ES2295083T3 - Filtro de sangre con copolimeros (met)acrilicos que comprende unidades de glicoeter y aminoalquilo. - Google Patents
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Abstract
Filtro de sangre que comprende un material de filtro tratado superficialmente con un copolímero para la filtración de sangre, en el que dicho copolímero comprende un monómero representado por la fórmula A y, como mínimo, un comonómero seleccionado del grupo que consiste en copolímeros representados por las fórmulas B, C, D y E: (en la que R1 es un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R2 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R3 representa independientemente hidrógeno o un grupo metilo en cada fórmula); (en la que R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en cada fórmula, n es un número entero en cada fórmula, y R3 es tal como se ha definido anteriormente); (en la que R3, R4, R5 y n son tal como se ha definido anteriormente); (en la que R3, R4 y R5 son tal como se ha definido anteriormente, R6 representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en cada fórmula, n es tal como se ha definido anteriormente, y X- representa independientemente un ión halógeno, ión sulfónico o ión hidrógeno sulfato); (R3, R4, R5, y R6 son tal como se ha definido anteriormente, n es tal como se ha definido anteriormente, y X- es tal como se ha definido anteriormente).
Description
Filtro de sangre con copolímeros
(met)acrílicos que comprende unidades de glicoéter y
aminoalquilo.
La presente invención se refiere a un copolímero
específico y a un filtro de sangre que utiliza el mismo. Más
particularmente, la presente invención se refiere a un material para
tratamiento superficial de un material para filtro de sangre que
captura selectivamente leucocitos y plaquetas y permite el paso de
los eritrocitos a través del mismo y que podría minimizar los daños
que los componentes de la sangre reciben en el momento de la
filtración.
Recientemente, en el sector de las transfusiones
sanguíneas se han utilizado preparaciones de sangre libres de
leucocitos para impedir enfermedades de injerto contra huésped
(GVHD) y fiebre. Los métodos de eliminación de leucocitos se
clasifican básicamente en dos métodos, a saber, un método que filtra
los leucocitos a través de un filtro fibroso o esponjoso y un
método que separa los leucocitos de los otros componentes sanguíneos
utilizando la diferencia en la densidad relativa mediante la
utilización de una centrífuga. Además, el método de eliminación de
leucocitos que utiliza un filtro incluye un método de eliminación
simultánea de plaquetas y leucocitos y un método de eliminación de
leucocitos que no va acompañado de la eliminación de plaquetas. El
primero se utiliza principalmente en la producción de preparaciones
de eritrocitos y el último se utiliza principalmente en la
producción de preparaciones de plaquetas.
Como ejemplos del filtro citado en último lugar,
se han propuesto un filtro para eliminación de leucocitos para la
purificación de plaquetas, que comprende un filtro cuya superficie
se ha recubierto con un copolímero de (met)acrilato de
polialcoxilo (Solicitud de Patente Japonesa Abierta a Inspección
Pública No. Hei 5-262656) y un filtro que elimina
selectivamente leucocitos que contiene un grupo hidrofílico no
iónico y un grupo funcional básico que contiene nitrógeno
(Publicación de Patente Japonesa Examinada No. Hei
6-51060).
Además de los efectos secundarios provocados por
los leucocitos, ha existido preocupación por aquellos efectos
secundarios que se consideraría que son atribuibles a la activación
del sistema de coagulación o sistema del complemento en el momento
de la filtración de la sangre. Por ejemplo, durante la filtración de
la sangre, en algunas ocasiones se pueden observar síntomas de
anafilaxis, tales como disminución de la presión sanguínea,
síntomas de conmoción ("shock") y mareos, que se consideraría
que son debidos a un aumento del nivel de bradiquinina en la sangre
(Takahashi y otros, Transfusion ("Transfusión"), No. 35, pág.
967 (1995)). Por lo tanto, se ha considerado necesario impedir la
activación de la sangre (sistema de coagulación, sistema del
complemento, sistema de leucocitos, y sistema de plaquetas) que
causan los efectos secundarios descritos anteriormente.
Es decir, en el momento en el que los
componentes de la sangre entran en contacto con la superficie del
material, tiene lugar la adsorción no específica, la
desnaturalización y la adsorción multicapa de proteínas del plasma
y la aglomeración de plaquetas y la activación del sistema de
coagulación, del sistema del complemento y del sistema de
leucocitos en el plasma. Por ejemplo, se sabe que la producción de
bradiquinina, un ejemplo típico de activación del sistema de
coagulación, se desencadena mediante activación por contacto, tal
como adsorción del factor de coagulación XII, que es una proteína
del plasma, sobre la superficie del filtro, desnaturalización y
similares. Por lo tanto, si los daños que sufren los componentes
sanguíneos en el momento de la filtración se pudieran impedir,
entonces disminuirían los efectos secundarios después de la
transfusión sanguínea.
