HUT60134A - Process for producing contraceptive pharmaceutical compositions comprising melatonin derivatives - Google Patents
Process for producing contraceptive pharmaceutical compositions comprising melatonin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60134A HUT60134A HU905255A HU525590A HUT60134A HU T60134 A HUT60134 A HU T60134A HU 905255 A HU905255 A HU 905255A HU 525590 A HU525590 A HU 525590A HU T60134 A HUT60134 A HU T60134A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- melatonin
- administered
- progestogen
- body weight
- estrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya fogamzásgátló gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként melatonin-analógot és adott esetben egy progestogent és/vagy estrogen vegyületet, továbbá a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagot elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a contraceptive pharmaceutical composition comprising a melatonin analogue and, optionally, a progestogen and / or estrogen compound as active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient and carrier.
A találmány tárgyához tartozik továbbá a fogamzásgátlásra szolgáló gyógyászati eljárás is, amelynek során napi dózisként 2-1000 g melatonin-analógot adagolunk 70 kg testsúlyra számítva.The present invention also relates to a method of contraception comprising administering a daily dose of from 2 to 1000 g of melatonin analogue per 70 kg of body weight.
A találmány tárgyát olyan készitmény/eljárás képezi, amely a női peteérés (ovulatio) gátlását szolgálja. A peteérés gátlására a találmány szerinti megoldásnál hatásos mennyiségű melatonint vagy melatonin-analógot adagolunk a kezelt személynek. Egy előnyös megoldás szerint a melatonint vagy a melatonin-analógot a menstruációt gátló és/vagy estrogen szerrel kombinálva adagoljuk.The present invention relates to a composition / method for inhibiting female ovulation. In order to inhibit ovulation, an effective amount of melatonin or melatonin analogue is administered to a subject. In a preferred embodiment, the melatonin or melatonin analogue is administered in combination with a menstrual inhibitor and / or an estrogen.
Az ismert fogamzásgátlók fizikai vagy kémiai utón fejtik ki működésüket és akadályozzák a sperma tovahaladását; ezek közül említjük meg a vaginális habokat, a diafragmát, a méhen belüli eszközöket, a kondomot; az orális fogamzásgátlók közül megemlítjük továbbá az egy vagy több szteroid hormont tartalmazó készítményeket. Az elmúlt időkben nagy hatásfokú orális fogamzásgátló készítményeket fejlesztettek ki, ezeket ma már több, mint 50 millió személy alkalmazza. Az orális fogamzásgátlók általában egy estrogen és egy progestrogen (progesztinnek is nevezik) vegyületet tartalmaznak. A megoldások közül jól ismertek azok, amelyeket kombinációs rendszernek is neveznek; ezek naponta állandó dózisban estrogent és progesztogént adagolnak az egész ciklus folymán. Ismertek olyan megoldások is, amelyeket szekvenciális rendszernek is neveznek, amelyeknél a beadott estrogen vagy progesztogén vagy mindkét anyag mennyisége növekszik vagy csökken a menstruációs ciklus folyamán. Némely szekvenciális rendszer két-fázisu védelmet biztosit (lásd a 3 969 502 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Ismertek olyan megoldások is, amelyek három-fázisú kombinációval működnek. (Lásd például a 4 628 051 és a 4 390 531 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat.) Ismeretes olyan megoldás is, amelynél egy vagy több progesztogént adagolnak naponta a menstruációs ciklus teljes időtartama alatt.Known contraceptives work by physical or chemical means and impede the passage of semen; these include vaginal foams, diaphragm, intrauterine devices, condom; oral contraceptives also include preparations containing one or more steroid hormones. High-potency oral contraceptives have recently been developed and are now used by more than 50 million people. Oral contraceptives usually contain a compound called estrogen and a progestrogen (also called progestin). Among the solutions are well known as the combination system; these provide a constant daily dose of estrogen and progestogen throughout the cycle. There are also known solutions, also referred to as sequential systems, in which the amount of estrogen or progestogen administered or both is increased or decreased during the menstrual cycle. Some sequential systems provide two-phase protection (see U.S. Patent No. 3,969,502). Solutions that work with a three-phase combination are also known. (See, for example, U.S. Patent Nos. 4,628,051 and 4,390,531.) It is also known to administer one or more progestogens daily throughout the menstrual cycle.
Az orálisan beadott fogamzásgátlók mind a központi idegrendszerre mind pedig az ivarszervi traktusban fejtik ki hatásukat és ily módon gátolják a szervezet szaporodási funkcióit. A hatás fő helye a hypothalamus és a hypophysis; a gátlóhatás következtében elmarad a ciklus közepén esedékes luteinizáló hormon (sárgatest) (LH) képződése, ami megakadályozza az ovulációt. Azoknál a személyeknél, akik orális fogamzásgátlószert szednek, az LH alapkoncentrációja, valamint az esztradiol és a progeszteron vérszintje lecsökken; vagyis ezen fogamzásgátlók úgy működnek, hogy olyan változásokat idéznek elő a szervezet hormonszintjében, amelyek hasonlóak a terhesség által okozott hormonszinthez. Ez a hatás függ a beadott hormon dózisától. A hagyományos orális fogamzásgátlókat a női ciklus alatt legalább 21 napig, némely esetben azonban az egész 28-30 napos ciklus alatt adják.Oral contraceptives act on both the central nervous system and the genitourinary tract, thereby inhibiting the body's reproductive function. The main sites of action are the hypothalamus and pituitary gland; the inhibitory effect results in the loss of luteinising hormone (LH) production in the middle of the cycle, which prevents ovulation. In individuals taking oral contraceptives, baseline LH levels and blood levels of estradiol and progesterone are reduced; that is, these contraceptives work by causing changes in the body's hormone levels that are similar to those caused by pregnancy. This effect depends on the dose of hormone administered. Conventional oral contraceptives are given for at least 21 days during the female cycle, but in some cases for the entire 28-30 day cycle.
Az orális fogamzásgátlók ezen kívül közvetlen hatást fej-4 tenek ki az ivarszervi traktusra. Megváltoztatják a méhnyálkahártya szerkezetét, ennek fizikai-kémiai összetételét és a méhnyak-nyálka konzisztenciáját, ily módon befolyásolják a pete beültetődésének lehetőségét.In addition, oral contraceptives have a direct effect on the genitourinary tract. They alter the structure of the uterine lining, its physico-chemical composition and the consistency of the lining of the cervix, thus affecting the possibility of ovariectomy.
Az orális fogamzásgátlók a terhesség megelőzésén túlmenően egyéb kedvező hatást is mutatnak. Azok a személyek, amelyek orális fogamzásgátlót szednek, a szokásosnál kisebb hajlamot mutatnak a medence gyulladásos elváltozásaira, méhenkivüli terhességre, méh-belhártyarákra vagy a mell jóindulatú elváltozásaira. Ezenkívül nagyjelentőségű az a felismerés, hogy a legújabb kombinációs tipusu fogamzásgátlók szedése csökkenti a petefészek rákos megbetegedésének valószínűségét is. Az orális fogamzásgátlók segítenek a közönséges menstruációs rendellenességek eseteiben is; ezek közül megemlítjük a szabálytalan menstruációt, a premenstruális feszültség eseteit, valamint a túlzott mértékű vérveszteséget és görcsöket.In addition to preventing pregnancy, oral contraceptives have other beneficial effects. Individuals who are taking oral contraceptives have a lower-than-normal propensity for pelvic inflammatory lesions, ectopic pregnancy, endometrial cancer, or benign breast lesions. In addition, it is of great importance that the use of the latest combination contraceptives reduces the likelihood of ovarian cancer. Oral contraceptives also help with common menstrual disorders; these include irregular menstruation, cases of premenstrual tension, and excessive blood loss and cramps.
