CZ20023618A3 - Inhibitory peptidové deformylázy - Google Patents

Inhibitory peptidové deformylázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20023618A3
CZ20023618A3 CZ20023618A CZ20023618A CZ20023618A3 CZ 20023618 A3 CZ20023618 A3 CZ 20023618A3 CZ 20023618 A CZ20023618 A CZ 20023618A CZ 20023618 A CZ20023618 A CZ 20023618A CZ 20023618 A3 CZ20023618 A3 CZ 20023618A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
formyl
ethylamine
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
CZ20023618A
Other languages
English (en)
Inventor
Kelly M. Aubart
Siegfried B. Christensen Iv.
Jacques Briand
Maxwell David Cummings
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20023618A3 publication Critical patent/CZ20023618A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k požití nových antibakteriálních sloučenin a famaceutických prostředků, které je obsahují, jako inhibitorů peptidové deformylázy.
Dosavadní stav techniky
Bakteriální iniciátor methionyl tRNA se modifikuje methionyl tRNA formyltransferázou (FMT), aby vytvářel formyl-methionyl tRNA. Poté se inkorporuje formyImethionin (f-met) na N-konec nově syntetizovaných polypeptidů. Polypeptidová deformyláza (PDF neboli Def) poté deformyluje produkty primární translace, aby se vytvořily N-methionyl polypeptidy. Většina intracelulárních proteinů se poté zpracovává methioninaminopeptidázou (MAP), aby se dostal konečný peptid a volný methionin, který se recykluje. Jak PDF, tak MAP jsou nezbytné pro růst bakterií a PDF je nezbytná pro aktivitu MAP. Tato řada reakcí se nazývá methioninovým cyklem (obr. 1).
Dosud byly homologní geny polypeptidové deformylázy nalezeny v bakteriích, rostlinách obsahujících chlorofyl, u myší a u lidí. Rostlinné proteiny jsou kódovány v jádře, ale zdá se, že nesou signál lokalizace chloroplastů. To je v souladu s poznatkem, že chloroplastová RNA a postupy syntézy proteinů jsou velmi podobné těm, které jsou u eubakterií. Dosud nebyly zjištěny žádné informace o expresi proteinů savčích homologů genu PDF nebo o funkční úloze těchto proteinů (Meinnel T., Parasitology Today, 16(4), 165 až 168 (2000)).
• · · ·
Polypeptidová deformyláza se nachází ve všech eubakteriích, u kterých je k dispozici značná míra informací o jejich genomické sekvenci. Diverzita sekvencí mezi homology PDF je vysoká, nejméně s 20% identitou mezi vzdáleně příbuznými sekvencemi. Nicméně v okolí aktivního místa je zachování identity velmi vysoké s několika úplně zachovanými zbytky, včetně jednoho cyteinu a dvou histidinů, které jsou vyžadovány pro koordinaci kovu v aktivním místě (Meinnel T. a kol., Journal of Molecular Biology, 267, 749 až 761 (1997)).
Uznává se, že PDF je atraktivní cílové antibakteriální místo, protože se ukázalo, že tento enzym je základní pro růst bakterií in vitro (Mazel D. a kol., EMBO J., 13(4), 914 až 923 (1994)), neúčastní se syntézy proteinů u eukaryontů (Rajagopalan a kol., J. Am. Chem. Soc., 119, 12418 až 12419 (1997)) a je univerzálně zachována u prokaryontů (Kozák M., Microbiol. Rev., 47, 1 až 45 (1983)). Proto mohou inhibitory PDF poteciálně sloužit jako látky se širokým antibakteriálním spekterm.
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje nové antibakteriální sloučeniny představované obecným vzorcem (I), který je uveden dále a jejich použitím jako inhibitorů PDF.
Tento vynález dále poskytuje způsoby inhibice PDF u živočichů včetně lidí, které zahrnují podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) subjektu, který potřebuje léčení touto sloučeninou, jak je uvedeno dále.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny použitelné v poskytnutých způsobech jsou zvoleny z obecného vzorce (I) • I» !
