ES2292414T3 - Granulos a base de almidon y de lactosa. - Google Patents
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Abstract
Gránulos que consisten en lactosa y almidón, caracterizados porque la relación lactosa/almidón está comprendida entre 90/10 y 25/75, y preferentemente entre 85/15 y 50/50, porque presentan una friabilidad inferior o igual a 80% y preferentemente de 60% según una prueba A que consiste en someter dichos gránulos a una acción mecánica en un medidor de friabilidad de marca ERWEKA TA, dotado de un tambor de abrasión que gira a una velocidad de rotación uniforme de 25 revoluciones por minuto durante 5 minutos, en el que se han introducido 5 bolas de acero idénticas con un diámetro de 17 mm y un peso de 18, 87 g y una cantidad de 15 g de dichos gránulos de granulometría comprendida entre 100 y 200 micras, correspondiendo el valor de la friabilidad al porcentaje de polvo no retenido sobre una criba con dimensiones de malla de 100 micras, y porque presentan una estructura esférica al microscopio electrónico de barrido.
Description
Gránulos a base de almidón y de lactosa.
La presente invención tiene por objeto una
composición de gránulos a base de almidón y de lactosa de acuerdo
con las reivindicaciones 1 a 3, así como el procedimiento que
permite obtener estos gránulos, de acuerdo con la reivindicación
4.
Igualmente, tiene por objeto la utilización de
estos gránulos, en especial como excipiente, en la industria
farmacéutica o alimenticia, o como aditivo o soporte en las
industrias agroalimentarias o químicas.
La industria farmacéutica es consumidora de
tonelajes importantes de almidón y de lactosa. Éstos son utilizados
en especial como excipiente en las formas secas, que son por ejemplo
los materiales en polvo para relleno de células, materiales de
polvo para disolución, preparados nutritivos pulverulentos y
comprimidos.
Por su parte, la industria alimenticia utiliza
este tipo de excipiente en especial en alimentos o en bebidas para
dispersar y diluir.
En lo que respecta al sector al que hace
referencia específicamente la presente invención, es decir, los
excipientes farmacéuticos o alimenticios, estos recipientes existen
en forma de materiales en polvo obtenidos por granulación en húmedo
de una mezcla de lactosa y de almidón, con la adición de ligantes o
tensoactivos. Estos materiales en polvo poseen en general
características poco satisfactorias para la compresión directa.
Los caracteres más importantes para apreciar la
aptitud para la compresión directa de un material en polvo son la
aptitud de flujo (alimentación regular de la cámara de compresión a
partir de la tolva), resistencia a la abrasión (no friabilidad) y
cohesión después de compactación de las partículas que condiciona la
dureza de los comprimidos. Los comprimidos producidos deben ser
suficientemente duros para resistir la rotura, pero al mismo tiempo
deben tener buenas características de desintegración cuando se
encuentran en el medio gástrico.
Entre los excipientes que se encuentran más
corrientemente en compresión se puede citar, en especial, la
celulosa, almidón, lactosa y el fosfato dicálcico.
La celulosa microcristalina cumple todas las
condiciones esperadas de un excipiente de compresión directa, pero
es difícil de fabricar y relativamente cara. Además, presenta el
inconveniente de provocar la disminución de la dureza de los
comprimidos después de la absorción de agua en el curso del
almacenamiento. Además, proporciona una sensación poco agradable en
boca.
La lactosa es un diluyente muy utilizado en la
tecnología de los comprimidos. Se presenta en dos formas
principales: cristalizada o atomizada. La lactosa cristalizada se
presenta en tres formas cristalinas distintas: la
\alpha-lactosa anhidra (no disponible en el
comercio), la \beta-lactosa anhidra (generalmente
llamada lactosa anhidra), y la \alpha-lactosa
monohidratada. La lactosa anhidra presenta el inconveniente se ser
higroscópica, lo que comporta problemas de estabilidad en el
tiempo. La \alpha-lactosa monohidratada es
estable, pero su capacidad de compresión y el tiempo de
desintegración son limitados. Con el objetivo de mejorar sus
características de compresión, la lactosa ha sido modificada por
atomización y aglomeración.