A konvencionális orális fogamzásgátlók szedése azonban bizonyos mértékű rizikóval jár. Ezek közül említjük meg a vénás thrombus-embolia, az ischemias szivmegbetegedések, a cerebrovasculáris megbetegedések jelentkezését, továbbá a magas vérnyomást, amely betegségek feltehetően a fogamzásgátlóban lévő estrogen komponens (a tipikusan etinil-esztradiol vagy menstranol) szedésének tulajdonítható. Annak a valószínűsége, hogy ezen betegségek egyike fellép, elsősorban a 35 évnél idősebb nőkre korlátozható, különösen a dohányos személyek rizikója magas. Azok, akik estrogent szednek, egyéb mellékhatások fellépésével is számolhatnak; ezek közül említjük meg a gastro-5 intestinális zavarokat, a hányást, továbbá a súlynövekedést.However, there are some risks associated with using conventional oral contraceptives. These include venous thrombo-embolism, ischemic heart disease, cerebrovascular disease, and hypertension, which may be due to the use of the estrogen component (typically ethinylestradiol or menstranol) in the contraceptive. The likelihood of one of these diseases occurring is primarily restricted to women over the age of 35, especially the risk for smokers. Those who take estrogen can expect other side effects; these include gastro-5 intestinal disorders, vomiting, and weight gain.
Az estrogen tartalmú fogamzásgátlók esetleges negatív mellékhatásának kiküszöbölésére olyan orális fogamzásgátlókat dolgoztak ki, amelyek hatóanyagként mindössze egy vagy több progestogent tartalmaznak. Ezek a fogamzásgátlók azonban a tapasztalat szerint kisebb hatásúak, mint azok a készítmények, amelyekben egyaránt található estrogen és progesztogén. A csak progesztogént tartalmazó orális fogamzásgátlók szedésének az egyik legáltalánosabb mellékhatása a menstruációs ciklus során áttörő vérzés.To counteract the possible negative side effects of estrogen-containing contraceptives, oral contraceptives containing only one or more progestogens as active ingredients have been developed. However, these contraceptives have been shown to be less potent than formulations containing both estrogen and progestogen. One of the most common side effects of taking progestogen-only oral contraceptives is bleeding during the menstrual cycle.
Figyelembevéve az ismert orális fogamzásgátlók hátrányait és negatív mellékhatását, uj fogamzásgátló szerek után kezdtünk kutatni. A találmány tárgya olyan fogamzásgátló megoldás kidolgozása, amely nagymértékben hatékony, rendelkezik a jelenleg ismert fogamzásgátlószerek előnyeivel anélkül, hogy mutatná ezek hátrányos tulajdonságait.Considering the disadvantages and negative side effects of known oral contraceptives, we began to search for new contraceptives. It is an object of the present invention to provide a contraceptive that is highly effective and has the advantages of the presently known contraceptives without showing the disadvantages thereof.
A találmány szerinti megoldásnál olyan megoldást ismertetünk, amelynek segítségével terhességre érett paciensek melatonin-analógot hatásos dózisban adva, az ovulatio meggátolható. Előnyösen melatonint vagy melatonin-analógot adunk progesztogénnel és/vagy estrogennel kombinálva. A találmány szerinti megoldás előnyös esete szerint a fogamzásgátlót orális készítmény formájában adjuk be.The present invention provides a method of inhibiting ovulation by administering an effective dose of a melatonin analogue to a subject in pregnancy. Preferably, melatonin or a melatonin analogue is administered in combination with a progestogen and / or estrogen. In a preferred embodiment of the invention, the contraceptive is administered as an oral preparation.
A találmány szerinti megoldás előnyeinek szemléltetésére mellékeljük az A-D ábrákat. Az IA-ID ábrákon szereplő görbék a vizsgált paciensek vérében kimutatható hormon koncentrációt szemléltetik a menstruációs ciklus folyamán; a feltüntetett ada-6 tok 5 ciklus során mért értékek átlagát képviselik.In order to illustrate the advantages of the present invention, figures A-D are attached. The curves in Figures IA-ID illustrate the hormone concentrations detectable in the blood of the test patients during the menstrual cycle; the indicated data-6 cases represent the average of the values measured over 5 cycles.
A IIA-IID, IIIA-IIID és a IVA-IVD jelzésű görbék a melatonin adagolásnak a vizsgált hormonok koncentrációjára kifejtett hatását mutatják be.The curves IIA-IID, IIIA-IIID and IVA-IVD show the effect of melatonin administration on the concentration of test hormones.
A melatonin (N-acetil-5-metoxci-triptamin) a tobozmirigy által szintetizált és kiválasztott hormon. E hormon pontos szerepe jelenleg még nem tisztázott. Szíriái arany-hörcsöggel végzett kísérletek azt mutatják, hogy az állatoknak a nap bizonyos időszakában melatonin injekciót adva, az ivarmirigy fejlődése gátolható, csökken a himállatok heréjének súlya, valamint gátolható a nőstény állatok ovulatioja. A nőstény állatokat a nap bizonyos szakaszában melatonin injekcióval kezelve a peteérés gátolható. Különböző rágcsálóknak melatonint adva, az ivarszervek primer gátlása észlelhető. Hasonló hatás azonban nem jelentkezett, ha emlős állatokat kezeltek melatonin injekcióval. így például juhoknak [Kenneway D.J. és társai: J. Reproductive Fertility 73, 859 (1985)] és főemlősöknek [Reppert S.M. és társai: Endocrin 104, 295 (1979)] melatonint adva nem mutatkozott az állatok szaporodási fiziológiájában közvetlen változás. Az exogén melatonin adagolás hatását humán pacienseknél azon feltevéssel kapcsolatban vizsgálták, hogy az abnormális melatonin ritmus összefüggésben áll-e az endogén depreszsióval; továbbá tanulmányozták a melatonin hatását farmakológiai szempontból [Waldhauser F.: Neuroendocronology 39, 307, 313 (1984)], valamint az alvás-ébredés ritmus és a repülőutak után az időzónaváltozás következtében fellépő zavarok (jet-leg jelenség) szempontjából.Melatonin (N-acetyl-5-methoxy-tryptamine) is a hormone synthesized and secreted by the pineal gland. The exact role of this hormone is currently unclear. Experiments with a Syrian golden hamster show that, by injecting animals with melatonin at certain times of the day, the development of the gonads can be inhibited, the weight of the testicles in the male animals reduced, and the ovulation of the female animals can be inhibited. Treatment of females with melatonin injection at certain times of the day may inhibit ovulation. By administering melatonin to various rodents, primary inhibition of the genital organs can be observed. However, no similar effect was observed when mammalian animals were treated with melatonin injection. such as sheep [Kenneway D.J. et al., J. Reproductive Fertility 73: 859 (1985)] and primates [Reppert S.M. et al., Endocrin 104: 295 (1979)] showed no direct change in the reproductive physiology of animals. The effect of exogenous melatonin administration in human patients has been investigated in relation to the hypothesis that abnormal melatonin rhythm is associated with endogenous depression; and the pharmacological action of melatonin (Waldhauser, F., Neuroendocronology, 39, 307, 313 (1984)), as well as the sleep-wake rhythm and jet-leg disorder following flight time.
