JP6790133B2 - マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体 - Google Patents
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Description
式中、Bはポリオール基であり、nは3-22の整数である。
式中、R1-R13は、それぞれ独立して-H、C1〜10の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のアラルキル基、置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基からなる群より選択される。
である。
とポリオールとを反応させ、ポリオールグリシジルエーテルを得るステップ(1)と、溶媒中で、触媒2を用いてステップ(1)で得られたポリオールグリシジルエーテルを加水分解反応させ、ポリオールグリセリルエーテルを得るステップ(2)とを含む。
において、Xは、F、Cl、Br、I、
からなる群より選択され、Cl又はBrであることが好ましい。
であり、ここで、nは3-22の整数であり、Bは上記ポリオールがヒドロキシ基の水素を失ったポリオール基であり、Hはヒドロキシ基の水素である。
式中、R1-R13は、それぞれ独立して-H、C1〜10の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のアラルキル基、置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基からなる群より選択される。
である。
を含むが、これらに限定されない。
ステップ(2)における上記触媒2は、酸又は塩基触媒であり、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドであることが好ましいが、これらに限定されない。
ステップ(1)及び(2)における上記溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水を含むが、これらに限定されない。
好ましくは、ステップ(1)における上記精製ステップは、回転蒸発、洗浄、抽出、分子蒸留、カラム分離を含む。
上記製造方法で合成したポリオールグリセリルエーテルは、純度が高く、99%を超える。高純度のポリオールグリセリルエーテルの調製は、高品質で分子量分布が狭いマルチアームポリエチレングリコールを合成するために堅実な基礎を築く。
式中、Bはポリオール基であり、nは3-22の整数であり、PEGは、同一又は異なる-(OCH2CH2)m-であり、mの平均値は3-250の整数である。
好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、炭素数1〜5の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のベンジル基、炭素数3〜18の置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基から選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基から選択される。
好ましくは、上記マルチアームポリエチレングリコールの数平均分子量は1500-80000であり、さらに好ましくは5000-60000であり、よりさらに好ましくは10000-50000であり、最も好ましくは10000-30000である。
である。
好ましくは、温度100-120℃に加熱する。
好ましくは、真空引きの時間は1-3時間である。
上記触媒は、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、硫酸カルシウム、アルミニウムイソプロポキシドからなる群より選択されるが、これらに限定されない。
式中、Bはポリオール基であり、nは3-22の整数である。
Fg、Fhは、同一又は異なる-Z-Y型構造である。
g、hは、それぞれ独立して1〜2nの整数から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。
X1、X2、X3は、同一又は異なる、C1〜10の炭化水素基又はC1〜6のアルコキシ基である。
好ましくは、nは3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22から選択される。さらに好ましくは、nは3、4、5、6、7、8、10、12から選択される。よりさらに好ましくは、nは3、4、5、6、8、10から選択される。最も好ましくは、nは3、4、5、6、8から選択される。
式中、R1-R13は、それぞれ独立して-H、C1〜10の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のアラルキル基、置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、炭素数1〜5の置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のベンジル基、炭素数3〜18の置換又は無置換の芳香族又は非芳香族ヘテロ環基からなる群より選択される。
さらに好ましくは、R1-R13は、それぞれ独立して-H、メチル基、エチル基、置換又は無置換のフェニル基からなる群より選択される。
好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
本発明の一実施例では、上記Bの構造は、
である。
式IIIa1中、F1-F6は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z6は連結基であり、
Y1-Y6は末端活性基であり、
式IIIa2中、F1-F8は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z8は連結基であり、
Y1-Y8は末端活性基であり、
式IIIa3中、F1-F10は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z10は連結基であり、
Y1-Y10は末端活性基であり、
式IIIa4中、F1-F12は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z12は連結基であり、
Y1-Y12は末端活性基であり、
式IIIb1中、F1-F8は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z8は連結基であり、
Y1-Y8は末端活性基であり、
式IIIb2中、F1-F12は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z12は連結基であり、
Y1-Y12は末端活性基であり、
式IIIb3中、F1-F16は同一又は異なる-Z-Y型構造であり、
Z1-Z16は連結基であり、
Y1-Y16は末端活性基である。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される。好ましくは、前記末端活性基は、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、前記末端活性基は、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、前記末端活性基は、-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
