ES2294358T3 - Procedimiento de purificacion de lansoprazol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para purificar lansoprazol, que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar una solución de lansoprazol en un disolvente seleccionado de entre un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente orgánico y agua en presencia de un compuesto amínico; b) combinar la solución proporcionada con un ácido, y c) aislar el lansoprazol purificado, en el que la proporción de compuesto amínico y lansoprazol está comprendida entre 17:1 y 1:1 (mol/mol).
Description
Procedimiento de purificación de
lansoprazol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un 2-(2-piridilmetil)
sulfinil-1H-bencimidazol (lansoprazol) puro
que está exento de derivados de sulfona y de sulfuro.
Varios derivados de
2-(2-piridilmetil)
sulfinil-1H-bencimidazol sustituidos son
inhibidores de la bomba gástrica de protones bien conocidos. Estos
derivados de bencimidazol incluyen lansoprazol, omeprazol,
pantoprazol y rabeprazol. Esta clase de derivados de bencimidazol
está generalmente representada por la fórmula química A
siguiente:
La patente US nº 4.628.098 describe el compuesto
genérico de lansoprazol. Lansoprazol presenta como denominación
química
(2[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol),
es decir, cuando R_{1} es metilo, R_{2} es trifluoroetoxi,
R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno.
Como característica compartida con otros
derivados de bencimidazol (p. ej. ompeprazol y pantoprazol), el
lansoprazol puede inhibir la secreción gástrica ácida, y por lo
tanto se utiliza frecuentemente como agente antiulceroso.
Se conocen varios procedimientos para preparar
lansoprazol. La mayoría de estos procedimientos implican la
utilización de un precursor de lansoprazol que contiene un grupo
tioéter. El grupo tioéter se oxida en la última etapa de la
preparación para formar el lansoprazol.
Las patentes US nº 4.628.098 y nº 5.578.732
(patente '732) describe la oxidación del grupo tioéter utilizando
ácido m-cloro-perbenzoico como
agente oxidante. Sin embargo, la utilización de ácido
m-cloro-perbenzoico con frecuencia
produce una oxidación no selectiva del grupo tioéter. La patente US
nº 5.578.732 describe con más detalle un procedimiento de oxidación
con peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) en presencia de un
catalizador de vanadio específico. Otras patentes tales como la ES
2105953, WO 0121617, ES 2063705, patente US nº 6.313.303, WO 9947514
y WO 0168594 describen la utilización de otros reactivos de
oxidación y/o de otros catalizadores. Ninguno de estos
procedimientos de oxidación produce la oxidación selectiva del grupo
tioéter.
Además, la preparación de lansoprazol por
procedimientos convencionales está siempre acompañada de la
formación de pequeñas cantidades del correspondiente derivado de
sulfona como impureza. Por ejemplo, la patente US
nº 6.180.652 describe la presencia del derivado de sulfona. La formación del derivado de sulfona da lugar al inconveniente de bajo rendimiento del sulfóxido deseado.
nº 6.180.652 describe la presencia del derivado de sulfona. La formación del derivado de sulfona da lugar al inconveniente de bajo rendimiento del sulfóxido deseado.
Aunque se han realizado intentos para separar el
derivado de sulfona del lansoprazol, no es una tarea sencilla,
dadas las estructuras y propiedades fisicoquímicas similares. Con
este objetivo, la patente US nº 6.180.652 describe un procedimiento
que permite la separación de lansoprazol de su derivado de sulfona.
Un complejo de acetona de la sal de lansoprazol se purifica en este
procedimiento.
El lansoprazol y otros derivados de
2-(2-piridilmetil)
sulfinil-bencimidazol tienden a perder estabilidad
y a experimentar descomposición cuando se contaminan con trazas de
un disolvente, particularmente agua, en su superficie cristalina.
Es deseable que los cristales del bencimidazol estén exentos de
disolvente (es decir, el disolvente residual debería reducirse a un
mínimo).