7Jelen találmány azon a felismerésen alapszik, hogy melatoninból farmakológiailag hatásos dózisokat adva, a normális menstruációs ciklus közepén a sárgatest hormon képződése szelektive gátolható és ily módon az ovulatio elkerülhető. Jelen találmány szerinti megoldás célja, hogy a női fogamzást gátolja terhességre érett személynél; e célból naponta melatonint adagolunk olyan dózisban, amely elegendő az ovulatio gátlására; a melatonin segítségével a sárgatest hormon képződését gátoljuk; a sárgatest hormon képződése mint ismeretes, az ovulatio feltétele.The present invention is based on the discovery that by administering pharmacologically effective doses of melatonin in the middle of the normal menstrual cycle, the production of the corpus luteum hormone can be selectively inhibited and thus ovulation can be avoided. The object of the present invention is to inhibit female conception in a pregnant subject; for this purpose, melatonin is administered daily in a dose sufficient to inhibit ovulation; inhibiting the formation of the corpus luteum hormone with melatonin; the formation of the corpus luteum hormone is known to be a prerequisite for ovulation.
A melatonin megjelölés magában foglalja a női ovulatiot gátoló melatonin-analógokat is. A melatonin-analógokat az (I) általános képlettel jelölhetjük; a képletbenThe term melatonin also includes melatonin analogs that inhibit female ovulation. Melatonin analogs may be represented by the formula (I); in the formula
Rlz R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy R1z, R3 and R4 are independently hydrogen, or
1-4 szénatomos alkilcsoport,C 1-4 alkyl,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelybenR 2 is hydrogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy in which
A jelentése -OH vagy -NH-C-R5 általános képletü csoport, amelyben OA is -OH or -NH-C-R5 wherein O is
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogyha A jelentése NH-CO-R5 általános képletü csoport, valamint Rj és R5 jelentése egyaránt metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, ez esetben R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, provided that when A is NH-CO-R 5, and R 1 and R 5 are both methyl and R 2 is hydrogen, then R 3 and R 4 are other than hydrogen.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport; legelőnyösebb, ha R2 jelentése hidrogénatom.Preferred compounds are those wherein R 2 is hydrogen or methoxy; most preferably, R 2 is hydrogen.
A melatonin’-analógok közül megemlítjük az N-acetil-szero» · · · · · · • ····*··· • · · · · · ·· ·· ······Among the melatonin analogues, we mention the N-acetyl sero »· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
-8tonint, az Ν-acetil-, 5-hidroxi-, 6-metoxi-triptamint, a 6-hidroxi-melatonint, az 5-hidroxi-triptofolt és az 5-metoxi-triptofolt, amely vegyületek közül legelőnyösebbb az N-acetil-szerotonin.8-acetone, Ν-acetyl, 5-hydroxy, 6-methoxy-tryptamine, 6-hydroxy-melatonin, 5-hydroxy-tryptofol and 5-methoxy-tryptofol, with N-acetyl being the most preferred. serotonin.
A melatonint olyan napi dózisban adagoljuk, amely dózis alkalmas arra, hogy a kezelt személyben a normális sárgatest hormon képződést gátolja és ilymódon az ovulatiot megakadályozza. Általában a melatonint 2 - mintegy 1000 mg-os napi dózisban adjuk 70 kg testsúlyra számítva. A melatonin előnyös napi dózisa 30 és 500 mg között van.Melatonin is administered in a daily dose which is suitable for inhibiting the production of normal yeast hormone in the subject and thereby preventing ovulation. Generally, melatonin is administered in a daily dose of 2 to about 1000 mg / kg body weight. A preferred daily dose of melatonin is between 30 and 500 mg.
A melatonint adagolhatjuk a menstruációs ciklus teljes időszaka alatt naponta. Azt tapasztaltuk azonban, hogy a normális ovulatiot megelőző szakaszban elegendő mintegy 7 napig melatonint adagolni ahhoz, hogy a fogamzásgátló hatást biztosítsuk. Az ovulatio általában a női ciklus 14-ik napján vagy a ciklus kilencedik és a 17-ik napja között következik be. A melatonin adagolásnál ezen adatokat célszerű figyelembe venni. Attól függően, milyen adagolási rendszert választunk, változhat a melatonin napi adagja. A napi adag függhet az adagolás módjától is.Melatonin can be administered daily throughout the menstrual cycle. However, it has been found that during the pre-ovulatory period, it is sufficient to administer melatonin for about 7 days to achieve a contraceptive effect. Ovulation usually occurs on day 14 of the female cycle or between day 9 and day 17 of the cycle. These data should be taken into consideration when administering melatonin. The daily dosage of melatonin may vary depending on the dosage regimen chosen. The daily dose may also depend on the route of administration.
A melatonin adagolást végezhetjük orálisan, parenterálisan vagy beültetés formájában. Legkényelmesebb, ha a melatonint orálisan adjuk, igy például kapszula, tabletta, szuszpenzió vagy oldat formájában. Előnyösen kapszulát vagy tablettá adunk be. A kapszulákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal elegyítjük, majd a kapott elegyet szokásos módon eljárva zselatin kapszulába töltjük.Melatonin administration can be accomplished orally, parenterally, or by implantation. Most conveniently, melatonin is administered orally, for example in the form of a capsule, tablet, suspension or solution. Preferably a capsule or tablet is administered. Capsules may be prepared by admixing the active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier and then filling the resulting mixture in a gelatin capsule by conventional means.
Másik megoldás szerint tablettát készítünk; ekkor a méla-9• ♦ ♦ · · «··· • · · · · · · • · · * 4 ··· • · » · · · • · · · ······ tonint egy vagy több lubrikánssal elegyítjük; lubrikánsként alkalmazhatunk sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot; használhatunk ezen kívül íz-javító anyagot vagy szétesést elősegítő anyagot, igy burgonya keményítőt, alginsavat, továbbá kötőanyagot és/vagy vivőanyagot, igy például laktózt, kukorica keményítőt vagy szacharint; majd az igy készített elegyet tablettává préseljük.Alternatively, a tablet is prepared; then the mea-9 toner with one or more lubricants, ♦ ♦ ♦ · «4 * * * * * 4 · · mixed; stearic acid or magnesium stearate as lubricants; in addition, flavoring or disintegrating agents such as potato starch, alginic acid, and a binder and / or excipient such as lactose, corn starch or saccharin may be used; then compressing the mixture thus prepared into tablets.
Az orális adagoláson túlmenően a melatonint adhatjuk parenterálisan vagy szilárd beültetés formájában is. Parenterális felhasználásra a melatoninból készíthetünk injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat; ezekhez fiziológiásán megfelelő higitószert és gyógyászatilag alkalmas segédanyagokat alkalmazunk. Segédanyagként szerepelhet víz vagy olaj és adott esetben felületaktív anyag vagy egyéb gyógyászatilag megfelelőadjuváns. A felhasználható olajok közül említjük meg a növényi, állati eredetű olajokat, a petróleum származékokat vagy a szintetikus eredetű olajokat; előnyösen földimogyoró-, szója-, kukorica-, szezám-, ricinus-olajat, továbbá ásványi eredetű olajat alkalmazunk. A célszerűen haszsnálható folyékony oldószerek közül legelőnyösebb a víz, a sóoldat, vizes cukor oldat; a glikolok, mint propilénglikol vagy polietilénglikol szintén alkalmazhatók vivőanyagként.In addition to oral administration, melatonin may be administered parenterally or by solid implantation. For parenteral administration, melatonin can be formulated as solutions or suspensions for injection; these include physiologically acceptable diluents and pharmaceutically acceptable excipients. The excipient may be water or an oil and optionally a surfactant or other pharmaceutically acceptable adjuvant. Useful oils include vegetable, animal, petroleum, or synthetic oils; peanut, soybean, corn, sesame, castor oil, and mineral oil are preferred. Most preferred liquid solvents are water, saline, aqueous sugar; glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol may also be used as vehicles.