Para impedir una activación de la sangre de este
tipo, se ha propuesto un filtro para la eliminación de leucocitos
que se trata superficialmente con un copolímero que comprende, como
componente mayoritario, metacrilato de
2-hidroxiletilo (HEMA), que se considera que provoca
menos activación de los componentes sanguíneos en el momento de la
filtración (Solicitud de Patente Japonesa abierta a Inspección
Pública No. Hei 5-194243). Sin embargo, este
filtro es un filtro de sangre que deja pasar las plaquetas y captura
selectivamente leucocitos. Aunque, según se informa, éste provoca
una menor activación, no se puede decir que se impida
suficientemente la activación de los complementos.
Además, los filtros con una superficie compuesta
de un homopolímero de una amina cuaternaria solamente tienen
elevada capacidad de eliminación de leucocitos. Sin embargo, debido
a su elevada densidad de cationes, muestran un elevado grado de
adsorción no específica de eritrocitos y proteínas del plasma, de
modo que las células que se adhieren sobre la superficie del
material muestran una activación considerable (véase Kataoka y
otros, Biomaterial, Corona, pág. 152 (1999)). Esto provoca
problemas, tales como una disminución en la velocidad de filtración
y un aumento del daño que sufren los componentes sanguíneos.
La patente
GB-B-1.198.052 da a conocer un
proceso para la preparación de dispersiones estables de partículas
poliméricas sintéticas en un líquido orgánico inerte mediante la
dispersión en el líquido de partículas de polímero preformadas en
presencia de un estabilizante que contiene grupos polares,
conteniendo el polímero dispersado grupos polares capaces de
interaccionar fuertemente de forma específica con los grupos polares
del estabilizante de modo que se provoca que el estabilizante se
enlace con las partículas poliméricas y se disponga alrededor de
éstas una barrera estérica, como mínimo, de 12 \ring{A}.
\newpage
La patente USA No. 4.981.936 hace referencia a
terpolímeros solubles en agua basados en acrilamida o derivados de
acrilamida, un monómero vinílico catiónico y un monómero vinílico
hidrofílico de fórmula
CH_{2}C(R)C(O)O(CH_{2}(CH_{2})_{m}O)_{n}E
en la que cada R y E son hidrógeno o alquilo, m es un número entero
de 1 a 3 y n es un número entero de 1 a 25.
La patente
EP-A-0 420 765 describe una membrana
de separación de plasma sanguíneo formada por una membrana porosa
que posee un tiempo de humectación dentro del intervalo de 3 a 500
segundos, con respecto al agua, y un separador de plasma sanguíneo
que utiliza la misma.
La patente
WO-A-84/00621 se refiere a
copolímeros de acetato de vinilo que comprenden unidades
polimerizadas repetidamente: del 20 al 85 por ciento en peso de
monómero de acetato de vinilo, del 5 al 65 por ciento en peso de
monómero de acrilato o metacrilato, del 5 al 50 por ciento en peso
de monómero de ácido metacrílico, y del 0,5 al 15 por ciento en
peso de monómero vinílico cargado catiónicamente.
Tal como se ha descrito anteriormente, se ha
deseado un filtro de sangre que pueda eliminar plaquetas y
leucocitos simultáneamente e impedir la activación de la
sangre.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es dar a conocer una nueva unidad de filtración de sangre
que tiene una capacidad de eliminación de leucocitos y plaquetas
elevada.
Otro objetivo de la presente invención es dar a
conocer un agente de tratamiento superficial para filtros de sangre
que ha eliminado los problemas de activación de los componentes de
la sangre en el momento de la filtración, que es la desventaja de
los filtros de sangre convencionales. Es decir, la presente
invención da a conocer una unidad de filtración de sangre que
presenta una excelente compatibilidad con la sangre y tiene unas
buenas propiedades de humectabilidad con la sangre, de tiempo de
filtración o porcentaje de recuperación de eritrocitos. La presente
invención da a conocer una unidad de filtración de sangre que tiene
sustancialmente una excelente estabilidad de almacenamiento de las
preparaciones de sangre después de la filtración.
Tal como se describe en las Solicitudes de
Patente Japonesas abiertas a Inspección Pública Nos. Hei
5-262656 y Hei 4-152952,
generalmente el (met)acrilato de polialcoxialquilo y sus
copolímeros se conocen como materiales para utilización médica con
elevada biocompatibilidad y actividad antitrombótica. Es decir,
cuando la sangre entra en contacto con (met)acrilato de
polialcoxialquilo y sus copolímeros, se ha considerado que la
activación de la sangre, de este modo, es baja y es difícil que las
plaquetas se adsorban sobre el mismo. Por lo tanto, nadie ha
pensado en adsorber plaquetas sobre (met)acrilatos de
polialcoxialquilo.
En este momento, los inventores de la presente
invención han realizado una investigación extensa con el objetivo
de desarrollar materiales de filtro de sangre que puedan eliminar
simultáneamente leucocitos y plaquetas, a la vez que impidan la
activación de la sangre. Como resultado, los presentes inventores
han descubierto que los objetivos descritos anteriormente se pueden
conseguir mediante la utilización de un copolímero de
(met)acrilato de alcoxialquilo que tiene una excelente
compatibilidad con la sangre y un éster de alquilamina de ácido
acrílico que tiene un grupo funcional básico, que muestra una baja
actividad de coagulación, como lugar compatible con las plaquetas y
leucocitos sobre la superficie del material de filtro o como agente
de tratamiento superficial.
