ES2244188T3 - Derivados benzoheterociclicos de distamicina, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. - Google Patents
Derivados benzoheterociclicos de distamicina, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.Info
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Abstract
Un compuesto que es un derivado benzoheterocíclico de distamicina de fórmula: en la que: n es 2, 3 ó 4; A es un heteroátomo seleccionado entre O y S o es un grupo NR, donde R es hidrógeno o alquilo C1-C4 B es CH o N: R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; G se selecciona entre el grupo compuesto por: y -CN; donde R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C4; T es un grupo de fórmula (II) o (III) como se definen a continuación donde p es 0 ó 1; R2 y R3 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor o alcoxi C1-C4; R4 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C3; X1 y X2 son átomos de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que al menos uno de R5, R6 y R7 sea alquilo.
Description
Derivados benzoheterocíclicos de distamicina,
procedimiento para su preparación y su uso como agentes
antitumorales.
La presente invención se refiere a nuevos agentes
antitumorales alquilantes análogos a la Distamicina A, a un
procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que los contienen y a su uso como agentes terapéuticos.
La distamicina A, cuya fórmula se presenta a
continuación
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pertenece a la familia de
antibióticos de pirrolamidina y se ha informado de que actúa de
forma reversible y selectiva con secuencias de
ADN-AT, interfiriendo de esta forma con la
replicación y transcripción. Véase, como referencia, Nature.
203 1084 (1984); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog.
Nucleic Acids Res. Mol. Biol. 15. 285
(1975).
En la técnica se conocen varios análogos a la
distamicina.
La Solicitud Internacional de Patente WO
97/28123, a nombre del solicitante, describe derivados de
distamicina en los que el grupo formilo de la distamicina está
sustituido con restos aromáticos que tienen grupos alquilantes y el
resto amidino está sustituido con otros grupos finales básicos y no
básicos que contienen nitrógeno. En el documento WO 98/21202
también se describen derivados benzoheterocíclicos de distamicina
que tienen un resto amidino terminal.
Recientemente, se ha descubierto que una nueva
clase de derivados distamicina como los definidos a continuación en
este documento, en los que el grupo formilo de la distamicina está
sustituido con anillos benzoheterocíclicos que tienen grupos
alquilantes y el resto amidino está sustituido con distintos grupos
finales que contienen nitrógeno muestran propiedades biológicas
valiosas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
compuestos que son derivados de distamicina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que:
n es 2, 3 ó 4;
A es un heteroátomo seleccionado entre O y S o es
un grupo NR, donde R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}
B es CH o N:
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
G se selecciona entre el grupo compuesto por:
y
-C\equiv
N
donde R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
T es un grupo de fórmula (II) o (III) como se
definen a continuación
donde p es 0 ó 1; R_{2} y R_{3}
son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más átomos de flúor o alcoxi C_{1}-C_{4};
R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{3}; X_{1} y X_{2} son átomos de
halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos;
con la condición de que al menos uno de R_{5},
R_{6} y R_{7} sea alquilo.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance todos los posibles isómeros incluidos por los compuestos
de fórmula (I), por separado y en mezcla, así como los metabolitos
y los bioprecursores farmacéuticamente aceptables (conocidos
también como profármacos) de los compuestos de fórmula (I).
En la presente descripción, a no ser que se
especifique otra cosa, el término alquilo incluye alquilo lineal o
ramificado, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4} tal
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
sec-butilo y
terc-butilo; el término alcoxi
C_{1}-C_{4} incluye alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado tal como metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y
terc-butoxi.
Son grupos alquilo o alcoxi
C_{1}-C_{4} preferidos metilo, etilo, propilo,
metoxi y etoxi.
El término haloalquilo
C_{1}-C_{3} incluye haloalquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado sustituido con
uno o más átomos de halógeno; el término átomo de halógeno incluye
flúor, cloro, bromo y yodo.
Los átomos de halógeno preferidos incluyen cloro
o bromo, mientras que los grupos haloalquilo
C_{1}-C_{3} preferidos son
2-cloroetilo o 2-bromoetilo. Cuando
se sustituyen con átomos de flúor, los grupos alquilo
C_{1}-C_{4} son preferiblemente grupos
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, es decir,
trifluorometilo.
Dentro de los compuestos de fórmula (I) en la que
T es un grupo de fórmula (II) como se ha definido anteriormente y p
es 1, los grupos carboxamido y amino del anillo fenilo están en
posición orto, meta o para entre sí, preferiblemente, los grupos
carboxamido y amino están en posición meta o para.
Son sales farmacéuticamente aceptable de los
compuestos de fórmula (I) sus sales con ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético,
propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico
y p-toluenosulfónico.
Una clase preferida de compuestos de la presente
invención es aquella en la que, en la fórmula (I):
n es 2 ó 3:
A es O, S, NH o NCH_{3};
R_{1} es hidrógeno;
G se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
y
-C \equiv
N;
donde R_{5}, R_{6} y R_{7}
son, independientemente entre sí, hidrógeno o metilo; R_{8},
R_{9} y R_{12} son hidrógeno; T es un grupo de fórmula (II)
como el definido anteriormente donde p es 0, X_{1} es un átomo de
cloro y R_{4} es 2-cloroetilo o T es un grupo de
fórmula (III) como el definido anteriormente, donde X_{2} es
cloro o
bromo.
A continuación se proporcionan ejemplos de
compuestos específicos de acuerdo con la presente invención,
especialmente en forma de sales, preferiblemente con ácido
clorhídrico:
1)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina;
3)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina,
carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
4)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina:
5)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
6)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
7)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4(5(\alpha-bromoacrilamido)benzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
8)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina:
9)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)propion-N,N'-dimetilamidina:
10)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido)pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina;
11)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina:
12)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
14)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima;
16)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida.