La patente US nº 5.578.732 describe la
cristalización de lansoprazol utilizando un sistema disolvente
etanol:agua (vol:vol de etanol:agua es 9:1). La patente US nº
6.002.011 describe la cristalización de lansoprazol del mismo
sistema etanol:agua, que contiene trazas de amoniaco (0,03 moles de
NH_{4}OH 0,03: 1 mol de lanzoprazol). La patente US nº 6.002.011
da a conocer un procedimiento de resuspensión en agua, que permite
obtener lansoprazol "sin disolvente" más estable. La patente US
nº 6.002.011 fracasa en dar a conocer el nivel de pureza de
lansoprazol. Además, el etanol y el agua son difíciles de eliminar.
Incluso después de un secado intenso, el lansoprazol contiene
todavía disolvente y es inestable al almacenaje.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Continúa existiendo necesidad de obtener
2-(2-piridilmetil)
sulfinil-1H-bencimidazoles (p. ej.,
lansoprazol) que estén exentos de contaminantes incluyendo los
derivados de sulfona y de sulfuro. Desde hace tiempo existe
necesidad también de un método para preparar
2-(2-piridilmetil)
sulfinil-1H-bencimidazoles (p. ej.,
lansoprazol) con un contenido en agua reducido (<0,1% p/p de
agua).
Se descubrió que el lansoprazol "sin
disolvente" puede obtenerse por cristalización en diferentes
disolventes. El lansoprazol obtenido por este procedimiento de
cristalización puede secarse hasta <0,1% de agua, tal como
requiere el foro USP.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un procedimiento para purificar lansoprazol, especialmente hasta
0,20% de impurezas o menos, cuyo procedimiento incluye las etapas
siguientes: proporcionar una solución de lansoprazol en un
disolvente seleccionado de entre un disolvente orgánico,
especialmente un alcohol (especialmente etanol), acetona,
2-butanona, dimetil-formamida y
tetrahidrofurano, o una mezcla de disolvente orgánico y agua en
presencia de un compuesto amínico, especialmente amoniaco, hidróxido
amónico, dietilamina, trietilamina o metilamina; combinar la
solución proporcionada con un ácido, especialmente ácido acético,
ácido fórmico o ácido clorhídrico; y aislar el lansoprazol
purificado en el que la relación de compuesto amínico a lansoprazol
está comprendida entre 17:1 y 1:1 (mol/mol). Cuando el disolvente es
una mezcla de disolvente orgánico y agua, la relación de disolvente
orgánico a agua es en especial aproximadamente 0,2:1.
Preferentemente el procedimiento de la presente
invención proporciona lansoprazol con menos de 0,20% en peso de
impurezas, especialmente cuando el contenido en agua es 0,1% en peso
o inferior.
Preferentemente el procedimiento de la presente
invención proporciona lansoprazol con menos de 0,20% de derivados
de sulfuro y sulfona combinados, especialmente cuando el contenido
en agua es 0,1% en peso o inferior.
Preferentemente el procedimiento de la presente
invención proporciona lansoprazol con menos de 0,10% de uno de los
dos derivados de sulfuro y sulfona, especialmente en combinación con
un contenido en agua de 0,1% en peso o inferior.
Tal como se utiliza en la presente memoria
"LNPS" se refiere al compuesto de partida que contiene sulfuro
para la preparación de lansoprazol. La denominación química de LNPS
es
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2
piridinil]tio]-1H-bencimidazol.
"LNP" se refiere a lansoprazol que tiene la denominación
química de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil-1H-bencimidazol.
La presente invención proporciona un lansoprazol "sustancialmente
puro", es decir lansoprazol que contiene menos de 0,2% en peso de
impurezas, preferentemente menos de 0,2% en peso de impurezas de
sulfuro y de sulfonas combinadas. El lansoprazol sustancialmente
puro contiene preferentemente menos de aproximadamente 0,10% (p/p)
de derivado de sulfona y menos de aproximadamente 0,10% de derivado
de sulfuro.
El agua no se considera una impureza por sí
misma, pero su presencia en el lansoprazol es indeseable. La
presente invención proporciona también lansoprazol que contiene
menos de aproximadamente 0,1% de agua (p/p), referida al lansoprasol
como "sin disolvente" (es decir, desolvatado).