A melatonint beültetendő készítmény (implant) formájában is beadhatjuk; a készítményt olymódon állítjuk elő, hogy az a melatonin hatóanyagot hosszantartóan adja le a kezelés egész időtartama alatt. A beültetendő készítmény előállításánál a melatonint kisméretű hengeres formába préseljük, majd ezt egy fiziológiásán jól tolerálható burokba helyezzük; a burok biológi-10-Melatonin may also be administered in the form of an implant; the composition being formulated so as to provide sustained release of the melatonin active ingredient throughout the treatment. In the preparation of an implant, the melatonin is compressed into a small cylindrical shape and placed in a physiologically well-tolerated envelope; the shell biology-10-
• · · « • · · ailag lebontható vagy porózus polimer, amely anyagot az implantációs technológiában általában alkalmaznak. Hasonlóképpen a melatonint vaginális kúpok vagy depót formájában is adhatjuk, ezekből a hatóanyag szintén hosszantartóan szabadul fel. A melatonint a készítmények előállításánál jól ismert kupalapanyagokkal keverjük; erre a célra alkalmazhatunk fiziológiásán alkalmas anyagokat, amelyek a test hőmérsékletén megolvadnak.It is an inherently degradable or porous polymer which is commonly used in implantation technology. Likewise, melatonin can be administered in the form of vaginal suppositories or depot, which also release the active ingredient sustainably. Melatonin is mixed with cup-like substances well known in the preparation of the compositions; physiologically compatible materials which melt at body temperature may be used for this purpose.
A találmány szerinti eljárás egy kedvező megoldása szerint a melatonint progestogennel együtt adagoljuk. A progestogen adagolás hatására ciklusos vérzés lép fel, amely hasonlatos a menstruációs vérzéshez; a progestogen adagolásával azokat az előnyöket kívánjuk biztosítani, amelyeket e hatóanyag egyébként az orális fogamzásgátlóknál nyújt. Erre a célra bármely progestogen hatású vegyület alkalmazható. Ezek közül említjük meg a progesteront és ennek származékait. Előnyös, ha progestogen anyagként noretindront (azaz 19-nor-17a-etinil-17B-hidroxi-4androsten-3-on) vagy norgestrelt (13B-etil-17a-etinil-17B-hidroxigon-4-en-3-on) vagy pedig klórmadinon-acetátot (6-klór-17-hidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-acetát), noretinodrelt (17a-etinil-17-hidroxi-estr-5(10)-en), medroxiprogesteron-acetátot (17a-acetoxi-6a-metil-pregn-4-en-3,20-dion), megestrol-acetátot (17a-acetoxi-6-metil-pregna-4,6-dien-3,20-dion), linestrenolt (17a-etinil-17B-hidroxi-estr-4-en), kvingestront (3-ciklopentiloxi-pregna-3,5-dién-20-on), noretindron-acetátot (17B-acetoxi-17a-etinil-estr-4-en-3-on), etinodiol-acetátot (3B,17B-diacetoxi-17a-etinil-estr-4-en), dimetisteront [17B-hidroxi-6a-metil-17(-1-propinil)-androst-4-en-3-on], desogestrelt vagy levonor-11<« * ♦ «««·· • * « t · ·· •· ·« *··· • · ♦ · « · • · «· ·««·«· gestrelt alkalmazunk.In a preferred embodiment of the method of the invention, the melatonin is co-administered with a progestogen. The administration of progestogen causes cyclic bleeding, which is similar to menstrual bleeding; the addition of progestogen is intended to provide the benefits that this active ingredient would otherwise provide in oral contraceptives. Any compound having a progestogenic effect can be used for this purpose. Among these are progesterone and its derivatives. Preferably, the progestogen is norethindrone (i.e., 19-nor-17α-ethinyl-17β-hydroxy-4androsten-3-one) or norgestrel (13β-ethyl-17α-ethynyl-17β-hydroxygon-4-en-3-one) or and chlormadinone acetate (6-chloro-17-hydroxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione acetate), noretinodrel (17a-ethynyl-17-hydroxy-estr-5 (10) -en), medroxyprogesterone acetate (17a-acetoxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dione), megestrol acetate (17a-acetoxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione) ), linestrenol (17α-ethynyl-17β-hydroxy-estr-4-ene), quingestrone (3-cyclopentyloxy-pregna-3,5-dien-20-one), norethindrone acetate (17β-acetoxy-17α-ethinyl), estr-4-en-3-one), ethinodiol acetate (3B, 17B-diacetoxy-17a-ethynyl-estr-4-en), dimethystyrone [17B-hydroxy-6a-methyl-17 (-1-propynyl) - androst-4-en-3-on], desogestrelt, or levonor-11 · Gestrel is used.
A készítményeink progestogen komponensét általában 7f5p,g - 2500 Mg napi dózisban, előnyösen 7,5 - 600 Mg napi dózisban adjuk. Legelőnyösebb, ha a progestogent 7,5 - 250 m<3 dózisban adjuk naponta. A progestogen napi dózisát a választott vegyület-féleségtől függően állapítjuk meg; a napi dózis függ a vegyület relatív hatásától, a készítmény fajtájától, az adagolás módjától. így például egy hatásosabb vegyületből kisebb mennyiséggel is biztosítható az a hatás, amit egy kevésbé hatásos vegyület-féleség nagyobb mennyiségével érünk el. A progestogen alkalmazott mennyisége függ mint előbb említettük a beadás módjától; igy beültetett készítmény vagy intravénás injekció esetében kisebb dózist kell adni, mint orális alkalmazás esetében.The progestogen component of the products represented generally 7 5p f, g - is administered in a daily dose of 600 mg - 2500 mg daily, preferably 7.5. Most preferably, the progestogen is administered at a dose of 7.5 to 250 m <3 per day. The daily dose of progestogen is determined depending on the type of compound chosen; the daily dose will depend on the relative activity of the compound, the type of preparation, and the route of administration. Thus, for example, a lower amount of a more potent compound may provide the effect achieved by a greater amount of a less potent compound. The amount of progestogen used depends on the route of administration as mentioned above; Thus, a lower dose should be used for implantation or intravenous injection than for oral administration.
A melatonin és a progestogen együttes alkalmazása a kezelés során több módon történhet. így például feltételezve egy 28 napos ciklust, a melatonint és a progestogent egyaránt adhatjuk 21 napig, majd ezt követően 7 napig melatonint adunk progestogen nélkül. Másik megoldásként melatonint és progestogent adunk 21 napig, majd 7 napig egyiket sem. Egy további lehetőség szerint melatonint és progestogent felváltva adagolunk egymást követő napokon a ciklus mind a 28 napja alatt.The combination of melatonin and progestogen can be combined during treatment. For example, assuming a 28-day cycle, both melatonin and progestogen can be given for 21 days, followed by melatonin for 7 days without progestogen. Alternatively, melatonin and progestogen are given for 21 days, then none for 7 days. Alternatively, melatonin and progestogen are administered alternately on consecutive days throughout the 28 days of the cycle.