F1-Ftは-Z1-Y型構造である。
Ft+1-F2nは-Z2-Y型構造である。
tは整数であり、且つ1≦t≦2n-1である。好ましくは、tは1-5の整数であり、即ち、tは1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、tは1-3の整数であり、即ち、tは1、2、3から選択される。最も好ましくは、tは1又は2である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
式中、F1は、F2,F3,F4,F5,F6と異なる-Z-Y型構造である。
F1は-Z1-Y型構造である。
F2,F3,F4,F5,F6は-Z2-Y型構造である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
Z2は、-O(CH2)i’-、-O(CH2)i’NH-、-O(CH2)i’NHCOO-、-O(CH2) i’NHCONH-、及び-O(CH2)i’NHCO(CH2)e-からなる群より選択される連結基である。i’は0-10の整数であり、好ましくは、i’は0-5の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、i’は0-3の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3から選択される。eは1-10の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
式中、F1は、F2,F3,F4,F5,F6,F7,F8と異なる-Z-Y型構造である。
F1は-Z1-Y型構造である。
F2,F3,F4,F5,F6,F7,F8は-Z2-Y型構造である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは、0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
Z2は、-O(CH2)i’-、-O(CH2)i’NH-、-O(CH2)i’NHCOO-、-O(CH2) i’NHCONH-、及び-O(CH2)i’NHCO(CH2)e-からなる群より選択される連結基である。i’は0-10の整数である。好ましくは、i’は0-5の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、i’は0-3の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3から選択される。eは1-10の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
式中、F1,F2は、F3,F4,F5,F6,F7,F8と異なる-Z-Y型構造である。
F1,F2は-Z1-Y型構造である。
F3,F4,F5,F6,F7,F8は-Z2-Y型構造である。
Z1は、-O(CH2)iOCOO-、-O(CH2)iOCONH-、-OCO(CH2)iCOO-、-O(CH2)iCOO-、及び-O(CH2)iCONH-からなる群より選択される連結基である。iは0-10の整数である。好ましくは、iは0-5の整数であり、即ち、iは0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、iは0-3の整数であり、即ち、iは0、1、2、3から選択される。
Z2は、-O(CH2)i’-、-O(CH2)i’NH-、-O(CH2)i’NHCOO-、-O(CH2) i’NHCONH-、及び-O(CH2)i’NHCO(CH2)e-からなる群より選択される連結基である。i’は0-10の整数である。好ましくは、i’は0-5の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3、4、5から選択される。さらに好ましくは、i’は0-3の整数であり、即ち、i’は0、1、2、3から選択される。eは1-10の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から選択される。好ましくは、eは1-6の整数であり、即ち、eは1、2、3、4、5、6から選択される。さらに好ましくは、eは1-3の整数であり、即ち、eは1、2、3から選択される。
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基である。好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、-COC(CH3)=CH2、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基からなる群より選択される。さらに好ましくは、Yは、-H、-NH2、-COCH=CH2、
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基からなる群より選択される。最も好ましくは、Yは-H、-NH2、-COCH=CH2、
からなる群より選択される。
最も好ましくは、上記薬物分子はイリノテカンである。
活性基
本発明のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体の使用については、誘導体の用途は、末端基である機能基Fによって決定される。これらの機能基の導入により、この活性誘導体の応用分野及び適用構造を決定する。最も一般的に使用される機能基は、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(NHS)である。NHSエステル構造の活性誘導体は、アミノ基を有する基に結合することができる。
本発明の結合物において、薬物分子部分は、アミノ酸、ポリペプチド、タンパク質、ヌクレオシド、炭水化物、有機酸、フラボノイド類、キノン類、テルペン類、フェニルプロパノイドフェノール類、ステロイド類及びそのグリコシド類、アルカロイド等が好ましい。タンパク質薬物分子部分は、インターフェロン系薬物、EPO系薬物、オーキシン系薬物、抗体系薬物等が好ましい。
以下、実施例により本発明のポリオールグリセリルエーテル、マルチアームポリエチレングリコール及びその活性誘導体、その活性誘導体と薬物分子との結合物及びその製造方法を説明する。これらの例は本発明を制限するものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲により決定される。
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される試薬は、全て北京化学試剤公司又はその他の類似する化学品販売会社から購入した。
下記構造のグリセロールトリグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.33-3.48 (m,16H),3.47-3.48(m,1H),3.52-3.58 (m,3H),4.43(t,3H),4.54 (d,3H);