Según la presente invención, se da a conocer un
filtro de sangre que comprende un material de filtro tratado
superficialmente con un copolímero, que comprende como
constituyentes un (met)acrilato de alcoxialquilo representado
por la fórmula A siguiente y, como mínimo, un comonómero
seleccionado del grupo que comprende los copolímeros representados
por las fórmulas B, C, D y E.
(en la que R^{1} es un grupo
alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{2} es un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R^{3} representa
independientemente hidrógeno o un grupo metilo en cada
fórmula)
(en la que R^{4} y R^{5}
representan, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono en cada fórmula, n es un número
entero de 1 a 4 en cada fórmula, y R^{3} es tal como se ha
definido
anteriormente)
(en la que R^{3}, R^{4},
R^{5} y n son tal como se han definido
anteriormente)
(en la que R^{3} y R^{4} son
tal como se han definido anteriormente, R^{6} representa
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono en cada fórmula, n es tal como se ha definido
anteriormente, y X^{-} representa independientemente un ión
halógeno, ión sulfónico o ión hidrógeno
sulfato)
(R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son tal como se han definido anteriormente, n es tal como se
ha definido anteriormente, y X^{-} es tal como se ha definido
anteriormente).
En la presente descripción, el "grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un
grupo n-butilo, un grupo isobutilo o un grupo
t-butilo, n es un número entero de 1 a 4,
preferentemente un número entero de 1 a 3.
El copolímero tiene la capacidad de adsorber
leucocitos y plaquetas y tiene la actividad de impedir la activación
de la sangre. El material de filtro de sangre tratado
superficialmente con el copolímero tiene una capacidad elevada de
eliminación de leucocitos y una capacidad elevada de eliminación de
plaquetas y puede evitar la producción de bradiquinina.
La figura 1 es la vista en sección transversal
de la unidad de filtración de la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente descripción,
la superficie de un material de filtro se refiere a las superficies
del material de filtro que entran en contacto con la sangre a tratar
y/o a las partes superficiales de los poros en el material de
filtro.
El copolímero es un copolímero de uno o más
monómeros de (met)acrilatos de alcoxialquilo representados
por la fórmula (A) siguiente y un comonómero que tiene un grupo
funcional básico que es copolimerizable con el monómero.
Entre los (met)acrilatos de alcoxialquilo
se incluyen (met)acrilato de metoximetilo,
(met)acrilato de 2-metoxietilo,
(met)acrilato de 2-metoxipropilo,
(met)acrilato de metoxibutilo, (met)acrilato de
etoximetilo, (met)acrilato de etoxietilo,
(met)acrilato de etoxipropilo, (met)acrilato de
etoxibutilo, (met)acrilato de propoximetilo,
(met)acrilato de propoxietilo, (met)acrilato de
propoxipropilo, (met)acrilato de propoxibutilo, y similares.
En la presente descripción, "(met)acrilato" significa
acrilato y metacrilato. Entre los monómeros anteriores, son
preferentes los (met)acrilatos de metoxialquilo desde un
punto de vista de economía y facilidad de manipulación. En
particular, es preferente el (met)acrilato de
2-metoxietilo.
\newpage
Con respecto a los comonómeros que tienen un
grupo funcional básico que se pueden copolimerizar con los
(met)acrilatos de alcoxialquilo, entre los ejemplos del
grupo funcional básico se incluyen grupos amino primarios, grupos
amino secundarios, grupos amino terciarios, sales de amonio
cuaternarias, un grupo piridilo, un grupo aciridina, y un grupo
imidazolilo. Entre los comonómeros específicos (monómeros
copolimerizables) del grupo funcional se incluyen los
siguientes.
La fórmula B representa (met)acrilatos de
aminoalquilo. Entre los ejemplos específicos de los mismos se
incluyen, por ejemplo, ésteres de ácido (met)acrílico, tales
como (met)acrilato de aminometilo, (met)acrilato de
aminoetilo, (met)acrilato de aminoisopropilo,
(met)acrilato de
amino-n-butilo, (met)acrilato
de N-metilaminoetilo, (met)acrilato de
N-etilaminoisobutilo, (met)acrilato de
N-isopropilaminometilo, (met)acrilato de
N-isopropilaminoetilo, (met)acrilato de
N-n-butilaminoetilo,
(met)acrilato de
N-t-butilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminometilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminopropilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminobutilo,
(met)acrilato de
N-metil-N-etilaminoetilo,
acrilato de
N-metil-N-butilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dietilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dietilaminopropilo,
(met)acrilato de N,N-dipropilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dipropilaminopropilo, y
(met)acrilato de N,N-diaminobutilpropilo.