A menos que se especifique de otro modo, % y %
(p/p) se refiere al porcentaje en peso.
Tal como se utiliza en la presente memoria en
relación con una cantidad numérica "<" se refiere a inferior
a.
Según la presente invención,
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]tio-1H-bencimidazol
(LNPS) se utiliza como material de partida para la preparación de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil-1H-bencimidazol
y se disuelve en un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente
orgánico y agua. Cualquier residuo de LNPS restante en el producto
final es una impureza y es difícil de eliminar.
Los disolventes orgánicos a título de ejemplo
adecuados para su utilización en la práctica de la presente
invención incluyen alcoholes tales como etanol, metanol,
n-propanol, i-propanol; cetonas
tales como acetona y 2-butanona;
dimetil-formamida; tetrahidrofurano; y similares.
Preferentemente, el disolvente orgánico es el etanol.
En formas de realización específicas, pueden
utilizarse mezclas de un disolvente orgánico con agua listadas
anteriormente. Cuando se utilizan mezclas de disolvente orgánico y
agua, pueden utilizarse diferentes proporciones en volumen (vol/vol)
de disolvente orgánico y agua. La proporción de disolvente
orgánico/agua puede variar entre aproximadamente 0,2:1 y 3:1.
Preferentemente, la proporción disolvente/agua es de aproximadamente
1,5:1. La utilización de proporciones de disolvente/agua mayores
puede producir rendimientos de cristalización pobres.
Cuando se utilizan mezclas de un disolvente
orgánico y agua, la relación general, en un volumen por peso, de
disolvente/agua (es decir, disolvente orgánico + agua) a la
proporción de lansoprazol puede variar entre aproximadamente 17:1 y
aproximadamente 5:1 (vol:p). Preferentemente, la proporción de
disolvente/agua a lansoprazol es de aproximadamente 11:1
(vol:p).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la práctica de la presente invención se
utilizan compuestos amínicos. La proporción general, en moles, de
compuesto amínico a lansoprazol (mol/mol) puede variar entre
aproximadamente 17:1 y aproximadamente 1:1. Preferentemente, la
proporción de compuesto amínico a lansoprazol está comprendida entre
17:1 y 7:1 (mol/mol), o entre 7:1 y 1:1 (mol/mol). Preferentemente,
la proporción de compuesto amínico:lansoprazol (mol/mol) es de
aproximadamente 7:1. Los compuestos amínicos a título de ejemplo
útiles en la práctica de la presente invención incluyen amoniaco,
hidróxido amónico, dietilamina, trietilamina, metilamina y
similares. Preferentemente, el compuesto amínico es hidróxido
amónico. La cristalización de lansoprazol en dichas condiciones
permite una buena separación de lansoprazol de las impurezas,
especialmente de los derivados de sulfona y/o de sulfuro.
En una realización, la presente invención
proporciona un procedimiento de purificación por cristalización
para purificar lansoprazol. La cristalización de lansoprazol de la
solución en un disolvente orgánico o una mezcla de disolvente y
agua en presencia de un compuesto amínico según el procedimiento de
purificación por cristalización de la presente invención da como
resultados lansoprazol sustancialmente puro.
En la presente invención, la purificación de
lansoprazol por cristalización se consigue acidificando (es decir,
combinando con ácido) una solución de lansoprazol en un disolvente
orgánico o una mezcla de disolvente orgánico y agua. El ácido
combinado puede neutralizar el compuesto amínico durante la
cristalización de lansoprazol.
Los ácidos a título de ejemplo combinados para
cristalizar lansoprazol incluyen ácido acético, ácido fórmico, ácido
clorhídrico (HCl) y similares. Preferentemente, el ácido es ácido
acético.
Aunque el lansoprazol purificado obtenido por el
procedimiento de purificación por cristalización mencionado
anteriormente es sustancialmente puro y puede presentar ventajas, no
contiene necesariamente <0,1% de agua según el forum USP. Como
se mencionó anteriormente, el agua puede tener un impacto negativo
sobre la estabilidad a largo plazo de lansoprazol (patente US nº
6.002.011).
Por lo tanto, en otra forma de realización de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para reducir el
agua (es decir, desolvatando) lansoprazol. En esta forma de
realización, el contenido en agua de lansoprazol sustancialmente
puro, puede reducirse hasta <0,1% de agua por cristalización en
el disolvente orgánico.
Disolventes orgánicos para cristalización
destinados a obtener lansoprazol con <1%, p/p, de agua son
metanol, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, acetona y
2-butanona. Preferentemente dichos disolventes
orgánicos para cristalización son metanol, carbonato de dimetilo y
carbonato de dietilo. Más preferentemente, dicho disolvente
orgánico para cristalización es acetona.
La cristalización de lansoprazol para obtener
lansoprazol con <0,1% de agua puede realizarse y preferentemente
se realiza en presencia de un compuesto amínico. Los compuestos
amínicos a título de ejemplo incluyen amoniaco, hidróxido amónico,
dietilamina, trietilamina, metilamina y similares. Preferentemente,
el compuesto amínico es hidróxido amónico.
Preferentemente, en esta forma de realización la
relación molar de compuesto amínico a lansoprazol (mol:mol o
mol/mol) es aproximadamente 0,05:1.
Preferentemente el lansoprazol que debe
desolvatarse está completamente disuelto en el disolvente antes de
la cristalización. La disolución de lansoprazol puede favorecerse
mediante la presencia de pequeñas cantidades de agua. La presencia
de una pequeña cantidad de agua puede asegurarse utilizando
lansoprazol húmedo procedente de la etapa de purificación
mencionada anteriormente o añadiendo <20% (vol/vol) de agua al
disolvente.
La disolución de lansoprazol que debe
desolvatarse puede realizarse a la temperatura de reflujo del
disolvente de cristalización. Las temperaturas de disolución
preferidas son inferiores a la temperatura de reflujo, dada la
inestabilidad descrita de lansoprazol a temperaturas más elevadas.
Preferentemente la temperatura de disolución no excede de
50ºC.
50ºC.
El rendimiento de cristalización de lansoprazol
puede mejorarse enfriando o eliminado el disolvente o la forma
acuosa del sistema de cristalización. Un experto en la materia
apreciaría las técnicas utilizadas para eliminar el agua de una
mezcla de disolvente orgánico y agua incluyendo, p. ej., la
destilación azeotrópica.
La presente invención puede ilustrarse mediante
los siguientes ejemplos no limitativos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 1 l se cargó etanol y se enfrió
en agitación a 5ºC. Bajo mezcla se añadieron 200 gramos de
2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]tio]-1H-bencimidazol
(LNPS) y 3 gramos de acetil acetonato de vanadio. Se añadieron gota
a gota lentamente en la suspensión 110 gramos de solución de
terc-butil-hidroperóxido. La suspensión se
mantuvo en mezclado durante 4 horas. Se añadieron 40 gramos de
Na_{2}SO_{3} disueltos en 400 ml de agua. Se obtuvieron la fase
sólida por separado por filtración al vacío y secado. Se obtuvieron
165 gramos de LNP en bruto (79% de rendimiento).
Sulfona 0,3%
LNPS 0,3%
Procedimiento de pureza cromatográfica de la
monografía de lansoprazol en el USP Forum vol. 26(5)
[Sep.-Oct. 2000].
Condición de HPLC:
- Columna:
- C18
- Fase móvil:
- Gradiente de trietilamina en agua con acetonitrilo
- Caudal:
- 0,8 ml/min.
- Detección:
- 285 nm
Este análisis cromatográfico presenta la
sensibilidad de detección inferior a 0,1% de impurezas en LNP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1A
En un matraz de 1 l se cargó etanol (95%) y se
enfrió en agitación a 5ºC. Bajo mezcla se añadieron 200 gramos de
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]tio]-1H-bencimidazol
(LNPS) y 3 gramos de acetil acetonato de vanadio. Se añadieron gota
a gota lentamente en la suspensión 110 gramos de solución de
terc-butil-hidroperóxido. Se mantuvo bajo
mezclado la suspensión durante 6 horas. Se disolvieron 40 gramos de
Na_{2}SO_{3} en 400 ml de agua.
Se añadió 1 l de agua (el pH fue aproximadamente
8-8,5; se ajustó el pH mediante la adición de
NH_{4}OH) a la suspensión y la suspensión se continuó mezclando
durante 17 horas a 25ºC. Se enfrió la suspensión a 5ºC y la fase
sólida separada por filtración al vacío se secó a continuación. Se
obtuvieron 178 gramos de LNP en bruto (85% de rendimiento). 0,15% de
sulfona.
En un matraz de 0,25 l se cargaron 67,5 ml de
etanol al 95%, 15 ml de hidróxido amónico (NH_{4}OH) del 24%
y
45 ml de agua y se enfriaron bajo agitación a 5ºC. Se añadieron bajo mezclado 10 gramos de lansoprazol en bruto y se calentaron a 52ºC hasta disolución. Se añadió 1 gramo de carbón activo a la solución ligeramente turbia y se mantuvo un corto periodo a 49ºC. Se separó el carbón en un filtro y se lavó la torta con una mezcla de 14 ml de etanol y 12 ml de agua. Se enfrió la solución y se precipitó lansoprazol mediante la adición de 3,75 ml de ácido acético. Se enfrió la suspensión a 10ºC y se filtró. Se lavó el producto con agua y etanol y se secó. Se obtuvieron 8,7 gramos de lansoprazol (rendimiento: 89%). Sulfona 0,05%, LNPS bajo el límite de detección.
45 ml de agua y se enfriaron bajo agitación a 5ºC. Se añadieron bajo mezclado 10 gramos de lansoprazol en bruto y se calentaron a 52ºC hasta disolución. Se añadió 1 gramo de carbón activo a la solución ligeramente turbia y se mantuvo un corto periodo a 49ºC. Se separó el carbón en un filtro y se lavó la torta con una mezcla de 14 ml de etanol y 12 ml de agua. Se enfrió la solución y se precipitó lansoprazol mediante la adición de 3,75 ml de ácido acético. Se enfrió la suspensión a 10ºC y se filtró. Se lavó el producto con agua y etanol y se secó. Se obtuvieron 8,7 gramos de lansoprazol (rendimiento: 89%). Sulfona 0,05%, LNPS bajo el límite de detección.
Se aplicó el procedimiento descrito
anteriormente en otros ejemplos en los que el disolvente y/o la
amina eran diferentes. La tabla siguiente es ilustrativa de estos
ejemplos:
Se cargaron en un matraz de 0,25 l, 29,8 gramos
de cristales húmedos de LNP y 30 ml de acetona. Se calentó la
suspensión a 52ºC y se añadieron gota a gota 150 ml de acetona hasta
que se obtuvo una solución transparente. Se enfrió la solución a
10ºC y se concentró hasta que el peso de la masa de reacción fue de
48,5 gramos. Se separó el sólido por filtración y se lavó con 20 ml
de acetona en frío. Después del secado se obtuvieron 18,58 gramos de
producto (rendimiento: 91%). El contenido del agua según el análisis
de Karl Fischer fue de 0,05%.
De manera similar al ejemplo 3, se llevaron a
cabo los demás ejemplos siguientes:
En un matraz de 0,1 l se cargaron 4 gramos de
cristales anhidros de LNP y 60 ml de acetona que contenían 15% de
agua. Se mantuvo la solución bajo mezclado a 25ºC durante 17 horas.
Se concentró la solución hasta 15 gramos y se filtró. Después del
secado se obtuvieron 3,4 gramos de producto (rendimiento: 84,7%).
Contenido de agua según el análisis de Karl Fischer: 0,06%.
En un matraz de 50 ml se cargaron 11,6 ml de
acetona, 3,1 ml de agua y 0,05 ml de NH_{4}OH. Se calentó la
solución a 45ºC y se cargaron bajo mezclado 5,8 gramos de cristales
de LNP. Se calentó la solución a 61ºC e inmediatamente se enfrió
entre 5 y 10ºC. Tras la filtración y secado se obtuvieron 5,0 gramos
del producto (rendimiento: 87%). Contenido de agua según el análisis
de Karl Fischer: 0,03%.
Se disolvió lansoprazol (5,0 gramos) en 30 ml de
acetona, que contenía 15% en volumen de agua, calentando a reflujo.
Se añadió gota a gota agua (30 ml) durante 5 minutos a la solución
transparente. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la
suspensión, proporcionando tras el secado 4,5 gramos del producto
(rendimiento: 90%). El contenido de agua según el análisis de Karl
Fischer fue 0,08%.
Se disolvió lansoprazol (5,0 gramos) en 30 ml de
acetona, que contenía 15% en volumen de agua, calentando a reflujo.
Se añadió gota a gota agua (60 ml) durante 5 minutos a la solución
transparente. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la
suspensión, proporcionando tras el secado 4,6 gramos del producto
(rendimiento: 92%). El contenido de agua según el análisis de Karl
Fischer fue 0,08%.
El alcance de la presente invención no está
limitado por las formas de realización específicas descritas en la
presente memoria.
Claims (24)
1. Procedimiento para purificar lansoprazol, que
comprende las etapas siguientes:
a) proporcionar una solución de lansoprazol en
un disolvente seleccionado de entre un disolvente orgánico o una
mezcla de disolvente orgánico y agua en presencia de un compuesto
amínico;
b) combinar la solución proporcionada con un
ácido, y
c) aislar el lansoprazol purificado,
en el que la proporción de compuesto amínico y
lansoprazol está comprendida entre 17:1 y 1:1 (mol/mol).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la proporción de compuesto amínico y lansoprazol está
comprendida entre 17:1 y 7:1 (mol/mol).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la proporción de compuesto amínico y lansoprazol está
comprendida entre 7:1 y 1:1 (mol/mol).
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la proporción de compuesto amínico y lansoprazol es 17:1
(mol/mol).
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la proporción de compuesto amínico y lansoprazol es 7:1
(mol/mol).
6. Procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la proporción de compuesto amínico y lansoprazol es 1:1
(mol/mol).
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la disolución es un
disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo constituido por
un alcohol, acetona, 2-butanona,
dimetil-formamida y tetrahidrofurano.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el disolvente orgánico es el alcohol etanol.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente es una mezcla de
disolvente orgánico y agua y la proporción de disolvente y agua está
comprendida entre 0,2:1 y 3:1 (vol/vol).
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la proporción de disolvente a agua es 1,5:1 (vol/vol).
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto amínico se
selecciona de entre el grupo constituido por amoniaco, hidróxido
amónico, dietilamina, trietilamina y metilamina.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que el compuesto amínico es hidróxido amónico.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el ácido se selecciona de
entre el grupo constituido por ácido acético, ácido fórmico y ácido
clorhídrico.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el ácido es el ácido acético.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el lansoprazol purificado
tiene menos del 0,2% en peso de impurezas.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el lansoprazol purificado
tiene menos del 0,2% en peso de impurezas de sulfuro y sulfona
combinadas.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el lansoprazol purificado
tiene menos del 0,1% en peso de derivado de sulfuro o de
sulfona.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende asimismo cristalizar el
lansoprazol purificado en un disolvente orgánico seleccionado de
entre el grupo constituido por acetona, 2-butanona,
metanol, carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo, y aislar el
lansoprazol que tiene menos del 0,1% p/p de agua.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que el disolvente orgánico se selecciona de entre metanol,
carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo.
20. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que el disolvente orgánico es acetona.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en el que la cristalización se realiza en
presencia de un compuesto amínico.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el compuesto amínico se selecciona de entre el grupo
constituido por amoniaco, hidróxido amónico, dietilamina,
trietilamina y metilamina.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que el compuesto amínico es hidróxido amónico.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 23, en el que la cristalización se efectúa
mediante la adición de agua.
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