ES2297648T3 - Derivados cinamato de benzo(b)piran(3,2-h)acridin-7ona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
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- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Compuestos de fórmula (I): en la cual: * X e Y, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan cada uno un grupo seleccionado entre: * un átomo de hidrógeno, de halógeno, * un grupo hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, nitro, ciano, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de entre hidroxilo y halógeno, y alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, o * un grupo de fórmula -NRaRb en el cual: Ra y Rb, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan cada uno un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 7 eslabones monocíclico, el cual eventualmente contiene en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes, independientemente uno delotro, en uno u otro de los dos ciclos bencénicos adyacentes.
Description
Derivados cinamato de
benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados cinamato de
benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
a su procedimiento de preparación y a las composiciones
farmacéuticas que las contienen.
Los compuestos de la invención constituyen
derivados de acronicina, que es un alcaloide que presenta
propiedades antitumorales puestas en evidencia en modelos
experimentales (J. Pharm. Sci., 1996, 55 (8),
758-768). Sin embargo, a pesar de un espectro de
actividad bastante amplio, la acronicina es poco potente y
moderadamente activa. Además, este producto presenta una baja
solubilidad, lo cual limita su biodisponibilidad así como su
utilización en composiciones farmacéuticas administrables por vía
intravenosa.
En esta molécula se han realizado diversas
modificaciones, por ejemplo las descritas en J. Med. Chem.,
1996, 39, 4762-4766, EP 1 042 326, EP 1 061
081 o EP 1 297 835, que han permitido mejorar significativamente la
potencia, la eficacia antitumoral y la solubilidad de estos
productos. Sin embargo, las necesidades de la terapia anticancerosa
exigen el desarrollo constante de nuevos agentes antitumorales, con
el fin de obtener medicamentos a la vez más activos y de mejor
tolerancia. Más en particular, los tumores sólidos plantean un
problema principal en la quimioterapia anticancerosa debido a su
resistencia intrínseca y/o adquirida a los productos existentes.
Por consiguiente, es primordial tener acceso a una gama lo más
amplia posible de productos que expresen una actividad citotóxica
fuerte con el fin de poder disponer de tratamientos más eficaces
sobre el conjunto de las afecciones tumorales.
Los compuestos de la invención, además del hecho
de ser nuevos, presentan una actividad citotóxica in vitro e
in vivo sorprendente y superior a la observada hasta ahora.
Así, los compuestos descubiertos por la Firma solicitante presentan
propiedades antitumorales que los hacen particularmente útiles para
el tratamiento del cáncer. Entre los tipos de cánceres que pueden
ser tratados con los compuestos de la presente invención se pueden
citar, a título no limitativo, los adenocarcinomas y carcinomas,
sarcomas, gliomas y la leucemia.
Más en particular, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan cada uno un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- o R_{a} y R_{b} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 7 eslabones monocíclico, el cual eventualmente contiene en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno,
- \quad
- entendiéndose que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes, independientemente uno del otro, en uno u otro de los dos ciclos bencénicos adyacentes,
- \bullet
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- \bullet
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\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- 1)
- un átomo de hidrógeno,
- 2)
- un grupo OR_{c}, NR_{c}R_{d} en los que R_{c} es tal como se ha definido anteriormente y R_{d} tiene las mismas definiciones que R_{c},
- 3)
- W_{1}-C(W_{2})-U-V donde:
- \alpha)
- W_{1} representa un átomo de oxígeno o NR_{c} (siendo R_{c} tal como se ha definido anteriormente),
- \beta)
- W_{2} representa un átomo de oxígeno,
- \gamma)
- U representa un enlace sencillo o una cadena alquileno(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificada o una cadena alquenileno(C_{2}-C_{8}) lineal o ramificada,
- \delta)
- V representa un grupo seleccionado entre:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- 4)
- W_{1}-C(W_{2})-W_{3}-T_{1} en el cual:
- \alpha)
- W_{1} y W_{2} son como se han definido anteriormente,
- \beta)
- W_{3} representa un átomo de oxígeno o NR_{c}, siendo R_{c} tal como se ha definido anteriormente,
- \gamma)
- T_{1} representa un grupo seleccionado entre:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- 5)
- Z-CO-CH=CHAr, siendo Z y Ar tal como se han definido anteriormente,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, cuando existan, así como sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, así como sus
hidratos y sus
solvatos,
\vskip1.000000\baselineskip
entendiéndose
que:
por arilo se comprende un grupo fenilo o
naftilo, incluyendo eventualmente uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, seleccionados de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo o
halógeno; hidroxilo, halógeno, carboxi, nitro, amino,
monoalquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado y
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
por heteroarilo se entiende un grupo de 5 a 12
eslabones, bien monocíclico aromático o bien bicíclico del cual uno
al menos de los ciclos tiene carácter aromático, y que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o
azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente
sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
eventualmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxilo o
halógeno; o hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados).
ramificados).
