CZ292411B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292411B6 CZ292411B6 CZ1999484A CZ48499A CZ292411B6 CZ 292411 B6 CZ292411 B6 CZ 292411B6 CZ 1999484 A CZ1999484 A CZ 1999484A CZ 48499 A CZ48499 A CZ 48499A CZ 292411 B6 CZ292411 B6 CZ 292411B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clioquinol
- disease
- abeta
- zinc
- alzheimer
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 abstract 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 abstract 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 9
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001682 neurofibril Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XIYFEESCIBNMIC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethyl-3-hydroxypyridin-4-one Chemical compound CCC1=C(O)C(=O)C=CN1CC XIYFEESCIBNMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBBLPJYKTYTJF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-3h-pyridin-4-one Chemical compound CC(O)C1=CN=C(C)C(O)C1=O OGBBLPJYKTYTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- -1 desferriosamine Chemical compound 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
eÜen spo v v pou it cliochinolu pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro l en Alzheimerovy choroby, prost°edek m e b²t ur en pro peror ln , parenter ln nebo intraderm ln pod n a jeho pod v n m je mo no nejen zabr nit dalÜ mu v²voji choroby, n²br i zlepÜit ji vyvinut poÜkozen mozku.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití chelatačního činidla cliochinolu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení Alzheimerovy choroby.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova choroba je chronické neurodegenerativní onemocnění, které převážně primárně postihuje starší lidi.
Klinická diagnóza Alzheimerovy choroby je podporována existencí a nahromaděním amyloidních ložisek v mozku. Amyloid se nachází většinou v terminálních oblastech neuronů jako morfologicky heterogenní ložiska, uváděna také jako senilní plaky. Jejich tvorba souvisí s přítomností příznaků choroby včetně poruch paměti. Po vytvoření těchto ložisek se v tělech nervových buněk vytvoří shluky neurofibril. Tvorba shluků neurofibril znamená zhoršení poruch paměti a všech dalších příznaků demence.
Hlavní složkou amyloidních ložisek je polypeptid, označovaný Abeta (amyloid-beta). Jde o složku za obvyklých podmínek rozpustnou v mozkomíšním moku, kde se nachází v koncentraci přibližně 3 až 5 nM. Abeta může obsahovat 39 až 43 aminokyselin, typicky 40 aminokyselin v úplné formě a je odvozen jako produkt proteolytického štěpení bílkoviny z buněčného povrchu, označované jako prekurzorová bílkovina amyloidu. APP podle publikace Kang a další, 1987, Nátuře 325, 733 až 736. Normální funkce Abeta není v současné době známa, může však jít o tvorbu kationtoselektivních kanálků přes buněčné membrány podle Kawahara M., Arispe N., Kuroda Y., Rojas E., 1997, Biophysical Joumal, 73/1, 67 až 75.
Bylo prokázáno, že ke srážení syntetického Abeta může dojít působením různých faktorů, například nízkého pH, vysoké koncentrace solí a přítomnosti kovů, například zinku, mědi a rtuti podle Bush A. I., Moir R. D., Rosenkranz K. M. a Tanzi R. E., 1995, Science, 268,1921 až 1923. Bylo uváděno, že Abeta specificky do nasycení váže zinek s vysokou afinitou vazby (Kd= 107 nM) při molámím poměru zinku a Abeta 1:1 podle Bush A. I., Pettingell Jr., W. H., Paradis M. D. a Tanzi R. E., 1994, J. Biol. Chem., 269, 12152 až 12158. K této vazbě dochází při fyziologických koncentracích zinku podle publikace Bush A. I., Pettungell Jr., W. H., Multheup G., Paradis M. D., Vonsattel J. P., Gusella J. F., Beyreuther K., Masters C. L. a Tanzi R. E., 1994, Science 265,1464-1467.
