ES2297024T3 - Compuestos utiles para el diagnostico y seguimiento de enfermedades asociadas con la formacion de fibrilas proteicas amiloides. - Google Patents
Compuestos utiles para el diagnostico y seguimiento de enfermedades asociadas con la formacion de fibrilas proteicas amiloides. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos fórmulas generales I, II y III que son útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la deposición de proteínas amiloides en el sistema nervioso central, a su uso en el diagnóstico de dichas enfermedades, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y, finalmente, a métodos de preparación de dichos compuestos.
Description
Compuestos útiles para el diagnóstico y
seguimiento de enfermedades asociadas con la formación de fibrilas
proteicas amiloides.
La presente invención se refiere a compuestos
que son útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades
relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, a su
uso en el diagnóstico de dichas enfermedades, a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos y, finalmente, a
métodos de preparación de dichos compuestos.
Es conocido que enfermedades como la de
Alzheimer, Parkinson, Huntington y Creutzfeld-Jacob,
la fibrosis quística, la diabetes de aparición tardía y la
enfermedad de las neuronas motoras, entre otras, cursan con la
formación de fibrilas proteicas amiloides a partir de proteínas
precursoras. Estas fibrilas pueden manifestarse en forma sistémica
o como depósitos insolubles localizados. Hoy por hoy, se admite que
las proteínas amiloides que forman fibrilas se caracterizan por ser
positivas al Rojo Congo, ser fibrilares por microscopía electrónica
y tener estructura beta cruzada por difracción de Rayos X. Se
conocen más de 20 proteínas precursoras de proteínas amiloides
siendo algunos ejemplos, las inmunoglobulinas de cadena ligera y
pesada, transtiretina, apolipoproteína AI, gelsolina, lisozima, la
proteína precursora de la A\beta, las proteínas priónicas, el
factor natriurético atrial, prolactina e insulina.
Concretamente en pacientes afectados por la
enfermedad de Alzheimer, tras examen
post-mortem, se observan acumulaciones
anormales de dos tipos de depósitos proteicos amiloides en regiones
cerebrales responsables de tareas de aprendizaje y memoria como el
hipocampo. De estos dos tipos, las placas amiloides extracelulares
son las más características de la enfermedad de Alzheimer mientras
que los conglomerados neurofibrilares intracelulares pueden
encontrarse también en otro tipo de afecciones
neurodegenerativas.
La placa amiloide está formada por neuritas
distróficas y otros astrocitos alterados además de microglia que
envuelve un núcleo fibrilar insoluble. Estas fibrilas están
compuestas por una serie de proteínas que genéricamente se
denominan proteínas \beta-amiloides de las cuales
dos, la A\beta40 y la A\beta42 son predominantes. Se ha
demostrado también que ciertos metales de transición son intrínsecos
de la composición de los agregados
\beta-amiloides dado que las proteínas
\beta-amiloides tiene capacidad para unir metales
a través de lugares específicos para Cu y Zn. Esta unión es la que
media la precipitación de estas proteínas y por tanto, se observan
concentraciones altas de metales como Cu y Zn en el neocortex y
todavía mayores en la placas \beta-amiloides de
enfermos de Alzheimer. Las proteínas
\beta-amiloides se generan a partir de las
proteínas precursoras correspondientes que se expresan de forma
ubícuota en las superficies celulares. Aunque no hay prueba
irrefutable de ello, hoy por hoy, se acepta que la formación y
acumulación de proteínas \beta-amiloides ya sea en
forma prefibrilar, difusible o como placa propiamente dicha es un
factor iniciador y necesario en la patogénesis de Alzheimer la
cual, a su vez, precede a la neurodegeneración. Existe también
consenso en que el diseño de estrategias terapéuticas debe incidir
en estos procesos.
En la práctica diaria de la medicina, el examen
neuropsicológico y la observación clínica de síntomas como el
declive cognitivo y la eliminación sistemática de otras posibles
causas de dichos síntomas es el método standard y universalmente
reconocido para determinar si un paciente tiene probabilidades de
estar afectado por la enfermedad de Alzheimer o de estar ya en un
primer estadio de la fase sintomática (síntomas mínimos de
invalidez). La única forma de confirmar con total certeza estos
diagnósticos es, hoy por hoy, el examen
post-mortem del cerebro. En estos exámenes,
el contaje sináptico es el marcador más preciso, sin embargo, la
cantidad de placa amiloide depositada se correlaciona
aproximadamente con la severidad de los síntomas en el momento de
la muerte del paciente. Más concretamente, se ha observado que el
aumento de la cantidad total de proteína
\beta-amiloide 1-42 en hipocampo y
en algunas regiones corticales correlaciona perfectamente con la
aparición temprana de síntomas clínicos y su progresión
posterior.
En este contexto, la posibilidad de obtener
imágenes funcionales de la cantidad y distribución de placas
amiloides podría servir como complemento importante del diagnóstico
de estadios presintomáticos de la enfermedad. Además, el desarrollo
de nuevas técnicas de neuroimagen in vivo de depósitos
amiloides cerebrales podría ser mucho más trascendente para la
evaluación de alternativas terapéuticas. Más concretamente, ante la
necesidad de ensayar agentes terapéuticos que pudieran inhibir la
producción o redisolver las proteínas
\beta-amiloides y así aminorar o prevenir el
desarrollo de la enfermedad es crucial, por ejemplo, poder tomar
decisiones informadas sobre cuestiones como: qué tipo de
pacien-
tes son admitidos en ensayos clínicos, cuándo se les aplica el tratamiento y cómo se evalúa el progreso de la terapia.
tes son admitidos en ensayos clínicos, cuándo se les aplica el tratamiento y cómo se evalúa el progreso de la terapia.
En una enfermedad crónica y no infecciosa como
la de Alzheimer, es lógico asumir que los primeros ensayos clínicos
de nuevas sustancias potencialmente capaces de modificar el curso de
la enfermedad han de ser terapéuticos más que preventivos. Los
resultados de estos primeros ensayos ya se han presentado en la 8ª
Conferencia Internacional sobre la Enfermedad de Alzheimer
(Stocolmo, 20-25 julio 2002) y un resumen de los
mismos ha sido recogido en la revista Science (New Alzheimer's
treatments that may ease the mind, Science, 297,
1260-1262). Para que estos y otros esfuerzos no
resulten baldíos es, por tanto, urgente el desarrollo de métodos
sensibles y precisos que permitan valorar el progreso o la recesión
de la enfermedad durante el tratamiento farmacológico de una forma
objetiva y lo más cuantitativa posible.
