ES2291543T3

ES2291543T3 - Inhibicion de kinesina mitotica.

Info

Publication number: ES2291543T3
Application number: ES02804714T
Authority: ES
Inventors: Mark E. Fraley; George D. Hartman; William F. Hoffman
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2022-12-02
Also published as: JP2005516007A; US20050228003A1; CA2467722A1; AU2002357053B2; DE60222302D1; EP1463733B1; JP4597519B2; AU2002357053A1; US7378411B2; WO2003050064A2; EP1463733A2; ATE372341T1; DE60222302T2; WO2003050064B1; EP1463733A4; WO2003050064A3

Abstract

Un compuesto de fórmula I: o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: uno de W, Y y Z es S y los otros dos de W, Y y Z son CH; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; m es 0, 1 ó 2; n es 0 a 2; u es 2, 3, 4 ó 5; R1 es bencilo, sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de R5; R2 y R2'' se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (C=O)aOb-alquilo C1-C10, 3) (C=O)aOb-arilo, 4) (C=O)aOb-alquenilo C2-C10, 5) (C=O)aOb-alquinilo C2-C10, 6) CO2H, 7) perfluoroalquilo C1-C6, 8) (C=O)aOb-cicloalquilo C3-C8, 9) (C=O)aOb-heterociclilo, 10) SO2NR7R8, y 11) SO2-alquilo C1-C10, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R5; o R2 y R2'' se combinan para formar -(CH2)u- en el que uno de los átomos de carbono se sustituye opcionalmente por un resto seleccionado de O, S(O)m, -NC(O)-, y -N(Rb)-, y en el que el anillo formado cuando se combinan R2 y R2'' está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R5.

Description

Inhibidores de kinesina mitótica.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados de tienopirimidinona que son inhibidores de kinesina mitótica, en particular la kinesina mitótica KSP, y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo cáncer, hiperplasias, reestenosis, hipertrofia cardiaca, trastornos imnunitarios e inflamación.

Los agentes terapéuticos usados para tratar el cáncer incluyen los taxanos y los alcaloides de la vinca. Los taxanos y los alcaloides de la vinca actúan sobre los microtúbulos, que están presentes en una variedad de estructuras celulares. Los microtúbulos son el elemento estructural primario del huso mitótico. El huso mitótico es responsable de la distribución de copias duplicadas del genoma a cada una de las dos células hijas que resultan de la división celular. Se supone que la alteración del huso mitótico por estos fármacos da como resultado la inhibición de la división de las células cancerígenas, y la inducción de la muerte de las células cancerígenas. Sin embargo, los microtúbulos forman otros tipos de estructuras celulares, incluyendo rutas para el transporte intracelular en procesos nerviosos. Dado que estos agentes no se dirigen específicamente a los husos mitóticos, tienen efectos secundarios que limitan su
utilidad.

Las mejoras en la especificidad de los agentes usados para tratar el cáncer son de considerable interés por los beneficios terapéuticos que se producirían si pudieran reducirse los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente, se asocian mejoras espectaculares en el tratamiento del cáncer con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos novedosos. Los ejemplos de éstos incluyen no sólo los taxanos, sino también la clase de la camptotecina de los inhibidores de la topoisomerasa I. Desde estas dos perspectivas, las kinesinas mitóticas son dianas atractivas para nuevos agentes anticancerígenos.

Las kinesinas mitóticas son enzimas esenciales para el ensamblaje y la función del huso mitótico, pero no son parte generalmente de otras estructuras de microtúbulo, tales como en los procesos nerviosos. Las kinesinas mitóticas desempeñan papeles esenciales durante todas las fases de la mitosis. Estas enzimas son "motores moleculares" que transforman la energía liberada por la hidrólisis de ATP en fuerza mecánica que impulsa el movimiento direccional de cargas celulares a lo largo de los microtúbulos. El dominio catalítico suficiente para esta tarea es una estructura compacta de aproximadamente 340 aminoácidos. Durante la mitosis, las kinesinas organizan los microtúbulos en la estructura bipolar que es el huso mitótico. Las kinesinas median el movimiento de cromosomas a lo largo de los microtúbulos del huso, así como cambios estructurales en el huso mitótico asociados con fases específicas de la mitosis. La perturbación experimental de la función de las kinesinas mitóticas produce la malformación o disfunción del huso mitótico, que frecuentemente da como resultado una detención del ciclo celular y muerte
celular.