Existují opodstatněné předpoklady, že odstraněním amyloidních ložisek u nemocných, trpících Alzheimerovou chorobou by mohlo dojít ke zmírnění příznaků tohoto onemocnění. Z tohoto důvodu byly vyvíjeny snahy nalézt účinnou látku pro odstranění amyloidních ložisek.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 93/10459 se popisuje způsob léčení Alzheimerovy choroby podáváním látek, schopných vázat zinek. Z výhodných látek je možno uvést kyselinu fytovou, desferriosamin, citronan sodný, EDTA, l,2-diethyl-3-hydroxypyridin-4-on a 1-hydroxyethyl-3-hydroxy-2-methylpyridin-4-on.
V DE 39 32 338 se popisuje použití chelatačního činidla, například 8-hydroxychinolinu pro léčení Alzheimerovy choroby.
Podle US 5 373 021 je možno použít disulfiram a jeho soli a analogy, schopné proniknout mozkomíšní bariérou, ke snížení neurologického poškození v průběhu Alzheimerovy choroby.
- 1 CZ 292411 B6
Až dosud známé látky, navrhované pro léčení Alzheimerovy choroby mají různé nevýhody, které zabránily jejich širšímu využití. Například většina uvedených látek neproniká mozkomíšní bariérou a nemůže se tedy dostat do oblastí, v nichž je uložen amyloid. Disulfiram, který touto 5 bariérou může projít, má jinou nevýhodu, spočívající ve vytlačování alkoholů.
Nejdůkladněji sledovaným chelatačním činidlem je EDTA. Chelatační účinek této látky je však vzhledem k zinku a mědi poměrně slabý. Mimoto EDTA nemůže proniknout mozkomíšní bariérou a kromě toho se považuje za relativně toxickou látku.
Vynález si klade za úkol navrhnout pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení Alzheimerovy choroby takovou látku, která by byla schopná proniknout mozkomíšní bariérou, měla by dobrý chelatační účinek na těžké kovy, takže by nedocházelo ke shlukování amyloidů a měla by být schopná znovu rozpouštět již vytvořená ložiska amyloidů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití cliochinolu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného 20 k léčení Alzheimerovy choroby.
Pod pojmem léčení Alzheimerovy choroby se rozumí prevence, léčení i zmírnění příznaků této choroby v jakémkoliv jejím stadiu a v průběhu jejího vzniku.
Cliochinol je 5-chlor-7-jod-8-hydroxychinolin a náleží tedy do skupiny hydroxychinolinu. Jde o látku, která se užívá místně proti různým infekcím, například proti amebiáze a proti infekčním průjmům. Sloučenina je jen málo rozpustná ve vodě při pH 7 až 11. Mimo toto rozmezí pH je možno dosáhnout vyšší koncentrace.
Je známa chelatační schopnost cliochinolu pro železo, kobalt, nikl a zinek podle publikace Kidani Y. a další, 1974, Jap. Analyst, 23, 1375 až 1378, a také Tateishi J. a další, 1973, Psychiat.
Neurol. Jap., 75, 187 až 196. Při použití hmotové spektrometrie je koordinační číslo pro cliochinol v případě dvojmocného kobaltu, niklu, mědi a zinku rovno 2, kdežto koordinační číslo pro trojmocné železo je 3. Byly podány zprávy o tom, že injekční prostředky, obsahující cliochi35 nol pronikly mozkomíšní bariérou, koncentrace uvedené látky mozku byly řádu 20 mikrolitrů/ml v případě aplikace v dávkách 10 až 20 mg/kg podle svrchu uvedené publikace Tateishio a další, 1975 a podle publikace Tamura Z., 1975, Jap. J. Med. Sci. Biol. Suppl. 28, 69 a ΊΊ. Koncentrace cliochinolu je vysoká v takových oblastech mozku, jako hippocampu, který je bezprostředně ohrožen Alzheimerovou chorobou.