De entre los métodos de diagnóstico por la
imagen disponibles para este tipo de seguimientos las técnicas de
Imagen No Invasivas con Radiotrazadores
(Non-Invasive Radiotracer Imaging: NIRI) son muy
adecuadas dado que permiten visualizar y cuantificar
acontecimientos específicos a nivel molecular como los aquí
involucrados. De estas técnicas, existen dos modalidades que
proporcionan imágenes de alta resolución, la que usa isótopos
emisores de positrones como el ^{18}F y el ^{11}C (Tomografía
por Emisión de Positrones ó Positron Emission Tomography: PET) y la
que usa radionúclidos emisores de fotones simples como el ^{99m}Tc
y el ^{123}I que permiten obtener imágenes planares o imágenes
por Tomografía Computerizada de Emisión de Fotón Unico (Single
Photon Emission Computerized Tomography: SPECT).
Entre otras, actualmente dos estrategias de
investigación están dirigidas a conseguir un método que permita
valorar el progreso de la enfermedad de Alzheimer a lo largo de un
tratamiento farmacológico, pero ninguna, hasta el momento, ha
corroborado su estrategia en sistemas in vivo. Una de ellas
consiste en la administración intravenosa de proteína
\beta-amiloide radioiodada (^{125}I) la cual al
atravesar la barrera hemotoencefálica (Blood Brain Barrier: BBB)
puede incorporarse en la placas neuríticas del cerebro y permitir
así su localización. Esta aproximación presenta varios problemas
como p.e. que las proteínas son susceptibles de degradación, que
atraviesan mal la barrera hematoencefálica, que penetran con
dificultad en los tejidos y que son difíciles de producir en
cantidades considerables. En este campo, los esfuerzos más
importantes han ido encaminados a mejorar la permeabilidad de las
proteínas \beta-amiloide frente a la BBB. Una de
las primeras estrategias ha consistido en conjugar la proteína
\beta-amiliode a vectores proteicos para los
cuales existen transportadores específicos en la BBB (Saito Y.,
et al; Vector- mediated delivery of
^{125}I-labeled \beta-amiloid
peptide A\beta1-40 through the
blood-brain barrier and binding to Alzheimer's
disease amyloid of the A\beta1-40/vector complex;
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (1995)
10227-10231). En aproximaciones más recientes
estos vectores son las poliaminas naturales espermina y putrescina.
Se ha observado que los conjugados del péptido radioiodado
\beta-amiloide (1-40) a putrescina
se unen mejor que la forma no conjugada y de forma casi exclusiva a
los depósitos amiloides densos de placas neuríticas en ratas. Esta
unión no tiene lugar sobre los innumerables depósitos difusos de
proteína \beta-amiloide que no están rodeados de
neuritas distróficas y que tal y como sería deseable, pudieran ser
indicadores de lesiones precoces (Wengenack T.M. et al;
"Targeting amyloid plaques in vivo"; Nat. Biotechnol.
18 (2000) 868-872).
La otra linea de investigación principal propone
el uso de colorantes con afinidad in vitro por las placa
amiloides como trazadores de radiofármacos. Uno de los primeros
trabajos con Chrysamina G, un colorante amiloide que penetra la
BBB, ha demostrado la viabilidad de esta aproximación al teñir con
tecnecio placas amiloides en distintas regiones cerebrales. Otros
investigadores han intentado rediseñar colorantes como el Rojo Congo
a fin de acomodar en su molécula radioisótopos como el ^{99m}Tc
los cuales han demostrado ser útiles para visualizar lesiones
amiloideas in vitro (Zhen W; "Synthesis and amyloid
binding properties of rhenium complexes: preliminary progress
toeard reagent for SPECT imaging of Alzheimer's disease brain" J.
Med. Chem. 42 (1999) 2805-2815). Uno de los
últimos intentos se ha realizado en base a un nuevo colorante
fluorescente llamado BSB [trans,
trans-1-bromo
2,5-bis(3-hidroxicarbonil-4-hidroxi)
estiril benceno]. El BSB es capaz de unirse a placas amiloideas en
ratones transgénicos pero tambien tiene afinidad por otros depósitos
protéicos ricos en plegamientos \beta como son las neurofibrilas
intraneuronales y otros cuerpos como los de Lewy que son comunes a
otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson
(Skovronsky D.M. et al; In vivo detection of
amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer's disease; Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 97 (2000) 7609-7614).
Por otra parte, la patente americana US 4 360
509 describe la utilización de quelatos radioactivos de indio y
8-hidroxiquinolina para localizar reacciones
inflamatorias en animales de sangre caliente mediante técnicas de
imagen no invasivas. La solicitud internacional de patente WO 00
76966 describe derivados de rodaminas marcadas con radioisótopos
que son empleados para el diagnóstico de enfermedades relacionadas
con la deposición de proteína amiloide.
Existe por tanto la necesidad de la
identificación y preparación de nuevos compuestos alternativos que
sean útiles para el diagnóstico y seguimiento de enfermedades
relacionadas con la deposición de proteínas en el sistema nervioso
central y que, además, no presenten las desventajas de los
compuestos ya utilizados en el estado de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras exhaustiva y laboriosa investigación, el
solicitante ha preparado unos compuestos que debido a su estructura
son capaces de interaccionar con las fibrilas proteicas amiloides,
incluyendo aquellas que se manifiestan como placas amiloides y
afectan al sistema nervioso central, y que sorprendentemente también
son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Dichos
compuestos son, por tanto, útiles para el diagnóstico y seguimiento
de enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas
amiloides y, además, no presentan los problemas de los compuestos y
métodos empleados hasta ahora en el estado de la técnica como son la
degradación de dichos compuestos, su baja permeabilidad ante la
barrera hematoencefálica, su baja especificidad, etc. Con estos
compuestos es por tanto posible efectuar un diagnóstico o
seguimiento de las enfermedades referidas anteriormente en
animales, animales transgénicos y, en particular, en seres
humanos.