• · · · ♦ 4 ♦ • · · · · <J · · « · * ♦··» »· «·· <#*
Ο
ve kterém
X je uhlík nebo kyslík, n je 1 nebo 2,
Ar je aryl zvolený ze skupiny sestávající z fenylu, azaindolylu, pyridylu, indolylu, chinolylu, pyrazinylu, benzenthiofenylu, isoxazolylu, isochinolylu, naftylu, oxazolylu, isothiazolylu, benzothiafenylu, furylu, pyridazinylu, thienylu, benzofurylu, imidazolylu a thiazolylu, přičemž takový aryl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z popřípadě substituovaného alkylu nebo cykloalkylu s 1 až 9 atomy uhlíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 9 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, hydroxyalkylu s jedním až devíti atomy uhlíku, alkoxyalkylu, ve kterém alkyl a alkylen navzájem nezávisle obsahují 1 až 9 atomů uhlíku, popřípadě substituovaného arylem nebo popřípadě susbstituovaného heteroarylů, azaindolylu, karboxyskupiny a alkoxykarbonylu.
Alkyl, jak se zde používá, se vztahuje k popřípadě substituované uhlovodíkové skupině spojené jednoduchými vazbami mezi atomy uhlíku. Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená. Výhodně je skupina lineární. Výhodně je skupina nesubstituovaná. Výhodně je skupina nasycená. Výhodné alkylové části jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodnější je methyl.
Aryl, jak se zde používá, se vztahuje k popřípadě substituované aromatické skupině, která má nejméně jeden kruh s konjugovaným systémem pí elektronů, obsahující až dva ·· · ·· « • * · konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Aryl zahrnuje karbocyklické arylové, heterocyklické arylové a biarylové skupiny, z nichž každá může být popřípadě substituovaná. Výhodné arylové části jsou fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný, monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný.
Výhodné sloučeniny použitelné v tomto vynálezu jsou zvoleny ze skupiny sestávající z těchto sloučenin:
N-f ormyl-N-hydroxy-2-[3-(5-azaindol)fenoxy]ethylamin,
N—formy1—N—hydroxy—2—(7-chinolinoxy )ethy lamin,
N-formyl-N-hydroxy-2-(5-isochinolinoxy)ethylamin,
N-formyl-N-hydroxy-3-fenylpropylamin,
N-formyl-N-hydroxy-4-fenylbutylamin,
N- f ormy1-N-hydroxy-3-(3-methyl-2-pyridy1)propylamin, N-hydroxy-(2-fenoxyethyl)formamid,
N-formyl-N-hydroxy-2-(2-trifluormethylfenoxy)ethylamin,
N-f ormy 1 -N-hydroxy- 2- ( 3-bromf enoxy) ethylamin,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-(2-benzyloxyfenoxy)ethylamin,
N- f o rmy1-N-hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorf enoxy)ethylamin,
N-formyl-N-hydroxy-2-(3,5-dichlorfenoxy)ethylamin,
N-formyl-N-hydroxy-2-(2,3-dichlorfenoxy)ethylamin,
N-f ormyl-N-hydroxy-2- [ 4- (3-methylpropionat)fenoxy]ethylamin, N-f ormy1-N-hydroxy-2-(4-acetylfenoxy)ethylamin,
N-f ormy1-N-hydroxy-2-(4-chlor-3-methylfenoxy)ethylamin, N-formyl-N-hydroxy-2-(3-chlor-4-methylfenoxy)ethylamin,
N-formyl-N-hydroxy-2-(naftalen-l-yloxy)ethylamin,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-(naftalen-2-yloxy)ethylamin,
N-formyl-N-hydroxy-2-(2,4,5-trifluorfenoxy)ethylamin,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-(2-chlorf enoxy) ethylamin a N-formyl-N-hydroxy-2-(3-hydroxyfenoxy)ethylamin.
Tento vynález rovněž zahrnuje takké farmaceuticky vhodné soli a komplexy. Vhodné soli jsou hydrochloridy, hydrobromidy a trifluoracetáty. Sloučeniny podle tohoto • ·
• · • 9 9 99 9999
• 9 9 9 9 9 9 · 9 · 9
5 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9999 99 9 9 9 9 9 * · 9 ·
vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemických a opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny a diastereomery jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze připravit podle reprezentativních schémat uvedených níže, které ilustrují použité způsoby a neomezují rozsah vynálezu, jak je definován v přiložených patentových nárocích. Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X je uhlík nebo kyslík, lze připravit postupem analogickým schématu 1.