Při použití mikroautoradiografického postupu bylo prokázáno, že u opic cliochinol vytváří v hippocampu cheláty se zinkem. Cheláty s dvojmocným zinkem byly nalezeny převážně v terminálních axodendritických zakončeních nervových vláken. Nekonjugovaný cliochinol velmi iychle proniká do nervového systému po nitrožilní aplikaci a mozkomíšní bariéra pro tuto 45 látku prakticky neexistuje podle publikace Shirilogi H. a další, 1979, Handbook of Clinical
Neurology. North Holland Publishing Company, 141 až 198.
Přesto že cliochinol má známý chelatační účinek a schopnost pronikat mozkomíšní bariérou, nemohlo být předem předpokládáno, že má také schopnost znovu rozpouštět Abeta, vysrážený 50 zinkem. Na tomto zcela neočekávaném zjištění je založeno použití cliochinolu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení Alzheimerovy choroby podle vynálezu.
V současné době se pokládá za ověřené, že cliochinol a Abeta mají kompetetivní chelatační účinek na zinek a další těžké kovy. Cliochinol je považován za velmi silné chelatační činidlo,
-2CZ 292411 B6 které přednostně váže ionty těžkých kovů. To znamená, že z komplexu zinku a Abeta bude Abeta znovu solubilizován do okolní kapaliny vzhledem k tomu, že cliochinol se sám naváže na zinečnaté ionty. Komplex cliochinolu a zinku pak projde mozkomíšní bariérou a bude z organismu vyloučen.
Vzhledem k tomu, že cliochinol je poměrně silné chelatační činidlo, může také dojít k chelataci kovových iontů z enzymů nebo ochranných skupin. Může proto být žádoucí dodávat ionty stopových prvků nebo ochranné skupiny, zvláště při předpokladu delšího léčení cliochinolem.
Cliochinol je možno podat v jakémkoliv příslušném množství a v jakékoliv galenické formě najednou nebo v rozdělených dávkách.
Celkové denní množství cliochinolu se bude pohybovat v rozmezí 10až750mgv závislosti na stavu nemocného. Typická denní dávka je 100 mg. Je také možno podávat 10 až 250 mg, s výhodou 100 mg cliochinolu 3x denně. Denní dávka až 750 mg po dobu dvou týdnů se považuje za dávku, při níž není riziko neurotoxicity nebo jiných vedlejších účinků.
Pro prevenci výskytu příznaků Alzheimerovy choroby nebo pro zpomalení vývoje příznaků při již vzniklém onemocnění se podává 10 až 100 mg cliochinolu denně po dlouhou dobu, například až 10 let.
Podávané množství musí určit ošetřující lékař s ohledem na celou řadu faktorů, jako jsou věk nemocného, jeho celkový zdravotní stav a podobně. Svrchu uvedená množství jsou pouze rozmezím, v němž se obvykle dosahuje nej lepších výsledků.
V případě, že má být cliochinol podáván po delší dobu, s výhodou se tato látka podává přerušovaným způsobem. V prvním období je možno cliochinol podávat například 1 až 3 týdny, pak se podávání přeruší tak, aby se cliochinol vyloučil z organismu a odstranily se jakékoliv nežádoucí vedlejší účinky. Toto období, v němž se účinná látka nepodává, může trvat 1 až 4 týdny.
V průběhu této doby je vhodné podávat ochranné látky a/nebo stopové kovy. Po tomto období se dále podává cliochinol. Při dlouhodobém přerušovaném podávání dochází k opětnému rozpouštění agregátů zinku a Abeta a také k zábraně tvorby dalších agregátů uvedeného typu.
Přerušované podávání cliochinolu sníží také toxicitu této látky a tak dovolí prodlouženou dobu podávání a zábranu vzniku příznaků onemocnění.
Farmaceutický prostředek obsahující cliochinol může mít jakoukoliv vhodnou galenickou formu pro enterální a parenterální podání, je pouze zapotřebí dodávat dostatečnou koncentraci cliochinolu do mozkové tkáně. V případě, že je zapotřebí dosáhnout rychle vysoké koncentrace cliochinolu v mozku, je vhodné nitrožilní podávání. Vzhledem k tomu, že je pohodlnější podávat farmaceutické prostředky perorálně, je možno použít tento způsob podávání v případě, že není nezbytné tychle dosáhnout vysoké koncentrace cliochinolu v mozkové tkáni. Farmaceutický prostředek může být podáván také nitrokožní cestou.