17)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)propionamida;
18)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida;
20)
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina;
21)
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina:
22)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacetilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo;
23)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo;
24)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina;
27)
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)propionamidoxima;
28)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima:
29)
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida;
30)
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina;
31)
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)etilguanidina.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprendiendo
dicho procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n y G son como se han
definido
anteriormente;
con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B, T y R_{1} son
como se han definido anteriormente; Y es hidroxi o un grupo
saliente adecuado para; obtener un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido anteriormente;
o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en la que n, A, B, G y R_{1} son
como se han definido
anteriormente;
con un compuesto de fórmula
en la que X_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} e Y son como se han definido anteriormente; o,
como alternativa, con un compuesto de
fórmula:
en la que X_{2} e Y son como se
han definido anteriormente; para obtener un compuesto de fórmula (I)
en la que T es un grupo de fórmula (II) con p igual a 1 o un grupo
de fórmula (III);
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
en la que n, A, B, R_{1} y T son
como se han definido
anteriormente;
con anhídrido succínico, obteniendo de esta forma
un compuesto de fórmula (I) con G igual a -C\equivN;
o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IX):
en la que n, A, B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y X_{1} son como se han definido
anteriormente:
con
(i)
H_{2}N-(CH_{2})_{n}-NH_{2}, donde m
es 2 ó 3, para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que G
es:
(ii)
H_{2}N-CH_{2}-CHO para obtener
un compuesto de fórmula (I) en la que G es:
(iii) H_{2}N-CN, obteniendo de
esta forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
(iv) H_{2}N-OR_{12}, donde
R_{12} es como se ha definido anteriormente, obteniendo de esta
forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
(v) H_{2}N-NH_{2}, obteniendo
de esta forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
(vi) HNR_{5}R_{6}, obteniendo de esta forma
un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
y después opcionalmente con
H_{2}NR_{7}, obteniendo de esta forma un compuesto de fórmula
(I) con G igual
a:
donde R_{5}, R_{6} y R_{7}
son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
(vii) HNR_{8}R_{9} obteniendo de esta forma
un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
y después con agua en un medio
alcalino, obteniendo de esta forma un compuesto de fórmula (I) con
G igual a -CO-NR_{5}R_{9}, donde
R_{8} y R_{9} son, independientemente entre sí, hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4};
o
(viii) agua en un medio alcalino, obteniendo de
esta forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a
-CONH_{2};
y, si se desea
(e) convertir un compuesto de fórmula (I) en una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En los compuestos de fórmula (V), (VIIa) y
(VIIb), Y es hidroxi o un grupo saliente adecuado tal como por
ejemplo, cloro, 2,4,5-triclorofenoxi,
2,4-dinitrofenoxi,
succinimido-N-oxi, un grupo
imidazolilo y similares.
Las reacciones de condensación descritas
anteriormente en los procedimientos (a) y (b) pueden realizarse de
acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo los descritos en el
documento EP-A-246,868 y en el
documento WO 97/28123 mencionado anteriormente.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
un compuesto de fórmula (V) donde Y es hidroxi se realiza
preferiblemente con una relación molar (IV):(V) de 1:1 a 1:2, en un
disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido,
dimetilacetamida, dimetilformamida, etanol, benceno o piridina, en
presencia de una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo.
trietilamina, N,N'-diisopropiletilamina o
carbonato o bicarbonato sódico o potásico y un agente de
condensación tal como, por ejemplo.
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
1-hidroxibenzotriazol hidrato. La temperatura de
reacción puede variar de aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 100ºC y el tiempo de reacción de aproximadamente 1 a
aproximadamente 24 horas.
La reacción entre un compuesto de fórmula (IV) y
un compuesto de fórmula (V), donde Y es un grupo saliente como se
ha definido anteriormente, puede realizarse con una relación molar
(IV):(V) de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, en un
disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dimetilformamida,
dioxano, piridina, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos con
agua, opcionalmente en presencia de una base orgánica, por ejemplo
N,N'-diisopropiletilamina, trietilamina o
una base inorgánica, por ejemplo bicarbonato sódico o potásico a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC y
durante un tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 48 horas.
Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos
conocidos o pueden prepararse por métodos conocidos, por ejemplo,
los descritos en el documento WO 97/28123.
Los compuestos de fórmula (V) en la que Y es
hidroxi y T es un grupo de fórmula (II) con p igual a 1, o un grupo
de fórmula (III), pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto amino de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B y R_{1} son como se
han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (VIIa) o
(VIIb) como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (V) en la que Y es
hidroxi y T es un grupo de fórmula (II) con p igual a 0, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, R_{1} y R_{4} son
como se han definido anteriormente, con óxido de etileno y después
con un agente de halogenación. Antes de realizar la reacción, el
grupo carboxilo preferiblemente se protege con un grupo protector
adecuado de acuerdo con técnicas
conocidas.
Los compuestos de fórmula (V) en la que Y es un
grupo saliente pueden prepararse partiendo de los ácidos
correspondientes mediante reacciones bien conocidas.
Los compuestos de fórmula (X) y (XI) son
productos comerciales o pueden obtenerse por métodos conocidos.
Véase, como referencia, J. Am. Chem. Soc. 80, 4621 (1958);
Helv. Chim. Acta 31, 75 (1948); Synth. Commun. 21.
959 (1991): Anti-cancer Drug Design 10, 25
(1995): J. Org. Chem. 26. 4996-97 (1961); o
Synth. Commun. 24. 3129-3134 (1994).