Entre las kinesinas mitóticas que se han identificado está KSP. KSP pertenece a una subfamilia de kinesinas conservadas evolutivamente de motores de microtúbulos dirigidos al extremo positivo que se ensamblan en homotetrámeros bipolares constituidos por homodímeros antiparalelos. Durante la mitosis, KSP se asocia con los microtúbulos del huso mitótico. La microinyección de anticuerpos dirigidos contra KSP en células humanas evita la separación en polos del huso durante la prometafase, dando lugar a husos monopolares y producción la detención mitótica y la inducción de la muerte celular programada. KSP y las kinesinas relacionadas en otros organismo, no humanos, forman haces de microtúbulos antiparalelos y los deslizan unos con respecto a otros, forzando así que se separan los dos polos del huso. KSP también puede mediar en el alargamiento del huso de la anafase B y el centrado de los microtúbulos en el polo del huso.

Se ha descrito KSP humana (también denominada HsEg5) [Blangy, et al., Cell, 83:1159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galgio et al., J. Cell Biol., 135:339-414 (1996); Blangy, et al., J Biol. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); Whitehead y Rattner, J. Cell Sci., 111:2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC 274:18925-31 (1999); números de acceso GenBank: X85137, NM004523 y U37426], y se ha descrito un fragmento del gen de la KSP (TRIP5) [Lee, et al., Mol Endocrinol., 9:243-54 (1995); número de acceso GenBank L40372]. Se ha informado sobre homólogos de KSP de Xenopus (Eg5), así como de Drosophila K-LP61 F/KRP 130.

Recientemente se ha descrito que ciertas quinazolinonas son inhibidores de KSP (Publ. PCT WO 01/30768, 3 de mayo de 2001). La patente estadounidense número 5.124.331 (Anta et al.) describe ciertos compuestos de dihidrotieno[2,3-d]pirimida de uso como inmunoreguladores y agentes anticancerígenos.

Las kinesinas mitóticas son dianas atractivas para el descubrimiento y el desarrollo de agentes quimioterápicos mitóticos novedosos. En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos, procedimientos y composiciones útiles en la inhibición de KSP, una kinesina mitótica.

\newpage

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de tienopirimidinona que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, para tratar trastornos asociados con la actividad de la kinesina KSP, y para inhibir la kinesina KSP. Los compuestos de la invención pueden ilustrarse mediante la fórmula I:

1

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de kinesinas mitóticas y se ilustran mediante un compuesto de fórmula I:

2

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

uno de W, Y y Z es S y los otros dos de W, Y y Z son CH;

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

n es de 0 a 2;

u es 2, 3, 4 ó 5;

R^{1} es bencilo, sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6): CO_{2}H,

7): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10): SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11): SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10}

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5}; o

R^{2} y R^{2'} se combinan para formar -(CH_{2})_{u}- en el que uno de los átomos de carbono se sustituye opcionalmente por un resto seleccionado de O, S(O)_{m}, -NC(O)-, y -N(R^{b})-, y en el que el anillo formado cuando se combinan R^{2} y R^{2'} está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6): CO_{2}H,

7): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

9): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10): SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11): SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10}

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5};

o R^{3} y R^{3'} junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar el anillo

3

que es un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-12 miembros, que está sustituido opcionalmente con desde uno hasta seis grupos R^{5} y que incorpora opcionalmente desde uno hasta dos heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S en el anillo heterocíclico;

R^{4} se selecciona independientemente de:

1): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3): (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

4): (C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

5): CO_{2}H,

6): halógeno,

7): OH,

8): O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

9): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8}.

10): CN,

11): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

13): SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

14): SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10}

R^{5} es:

1): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3): alquenilo C_{2}-C_{10},

4): alquinilo C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halógeno,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

11): O_{a}-(C=O)_{b}-NR^{7}R^{8},

12): oxo,

13): CHO,

14): (N=O)R^{7}R^{8}, o

15): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{6} se selecciona de:

1): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo (C_{1}-C_{10}), en el que r y s son independientemente 0 ó 1,

2): O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), en el que r es 0 ó 1,

3): alquilen (C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, en el que m es 0, 1 ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo (C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo (C_{2}-C_{10}),

10): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

11): (C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,

12): (C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

13): (C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

14): C(O)R^{a},

15): alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

16): C(O)H,

17): alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H, y

18): C(O)N(R^{b})_{2},

dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{b}, OH, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo C_{1}-C_{6}, oxo, y
N(R^{b})_{2};

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

4): (C=O)O_{b}-arilo,

5): (C=O)O_{b}-heterociclilo,

6): alquilo C_{1}-C_{10}

7): arilo,

8): alquenilo C_{2}-C_{10},

9): alquinilo C_{2}-C_{10},

10): heterociclilo,

11): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12): SO_{2}Ra, y

13): (C=O)NRb_{2},

dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6}, o

R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{a} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, o heterociclilo; y

R^{b} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (C=O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo C_{1}-C_{6} o S(O)_{2}R^{a}.

Una segunda realización de la invención es un compuesto de fórmula II, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

4

en el que R^{1},R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{3'}, R^{4}, y n se definen como anteriormente.