Másik kezelési változatot képezhet az a megoldás, miszerint melatonin és progestogen kombinációt adunk mintegy 13 napig a ciklus 5 napjától a 17 napig bezárólag, majd a ciklus hátralevő napjain egyiket sem adjuk.Another treatment option may be to administer a combination of melatonin and progestogen for about 13 days up to and including 5 days and 17 days of the cycle, and not for the remainder of the cycle.
További változatot képez az a megoldás, amikor melatonint és progestogent adunk mintegy 10 vagy 11 napig a ciklus follicu- • « « ν «· · • · <· · · · ·· • · · · · · • · * · ·«····Another solution is to administer melatonin and a progestogen for about 10 or 11 days in a cycle of folliculosis. · · ·
-12laris fázisában 300 mikrogramm progestogent és 75 mg melatonint adagolva, majd ezt követően a luteális fázisban mintegy 10 vagy 11 napig egy másféle melatonin és progestogen kombinációt adunk (összesen 21 napig végezve az adagolást); a második fázisban a progestogen dózisa 750 mikrogramm, a melatonin dózisa 75 mg.300 micrograms of progestogen and 75 mg of melatonin in the -12lar phase followed by another combination of melatonin and progestogen for about 10 or 11 days in the luteal phase (for a total of 21 days); in the second phase, the progestogen dose is 750 micrograms and the melatonin dose is 75 mg.
Ennél a kezelési módnál a ciklus első felében egy kisebb dózisu progestogent adunk, minthogy számolunk azzal, hogy endogén utón nem kielégítő mennyiségű estrogén képződik (a melatonin adagolás következtében a lassú folliculáris növekedésnek tulajdoníthatóan) ; a relatíve nagy mennyiségű progestogen dózis átütő vérzéshez vezetne, amit el kívánunk kerülni. A második fázisban már kellő mennyiségű estrogén képződik a szervezetben. Az átütő vérzés mér felléphet ebben a szakaszban, amikor az estrogén termelés egy csúcsot ér el, majd lecsökken. Ha a beadott progestogén mennyiségét ebben a szakaszban naponta növeljük, az átütő vérzés fellépte elkerülhető.In this mode of administration, a lower dose of progestogen is administered during the first half of the cycle, since it is expected that insufficient amounts of estrogen will be produced after endogenous administration (due to slow follicular growth due to melatonin administration); a relatively high dose of progestogen would lead to breakthrough bleeding, which we wish to avoid. In the second phase, enough estrogen is already produced in the body. Breakthrough bleeding may occur at this stage when estrogen production reaches a peak and then falls. By increasing the amount of progestogen administered daily during this phase, the occurrence of breakthrough bleeding may be avoided.
Egy másik kezelési mód szerint a melatonint 5-14 napig adagoljuk, ezt követően 7-14 napig melatonin és progestogen kombinációját vagy egyedül progestogent adunk; a kezelési napok száma a két fázisban együttesen 24, előnyösen 21 nap. A ciklus hátralévő 7 napján sem melatonint, sem progestogent nem adagolunk. Egy további (hetedik) kezelési módot állíthatunk Össze olymódon, hogy az első 5 napon placebot adunk, a következő 3-7 napon melatonint adunk be, ezután a 21-ik napig progestogent adagolunk. A hátralévő 7 nap alatt sem melatonint, sem progestogént nem adunk a paciensnek.Alternatively, melatonin is administered for 5-14 days, followed by a combination of melatonin and progestogen for 7-14 days, or progestogen alone; the number of days of treatment in the two phases combined is 24, preferably 21 days. No melatonin or progestogen was administered for the remaining 7 days of the cycle. An additional (seventh) treatment regimen may be selected by administering placebo for the first 5 days, melatonin for the next 3 to 7 days, and then progestogen for 21 days. Neither melatonin nor progestogen is administered to the patient for the remaining 7 days.
További lehetőséget nyújt az a kezelési mód, miszerintAnother option is the treatment mode by which
-13progestogent adunk 21-28 napig. Melatonin és progestogen elegyet adunk 1-13 napig (előnyösen a 3-5 napig) a ciklus közepén, (vagyis a ciklus 5.-17. napjain) közvetlenül az előtt a nap előtt, amelyen az ovuláció normális körlümények között fellépne. Ha progestogent rövidebb ideig adunk mint 28 nap, akkor a progestogén adás után nem adunk be semmilyen gyógyszert a hátralévő napokon. Mint említettük, az az ismert kezelési mód, amikor a ciklus 21-28. napján naponta csak progestogent adnak be, nem kellően hatásos fogamzásgátló eljárás. Ha a progestogen mellett melatonint is adagolunk, ez a progestogen hatását kedvezően javítja.-13progestogen is added for 21-28 days. A mixture of melatonin and progestogen is administered for 1-13 days (preferably 3-5 days) in the middle of the cycle (i.e. days 5-17 of the cycle) immediately prior to the day when ovulation would occur under normal conditions. If progestogen is given for less than 28 days, then no medication will be given for the remaining days after progestogen administration. As mentioned above, the known treatment mode when the cycle is 21-28. day, only progestogen is given daily, not an effective contraceptive. The addition of melatonin in addition to the progestogen will positively improve the effect of the progestogen.
Bármelyik fenti kezelési eljárást alkalmazzuk is, ha melatonint progestogennel együtt adagoljuk, ez történhet úgy, hogy a két hatóanyagot elegyítjük és együtt adjuk be, de úgy is tWhichever of the above treatment methods is used, when melatonin is co-administered with a progestogen, it can be achieved by mixing and administering the two active ingredients, but also by
történhet, hogy a kétféle hatóanyagot egymástól elkülönítve adjuk.it is possible that the two active ingredients are administered separately.
A találmány szerinti fogamzásgátló eljárás egy kedvező megoldása szerint úgy is eljárhatunk, hogy kis mennyiségű estrogént adunk bármelyik fent ismertetett kezelési rendszerhez, amely melatonint vagy melatonin és progestogen együttesét tartalmazza. Az estrogén adagolás célja, hogy a melatonint stabilizáljuk és igy elkerüljük az ovulációnak bármely lehetőségét, ami esetleg bekövetkezhetne, ha nem adunk be estrogént. A találmány szerinti eljárással előállított fogamzásgátló készítményekhez bármely estrogén hatású vegyületet alkalmazhatjuk. Ezek közül említjük meg az etinil-estradiolt (azaz 17a-etinil-3,17a-dihidroxi-estra-l,3,5(10)-trién) és a mestraIn a preferred embodiment of the contraceptive method of the invention, a small amount of estrogen can be added to any of the above-described treatment systems comprising melatonin or a combination of melatonin and progestogen. The purpose of estrogen administration is to stabilize melatonin and thus avoid any possibility of ovulation that might occur if estrogen is not administered. Any of the estrogenic compounds may be used in the contraceptive compositions of the present invention. These include ethinyl estradiol (i.e., 17α-ethynyl-3,17α-dihydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene) and mestra.