La lactosa atomizada es altamente compresible, y
la esfericidad de sus partículas le confiere características de
flujo satisfactorias. Es menos estable y su duración de conservación
es más reducida que la de lactosa cristalizada. No posee además
características desintegrantes. Los comprimidos fabricados a partir
de la lactosa atomizada desarrollan en el curso del almacenamiento
una coloración amarillenta más intensa que la desarrollada por la
lactosa monohidratada.
La lactosa aglomerada es un material en polvo
estable que fluye bien pero que es menos compresible que la lactosa
atomizada.
La capacidad de compresión de la lactosa sigue
siendo insuficiente y ha podido ser mejorada añadiéndole un
excipiente ligante o diluyente que posee una capacidad de compresión
mejor, tal como una celulosa microcristalina. Estas mezclas se
comprimen fácilmente mediante la adición de un lubrificante. Las
celulosas microcristalinas tienen además el inconveniente de un
precio elevado y baja dureza de los comprimidos formados debido a la
absorción de humedad.
En cuanto al almidón presenta, por el hecho de
la reducida dimensión de sus partículas y de su reducida densidad,
el inconveniente de un flujo defectuoso. La elasticidad importante
de sus gránulos le confiere una defectuosa capacidad de compresión
que no permite la fabricación de comprimidos de dureza
satisfactoria. Por el contrario, posee buenas características de
desintegración por el hecho de su poder de hinchamiento en el agua.
El almidón puede servir igualmente de ligante y de diluyente, e
incluso de agente que favorece el flujo.
Se ha propuesto asociar lactosa y almidón por
granulación en húmedo (BODE-TUNJI M.O., JAIYEOBA
K.T., Labo-Pharma - Probl. Tech. - 32, nº 340,
Marzo 1984, páginas 190-192). No obstante, se ha
demostrado que la adición de almidón a la lactosa reduce la
dimensión media de los gránulos y aumenta su friabilidad, quedando
compensado este efecto por la adición de un tensoactivo.
Igualmente, se ha propuesto granular lactosa y
almidón utilizando un polímero sintético como agente ligante (WAN
L.C., LIM K.S., S.T.P. Pharma Sciences 1 (5)
285-293, 1991). Los compuestos obtenidos presentan
un flujo aceptable pero densidades relativamente reducidas.
Además, se conocen procedimientos de preparación
por atomización de excipientes de compresión complejos, tales como
el que se describe en la Patente USA 5.006.345, comprendiendo
lactosa, un ligante tal como polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa, y un desintegrante, tal como
especialmente la carboximetilcelulosa reticulada o almidón
carboximetilado.
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad no
satisfecha de disponer de un compuesto de gránulos de almidón y de
lactosa que posea una friabilidad reducida, una capacidad de flujo
eficaz, buena capacidad de compresión, y características
desintegrantes satisfactorias, siendo simultáneamente poco
higroscópica.
La presente invención tiene como objetivo
solucionar los problemas indicados, y la solicitante ha tenido el
mérito de descubrir, después de numerosos trabajos, que este
objetivo podría ser conseguido cuando se utilizan los gránulos, de
acuerdo con la presente invención, a base de almidón y de lactosa.
Para obtener estos gránulos, el solicitante ha comprobado que,
contrariamente a lo que se podía esperar, es necesario utilizar una
mezcla de lactosa y de almidón granular y modificar sus
características físicas utilizando un procedimiento apropiado, de
manera tal, que se obtiene simultáneamente una friabilidad moderada,
una capacidad de compresión satisfactoria, un flujo satisfactorio,
conservando simultáneamente características de desintegración.
La invención tiene por lo tanto por objeto
gránulos que consisten en lactosa y almidón, caracterizándose porque
la proporción lactosa/almidón está comprendida entre 90/10 y 25/75,
y porque presentan una friabilidad inferior o igual a 80% según una
prueba A.