Los ácidos carboxílicos de fórmula (VIIa) y
(VIIb), o los derivados de los mismos, son productos disponibles en
el mercado o pueden prepararse por reacciones bien conocidas en la
química orgánica. Véase, como referencia, Tetrahedron letters
31 1299 (1990); Anti-cancer Drug Design
9, 511 (1994); JACS 62 3495 (1940): J. Org. Chem.
26 4996-97 (1961); o Synth. Commun.
24 3129-3134 (1994).
Los compuestos de fórmula (VI) pueden obtenerse
por reducción de un grupo nitro, de acuerdo con métodos conocidos,
de los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, A, B, R_{1} y G son
como se han definido
anteriormente.
A su vez, los derivados nitro de fórmula (XII)
pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula:
en la que A, B, R_{1} e Y son
como se han definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XIII) son compuestos
conocidos o pueden obtenerse por métodos conocidos. Véase, como
referencia, Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990);
Anti-cancer Drug Design 9, 511 (1994): JACS
62. 3495 (1940); J. Org. Chem. 26.
4996-97 (1963); o Synth. Commun. 24,
3129-3134 (1994).
La reacción de acuerdo con el procedimiento (c)
puede realizarse de una forma análoga a la descrita en la Patente
de Estados Unidos Nº 4,738,980. El agente de halogenación puede
ser, por ejemplo, un haluro elemental, tal como cloro o bromo, o un
haluro de tionilo, tal como cloruro de tionilo.
La reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con
anhídrido succínico se realiza preferiblemente con una relación
molar (VIII):anhídrido succínico de 1:1 a 1:3 en un disolvente
orgánico tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, en presencia de
una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo,
diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato sódico o potásico y
similares.
La temperatura de reacción puede variar de
aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC y durante un tiempo
que varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula (VIII) son compuestos
conocidos o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos
mediante reacciones conocidas en la química orgánica como se
describe, por ejemplo, en J. Med. Chem 9, 882 (1996): J.
Med. Chem 25, 178, (1982); J. Org. Chem. 26, 4996,
(1961); J. Heterocyclic Chem, 32, 1063, (1995); o Synth. Commun.
24, 3129-3134, (1994).
La reacción entre un compuesto de fórmula (IX) y
uno de los reactivos descritos en los puntos (i-vi)
de acuerdo con el procedimiento (d) puede realizarse de acuerdo con
métodos conocidos, por ejemplo los descritos en la Patente de
Estados Unidos Nº 4766,142; Chem. revs. (1961), 155; J. Med. Chem.
(1984), 27, 849-857; Chem. Revs. (1970), 151;
y "The Chemistry of Amidines and Imidates", editado por S.
Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1994).
La reacción en agua en un medio alcalino como se
ha descrito en los puntos (vii-viii) puede
realizarse de acuerdo con métodos conocidos empleados normalmente
para hidrólisis alcalina, por ejemplo, tratando el sustrato con un
exceso de hidróxido sódico o potásico disuelto en agua o en una
mezcla de agua/disolvente orgánico, por ejemplo, dioxano,
tetrahidrofurano o acetonitrilo a una temperatura de 50ºC a
aproximadamente 100ºC, durante un tiempo que varía de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas.
A la vista de lo indicado anteriormente, es
evidente para el especialista en la técnica que al preparar los
compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos (a)-(d)
descritos tal y como se han descrito anteriormente, los grupos amino
opcionales, es decir, R_{10} y/o R_{11} de los compuestos de
fórmulas (IV) y (VI) igual a hidrógeno deben protegerse
adecuadamente con técnicas convencionales de forma que se eviten
reacciones secundarias no desea-
das.
das.
De igual forma, la conversión de dichos grupos
amino protectores en las aminas libres puede realizarse de acuerdo
con procedimientos conocidos. Véase, como referencia general, J.
Org. Chem. 43, 2285. (1978); J. Org. Chem. 44, 811, (1979); J. Am.
Chem. Soc. 78, 1359 (1956); Ber. 65. 1192 (1932); y J. Am. Chem.
Soc. 80. 1154 (1958).
La salificación de un compuesto de fórmula (I),
así como la preparación de un compuesto libre a partir de una sal
puede realizarse por métodos convencionales conocidos. También
pueden seguirse procedimientos conocidos tales como, por ejemplo,
cristalización fraccionada o cromatografía para separar una mezcla
de isómeros de fórmula (I) en los isómeros individuales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse
por técnicas convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía
en columna sobre gel de sílice o alúmina y/o por recristalización
en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, un alcohol
alifático inferior, por ejemplo, alcohol metílico, etílico o
isopropílico o dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la
presente invención son útiles como agentes antineoplásicos.
Particularmente, muestran propiedades citostáticas con respecto a
células tumorales, de forma que pueden ser útiles para inhibir el
crecimiento de diversos tumores en mamíferos, incluyendo seres
humanos, tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo carcinoma
de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de
colon, tumores de ovarios y de endometrio. Otras neoplasias en las
que los compuestos de la presente invención pueden encontrar
aplicación son, por ejemplo, sarcomas, por ejemplo sarcomas de
tejido blando y de hueso y los cánceres hematológicos tales como,
por ejemplo leucemias.
La actividad antitumoral in vitro de los
compuestos de fórmula (I) se evaluó mediante estudios de
citotoxicidad realizados en células de leucemia L_{1210} murinas.
Las células se obtuvieron de tumores in vivo y se
establecieron en cultivos celulares. Las células se usaron hasta el
décimo paso. La citotoxicidad se determinó contando las células
supervivientes después de 48 horas de tratamiento.
El porcentaje de crecimiento celular en los
cultivos tratados se comparó con el de los controles. Los valores de
CI_{50} (concentración que inhibe el 50% del crecimiento celular
con respecto a los controles) se calcularon como
dosis-respuesta.