Schéma 1
' 5
Arylaldehydy 2 ze schématu 1 lze připravit z arylalkoholů 1 ze schématu 1 konvenčními způsoby, jako je oxidace za podmínek podle Swerna. Vzniku oximu 3 ze schématu 1 se dosáhne vystavením působení hydrochloridu hydroxylaminu na aldehyd v rozpouštědle, jako je pyridin. Hydroxylamin 4 ze schématu 1 se připraví redukcí oximu kyanotrihydroboratem sodným v kyselém prostředí. Nakonec se N-formyl-N-hydroxylamin 5 ze schématu 1 dostane reakcí hydroxylaminu se smíšeným anhydridem vzniklým z kyseliny mravenčí a acetanhydridu v rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Schéma 2
4
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X je atom kyslíku nebo uhlíku, připravit postupem analogickým schématu 2. Reakcí arylalkoholu 1 ze schématu 2 s terc-butyl-N-(terc-butoxykarbonyloxy)karbamatem za podmínek podle Mitsunobua poskytuje hydroxylamin 2 ze schématu 2, chráněný na dvou místech. Deprotekcí pomocí TFA v dichlormethanu, po které následuje formylace aminu, jak je popsána ve schématu 1, se dostanou N-formyl-N-hydroxylaminy 4 ze schématu 2.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X je atom kyslíku, připravit novým způsobem v pevné fázi, jak ukazuje schéma 3. Oxim 2 ze schématu 3 lze připravit vystavením působení hydrochloridu hydroxylaminu na aldehyd 1 ze schématu 3 v rozpouštědle, jako je pyridin. Redukcí oximu kyanotrihydroboratem sodným v kyselém prostředí se připraví hydroxylamin 3 ze schématu 3 a formylací za použití smíšeného anhydridu připraveného z kyseliny mravenčí a acetanhydridu se dostane
N-formyl-N-hydroxylamin 4 ze schématu 3. N-Formyl-N-hydroxylamin 4 ze schématu 3 se poté uloží na 2-chlor-tritylovou pryskyřici za použití baze, jako je triethylamin v rozpouštědle jako je dichlormethan. Navázaná pryskyřice 5 ze schématu 3 se poté podrobí deprotekcí za použití tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, čímž se dostane sloučenina 6 ze schématu 3. Zpracováním volného hydroxylu s aromatickými alkoholy za podmínek podle Mitsunobua, po které následuje odštěpení pryskyřice (5% TFA v dichlormethanu), se dostanou aryl-N-formyl-N-hydroxyl-
« · · · aminy 8 ze schématu 3.
Schéma 3
Vhodným nakládáním a ochranou kterékoli funkční chemické skupiny se provede syntéza zbývajících sloučenin obecného vzorce (I) pomocí způsobů analogických těm způsobům, které jsou popsány výše a těm způsobům, které jsou popsány v experimentální části.
Aby bylo možno použít sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodnou sůl pro léčení lidí a jiných savců, připraví se běžně v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek.
Přítomné sloučeniny jsou použitelné v léčení bakteriálních infekcí, včetně infekcí respiračního traktu a/nebo grampozitivních infekcí, ale nejsou omezeny pouze na tyto infekce.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky vhodné soli lze podat způsoby standardními pro antibiotika, například perorálně, parenterálně, sublingválně, dermálně,
transdermálně, rektálně, inhalačně nebo bukálně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky vhodné soli, které jsou účinné, když se podávají perorálně, lze připravit jako sirupy, tablety, kapsle, krémy a pastilky. Prostředek ve formě sirupu se obecně skládá ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v tekutém nosiči, například etanolu, podzemnicovém oleji, olivovém oleji, glycerinu nebo vodě s příchutí nebo barvivém. Pokud je prostředek ve formě tablety, lze použít jakýkoli farmaceutický nosič rutinně používaný pro přípravu pevných prostředků. Příklady takových nosičů zahrnují stearát hořečnatý, bílou hlinku, talek, želatinu, arabskou klovatinu, kyselinu stearovou, škrob, laktózu a sacharózu. Pokud je prostředek ve formě kapsle, lze použít jakýkoli rutinní způsob enkapsulace, například za použití nosičů uvedených výše v obalu kapsle z tvrdé želatiny. Pokud je prostředek ve formě obalu měkké želatinové kapsle, lze vzít v úvahu jakýkoli farmaceutický nosič rutinně používaný pro přípravu disperzí nebo suspenzí, například vodné gumy, celulózy, křemičitany nebo oleje, které se vloží do obalu kapsle z měkké želatiny.
Typické parenterální prostředky se skládají z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, popřípadě obsahují farmaceuticky vhodný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrolidon, lecithin, arašídový olej nebo sezamový olej.
Typické prostředky pro inhalaci jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, které lze podat jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu za použití obvyklých hnacích látek, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Typický prostředek ve formě čípku zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, · 00 0· · 000000 • 000 0000 00 *
00 00 0 0000 00* 0 0> 00 «00 00 «0 která je účinná, pokud je podána tímto způsobem, s pojivém a/nebo mazadlem, například polymerními glykoly, želatinami, kakaovým máslem nebo jinými rostlinnými vosky s nízkou teplotou tání nebo tuky nebo jejich syntetickými analogy.