\newpage
Un aspecto de la presente invención consiste en
el uso de los compuestos de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y
sea o presente un isótopo radioactivo; en la preparación de una
composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades
relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en
particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y
afectan al sistema nervioso
central.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de la presente invención
consiste en el uso de los compuestos de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea I I I I I I I I representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y
o Z sea o presente un isótopo radioactivo; en la preparación de una
composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades
relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en
particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y
afectan al sistema nervioso
central.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer aspecto de la presente invención
consiste en el uso de los compuestos de fórmula general III
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea I I I I I I I I representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble,;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y
o Z sea o presente un isótopo radioactivo, en la preparación de una
composición para el diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades
relacionadas con la formación de fibrilas proteicas amiloides, en
particular aquellas que se manifiestan como placas amiloides y
afectan al sistema nervioso
central.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, por
enfermedades relacionadas con la formación de fibrilas proteicas
amiloides, en particular aquellas que se manifiestan como placas
amiloides y afectan al sistema nervioso central, se entienden
enfermedades como Alzheimer, Parkinson, Huntington,
Creutzfel-Jacob, fibrosis quística, diabetes de
aparición tardía, enfermedad de las neuronas motoras, fiebre
mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma
idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide,
amiloidosis sistémica senil, hemorragia hereditaria cerebral con
amoloidosis, Síndrome de Down, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de
Gerstmann-Straussler-Schienker,
carcinoma medular del tiroides, depósitos valvulares amiloides,
amiloidosis en pacientes en diálisis, miositis con cuerpos de
inclusión, depósitos musculares amiloides, anemia de Sickle Cell
Parkinson, diabetes tipo 2, entre otras.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a
compuestos que presentan las siguientes estructuras:
a) Compuestos de fórmula general I
donde:
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y no sean todos
simultáneamente H, y
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y sea o
presente un isótopo radioactivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de los compuestos de fórmula I, son
preferidos aquellos que cumplen la relación: m + n + p = 3
b) Compuestos de fórmula general II
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea I I I I I I I I representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y no sean todos
simultáneamente H, y
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y o Z sea
o presente un isótopo radioactivo;
y, finalmente,
\vskip1.000000\baselineskip
c) Compuestos de fórmula general III:
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea I I I I I I I I representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y no sean todos
simultáneamente H, y
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y o Z sea
o presente un isótopo radioactivo;
y con la condición de que cuando
A es N,
B, D y E son todos CH,
X es O, y
m, n y p son todos 1,
entonces R_{1}, R_{2} y R_{3} no son
todos H.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos para ser empleados en el
diagnóstico y seguimiento de enfermedades relacionadas con la
formación de fibrilas proteicas amiloides se seleccionan de entre
los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
a) Compuestos según la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
Análogos con yodo radioactivo.
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
5-[^{123}I]yodo-7-yodo-8-hidroxiquinolina
5-yodo-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
5-[^{124}I]yodo-7-yodo-8-hidroxiquinolina
5-yodo-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Análogos con flúor radioactivo.
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Análogos con carbono radioactivo.
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Glucurónidos.
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Análogos con un solo átomo de
halógeno.
5-[^{123}I]-8-hidroxiquinolina
5-[^{124}I]-8-hidroxiquinolina
7-[^{123}I]-8-hidroxiquinolina
7-[^{124}I]-8-hidroxiquinolina
5-[^{18}F]-8-hidroxiquinolina
5-[^{18}F]-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
b) Compuestos según la fórmula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos con
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos con
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos con
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos con
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos con
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos con
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{99m}Tc de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{111}In de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{201}Tl de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{67}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{68}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{67}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{64}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
c) Compuestos según la fórmula general III:
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos bisquelatos con
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos bisquelatos con
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos bisquelatos con
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos bisquelatos con
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos bisquelatos con
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Complejos metálicos bisquelatos con
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{99m}Tc de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{111}In de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{201}Tl de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{67}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{68}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{67}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{64}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
preparan según métodos conocidos en el estado de la técnica.
Así:
Los compuestos de fórmula I se prepararan según
un método que comprende hacer reaccionar un derivado de
quinolina:
- a)
- con un reactivo de halogenación electrofílica aromática que incorpore un átomo de halógeno radiactivo, o bien;
- b)
- con un derivado halogenado radioactivo para efectuar una reacción de sustitución nucleofílica aromática.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II se preparan según
un método que comprende hacer reaccionar un derivado de
quinolina:
- a)
- con un catión de metal o tierra rara, o bien,
- b)
- con un isótopo radioactivo de estos elementos.
de tal forma que el catión de metal
o tierra rara o el isótopo radioactivo de estos elementos se
encuentre en su estado de oxidación adecuado para dar lugar al
correspondiente producto de quelación de la fórmula
II.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula III se preparan según
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica. Los
métodos preferidos comprenden hacer reaccionar un derivado de
quinolina con:
- c)
- un catión de metal o tierra rara, o bien,
- d)
- un isótopo radioactivo de estos elementos
en su estado de oxidación adecuado
para dar lugar al correspondiente producto de quelación definido en
la fórmula
III.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida también a un
método de obtención de imágenes de un tejido del sistema nervioso
central de un ser humano, un animal o un animal transgénico, usando
un compuesto de fórmula I, II y III como se definió
anteriormente.
De acuerdo con una realización preferida, el
tejido es afectado por enfermedades asociadas con la formación de
fibrilas de proteínas amiloides, particularmente aquellas que
aparecen como placas amiloides.
Se introduce una disolución de
1-3 mCi de Na^{125}I en una balón de 10 mL y se
evapora sequedad a 100ºC bajo corriente de nitrógeno. Se añade la
correspondiente 7-yodoquinolina (100 mg) disuelta en
2 mL de un disolvente apropiado. El balón se une a un condensador
de reflujo y se aumenta la temperatura del baño. La mezcla de
reacción se agita bajo atmósfera de nitrógeno durante un tiempo
determinado y se deja enfriar. Se añade agua y el producto que se
recoge por filtración se lava bien con agua. Se recristaliza y la
pureza se establece mediante radiocromatografía en capa fina.
A una mezcla de 0.88 mmol de yododerivado
(5-cloro-8-hidroxi-7-yodoquinolina)
y tetrakis-trifenilfosfina paladio(0) (0.05
g) en 12 mL de 1,4-dioxano se le añade
hexametildiestaño (1.31 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo
bajo atmósfera de nitrógeno durante 6.5 h. Tras enfriar, el crudo de
reacción se filtra y el material insoluble se lava con acetato de
etilo. Se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose un
aceite amarillento que se somete a cromatografía en columna de
silica gel para dar un sólido con un 65% de rendimiento.
A una disolución del derivado trimetilestánnico
descrito en el ejemplo 2 (200-300 ug) en 300 uL de
etanol se le añade [^{123}I] yoduro sódico (2-20
mCi) seguido de cloramina T (100 ug) en 1N HCl (100 uL). Después de
5 min de agitación la reacción se para con una disolución acuosa de
metabisulfito (50 mg/mL, 100 uL) y se inyecta en la
RP-HPLC. Se recoge la fracción del derivado
radioyodado que se obtiene con un 98% de pureza radioquímica.