Los compuestos de la invención también se
ensayaron in vivo en leucemia murina L_{1210} y/o en
reticulosarcoma murino M 5076, mostrando una actividad antitumoral
muy buena, con el siguiente procedimiento.
La leucemia murina L_{1210} se mantuvo in
vivo mediante transplante en serie i.v. Para los experimentos,
se inyectaron i.p. 10^{5} células en ratones hembra CD2F1,
obtenidos en Charles River Italy. Los animales tenían de 8 a 10
semanas al comienzo de los experimentos. Los compuestos se
administraron i.v. el día +1 después de las inyecciones de células
tumorales.
El reticulosarcoma M5076 se mantuvo in
vivo mediante transplante en serie i.m. Para los experimentos,
se inyectaron i.m. 5 x 10^{5} células en ratones hembra C57B16,
obtenidos en Charles River Italy. Los animales tenían de 8 a 10
semanas al comienzo de los experimentos. Los compuestos se
administraron i.v. los días 3, 7 y 11 después de las inyecciones
tumorales.
Se calculó el tiempo de supervivencia de los
ratones y el crecimiento tumoral y la actividad se expresó en
términos de T/C% y T.I.%.
T/C =
\frac{\text{tiempo de supervivencia medio del grupo
tratado}}{\text{tiempo de supervivencia medio del grupo sin tratar}}
\ x \
100
T.I.= % de inhibición del crecimiento tumoral con
respecto a control
Tox = número de ratones que murieron por
toxicidad.
\newpage
La determinación de Tox se realizó cuando los
ratones murieron antes de que se observase reducción del tamaño del
bazo y/o hígado y/o pérdida significativa del peso corporal en
ratones de control y/o de ensayo.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse a mamíferos, incluyendo seres humanos, por las vías
habituales, por ejemplo, por vía parenteral, por ejemplo, por
inyección intravenosa o infusión, por vía intramuscular,
subcutánea, tópica u oral. La dosificación depende de la edad, del
peso y de las afecciones del paciente y de la vía de
administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada para
administración a seres humanos adultos puede variar de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150-200 mg
pro dosis 1-4 veces al día.
Son un objeto adicional de la presente invención
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(1) como principio activo, junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se preparan normalmente
siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una
forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las soluciones para
inyección intravenosa o infusión pueden contener como vehículo, por
ejemplo, agua estéril o preferiblemente, pueden estar en forma de
soluciones salinas isotónicas acuosas estériles.
Las suspensiones o soluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un
vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril,
aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo,
propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato
de lidocaína.
En las formas para aplicación tópica, por
ejemplo, cremas, lociones o pastas para uso en el tratamiento
dermatológico, el ingrediente activo puede mezclarse con
excipientes oleaginosos o emulsionantes convencionales.
Las formas sólidas orales, por ejemplo,
comprimidos y cápsulas, pueden contener, junto con el compuesto
activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa,
celulosa, almidón de maíz y almidón de patata; lubricantes, por
ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o
calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo
almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona; agentes disgregantes,
por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos, almidón glicolato
sódico; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes
humectantes, por ejemplo, lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos y,
en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas
usadas en formulación farmacéutica. Dichas preparaciones
farmacéuticas pueden fabricarse por técnicas conocidas, por ejemplo,
mediante procedimientos de mezcla, granulación, compresión,
recubrimiento con azúcares o recubrimiento con películas.
Otro objeto de la presente invención son los
compuestos de fórmula (I) para uso en un procedimiento para tratar
el cuerpo humano o animal mediante terapia.
Además, la presente invención proporciona un
procedimiento para tratar tumores en un paciente en necesidad del
mismo que comprende administrar a dicho paciente una composición de
la invención.
Un objeto más de la presente invención es un
procedimiento combinado para tratar cáncer o para mejorar las
afecciones de mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen
cáncer, comprendiendo dicho procedimiento administrar un compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
un agente antitumoral adicional lo suficientemente próximos en el
tiempo y en cantidades suficientes para producir un efecto
terapéutico útil.
La presente invención también proporciona
productos que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente antitumoral
adicional en forma de preparación combinada para uso simultáneo, por
separado o secuencial de la terapia
anti-cancerosa.
La expresión "agente antitumoral" pretende
comprender tanto un único fármaco antitumoral como "cócteles"
i.e. una mezcla de tales fármacos, de acuerdo con la práctica
clínica. Los ejemplos de agentes antitumorales que pueden formularse
con un compuesto de fórmula (I), o como alternativa, que pueden
administrarse en un procedimiento combinado de tratamiento incluyen
doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, etopósido,
fluorouracil, melfalán, ciclofosfamida, 4-demetoxi
daunorubicina, bleomicina, vinblastina y mitomicina, o mezclas de
los mismos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar mejor la presente invención, pero no limitan el alcance de
la propia invención.
Etapa
I
A una solución de 500 mg de ácido á-bromoacrílico
en 5 ml de acetonitrilo se le añadió lentamente una solución de 343
mg de N,N-diciclohexilcarbodiimida en 15 ml
de acetonitrilo. Después de una hora, la solución obtenida después
de la filtración del precipitado se añadió a una solución de 294 mg
de ácido
5-amino-2-benzofuránico,
preparada como se indica en Helv. Chim. Acta 31 75 (1948); y
229 mg de bicarbonato sódico en 20 ml de agua. La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante una hora y después se añadió ácido
clorhídrico 2 N hasta pH=4. La solución se extrajo con acetato de
etilo (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a
sequedad al vacío y el residuo en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida con una mezcla de cloruro de
metileno/metanol, produciendo 500 mg del intermedio en forma de un
sólido amarillo pálido.