Esta prueba A consiste en someter los gránulos a
comprobar a una acción mecánica en un aparato denominado medidor de
friabilidad o friabilímetro. Se utiliza para ello un aparato de
marca ERWEKA TA, fabricado por la sociedad ERWEKA
(RFA-63150 HEUSENSTAMM) que gira a una velocidad de
rotación uniforme de 25 revoluciones por minuto, y que está dotado
de un tambor de abrasión en el que se han introducido 5 bolas de
acero idénticas con un diámetro de 17 mm y un peso de 18,87 g. Para
realizar esta prueba A se introduce en el tambor de abrasión de
este friabilímetro, una cantidad de 15 g de producto con una
granulometría comprendida entre 100 y 200 \mum, y a continuación
se pone el aparato en rotación durante 5 minutos.
Al final de la experiencia, se determina la
proporción ponderal representada por el residuo retenido sobre una
criba con una anchura de mallas de 100 micras.
El valor de la friabilidad corresponde a un
porcentaje de polvo no retenido por la criba anteriormente definida.
La friabilidad es tanto más grande cuanto mayor es el porcentaje de
polvo no retenido por la criba.
Los gránulos según la invención presentan, de
acuerdo con esa prueba A, una friabilidad moderada, es decir,
inferior o igual a 80%, y preferentemente, inferior o igual a
60%.
Los gránulos según la invención se caracterizan
igualmente por una estructura esférica cuando se observan al
microscópico electrónico de barrido. Esta estructura, que es
específica, se ha mostrado en las figuras 1, 1' y 2, 2', que
muestran la esfericidad perfecta de los gránulos obtenidos. La
figura 1 representa una fotografía de microscopio electrónico de
barrido de un gránulo según la invención cuya proporción de lactosa
y almidón es de 75/25. La figura 2 presenta una fotografía de
microscopio electrónico de barrido de un gránulo según la invención
cuya proporción de lactosa y almidón es de 85/15. Gracias a esta
estructura esférica, los gránulos según la invención presentan un
flujo completamente satisfactorio.
Se entiende por lactosa la lactosa
monohidratada, tal como se ha definido por la farmacopea europea,
1997, 0187-página 1111-1112. Por
almidón, se entienden almidones de cualquier origen, naturales o
híbridos, de tipo granular. Se utilizará preferentemente un almidón
de maíz natural y, en particular, un almidón de maíz blanco, tal
como el comercializado por la solicitante con la designación
"almidón extrablanco", que permite conseguir gránulos con una
blancura completamente satisfactoria.
Más allá de 90% de lactosa con respecto al
almidón contenido en los gránulos, la solicitante ha comprobado que
dichos gránulos ya no poseen características de desintegración
satisfactorias. Para menos de 25% de lactosa, es decir, más de 75%
de almidón en los gránulos, éstos no se comprimen correctamente por
las características elásticas del almidón, y las características de
flujo no son satisfactorias.
Preferentemente, se escogerá una proporción de
lactosa y de almidón comprendida entre 85/15 y 50/50.
Los gránulos, según la invención, pueden ser
caracterizados por su capacidad de compresión, determinada según
una prueba B.
Esta prueba B consiste en medir las fuerzas,
expresadas en Newtons, que son representativas de la capacidad de
compresión del compuesto de gránulos estudiado, proporcionadas por
dos valores distintos de densidad de los comprimidos. Estas fuerzas
traducen la resistencia al aplastamiento de los comprimidos que son
cilíndricos con caras convexas (radio de curvatura de 14 mm), con
un diámetro de 13 mm, un espesor de 6 mm, y masas de volumen
aparente de 1,3 y 1,4 g/ml. Esa capacidad de compresión expresada
con estas densidades de comprimidos refleja las características
ventajosas de los gránulos, de acuerdo con la invención, en materia
de compresión directa.
Para efectuar esta prueba B, se preparan
comprimidos a partir de gránulos según la invención, en los cuales
se añade previamente 0,5% del peso de estearato magnésico como
lubrificante.
La compresión es efectuada gracias a una prensa
alternativa FROGERAIS tipo AM. Esta prensa está dotada de punzones
redondos de caras cóncavas, con un diámetro igual a 13 mm.
Se ajusta en la prensa el hundimiento del punzón
superior y el volumen de llenado de la matriz, de manera que se
varíe la densidad de los comprimidos y se determine la dureza
correspondiente de los mismos, utilizando un durómetro ERWEKA de
tipo TBH 30 GMD.