La fórmula C representa aminoalquil
(met)acrilamida. Entre los ejemplos específicos de las mismas
se incluyen, por ejemplo, aminometil (met)acrilamida,
aminoetil (met)acrilamida, aminoisopropil
(met)acrilamida,
amino-n-butil
(met)acrilamida, N-metilaminoetil
(met)acrilamida, N-etilaminoisobutil
(met)acrilamida, N-isopropilaminometil
(met)acrilamida, N-isopropilaminoetil
(met)acrilamida,
N-n-butilaminoetil
(met)acrilamida,
N-t-butilaminoetil
(met)acrilamida, N,N-dimetilaminometil
(met)acrilamida, N,N-dimetilaminoetil
(met)acrilamida, N,N-dimetilaminopropil
(met)acrilamida, N,N-dimetilaminobutil
(met)acrilamida,
N-metil-N-etilaminoetil
(met)acrilamida,
N-metil-N-butilaminoetil
acrilamida, N,N-dietilaminoetil
(met)acrilamida, N,N-dietilaminopropil
(met)acrilamida, N,N-dipropilaminoetil
(met)acrilamida, N,N-dipropilaminopropil
(met)acrilamida, N,N-diaminobutilpropil
(met)acrilamida y similares.
La fórmula D y la fórmula E representan cada una
derivados y similares obtenidos mediante el tratamiento de los
compuestos de fórmula B y fórmula C con un haluro de alquilo, un
sulfato de alquilo o similares para convertirlos en sales de amonio
cuaternarias.
Entre los compuestos descritos anteriormente,
son comonómeros particularmente preferentes
N,N-dialquiloaminopropil (met)acrilamidas
que corresponden a la fórmula C en la que n es 3, que son fácilmente
sintetizables a escala industrial a bajo coste y, más
específicamente, N,N-dimetilaminopropil
metacrilamida o N,N-dimetilaminopropil acrilamida.
También se pueden mencionar (met)acrilato de
N,N-dimetilaminoetilo, (met)acrilato de
N,N-dimetilaminopropilo y (met)acrilato de
N,N-dietilaminoetilo que corresponden a la fórmula B
en la que n es 3. Sin embargo, el comonómero que tiene un grupo
funcional básico que se puede utilizar en la presente invención no
está limitado a los monómeros de ejemplo anteriores. El monómero
que tiene un grupo funcional básico se puede utilizar de forma
individual o se pueden utilizar dos o más monómeros en
combinación.
Estos comonómeros se utilizan en unas
proporciones respecto a los (met)acrilatos de alcoxialquilo
tales que no se deteriore la compatibilidad del polímero a obtener
con la sangre. En el copolímero de la presente invención, el
(met)acrilato de alcoxialquilo está contenido en una
proporción del 90% al 10% molar, preferentemente del 80% al 20%
molar, más preferentemente del 60% al 40% molar. Si la proporción de
(met)acrilato de alcoxialquilo contenido supera el 90%
molar, la proporción de captura de plaquetas es demasiado baja. Por
otra parte, si está por debajo del 10% molar, la solubilidad en
agua aumenta demasiado provocando problemas en seguridad y se
agravan los daños a las membranas de las células sanguíneas y se
acompaña de la posibilidad de hemólisis de modo que dichos
polímeros no se pueden utilizar tal como están.
Los copolímeros de la presente invención pueden
tener un peso molecular desde varios miles hasta varios cientos de
miles, preferentemente, de 5.000 a 500.000. Pueden ser cualquiera
entre copolímeros aleatorios ("random"), copolímeros de bloque
y copolímeros de injerto. La reacción de copolimerización para la
producción de copolímeros no está particularmente limitada por sí
misma y se pueden utilizar métodos conocidos, tales como la
polimerización radical, polimerización iónica, fotopolimerización y
polimerización mediante macrómeros. Algunos copolímeros producidos
de este modo son insolubles en agua y en su utilización como agentes
de tratamiento superficial para filtros, cualquiera de los
copolímeros de la presente invención se puede utilizar
individualmente o se puede utilizar como mezcla de copolímeros
plurales.
La unidad de filtración de sangre de la presente
invención es una unidad de filtración utilizada para la eliminación
de leucocitos y plaquetas de un fluido que contiene plaquetas y
leucocitos y se utiliza para sangre completa, concentrado de
eritrocitos humanos (MAP), plasma sanguíneo y cualquier otra
suspensión que contenga leucocitos y/o plaquetas y similares en la
producción de preparaciones de sangre, tales como preparaciones de
eritrocitos y preparaciones de plasma, o en las terapias que
utilizan las mismas. La unidad de filtración de sangre de la
presente invención se puede aplicar a filtros de separación de
células, tales como filtros para la recolección de células madre
hematopoyéticas y filtros para la recuperación de plaquetas.
La unidad de filtración de sangre de la presente
invención comprende un cuerpo envolvente (2) que tiene, como
mínimo, un tubo de entrada (7) y un tubo de salida (8) y dentro de
la cual se dispone de un material de filtro tratado
superficialmente con uno de los copolímeros específicos de la
presente invención, tal como se ha mencionado anteriormente. La
unidad de filtración de sangre de la presente invención se utiliza
para eliminar leucocitos y plaquetas de una suspensión que contiene
plaquetas y leucocitos.