Typické prostředky pro dermální nebo transdermální podání zahrnují obvyklé vodné nebo nevodné vehikulum, například krém, mast, locio nebo pastu nebo jsou ve formě medikované sádry, náplastí nebo membrán.
Výhodně je prostředek v jednotkové dávkové formě, například ve formě tablety, kapsle nebo odměřené dávky aerosolu tak, aby si pacient mohl podat jednotlivou dávku.
Každá dávková jednotka pro perorální podání obsahuje vhodně od 0,1 mg do 500 mg na kg a výhodně od 1 mg do 100 mg na kg, a každá dávková jednotka pro parenterální podání obsahuje vhodně od 0,1 mg do 100 mg na kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli přepočtené na volnou kyselinu. Každá dávková jednotka pro intranasální podání obsahuje vhodně od 1 mg do 400 mg a výhodně od 10 mg do 200 mg na osobu. Lokální prostředek obsahuje vhodně od 0,01 % do 5,0 % sloučeniny obecného vzorce (I).
Denní dávkový režim pro perorální podání je vhodně přibližně 0,01 mg na kg až 40 mg na kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli přepočtené na volnou kyselinu. Denní dávkový režim pro parenterální podání je vhodně přibližně 0,001 mg na kg až 40 mg na kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli přepočtené na volnou kyselinu. Denní dávkový režim pro intranasální podání a orální inhalaci je vhodně přibližně 10 až 500 mg na osobu. Účinnou látku lze podat jednou až šestkrát denně, dostatečně k tomu, aby se dosáhlo požadovaného účinku.
• · toto ·· · ······ ···· «toto· · to····· · to · · · • ••••to ··«· to··· ·· ·· ··· £ · ··
Neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky, když se sloučeniny podle tohoto vynálezu podají v souladu s tímto vynálezem.
Příklady provedení vynálezu
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce (I) se demonstruje následujícím testem.
Biologická zkouška
Aktivita na S. aureus nebo E. coli se měří při teplotě 25 °C za použití kontinuální s enzymem spojené zkoušky, kterou vyvinuli Lazennec a Meinnel, Formáte dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide dehydrogenase , Anal. Biochem., 244, 180 až 182 (1997) s malými úpravami. Reakční směsi je 50 μΐ a obsahuje 50 mM fosforečnanu draselného jako pufru (pH 7,6), 15 mM NAD a 0,25 U formiatové dehydrogenázy. Substrátový peptid, f-Met-Ala-Ser, je zahrnut v koncentraci KM. Reakce se spustí přidáním 10 nM enzymu PDF (DefjJ a absorbance se měří po dobu 20 minut při 340 nm.
Zkouška antimikrobiální aktivity
Antimikrobiální aktivita proti celým buňkám se určí mikrodilucí bujónu za použití postupu, který doporučuje National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Dokument M7-A4, Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically (je zde začleněn tímto odkazem). Sloučenina se testuje v sérii dvojitých ředění v rozmezí od 0,06 do 64 mikrogramů na mililitr. Ve zkoušce se hodnotí na panelu 12 druhů. Tento panel sestává z následujících laboratorních druhů: Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae R6, • · · ·
Streptococcus pyogenes CN10, Enterococcus faecalis I, Haemophilus influenzae Ql, Escherichia coli DCO, E. coli EES, E. coli 7623 (AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), Klebsiella pneumoniae E70, Pseudomonas aeruginosa K799wt a Candida albicans GRI 681. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) se určí jako nejnižší koncentrace sloučeniny, která inhibuje viditelný růst. Při určení koncové hodnoty MIC se použije zrcadlové měřidlo.
Následující příklady jsou ilustrativní, ale ztělesnění tohoto vynálezu na ně není omezeno.
Příklad 1
N-Formyl-N-hydroxy-4-fenylbutylamin la. Do roztoku 1 g 4-fenylbutanolu ve 35 ml dichlormethanu při 0 °C se přidá 7,5 g PDC. Vzniklá suspenze se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se poté zfiltruje přes vrstvu silikagelu. Odpařením filtrátu a velmi rychlou chromatografii odparku (20 % ethylacetatu/hexany) poskytne 237 mg 4-fenylbutanalu jako bezbarvého oleje.
lb. Roztok 237 mg 4-fenylbutanalu ve 3 ml pyridinu se zpracuje se 134 mg hydrochloridu hydroxylaminu a míchá přes noc. Reakční roztok se zředí dichlormethanem a promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organické podíly se vysuší a odpaří, aby se dostalo 259 mg oximu jako směsi cis a trans isomerů v poměru 1:1 ve formě bezbarvého oleje.
lc. K roztoku 259 mg výše uvedeného oximu v 10 ml methanolu se za teploty 0 °C přidají 2 mg methyloranže. Do
roztoku se za míchání pomalu vnese 130 mg kyanotrihydroboratu sodného, přičemž se současně podle potřeby přikapává roztok 6M kyseliny chlorovodíkové v methanolu (v poměru 1:1), k zachování růžové barvy methyloranžového indikátoru. Poté co se roztok míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny, reakční směs se uvede na pH 9 přídavkem 6M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organické podíly se vysuší a odpaří k získání 244 mg hydroxylaminu jako bezbarvého oleje.
Id. Roztok 244 mg výše uvedeného hydroxylaminu, 750 mg anhydridu kyseliny octové a 8 ml kyseliny mravenčí se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se čistí extrakcí za použiti ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické podíly se vysuší a odpaří a odparek se čistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí s reverzní fází, aby se dostal N-formyl-N-hydroxy-4-fenylbutylamin ve formě bezbarvého oleje.
Podobným zpracováním, s náhradou vhodnými meziprodukty na místo popsaných výše, se připraví dále uvedené sloučeniny:
N-formyl-N-hydroxy-3-fenylpropylamin, bezbarvý olej, N-formyl-N-hydroxy-3-(3-methyl-2-pyridyl)propylamin, bezbarvý olej a
N-hydroxy- (2-fenoxyethyl)formamid, bezbarvý olej .
Příklad 2
N-Formyl-N-hydroxy- ( 2-hydroxyfenoxy) ethy lamin
- 12a 2a. K roztoku 4 g 0-(2-hydroxyethyl)resorcinolu a 1,04 g hydroxidu sodného rozpuštěným v 60 ml methanolu, se přidá 4,44 g benzylbromidu a výsledná reakční směs se míchá přes noc. Po této době se přibližně 30ml methanolu odpaří ve vakuu a směs se zředí 100 ml methylenchloridu. Organické podíly se promyjí vodou a IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší a odpaří, aby se dostalo • · • 99 9 9· t-a - vodný IN—hydr-oxíd—sodný, vy o už í a—aa&as-fcl·,_aby se dostalo)
5,03 g 2-(3-benzyloxyfenoxy)ethanolu.
2b. Do roztoku 5,03 g 2-(3-benzyloxyfenoxy)ethanolu a 4,81 g terc-buty1-N-(terc-butoxykarbonyloxy)karbamatu ve vysušeném tetrahydrofuranu se přidá 5,40 g trifenylfosfinu a poté 4,16 g diisopropylazodikarboxylatu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se většina tetrahydrofuranu odstraní ve vakuu. Výsledný odparek se čistí velmi rychlou chromatografii (10% ethylacetat/hexany), aby se dostalo 7,47 g hydroxylaminu s dvěma chráněnými skupinami.
2c. Roztok 4,5 g výše uvedeného chráněného hydroxylaminu ve směsi 45 ml dichlormethanu a TFA 2:1 se míchá po dobu 1 hodiny. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a vzniklý odparek se dvakrát rozpustí v dichloretanu a zahustí, aby se odstranila další TFA. Potom se odparek rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří, aby se dostalo 2,5 g hydroxylaminu ve formě světle broskvového oleje.
2d. Roztok 0,36 ml acetanhydridu a 0,16 ml kyseliny mravenčí se nechá stát při 50 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se tento smíšený anhydrid přidá do roztoku 1,0 g hydroxylaminu uvedeného výše a 0,59 ml triethylaminu v dichlormethanu. Po míchání po dobu 30 min se reakční směs čistí extrakčně za použití dalšího dichlormethanu a vody. Organická vrstva se vysuší a odpaří a odparek se čistí HPLC chromatografii na reversní fázi, aby se dostalo 300 mg N-formyl-N-hydroxy-2-(3-benzyloxyfenoxy)ethylaminu ve formě bezbarvého oleje.
Za použití podobných způsobů (příklady 2b až 2d), ale náhradou vhodnými meziprodukty za sloučeniny popsané výše se připraví následující sloučeniny:
A A A A · A A A A A A • A · A A A A A A A · ······ · · A A
AAAA AA AA AAA AA AA
N-formyl-N-hydroxy-2-(2,4,5-trifluorfenoxy)ethylamin, bezbarvý olej,
N—formyl—N—hydroxy-2-(2-chlorfenoxy)ethylamin, bezbarvý olej .