Farmaceutický prostředek, který obsahuje cliochinol a vitamin Bi2, může mimo to obsahovat ještě další účinné složky. Jde zvláště o stopové prvky a různé ochranné látky a/nebo o jakákoliv jiná léčiva, která je současně možno užít k léčení Alzheimerovy choroby k jejímu zlepšení nebo ke zmírnění jejích příznaků nebo k oddálení vzniku některých příznaků této choroby. Tyto další účinné látky je samozřejmě možno podávat také ve formě oddělených farmaceutických prostředků spolu s prostředky, obsahujícími cliochinol.
-3 CZ 292411 B6
Prostředky s obsahem cliochinolu je tedy možno použít zejména k následujícím cílům:
1) k léčení nemocných, u nichž již byla diagnostikována Alzheimerova choroba v jakémkoliv klinickém stadiu,
2) k prevenci choroby u nemocných s časnými nebo prodromálními příznaky a/nebo
3) k oddálení nástupu příznaků nebo zhoršení příznaků Alzheimerovy choroby.
Popis výkresu
Na obr. 1 je znázorněna solubilizace amyloidu beta působením cliochinolu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5,3 g cliochinolu se za míchání uvede do suspenze ve 200 ml n-dekanu. Nerozpuštěný materiál se 25 nechá usadit. Zvážením usušeného nerozpuštěného cliochinolu po odpaření děkanu je možno prokázat, že se rozpustilo pouze 2 % množství cliochinolu. 100 ml světležlutého supematantu se míchá spolu se 100 ml fyziologického roztoku s fosfátovým pufrem. PBS o pH 7,4 a pak se fáze nechají oddělit. Spodní fáze PBS se oddělí azfiltruje k odstranění zbytku, vytvořeného na rozhraní fází extrakcí s organickým rozpouštědlem. Za předpokladu, že se 2 % cliochinolu 30 rozpustí v n-dekanu a koeficient dělení je 1/1750 při použití PBS a děkanu s cliochinolem v poměru 1:1, je koncentrace cliochinolu v PBS rovna 800 nM.
Vzorky mozku byly připraveny jako obvykle pro histopatologickou diagnózu Alzheimerovy choroby. Byly připraveny ve dvojím provedení vzorky po 0,5 g neocortexu z čelního laloku. 35 Vzorky byly homogenizovány ve 3 ml roztoku cliochinolu v PBS s koncentrací 100%, 10% a 1 % výsledného extraktu PBS s cliochinolem, mimoto byl použit samotný PBS.
Homogenáty byly odstředěny při 150 000 g po dobu 30 minut a supematanty byly uloženy do ledu jako frakce S. Usazeniny byly homogenizovány stejným způsobem a rovněž stejným způso40 bem odstředěny a výsledné supematanty byly opět uloženy jako frakce P.
K 1 ml každého supematantu bylo přidáno 200 mikrolitrů ledem vychlazeného 10 % roztoku kyseliny trichloroctové TCA k vysrážení všech bílkovin včetně Abeta. Výsledná sraženina byla promyta 100 % ethanolem a znovu uvedena do suspenze ve 100 mikrolitrech TBS (tris 20 mM, 45 chlorid sodný 150 mM, pH 7,4).
7,5 mikrolitrů vzorku S nebo P se 5 minut vaří ve stejném objemu tris-tricinového pufru, obsahujícího 4 % dodecylsulfátu sodného SDS a pak byl materiál nanesen na 10 až 20 % tristricinový gel (Novex) a pak byl proveden Westemův přenos na nitrocelulózovou membránu. 50 Signál pro Abeta byl prokazován při použití protilátky mAb WO2 (proti zbytkům 5 až 16 Abeta) a vizualizován pomocí elektricky vyvolané chemiluminiscence ECL. Citlivost tohoto detekčního systému je 5 až 10 pg.
-4CZ 292411 B6
K vyhodnocení srážení TCA pro Abeta se přidá 1 mikrogram syntetického Abeta 1 až 40 k 1 ml PBS s obsahem 10 % BSA a roztok se zpracovává svrchu uvedeným způsobem. Signál pro Abeta bylo možno prokázat ve vysráženém materiálu, avšak nikoliv v supematantu.
Výsledky uvedených zkoušek jsou znázorněny na obr. 1. Z tohoto výkresu je zřejmé, že cliochinol účinně vyvolával solubilizaci Abeta ve zkoumané koncentraci. Mimoto bylo prokázáno, že optimální koncentrace této látky byla 10 %, což prokazuje, že jedna z forem Abeta ve shlucích, pravděpodobně dimer, je v PBS rozpustnější než jiné formy.
Na obr. 1 jsou znázorněny výsledky pouze pro jeden vzorek. Údaje pro 19 dalších vzorků prokazovaly tutéž tendenci, takže bylo možno potvrdit, že cliochinol je schopen vyvolávat solubilizaci Abeta.
Příklad 2
V tomto příkladu byla srovnávána chelatační schopnost cliochinolu a EDTA.
Vzorky 10 ng syntetického Abeta byly uloženy do vyhloubení mikrotitračních ploten a byl vyvolán vznik agregátů přidáním 25 mikromol chloridu zinečnatého. Agregáty pak byly přeneseny filtrací na nylonovou membránu s průměrem otvorů 2 mikrometry. Po promytí 200 mikrolitrů TBS, TBS s obsahem 2 mikromol EDTA a TBS s obsahem 2 mikromol cliochinolu byly membrány fixovány a pak byla jako sonda použita monoklonální protilátka 6E10 proti Abeta a materiál byl exponován na ECL-filmu. Pak byla měřena propustnost ECLfílmu a relativní síla signálu byla vypočítána v poměru k signálu pro TBS, považovanému za 100 %. Relativní síla signálu pro EDTA byla 66 % a pro cliochinol 49 %.
Z výsledků tohoto pokusu je zřejmé, že cliochinol je pro zinkem vysrážený Abeta výhodnějším chelatačním činidlem než EDTA.
Příklad 3
V tomto příkladu byl prokazován resolubilizační účinek cliochinolu.
Roztok 2,5 mikromol Abeta v TBS o pH 7,4 byl připraven tak, že 95 % Abeta se nacházelo v rozpustném stavu. Po přidání 30 mikromol zinku došlo k vysrážení rozpustného Abeta a pouze 43 % této látky zůstalo v roztoku. Pak bylo ke sraženině zinku a Abeta přidáno 120 mikromol cliochinolu, čímž došlo ke zvýšení rozpuštěného Abeta na 70 %.
Výsledky tohoto pokusu prokazují, že cliochinol má schopnost znovu rozpouštět Abeta, vysrážený zinkem.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití cliochinolu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení Alzheimerovy choroby.
- 2. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek je ve formě pro perorální podání.
- 3. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek je ve formě pro parenterální podání.
- 4. Použití podle nároku 1, kde farmaceutický prostředek je ve formě pro intradermální podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR96100286 | 1996-08-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ48499A3 CZ48499A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ292411B6 true CZ292411B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=10942479
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003491A CZ295118B6 (cs) | 1996-08-13 | 1997-08-08 | Farmaceutický prostředek |
| CZ1999484A CZ292411B6 (cs) | 1996-08-13 | 1997-08-08 | Farmaceutický prostředek |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003491A CZ295118B6 (cs) | 1996-08-13 | 1997-08-08 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001852A (cs) |
| EP (1) | EP0959888B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000516606A (cs) |
| KR (1) | KR100489969B1 (cs) |
| CN (1) | CN1114407C (cs) |
| AT (1) | ATE205086T1 (cs) |
| AU (1) | AU720643B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711194A (cs) |
| CA (1) | CA2264097C (cs) |
| CZ (2) | CZ295118B6 (cs) |
| DE (1) | DE69706566T2 (cs) |
| DK (1) | DK0959888T3 (cs) |
| ES (1) | ES2162319T3 (cs) |
| HK (1) | HK1022437A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903906A3 (cs) |
| IL (1) | IL128416A (cs) |
| IS (1) | IS1907B (cs) |
| NO (1) | NO316768B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334124A (cs) |
| PL (1) | PL188838B1 (cs) |
| PT (1) | PT959888E (cs) |
| RU (1) | RU2193406C2 (cs) |
| SI (1) | SI0959888T1 (cs) |
| SK (1) | SK283117B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900293T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998006403A1 (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7045531B1 (en) | 1997-03-11 | 2006-05-16 | The General Hospital Corporation | Composition comprising a metal chelator and a method of treating amyloidosis by administering the metal chelator |
| WO1999009981A1 (en) * | 1997-08-21 | 1999-03-04 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of phanquinone for the treatment of alzheimer's disease |
| JP2001521002A (ja) * | 1997-10-24 | 2001-11-06 | コーネル リサーチ ファンデーション インク． | 脳の代謝機能不全のための栄養補充剤 |
| US5994323A (en) * | 1997-12-31 | 1999-11-30 | P.N. Gerolymatos S.A. | Pharmaceutical compositions comprising clioquinol in combination with vitamin B12 and therapeutic and prophylactic uses thereof |
| US20020025944A1 (en) * | 2000-04-28 | 2002-02-28 | Bush Ashley I. | Use of clioquinol for the therapy of Alzheimer's disease |
| US6638711B1 (en) | 1999-04-29 | 2003-10-28 | The General Hospital Corporation | Methods for identifying an agent that inhibits oxygen-dependent hydrogen peroxide formation activity but does not inhibit superoxide-dependent hydrogen peroxide formation |
| US6323218B1 (en) | 1998-03-11 | 2001-11-27 | The General Hospital Corporation | Agents for use in the treatment of Alzheimer's disease |
| US20050112543A1 (en) * | 1998-03-11 | 2005-05-26 | The General Hospital Corporation | Method of screening for drugs useful in treating Alzheimer's disease |
| EP1140090B1 (en) | 1999-01-07 | 2004-12-22 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of phanquinone for the treatment or prevention of memory impairment |
| US6692234B2 (en) | 1999-03-22 | 2004-02-17 | Water Management Systems | Pump system with vacuum source |
| HUP0204474A3 (en) * | 2000-02-09 | 2004-07-28 | Hokuriku Pharmaceutical | 1h-imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| FR2818551B1 (fr) * | 2000-12-22 | 2007-06-01 | Claude Marc Pierre Hannoun | Utilisation de chelateurs pour le traitement des maladies a prions |
| US6803379B2 (en) * | 2002-06-04 | 2004-10-12 | Jose A. Fernandez-Pol | Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets |
| AU2002950217A0 (en) | 2002-07-16 | 2002-09-12 | Prana Biotechnology Limited | 8- Hydroxy Quinoline Derivatives |
| NZ539211A (en) | 2002-10-04 | 2008-05-30 | Prana Biotechnology Ltd | Neurologically-active compounds |
| US20080063599A1 (en) * | 2002-11-18 | 2008-03-13 | Jorge Setoain Quinquer | Compounds Which Can Be Used To Diagnose And Monitor Diseases Associated With The Formation Of Amyloid Protein Fibrils |