Los gránulos según la invención, cuya proporción
de lactosa y de almidón está comprendida entre 90/10 y 50/50,
presentan una capacidad de compresión notable, superior a la de unos
productos de la técnica anterior, la cual se traduce en una dureza
de los comprimidos superior a 70 N, y preferentemente superior a 80
N, para una densidad de 1,3 g/ml, y/o superior a 170 N, y
preferentemente superior a 180 N para una densidad de 1,4 g/ml.
Los gránulos según la presente invención se
caracterizan además por un ángulo de reposo inferior a 45º, y
preferentemente inferior a 40º. La determinación del ángulo de
reposo de un material en polvo es uno de los métodos más
generalmente utilizados para apreciar sus características de flujo.
Se trata de medir la altura de un cono formado por el polvo que
discurre desde un cilindro de volumen conocido, y deducir de ello el
ángulo formado por este cono en función del radio del cilindro
utilizado. Cuanto mayor es el ángulo formado, menos satisfactorio
es el flujo del material en polvo. A título de ejemplo, los ángulos
de reposo de los excipientes más generalmente utilizados en
compresión directa varían entre 35 y 67º, los valores más elevados
se observan con celulosa, y los menos elevados se observan con
productos granulados, tales como sorbitol o fosfato dicálcico
modificado. La lactosa atomizada presenta en general un ángulo de
reposo del orden de 46º (según STAMM A. y MATHIS C.,
Labo-Pharma - Problèmes et Techniques – Nº 252 -
Marzo 1976). En cuanto al almidón, se puede decir que no fluye.
Los gránulos según la invención que poseen las
características anteriormente mencionadas son susceptibles de ser
obtenidos según una multitud de variantes, pero especialmente según
un procedimiento caracterizado por comprender una etapa de
atomización de una suspensión de lactosa y de almidón. De manera
sorprendente e inesperada, la solicitante ha comprobado que la
atomización aplicada a una suspensión de lactosa y de almidón
natural permite obtener gránulos esféricos que poseen una
friabilidad moderada, una capacidad de compresión y flujo
satisfactorios, conservando simultáneamente características de
desintegración. Este objetivo no había sido conseguido hasta el
momento por medio de los procedimientos conocidos por los técnicos
en la materia y aplicables simultáneamente a la lactosa y al
almidón. En realidad, este último presenta un inconveniente cuando
se utiliza en procesos térmicos en medio acuoso, que es el riesgo de
cocción y de perder por lo tanto su carácter granular y, por lo
tanto, capacidad de desinte-
gración.
gración.
Para proceder a la atomización, se prepara una
suspensión de almidón en agua fría, a la cual se añade lactosa
monohidratada. La mezcla, que tiene una temperatura comprendida
habitualmente entre 15 y 25ºC, es atomizada a continuación en un
atomizador clásico conocido por los técnicos en la materia
escogiendo, en general, una temperatura de entrada próxima a 160ºC
y un caudal tal que las temperaturas del aire y del producto
atomizado sean a la salida próximas a 65ºC. De modo general, se
utilizará una suspensión acuosa de almidón de 20% en peso. La
mezcla podrá comprender igualmente otras sustancias distintas a la
lactosa y el almidón, siempre que éstas no estén sometidas a
degradación térmica. En lo que respecta al contenido de agua de la
suspensión que contiene la lactosa y el almidón, se dispondrá en
general con una materia seca de 40-50%. La lactosa
utilizada adopta preferentemente forma monohidratada. En lo que
respecta al almidón, cualquier almidón granular puede ser
conveniente. Se escogerá de manera ventajosa almidón de maíz, y
preferentemente almidón de maíz del tipo llamado
"extrablanco", tal como el comercializado por la solicitante
con esta denominación. El material en polvo atomizado puede ser
utilizado de forma directa. Se presenta en forma de gránulos
perfectamente esféricos que comprenden lactosa y almidón
coatomizados, y de esta manera puede ser utilizado ventajosamente
como excipiente, como soporte de aditivos, como agente de textura,
en los sectores alimenticio y farmacéutico. También se pueden
prever otras muchas aplicaciones de los gránulos según la invención
por el hecho de sus características funcionales ventajosas, en
especial en las aplicaciones de veterinaria, fitosanitarias,
agrícolas, y en el campo de los detergentes.