-14nolt (17-etinil-17a-hidroxi-3-metoxi-estra-l,3,5(10)-trién). További előnyös vegyületet képez az estradiol (3,17B-dihidroxiestra-l,3,5(10-trién), az estradiol (3,-16a,17B-trihidroxiestera-l,3,5(10)-trién, az estron (3,hidroxi-estra-l,3,5(10)-trién-17-on), a dietilstilbestrol, a kvinestradiol (3-ciklopentiloxi-16a,17B-dihidroxi-estra-l,3,5(10) -trién) és az estrogen-szulfát.-14nol (17-ethynyl-17α-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene). Another preferred compound is estradiol (3,17B-dihydroxyestra-1,3,5 (10-triene), estradiol (3,16a, 17β-trihydroxyester-1,3,5 (10) -triene), estrone ( 3, hydroxyestra-1,3,5 (10) -trien-17-one), diethylstilbestrol, quinestradiol (3-cyclopentyloxy-16a, 17β-dihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene ) and estrogen sulfate.
Estrogént adagolhatunk naponta a 28 napos ciklus 21 napján, bármely, a fentiekben ismertetett kezelési rendszer szerint; de előnyös, ha az estrogént csak az előtt a nap előtt adjuk, amelyen egyébként normális körülmények között az ovulatio fellépne. Az estrogénből 2 gg - 100 gg-os napi dózist, előnyösen 10 μg - 50 gg napi dózist adhatunk. A beadott progestogen napi dózisa függ a választott estrogén féleségétől és relatív hatáserősségtől. így például az etinil-estradiol biológiailag kétszer olyan hatásos, mint a mestranol. Tekintettel az estrogén káros mellékhatásaira, célszerű estrogénből csak minimális mennyiséget alkalmazni a melatonin stabilizálására. Az estrogént bármely fentiekben említett kezelési rendszerben együtt alkalmazhatjuk melatoninnal és/vagy progestogennel. További kezelési rendszert képezhet az a megoldás, amikor a ciklus kezdetén 5-13 napig estrogént adagolunk, ezt követően 1-7 napig (előnyösen 3-5 napig) melatonint adunk be azt a napot megelőzően, amelyen az ovulatio egyébként normális körülmények között bekövetkezne, továbbá progestogent adunk a ciklus mintegy 21. napjáig.Estrogen may be administered daily for 21 days in a 28-day cycle according to any of the treatment regimens described above; but it is preferred that the estrogen be administered just prior to the day on which ovulation would otherwise normally occur. The estrogen may be administered in a daily dose of from 2 µg to 100 µg daily, preferably from 10 µg to 50 µg daily. The daily dose of progestogen administered depends on the type and relative potency of the estrogen selected. For example, ethinyl estradiol is twice as biologically active as mestranol. Given the adverse side effects of estrogen, it is advisable to use only minimal amounts of estrogen to stabilize melatonin. Estrogen may be used in combination with melatonin and / or progestogen in any of the treatment systems mentioned above. An additional treatment system may be to administer estrogen for 5-13 days at the start of the cycle, followed by melatonin for 1-7 days (preferably 3-5 days) prior to the day when ovulation would otherwise occur normally, and progestogen is added for about 21 days of the cycle.
A találmány szerinti kezelési módok egyik változatát képezi az, amikor egy másnap reggel tablettát adunk be, amelybenOne variation of the treatment methods of the present invention is to administer a tablet the next morning in which
-15csak melatonin van vagy amelyben melatonint estrogénnel és/vagy progestogennel kombinálunk. E megoldás szerint a melatonint 10010000 mg-os, előnyösen legalább 2000 mg-os napi dózisban adjuk mintegy 1-5 napig a coitust követő periódusban. Abban az esetben, ha melatonint progestogennel és/vagy estrogénnel együtt adjuk be, az esetben a progestogen előnyös napi dózisa 10-20 mg között van; az estrogen napi dózisa ez esetben 2,5-25 mg.-15 is melatonin only or in which melatonin is combined with estrogen and / or progestogen. In this embodiment, melatonin is administered in a daily dose of 100 to 10000 mg, preferably at least 2000 mg, for about 1 to 5 days post-coital period. When melatonin is co-administered with progestogen and / or estrogen, the preferred daily dose of progestogen is from 10 to 20 mg; the daily dose of estrogen is 2.5-25 mg.
A találmány szerinti kezelés kedvező megoldása szerint a fogamzásgátló készítményt orális formában, célszerűen labdacsok vagy kapszulák alakjában adjuk. A labdacsokat és kapszulákat bármely megfelelő módon csomagolhatjuk. Előnyösen gyógyszer készlet vagy csomag formájában végezzük a kiszerelést, amelyben a napi dózisok egymás mellett folyamatosan helyezkednek el és a paciens a ciklus folyamán a megfelelő labdacsot szedheti be. Egy szokásos kiszerelési formát képez - a hólyagos alakú műanyag csomagolás, ahol egy hajlítható műanyag lapocskán az egyes műanyag hólyagokban 21 vagy 28 labdacs van elhelyezve, függően a választott kezelési rendszertől. A hólyagok le vannak forrasztva, ezeket betörve kiszabadítható egy-egy labdacs. A kezelés első napján, ami rendszerint a menstruációs vérzés megszűntét követő nap, a paciens beveszi az első labdacsot, amely vagy placebo vagy pedig fogamzásgátló anyagot tartalmaz. A következő napon a paciens beveszi a következő labdacsot és igy tovább, amíg a gyógyszeres lapocska ki nem ürül. A következő menstruációs ciklus hetedik napján újabb gyógyszeres lapocskát kezd el a paciens. A gyógyszeres lapocskára megfelelő feliratot lehet nyomtatni a használat megkönnyítésére.In a preferred embodiment of the treatment according to the invention, the contraceptive composition is administered orally, preferably in the form of pellets or capsules. The pellets and capsules may be packaged in any suitable manner. Preferably, the formulation is in the form of a kit or pack, in which the daily doses are arranged side by side and the patient can take the appropriate pellet throughout the cycle. It is a common form of packaging - the blister-shaped plastic package, whereby a pliable plastic blade contains 21 or 28 beads in each of the plastic blisters, depending on the treatment system chosen. The blisters are soldered, breaking them to release a pellet. On the first day of treatment, usually the day after the cessation of menstrual bleeding, the patient takes the first pellet containing either placebo or a contraceptive. The next day, the patient takes the next pellet and continues until the medication blade is cleared. On the seventh day of the next menstrual cycle, the patient starts a new medication pad. An appropriate inscription may be printed on the medication pad for ease of use.
-16A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to be limiting.
1. példaExample 1
A melatonin fogamzásgátló hatását S.B. kezdőbetükkkel jelölt paciensen vizsgáltuk; (született 1950. szeptember 21-én). Az ΙΑ, IB, IC és ID görbéken bemutatjuk a paciens véréből kimutatott sárgatest hormon (LH), tüsző stimuláló hormon (FSH), progeszteron és esztradiol koncentrációt. A feltüntetett értékek 5 egymást követő ciklusban mért átlagértéket tüntetik fel. A görbékből kitűnik, hogy a vizsgált paciens véréből normális preovulatios LH értékeket, továbbá egy FSH csúcsot és ezt követően egy post-ovulatios progeszteron emelkedést lehetett kimutatni. A görbéken látható PHC megjelölés a plazma hormon-koncentrációját jelenti.The contraceptive effect of melatonin in S.B. examined in a patient with an initial letter; (born September 21, 1950). The ΙΑ, IB, IC, and ID curves show the concentrations of the corpus luteum hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), progesterone and estradiol in the patient's blood. Values shown are average values over 5 consecutive cycles. The curves show that normal preovulatory LH values and a FSH peak followed by a post-ovulatory progesterone elevation were detected in the patient's blood. The PHC in the curves represents the plasma hormone concentration.