| AU2004226876A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Prana Biotechnology Ltd | Treatment of neurological conditions |
| AU2004290464A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Acrux Dds Pty Ltd | Method and composition for treatment or prophylaxis of amyloidosis disorders |
| US20060194723A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Rabinoff Michael D | Novel medication treatment and delivery strategies for Alzheimer's Disease, other disorders with memory impairment, and possible treatment strategies for memory improvement |
| US8865763B2 (en) | 2005-10-14 | 2014-10-21 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
| JP4753683B2 (ja) * | 2005-10-14 | 2011-08-24 | オルテック インコーポレイテッド | 細胞機能を変化させるための方法および組成物 |
| US8871715B2 (en) | 2005-10-14 | 2014-10-28 | Alltech, Inc. | Use of selenium compounds, especially selenium yeasts for altering cognitive function |
| KR20080090408A (ko) * | 2005-11-30 | 2008-10-08 | 아보트 러보러터리즈 | 항-Ａβ 글로불로머 항체, 이의 항원-결합 잔기, 상응하는하이브리도마, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 당해 항체의 제조방법, 당해 항체를 포함하는 조성물, 당해 항체의 용도 및당해 항체의 사용 방법 |
| CA2683756A1 (en) * | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Prana Biotechnology Limited | Method of treatment of age-related macular degeneration(amd) |
| LT2468770T (lt) * | 2006-07-14 | 2018-05-25 | Ac Immune S.A. | Humanizuotas antikūnas prieš beta amiloidą |
| PL2046833T3 (pl) * | 2006-07-14 | 2014-01-31 | Ac Immune Sa | Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta |
| US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| US9403902B2 (en) | 2007-10-05 | 2016-08-02 | Ac Immune S.A. | Methods of treating ocular disease associated with amyloid-beta-related pathology using an anti-amyloid-beta antibody |
| ES2332687B1 (es) * | 2008-03-13 | 2011-01-10 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| JP6081356B2 (ja) | 2010-07-30 | 2017-02-15 | エーシー イミューン エス．エー． | 安全で機能的なヒト化抗βアミロイド抗体 |
| FR2966827B1 (fr) | 2010-10-27 | 2014-08-22 | Kimonella Ventures Ltd | Compose peptidique utile pour l'inhibition de la formation de plaques amyloides |
| RU2642466C2 (ru) * | 2013-04-02 | 2018-01-25 | Аннцзи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Многофункциональные производные хинолина в качестве антинейродегенеративных агентов |
| EP4039255A1 (en) | 2014-04-24 | 2022-08-10 | Omoidesouzou Co. Ltd. | Amyloid fiber formation limiter or inhibitor |
| KR20160057500A (ko) * | 2014-11-05 | 2016-05-24 | 아카데미아 시니카 | 클리오퀴놀을 포함하는 자폐증 스펙트럼 장애의 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3174899A (en) * | 1960-12-30 | 1965-03-23 | Ciba Geigy Corp | Composition for the management of post antibiotic enteritis |
| US3178343A (en) * | 1962-11-27 | 1965-04-13 | Ciba Geigy Corp | Pharmaceutical compositions and method of using same |
| DE1617417A1 (de) * | 1966-12-08 | 1971-03-25 | Ciba Geigy | Pharmazeutisches Praeparat |
| DE3932338A1 (de) * | 1989-09-28 | 1991-04-11 | Nmi Naturwissenschaftl U Mediz | Verfahren zur praeventiven therapie von morbus alzheimer |
| GB9010039D0 (en) * | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Medicament preparation |
| GB9108080D0 (en) * | 1991-04-15 | 1991-06-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
| US5206264A (en) * | 1991-11-04 | 1993-04-27 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Use of disulfiram to prevent cardiovascular damage |
| US5705401A (en) * | 1991-11-12 | 1998-01-06 | The University Of Melbourne | Method of assaying for alzheimer's disease |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| WO1995019178A1 (en) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Methods and compositions for treatment and diagnosis of alzheimer disease and other disorders |
| AU6580494A (en) * | 1994-05-11 | 1995-12-05 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of clioquinol for treating helicobacter, including (h. pylori), infections and related diseases |
| US5505958A (en) * | 1994-10-31 | 1996-04-09 | Algos Pharmaceutical Corporation | Transdermal drug delivery device and method for its manufacture |
-
1997
- 1997-08-08 CZ CZ2003491A patent/CZ295118B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 EP EP97932969A patent/EP0959888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 RU RU99105213/14A patent/RU2193406C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 IL IL12841697A patent/IL128416A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 SI SI9730230T patent/SI0959888T1/xx unknown
