WO2012007619A1 - Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20(s)camptotecina como agentes antitumorales - Google Patents

Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20(s)camptotecina como agentes antitumorales Download PDF

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WO2012007619A1
WO2012007619A1 PCT/ES2011/070450 ES2011070450W WO2012007619A1 WO 2012007619 A1 WO2012007619 A1 WO 2012007619A1 ES 2011070450 W ES2011070450 W ES 2011070450W WO 2012007619 A1 WO2012007619 A1 WO 2012007619A1
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general formula
compound
alkyl
group
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PCT/ES2011/070450
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English (en)
French (fr)
Inventor
Guillermo RODRÍGUEZ BERNA
María José DÍAZ CABAÑAS
Avelino CORMA CANÓS
Original Assignee
Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad Politécnica De Valencia
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a new method of synthesis of a series of water soluble derivatives of camptothecin, which act as antitumor agents, with application within the scope of the pharmaceutical industry as drugs for curing, stopping or alleviating tumors or cancer, such Like uterine cancer
  • the CPT is a pentacyclic alkaloid isolated for the first time by Wall et al. (J. Am. Chem. Soc, vol. 88 (16), pp. 3888-90, 1966) from a tree of Chinese origin (Campoteca acuminatá) in 1966. Due to the presence of a hydroxylated lactone ring in the alkaloid structure, under physiological pH conditions, a balance is established between the form of "lactone-closed” and "carboxylate-open" in the CPT.
  • Topotecan (Hycamtin ® ), [20- (S) -9-dimethylaminomethyl-10-hydroxycamptothecin] is a semi-synthetic derivative that incorporates a basic chain at position 9 of the quinolinic ring of 10-Hydroxycamptothecin which allows the drug to be solubilized in hydrochloride form.
  • the obtaining of Topotecan is widely studied and has different variants, although all of them imply a Mann ⁇ ch reaction between 10-hydroxycoatotecine, dimethylamine and formalin in an acidic medium, obtaining the final product in a clearly viable yield.
  • neutropenia, thrombocytopenia and hemorrhagic cystitis are some of the side effects of the compound.
  • the Mannich reaction has allowed to obtain numerous soluble analogs of CPT based on the reactivity of primary or secondary amines of different size, nature and polarity.
  • synthetic routes alternative to the Mannich reaction simple and with acceptable yields, when obtaining water-soluble aminomethyl Camptothecin derivatives substituted at position 9.
  • the present invention relates to a new and surprising method of synthesis of 9-aminomethyl camptotecine derivatives that act as antitumor agents, with application within the scope of the pharmaceutical industry, as drugs to cure, stop or alleviate tumors or cancer, such as cancer of the epithelial type, for example and without limitation, uterine cancer.
  • the present invention relates to a method of synthesis of 9-aminomethyl camptothecin of general formula (I)
  • R 1 and R 4 are the same or different and are independently selected from hydrogen or a C C alkyl group
  • R 2 is selected from the list comprising hydrogen, a Crdo alkyl, C 2 -Ci 0 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, -COR 11 , -COOR 12 , aryl or heterocyclic group,
  • R3 is selected from the list comprising an alkyl group C1-C10 alkyl , C 2 -C 10 alkynyl, C 2 -C 10, -NR 9 R 10, -COR 11, -COOR 12, aryl, heterocycloalkyl or joined R 2 formed a heterocycloalkyl,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different, and are independently selected from hydrogen or a C 1 -C 10 alkyl group
  • R 9 , R 10 and R 12 are the same or different, and are independently selected from hydrogen or a C 1 -C- 10 alkyl group, and R 1 1 is selected from the list comprising hydrogen, C1-C10 alkyl or aryl.
  • alkyl refers, in the present invention, to radicals of hydrocarbon chains, linear or branched, having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 4, and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, tere-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • alkenyl refers to radicals of hydrocarbon chains, linear or branched, having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 4, and containing one or more double carbon-carbon bonds, for example, vinyl, 1-Propenyl, allyl, isoprenyl, 2-butenyl, 1, 3- butadiene, etc.
  • Alkenyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as halo, hydroxy, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • alkynyl refers to radicals of hydrocarbon chains, linear or branched, having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 4, and containing one or more triple carbon-carbon bonds, for example 1 - propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiinyl, etc.
  • aryl refers in the present invention to an aromatic carbocyclic chain, having from 6 to 12 carbon atoms, which may be single or multiple ring, for example a phenyl, naphthyl, indenyl, phenanthryl or anthracil radical.
  • the aryl radical may be optionally substituted by one or more substituents such as alkyl, haloalkyl, aminomethyl, dialkylamino, hydroxyl, alkoxy, phenyl, mercapto, halogen, nitro, cyano and alkoxycarbonyl.
  • heterocycloalkyl refers, in the present invention, to a stable monocyclic or bicyclic radical of 3 to 15 members, which is unsaturated, saturated or partially saturated, and consisting of carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. Preferably it has 4 to 8 members with one or more heteroatoms and more preferably 5 to 6 members with one or more heteroatoms.
  • the heterocycle may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic system, which may include fused rings.
  • the nitrogen, carbon and sulfur atoms of the heterocyclic radical may optionally be oxidized;
  • the nitrogen atoms may optionally be quaternized and the heterocyclic radical may be partially or fully saturated or aromatic.
  • heterocycles may be, but are not limited to: azepines, indols, imidazoles, isothiazoles, thiaadiazoles, furan, tetrahydrofuran, benzimidazole, benzothiazole, piperidine, piperazine, purine, quinoline.
  • R 1 and R 4 are independently selected from H or C1-C2 alkyl.
  • R 1 is hydrogen.
  • R 4 is hydrogen.
  • R 4 is an ethyl group.
  • R 4 is a methyl group.
  • R 2 is hydrogen.
  • R 3 is a C1-C10 alkyl chain. According to a preferred embodiment R 3 is a methyl group.
  • R 3 is attached to R 2 forming a heterocycloalkyl group of general formula (VI):
  • heterocycloalkyl group of the general formula (VI) is selected from the list comprising pyrrolidinone, maleimide, succinimide, hydantoin, glutaridime, urazole and N- (hydroxymethyl) phthalimide, preferably pyrrolidinone, maleimide, or phthalimide and more preferably N - (hydroxymethyl) phthalimide.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen.
  • the compound of general formula (I) is selected from:
  • the compound of general formula (I) is selected from: -20 ⁇ S) -10-Hydroxy-9-aminomethylcamptothecin
  • the compound of general formula (II) is selected from:
  • the compound of general formula (II) is selected from:
  • the compound of general formula (IV) is selected from:
  • the compound of general formula (V) is hydrazine.
  • step (a) is carried out under standard conditions of the Tscherniac-Einhorn reaction.
  • alcohol in the second stage, in which the compound of general formula (IV) reacts with the compound of general formula (V), is understood as any hydroxyalkyl chain of 1 to 6 carbon atoms, as per example and without limitation methanol or ethanol.
  • the second stage can be carried out in acidic medium without the compound of general formula (V), by standard conditions, for example of HCI or dilutions thereof with alcohols or water.
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E), including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compound of general formula (I) is in the form of a pharmaceutically acceptable salt selected from the group consisting of acetates, methane sulphonates, mono or dihydrochlorides, or alkali metal salts such as sodium, potassium.
  • a pharmaceutically acceptable or substantially pure form that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutical additives. normal such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, isomers or solvates.
  • the synthesis process presented in the present invention shows optimal yields for industrial development and possible scaling processes.
  • N- (Hydroxymethyl) phthalamide (00mgrs, 0.56mmol) was gradually added to a continuously stirred solution of 10-Hydroxycamptothecin (204mgrs, 1 eq) in concentrated sufuric acid at 0 ° C, the reaction was followed by TLC and added water and ice when considered finished. The precipitated reaction crude was kept in a refrigerator for 12 hours, then filtered and dried in vacuo.
  • the solid obtained can be considered pure enough to be used later, obtaining 261 mgrs (0.498 mmol)

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de una serie de derivados solubles en agua de camptotecina, que actúan como agentes antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero.

Description

Proceso de obtención de derivados solubles en agua de
20(S)Camptotecina como agentes antitumorales
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de una serie de derivados solubles en agua de camptotecina, que actúan como agentes antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
A pesar de ser uno de los agentes antitumorales más potentes que se conocen, la 20-(S)-Camptotecina (CPT), tiene una gran limitación a nivel de desarrollo clínico puesto que tiene una mínima solubilidad en agua (2.5 ig/mL).
La CPT es un alcaloide pentacíclico aislado por primera vez por Wall y col.(J. Am. Chem. Soc, vol. 88(16), pp. 3888-90, 1966) de un árbol de origen chino (Campoteca acuminatá) en 1966. Debido a la presencia de un anillo de lactona hidroxilado en la estructura del alcaloide, en condiciones de pH fisiológico, se establece un equilibrio entre la forma de "lactona-cerrado" y de "carboxilato- abierto" en la CPT. Los primeros ensayos invitro demostraron extraordinaria actividad cítotóxíca en un amplío espectro de líneas tumorales, sin embargo los ensayos clínicos, realizados con la forma soluble del carboxílato en forma de sal sódica, fueron interrumpidos debido a la alta e impredecible toxicidad que presentaba el fármaco junto a una perdida sustancial de actividad antitumoral.
La conclusión obtenida ratificaba la necesidad de mantener inalterada la forma de lactona y conseguir solubilizar el compuesto mediante sustituciones químicas capaces de no alterar la actividad citotóxica de la CPT. En los últimos años se han desarrollado diferentes estrategias centradas en el desarrollo de análogos solubles de CPT, sin embargo, tan solo Topotecan e Irínotecan, han sido aprobados para su uso clínico en cáncer de ovario, colon y determinados tipos de cáncer de pulmón.
El Topotecan (Hycamtin®), [20-(S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina] es un derivado semísintético que incorpora una cadena básica en la posición 9 del anillo quinolínico de la 10-Hidroxicamptotecina lo cual permite solubilizar el fármaco en forma de clorhidrato. La obtención del Topotecan está ampliamente estudiada y presenta diferentes variantes, aunque todas ellas implican una reacción de Manních entre la 10-hidroxicamptotecína, dimetilamína y formalina en medio ácido, obteniendo el producto final en un rendimiento claramente viable. Sin embargo, neutropenia, trombocitopenia y cistitis hemorrágica son algunos de los efectos secundarios del compuesto.
La reacción de Mannich ha permitido la obtención de numerosos análogos solubles de CPT basados en la reactividad de aminas primarias o secundarias de distinto tamaño, naturaleza y polaridad. Sin embargo no existen publicaciones ni estudios que presenten rutas sintéticas alternativas a la reacción de Mannich, sencillas y con rendimientos aceptables, a la hora de obtener derivados de Camptotecina aminometílico solubles en agua sustituidos en la posición 9.
Para la síntesis de dichos 9-aminometíl derivados de la CPT, se han desarrollado diferentes vías de síntesis como las mostradas en US5004758 A, EP0321122 A2 o en US5734056 (A), J. Med, Chem, 1991 , 34, 98-107, mediante las cuales se llega a obtener dichos derivados en procedimientos con al menos 4 etapas y además los rendimientos son bastante bajos y económicamente no rentables.
Por lo tanto se hace necesario el desarrollar nuevas vías de síntesis de este tipo de compuestos con tal elevada actividad anti-tumoral, pero en las cuales se reduzca de manera significativa el número de etapas de síntesis y se obtengan con rendimientos al menos razonables para poder usados para el desarrollo de nuevos fármacos anti-tumorales.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo y sorprendente procedimiento de síntesis de derivados 9-aminometil camptotecína que actúan como agentes antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica, como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de tipo epitelial como por ejemplo y sin sentido limitativo el cáncer de útero.
Mediante el presente procedimiento de síntesis se reduce de manera significativa las etapas de dicha síntesis, pasando de 4 a 2 etapas y aumentando de manera considerables los rendimientos de obtención de los derivados, llegando hasta rendimientos del 80%, lo cual hace que dicha síntesis sea factible y económicamente viable para la elaboración de nuevos medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprendan dichos derivados de CPT.
Mientras la reacción de Mannich permite la obtención directa de derivados de CPT con aminas secundanas y terciarias en su estructura, la metodología descrita en la presente invención permite introducir la unidad amino metílica, en la posición 9 de la CPT, en forma de amina primaria, obteniéndose de esta forma uno de los derivados estructuralmente más semejantes al Topotecan.
Por lo tanto la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de 9-aminometil camptotecína de fórmula general (I)
Figure imgf000005_0001
o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos. que comprenden las siguientes etapas: a) reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (III):
Figure imgf000005_0002
b) reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior con un compuesto de fórmula general (V) en presencia de un alcohol o reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior en condiciones ácidas, disoluciones acidas alcohólicas o ácidas acuosas, para obtener los compuestos 9-aminometíl derivados de la CPT:
Figure imgf000006_0001
donde
R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C Cio,
R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo Crdo, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-C10, -COR11, -COOR12, arilo o heterocíclico,
R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -NR9R10, -COR11, -COOR12, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo,
R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10,
R9, R10 y R12, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C-10, y R1 1 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C1 -C10 O arilo.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n- butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hídroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1 -propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1 ,3- butadienílo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquinilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono triples, por ejemplo, 1 -propinilo, 2-butinilo, 1 ,3-butadiinilo, etc.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, por ejemplo un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo, aminometilo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos en un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para el propósito de esta invención el heterociclo puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir anillos fusionados. Los átomos de nitrógeno, carbono y azufre del radical heterocíclico opcionalmente pueden estar oxidados; los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados y el radical heterocíclico puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de heterociclos pueden ser, no limitativamente: azepinas, índoles, imídazoles, isotiazoles, tíadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, piperazina, purina, quinolina.
En una realización preferida, es R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C4.
En otra realización preferida, R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C2.
En otra realización preferida R1 es hidrógeno. Según otra realización preferida R4 es hidrógeno. Según otra realización preferida R4 es un grupo etilo. Según otra realización preferida R4 es un grupo metilo. En otra realización preferida, R2 es hidrógeno. En otra realización prefenda R3 es una cadena alquílica C1-C10 Según una realización preferida R3 es un grupo metilo.
Según otra realización preferida, R3 está unido a R2 formando un grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI):
Figure imgf000009_0001
(VI) donde X se selecciona entre un grupo alquilo C3-C5 o un grupo carbonilo (-CO).
En otra realización preferida el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) se selecciona de la lista que comprende pirrolidinona, maleimida, succinimida,hidantoina, glutaridima, urazol y N-(hidroximetil)ftalimida, preferiblemente pirrolidinona, maleimida, o ftalimída y más preferiblemente N- (hidroximetil)ftalimida.
En otra realización preferida R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre:
-20(S)-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina
-20{S)-7-Etil-10-Hidroxí-9-aminometilcamptotecina; o
-20(S)-7-Metil-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre: -20{S)-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina
-20{S)-7-Etil-10-Hidroxí-9-aminometilcamptotecina.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula general (II) se selecciona entre:
-20(S)-10-Hidroxicamptotecina;
-20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina; o
-20(S)-7-Metil-10-Hidroxicamptotecina.
Preferiblemente el compuesto de fórmula general (II) se selecciona entre:
-20(S)-10-Hidroxicamptotecina; o
-20(S)-7-Etil-10-Hídroxicamptotecína.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula general (IV) se selecciona entre:
- 20(S)-10-Hidroxi-9-Ftalamidometílcamptotecina;
- 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-Ftalamidometilcamptotecina; o
- 20(S)-7-Metil-10-Hidroxi-9-Ftalamidometilcamptotecína.
Preferiblemente el compuesto de fórmula general (V) es la hidracína.
En otra realización preferida la etapa (a) se lleva a cabo en condiciones estándar de la reacción Tscherniac-Einhorn.
En la presente invención, en la segunda etapa, en la cual reaccionan el compuesto de fórmula general (IV) con el compuesto de fórmula general (V), se entiende por alcohol a cualquier cadena hídroxialquílica de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo y sin sentido limitativo el metanol o el etanol.
Alternativamente la segunda etapa, puede realizarse en medio acido sin el compuesto de fórmula general (V), mediante condiciones estándar, por ejemplo de HCI o diluciones del mismo con alcoholes o agua.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiomeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiomeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatacíón conocidos por los expertos en la materia.
Por último según otra realización preferida, el compuesto de fórmula general (I) está en forma de sal farmacéuticamente aceptable seleccionada dentro del grupo formado por acetatos, metano sulfonatos, mono o di-hidroclorhidratos, o sales de metales alcalinos como sodio, potasio. Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, isómeros o solvatos.
El proceso de síntesis presentado en la presente invención, muestra rendimientos óptimos para el desarrollo industrial y posibles procesos de escalado.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad en la obtención de los compuestos de formula (I) de la presente invención.
Los ejemplos descritos a continuación representan algunos de los derivados incluidos en la presente invención así como su metodología de preparación. 1) Síntesis de (20S)-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina hidroclorhidrato en condicones ácidas.
a) Obtención de 20(S)-10-Hidroxi-9-ftalamidometilcamptotecina
N-(Hidroximetíl)ftalamída ( 00mgrs, 0.56mmol) se añadieron poco a poco a una disolución continuamente agitada de 10-Hidroxicamptotecina (204mgrs, 1 eq) en ácido sufúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido obtenido puede considerarse suficientemente puro para ser utilizado en paso posteriore, obteniéndose 261 mgrs (0.498mmoles)
Rendimiento: 89%. H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (t, 3H, -CH3, J=7.4 Hz); 1 .82-1 .90 (m, 2H, -CH2); 5.23 (s, 2H, -CH2-N); 5.26 (s, 2H, -CH2-17); 5.41 (s, 2H, -CH2-5); 6.48 (s, 1 H, -OH); 7.26 (s, 1 H, H-14); 7.45 (d, 1 H, 1 Ar, J=9.2Hz, H-1 1 ); 7.82 (s, 4H, -Ftal-4); 8.01 (d, 2H, 1 Ar, J= 9.1 Hz, H-12); 8.87 (s, 1 H, 1 Ar, H-7); 10.48 (s, 1 H, -OH). 3C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 8.12, 30.61 , 33.51 , 50.68, 65.622, 72.75, 1 13.64, 1 18.60, 122.65, 123.36, 126.55, 129.06, 130.19, 130.99, 131 .90, 134.77, 143.64, 146.13, 149.34, 150.40, 155.65, 157.20, 167.94, 172.87.
20(S)-10-Hidroxí-9-ftalimídometilcamptotecina (75mgrs, 0.14mmol), en 8mL de EtOH, 4ml_ de agua y 5ml_ de HCI concentrado se mantuvo a reflujo durante 4 horas y posteriormente se concentro a sequedad. Tras la adición de agua y filtración, la disolución se concentró. Se adiciona una disolución de HCI/MeOH al 5%, precipitando el producto en forma de clorhidrato tras precipitación con éter. El producto se recoge por filtración y se seca hasta que se obtiene un peso constante de 49mgrs (0.1 1 inmoles) de un sólido amarillo intenso.
Rendimiento: 78%. 1 H-NMR (300 MHz; D2O) δ: 0.90 (t, 3H, -CH3, J=7.3 Hz); 1 .88 (q, 2H,-CH2, J1 ==7.4 Hz, J2=15 Hz); 4.50 (s, 2H,-CH2N); 4.89 (s, 2H, -CH2- 5), 5.26 (d, 1 H,-CH2> J=16 Hz, H-22a); 5.34 (d, 1 H,-CH2> J=16 Hz, H-22b); 7.21 (s, 1 H, H-14), 7.30 (d, 1 H, 1 Ar, J=9.3 Hz, H-1 1 ); 7.71 (d, 1 H, 1 Ar, J=9.3, H- 12); 8.52 (s, 1 H, 1 Ar, H-7). 13C NMR (300 MHz; D20) δ: 7.34, 31 .03, 34.02, 50.82, 66.10, 73.92, 98.72, 1 10.97, 1 18.46, 122.70, 126.20, 128.14, 129.88, 131 .12, 142.80, 145.09, 148.33, 150.95, 156.03, 157.86, 175.01 .
2) Síntesis de (20S)-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina hidrociorhidrato con hidracina.
20{S)-10-Hidroxi-9-ftalimidometilcamptotecína 53mgrs(0.1 mmol), obtenido según el ejemplo 1 a), se mantuvo durante 4 horas a reflujo de etanol con 0.5ml de hidracina al 65%. Tras enfriarse la disolución se concentra a sequedad y se cromatografía (eluyente: CH2Cl2:MeOH:TEA 100:5:2). El producto obtenido se concentra a sequedad y se disuelve en ácido clorhídrico metanólico al 5%, precipitándose el producto deseado (31 mgrs, 0.07mmol, R=72%) en forma de sal descrito en el ejemplo 1 )
3) Síntesis de (20S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina hidrociorhidrato.
b) Obtención de 20(S)-7-Etil-10-Hidrox¡-9-ftalimidomethylcamptotecina.
N-(Hídroximetil)ftalamida (60 mgrs, 0.34mmol) se añadieron poco a poco sobre una disolución en agitación de 20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina (133mgrs, 1 eq) en ácido sulfúrico concentrado a 0°C, la reacción se siguió por TLC y se añadió agua y hielo cuando se consideró finalizada. El crudo de reacción precipitado se mantuvo en nevera durante 12h, posteriormente se filtró y se secó a vacío.
El sólido resultante se separó y se purificó mediante una cromatografía de elución rápida (eluyente: CH2CI2:CH3OH 100:5) para obtener 180 mgrs. (0.33mmol).
Rendimiento: 97% 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 0.88 (t, 3H, -CH3, J=7.3 Hz); 1 .41 (t, 3H, -CH3, J=7.5 Hz); 1 .82-1 .91 (m, 2H,-CH2-); 5.031 (s, 2H,-CH2-N- ); 5.36 (s, 2H,-CH2-17); 5.43 (s, 2H, -CH2-5); 6.52 (s, 1H, -OH); 7.25 (s, 1H, H- 14); 7.40 (d, 1H, 1Ar, J=9.2Hz, H-11); 7.80 (s, 4H, -Ftal-4); 8.01 (d, 2H, 1Ar, J= 9.2Hz, H-12); 10.46 (s, 1H, -OH).13C NMR (300 MHz, DMSO) δ- 7.72, 13.71, 25.81, 30.19, 36.46, 65.24, 72.38, 95.70, 113.83, 118.04, 121.15, 122.80, 128.71, 130.71, 131.50, 132.21, 134.31, 144.18, 145.07, 146.31, 148.12, 150.07, 156.14, 156.81, 167.54, 172.53.
20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-ftalamidometilcamptotecina (92mgrs, 0.16mmoles), enlOmL de EtOH, 4mL de agua y 5mL de HCI concentrado se mantuvo a reflujo durante 5 horas y posteriormente se concentro a sequedad. Tras la adición de agua y filtración, la disolución se concentró. Se adiciona una disolución de HCI/MeOH al 5%, precipitando el producto en forma de clorhidrato tras precipitación con éter. El producto se recoge por filtración y se seca hasta que se obtiene un peso constante de 61 mgrs (0.13 mmoles) de un sólido amarillo intenso.
Rendimiento: 81%. H-NMR (300 MHz; D20) δ: 0.95 (t, 3H,-CH3, J=7.3 Hz); 1.55 (t, 3H,-CH3, J=7.3 Hz); 1.89-1.98 (m, 2H,-CH2-); 3.1-3.19 (m, 2H,-CH2-); 4.65 (s.ancho, 2H,-CH2N); 4.96 (s. ancho, 2H,-CH2-5); 5.35 (d, 1H,-CH2, J=16Hz, H-22a); 5.49 (d, 1H,-CH2, J=16Hz, H-22b); 7.19 (s, 1H, H-14); 7.32 (d, 1H, 1Ar, J=9.2 Hz, H-11); 7.69 (d, 1H,1Ar, J=9.2Hz, H-12).13C NMR (300 MHz; D20) δ: 7.44, 13.66, 26.38, 31.09, 36.81, 50.57, 66.19, 73.97, 98.36, 111.380, 118.53, 121.39, 127.72, 130.78, 132.51, 144.47, 144.92, 146.00, 147.62, 151.22, 157.06, 158.10, 175.00.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000016_0001
o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos. que comprenden las siguientes etapas: a) reaccionar un compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (III):
Figure imgf000016_0002
b) reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior, con un compuesto de fórmula general (V) en presencia de un alcohol o reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior en condiciones ácidas, disoluciones acidas alcohólicas o ácidas acuosas, para obtener los compuestos 9-aminometíl derivados de la CPT:
Figure imgf000017_0001
donde
R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo CrCi0;
R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo d- C10, alquenilo C2-C10, alquinílo C2-Ci0, -COR11, -COOR 2, arilo o heterocíclico;
R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-C10, -NR9R10, -COR11, -COOR12, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo; R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C-1-C10;
R9, R10 y R12, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, y
R11 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C1-C-10 o arilo.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona entre H o alquilo CrC4.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, donde R1 se selecciona entre H o alquilo C -C2.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, donde R1 es hidrógeno.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es hidrógeno.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es un grupo alquilo Ci-C10.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, donde R3 es un grupo metilo.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 está unido a R2 formando un grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI):
Figure imgf000019_0001
(VI) donde: X se selecciona entre un grupo alquilo C3-C5 o un grupo carbonilo (-CO).
9. El procedimiento según la reivindicación 8, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) se selecciona de la lista que comprende pirrolidinona, maleimida, succinimida, hidantoina, glutaridima, urazol, o N- (hidroximetil)ftalamida.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) se selecciona entre pirrolidinona, maleimida, o N- (hidroximetil)ftalamida.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (VI) es N-(hidroxímetil)ftalamida.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , donde R4 se selecciona entre H o alquilo CrC4.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, donde R4 se selecciona entre H o alquilo C1-C2.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, donde R4 es hidrógeno.
15. El procedimiento según la reivindicación 13, donde R4 es un grupo etilo.
16. El procedimiento según la reivindicación 13, donde R4 es un grupo metilo.
17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno.
18. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre:
-20{S)-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina;
-20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-amínometilcamptotecina; o
-20(S)-7-Metil-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina.
19. El procedimiento según la reivindicación 18, donde el compuesto de fórmula general (I) se selecciona entre:
-20(S)-10-Hidroxi-9-aminometilcamptotecina; o
-20(S)-7-Etil-10-Hídroxi-9-aminometilcamptotecina.
20. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde el compuesto de fórmula general (II) se selecciona entre:
-20(S)-10-Hidroxicamptotecina;
-20(S)-7-Etil-10-Hidroxicamptotecina; o
-20{S)-7-Metil-10-Hidroxicamptotecina.
21. El procedimiento según la reivindicación 20, donde el compuesto de fórmula general (II) se selecciona entre:
-20{S)-10-Hidroxicamptotecina; o
-20(S)-7-Etil-10-Hidroxícamptotecina.
22. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , donde el compuesto de fórmula general (IV) se selecciona entre:
- 20(S)-10-Hídroxi-9-Ftalamidometilcamptotecina;
- 20(S)-7-Etil-10-Hidroxi-9-Ftalamidometilcamptotecina; o
- 20(S)-7-Metil-10-Hidroxi-9-Ftalamidometilcamptotecina.
23. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde el compuesto de fórmula general (V) es la hidracina.
24. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde la etapa (a) se lleva a cabo en condiciones estándar de la reacción Tscherniac-Einhorn.
25. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde la etapa (b) del procedimiento se lleva a cabo solo con el compuesto de fórmula general (V) en medio ácido.
26. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 donde el compuesto de fórmula general (I) está en forma de sal farmacéuticamente aceptable seleccionada dentro del grupo formado por acetatos, metano sulfonatos, mono o di-hidroclorhidratos, o sales de metales alcalinos como sodio, potasio.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145720A (zh) * 2013-02-20 2013-06-12 上海北卡医药技术有限公司 一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法
US10711235B2 (en) 2014-12-22 2020-07-14 Saint-Gobain Performance Plastics Corporation Gas permeable material
US11050098B2 (en) 2016-05-20 2021-06-29 HYDRO-QUéBEC Process for the recycling of lithium battery electrode materials

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0540099A1 (en) * 1991-10-29 1993-05-05 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
WO2004087715A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing topotecan from 10-hydroxy-4-(s) camptothecin
WO2008127606A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Scinopharm Taiwan, Ldt. Process for making topotecan

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0540099A1 (en) * 1991-10-29 1993-05-05 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
WO2004087715A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing topotecan from 10-hydroxy-4-(s) camptothecin
WO2008127606A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Scinopharm Taiwan, Ldt. Process for making topotecan

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145720A (zh) * 2013-02-20 2013-06-12 上海北卡医药技术有限公司 一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法
US10711235B2 (en) 2014-12-22 2020-07-14 Saint-Gobain Performance Plastics Corporation Gas permeable material
US11142736B2 (en) 2014-12-22 2021-10-12 Saint-Gobain Performance Plastics Corporation Gas permeable material
US11050098B2 (en) 2016-05-20 2021-06-29 HYDRO-QUéBEC Process for the recycling of lithium battery electrode materials

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