Három egymást követő ciklusban a paciensnek intravénásán 300 mg melatonint adtunk be fiziológiás glukóz- és só-oldatban a ciklus 9. napjától kezdődően; az adagolást 6 egymást követő napon folytattuk. A IIA, IIB, IIC és a IID jelzésű görbék szemléltetik a melatonin adagolás hatását az első ciklusban (1983.január ) . Az ábrákból kitűnik, hogy az injekciók hatására ovulatio mentes ciklus lép fel. A IIIA - IIID jelzésű görbék szemléltetik a melatonin adagolás hatását a második ciklusban (1983. május). A IVA és ÍVD jelzésű ábrák mutatják be a melatonin adagolás hatását a harmadik ciklusban (1984. november). Az ábrákból kitűnik, hogy a melatonin hatására ovulatiotól mentes ciklus lép fel.In three consecutive cycles, the patient was intravenously administered 300 mg of melatonin in physiological glucose and saline from day 9 of the cycle; dosing was continued for 6 consecutive days. The curves IIA, IIB, IIC and IID illustrate the effect of melatonin administration in the first cycle (January 1983). The figures show that the injection results in an ovulation-free cycle. The curves IIIA-IIID illustrate the effect of melatonin administration in the second cycle (May 1983). Figures IVA and IVD show the effect of melatonin administration in the third cycle (November 1984). The figures show that melatonin causes an ovulation-free cycle.
Az ábrákból megállapítható, hogy a melatonin adagolás ha• · ·It can be seen from the figures that melatonin dosing • · ·
-17tására a normális pre-ovulatioban fellépő LH képződés gátolva van. Az adatokból az is kiderül, hogy az FSH koncentráció marginális mértékben csökken, hasonlóképpen kismértékben csökken a pre-ovulatios esztradiol koncentráció; ugyanakkor a progeszteron szintben jelentős mértékű csökkenés mutatkozik meg.-17, LH formation in normal pre-ovulation is inhibited. The data also show a marginal decrease in FSH concentration, similarly a slight decrease in pre-ovulatory oestradiol concentration; however, there is a significant decrease in progesterone levels.
2. példaExample 2
Egy további paciens plazmájában naponta ellenőriztük az LH, az FSH, a progeszteron és az esztradiol koncentrációt három menstruációs cikluson keresztül. A ciklus minden napján meghatároztuk mindegyik hormonra vonatkozóan az átlagos koncentráció értéket. A paciens plazmájában az LH koncentráció' csúcsértéke 295 ng/ml, az FSH csúcsérték 410 ng/ml volt. A paciens vérében a progeszteron átlagértéke a ciklus lutein fázisában 14,5 ng/ml csúcsértéket mutatott; az esztradiol csúcs átlagos koncentrációja 0,6 ng/ml-nek mutatkozott. Az LH csúcsértékét a menstruációs ciklus tizenötödik napján észleltük.In another patient, plasma levels of LH, FSH, progesterone and estradiol were monitored daily for three menstrual cycles. On each day of the cycle, the mean concentration of each hormone was determined. The patient had a peak plasma LH concentration of 295 ng / ml and a peak FSH concentration of 410 ng / ml. The mean value of progesterone in the patient's blood during the lutein phase of the cycle was 14.5 ng / ml; the mean estradiol peak concentration was 0.6 ng / ml. Peak LH was observed on the fifteenth day of the menstrual cycle.
A paciensnek a ciklus 7. napjától kezdődően a 12. napig 500 mg melatonint tartalmazó glukóz-só-oldatot adtunk. A négyféle hormon koncentrációját az egész ciklus időtartama alatt naponta mértük a plazmában. Azt tapasztaltuk, hogy a melatonin adagolás a hormon koncetrációt a következők szerint befolyásolja:From day 7 of the cycle to day 12, the patient was administered glucose salt solution containing 500 mg of melatonin. Concentrations of the four hormones in plasma were measured daily throughout the cycle. We have found that melatonin administration affects hormone concentration in the following ways:
LH csúcsérték: 110 ng/mlPeak LH: 110 ng / ml
FSH csúcsérték: 295 ng/ml esztradiol csúcsérték: 0,4 ng/ml progeszteron csúcsérték: 0,3 ng/ml.Peak FSH: 295 ng / ml Estradiol peak: 0.4 ng / ml progesterone peak: 0.3 ng / ml.
Ezek az adatok azt mutatják, hogy a paciensnél nem követThese data indicate that the patient is not following
-18kezett be ovulatio a vizsgált ciklus alatt; a vizsgálatokból kitűnik, hogy az ovulatio fellépéséhez legalább 250 ng/ml LH koncentráció szükséges.-18 ovulated during the test cycle; studies indicate that ovulation requires a concentration of at least 250 ng / ml LH.
3. példaExample 3
Normális 28 napos menstruációs ciklussal (ami 3-5 napos mérsékelt menstruációs vérzést és ± 50 ml vérveszteséget jelent) rendelkező paciensnek 350 mg melatonint adtunk glukóz/só-oldatban hét egymást követő napon, kezdve a cilus 8. napján. A ciklus 14-28. napján a paciensnek orálisan 0,75 mg noretindront adagolunk naponta. A vér LH, FSH, progeszteron és esztradiol koncentrációját naponta ellenőriztük a ciklus teljes időtartama alatt. E ciklus alatt nem lépett fel ovulatio (az LH csucs-koncentráció értéke 115 ng/ml volt). A paciensnél minimális menstruációs vérveszteség volt észlelhető (± 15 ml) .A patient with a normal 28-day menstrual cycle (which means moderate menstrual bleeding for 3-5 days and blood loss of ± 50 ml) was administered 350 mg of melatonin in glucose / saline for seven consecutive days, starting on day 8 of the cilium. Cycles 14-28. On day 1, 0.75 mg of norethindrone is administered orally daily. Blood LH, FSH, progesterone and estradiol levels were monitored daily throughout the cycle. No ovulation occurred during this cycle (LH peak concentration was 115 ng / ml). The patient had minimal menstrual blood loss (± 15 ml).
4. példaExample 4
Normális, 30 napos menstruációs ciklussal rendelkező paciensnek (akinél az ovulatio a 12. napon következik be) naponta intravénásán 200 mg melatonint adunk glukóz/só-oldatban a ciklus 7. napjától kezdődően a 10. napig.A normal patient with a 30-day menstrual cycle (ovulation on day 12) is administered intravenously 200 mg melatonin daily in glucose / saline starting from day 7 of the cycle until day 10.
E ciklusban nem lépett fel ovulatio, noha a vérből kimutatható LH koncentrációnem volt egyenletesen alacsony, hanem a ciklus folyamán erősen változott 50 ng/ml és 180 nl/ml értékek között. Az FSH koncentráció a ciklus folyamán normális volt, a progeszteron koncentráció némileg csökkent, az esztradiol koncentráció az egész ciklus alatt normálisnak mutatkozott.There was no ovulation in this cycle, although the levels of LH detected in the blood were not consistently low, but varied strongly between 50 ng / ml and 180 nl / ml during the cycle. FSH levels were normal throughout the cycle, progesterone levels decreased slightly, and estradiol levels were normal throughout the cycle.