Mediante un procedimiento análogo y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
productos:
Ácido
5-\alpha-bromoacrilamidobenzotiofen-2-carboxílico;
Ácido
5-\alpha-bromoacrilamidoindol-2-carboxílico;
Ácido
1-metil-5-\alpha-bromoacrilamidoindol-2-carboxílico;
Ácido
5-\alpha-bromoacrilamidoindazol-2-carboxílico;
Ácido
1-metil-5-\alpha-bromoacrilamidoindazol-2-carboxílico;
Ácido
5-\alpha-cloroacrilamidoindol-2-carboxílico;
Ácido
1-metil-5-\alpha-cloroacrilamidoindol-2-carboxílico.
Etapa
II
Una solución de 250 mg de
N,N'-dimetil diclorhidrato de
N-deformildistamicina A preparada como se
indica en el documento WO 97/28123, en 5 ml de DMF anhidra se
enfrió a 5ºC y se añadió a 0,086 ml de
N,N'-diisopropiletilamina. Después de 10
minutos se añadieron 180 mg del intermedio obtenido en la etapa I y
192 mg de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDCI). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas y después se añadió ácido clorhídrico 2 N hasta pH=4. El
disolvente se evaporó al vacío y el residuo en bruto se purificó
por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol:8/2),
produciendo un aceite amarillo que se precipitó en metanol/éter
dietílico obteniendo 200 mg del compuesto del título en forma de un
sólido amarillo pálido.
BAR-EM: m/z. 775 (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,69 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,91
(s, 1H), 9,41 (q, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,66 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27
(t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H); 7,66 (m, 3H), 7,32 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz,
1 H), 6,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,31 (d J = 3,0 Hz, 1H), 3,87 (s,
3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,77 (d,
J = 5,1 Hz, 3H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
Mediante un procedimiento análogo y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
productos:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina
(1);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina
(2);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol]-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina
(3)
BAR-EM: m/z. 760 (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
11,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,38 (s, 1 H), 10,16
(s, 1 H), 10,01 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,50 (s.a., 1H), 9,10 (s.a.,
1H), 8,55 (s.a., 1 H), 8,21 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1H),
7,39 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7
Hz, 1H),7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,74
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84
(s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (m 2H), 2,80 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,60
(m, 2H);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina
(4)
BAR-EM: m/z 774 (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,44 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,93
(s, 1H), 9,54 (s.a., 1H), 9,13 (s.a., 1H), 8,57 (s.a., 1H), 8,22
(t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,46 (dd. J = 9,0 Hz y 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J =
1,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,0 Hz, 1 H),
4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3-80 (s,
3H), 3,48 (m, 2H), 2,78 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,60 (t, J = 6,3 Hz,
2H).
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina
(5);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina
(6)
BAR-EM: m/z, 761 (100,
[M+H]^{+})
PMH (DMSO-d_{6}) \delta:
10,69 (s, 1 H), 10,39 (s, 1H), 10,00 (s, 1H),
9,90 (s, 1H), 9,50 (s.a., 1H), 9,10 (s, 1H), 8,55 (s, 1 H), 8,20
(t, J = 5 7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,32 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz,
1 H), 6,78 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3 87 (s,
3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,79 (d, J = 5,1 Hz,
3H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz,
2H);
2H);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina
(7)
BAR-EM: m/z, 777 (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,67 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,92
(s, 1H), 9,48 (s.a, 1 H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, J =
2,1 Hz 1H), 8,23 (s, 1 H), 8,21 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0 y 2,1 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
6,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 3,79 (s 3H), 3,48 (m, 2H), 2,78 (d, J = 5,1 Hz, 3H),
2,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
(8)
BAR-EM: m/z. 774 (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
11,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,15
(s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9-48 (q, J =
4,7 Hz 1H), 8,73 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,34 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
6,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),
3,45 (m, 2H), 3,00 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,78 (t, J = 4,7 Hz,
2H):
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
(9);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
(10)
BAR-EM: m/z 788 (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,43 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,93
(s, 1H), 9,46 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 8,70 (q, J = 5,0 Hz 1H), 8,30
(t, J = 5,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,2
Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,2 y 1,9 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1H), 7,33 (d,
J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (m,
2H), 3,00 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,79 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,70 (t, J
= 6,3 Hz, 2H);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
(12)
BAR-EM: m/z, 789 (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,64 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 9,91
(s, 1H), 9,38 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,63 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 8,35
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd. J = 8,8 y 2,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J =
1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7
Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,88
(s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,47 (m 2H), 3,00 (d, J = 4,6
Hz, 3H), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,71 (m, 2H);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)Indazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
(13):
3-[1-metil-4[-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima
(14);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima
(15);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida
(16);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida
(17);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida
(18);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-cloroacrilamido)indazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida
(19);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida
(29);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina
(24).
Etapa
I
Una solución de 260 mg de diclorhidrato de
N-deformildistamicina A preparada como se
indica en J. Med. Chem 32. 774-778 (1989), en
5 ml de dimetilformamida (DMF) anhidra se enfrió a 5ºC y se a 0,086
ml de N,N'-diisopropiletilamina. Después de
10 minutos, se añadieron 180 mg de ácido
5-\alpha-bromoacrilamidoindol-2-carboxílico
y 190 mg de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDCI). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10
horas y después se añadió ácido clorhídrico 2 N hasta pH = 4. El
disolvente se retiró a presión reducida y el residuo en bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de
metileno/metanol:8/2), dando 240 mg del compuesto del título.
BAR-EM: m/s 760, (100,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,44 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,93
(s, 1H), 8,97 (s.a., 2H), 8,60 (s.a., 2H), 8,22 (t, J = 5,7 Hz,
1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (dd,
J = 8,9 Hz y J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,21 (s,
1H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,07 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
6,77 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 3,1 Hz, I H), 4,01 (s, 3H),
3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,61 (m,
2H),
Etapa
II
A una solución de 150 mg de clorhidrato de 3-[1
metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidina
preparada como se describe en la etapa I anterior en 10 ml de DMF
se le añadieron 25 mg de carbonato potásico y 20 mg de anhídrido
succínico. La mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas. El
disolvente se evaporó al vacío y el residuo en bruto se purificó
por cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol:8/2),
produciendo 100 mg del compuesto del título en forma de un polvo
amarillo.
BAR-EM: m/z 741 (8,
[M+H]^{+});
RMP(DMSO-d_{6})
\delta:
10,44 (s, 1 H), 10,22 (s, 1H), 10,00 (s, 1H),
9,93 (s, 1 H), 8,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0 Hz y 1,7 Hz, 1H), 7,33
(d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,19
(d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 (d J = 3,0 Hz, 1 H), 6,28 (d, J
= 3,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s,
3H), 3,40 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
Mediante procedimientos análogos y usando los
materiales de partida apropiados, pueden obtenerse los siguientes
productos:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo
(22);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo
(32).
Etapa
I
A una solución de 200 mg de
5-aminoindol-2-carboxilato
de etilo, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc.
80. 4621 (1958), en 10 ml de metanol, enfriada a
-10ºC se le añadió óxido de etileno frío (2,5 ml). El matraz de
reacción se cerró herméticamente y se dejó que alcanzara temperatura
ambiente durante una noche. El metanol y el exceso de óxido de
etileno se retiraron por evaporación y el residuo en bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida, obteniendo de esta forma
230 mg de
5-N,N-bis(2-hidroxietil)aminoindol-2-carboxilato
de etilo que se enfrió en hielo y se añadieron 2 ml de oxicloruro
de fósforo. La solución se calentó a 100ºC durante una hora,
después el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió
en 7 ml de ácido clorhídrico al 23% y se calentó a 100ºC durante dos
horas.
La solución se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50
ml). Las fases orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando una mezcla de cloruro
de metileno/metanol, produciendo 220 mg del intermedio.
Mediante un procedimiento análogo y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
productos:
Ácido
5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofuran-2-carboxílico;
Ácido
1-metil-5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxílico;
Ácido
5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzotiofen-2-carboxílico;
Ácido
5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindazol-2-carboxílico;
Ácido
1-metil-5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindazol-2-carboxílico.
Etapa
II
Se suspendieron 1,2 g de
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo,
preparado como se describe en J. Med. Chem 22,
1296-1301, (1979), en etanol anhidro y la solución
se saturó con cloruro de hidrógeno anhidro. Después de 24 horas a
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se trató con dos equivalentes de una solución de
hidroxilamina en etanol anhidro. Después de 24 horas a temperatura
ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida, produciendo 500 mg de
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima
que se disolvió en una mezcla de
metanol-dioxano-ácido clorhídrico al 10% (4:1:1) y
se redujo sobre un catalizador de Pd (10% sobre carbón) en una
atmósfera de hidrógeno (344,73 kPa (50 psi)) en un aparato
Parr.
La solución obtenida después de la filtración del
catalizador se evaporó al vacío y el residuo sólido se suspendió en
etanol anhidro y se filtró, produciendo 500 mg del intermedio.
BAR-EM: m/z 480 (20,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,18 (s.a., 6H), 9,98 (s, 1H),
8-32 (t, J = 5,7 Hz, 1H),7,25 (d, J = 1 .7 Hz, 1H),
7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16(d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s.a., 7H) 3,50 (m, 2H), 2,72 (m,
2H),
Mediante un procedimiento análogo y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
compuestos:
Clorhidrato de
3-[1-metil-4[1-metil-4-[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina;
Diclorhidrato de
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
Diclorhidrato de
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N-dimetilamidina.
Etapa
III
Una solución de 210 mg de ácido
5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxílico,
preparada como se describe en la etapa I y 106 mg de
1-hidroxibenzotriazol hidrato en 10 ml de DMF se
agitó a 70ºC durante cuatro horas, se enfrió a temperatura ambiente
y después se añadió a 310 mg del intermedio obtenido en la etapa I
y 118 mg de bicarbonato potásico en 20 ml de agua.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo en bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de
metileno/metanol: 8/2), produciendo 180 mg del compuesto del título
en forma de un sólido amarillo.
BAR-EM: m/z 752 (20,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
11,35 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 9,96
(s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,10 (s.a., 1H), 8,18 (t, J = 5,6 Hz, 1 H),
7,30 (m, 2H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J =
1,81 Hz. 1 H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
6,84 (dd, J = 2,3 Hz y J = 9,0 Hz, 1H), 5,40 (s.a., 2H), 3,84 (s,
3H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (m, 8H), 3,01 (m, 2H), 2,00
(m, 2H).
Mediante un procedimiento análogo y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
productos.
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4(5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina
(24);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina
(25);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindazol-2-carboxamido]pirroI-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
(26);
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima
(28).
Etapa
I
Una solución de
N-BOC-etilendiamina comercial (1 g)
en etanol anhidro (100 ml) y yodhidrato de
2-metil-2-tiopseudourea
(1,5 g) se calentó a reflujo durante 8 horas. El disolvente se
retiró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol:9/1) para
producir 1,5 g de yodhidrato de
N-BOC-2-aminoetilguanidina
en forma de un aceite amarillo que se disolvió en una solución de
ácido clorhídrico metanólico 5 N (20 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. El precipitado blanco se recogió y se lavó
con etanol anhidro, produciendo 700 mg del intermedio.
BAR-EM: m/z 103(20,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta 8,38
(s.a., 3H), 7,97 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (s.a., 4H), 3,45 (m, 2H),
2,92 (m, 2H),
Etapa
II
Una solución de ácido
1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxílico
(590 mg), preparado como se indica en Tetrahedron 34,
2389-2391, (1978), en 20 ml de DMF, diclorhidrato de
2-aminoetilguanidina (500 mg),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (350 mg),
diciclohexilcarbodiimida (880 mg) y bicarbonato sódico (385 mg) se
agitó a 70ºC durante 4 horas. La solución obtenida después de la
filtración se evaporó al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol, 8/2),
produciendo 800 mg de clorhidrato de
2-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-nitropirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina,
que se disolvió en metanol (100 ml), se añadió a una solución de
ácido clorhídrico 1 N (2 ml) y se redujo sobre un catalizador de Pd
(10% sobre carbón) en una atmósfera de hidrógeno (344,73 kPa (50
psi)) en un aparato Parr. La solución obtenida después de la
filtración del catalizador se evaporó al vacío y el residuo sólido
se lavó con etanol anhidro, produciendo 750 mg del intermedio en
forma de un polvo pardo.
BAR-EM, m/z 469 (15,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,38-10,11 (s.a.,4H), 9,98 (s, 1H), 8,28 (s.a.,
1H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,73. (s.a., 1H), 7 63 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 7,60-7,00 (s.a., 4H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,1 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (m,
4H),
Mediante procedimientos análogos y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
compuestos:
Clorhidrato de
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamida]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina;
Diclorhidrato de
3-[2-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilenidina;
Diclorhidrato de
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina;
Clorhidrato de
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima;
Clorhidrato de
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida;
Clorhidrato de
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4-aminopirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo.
Etapa
III
A una solución de 156 mg de ácido
4-nitrobenzofuran-2-carboxílico,
preparado como se indica en Synth. Commun. 21. 959. (1991),
en 10 ml de benceno, se le añadieron 0,5 ml de cloruro de tionilo.
La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, el disolvente se
evaporó al vacío, el residuo sólido en bruto se disolvió en 15 ml
de dioxano y se añadió en porciones a una solución de 220 mg del
intermedio obtenido en la etapa II y 95 mg de bicarbonato sódico en
10 ml de agua.
La mezcla se agitó durante una hora y después se
añadió ácido clorhídrico 2 N hasta pH = 4. El disolvente se evaporó
al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con
una mezcla de cloruro de metileno/metanol, produciendo 230 mg del
compuesto del título en forma de un sólido.
Mediante un procedimiento análogo y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
productos:
Diclorhidrato de
3-[1-metil-[1-metil-4[1-metil-4[4-nitrobenzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
Clorhidrato de
3-[1-metil-[1-metil-4[1-metil-4-[4-nitroindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina;
Diclorhidrato de
3-[1-metil-4[1-metil-4[4-nitroindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidina;
Diclorhidrato de
3-[1-metil-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4-nitroindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dietilamidina;
Clorhidrato de
3-[1-metil-[1-metil-4[1-metil-4-nitroindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima;
Clorhidrato de
3-[1-metil-[1-metil-4[1-metil-4[4-nitroindazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida;
Clorhidrato de
3-[1-metil-[1-metil-4[4-nitroindazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo;
Diclorhidrato de
3-[1-metil-[1-metil-4[2-metil-4[1-metil-4-nitroindazol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida.
Etapa
IV
El derivado (220 mg) obtenido en la Etapa I se
disolvió en 10 ml de DMF y se redujo sobre un catalizador de Pd
(10% sobre carbón) a presión reducida (344,73 kPa (50 psi)) en un
aparato Parr. La solución obtenida después de la filtración del
catalizador se evaporó al vacío y el residuo sólido se disolvió en
una solución de dioxano (10 ml) y agua (3 ml) y se añadió a 110 mg
de cloruro de 2-bromoacriloílo en 5 ml de dioxano.
La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y
después se añadió ácido clorhídrico 2 N hasta pH = 4. El disolvente
se evaporó y el residuo en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (cloruro de metileno/metanol:8/2), dando 180 mg del
compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
BAR-EM: m/z 751(20,
[M+H]^{+})
RMP (DMSO-d_{6}) \delta:
10,60 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,19
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,56 (s.a., 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,20 (s.a., 4H), 6,9-7,4 (m, 8H),
3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 8H), 3,30 (m,
4H);
\newpage
Mediante un procedimiento análogo y usando los
materiales de partida apropiados pueden obtenerse los siguientes
compuestos:
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina
(31);
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina
(20);
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina
(30).
Pueden fabricarse comprimidos con un peso
unitario de 0,250 g que contienen 50 mg del compuesto activo de
fórmula (I) como se indica a continuación:
| Composición para 10,000 comprimidos | |
| Clorhidrato de 3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido] | |
| pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina | 500 g |
| Lactosa | 1,400 g |
| Almidón de maíz | 500 g |
| Polvo de talco | 80 g |
| Estearato de magnesio | 20 g |
El compuesto de fórmula (I), la lactosa y la
mitad del almidón de maíz se mezclaron y la mezcla se hizo pasar
por un tamiz con una malla de 0,5 mm.
El almidón de maíz (10 g) se suspendió en agua
caliente (90 ml) y la pasta resultante se usó para granular el
polvo. El granulado se secó, se trituró sobre un tamiz con tamaño
de malla de 1,4 mm, después se añadió la cantidad restante de
almidón, talco y estearato de magnesio, se mezcló cuidadosamente y
se procesó en comprimidos.
Pueden prepararse cápsulas con un peso unitario
de 0,200 g que contienen 20 mg del compuesto activo de fórmula (I)
como se indica a continuación:
| Composición para 500 cápsulas | |
| Clorhidrato de 3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido] | |
| pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina | 10 g |
| Lactosa | 80 g |
| Almidón de maíz | 5 g |
| Estearato de magnesio | 5 g |
Esta formulación puede encapsularse en cápsulas
de gelatina dura de dos piezas y dosificarse a razón de 0,200 g por
cada cápsula.
Puede fabricarse una composición farmacéutica
inyectable disolviendo 25 g de clorhidrato de
3-[1-metil-4[1-
metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina en propilenglicol estéril (1000 ml) e introducirla en ampollas herméticas de 1,5 ml.
metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina en propilenglicol estéril (1000 ml) e introducirla en ampollas herméticas de 1,5 ml.
Claims (9)
1. Un compuesto que es un derivado
benzoheterocíclico de distamicina de fórmula:
en la
que:
n es 2, 3 ó 4;
A es un heteroátomo seleccionado entre O y S o es
un grupo NR, donde R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}
B es CH o N:
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
G se selecciona entre el grupo compuesto por:
\vskip1.000000\baselineskip
y
-C \equiv
N;
donde R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
T es un grupo de fórmula (II) o (III) como se
definen a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde p es 0 ó 1; R_{2} y R_{3}
son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más átomos de flúor o alcoxi C_{1}-C_{4};
R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{3}; X_{1} y X_{2} son átomos de
halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
con la condición de que al menos uno de R_{5},
R_{6} y R_{7} sea alquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
B es como se ha definido en la reivindicación
1;
n es 2 ó 3;
A es O, S, NH o NCH_{3};
R_{1} es hidrógeno;
G se selecciona entre:
y
-C \equiv
N;
donde R_{5}, R_{6} y R_{7}
son, independientemente entre sí, hidrógeno o metilo; R_{8},
R_{9} y R_{12} son hidrógeno; T es un grupo de fórmula (II)
como el definido en la reivindicación 1 donde p es 0, X_{1} es un
átomo de cloro y R_{4} es 2-cloroetilo, o T es un
grupo de fórmula (III) como el definido en la reivindicación 1,
donde X_{2} es cloro o
bromo.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo compuesto por:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4(5(\alpha-bromoacrilamido)benzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N-metilamidina;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)propion-N,N'-dimetilamidina:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido)pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propion-N,N'-dimetilamidina
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-cloroacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida.
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)propionamida;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida;
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina;
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacrilamido)benzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina:
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5(\alpha-bromoacetilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5(\alpha-bromoacrilamido)indol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionitrilo;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofuran-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propioncianamidina;
3-[1-metil-4-[1-metil-4-[1-metil-4-[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)propionamidoxima;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzofura-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamidoxima;
3-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminobenzotiofen-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]propionamida;
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]etilguanidina;
2-[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-4[1-metil-5-N,N-bis(2-cloroetil)aminoindol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido]pirrol-2-carboxamido)etilguanidina.
y sales aceptables de los mismos.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto
como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho
procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en la que n y G son como se han
definido en la reivindicación
1;
con un compuesto de fórmula:
en la que A, B, T y R_{1} son
como se han definido en la reivindicación
1;
Y es hidroxi o un grupo saliente adecuado; para
obtener un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
anteriormente; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, A, B, G y R_{1} son
como se han definido
anteriormente;
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es como se ha definido
anteriormente; X_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y son como se
han definido en la reivindicación 1; o, como alternativa, con un
compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{2} e Y son como se
han definido en la reivindicación 1; para obtener un compuesto de
fórmula (I) en la que T es un grupo de fórmula (II) con p igual a 1
o un grupo de fórmula (III);
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, A, B, R_{1} y T son
como se han definido
anteriormente;
con anhídrido succínico, obteniendo de esta forma
un compuesto de fórmula (I) con G igual a -C\equivN;
o
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, A, B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y X_{1} son como se han definido
anteriormente:
con
(i)
H_{2}N-(CH_{2})_{n}-NH_{2}, donde m
es 2 ó 3, para obtener un compuesto de fórmula (I) en la que G
es:
(ii)
H_{2}N-CH_{2}-CHO para obtener
un compuesto de fórmula (I) en la que G es:
(iii) H_{2}N-CN, obteniendo de
esta forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
(iv) H_{2}N-OR_{12}, donde
R_{12} es como se ha definido anteriormente, obteniendo de esta
forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
(v) H_{2}N-NH_{2}, obteniendo
de esta forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
(vi) HNR_{5}R_{6}, obteniendo de esta forma
un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
y después opcionalmente con
H_{2}NR_{7}, obteniendo de esta forma un compuesto de fórmula
(I) con G igual
a:
donde R_{5}, R_{6} y R_{7}
son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
(vii) HNR_{8}R_{9}, obteniendo de esta forma
un compuesto de fórmula (I) con G igual a:
y después con agua en un medio
alcalino, obteniendo de esta forma un compuesto de fórmula (I) con
G igual a -CO-NR_{8}R_{9}, donde
R_{8} y R_{9} son, independientemente entre sí, hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4};
o
(viii) agua en un medio alcalino, obteniendo de
esta forma un compuesto de fórmula (I) con G igual a
-CONH_{2};
y, si se desea,
(e) convertir el compuesto de fórmula (I) en una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, donde Y se selecciona entre el grupo compuesto
por cloro, 2,4,5-triclorofenoxi,
2,4-dinitrofenoxi,
succinimido-N-oxi e
imidazolilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende uno
o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y, como
principio activo, un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1.
7. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 para usar en un método para tratar un ser humano o
un animal en terapia.
8. Un compuesto como el reivindicado en la
reivindicación 7 para usar como un agente antitumoral.
9. El uso de un compuesto como se ha definido en
la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para usar
como agente antitumoral.
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