Entre los grupos heteroarilo se pueden citar, a
título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolino, tiazolilo,
isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo.
Entre los heterociclos de 5 a 7 eslabones
monocíclicos, que eventualmente contienen en el seno del sistema
cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y
nitrógeno, se pueden citar, a título no limitativo, los grupos
pirrolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, oxazinanilo, morfolinilo,
hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, piperazinilo,
azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, canfórico, lisina, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los sustituyentes X e Y preferentes según la
invención son el átomo de hidrógeno.
Los sustituyentes R_{1}, R_{3} y R_{4}
preferentes según la invención son grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados.
El sustituyente R_{2} preferente según la
invención es el grupo -OR_{a}, siendo R_{a} tal como
se ha definido en la fórmula (I).
El sustituyente R_{5} preferente según la
invención es el grupo -OR_{c}, siendo R_{c} tal como
se ha definido en la fórmula (I), y el grupo
W_{1}-C(W_{2})-U-V,
en el cual W_{1}, W_{2}, U y V son tal como se han definido en
la fórmula (I).
En especial, el sustituyente R_{5} preferente
según la invención es el grupo -OR_{c} donde R_{c}
representa un átomo de hidrógeno y el grupo
W_{1}-C(W_{2})-U-V
donde W_{1} y W_{2} representan ambos un átomo de oxígeno, U
representa una cadena
alquileno(C_{1}-C_{8}) lineal o
ramificada y V representa un átomo de hidrógeno.
El sustituyente Z preferente según la invención
es el átomo de oxígeno.
El sustituyente Ar preferente según la invención
es un grupo fenilo eventualmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma particularmente ventajosa, los
compuestos preferentes de la invención son:
\ding{226}
(\pm)-cis-2-cinamoiloxi-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-cinamoiloxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-2-(4-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\newpage
\ding{226}
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(4-clorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-2-(2-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(2-clorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-2-(3-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-2-(3,4-diclorocinamoiloxi-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(3,4-diclorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-2-(4-bromocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(4-bromocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxicinamoiloxi)-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-hidroxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamoiloxi)-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\ding{226}
(\pm)-cis-1-acetoxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamoiloxi)-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona.
La presente invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque como producto de partida se utiliza un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R_{3} y R_{4}
son como se han definido anteriormente y R representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuesto de fórmula (II), cuyo átomo de
nitrógeno está o no sustituido por la acción de un haluro de alquilo
o de un sulfato de dialquilo en presencia de un agente de
desprotonación, en un disolvente polar aprótico o bajo condiciones
de transferencia de fase, que permite obtener los compuestos de
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R, R_{3} y
R_{4} son como se han definido anteriormente y R'_{1} representa
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuestos de fórmula (III) que se someten a la
acción de un agente alquilante según condiciones clásicas de la
síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3}
y R_{4} son como se ha definido anteriormente y R'_{2}
representa un grupo seleccionado entre OR'_{a} en el cual
R'_{a} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuestos de fórmula (IV) que se tratan, en el
caso en que R'_{2} representa un grupo alcoxi, con un compuesto
de fórmula (V):
(V)HNR_{a}R_{b}
en la cual R_{a} y R_{b} son
como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{a} y R_{b} son como se han definido
anteriormente,
\newpage
formando el conjunto de los compuestos de
fórmulas (II), (III), (IV) y (VI) los compuestos de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (VII) que se someten:
- a)
- o bien a la acción de tetróxido de osmio en medio polar y en presencia de 4-metilformolina-N-óxido, para conducir a los compuestos de fórmula (VIII/a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- b)
- o bien a la acción de permanganato de potasio en medio polar y luego a condiciones reductoras en presencia de NaBH_{4}, para conducir al compuesto de fórmula (VIII/b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
\newpage
- formando el conjunto de compuestos de fórmulas (VIII/a) y (VIII/b) los compuestos de fórmula (VIII), en la cual los 2 grupos alcohol pueden estar en configuración cis o trans uno con relación al otro:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (VIII) que se someten a la acción de uno o de 2 equivalentes de un anhídrido de fórmula (IX) o de un cloruro de ácido de fórmula (X):
| [Ar-CH=CH-C(O)]_{2}O\hskip1cm (IX) \hskip2cm Ar-HC=CH-C(O)-Cl \hskip1cm (X) |
- en las cuales Ar es como se ha definido en la fórmula (I)
- para conducir a los compuestos de fórmulas (I/a_{1}) o (I/a_{2}), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Ar son como se han definido anteriormente,
- c)
- o bien a la acción de NaN_{3}, en presencia de peróxido de hidrógeno, seguido de una etapa de reducción, para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XI) que se someten a la acción de los compuestos de fórmulas (IX) o (X) tales como se han definido anteriormente, bajo las mismas condiciones que para los compuestos de fórmula (VIII), para conducir a los compuestos de fórmulas (I/b_{1}) o (I/b_{2}), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Ar son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/b_{1}) o (I/b_{2}) que eventualmente se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XII):
(XII)R'_{c}-Hal
- en la cual Hal representa un halógeno y R'_{c} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- para conducir a los compuestos de fórmulas (I/c_{1}) o (I/c_{2}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R'_{c} y Ar son como se han definido anteriormente,
\newpage
formando el conjunto de compuestos de fórmulas
(I/a_{1}), (I/b_{1}) y (I/c_{1}) y (I/a_{2}), (I/b_{2}) y
(I/c_{2}) los compuestos de fórmulas (I/d_{1}) y (I/d_{2})
respectivamente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales X, Y, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Ar son como se han definido en la
fórmula (I) y R_{5a} representa un grupo hidroxilo, NH_{2} o
NHR'_{c}, siendo R'_{c} tal como se ha definido
anteriormente,
eventualmente los compuestos de fórmula
(I/d_{1}) se someten:
- a)
- o bien a la acción de agente alquilante, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Ar son como se han definido anteriormente y R_{5b} representa un grupo OR_{c}, NR_{c}R_{d}, siendo R_{c} y R_{d} tal como se han definido en la fórmula (I),
- b)
- o bien a la acción de un anhídrido de fórmula (XIII) o de un cloruro de ácido de fórmula (XIV):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
(R_{10})_{2}O \hskip1cm (XIII) \hskip2,5cm
R_{10}-Cl \hskip1cm
(XIV)\cr}
- donde R_{10} representa un grupo de fórmula C(W_{2})-U-V o C(W_{2})-W_{3}-T_{1}, siendo W_{2}, W_{3,} U, V y T_{1} tal como se han definido en las fórmula (I),
\newpage
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y, Ar y R_{10} son como se han definido anteriormente y W_{1} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
formando los compuestos (I/a) a
(I/f) el conjunto de los compuestos de la invención, los cuales se
purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de
purificación; que pueden, si se desea, ser separados en sus
diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación; y que se
transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmulas (II), (V), (IX), (X),
(XII), (XIII) y (XIV) son o bien productos comerciales o bien se
obtienen según métodos clásicos de la síntesis orgánica bien
conocidos del experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
propiedades antitumorales particularmente interesantes. Presentan
una excelente citotoxicidad in vitro sobre líneas celulares
procedentes de tumores murinos y humanos debida a un bloqueo
específico del ciclo celular, y son activos in vivo, en el
ratón, en tumores transplantados murinos y humanos. Las propiedades
características de estos compuestos permiten su utilización en
terapéutica como agentes antitumorales.
La presente invención tiene igualmente por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio
activo al menos un compuesto de fórmula (I), sus enantiómeros,
diastereoisómeros o una de sus sales de adición de una base o un
ácido farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o
varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se citarán más en particular aquellas que son adecuadas
para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular,
o subcutánea), per o transcutánea, intravaginal, rectal, nasal,
perlingual, bucal, ocular o respiratoria.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención para inyecciones parenterales en particular comprenden
soluciones estériles acuosas y no acuosas, dispersiones,
suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para la
reconstitución de las soluciones o de las dispersiones
inyectables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención para la administración oral sólida en particular
comprenden comprimidos simples o en grageas, comprimidos
sublinguales, bolsitas, cápsulas, granulados, y para la
administración oral, nasal, bucal u ocular líquida en particular
comprenden emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y
aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, y
aquellas para la administración per o transcutánea comprenden
particularmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y
parches.