5. példaExample 5
A következő vizsgálatoknál négy pacienst kezeltünk mélaIn the following examinations, four patients were treated moderately
-19tonin tartalmú zselatin kapszulával. A melatonint 30-1000 mg-os napi dózisban adagoltuk. Az előzetes értékelések azt mutatják, hogy a melatonin felszívódása a gastrointestinalis traktusból kielégítőnek mutatkozott anélkül, hogy mellékhatások léptek volna fel (hasmenés, hányás).-Gelatin capsules containing -19tonine. Melatonin was administered at a daily dose of 30-1000 mg. Preliminary evaluations show that absorption of melatonin from the gastrointestinal tract was satisfactory without adverse effects (diarrhea, vomiting).
6. példaExample 6
Normális, 30 napos menstruációs ciklussal (ovulatio a 12. napon) rendelkező pacienst orálisan kezeltünk 200 mg N-acetil-szerotonin (5-hidroxi-N-acetil-triptamin) és 7,5 gg noreriszteron elegyével a ciklus 7-30 napján. A beadott dózis eredményesen gátolta az ovulatiot, amit az egész ciklus folyamán a vérben mért LH és FSH koncentráció bizonyított.A patient with a normal 30-day menstrual cycle (ovulation on day 12) was treated orally with a mixture of 200 mg of N-acetyl-serotonin (5-hydroxy-N-acetyl-tryptamine) and 7.5 g of noreresterone for 7-30 days of the cycle. The administered dose effectively suppressed ovulation, as evidenced by LH and FSH levels in the blood throughout the cycle.
Hasonló eredményeket kaptunk, amikor 5-hidroxi-triptofolt, 5-metoxi-triptofolt, 6-hidroxi-melatonint és N-acetil-, 5-hidroxi-, 6-metoxi-triptamint adtunk be noretiszteronnal kombinálva; a dózis értéke és a beadás napja a fenti példákban leírtakkal áll összhangban.Similar results were obtained when 5-hydroxytryptotol, 5-methoxytryptotol, 6-hydroxymelatonin and N-acetyl, 5-hydroxy, 6-methoxytryptamine were administered in combination with norethisterone; the dose value and the date of administration are as described in the examples above.
Claims (29)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35301989A | 1989-05-17 | 1989-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905255D0 HU905255D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT60134A true HUT60134A (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=23387406
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905255A HUT60134A (en) | 1989-05-17 | 1990-05-17 | Process for producing contraceptive pharmaceutical compositions comprising melatonin derivatives |
| HU94P/P00017P HU210342A9 (en) | 1989-05-17 | 1994-08-29 | Pharmaceutical compositions for contraception |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU94P/P00017P HU210342A9 (en) | 1989-05-17 | 1994-08-29 | Pharmaceutical compositions for contraception |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0472628A1 (en) |
| JP (1) | JPH05500207A (en) |
| KR (1) | KR920700637A (en) |
| CN (1) | CN1047974A (en) |
| CA (1) | CA2056364C (en) |
| DD (1) | DD300071A5 (en) |
| EG (1) | EG19554A (en) |
| FI (1) | FI915395A0 (en) |
| HU (2) | HUT60134A (en) |
| MW (1) | MW6691A1 (en) |
| NZ (1) | NZ233697A (en) |
| OA (1) | OA09562A (en) |
| PT (1) | PT94074A (en) |
| WO (1) | WO1990014084A1 (en) |
| ZA (1) | ZA903811B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508039A (en) * | 1991-10-18 | 1996-04-16 | Alza Corporation | Controlled transdermal administration of melatonin |
| JP4745491B2 (en) * | 2000-10-11 | 2011-08-10 | 株式会社明治 | Indole long-chain alcohol and medicine containing the same |
| WO2003068741A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Meiji Dairies Corporation | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them |
| CN111849934B (en) * | 2019-04-26 | 2022-06-03 | 西南大学 | Tue-sang-Dodecan-5-hydroxytryptamine oxygen methyltransferase and application thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4614807A (en) * | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
| CA1299174C (en) * | 1987-02-02 | 1992-04-21 | Michael Edward Flaugh | Alkylmelatonins |
| US4855305A (en) * | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
-
1990
- 1990-05-15 NZ NZ233697A patent/NZ233697A/en unknown
- 1990-05-16 EG EG28990A patent/EG19554A/en active
- 1990-05-16 DD DD340729A patent/DD300071A5/en unknown
- 1990-05-17 ZA ZA903811A patent/ZA903811B/en unknown
- 1990-05-17 HU HU905255A patent/HUT60134A/en unknown
- 1990-05-17 PT PT94074A patent/PT94074A/en not_active Application Discontinuation
- 1990-05-17 CA CA002056364A patent/CA2056364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-17 WO PCT/NL1990/000073 patent/WO1990014084A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-05-17 JP JP2508079A patent/JPH05500207A/en active Pending
- 1990-05-17 EP EP90908689A patent/EP0472628A1/en not_active Withdrawn
- 1990-05-17 CN CN90103090A patent/CN1047974A/en active Pending
-
1991
- 1991-11-13 MW MW6691A patent/MW6691A1/en unknown
- 1991-11-15 FI FI915395A patent/FI915395A0/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-16 KR KR1019910701618A patent/KR920700637A/en not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-02-14 OA OA60142A patent/OA09562A/en unknown
-
1994
- 1994-08-29 HU HU94P/P00017P patent/HU210342A9/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU210342A9 (en) | 1995-03-28 |
| CA2056364A1 (en) | 1990-11-18 |
| CN1047974A (en) | 1990-12-26 |
| DD300071A5 (en) | 1992-05-21 |
| HU905255D0 (en) | 1992-01-28 |
| ZA903811B (en) | 1991-03-27 |
| EG19554A (en) | 1995-06-29 |
| PT94074A (en) | 1991-01-08 |
| EP0472628A1 (en) | 1992-03-04 |
| OA09562A (en) | 1993-01-31 |
| NZ233697A (en) | 1996-12-20 |
| FI915395A0 (en) | 1991-11-15 |
| MW6691A1 (en) | 1993-07-14 |
| CA2056364C (en) | 2002-08-20 |
| JPH05500207A (en) | 1993-01-21 |
| WO1990014084A1 (en) | 1990-11-29 |
| KR920700637A (en) | 1992-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354921B1 (en) | Use of melatonin for the manufacture of a contraceptive composition | |
| EP0911029B1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
| EP1446128A1 (en) | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy | |
| ES2296943T3 (en) | SYSTEM OF ADMINISTRATION OF A TETRAHYDROXYLED STROGEN DRUG INTENDED FOR HORMONAL CONTRACEPTION. | |
| CZ288062B6 (en) | Preparation for woman contraception | |
| US20030018018A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| RU2215540C2 (en) | Scheme for gestagen-antigestagen intake | |
| HUT60134A (en) | Process for producing contraceptive pharmaceutical compositions comprising melatonin derivatives | |
| AU5968390A (en) | Compositions useful as contraceptives in males | |
| JPH08510992A (en) | Fertilization prevention and prevention methods | |
| AU644367B2 (en) | Use of melatonin derivatives for effecting contraception | |
| NZ244997A (en) | Use of melatonin derivatives for contraception | |
| IL94411A (en) | Compositions comprising an analog of melatonin in combination with progestogen and/or estrogen for effecting contraception | |
| JP2007197459A (en) | Ultra low dose contraceptive with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
| CA2596416A1 (en) | Methods of extended use oral contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |