedia, ácidos grasos, ...)
2.
Tensioactivos anfífilos con carácter hidrófilo (HLB>10) (ácidos grasos de sorbitán PEO, etoxilatos de aceite de ricino, etoxilatos de ácidos grasos).
3.
Tensioactivos anfífilos con carácter lipófilo (HLB<10) (glicéridos de ácidos grasos: oleato/linoleato de glicerilo, glicéridos de oleoil macrogol; derivados de propilenglicol: caprilato/linoleato de PG,)
4.
Fosfolípidos (lecitinas)
5.
Disolventes hidrófilos (PEG 400,..)
Todos los excipientes seleccionados se describen como seguros para administración oral, y son desarrollables (a solas o en mezclas) como forma de dosificación farmacéutica (cápsulas duras o blandas).
La composición química de los excipientes seleccionados en forma líquida a temperatura ambiente, así como la solubilidad del taxoide de fórmula Ib, se dan a conocer en la tabla 1 siguiente.
TABLA 1 Datos de solubilidad de un taxoide de fórmula Ib en excipientes líquidos
15
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La tabla 2 siguiente da a conocer la composición química de los excipientes seleccionados en forma semi-sólida a temperatura ambiente, así como la solubilidad de un taxoide de fórmula Ib. Los excipientes se habían reblandecido previamente a 70ºC para disolver el fármaco.
TABLA 2 Datos de solubilidad en excipientes semi-sólidos (en estado reblandecido) y excipientes sólidos
17
La solubilidad del taxoide de fórmula Ib a temperatura ambiente ha sido determinada por difracción de rayos X.
Teniendo en cuenta la solubilidad de un taxoide de fórmula Ib, para las 3 categorías de sistemas de administración de fármacos, se retuvieron los siguientes excipientes:
-
Vitamina E TPGS para formar micelas
-
Phosal 75SA y Phospholipon 90H para formar vesículas lipídicas
-
Labrasol y Gelucire 44/14 para formar la emulsión
Formación de la microemulsión: como tensioactivo Myrj 45, PS80, Cremophor EL, Labrasol; como co-tensioactivo:Maisine, Capryol 90, Peceol, Lauroglycol 90, Imwitor 988; como aceite: Miglyol 812N, Edenor.
Para las 3 primeras categorías, los excipientes se formularon como sistemas binarios con el fármaco, a las siguientes concentraciones:
\bullet
Vitamina E TPGS (matriz semi-sólida): 50, 100 mg/g de formulación
\bullet
Phosal 75SA (solución): , 100 mg/g de formulación
\bullet
Phospholipon 90H (polvo sólido): 50, 100 mg/g de formulación
\bullet
Gelucire 44/14 (matriz semi-sólida): 50, 100 mg/g de formulación
\bullet
Labrasol (solución): 50, 100, 200 mg/g de formulación.
Para la categoría SMES (sistema de 3 componentes), fue necesaria una primera selección de los excipientes como aceite, tensioactivo (HLB>10) y co-tensioactivo (HLB<10), combinados entre sí a diferentes relaciones sin la presencia del compuesto activo, para identificar las formulaciones capaces de formar una microemulsión (tamaño de las gotitas <30 nm) después de la dilución infinita con agua. Con esta selección se identificaron los siguientes
SMES:
\bullet
Cremophor EL/Maisine/Miglyol 812N a 50 mg/g
\bullet
Cremophor EL/Lauroglicol 90/Miglyol 812N a 50 mg/g
\bullet
Cremophor EL/Capryol 90/Miglyol 812N a 50 mg/g
\bullet
Cremophor EL/Peceol/Miglyol 812N a 50 mg/g
\bullet
Cremophor EL/Imwitor 988/Miglyol 812N a 50 mg/g.
La relación entre los excipientes en las formulaciones retenidas fue la siguiente: relación tensioactivo a co-tensioactivo 3:1 y con una concentración de aceite de 20%.