En una realización preferente, tal como se
muestra en la Figura 1, el cuerpo envolvente (2) comprende una base
(22) y una tapa (21), que están acopladas entre sí sobre sus caras
laterales. El material de filtro tratado superficialmente con el
copolímero de la presente invención se mantiene dentro del cuerpo
envolvente (2). El cuerpo envolvente (2) y el material de filtro
están separados mediante un soporte de base (4) y un soporte de
tapa (41), de tal manera que los soportes (4) y (41) en el cuerpo
envolvente pueden suministrar un flujo de líquido adecuado. El
material del filtro está compuesto, preferentemente, de un
transportador de dos capas que incluye el material de filtro
principal (6) que está tratado superficialmente con el copolímero de
la presente invención y se localiza en la cara de más abajo, y un
material de prefiltro (10) que es un transportador áspero
localizado en la cara de más arriba para la eliminación de las
impurezas y similares.
Entre los tipos de material de filtro de ejemplo
para su utilización en la unidad de filtración de sangre de la
presente invención se incluyen telas no tejidas, telas tejidas,
material poroso y partículas ("beads"), y el material de
filtro puede tomar forma de membrana, tal como una membrana plana
porosa o una membrana de fibra hueca, una lámina, un tubo u otras
formas.
El material utilizado para el material de filtro
no está particularmente limitado e incluye polímeros naturales,
tales como algodón y celulosas de cáñamo y derivados de las mismas,
materiales poliméricos sintéticos, tales como nailon, poliolefina,
poliolefina halogenada, tereftalato de polietileno, tereftalato de
polibutileno, fluoruro de polivinilideno, poliamida, poliimida,
poliuretano, poliéster, polisulfona, polietersulfona,
poli(met)acrilato, copolímero de
etileno-alcohol polivinílico, poliacrilonitrilo y
copolímero de butadieno-acrilonitrilo y mezclas de
los mismos. El poliuretano, la polisulfona y la poliétersulfona se
utilizan preferentemente para material poroso y el tereftalato de
polietileno y el tereftalato de polibutileno se utilizan
preferentemente para telas no tejidas.
En el caso de telas no tejidas, el filamento
utilizado puede ser un monofilamento o un multifilamento, o un
filamento poroso o un filamento deformado.
En el caso de material poroso, el tamaño
promedio de poro se encuentra en el intervalo de 1 \mum (1 x
10^{3} nm) a 20 \mum (20 x 10^{3} nm). Si el tamaño promedio
de poro es de 1 \mum o menos el filtro tiende a atascarse,
mientras que si es superior a 20 \mum, el porcentaje de
eliminación de leucocitos o plaquetas disminuye hasta un 50% o
menos.
En los casos en los que se utiliza una tela no
tejida para el material de filtro, la tela no tejida tiene,
preferentemente, un diámetro promedio de fibra no superior a 100
\mum. Si el diámetro de fibra supera este valor, es difícil que
el material de base tenga suficiente área superficial para la
filtración.
En los casos en los que se utilizan partículas
porosas para el material de filtro, las partículas porosas tienen,
preferentemente, un tamaño promedio de partícula de 25 \mum a 300
\mum. Si el tamaño promedio de partícula es inferior a 25 \mum,
la presión de filtración aumenta, mientras que si el tamaño promedio
de partícula supera los 300 \mum, no se puede obtener una
eficacia de filtración suficientemente alta debido a la disminución
del área superficial por volumen.
La cantidad de agente de tratamiento superficial
sobre el material de filtro se encuentra, preferentemente, en el
intervalo de 0,1 hasta 50 mg/g, preferentemente de 0,3 hasta 30
mg/g.
El objetivo de la presente invención se puede
conseguir teniendo el copolímero de la presente invención cargado
sobre la superficie del filtro de sangre descrito anteriormente.
Alternativamente, el material del filtro de
sangre de la presente invención se puede obtener cargándose sobre
el copolímero que se obtiene por copolimerización del
(met)acrilato de alcoxialquilo representado por la fórmula
A, como mínimo, con un copolímero seleccionado del grupo que
consiste en aminoestireno,
N,N-dimetilaminoestireno,
N,N-dietilaminoestireno, vinilpiridina,
N-metil-N-vinilpiridina,
N-etil-N-vinilpiridina,
vinilquinolina, etilenimina, propilenimina,
N-aminoetiletilenimina, vinilimidazol,
vinilpirazolina, y vinilpiracina. Cualquier material de filtro de
la presente invención se puede cargar sobre otro copolímero obtenido
haciendo reaccionar el copolímero resultante con un haluro de
alquilo, un sulfato de alquilo o similar, para convertirlos en sales
de amonio cuaternarias de los mismos.
El método para sujetar el copolímero sobre la
superficie de un material de filtro incluye métodos conocidos,
tales como un método de recubrimiento, un copolímero de injerto que
utiliza rayos radioactivos, haces de electrones y rayos
ultravioletas, y un método de introducción del copolímero utilizando
una reacción química con grupos funcionales en el material de base.
De éstos, el método de recubrimiento es prácticamente preferente,
dado que la etapa de producción es fácil de llevar a cabo. El
método de recubrimiento incluye un método de aplicación, un método
de pulverización, un método de inmersión y similares, pero no se
encuentra particularmente limitado y se puede aplicar cualquiera de
ellos.