2e. Heterogenní roztok 300 mg N-formyl-N-hydroxy-2-(3-benzyloxyfenoxy)ethylaminu a 100 mg palladia na uhlí v 7 ml methanolu se míchá pod balónem naplněným vodíkem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom filtruje přes Celit a promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří na žlutý olej, který se čistí HPLC chromatografií na reversní fázi, aby se dostal N-formyl-N-hydroxy-2-(3-hydroxyfenoxy)ethylamin ve formě bílé pevné látky.
Všeobecný způsob pro syntézu etherů N-formyl-N-hydroxylaminu v pevné fázi
Pomocí způsobů uvedených v příkladu 1 (a až c), terc-butyldimethylsilyloxyacetaldehyd se přemění na hydroxylamin (3 ze schématu 3). Vystavení hydroxylaminu působení 1 ekvivalentu směsného anhydridu připraveného z kyseliny mravenčí a acetanhydridu (1:1) a 1 ekvivalentu triethylaminu v dichlormethanu se dostane
N-formyl-N-hydroxylamin, uvedený jako 4 ve schématu 3. Uložení N-formyl-N-hydroxylaminu na pryskyřici se dosáhne třepáním roztoku 2-chlortritylové pryskyřice, N-formyl-N-hydroxylaminu a triethylaminu v dichlormethanu přes noc. Pryskyřice se potom promyje dichlormethanem, tetrahydrofuranem a opět dichlormethanem. Vystavením uložené pryskyřice působení TBAF v tetrahydrofuranu a třepáním po dobu 3 hodin, po kterém následuje promytí tetrahydrofuranem, dichlormethanem, methanolem a opět dichlormethanem se dostane volný alkohol na pryskyřici. Vystavením alkoholu působení vhodného aromatického alkoholu za podmínek podle ······ · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
Mitsunobua (DIAD, PPh3, THF) přes noc, po kterém následuje promytí tetrahydrofuranem (třikrát), dichlormethanem, dimethylformamidem, tetrahydrof uranem a dichlormethanem se dostanou aromatické ethery, jako 7 ve schématu 3. Odštěpení produktů od pomocné látky se dosáhne vystavením pryskyřice působení roztoku 5% trifluoroctové kyseliny v methanolu po dobu 15 minut, po kterém následuje promytí dichlormethanem a potom methanolem. Filtrát se potom odpaří a čistí vysokoúčinnou HPLC chromatografii na reversní fázi, aby se dostaly ethery, jako 8 ve schématu 3.
Podle tohoto způsobu se připraví následující sloučeniny:
N-formyl-N-hydroxy-2- ( 2-trif luormethylfenoxy) ethylamin, bílá pevná látka,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-(7-chinolinoxy)ethylamin, bezbarvý olej ,
N-formyl-N-hydroxy-2-(3-bromfenoxy)ethylamin, bílá pevná látka,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-( 2-benzyloxyf enoxy) ethylamin, bílá pevná látka,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-(3-chlor-4-f luorf enoxy) ethylamin, bílá pevná látka,
N-formyl-N-hydroxy-2-(3,5-dichlorfenoxy)ethylamin, bílá pevná látka,
N-formyl-N-hydroxy-2-(2,3-dichlorfenoxy)ethylamin, bílá pevná látka,
N-formyl-N-hydroxy-2-[4-(3-methylpropionat)fenoxy]ethylamin, bílá pevná látka,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-(4-acetylf enoxy) ethylamin, bílá pevná látka,
N-f ormyl-N-hydroxy-2-(5-isochinolinoxy)ethylamin, bezbarvý olej ,
N-formy1-N-hydroxy-2-(4-chlor-3-methylfenoxy)ethylamin, bílá pevná látka,
• · • ·
N-formy1-N-hydroxy-2-(3-chlor-4-methylfenoxy)ethylamin, bílá pevná látka,
N-formyl-N-hydroxy-2-(naftalen-l-yloxy)ethylamin, bílá pevná látka a
N-formyl-N-hydroxy-2-(naftalen-2-yloxy)ethylamin, bílá pevná látka.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém
    X je atom kyslíku, n je číslo 1 nebo 2,
    Ar je aryl zvolený ze skupiny sestávající z azaindolylu, pyrazinylu, isoxazolylu, oxazolylu, thiazolylu, isothiazolylu, imidazolylu a isochinolylu, přičemž tento aryl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z popřípadě substituovaného alkylu nebo cykloalkylu s 1 až 9 atomy uhlíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 9 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, hydroxyalkylu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkoxyalkylu, ve kterém alkyl nebo alkylen nezávisle na sobě obsahují 1 až 9 atomů uhlíku, popřípadě substituovaného arylu nebo popřípadě susbstituovaného heteroarylu, karboxyskupiny a alkoxykarbonylu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar je zvolen ze skupiny sestávající z 3-fenyl-5-azaindolu a 5-isochinolinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny sestávající z:
    N-formyl-N-hydroxy-2-[3-(5-azaindol)fenoxy]ethylaminu a N-formyl-N-hydroxy-2-(5-isochinolinoxy)ethylaminu.
  4. 4. Způsob léčení bakteriální infekce, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce • fc fcfc ·· · fcfcfcfcfcfc ···· fcfcfcfc fcfc fc fcfcfc ·· fcfcfc · ······ fcfcfc · · ······ fcfcfcfc
    18 *··· ·· .........
    (I), ve kterém:
    X je atom uhlíku nebo kyslíku, n j e 1 nebo 2,
    Ar je aryl zvolený ze skupiny sestávající z fenylu, azaindolylu, pyridylu, indolylu, chinolylu, pyrazinylu, benzenthiofenylu, isoxazolylu, isochinolylu, naftylu, oxazolylu, isothiazolylu, benzothiafenylu, furylu, pyridazinylu, thienylu, benzofurylu, imidazolylu a thiazolylu, přičemž tento aryl může být popřípadě substituová jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z popřípadě substituovaného alkylu nebo cykloalkylu s 1 až 9 atomy uhlíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 9 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, hydroxyalkylu s 1 až 9 atomy uhlíku, alkoxyalkylu, ve kterém alkyl nebo alkylen nezávisle na sobě obsahují 1 až 9 atomů uhlíku, popřípadě substituovaného arylu nebo popřípadě susbstituovaného heteroarylů, azaindolylu, karboxyskupiny a alkoxykarbonylu.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ící se tím, že aryl je zvolen ze skupiny sestávající z:
    3-fenyl-5-azaindolu, 7-chinolinu, 5-isochinolinu, fenylu,
    3- methyl-2-pyridylu, 2-trifluormethylfenylu, 3-bromfenylu,
    2- benzyloxyfenylu, 3-chlor-4-fluorfenylu, 3,5-dichlorfenylu, 2,3-dichlorfenylu, 4-(3-methylpropionat)fenylu,
    4- acetylfenylu, 4-chlor-3-methylfenylu, 3-chlor-4-methylfenylu, naftalenu, 2,4,5-trifluorfenylu, 2-chlorfenylu a
    3- hydroxyfenylu.
  6. 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že sloučenina je zvolena ze skupiny sestávající z:
    N-formyl-N-hydroxy-2-[3-(5-azaindol)fenoxy]ethylaminu,
    N-formyl-N-hydroxy-2-(7-chinolinoxy)ethylaminu,
    N-formyl-N-hydroxy-2- ( 5-isochinolinoxy) ethylaminu,
    N-f ormy 1-N-hydroxy-3-f eny lpropylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-4-f enylbutylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-3-(3-methyl-2-pyridy1)propylaminu,
    N-hydroxy-(2-fenoxyethyl)formamidu,
    N-formyl-N-hydroxy-2-(2-trifluormethylfenoxy)ethylaminu,
    N-formyl-N-hydroxy-2-(3-bromf enoxy) ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2-( 2-benzyloxyf enoxy) ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorfenoxy)ethylaminu,
    N-f ormy l-N-hydroxy-2-( 3,5-dichlorfenoxy) ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2- ( 2,3-dichlorf enoxy) ethylaminu,
    N-f ormy1-N-hydroxy-2- [ 4- ( 3 -methyIpropionat) f enoxy ] ethylaminu, N-formyl-N-hydroxy-2-(4-acetylfenoxy)ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2-(4-chlor-3-methylfenoxy)ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2-(3-chlor-4-methylfenoxy)ethylaminu, N-formyl-N-hydroxy-2-(naftalen-l-yloxy)ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2-(naftalen-2-yloxy)ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2-(2,4,5-trifluorfenoxy)ethylaminu,
    N-f ormyl-N-hydroxy-2-(2-chlorfenoxy)ethylaminu a N-f ormy l-N-hydroxy-2-(3-hydroxyfenoxy)ethylaminu.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že se léčí bakteriální infekce zahrnující infekci respiračního traktu (RTI) a/nebo TPP infekci grampozitivními bakteriemi (stafylokoky, streptokoky a enterokoky).