Se entiende que la dosificación puede variar de acuerdo con el grado o la naturaleza de la afección que se trata. Así, la cantidad de producto activo en una composición de acuerdo con la invención se determinará de manera que se pueda prescribir una dosificación adecuada. Como resultado, la cantidad de taxoides varía en función de su solubilidad en la mezcla y también en función de la dosificación apropiada para el tratamiento de pacientes. Preferiblemente, hay que procurar no cargar más de 10% p/p de fármaco taxoide para evitar que ocurra la desestabilización de la
microemulsión.
En seres humanos, se entiende que, para elegir la dosis diaria más apropiada, se tendrá que tener en cuenta el peso del paciente, su estado general de salud, su edad y todos los factores que pueden influir sobre la eficacia del tratamiento. Preferiblemente, las composiciones se preparan de manera que una dosis unitaria contiene de 0,1 a 50 mg de producto activo.
De acuerdo con la invención, la composición farmacéutica se puede obtener mezclando, cuando sea apropiado, el excipiente principal (después de calentar para reblandecer los excipientes semi-sólidos), seguido de adición del taxoide y manteniendo la agitación con el fin de obtener una mezcla homogénea.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden proporcionar en estado semipastoso.
Son particularmente adecuadas para presentarlas en forma de cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina blanda, o en forma de una solución oral.
Las composiciones de acuerdo con la invención son particularmente ventajosas debido a su buena estabilidad, tanto física como química, y a la mejora de la biodisponibilidad que ofrecen tras la administración oral de taxoides.
Los siguientes ejemplos, dados sin limitación, ilustran las formulaciones de acuerdo con la presente invención.
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Figuras
Figura 1: Perfil de liberación de Taxoide de fórmula Ib de diferentes formulaciones a 100 mg/g en medio gástrico simulado.
\newpage
Figura 2: Perfil de liberación de Taxoide de fórmula Ib de formulaciones semi-sólidas a 50 y 100 mg/g en medio gástrico simulado.
Figura 3: Tamaño de partícula de formulaciones de Taxoide de fórmula Ib en medio gástrico simulado.
Figura 4: Tamaño de partícula de formulaciones de Taxoide de fórmula Ib que conducen a gotitas <50 nm en medio gástrico simulado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de prototipos 1.1 Materiales
\bullet
Taxoide de fórmula Ib
\bullet
Miglyol 812N (Condea Vista Company, Cranford, NJ, USA)
\bullet
Labrasol (Gattefossé, Saint Priest, F)
\bullet
Gelucire 44/14 (Gattefossé, Saint Priest, F)
\bullet
Vitamina E TPGS (Eastman Chemical, Anglesey, UK)
\bullet
Cremophor EL (BASF AG, Ludwigshafen, DE)
\bullet
Capryol 90 (Gattefossé, Saint Priest, F)
\bullet
Lauroglycol 90 (Gattefossé, Saint Priest, F)
\bullet
Peceol (Gattefossé, Saint Priest, F)
\bullet
Maisine 35-1 (Gattefossé, Saint Priest, F)
\bullet
Imwitor 988 (Condea Vista Company, Cranford, NJ, USA)
\bullet
Phosal 75SA (Nattermann, Cologne, DE)
\bullet
Phospholipon 90H (Nattermann, Cologne, DE)
\bullet
PS80 VG DF (Seppic, Paris, Francia)
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1.2 Preparación de las matrices semi-sólidas
El fármaco pesado se dispersó en el excipiente reblandecido y después se mantuvo con agitación mecánica a 50-60ºC hasta disolverse. La masa se vertió en una cápsula de gelatina dura (tamaño 0) y se mantuvo refrigerada durante una noche. Después se retiró la corteza de gelatina para evitar problemas de compatibilidad en esta etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
1.3 Estabilidad química
La estabilidad química de las diferentes formulaciones es un parámetro fundamental. Los prototipos se almacenaron a granel (en un vial de vidrio) durante un periodo de hasta 3 meses a +5ºC (\pm3ºC), 25ºC (\pm 2ºC) y 30ºC (\pm 2ºC) al 60% (\pm 5%) de humedad relativa (HR) y 40ºC (\pm 2ºC) al 75% (\pm 5%) de HR.
La estabilidad se evaluó por medio de la potencia determinada por HPLC, así como evaluación de sustancias relativas. Los prototipos analizados para los estudios de dosis y estabilidad del fármaco se indican en la tabla siguiente.
TABLA 3 Prototipos de taxoide de formulaciones de fórmula Ib para el estudio de estabilidad
18
Todas las formulaciones son estables 3 meses a 40ºC al 75% de HR, excepto las formulaciones SMES. De hecho, las formulaciones que contienen SMES son estables 1 mes a 25ºC. mientras que a 40ºC aparece la impureza taxoide de fórmula Ib (hidrólisis) (1,15-3,88% a t_{1\ mes}, dependiendo de la naturaleza del co-tensioactivo). El análisis de la muestra a los 3 meses permitió evaluar si este incremento de la impureza era crítico: después de 3 meses, se observó un incremento del contenido de la impureza taxoide de fórmula Ib. El SMES es estable a 5ºC durante 7 meses.
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Ejemplo 2
Comportamiento in vitro en medios gi simulados (gi = gastrointestinales) Perfiles de liberación después de incubación en medios gi simulados 2.1 Composición de los fluidos simulados
Para el presente experimento, se eligieron los siguientes medios simulados.
\bullet
Medio gástrico USP, pH 1,2
\bullet
Medio intestinal en ayunas, pH 6,8 (ref. Dressman et al., Pharm. Res., 1998)
\bullet
Medio intestinal después de comer, pH 5 (ref. Dressman et al., Pharm. Res., 1998)
TABLA 4 Composición de los medios gastro-intestinales simulados 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
2.2 Condiciones experimentales
En una primera etapa de experimentos, las formulaciones (100 mg de fármaco/g de formulación, 500 mg de formulación en una cápsula de gelatina dura) se diluyeron 1:500 en le medio gástrico (1 cápsula/250 mL) y después se incubaron durante 2 horas a 37ºC con agitación (50 rpm) en un aparato de disolución clásico USP.
Se he llevado a cabo el mismo experimento en medio gástrico con 2 cápsulas cargadas con formulaciones menos concentradas (50 mg de fármaco/g de formulación), con el fin de estudiar el efecto del fármaco/excipiente y la relación excipiente/medio sobre el perfil de liberación.
En una segunda etapa de experimentos, tras una primera incubación de 1 hora en medio gástrico se realizó otra incubación durante 2 horas en medio intestinal en ayunas o tras haber comido, con el fin de simular el proceso de vaciamiento gástrico.
Se tomaron muestras después de 5-15-30-60 min y 2h. La concentración de fármaco se determinó por HPLC después de centrifugar (6000 rpm, 10 min). Se evaluó la homogeneidad del medio analizando muestras de la parte inferior, de la parte media y de la parte superior del recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
2.3 Resultados
En la figura 1, se muestran los perfiles de liberación del fármaco en medio gástrico para formulaciones a 100 mg/g.
Comparadas con la formulación de PS80 (evaluada como referencia), sólo la formulación compuesta por Vitamina E TPGS permitió una mejora de la solubilización in vitro del taxoide de fórmula Ib (80% de fármaco solubilizado) por 2 horas.
En lo que concierne a los perfiles obtenidos con las demás formulaciones, los datos de Phosal y Gelucire no son muy representativos, ya que estas formulaciones condujeron a la formación de una mezcla muy heterogénea después de la incubación. Para Gélucire 44/14, la disgregación de la matriz semi-sólida ocurrió sólo parcialmente, no permitiéndose la dispersión en el medio gástrico simulado. La formulación de Labrasol condujo a la formación de una emulsión muy homogénea con el medio, a pesar de la escasa cantidad de fármaco recuperado después de la centrifugación (véase el perfil de liberación), lo que sugiere que, para una emulsión pesada, la centrifugación (que determina el colapso de la emulsión) puede subestimar su comportamiento in vitro. Se detuvo el experimento con Phospholipon 90H (sin tomar datos) ya que el polvo que flotaba no permitía la formación de una suspensión
homogénea.
La comparación de los perfiles de liberación del fármaco de formulaciones semi-sólidas (Gelucire, Vitamina E TPGS y PEG 4000) a 50 y 100 mg/g (figura 2; los perfiles referidos a Vitamina E TPGS y Gelucire a 100 mg/g son los mismos que los ya indicados en la figura 1) muestra que la Vitamina E TPGS presentaba las propiedades de solubilización más altas, con una liberación de 80% para la dosis de 100 mg/g y hasta 100% para la dosificación de 50 mg/g. La formulación de Gelucire a 50 mg/g permitió la solubilización de aproximadamente 80% de fármaco, contrariamente a los 100 mg/g de dosificación, que se ha descrito previamente. Finalmente, el PEG 4000 hidrófilo confirmó, como era de esperar, la imposibilidad de solubilizar un fármaco hidrófobo en un medio
acuoso.
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Ejemplo 3
Análisis del tamaño de partícula después de la incubación en medio gástrico (USP)
El objeto de esta parte del estudio fue evaluar, por medición del tamaño de partícula, la estabilidad coloidal y las propiedades autoemulsivas de la emulsión/microemulsión/solución micelar de formulaciones de taxoide de fórmula Ib después de la incubación en el medio gástrico.
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3.1 Condiciones experimentales
Las formulaciones (concentración 100 mg de fármaco/g de formulación, 100 mg de formulación) se diluyeron 1:500 en el medio gástrico (50 mL), después se incubaron 2 horas a 37ºC bajo agitación mecánica (300 rpm).
La muestra se diluyó inmediatamente con agua para medición del tamaño, o se filtró sobre filtros de 2 \mum si era necesario. La filtración permitió retener gotitas de aceite >2 \mum, así como cristales >2 \mum, con el fin de permitir la medición del tamaño de partícula por QELS (dispersión de luz cuasi-elástica) (Nanosizer N4+, Beckmann-
Coulter).
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3.2 Resultados
Como se indica en las figuras 3 y 4, se obtuvo un tamaño de partícula <50 nm sólo en el caso de las formulaciones con concentración activa de 50 mg/g: las 5 microemulsiones (independientemente de su composición), Gelucire (después de pasar por un filtro de tamaño de poro de 2 \mum) y Vitamina E TPGS.
Los resultados sugieren usar las formulaciones capaces de formar gotitas pequeñas y monodispersas en medio gástrico con el fin de tener mejor comportamiento in vivo. Deberán realizarse más experimentos en medios intestinales simulados para evaluar el efecto de las sales biliares sobre el tamaño y la estabilidad coloidal de las formulaciones.
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3.3 Conclusiones preliminares sobre la evaluación de formulaciones de taxoide de fórmula Ib
Todos los resultados concernientes al comportamiento in vitro, en fluidos GI simulados, de las formulaciones para administración oral de taxoide de fórmula Ib, así como la estabilidad química en condiciones aceleradas, se resumen en las tablas siguientes.
TABLA 5 Resumen del comportamiento in vitro de las formulaciones a 50 mg/g 
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20 
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TABLA 6 Resumen del comportamiento in vitro de las formulaciones a 100 mg/g 
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Gelucire conduce a una emulsión heterogénea con el medio GI, así que se descartó a esta concentración. Así, a 100 mg/g, sólo la formulación de Vitamina E TPGS presentó un comportamiento prometedor (en términos de perfil de liberación y tamaño de las gotitas).
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Ejemplo 4
Caracterización física y estabilidad de matrices semi-sólidas 4.1 Métodos experimentales Difracción de rayos x a través de polvo (XRPD)
Los análisis se llevan a cabo en un difractómetro Siemens-Bruker D5000 Matic, utilizando la geometría de paraenfoque Bragg-Brentano de tipo (\theta-2\theta). Si se dispone de suficiente cantidad de producto, el polvo se deposita en un portamuestras de aluminio cóncavo. En caso contrario, se deposita una fina capa del producto sobre un sello de silicio monocristalino, cortado de acuerdo con la orientación cristalográfica (510) que impide cualquier reflexión de Bragg (al garantizar la extinción sistemática de la correspondiente banda de difracción). Un tubo anticatódico de cobalto (40 kV/30 mA) produce un haz incidente filtrado a través de hierro. Se emiten dos radiaciones: CoK\alpha_{1} (\lambda = 1,7890 \ring{A}) y CoK\alpha_{2} (\lambda = 1,7929 \ring{A}. El conjunto se completa con un detector lineal Braun multicanal 50M. Tiene una ventana de detección de 10º de amplitud en ángulo 2\theta. Los diagramas se registraron en las siguientes condiciones: un barrido de 1,5 a 50,0 grados en ángulo 2\theta, tiempo de recuento 10 a 30 segundos por grado en ángulo 2\theta de acuerdo con la cantidad de polvo que se ha de analizar, y condiciones ambientales de presión, temperatura y % de humedad relativa.