Por ejemplo, el tratamiento de recubrimiento
mediante el método de aplicación del copolímero se puede ensayar
mediante operaciones simples, tales como la inmersión de un material
de filtro en una solución de recubrimiento en la que se ha disuelto
el copolímero en un disolvente orgánico adecuado, tal como alcohol,
cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o dimetilformamida, la
eliminación del exceso de solución y, a continuación, el secado con
aire. Para fijar más firmemente el copolímero al material de filtro,
dicho material de filtro, tras el recubrimiento, se puede calentar
para incrementar aún más la adherencia entre el material de filtro y
el copolímero.
El material de filtro de sangre que presenta el
copolímero fijado en la superficie del mismo muestra porcentajes
elevados de eliminación de leucocitos y plaquetas, respectivamente,
pero muestra una menor activación de los componentes sanguíneos,
tal como un incremento en la bradiquinina sanguínea, de modo que no
deteriora la calidad de la sangre después de la filtración. El
copolímero puede controlar fácilmente la capacidad de adsorción de
los leucocitos y plaquetas mediante el cambio adecuado de la
composición y proporción del comonómero que tiene un grupo
funcional básico. El copolímero contiene (met)acrilato de
alcoxialquilo, como componente del copolímero, que tiene una
excelente compatibilidad con la sangre, de modo que tiene una
excelente humectabilidad con la sangre y puede producir unas
velocidades de sangrado y de filtración elevadas. Además, la unidad
de filtración de la presente invención tiene un porcentaje de
recuperación de eritrocitos elevado y no provoca hemólisis después
de la filtración, de modo que puede mostrar una excelente
estabilidad de almacenamiento a largo plazo de la sangre.
El porcentaje de eliminación de leucocitos en
una solución concentrada de eritrocitos humanos, mediante la
utilización de la unidad de filtración de la presente invención, es
del 99% o más, particularmente, del 99,5% o más. El porcentaje de
eliminación de plaquetas es del 99% o más.
Dado que el copolímero por sí mismo es un
material con una compatibilidad excelente con la sangre, no
solamente se puede utilizar como filtro de sangre, sino también
como modificador superficial para varios equipos y herramientas
médicas, tales como bolsas de almacenamiento de sangre, circuitos
sanguíneos, agujas permanentes, catéteres, cables guía, cánulas
intraluminales ("stent"), oxigenadores y dializadores.
A continuación, la presente invención se
describirá con detalle mediante ejemplos. Sin embargo, la presente
invención no se limita a los mismos. Los Ejemplos de 1 a 11 se
refieren a la producción de agentes de tratamiento superficial y el
Ejemplo 12 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se refieren a ensayos
característicos de unidades de filtración de sangre.
Ejemplo
1
A 20 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) (Osaka Organic Chemistry) y 10,3
g de dimetilaminopropilacrilamida (Kojin) se añadió
azobisisobutironitrilo (iniciador de polimerización radical) (Tokyo
Kasei) en un cantidad del 0,2% en peso en base al peso total de
monómeros y la mezcla se sometió a una polimerización en 120 g de
1,4-dioxano (Kanto Chemical) a 80ºC durante 8 horas.
Tras la finalización de la polimerización, la mezcla de reacción se
vertió gota a gota en n-hexano (Kanto Chemical) para
formar precipitados y el producto se aisló. El producto se disolvió
en acetona (Kanto Chemical) y la solución se vertió gota a gota en
n-hexano, y de este modo se purificó dos veces. El
producto purificado se secó bajo presión reducida durante un día
entero. La composición de amina (% molar) del polímero producido se
obtuvo por ^{1}H-RMN. Éste se denominó agente de
tratamiento superficial 1 (MEA : DMAPAAm = 80 : 20).
Ejemplo
2
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 1, excepto en que se utilizaron 15 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 12 g de
dimetilaminopropilacrilamida (DMAPAAm) como materiales de partida
para la obtención del agente de tratamiento superficial 2. (MEA :
DMAPAAm = 60: 40).
Ejemplo
3
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 1, excepto en que se utilizaron 20 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 6,5 g de
dimetilaminopropilacrilamida (DMAPMAAm) (Aldrich) como materiales de
partida para la obtención del agente de tratamiento superficial 3.
(MEA : DMAPMAAm = 80: 20).
Ejemplo
4
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 1, excepto en que se utilizaron 15 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 13,1 g de
dimetilaminopropilacrilamida (DMAPMAAm) como materiales de partida
para la obtención del agente de tratamiento superficial 2. (MEA :
DMAPMAAm = 60: 40).
Ejemplo
5
A 20 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 6 g de metacrilato de
dimetilaminoetilo (DMAEMA) (Tokyo Kasei) se añadió en un cantidad
del 0,1% en peso en base al peso total de monómeros y la mezcla se
sometió a una polimerización en 120 g de (dimetilformamida) DMF
(Kanto Chemical) a 75ºC durante 8 horas. Tras la finalización de la
polimerización, la mezcla de reacción se vertió gota a gota en
n-hexano (Kanto Chemical) para formar precipitados
y el producto se aisló. El producto se disolvió en tetrahidrofurano
y la solución se vertió gota a gota en n-hexano, y
de este modo se purificó dos veces. El producto purificado se secó
bajo presión reducida durante un día entero. Éste se denominó
agente de tratamiento superficial 1 (MEA : DMAEMA = 80 : 20).
Ejemplo
6
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 5, excepto en que se utilizaron 17 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 13,7 g de metacrilato de
dimetilaminoetilo (DMAEMA) como materiales de partida para la
obtención del agente de tratamiento superficial 6 (MEA : DMAEMA =
60 : 40).
Ejemplo
7
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 5, excepto en que se utilizaron 3,3 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 16,0 g de metacrilato de
dimetilaminoetilo (DMAEMA) como materiales de partida para la
obtención del agente de tratamiento superficial 7 (MEA : DMAEMA =
20 : 80).
Ejemplo
8
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 5, excepto en que se utilizaron 20 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 7,1 g de metacrilato de
dietilaminoetilo (DEAEMA) (Wako Pure Chemial Industry) como
materiales de partida para la obtención del agente de tratamiento
superficial 8 (MEA : DEAEMA = 80 : 20).
Ejemplo
9
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 5, excepto en que se utilizaron 15 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 14,3 g de metacrilato de
dietilaminoetilo (DEAEMA) como materiales de partida para la
obtención del agente de tratamiento superficial 9 (MEA : DEAEMA =
60 : 40).
Ejemplo
10
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 5, excepto en que se utilizaron 20 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 5,5 g de acrilato de
dimetilaminoetilo (DMAEA) (Kojin) como materiales de partida para la
obtención del agente de tratamiento superficial 10 (MEA : DMAEA =
80 : 20).
Ejemplo
11
Se repitieron los mismos procedimientos del
Ejemplo 5, excepto en que se utilizaron 17 g de acrilato de
2-metoxietilo (MEA) y 12,5 g de acrilato de
dimetilaminoetilo (DMAEA) (Kojin Co., Ltd.) como materiales de
partida para la obtención del agente de tratamiento superficial 11
(MEA : DMAEA = 60 : 40).
Ejemplo
12
Cada uno de los agentes de tratamiento
superficial preparados en los Ejemplos de 1 a 11 se disolvió en
metanol y con cada una de las soluciones se recubrió un material
poroso de uretano (Nippon Miractorane E394 POTA, tamaño de poro
máximo: 10 \mum, porosidad: 85%) y, a continuación, se lavó
mediante una ducha con agua caliente a 60ºC. Después de secarse, el
material de filtro de sangre resultante se perforó en trozos de un
tamaño de 0,6 mm de espesor y 55 mm de diámetro. Éstos se montaron
en un circuito de sangre y se trató MAP (concentrado de eritrocitos
humanos) en el circuito de sangre.
Se calcularon los pesos de la sangre antes y
después de la filtración, la concentración de leucocitos, y la
concentración de plaquetas mediante un contador de células
sanguíneas automático (Sysmex NE-6000, producido
por Toa Medical Electronics) y, a continuación, se obtuvieron las
proporciones de eliminación de leucocitos y las proporciones de
eliminación de plaquetas.
Proporción de eliminación de leucocitos =
(1-(número de leucocitos después de la filtración)/(número de
leucocitos antes de la filtración)) x 100.
Proporción de eliminación de plaquetas =
(1-(número de plaquetas después de la filtración)/(número de
plaquetas antes de la filtración)) x 100.
La cantidad de producción de bradiquinina se
determinó mediante muestras de sangre en el momento de la filtración
de la sangre. Tras la medición, se añadió
1,1-fenantrolina 5 mM (Tokyo Kasei) como inhibidor
de la descomposición de la bradiquinina. La Tabla 1 muestra las
relaciones entre la proporción de eliminación de leucocitos, la
proporción de eliminación de plaquetas y la cantidad de producción
de bradiquinina.
Cuando se filtró la sangre, también se midió el
tiempo durante el cual la sangre estuvo en contacto con el filtro y
sangró a través del mismo. La Tabla 2 muestra los resultados. En
cuanto al grado de sangrado también se ensayó para su comparación
un filtro de sangre convencional compuesto principalmente de
HEMA.
Ejemplo Comparativo
1
Se acopló un material poroso hecho de uretano no
tratado sin recubrir a un circuito de sangre parecido al utilizado
en el Ejemplo 11 y se filtró MAP con el mismo, y se obtuvieron la
proporción de eliminación de leucocitos, la proporción de
recuperación de plaquetas y la cantidad de producción de
bradiquinina. La Tabla 1 muestra los resultados.
Ejemplo Comparativo
2
Se recubrió un material poroso hecho de uretano
con un homopolímero que comprendía poli(acrilato de
2-metoxietilo) (PMEA) como polímero de
recubrimiento, de la misma forma que en el Ejemplo 12 para obtener
un filtro de sangre y se filtró MAP en un circuito de sangre a
través del mismo y se obtuvieron la proporción de eliminación de
leucocitos, la proporción de recuperación de plaquetas y la
proporción de cantidad de producción de bradiquinina. La Tabla 1
muestra los resultados.
Tal como se demuestra en la Tabla 1, todos los
agentes de tratamiento superficial en los Ejemplos anteriores
mostraron capacidades excelentes de eliminación de leucocitos y
plaquetas. En cuanto a la cantidad de producción de bradiquinina en
el momento de la filtración, el material de filtro de sangre de la
presente invención presentó un valor tan bajo como de 1/10 del
tiempo o menos que el del material de filtro no tratado del Ejemplo
Comparativo 1. En el Ejemplo Comparativo 2, la cantidad de
producción de bradiquinina en el momento de la filtración disminuyó
aproximadamente 1/3 del tiempo o menos que el del Ejemplo
Comparativo 1 pero la proporción de eliminación de plaquetas fue
tan baja como del 3,7%.
La utilización de un agente de tratamiento
superficial con una compatibilidad excelente con la sangre como
material de filtro para la eliminación de leucocitos permite
eliminar eficazmente leucocitos y plaquetas, al mismo tiempo que se
reprime la activación de los componentes de la sangre en el momento
de la filtración hasta un nivel bajo, de modo que se dan a conocer
medios eficaces en el campo de las preparaciones de sangre seguras
y de elevada calidad y de la terapia de eliminación de leucocitos
contra enfermedades autoinmunes. La presente invención da a conocer
un agente de tratamiento superficial que es muy fácil de producir y
que se puede aplicar a materiales compatibles con la sangre para
equipos médicos.
Tal como se ha descrito anteriormente, la
introducción del copolímero, como mínimo, en una parte de la
superficie del material de filtro puede conferir al filtro la
compatibilidad con la sangre descrita anteriormente para disminuir
la activación de los componentes de la sangre durante la filtración.
Además, la excelente afinidad por la sangre conduce a un incremento
en la característica de sangrado de sangre a través del filtro de
modo que se puede reducir el tiempo de filtración. Si la sangre se
retiene en el filtro en el momento de la filtración, se produce una
cantidad aumentada de bradiquinina. Por lo tanto, un tiempo de
filtración reducido será eficaz para la disminución de la
producción de bradiquinina.
Un copolímero que tiene una compatibilidad
excelente con la sangre comprende un (met)acrilato de
alcoxialquilo y un comonómero que tiene un grupo funcional básico,
un agente de tratamiento superficial para el filtro de sangre que
utiliza el mismo, un filtro de sangre recubierto con el mismo sobre
la superficie del mismo. El copolímero es útil como material de
filtro de sangre para eliminar eficazmente leucocitos y plaquetas
mientras se evitan los daños a los componentes de la sangre en el
momento de la filtración de sangre hasta un nivel bajo.
Claims (10)
1. Filtro de sangre que comprende un material de
filtro tratado superficialmente con un copolímero para la
filtración de sangre, en el que dicho copolímero comprende un
monómero representado por la fórmula A y, como mínimo, un
comonómero seleccionado del grupo que consiste en copolímeros
representados por las fórmulas B, C, D y E:
(en la que R^{1} es un grupo
alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{2} es un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R^{3} representa
independientemente hidrógeno o un grupo metilo en cada
fórmula);
(en la que R^{4} y R^{5}
representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono en cada fórmula, n es un número
entero en cada fórmula, y R^{3} es tal como se ha definido
anteriormente);
(en la que R^{3}, R^{4},
R^{5} y n son tal como se ha definido
anteriormente);
(en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} son tal como se ha definido anteriormente, R^{6}
representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono en cada fórmula, n es tal como se
ha definido anteriormente, y X^{-} representa independientemente
un ión halógeno, ión sulfónico o ión hidrógeno
sulfato);
(R^{3}, R^{4}, R^{5}, y
R^{6} son tal como se ha definido anteriormente, n es tal como se
ha definido anteriormente, y X^{-} es tal como se ha definido
anteriormente).
2. Filtro de sangre, según la reivindicación 1,
que comprende el monómero representado por la fórmula A en una
cantidad del 10 al 90% molar.
3. Filtro de sangre, según la reivindicación 1 ó
2, en el que el monómero representado por la fórmula A es
(met)acrilato de 2-metoxietilo.
\newpage
4. Filtro de sangre, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el monómero representado por la
fórmula B es, como mínimo, uno que se selecciona del grupo que
consiste en(met)acrilato de
N,N-dimetilaminoetilo, (met)acrilato de
N,N-dimetilaminopropilo, y (met)acrilato de
N,N-dietilaminoetilo.
5. Filtro de sangre, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el monómero representado por la
fórmula C es, como mínimo, uno que se selecciona entre
dimetilaminopropilmetacrilamida y dimetilaminopropilacrilamida.
6. Filtro de sangre, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la unidad de filtración es un
adsorbente para leucocitos y plaquetas.
7. Unidad de filtración de sangre que comprende
un cuerpo envolvente que contiene, como mínimo, un tubo de entrada
y un tubo de salida, y un filtro de sangre, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que se localiza dentro del cuerpo
envolvente.
8. Unidad de filtración de sangre, según la
reivindicación 7, en la que el filtro de sangre comprende
poliuretano o poliéster como componente principal.
9. Unidad de filtración de sangre, según la
reivindicación 7 u 8, para la eliminación de leucocitos y plaquetas
de una suspensión que contiene plaquetas y leucocitos.
10. Método para la producción de un filtro de
sangre, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que
comprende el recubrimiento de la superficie de un material de filtro
de sangre con copolímero y el secado con calor del mismo.
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