El derivado radioyodado se obtiene a partir del
derivado tributilestánnico preparado de forma análoga al
organoestánnico descrito en el ejemplo 2 por suspensión en metanol
y tratamiento con Na^{131}I y peróxido de hidrógeno a temperatura
ambiente, tal y como se describe a continuación. La reacción tiene
lugar por adición de 50 uL de H_{2}O_{2} (3% p/v) a una mezcla
formada por 50 uL del derivado de tributilestaño (100 ug/50 uL
EtOH), 1.5 mCi de [^{125}I] yoduro sódico (actividad específica
2.200 Ci/mmol) y 100 uL de 1N HCl en un vial sellado. Se agita la
reacción a temperatura ambiente durante 10 min y se finaliza tras
añadir 100 uL de una disolución saturada de NaHSO_{3}. Se
neutraliza con bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo.
Se seca el extracto pasando la disolución por una columna de
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evapora el disolvente mediante una
corriente de nitrógeno. El crudo se purifica mediante HPLC
obteniéndose una pureza radioquímica superior al 85%. Las
fracciones se lleva a sequedad y el residuo se vuelve a extraer con
EtOAc. Los diferentes extractos de EtOAc se concentran bajo
atmósfera de nitrógeno hasta sequedad. El residuo se disuelve en
EtOH. La pureza radioquímica del producto final es superior al 98%
(por HPLC)
A un vial que contiene
5-cloro-8-hidroxiquinolina
se añade 1.0 mL de una disolución tampón de 0.02M KH_{2}PO_{4}
(pH 4.8). La mezcla se calienta a 40ºC y se agita para obtener una
disolución transparente que se enfría a temperatura ambiente. Se le
añade 10 mL de una disolución 0.1N NaOH que contiene 10.0 mCi de
[^{131}I] ioduro sódico y el vial se cierra con un tapón de
teflón. Se añade una disolución de 7.5 ug de cloramina T (Sal sódica
de
N-cloro-p-toluensulfonamida)
en 30 uL de la disolución tampón de 0.02M KH_{2}PO_{4}. Se
agita mecánicamente a temperatura ambiente durante 5 min y luego
manualmente durante unos segundos. Tras continuar la agitación
durante cinco minutos más se añade una disolución acuosa de
NaHSO_{3} (1.4 mg/mL) y se analiza la mezcla de reacción por
cromatografía en capa fina. La disolución se hace pasar por una
columna de intercambio aniónico para eliminar el radioyoduro
libre.
Una disolución de 30 nmol de
5-cloro-8-hidroxiquinolina
en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [^{125}I] yoduro sódico
(4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001N NaOH (30 uL). Se añade una
disolución de cloramina T (13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL). La
mezcla se calienta a 60ºC durante 45 min. Se añaden 100 uL de 0.1N
NH_{4}Cl y se extrae con éter. El resultado de la reacción se
analiza por cromatografía en capa fina (Gel de sílice, Merck F254)
en el eluyente apropiado y se procede como en el ejemplo
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial de 5 mL se añaden 100 uL de una
disolución de Yodogen
(1,3,4,6-tetracloro-3-alfa,6-alfa-difenilglicolurilo)
(1.0 mg/mL en CH_{2}Cl_{2}). El diclorometano se evapora del
vial gracias a una corriente de nitrógeno. Se añade al vial una
disolución de
5-cloro-8-hidroxiquinolina
(0.5 mg/0.5 mL) en 0.02M KH_{2}PO_{4}, pH 4.8, se cierra el
vial con un tapón de teflón y se introduce mediante jeringa una
disolución que contiene aproximadamente 10 mCi de
[^{131}I]-yoduro sódico. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 30 min. Por cromatografía en capa fina
en gel de sílice utilizando unos eluyentes apropiados se observa una
pureza radioquímica superior al 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lavan previamente los
Yodo-beads con una disolución tampón 0.1M de
fosfato sódico pH=6.5. Se añade la cantidad necesaria de
Yodo-beads a una disolución de Na^{125}I en
solución tampón a una concentración de 1 mCi por cada 100 ug de
producto a yodar. A continuación se adiciona a ésta entre 5 y 500 ug
del derivado fenólico disuelto en la misma disolución tampón. Se
deja reaccionar entre 2 y 15 min a temperatura ambiente. Se para la
reacción separando los Yodo-beads de la disolución
por decantación. Se lavan los Yodo-beads con la
disolución tampón con el fin de recuperar todo el derivado
radioyodado.
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial se mezclan 0.19 umol del precursor
5-cloro-8-hidroxiquinolina
disueltos en 50 uL de etanol, con un volumen conocido de una
disolución tamponada a pH 2 que sea dos veces igual al volumen de la
disolución básica de [^{123}I] yoduro comercial. Esta disolución
se introduce en el vial que contiene el yoduro radioactivo, seguido
de 50 uL de una disolución al 3.2% de ácido peracético (obtenida a
partir de una disolución stock al 32% p/v). El vial sellado se
calienta a 65ºC durante 12 min. Se deja enfriar y se añade una
disolución acuosa de NaHSO_{3}. Se procede a purificar y
determinar el rendimiento radioquímico por métodos cromatográficos
como los descritos en anteriores ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
La radiofluoración directa de 100 umol del
derivado fenólico
5-cloro-8-hidroxiquinolina
se realiza disolviendo el compuesto en una mezcla de ácido
trifluoroacético y ácido acético glacial (1:1) a través de la cual
se burburjea hipofluorito de acetilo
([^{18}F]CH_{3}-COOF) recién preparado.
Se evapora el disolvente y el residuo se purifica mediante
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
El fluoruro radioactivo [^{18}F] se transfiere
a un vial de reacción de borosilicato de 5 mL y se seca
azeotrópicamente con acetonitrilo en presencia de 4.0 mg of
K_{2}CO_{3} y 14.6 mg of Kryptofix 2.2.2 ®. Al vial que contiene
el fluoruro radiactivo seco, K_{2}CO_{3} y Kryptofix 2.2.2®, se
añade el derivado fluorado precursor disuelto en 0.5 mL de DMSO y
se procede a la reacción de intercambio isotópico calentando a 110,
130 y 160ºC durante 0-30 min para optimizar la
reacción. La purificación del derivado radiofluorado se realiza
mediante HPLC en fase reversa. Se recogen las fracciones
correspondientes y se concentran a presión reducida.
El producto de partida disuelto en 600 uL de
etanol se añade a 100 uL de una disolución A (que contiene 200 umol
de SnSO_{4}, 2 mmol de ácido gentisico, 2 mmol de ácido cítrico
monohidrato 10 uL de ácido acético glacial disueltos en ácido
acético al 10%), 25 uL de una disolución B (que contiene 400 umol de
CuSO_{4}.5H_{2}O disueltos en 10 mL de agua) y 65 uL de ácido
acético glacial. El vial se coloca en un baño de ultrasonidos
durante 15 min, y se añade 10 uL de Na^{123}I (aprox. 1 mCi). Se
hace pasar N_{2} por la mezcla y se calienta a 60ºC durante 1 h.
Se deja enfriar a temperatura ambiente y el crudo de reacción se
purifica mediante HPLC.
Se hace reaccionar el halo- o nitroderivado
correspondiente con ion flúor-18 por sustitución
nucleofílica aromática empleando el complejo
[18F]FK-K222 en DMSO y calentando de la
manera convencional a 150-180ºC durante 10 min o
bien activando la mezcla de reacción con microondas de 100 Watt
durante 1-2.5 min. La caracterización y aislamiento
del producto radiomarcado se efectúa como en el ejemplo 11.
El agente de radiofluoración electrofílica
[^{18}F]CH_{3}COOF, preparado a partir de 100 umol
[^{18}F]F_{2}, o [^{18}F]OF_{2} (100 umol),
se hace burbujear en una disolución (101 umol) en 10 mL de
Freon-11 (CFCl_{3}) del derivado trimetil
estánnico
5-cloro-8-hidroxi-7-trimetilestannil-quinolina
o
5-cloro-8-hidroxi-7-tributilestannilquinolina
a temperatura ambiente durante 10 min. Se evapora el disolvente a
50ºC con una corriente de nitrógeno y el residuo se disuelve en 10
mL de cloruro de metileno y se transfiere a una columna
cromatográfica empaquetada con Na_{2}S_{2}O_{3} (2.5 cm) y
gel de sílice (9.5 cm) que ha sido previamente equilibrada con éter.
Se eluye con éter. Se evapora el disolvente y se purifica mediante
HPLC semi-preparativa.
El agente de radiofluoración electrofílica
[^{18}F]CH_{3}COOF, preparado a partir de 100 umol
[^{18}F]F_{2}, o [^{18}F]OF_{2} (100 umol),
se hace burbujear en una disolución (101 umol) en 10 mL de
Freon-11 (CFCl_{3}) del derivado trimetil
estánnico
5-cloro-8-t-butoxicarboniloxi-7-trimetilestannilquinolina
o
5-cloro-8-t-butoxicarboniloxi-7-tributilestannilquinolina
a temperatura ambiente durante 10 min. Se evapora el disolvente a
50ºC con una corriente de nitrógeno y el residuo se disuelve en 10
mL de cloruro de metileno y se transfiere a una columna
cromatográfica empaquetada con Na_{2}S_{2}O_{3} (2.5 cm) y
gel de sílice (9.5 cm) que ha sido previamente equilibrada con éter.
Se eluye con éter. Se evapora el disolvente y el derivado se
hidroliza en presencia de una disolución al 48% de ácido
bromhídrico a 130ºC durante 10 min. Tras enfriar, la mezcla de
reacción se neutraliza parcialmente con una disolución 3N de NaOH y
se purifica mediante HPLC.
A una disolución de 2.1 mmol del fluoroderivado
precursor en una mezcla de 30 mL de DMSO y 10 mL de agua a 10ºC se
añade 260 mg (1.5 equiv) de HNMe_{2}.HCl y 430 mg (1.5 equiv) de
K_{2}CO_{3}. Después de agitar a 10ºC durante 10 min, se
calienta a reflujo durante 24 h y se deja enfriar, se diluye con
agua (50 mL) y el producto se extrae con éter. Tras el procesado de
la reacción, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel
de sílice. En un segundo paso de reacción se procede del siguiente
modo: A una disolución de 0.65 mmol del dimetil amino derivado en 2
mL de tolueno se le añade 1.45 equiv. de trifluorometanosulfonato de
metilo. La disolución se agita durante 1 h a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno y después se diluye con 100 mL de agua.
El producto se extrae con diclorometano, se evapora el disolvente y
se tritura con éter dietílico. En una última etapa, unos
2.0-3.5 mg (6.5-11.3 umol) del
trifluorometanosulfonato de metilo derivado se disuelven en 600 uL
de DMSO recién destilado y se añaden directamente al tubo que
contiene el complejo anhidro de
K[^{18}F]F-K222. El tubo se
calienta en un bloque calefactor a 145-150ºC sin
agitación durante dos minutos o se coloca en un horno microondas de
100 W durante 1 min. La mezcla de reacción se deja enfriar y se
diluye con 3 mL de agua y se filtra a través de un cartucho C18 Sep
Pack. El cartucho se lava con 3.0 mL de agua y se seca parcialmente
durante 0.5 min aplicando una corriente de nitrógeno. El derivado
radiofluorado se eluye del cartucho con DCM (3 mL) seguido de dos
lavados más de 1 mL cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de
5-cloro-8-hidroxi-7-yodoquinolina
(50 mg, 0.164 mmol),
1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-D-glucopiranosido
uronato de metilo (65 mg, 0.164 mmol), CaSO_{4}.H_{2}O (35 mg)
en piridina (1.5 mL) a temperatura ambiente durante unos minutos.
Se añade Ag_{2}CO_{3} (35 mg) a la reacción y la suspensión se
agita a temperatura ambiente durante 20 h tapado de la luz. Una vez
finalizada la reacción y tras aislar el producto se procede a la
desprotección de los grupos protectores de los hidroxilos utilizando
una disolución 1N de NaOH. La reacción se diluye con diclorometano,
se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. El
glicoconjugado se purifica mediante cromatografía en columna de
tipo flash. (TLC: CH_{2}Cl_{2} /MeOH 99/1, eluent:
CH_{2}Cl_{2} / MeOH 99.5/0.5). NMR (400 MHz, CDCl3) 2.04 (s,
3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.13 (s, 3H, Ac), 3.68 (s, 3H, Me), 3.99
(d, 1H, 5' H), 5.40-5.52 (m, 3H, 2', -3',
-4'-H), 6.29 (d, 1H, 1'-H), 7.56 (m,
1H, 3H), 7.99 (s, 1H, 6-H), 8.52 (d, 1H,
4-H), 8.93 (s, 1H, 2-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 10 mg de Yodogen^{TM} en 2 mL de
diclorometano en un tubo que contiene pequeños cristales para
aumentar el contacto de la disolución con el Yodogen^{TM}
(1,3,4,6,-tetracloro-3\alpha,6\alpha-difenilglicolurilo).