4.1.2 Caracterización física
Las formulaciones semi-sólidas de taxoide de fórmula Ib para esta parte del estudio fueron fabricadas y caracterizadas por T. Borovac (informe de la DEA "Conception et caractérisation des matrices semi-solides associées à un principe actif peu hydrosoluble et destiné à la voie orale", congreso CRS, 19 de julio de 2003.
En las formulaciones semi-sólidas, el estado físico de la sustancia farmacológica (solubilizada o dispersada) y la forma física (si está dispersada) se caracterizaron utilizando XRPD. El límite de detección de la técnica se evalúo utilizando un intervalo de mezclas físicas (de Vitamina E-TPGS o Gelucire y sustancia farmacológica): el límite es 2,5% o 25 mg/g con ambos excipientes.
4.2 Estabilidad física
Las condiciones de almacenamiento (temperatura, presión, tiempo) pueden cambiar o inducir la recristalización de la sustancia farmacológica en una formulación semi-sólida solubilizada o polimorfismo en una dispersada.
Se evaluaron dos formulaciones semi-sólidas (una de 60 mg/g de VitaminE-TPGS y otra de 80 mg/g de Gelucire) durante un mes a 30ºC/60%HR o a 40ºC/75%HR. Ambas formulaciones se solubilizaron en su mayor parte después de su fabricación y no se observó nada de recristalización después de un mes. Se puede adelantar que ambas formulaciones de 50 mg/g son físicamente estables durante al menos un mes.
4.3 Conclusiones y estudios adicionales TABLA 7 Propiedades comparativas de las formulaciones recomendadas de acuerdo con los criterios de selección
22

Claims (7)

1. Una formulación semi-sólida para la administración oral de taxoides, que consiste en un sistema binario de un taxoide y Vitamina E TPGS.
2. Una formulación semi-sólida según la reivindicación 1, en la que el taxoide es un taxoide de fórmula general (I):
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en donde:
R_{1} es H, acilo (C_{2}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{3}),
R_{2} es OH, alcoxi o R_{2} y R_{3} son metileno,
R_{3} es CH_{3} o R_{2} y R_{3} son metileno,
R_{4} es OCOCH_{3} u OCOOCH_{3},
R es fenilo o alcoxi (C_{3}-C_{4}) o alqueniloxi (C_{3}-C_{4}), preferiblemente fenilo o terc-butoxi, y
R' es arilo, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido, o alquilo (C_{2}-C_{4}) o alquileno (C_{2}-C_{4}).
3. Una formulación semi-sólida según la reivindicación 2, en la que el taxoide se elige entre compuestos de fórmula (Ia) a (If):
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4. Una formulación semi-sólida según la reivindicación 3, en la que el taxoide se elige entre compuestos de fórmula (Ib) y (Ic).
5. Una formulación semi-sólida según las reivindicaciones 1-4, en la que la formulación contiene hasta 200 mg de taxoide por g de material polimérico.
6. Una formulación semi-sólida según la reivindicación 5, en la que la formulación contiene entre 5 y 100 mg de taxoide por g de material polimérico.
7. Un procedimiento para preparar una formulación según las reivindicaciones 1 a 6, donde se prepara, cuando es apropiado, el excipiente principal, después de calentar, para reblandecer los excipientes semi-sólidos y, después el taxoide, y se mantiene agitación para obtener una mezcla homogénea.
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