Una tercera realización de la invención es un compuesto de fórmula III, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

5

en el que R^{1}, R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{3'}, R^{4}, y n se definen como anteriormente.

Otra realización de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de fórmula II, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable;

en el que:

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

n es de 0 a 2;

R^{1} es bencilo

sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4): CO_{2}H,

5): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

6): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y

7): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

dicho alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6): CO_{2}H,

7): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10): SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11): SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10}

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

6

que es un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-12 miembros, que está sustituido opcionalmente con desde uno hasta tres grupos R^{5} y que incorpora opcionalmente desde uno hasta dos heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S en el anillo heterocíclico;

R^{4} se selecciona independientemente de:

1): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3): CO_{2}H,

4): halógeno,

5): OH,

6): O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

7): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

8): CN,

9): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10): SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11): SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

\global\parskip0.900000\baselineskip

R^{5} es:

1): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3): alquenilo C_{2}-C_{10},

4): alquinilo C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halógeno,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

11): O_{a}-(C=O)_{b}-NR^{7}R^{8},

12): oxo,

13): CHO,

14): (N=O)R^{7}R^{8}, o

15): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{6} se selecciona de:

1): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo C_{1}-C_{10}, en el que r y s son independientemente 0 ó 1,

2): O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), en el que r es 0 ó 1,

3): oxo,

4): OH,

5): halógeno,

6): CN,

7): alquenilo (C_{2}-C_{10}),

8): alquinilo (C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

10): (C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,

11): (C=O)_{r}-O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

12): (C=O)_{r}-O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

13): C(O)R^{a},

14): alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

15): C(O)H,

16): alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H, y

17): C(O)N(R^{b})_{2},

\global\parskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.930000\baselineskip

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

4): (C=O)O_{b}-arilo,

5): (C=O)O_{b}-heterociclilo,

6): alquilo C_{1}-C_{10},

7): arilo,

8): alquenilo C_{2}-C_{10},

9): alquinilo C_{2}-C_{10},

10): heterociclilo,

11): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12): SO_{2}R^{a}, y

13): (C=O)NR^{b}_{2},

dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{6}, o

R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{6};

Otra realización de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de fórmula III, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable;

en el que:

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

n es de 0 a 2;

R^{1} es bencilo:

sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5}; R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}arilo,

4): CO_{2}H,

\global\parskip1.000000\baselineskip

5): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

6): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y

7): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4): (C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6): CO_{2}H,

7): perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10): SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11): SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10}

7

R^{4} se selecciona independientemente de:

1): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3): CO_{2}H,

4): halógeno,

5): OH,

6): O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

7): (C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

8): CN,

9): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10): SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11): SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10}

R^{5} es:

1): (C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2): (C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3): alquenilo C_{2}-C_{10},

4): alquinilo C_{2}-C_{10},

5): (C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

6): CO_{2}H,

7): halógeno,

8): CN,

9): OH,

10): O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

11): O_{a}-(C=O)_{b}-NR^{7}R^{8},

12): oxo,

13): CHO,

14): (N=O)R^{7}R^{8}, o

15): (C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

R^{6} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), en el que r es 0 ó 1,

3): oxo,

4): OH,

5): halógeno,

6): CN,

7): alquenilo (C_{2}-C_{10}),

8): alquinilo (C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

10): (C=O)_{r}-O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,

11): (C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

\global\parskip0.930000\baselineskip

12): (C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

13): C(O)R^{a},

14): alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

15): C(O)H,

16): alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H, y

17): C(O)N(R^{b})_{2},

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3): (C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

4): (C=O)O_{b}-arilo,

5): (C=O)O_{b}-heterociclilo,

6): alquilo C_{1}-C_{10}

7): arilo,

8): alquenilo C_{2}-C_{10},

9): alquinilo C_{2}-C_{10},

10): heterociclilo,

11): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12): SO_{2}R^{a}, y

13): (C=O)NR^{b}_{2},

Ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen:

N-[1-(3-Bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-5,6-dibromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-6-bromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-(2-metoxietil)benzamida

\global\parskip1.000000\baselineskip

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(metilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-(2-hidroxietil)benzamida

N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-N-(4-bromobenzoil)-beta-alaninato de etilo

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-N-(4-bromobenzoil)-beta-alanina

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[3-(dimetilamino)propil]benzamida

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-fluorobenzamida

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida

N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-fluorobenzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]-benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-metilbenzamida

N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida

3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(metilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

2-{1-[(3-aminopropil)(4-bromobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-clorobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-{1-[[2-(dimetilamino)etil](4-fluorobencil)amino]propil}tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(3,4-difluorobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(2,4-difluorobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

2-{1-[(2-aminoetil)(4-fluorobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