ESI (337.2,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.3%であった。
下記構造のブタンテトラオールテトラグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.33-3.40 (m,20H),3.42-3.45(m,2H),3.53-3.57 (m,4H),4.41(t,4H),4.52 (d,4H);
ESI (441.3,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.5%であった。
下記構造のペンチトールペンタグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.33-3.40 (m,24H),3.43-3.46(m,3H),3.54-3.56 (m,5H),4.43(t,5H),4.54(d,5H);
ESI (541.4,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.4%であった。
下記構造のガラクチトールヘキサグリセリルエーテルの合成:
1H-NMR (DMSO-d6):3.32-3.40 (m,28H),3.43-3.46(m,4H),3.53-3.56 (m,6H),4.44(t,6H),4.53(d,6H);
ESI (649.5,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.6%であった。
下記構造のペンタエリスリトールグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.22-3.40 (m,24H),3.52-3.59 (m,4H),4.45 (t,4H),4.55 (d,4H);
ESI (455.3,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.4%であった。
下記構造のジペンタエリスリトールグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.25-3.42 (m,40H),3.52-3.57 (m,6H),4.47 (t,6H),4.56 (d,6H);
ESI (721.5,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.2%であった。
下記構造のトリペンタエリスリトールグリセリルエーテルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.22-3.40 (m,56H),3.50-3.54 (m,8H),4.45 (t,8H),4.56 (d,8H);
ESI (988.1,M+Na);
HPLC検出:製品の純度は99.3%であった。
グリセロールトリグリセリルエーテルをコアとする6アームポリエチレングリコールの合成
下記構造の6アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.57 (t,6H);
GPC検出:多分散度は1.03であった。
ペンチトールペンタグリセリルエーテルをコアとする10アームポリエチレングリコールの合成
下記構造の10アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.53 (t,10 H);
GPC検出:多分散度は1.03であった。
ガラクチトールヘキサグリセリルエーテルをコアとする12アームポリエチレングリコールの合成
下記構造の12アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.51 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.57 (t,12 H);
GPC検出:多分散度は1.04であった。
下記構造の8アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.56 (t,8H);
GPC検出:多分散度は1.03であった。
下記構造の12アームポリエチレングリコールの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.57 (t,12H);
GPC検出:多分散度は1.04であった。
下記構造の6アームポリエチレングリコールアミンの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.61(t,6x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素)。
下記構造の6アームポリエチレングリコール酢酸-NHSエステルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.81 (s,6x4H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.58 (s,6x2H)。
下記構造の10アームポリエチレングリコールマレイミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.56 (t,10x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),6.71 (s,10x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールコハク酸-NHSエステルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.58 (t,8x2H),2.81 (s,8x4H),2.93 (t,8x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.28 (t,8x2H)。
下記構造の12アームポリエチレングリコールアクリレートの合成
1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.21 (t,12x2H),5.96 (q,12x1H),6.19 (q,12x1H),6.34 (q,12x1H)。
下記構造の6アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6はヒドロキシ基である。
6アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.01 (t,1x2H);
下記構造の6アームポリエチレングリコールアミン-モノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6は-OCH2CH2-NH2である。
1H-NMR (DMSO-d6):2.96 (t,5x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.00 (t,1x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6、F7、F8はヒドロキシ基である。
下記構造の8アームポリエチレングリコールヒドロキシ二酢酸の合成
式中、F1、F2は-OCH2COOHであり、F3、F4、F5、F6、F7、F8はヒドロキシ基である。