Las composiciones farmacéuticas citadas
anteriormente ilustran la invención pero no la limitan en modo
alguno.
Entre los excipientes o vehículos inertes, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título
indicativo y no limitativo diluyentes, disolventes, conservantes,
agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, ligantes,
agentes hinchantes, agentes desintegrantes, retardantes,
lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes,
aromatizantes, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la composición farmacéutica
utilizada, la naturaleza y la gravedad de la afección y la toma de
tratamientos eventualmente asociados. La posología oscila entre 0,1
mg y 1.000 mg, en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son
productos conocidos o se han preparado según modos operativos
conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a intermedios de
síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la
invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos y en las preparaciones se han determinado según las
técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia
magnética nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión se determinaron bien en
platina calentadora de Kofler o en platina calentadora bajo
microscopio. Cuando el compuesto existe en forma de sal, el punto
de fusión corresponde al del producto salificado.
Preparación
1
A una suspensión de 1,75 g de ácido
4-clorocinámico en 40 ml de diclorometano anhidro,
bajo agitación a 43ºC, se añadieron gota a gota 7 ml de cloruro de
tionilo. Después de 3 horas de reacción, el exceso de ácido no
reaccionado permanecía insoluble y se eliminó por decantación. El
filtrado se evaporó hasta sequedad proporcionando el cloruro de
ácido 4-cloracinámico.
Preparación
2
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido 2-clorocinámico en
lugar de ácido 4-clorocinámico.
Preparación
3
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido 3-clorocinámico en
lugar de ácido 4-clorocinámico.
Preparación
4
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido
2,4-diclorocinámico en lugar de ácido
4-clorocinámico.
Preparación
5
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido
3,4-diclorocinámico en lugar de ácido
4-clorocinámico.
Preparación
6
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido 4-bromocinámico en
lugar de ácido 4-clorocinámico.
Preparación
7
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido 4-metoxicinámico
en lugar de ácido 4-clorocinámico.
Preparación
8
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido 4-nitrocinámico en
lugar de ácido 4-clorocinámico.
Preparación
9
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido 4-fluorocinámico
en lugar de ácido 4-clorocinámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido
3,4-dimetoxicinámico en lugar de ácido
4-clorocinámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido
3-trifluorometilcinámico en lugar de ácido
4-clorocinámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido 3-bromocinámico en
lugar de ácido 4-clorocinámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido
4-trifluorometilcinámico en lugar de ácido
4-clorocinámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido
3-(1-naftil)acrílico en lugar de ácido
4-clorocinámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando ácido
3-(2-naftil)acrílico en lugar de ácido
4-clorocinámico.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 520 mg de
(\pm)-cis-1,2-dihidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-2,3,7,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-6-ona
(EP 1 042 326) en 15 ml de piridina anhidra se adicionaron 619 mg
de cloruro de cinamoílo. Después de 48 horas bajo agitación a 20ºC,
el disolvente se evaporó hasta sequedad, bajo presión reducida, a
una temperatura que no sobrepasaba los 20ºC. Una cromatografía
sobre gel de sílice (diclorometano y luego gradiente de metanol de
0,2 a 1%) seguida de una precipitación en etanol permitió separar
233 mg del producto esperado.
Espectrometría de masas (DIC/NH_{3}):
m/z = 536 [MH]^{+}
A una solución de 170 mg del compuesto del
Ejemplo 1 en 5 ml de piridina anhidra se adicionaron 3 ml de
anhídrido acético y 7 mg de 4-dimetilaminopiridina.
El medio de reacción se mantuvo bajo agitación a temperatura
ambiente durante 5 horas y seguidamente se vertió en 20 ml de agua
helada. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua, se
secó a vacío de fosfórico permitiendo separar 130 mg del producto
esperado.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
578 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 1 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
569 y 571 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 3.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z
= 612 y 614 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
570 y 572 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 5.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
612 y 614 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
570 y 572 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 7.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
612 y 614 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
604, 606 y 608 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 9.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
646, 648 y 650 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 5 en lugar del
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
604, 606 y 608 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 11.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
646, 648 y 650 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 6 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
614 y 616 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 13.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
656 y 658 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 7 en lugar del
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
566 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 15.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
608 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo en el transcurso del
procedimiento descrito en el Ejemplo 15.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
726 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 8 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
581 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 18.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
623 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 9 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
703 [MH]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 10 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
596 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 21.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
638 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 11 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
604, 605 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 23.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
646, 647 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 12 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
614, 616 [MH]^{+}; 636, 638 [MNa]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 25.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
656, 658 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 13 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
604, 605 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 27.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
646, 647 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 14 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
586 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 2 utilizando el compuesto del Ejemplo 29
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
628 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 15 en lugar de
cloruro de cinamoílo.
Espectrometría de masas (ES^{+}): m/z =
586 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El enantiómero \alpha del compuesto del
Ejemplo 12 se obtuvo por separación quiral en columna quiralcel
oc.
\vskip1.000000\baselineskip
El enantiómero \beta del compuesto del Ejemplo
12 se obtuvo por separación quiral en columna quiracel oc.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se utilizaron dos líneas celulares:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Las células se cultivaron en medio RPMI 1640
completo conteniendo un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM de
glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de
estreptomicina y 10 mM de Hepes, pH = 7,4. Las células se
repartieron en microplacas y se expusieron a los compuestos
citotóxicos. Seguidamente, las células se incubaron durante 2 días
(L1210) o 4 días (KB-3-1) en un
incubador, a 37ºC, en presencia de un 5% de CO_{2}. Entonces se
cuantificó el número de células viables mediante un ensayo
colorimétrico, el Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. 1987,
47, 939-942).
Los resultados se expresaron en IC_{50},
concentración de citotóxico que inhibe al 50% la proliferación de
las células tratadas. A título ilustrativo, el compuesto del Ejemplo
2 presenta una IC_{50} de 0,59 \muM en L1210 y de 0,151 \muM
en KB-3-1 respectivamente.
Se implantaron fragmentos tumorales de
adenocarcinoma de colon C38, de aproximadamente 30 mg de peso, el
día 0 bajo la piel de ratones B6D2F1 (Iffa Credo, Francia).
Después del desarrollo del tumor, los ratones
fueron separados en grupos de control (18 animales) y tratados (de
6 a 7 animales) homogéneos en cuanto al tamaño tumoral. Los
productos fueron administrados vía i.v. una vez a la semana durante
3 semanas (en los días 10, 17 y 24), a su Dosis Máxima Tolerada
(MTD); MTD/2 y MTD/4.
Los tumores fueron medidos dos veces por semana
y se calcularon los volúmenes tumorales según la fórmula: Volumen
(mm^{3}) = longitud (mm) x ancho (mm^{2}) / 2.
La actividad antitumoral se expresó en % de
T/C:
% T/C =
\frac{Vt \ / \ V0 \ medio \ de \ los \ animales \
tratados}{Vt \ / \ V0 \ medio \ de \ los \ animales \
control} \times
100
siendo V0 y Vt el volumen inicial
del tumor y el volumen en un tiempo de medida t
respectivamente.
La dosis óptima es la dosis que proporciona el
T/C más bajo sin toxicidad (muerte prematura o pérdida de peso
superior al 20%).
A título ilustrativo, los compuestos del Ejemplo
33 muestran una actividad antitumoral de un 50% para una dosis
óptima de 4 mg/kg, mientras que la acronicina muestra una actividad
antitumoral del 27% para una dosis óptima de 100 mg/kg, lo cual
permite demostrar su fuerte potencial terapéutico.
Compuesto del Ejemplo 2 \dotl 10 g
Hidroxipropilcelulosa \dotl 2 g
Almidón de trigo \dotl 10 g
Lactosa \dotl 100 g
Estearato de magnesio \dotl 3 g
Talco \dotl 3 g.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan cada uno un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \quad
- o R_{a} y R_{b} forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 5 a 7 eslabones monocíclico, el cual eventualmente contiene en el seno del sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno,
- \quad
- entendiéndose que los sustituyentes X e Y pueden estar presentes, independientemente uno del otro, en uno u otro de los dos ciclos bencénicos adyacentes,
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- 1)
- un átomo de hidrógeno,
- 2)
- un grupo OR_{c}, NR_{c}R_{d} en los que R_{c} es tal como se ha definido anteriormente y R_{d} tiene las mismas definiciones que R_{c},
- 3)
- W_{1}-C(W_{2})-U-V donde:
- \alpha)
- W_{1} representa un átomo de oxígeno o NR_{c} (siendo R_{c} tal como se ha definido anteriormente),
- \beta)
- W_{2} representa un átomo de oxígeno,
- \gamma)
- U representa un enlace sencillo o una cadena alquileno(C_{1}-C_{8}) lineal o ramificada o una cadena alquenileno(C_{2}-C_{8}) lineal o ramificada,
- \delta)
- V representa un grupo seleccionado entre:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- 4)
- W_{1}-C(W_{2})-W_{3}-T_{1} en el cual:
- \alpha)
- W_{1} y W_{2} son como se han definido anteriormente,
- \beta)
- W_{3} representa un átomo de oxígeno o NR_{c}, siendo R_{c} tal como se ha definido anteriormente,
- \gamma)
- T_{1} representa un grupo seleccionado entre:
- -
-
\vtcortauna
- -
- alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- 5)
- Z-CO-CH=CHAr, siendo Z y Ar tal como se han definido anteriormente,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, cuando existan, así como sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, así como sus
hidratos y sus
solvatos,
entendiéndose
que:
por arilo se comprende un grupo fenilo o
naftilo, incluyendo eventualmente uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, seleccionados de entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo o
halógeno; hidroxilo, halógeno, carboxi, nitro, amino,
monoalquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o dialquilamino(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, acilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado y
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
por heteroarilo se entiende un grupo de 5 a 12
eslabones, bien monocíclico aromático o bien bicíclico del cual uno
al menos de los ciclos tiene carácter aromático, y que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o
azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente
sustituido con uno o varios átomos o grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
eventualmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxilo o
halógeno; o hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados).
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque X e Y representan un
átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados
porque R_{1}, R_{3} y R_{4} representan un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición
de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque R_{2} representa un grupo -OR_{a} en el cual
R_{a} es tal como se ha definido en la fórmula (I), sus
enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque R_{5} representa los grupos -OR_{c} o
W_{1}-C(W_{2})-U-V
en los cuales R_{c}, W_{1}, W_{2}, U y V son tales como se
han definido en la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados
porque R_{5} representa el grupo -OR_{c} en el cual
R_{c} representa un átomo de hidrógeno o R_{5} representa el
grupo
W_{1}-C(W_{2})-U-V
donde W_{1} y W_{2} representan cada uno un átomo de oxígeno, U
representa una cadena
alquileno(C_{1}-C_{8}) lineal o
ramificada y V representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados
porque Z representa un átomo de oxígeno, sus enantiómeros,
diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una
base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados
porque Ar representa un grupo fenilo eventualmente sustituido, sus
enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
\blacktriangleright
(\pm)-cis-2-cinamoiloxi-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-cinamoiloxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-2-(4-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(4-clorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-2-(2-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(2-clorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-2-(3-clorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(2,4-diclorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-2-(3,4-diclorocinamoiloxi-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(3,4-diclorocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-2-(4-bromocinamoiloxi)-1-hidroxi-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-acetoxi-2-(4-bromocinamoiloxi)-6-metoxi-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-hidroxi-6-metoxi-2-(4-metoxicinamoiloxi)-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-hidroxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamoiloxi)-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona,
\blacktriangleright
(\pm)-cis-1-acetoxi-6-metoxi-2-(4-nitrocinamoiloxi)-3,3,14-trimetil-1,2,3,14-tetrahidro-1H-benzo[b]piran[3,2-h]acridin-7-ona
sus enantiómeros, diastereoisómeros
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente
aceptable.
10. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
en la cual X, Y, R_{3} y R_{4}
son como se han definido anteriormente y R representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuesto de fórmula (II), cuyo átomo de
nitrógeno está o no sustituido por la acción de un haluro de alquilo
o de un sulfato de dialquilo en presencia de un agente de
desprotonación, en un disolvente polar aprótico o bajo condiciones
de transferencia de fase, lo cual permite obtener los compuestos de
fórmula (III):
en la cual X, Y, R, R_{3} y
R_{4} son como se han definido anteriormente y R'_{1} representa
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuestos de fórmula (III) que se someten a la
acción de un agente alquilante según condiciones clásicas de la
síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula
(IV):
en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3}
y R_{4} son como se ha definido anteriormente y R'_{2}
representa un grupo seleccionado entre OR'_{a} en el cual
R'_{a} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
compuestos de fórmula (IV) que se tratan, en el
caso en que R'_{2} representa un grupo alcoxi, con un compuesto
de fórmula (V):
(V)HNR_{a}R_{b}
en la cual R_{a} y R_{b} son
como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R'_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{a} y R_{b} son como se han definido
anteriormente,
formando el conjunto de los compuestos de
fórmulas (II), (III), (IV) y (VI) los compuestos de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula
(I),
compuestos de fórmula (VII) que se someten:
- a)
- o bien a la acción de tetróxido de osmio en medio polar y en presencia de 4-metilformolina-N-óxido, para conducir a los compuestos de fórmula (VIII/a):
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- b)
- o bien a la acción de permanganato de potasio en medio polar y luego a condiciones reductoras en presencia de NaBH_{4}, para conducir al compuesto de fórmula (VIII/b):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- formando el conjunto de compuestos de fórmulas (VIII/a) y (VIII/b) los compuestos de fórmula (VIII), en la cual los 2 grupos alcohol pueden estar en configuración cis o trans uno con relación al otro:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (VIII) que se someten a la acción de uno o de 2 equivalentes de un anhídrido de fórmula (IX) o de un cloruro de ácido de fórmula (X):
- en las cuales Ar es como se ha definido en la fórmula (I)
- para conducir a los compuestos de fórmulas (I/a_{1}) o (I/a_{2}), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Ar son como se han definido anteriormente,
- c)
- o bien a la acción de NaN_{3}, en presencia de peróxido de hidrógeno, seguido de una etapa de reducción, para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmula (XI) que se someten a la acción de los compuestos de fórmulas (IX) o (X) tales como se han definido anteriormente, bajo las mismas condiciones que para los compuestos de fórmula (VIII), para conducir a los compuestos de fórmulas (I/b_{1}) o (I/b_{2}), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Ar son como se han definido anteriormente,
- compuestos de fórmulas (I/b_{1}) o (I/b_{2}) que eventualmente se someten a la acción de un compuesto de fórmula (XII):
(XII)R'_{c}-Hal
- en la cual Hal representa un halógeno y R'_{c} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o un grupo arilo, arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- para conducir a los compuestos de fórmulas (I/c_{1}) o (I/c_{2}):
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R'_{c} y Ar son como se han definido anteriormente,
- formando el conjunto de compuestos de fórmulas (I/a_{1}), (I/b_{1}) y (I/c_{1}) y (I/a_{2}), (I/b_{2}) y (I/c_{2}) los compuestos de fórmulas (I/d_{1}) y (I/d_{2}) respectivamente,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las cuales X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Ar son como se han definido en la fórmula (I) y R_{5a} representa un grupo hidroxilo, NH_{2} o NHR'_{c}, siendo R'_{c} tal como se ha definido anteriormente,
- eventualmente los compuestos de fórmula (I/d_{1}) se someten:
- a)
- o bien a la acción de agente alquilante, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Ar son como se han definido anteriormente y R_{5b} representa un grupo OR_{c}, NR_{c}R_{d}, siendo R_{c} y R_{d} tal como se han definido en la fórmula (I),
- b)
- bien a la acción de un anhídrido de fórmula (XIII) o de un cloruro de ácido de fórmula (XIV):
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
(R_{10})_{2}O \hskip1cm (XIII) \hskip2,5cm
R_{10}-Cl \hskip1cm
(XIV)\cr}
- donde R_{10} representa un grupo de fórmula C(W_{2})-U-V o C(W_{2})-W_{3}-T_{1}, siendo W_{2}, W_{3,} U, V y T_{1} tal como se han definido en las fórmula (I),
\newpage
- para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y, Ar y R_{10} son como se han definido anteriormente y W_{1} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
formando los compuestos (I/a) a (I/f) el
conjunto de los compuestos de la invención, los cuales se purifican,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; que
pueden, si se desea, ser separados en sus diferentes isómeros según
técnicas clásicas de separación; y que se transforman, si se desea,
en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables.
12. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 11, que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, útiles como
medicamentos en el tratamiento del cáncer.
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