La invención se comprenderá mejor con la ayuda
de los ejemplos siguientes y de las figuras 1, 1' y 2, 2' que se
refieren a ella, cuyas figuras tienen carácter ilustrativo pero no
limitativo.
Se preparan por coatomización según la invención
diferentes compuestos de gránulos que consisten en lactosa y
almidón con proporciones respectivamente de 85/15, 75/25, 50/50 y
25/75. Se utiliza lactosa monohidratada y almidón de maíz
"extrablanco".
Las principales características físicas de los
compuestos preparados se indican en la siguiente tabla en
comparación con los productos de la técnica anterior.
El diámetro medio es medido con ayuda de un
granulómetro láser LS de marca COULTER, por la determinación del
reparto de volumen en dimensiones de los gránulos.
La masa volúmica aparente es medida según el
método de farmacotecnia 2.9.15 de la Farmacopea Europea, 3ª
edición.
El tiempo de flujo es medido según el método de
la farmacotecnia 2.9.16 de la Farmacopea Europea, 3ª edición.
El ángulo de reposo es medido en el aparato
POWDER TESTER comercializado por la sociedad HOSOKAWA, según el
método desarrollado por Carr.
Los gránulos según la invención se presentan en
forma de polvos densos, lo que es inesperado para composiciones
atomizadas. Estos materiales en polvo tienen características de
flujo notables.
Figuras 1,1' y
2,2'
Los compuestos de gránulos 75/25 y 85/15 tales
como los preparados en el ejemplo 1 son observados al microscopio
electrónico de barrido, y presentan una estructura esférica
característica.
Se efectúa en los compuestos 50/50, 75/25 y
85/15, así como en un compuesto de lactosa atomizado de tipo
conocido, un perfil de compresión de la manera siguiente:
- se preparan comprimidos en prensa alternativa Frogerais de tipo AM, dotada de punzones cóncavos de diámetro 13 mm, a partir de un material en polvo que consiste en 99,5% de composiciones de gránulos según la invención y 0,5% de estearato de magnesio.
Se obtienen comprimidos con un espesor de 6 mm,
en los que se determina la densidad y la dureza en un durómetro
ERWEKA. Se determina igualmente el tiempo de desintegración de los
comprimidos según el método de la farmacopea europea, 3ª edición.
Los resultados obtenidos se indican en la siguiente tabla:
Trazando las curvas de dureza de los compuestos
en función de su densidad, es posible determinar la durezas
obtenidas a densidades de 1,3 y 1,4 según la prueba B:
Estos resultados permiten ilustrar las
características notables de capacidad de compresión de los gránulos
según la presente invención.
Con la finalidad de evaluar la estabilidad de
los comprimidos preparados a partir de los gránulos según la
invención, se prepararon comprimidos con los compuestos de gránulos
anteriores: 25/75, 50/50, 75/25, en las mismas condiciones que el
ejemplo 2.
Se mide el peso y la densidad de estos
comprimidos y a continuación se miden nuevamente los parámetros
después del almacenamiento de los comprimidos durante 2 meses a
temperatura ambiente.
La evolución del peso, expresado en porcentaje,
facilita la indicación del nivel de higroscopicidad.
La evolución de la dureza facilita la indicación
de la estabilidad de los comprimidos.
Se obtienen los resultados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una granulación de lactosa y de almidón se ha
efectuado en lecho de aire fluidizado según el método operativo
descrito por WAN L.C. y LIM K.S., STP PHARMA SCIENCES 4
(560-570) 1988.
La mezcla 50/50 según la invención es granulada
por pulverización de agua pura \ding{192}, de una solución de
lactosa \ding{193}, de una solución de polivinilpirrolidona
\ding{194} que es el ligante más utilizado en farmacia, a razón
de 5 g para 100 g de compuesto según la invención.
Se determina la friabilidad según la prueba A
descrita anteriormente en estos tres compuestos y también sobre un
compuesto de lactosa granulado que se encuentra a disposición en el
comercio con la designación TABLETTOSE® 80.