Se evapora el disolvente y se observa un film blanco en el interior
del tubo y en los pequeños cristales. Se añade 1mL de una
disolución acuosa del correspondiente glucurónido (4 mg/mL) y
después 7.4x10^{7} Bq (2 mCi) de Na^{131}I. La disolución se
mantiene a temperatura ambiente en agitación durante 10 min. La
reacción se sigue por TLC y se determina el Rf del producto marcado
por radiocromatografía. Se observa que se ha obtenido un producto
único radioyodado con un rendimiento radiactivo entre el 90 y 95
%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una disolución de 4 mg/mL de
cloramina T en 50 mM de fosfato disódico, a pH 7. A 2 uL de una
disolución 0.5 mCi/uL de Na^{125}I se le añade 25 uL de una
disolución standard del glicoconjugado en 50 uM de fosfato sódico a
pH 7. Se cierra el vial y se le añade 25 uL de la disolución de
cloramina T y se agita durante 30 seg. Una vez terminada la
reacción se añade 100 uL de 12.6 mM de metabisulfito sódico. Se
agita durante 10 seg. Se purifica el producto de reacción por
filtración sobre gel utilizando una columna de Sephadex
G-25 o G-50.
\vskip1.000000\baselineskip
A 2 uL de una disolución 0.5 mCi/uL de
Na^{125}I se le añade 25 uL de una disolución del glicoconjugado
en 50 uM de fosfato sódico a pH 7. Se cierra el vial y se le añade
unas bolitas de Yodo-beads y se agita durante 30
seg. Una vez terminada la reacción se separa el polímero del
sobrenadante. A esta disolución se le añade 100 uL de 12.6 mM de
metabisulfito sódico. Se agita durante 10 seg. Se purifica el
producto de reacción por filtración sobre gel utilizando una
columna de Sephadex G-25 o G-50.
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de [^{111}In] indio trihidrato
(^{111}InCl_{3}.3H_{2}0, 1.37 g, 5.0 mmol) y la
5,7-dicloro-8-hidroxi-quinolina
(2.14 g, 10 mmol) se disuelven en etanol (200 mL), la disolución se
concentra a sequedad a presión reducida. El crudo amarillo obtenido
se recristaliza de etanol tras la adición de agua para dar el
complejo de [^{111}In] indio de la
5,7-dicloro-8-hidroxi-quinolina.
El quelato de [^{67}Ga] galio se prepara
añadiendo el tricloruro de [^{67}Ga] galio (^{67}GaCl_{3})
disuelto en una disolución 0.05M de HCl a una disolución acuosa 7 mM
de 8-hidroxiquinolina a pH 3.5. Tras unos 25 min en
agitación el pH se sube hasta 6. La extracción del producto con
cloroformo conduce al quelato que se obtiene con un 90% de
rendimiento.
Se disuelve la
8-hidroxiquinolina (0.51 mmoles) en 3 mL de una
disolución 0.1N de NaOH y se ajusta el pH de la disolución a
pH=3.5 con 1 N HCl. Se añade 0.3 mL de una disolución (20 mg, 0.11
mmol en 10 mL de 1 N HCl) de SnCl_{2} y se ajusta de nuevo el pH
con 0.1 N NaOH. Se agita durante 5 min y se añaden 80 uCi de
tecnecio-99m en forma de pertecnetato sódico. El
quelato se obtiene por extracción con cloroformo con un rendimiento
superior al 90%.
Una disolución de cloruro de [^{64}Cu] cobre
(II) (^{64}CuCl_{2}) se diluye 10 veces con una disolución
tampón de acetato amónico 0.1 M de pH 5.5. El acetato de [^{64}Cu]
cobre se añade a
8-hidroxi-quinolina y se ajusta el
volumen final a 1.0-1.5 mL con la disolución tampón.
Tras incubar a temperatura ambiente durante 45 min. La extracción
con cloroformo del producto derivado de ^{64}Cu conduce al quelato
que se obtiene con un 90% de rendimiento.
Una alíquota de la solución de partida
(^{67}Cu^{2+} / HCl) se evapora a sequedad bajo corriente de
nitrógeno y se reconstituye con disolución tamponada 0.25 N de
acetato (pH=5.5). El ligando (0.2 mg) se disuelve en DMSO (1 mg/10
uL) y se añade a 50 uL de la disolución de acetato de [^{67}Cu]
cobre (50 uL). Tras adicionar 50 uL de etanol, el derivado de
[^{67}Cu]cobre se filtra a través de una membrana de
politetrafluoroetileno (PFTE). La pureza radioquímica se determina
por cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice eluyendo
con etanol.
Método
A
Una disolución de cloruro de cobre (II) se
diluye 10 veces con acetato amónico 0.1 M de pH 5.5. Esta se añade
a
5-cloro-8-hidroxi-7-[^{125}I]yodoquinolina
y se ajusta el volumen final a 1.0-1.5 mL con
disolución tampón de acetato amónico 0.1M a pH=5.5. Tras incubar a
temperatura ambiente durante 45 min, la extracción con cloroformo
de la disolución conduce al quelato que se obtiene con un 90% de
rendimiento.
Método
B
Una disolución de 30 nmol de quelato de cobre de
5-cloro-8-hidroxiquinolina
en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [^{125}I] yoduro sódico
(4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001N NaOH (30 uL). Se añade una
disolución de cloramina T (13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL). La
mezcla se calienta a 60ºC durante 45 min. Se añaden 100 uL de 0.1N
NH_{4}Cl y se extrae con éter. El producto se analiza por
cromatografía en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el
eluyente apropiado.
Método
A
Una suspensión del derivado
5-cloro-8-hidroxi-7-[^{125}I]yodoquinolina
(60 mmol) en metanol se le añade
Zn(OAc)_{2}.
2H_{2}O (60 mmol) y la mezcla se agita durante 19 h a temperatura ambiente. El producto se filtra y se lava con metanol seguido de éter de petróleo y se deja secar en desecador
2H_{2}O (60 mmol) y la mezcla se agita durante 19 h a temperatura ambiente. El producto se filtra y se lava con metanol seguido de éter de petróleo y se deja secar en desecador
Método
B
Una disolución de quelato de zinc de
5-cloro-8-hidroxiquinolina
en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [^{125}I] yoduro sódico
(4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001N NaOH (30 uL). Se añade una
disolución de cloramina T (13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL). La
mezcla se calienta a 60ºC durante 45 min. Se añaden 100 uL de 0.1N
NH_{4}Cl y se extrae con éter. El producto de la reacción se
analiza por cromatografía en capa fina (Gel de sílice, Merck F254)
en el eluyente apropiado.
Una disolución de quelato de manganeso (II) de
5-cloro-8-hidroxiquinolina
en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [^{125}I]yoduro
sódico (4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001N NaOH (30 uL). Se
añade a continuación una disolución de cloramina-T
(13 ug, 50 nmol) en agua (10 uL). La mezcla se calienta a 60ºC
durante 45 min. Tras adición de 100 uL de 0.1N NH_{4}Cl se
extrae con éter. El producto obtenido se analiza por cromatografía
en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el eluyente
apropiado.
Una disolución de quelato de hierro (II) de
5-cloro-8-hidroxiquinolina
en 30 uL de etanol se añade a 10 mCi de [^{125}I]yoduro
sódico (4.5 ug, 330 Ci/mmol, 30 nmol) en 0.001N NaOH (30 uL). Tras
adicionar a la mezcla una disolución de cloramina T (13 ug, 50
nmol) en agua (10 uL), se calienta a 60ºC durante 45 min. La
reacción se procesa añadiendo 100 uL de 0.1N NH_{4}Cl y
extrayendo con éter. El seguimiento de la reacción se realiza por
cromatografía en capa fina (Gel de sílice, Merck F254) en el
eluyente apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyecta el derivado radioactivo
5-cloro-8-hidroxi-7-[^{123}I]yodoquinolina
a ratones transgénicos (Tg2576) y ratones control vía la vena
yugular bajo anestesia utilizando una jeringa de 30 g. Se examina
una serie de controles y de ratones transgénicos. Después de 2, 4,
6 h de la inyección intravenosa, se extraen los cerebros de cada
ratón, se enfrían rápidamente con nieve carbónica y se seccionan
utilizando un aparato Mokron HM 505E cryostat colocandolos en
láminas de vidrio y se secan a temperatura ambiente. Para la
autoradiografía en film las láminas se colocan en un densitómetro
óptico MICROM obteniéndose imágenes en escala de grises de la
distribución del radiofármaco en los cortes histológicos. La
densidad óptica medida se expresa como porcentaje (%) del máximo.
Se obtuvieron imágenes con una optima detección de placas amiloides
del cerebro de los ratones.
Todos los experimentos animales se hicieron de
acuerdo al protocolo de animales establecido. Se anestesiaron los
ratones transgénicos (Tg2576) vía inyección intravenosa con una
solución de 40 uL de quetamina y xilazina (4:1) antes de la
inyección del trazador radiomarcado con ^{18}F:
5-[^{18}F]fluoro-
8-hidroxi-7-yodoquinolina.
Los ratones se colocaron en posición supina y fueron escaneados
utilizando el microPET. Un estudio dinámico de microPET se realizó
utilizando 15 planos y 15 a 16 marcos (secuencia dinámica: 6x 30 s,
4x 1 min, 2x5 min, 2x 10 min, y 1-2 x 20 min) para
un tiempo de adquisición total de 55-77 min. La
imágenes se reconstruyeron utilizando los algoritmos apropiados
(Filter-back projection algorithm) y una frecuencia
de corte de 0.5. Las imágenes se reconstruyeron mediante iteración
filtrada resultando en una resolución de imagen de 1.8 mm y una
resolución volumétrica de aproximadamente 6 mm^{3}. Los planos
transversales fueron reorientados para obtener las secciones
coronales y axiales del cerebro de los ratones. La captación
regional se expresa en actividad por gramo de tejido. Las imágenes
mostraron una detección adecuada de las placas amiloides del
cerebro de los ratones.
El estudio se realizó utilizando ratones
transgénicos (Tg2576) en grupos de 5 animales para cada valor de
tiempo. Los trazadores (con radionúclidos detectables vía SPECT)
(1-5 uCi) disueltos 100 ul de PBS o en el
disolvente apropiado fueron inyectados vía la vena de la cola.
Se obtuvieron imágenes SPECT tras 4.5 h de la
administración del trazador 5-cloro-
8-hidroxi-7-[^{123}I]yodoquinolina
mediante una cámara de doble cabezal (MULTISPECT II, Siemens
Medical Systems) equipada con colimadores paralelos de alta
resolución para bajas energías, utilizando una ventana de energía
centrada en la energía del fotopico del radionúclido
correspondiente (159KeV para ^{123}I).
Se utilizaron fuentes de ^{57}Co colocadas en
la cabeza del animal para facilitar la reconstrucción mediante
referencias anatómicas. Se obtuvieron 120 proyecciones en un giro de
360 grados adquiridas en una matriz 64x64. Se realizan dos
adquisiciones simultáneas, una utilizando una ventana del 20% de la
energía centrada a 159 KeV para el ^{123} I y otra de un 4% de la
energía centrada a 122 KeV para los marcadores de ^{57}Co. El
tiempo total de exploración fue de alrededor de 40 minutos. Las
imágenes de SPECT se reconstruyeron utilizando un algoritmo de
retroproyección filtrada. La corrección de atenuación se realizó
utilizando el algoritmo de Chang.
El análisis semicuantitativo de la captación se
realizó comparando las cuentas promedio/pixel en la región de
interés con las cuentas promedio/pixel de regiones control. Los
resultados se compararon con los obtenidos en las
macroautoradiografías. Las imágenes pusieron en evidencia la
distribución de las placas amiloides en el cerebro de los
ratones.
Claims (21)
1. Uso de los compuestos de fórmula general
I
donde:
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representan cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y sea o
presente un isótopo radioactivo;
en la preparación de una composición para el
diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la
formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas
que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema
nervioso central.
2. Uso de los compuestos de fórmula general
II
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea l l l l l l l l representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y o Z sea
o presente un isótopo radioactivo;
en la preparación de una composición para el
diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la
formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas
que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema
nervioso central.
3. Uso de los compuestos de fórmula general
III
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea l l l l l l l l representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble,;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y o Z sea
o presente un isótopo radioactivo;
en la preparación de una composición para el
diagnóstico y/o seguimiento de enfermedades relacionadas con la
formación de fibrilas proteicas amiloides, en particular aquellas
que se manifiestan como placas amiloides y afectan al sistema
nervioso central.
4. Uso según las reivindicaciones 1, 2 y 3 para
el diagnóstico y/o seguimiento en animales, animales transgénicos
y, en particular en seres humanos, de enfermedades tales como
Alzheimer, Parkinson, Huntington, fibrosis quística, diabetes de
aparición tardía, enfermedad de las neuronas motoras, fiebre
mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma
idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide,
amiloidosis sistémica senil, hemorragia hereditaria cerebral con
amoloidosis, Síndrome de Down, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de
Gerstmann-Straussler-Schienker,
carcinoma medular del tiroides, depósitos amiloides valvulares,
amiloidosis en pacientes en diálisis, miositis con cuerpos de
inclusión, depósitos amiloides musculares, anemia de Sickle Cell
Parkinson y diabetes tipo 2.
5. Compuestos de fórmula general I
donde:
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el sustituyente A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y no sean todos
simultáneamente H, y
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y sea o
presente un isótopo radioactivo;
6. Compuestos de fórmula general II
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea l l l l l l l l representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X e Y no sean todos
simultáneamente H, y
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y o Z sea
o presente un isótopo radioactivo;
7. Compuestos de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- X representa O, S;
- \quad
- Y representa H o, junto con X, siendo X = O, un radical de un carbohidrato;
- \quad
- Z representa un catión de un metal o tierra rara que puede ser o no radioactivo
- \quad
- la línea l l l l l l l l representa un enlace de coordinación;
- \quad
- A representa N o NR_{4};
- \quad
- B representa CR_{5}, NR_{5} o N;
- \quad
- D representa CR_{6}, NR_{6} o N;
- \quad
- E representa CR_{7}, NR_{7} o N;
- \quad
- con la condición de que el anillo que contiene el grupo A presente como máximo dos átomos de nitrógeno en su estructura;
- \quad
- m, n y p representan: 0 ó 1, donde m + n + p = 2 ó 3;
- \quad
- las líneas punteadas - - - - representan un enlace sencillo o doble;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representa cada uno independientemente un isótopo radioactivo, H, halógeno o un radical que opcionalmente presenta un isótopo radioactivo estando dicho radical seleccionado de entre: C_{1}-C_{6} alquilo, OH, C_{1}-C_{6} polihidroxialquil, C_{1}-C_{6} alcoxil, C_{1}-C_{6} alcoxialquil, (CH_{2})q-OR', donde q es 1, 2 ó 3, CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}F, O-CH_{2}-CH_{2}F, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}F, CN, NO_{2}, O(CO)R', OR', SR', COOR'-SO_{3}H, (CH_{2})r-CO_{2}R'', (CH_{2})r-CO-R', donde r es 1, 2 ó 3, y Rph, donde Rph representa un grupo fenol no sustituido o sustituido, siendo los posibles sustituyentes del grupo phenol cualquiera de los significados de R_{1}-R_{7} a excepción de un grupo fenol;
- \quad
- R' es H o un grupo C_{1-3} alquilo;
- \quad
- R'' es H, un grupo C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6} alquiloxi;
con la condición de que uno sólo de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, X, Y o Z sea
o presente un isótopo radioactivo;
y con la condición de que cuando
A es N,
B, D y E son todos CH,
X es O, y
m, n y p son todos 1,
entonces R_{1}, R_{2} y R_{3} no son
todos H.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según la reivindicación 5
caracterizados por ser:
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
5-[^{124}I]yodo-7-yodo-8-hidroxiquinolina
5-yodo-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{125}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{131}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Glucurónido
de5-cloro-7-iodo-8[^{11}C]metoxiquinolina
5-[^{124}I]-8-hidroxiquinolina
7-[^{123}I]-8-hidroxiquinolina
5-[^{18}F]-8-hidroxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según la reivindicación 6:
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
5-yodo-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Glucurónido de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
5-[^{123}I]-8-hidroxiquinolina
7-[^{123}I]-8-hidroxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según la reivindicación 6:
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
\global\parskip0.930000\baselineskip
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{125}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{125}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{125}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{125}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos según la reivindicación 6
Complejo de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos según la reivindicación 6
Complejo de ^{99m}Tc de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{111}In de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{201}Tl de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{67}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{68}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{67}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo de ^{64}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos según la reivindicación 7
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
\global\parskip1.000000\baselineskip
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{124}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{18}F]flúor-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-[^{18}F]flúor-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-yodo-8-[^{11}C]metoxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos según la reivindicación 7
Complejo bisquelato de Fe(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Cu(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Zn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de Mn(II) de
5-cloro-7-[^{123}I]yodo-8-hidroxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos según la reivindicación 7
Complejo bisquelato de ^{99m}Tc de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{111}In de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{201}Tl de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{67}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{68}Ga de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{67}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina
Complejo bisquelato de ^{64}Cu de
5-cloro-7-yodo-8-hidroxiquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición farmacéutica para el diagnóstico
de enfermedades asociadas con la deposición de proteínas en el
sistema nervioso central que comprende uno de los compuestos
definidos en las reivindicaciones 5 a 12.
17. Método para la preparación de los compuestos
definidos en las reivindicaciones 5, 8 y 9 que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un derivado de quinolina con un reactivo de halogenación electrofílica aromática que incorpore un átomo de halógeno radiactivo, o bien;
- b)
- hacer reaccionar un derivado de quinolina con un derivado halogenado radioactivo para efectuar una reacción de sustitución nucleofílica aromática.
18. Método para la preparación de los compuestos
definidos en la reivindicaciones 6, 10, 11 y 12 que comprende:
- a)
- hacer reaccionar un derivado de quinolina con un catión de metal o tierra rara, o bien,
- b)
- hacer reaccionar un derivado de quinolina con un isótopo radioactivo de estos elementos
de tal forma que el catión de metal
o tierra rara o el isótopo radioactivo de estos elementos se
encuentre en su estado de oxidación adecuado para dar lugar al
correspondiente producto de quelación definido en las
reivindicaciones 6, 10, 11 y
12.
19. Método para la preparación de los compuestos
definidos en la reivindicación 7 que comprende hacer reaccionar un
derivado de quinolina con:
- a)
- un catión de metal o tierra rara, o bien,
- b)
- un isótopo radioactivo de estos elementos
en su estado de oxidación adecuado
para dar lugar al correspondiente producto de quelación definido en
las reivindicaciones 7, 13, 14 y
15.
20. Método para obtener imágenes de un tejido
del sistema nervioso central en un ser humano, animal o animal
transgénico usando un compuesto de fórmula I, II y III como se
define en las reivindicaciones 1, 2 y 3 respectivamente o un
compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 15.
21. Método de acuerdo con la reivindicación 20,
donde el tejido está afectado por enfermedades asociadas con la
formación de fibrilas proteicas amiloides, particularmente aquellas
que aparecen como placas amiloides.
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