- 1997-08-08 BR BR9711194-5A patent/BR9711194A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-08 AT AT97932969T patent/ATE205086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 WO PCT/IB1997/000983 patent/WO1998006403A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-08 SK SK179-99A patent/SK283117B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 DK DK97932969T patent/DK0959888T3/da active
- 1997-08-08 JP JP10509541A patent/JP2000516606A/ja active Pending
- 1997-08-08 DE DE69706566T patent/DE69706566T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 CZ CZ1999484A patent/CZ292411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 NZ NZ334124A patent/NZ334124A/xx unknown
- 1997-08-08 ES ES97932969T patent/ES2162319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-08 PL PL97331822A patent/PL188838B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 CA CA002264097A patent/CA2264097C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-08 CN CN97197919A patent/CN1114407C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-08 KR KR10-1999-7001196A patent/KR100489969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-08 TR TR1999/00293T patent/TR199900293T2/xx unknown
- 1997-08-08 AU AU36324/97A patent/AU720643B2/en not_active Ceased
- 1997-08-08 PT PT97932969T patent/PT959888E/pt unknown
- 1997-08-08 HU HU9903906A patent/HUP9903906A3/hu unknown
-
1998
- 1998-02-13 US US09/023,544 patent/US6001852A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-09 NO NO19990595A patent/NO316768B1/no not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 IS IS4972A patent/IS1907B/is unknown
-
2000
- 2000-03-16 HK HK00101601A patent/HK1022437A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292411B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| EP1061923B1 (en) | Metal chelators for use in the treatment of alzheimer's disease | |
| CA2284170C (en) | Identification of agents for use in the treatment of alzheimer's disease | |
| WO1998040071A9 (en) | Identification of agents for use in the treatment of alzheimer's disease | |
| Bandyopadhyay et al. | Novel drug targets based on metallobiology of Alzheimer's disease | |
| JPH07503316A (ja) | アルツハイマー病の試験方法と治療方法 | |
| US5994323A (en) | Pharmaceutical compositions comprising clioquinol in combination with vitamin B12 and therapeutic and prophylactic uses thereof | |
| WO1997016191A1 (en) | Inhibition of amyloidosis by 9-acridinones | |
| Cikrt et al. | Excretion of cadmium through bile and intestinal wall in rats | |
| Gnjec et al. | Transition metal chelator therapy--a potential treatment for Alzheimer's disease | |
| US20050112543A1 (en) | Method of screening for drugs useful in treating Alzheimer's disease | |
| SK284708B6 (sk) | Použitie fanchinónu na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie alebo prevenciu Alzheimerovej choroby, farmaceutický prípravok a kit obsahujúce fanchinón | |
| US7045531B1 (en) | Composition comprising a metal chelator and a method of treating amyloidosis by administering the metal chelator | |
| Naveh et al. | Effect of cimetidine on tissue distribution of some trace elements and minerals in the rat | |
| US6638711B1 (en) | Methods for identifying an agent that inhibits oxygen-dependent hydrogen peroxide formation activity but does not inhibit superoxide-dependent hydrogen peroxide formation | |
| MXPA99001466A (en) | Use of the chelating agent clioquinol for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of alzheimer's disease | |
| KR920006904B1 (ko) | 디메르캅토 숙신산(dmsa)을 활성성분으로 한 약제학적 조성물 | |
| Beesley et al. | Divalent cations and vitamin B12 uptake by intestinal brush-border membrane vesicles | |
| CA2601285A1 (en) | Agents for use in the treatment of amyloidosis | |
| Jain | Chelation therapy [Archived] | |
| Meyramov et al. | Diabetogenic derivatives of 8-oxyquinolin (mechanisms of action and principles for prevention developing of diabetes caused by them) | |
| JPS6055489B2 (ja) | 血小板凝集抑制剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100808 |