\newpage
Los resultados se indican en la siguiente
tabla:
Es sorprendente que la añadidura de almidón
considerado como factor de aumento de la friabilidad de los gránulos
de base de lactosa tenga el efecto inverso en los compuestos según
la invención. La friabilidad es tan reducida como la obtenida por
un procedimiento de granulación clásico pero con añadidura de 5% de
ligante.
Los compuestos 75/25 y 85/15 preparados según el
ejemplo 1 son sometidos a una mezcla en un aparato de tipo
bi-vis RUBERG tipo HM-50. La
velocidad del mezclador es ajustada a nivel 5. El volumen de llenado
es de 30% para el 75/25 y 15% para el 85/15. Las dimensiones de las
partículas de los compuestos comprobados son medidas por cribado en
cribas sucesivas de 32, 63, 100, 160, 250 y 315 \mum, antes y
después de mezcla durante 2, 5, 10, 15, 20 y 25 minutos.
Los resultados se indican en la siguiente
tabla:
No hay modificación de la granulometría de los
compuestos durante la mezcla. Los dos tornillos del mezclador no
rompen el material en polvo puesto que no hay formación de polvos
finos. Esto confirma la reducida friabilidad de los compuestos
según la invención, ilustrada por su satisfactoria estabilidad a la
cizalladura.
Claims (4)
1. Gránulos que consisten en lactosa y almidón,
caracterizados porque la relación lactosa/almidón está
comprendida entre 90/10 y 25/75, y preferentemente entre 85/15 y
50/50, porque presentan una friabilidad inferior o igual a 80% y
preferentemente de 60% según una prueba A que consiste en someter
dichos gránulos a una acción mecánica en un medidor de friabilidad
de marca ERWEKA TA, dotado de un tambor de abrasión que gira a una
velocidad de rotación uniforme de 25 revoluciones por minuto
durante 5 minutos, en el que se han introducido 5 bolas de acero
idénticas con un diámetro de 17 mm y un peso de 18,87 g y una
cantidad de 15 g de dichos gránulos de granulometría comprendida
entre 100 y 200 micras, correspondiendo el valor de la friabilidad
al porcentaje de polvo no retenido sobre una criba con dimensiones
de malla de 100 micras, y porque presentan una estructura esférica
al microscopio electrónico de barrido.
2. Gránulos, según la reivindicación 1,
caracterizados por presentar un ángulo de reposo inferior a
45º, y preferentemente inferior a 40º.
3. Gránulos, según una u otra de las
reivindicaciones 1 y 2, que comprenden una proporción
lactosa/almidón comprendida entre 50/50 y 90/10,
caracterizados por una capacidad de compresión superior o
igual a 70N y preferentemente 80N para una densidad de comprimidos
de 1,3 g/ml y/o superior o igual a 170N y preferentemente a 180N
para una densidad de comprimidos de 1,4g/ml, según una prueba B que
consiste en medir las fuerzas traduciendo la resistencia al
aplastamiento de comprimidos preparados a partir de dichos gránulos
a los que se añade previamente 0,5% en peso de estearato de
magnesio como lubrificante, siendo comprimidos dichos comprimidos
cilíndricos de caras convexas (radio de curvatura de 14 mm), con un
diámetro de 13 mm, y un espesor de 6 mm y masas volúmicas aparentes
de 1,3 y 1,4 g/ml, con ayuda de una prensa alternativa FROGERAIS de
tipo AM dotada de punzones redondos con caras cóncavas de un
diámetro igual a 13 mm, siendo ajustada dicha prensa de manera tal
que la penetración del punzón superior y el volumen de llenado de
la matriz hacen variar la densidad de los comprimidos, siendo
determinada la dureza de dichos comprimidos mediante un durómetro
ERWEKA de tipo TBH 30 GMD.
4. Procedimiento para la preparación de gránulos
que consisten en lactosa y almidón, caracterizado por
comprender una etapa de atomización de una suspensión de lactosa y
de almidón, estando comprendida la relación lactosa/almidón entre
90/10 y 25/75, y preferentemente entre 85/15 y 50/50.
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