CZ20023618A 2000-05-05 2001-05-04 Inhibitory peptidové deformylázy CZ20023618A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20194300P 2000-05-05 2000-05-05
US23808400P 2000-10-04 2000-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023618A3 true CZ20023618A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=26897227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023618A CZ20023618A3 (cs) 2000-05-05 2001-05-04 Inhibitory peptidové deformylázy

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6806369B2 (cs)
EP (1) EP1283711B1 (cs)
JP (1) JP2003532677A (cs)
KR (1) KR20020093127A (cs)
CN (1) CN1427721A (cs)
AR (1) AR029916A1 (cs)
AT (1) ATE389403T1 (cs)
AU (1) AU2001261218A1 (cs)
BR (1) BR0110206A (cs)
CA (1) CA2408236A1 (cs)
CZ (1) CZ20023618A3 (cs)
DE (1) DE60133273T2 (cs)
ES (1) ES2300330T3 (cs)
HU (1) HUP0302505A2 (cs)
IL (1) IL152638A0 (cs)
MX (1) MXPA02010843A (cs)
NO (1) NO20025281L (cs)
NZ (1) NZ521560A (cs)
PL (1) PL359865A1 (cs)
WO (1) WO2001085170A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4220377B2 (ja) * 2001-04-05 2009-02-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ペプチドデホルミラーゼ阻害物質
US6852882B2 (en) * 2001-06-05 2005-02-08 Smithkline Beecham Corporation Peptide deformylase inhibitors
US7442793B2 (en) * 2002-12-11 2008-10-28 Smithkline Beecham Corporation Peptide deformylase inhibitors
EP1683521A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Peptide deformylase inhibitors, their use, and pharmaceutical compositions containing the same
DE102005019181A1 (de) 2005-04-25 2006-10-26 Novartis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1
MX2007013237A (es) * 2005-04-25 2008-01-24 Novartis Ag Derivados de imidazo [1,2-a] piridina utiles como inhibidores de peptido deformilasa.
MX2007015421A (es) * 2005-06-07 2008-02-21 Novartis Ag Inhibidores de desformilasa peptidica (pdf) 4.
WO2007040289A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Promeditech Inc. Deformylase inhibitor, process for the preparation thereof, and composition comprising the same
KR100753796B1 (ko) * 2006-07-28 2007-08-31 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282986A (en) 1960-10-06 1966-11-01 Merck & Co Inc N-acylated hydroxamic acids and derivatives thereof
NO165341C (no) 1985-03-16 1991-01-30 Wellcome Found Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater.
GB8531838D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
PL154186B1 (en) 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
IL133369A (en) 1997-07-31 2004-12-15 Abbott Lab Inverted hydroxamate compounds and their matrix-inhibiting matrix-metalloproteinase preparations
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
ES2221359T3 (es) * 1998-02-07 2004-12-16 Vernalis (Oxford) Ltd Agentes antibacterianos.
AR028075A1 (es) * 2000-05-05 2003-04-23 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
US20040034024A1 (en) 2001-05-04 2004-02-19 Aubart Kelly M Peptide deformylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL359865A1 (en) 2004-09-06
CN1427721A (zh) 2003-07-02
NO20025281L (no) 2003-01-03
KR20020093127A (ko) 2002-12-12
AR029916A1 (es) 2003-07-23
DE60133273T2 (de) 2009-03-05
BR0110206A (pt) 2003-01-28
ES2300330T3 (es) 2008-06-16
EP1283711A1 (en) 2003-02-19
WO2001085170A1 (en) 2001-11-15
IL152638A0 (en) 2003-06-24
US20040192719A1 (en) 2004-09-30
US7115605B2 (en) 2006-10-03
US6806369B2 (en) 2004-10-19
NO20025281D0 (no) 2002-11-04
EP1283711A4 (en) 2003-05-21
US20040053932A1 (en) 2004-03-18
MXPA02010843A (es) 2003-03-27
NZ521560A (en) 2004-05-28
WO2001085170A9 (en) 2006-01-26
DE60133273D1 (de) 2008-04-30
CA2408236A1 (en) 2001-11-15
ATE389403T1 (de) 2008-04-15
JP2003532677A (ja) 2003-11-05
EP1283711B1 (en) 2008-03-19
HUP0302505A2 (hu) 2003-12-29
AU2001261218A1 (en) 2001-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023618A3 (cs) Inhibitory peptidové deformylázy
US7745637B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
EP1283709B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
US20040267015A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
EP1399416B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
US6797730B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
US20040034024A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
EP1515956A1 (en) Peptide deformylase inhibitors