8アームポリエチレングリコールヒドロキシモノ酢酸1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.01 (t,1x2H);
8アームポリエチレングリコールヒドロキシ二酢酸 1H-NMR (DMSO-d6):3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.01 (t,2x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールアミン-モノ酢酸の合成
式中、F1は-OCH2COOHであり、F2、F3、F4、F5、F6、F7、F8は-OCH2CH2-NH2である。
1H-NMR (DMSO-d6):2.96 (t,7x2H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.00 (t,1x2H)。
下記構造の8アームポリエチレングリコールマレイミド-モノNHSエステルの合成
1H-NMR (DMSO-d6):2.83 (s,1x4H),3.50 (m,-(CH2CH2O)-における水素),4.60 (s,1x2H),7.00 (s,7x2H)。
数平均分子量が20000の8アームポリエチレングリコールマレイミド-モノ酢酸(実施例22で製造されたもの)2gを20mLのジクロロメタンに溶解し、さらに0.12gのイリノテカングリシンエステル(Glycine-Irrinitecan)、50mgのジメチルアミノピリジン、及び95mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。室温で6時間反応させた後、回転蒸発により濃縮し、次いで30mLジオキサンで溶解し、濾過し、回転蒸発により濾液を濃縮した後、30mLエチルエーテルを加えて沈殿させ、真空乾燥させ製品を得た。収量は90%であった。
数平均分子量が20000の8アームポリエチレングリコールマレイミド-モノ酢酸とイリノテカン誘導体との結合物(実施例23で製造されたもの)0.5gを10mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.4)に溶解した。数平均分子量が5000の4アームポリエチレングリコールSH(北京鍵凱科技有限公司;製品型番:4ARM-5000-SH)0.4gを10mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.4)に溶解した。両者を迅速に混合し、静置することにより、2分以内に8アームポリエチレングリコールゲルが生成した。生成したゲルを100mLのリン酸塩緩衝液(pH=7.4)に入れ、37℃で保存した。ゲルは360日内に分解したり溶解したりすることなく安定し、ゲルにおけるイリノテカンが緩やかに放出された。
Claims (6)
- 下記式(IIIb1-a1)または下記式(IIIb1-a2)の構造を有することを特徴とするマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体。
(式中、F 1 はF 2 、F 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 と異なる-Z-Y型構造であり、
F 1 は-Z 1 -Y型構造であり、
F 2 、F 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 は-Z 2 -Y型構造であり、
Z 1 は、-O(CH 2 ) i OCOO-、-O(CH 2 ) i OCONH-、-OCO(CH 2 ) i COO-、-O(CH 2 ) i COO-、及び-O(CH 2 ) i CONH-からなる群より選択される連結基であり、iは1-10の整数であり、
Z 2 は、-O(CH 2 ) i’ -、-O(CH 2 ) i’ NH-、-O(CH 2 ) i’ NHCOO-、-O(CH 2 ) i’ NHCONH-、及び-O(CH 2 ) i’ NHCO(CH 2 ) e -からなる群より選択される連結基であり、i’は0-10の整数であり、eは1-10の整数であり、
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基であり、
Eは、C1〜10の炭化水素基又はフッ素原子を含有するC1〜10の炭化水素基であり、
X 1 、X 2 、X 3 は、同一又は異なる、C1〜10の炭化水素基又はC1〜6のアルコキシ基であり、
PEGは、同一又は異なる-(OCH 2 CH 2 ) m -であり、mの平均値は3-250の整数である。)
(式中、F 1 、F 2 はF 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 と異なる-Z-Y型構造であり、
F 1 、F 2 は-Z 1 -Y型構造であり、
F 3 、F 4 、F 5 、F 6 、F 7 、F 8 は-Z 2 -Y型構造であり、
Z 1 は、-O(CH 2 ) i OCOO-、-O(CH 2 ) i OCONH-、-OCO(CH 2 ) i COO-、-O(CH 2 ) i COO-、及び-O(CH 2 ) i CONH-からなる群より選択される連結基であり、iは1-10の整数であり、
Z 2 は、-O(CH 2 ) i’ -、-O(CH 2 ) i’ NH-、-O(CH 2 ) i’ NHCOO-、-O(CH 2 ) i’ NHCONH-、及び-O(CH 2 ) i’ NHCO(CH 2 ) e -からなる群より選択される連結基であり、i’は0-10の整数であり、eは1-10の整数であり、
C1〜6のアルキル基、C1〜6のアルコキシ基からなる群より選択される末端活性基であり、
Eは、C1〜10の炭化水素基又はフッ素原子を含有するC1〜10の炭化水素基であり、
X 1 、X 2 、X 3 は、同一又は異なる、C1〜10の炭化水素基又はC1〜6のアルコキシ基であり、
PEGは、同一又は異なる-(OCH 2 CH 2 ) m -であり、mの平均値は3-250の整数である。) - 前記マルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体の数平均分子量は1500-80000であることを特徴とする請求項1に記載のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体。
- 前記マルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体の数平均分子量は10000-50000であることを特徴とする請求項1または2に記載のマルチアームポリエチレングリコールの活性誘導体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体と薬物分子との結合物。
- 請求項4に記載のマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体と薬物分子との結合物、及びその薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のマルチアームポリエチレングリコール活性誘導体を含んでなるゲル。
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