2-{1-[(2-aminoetil)(4-clorobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-{1-[[2-(dimetilamino)etil](4-metilbencil)amino]propil}tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[(6-cloropiridin-3-il)metil][2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[2-(metilamino)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-1{(4-bromobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[(2-dimetilnitroril)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[3-(dimetilnitroril)propil]-benzamida

3-bencil-2-(1-{(4-clorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino)propil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-fluorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-metilbencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(3,4-difluorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(6-cloro-piridin-3-il)metil[(2-(dimetilnitroril)etil]amino}-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilnitroril)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-bromo-N-[2-(dimetilnitroril)-etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-N-[2-(dimetilnitroril)etil]-4-metilbenzamida

y las sales e isómeros ópticos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Otros ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen:

Sal de HCl de N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida

sal de TFA de 2-{1-[(3-aminopropil)(4-bromobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de bis-HCl de 2-{1-[(2-aminoetil)(4-fluorobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de bis-HCl de 2-{1-[(2-aminoetil)(4-clorobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{[2-(metilamino)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{(3,4-difluorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{(6-cloro-piridin-3-il)metil[(2-(dimetilnitroril)etil]amino}-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona y

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilnitroril)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (tal como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y se producen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, que se incluyen en la presente invención. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas pretenden abarcarse por el alcance de la invención, incluso aunque sólo se describa una estructura tautomérica. Por ejemplo, se entiende que cualquier reivindicación con respecto al compuesto A a continuación incluye la estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas de las mismas.

8

Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo R^{4}, R^{5}, R^{6}, etc.) más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada caso es independiente de todos los demás casos. Además, son aceptables las combinaciones de los sustituyentes y variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas trazadas en los sistemas de anillos desde los sustituyentes indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo que pueden sustituirse.

Se entiende que los sustituyentes y los modelos de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un experto habitual en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los procedimientos expuestos a continuación, a partir de materiales de partida que pueden conseguirse fácilmente. Si un mismo sustituyente está sustituido con más de un grupo, se entiende que estos grupos múltiples pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, siempre que resulte una estructura estable. La expresión "sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes" debe tomarse como que es equivalente a la expresión "sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente" y en otra realización tendrá desde cero hasta tres sustituyentes.

El término "o" en las reivindicaciones debe interpretarse según su definición de operador lógico como que engloba un único elemento enumerado así como cualquier combinación de elementos enumerados. Por ejemplo, la expresión "o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo" representa un o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito, un estereoisómero del compuesto descrito y una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del compuesto descrito.

Tal como se usa en el presente documento, se pretende que "alquilo" incluya grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, se define C_{1}-C_{10}, como en "alquilo C_{1}-C_{10}" para incluir grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etcétera. El término "cicloalquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático saturado monocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etilciclopentilo, ciclohexilo, etcétera.

"Alcoxilo" representa un grupo alquilo cíclico o bien no cíclico del número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Por tanto, "alcoxilo" engloba las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriores.

Si no se especifica ningún número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. En otras realizaciones, está presente un doble enlace carbono-carbono y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Por tanto, "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquenilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Por tanto, "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo, etcétera. La parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.

En determinados casos, los sustituyentes pueden definirse con un intervalo de carbonos que incluye cero, tal como alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo. Si se toma el arilo como fenilo, esta definición incluiría el propio fenilo así como -CH_{2}Ph, -CH_{2}CH_{2}Ph, CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})Ph, etcétera.

Tal como se usa en el presente documento, "arilo" y el "ar" en "aralquilo" pretenden significar cualquier anillo carbonado monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de tales elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que la unión es a través del anillo aromático.

El término heteroarilo, tal como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. Al igual que con la definición de heterociclo a continuación, también se entiende que "heteroalilo" incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroalilo que contiene nitrógeno. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene heteroátomos, respectivamente.

El término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se usa en el presente documento pretende significar un heterociclo no aromático o aromático de 5 a 10 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. Por tanto, "heterociclilo" incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidroxadiazolilo, dihidroxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede producirse a través de un átomo de carbono o a través de un heteroátomo.

En otra realización, el heterociclo se selecciona de 2-azepinona, benzimidazolilo, 2-diazapinona, imidazolilo, 2-imidazolidinona, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirrolidinilo, 2-piperidinona, 2-pirimidinona, 2-pirolidinona, quinolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo y tienilo.

Tal como apreciarán los expertos en la técnica, se pretende que "halo" o "halógeno" tal como se usan en el presente documento incluyan cloro, fluoro, bromo y yodo.

Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina de otra forma específicamente. Por ejemplo, un alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de OH, oxo, halógeno, alcoxilo, dialquilamino, o heterociclilo, tal como morfolinilo, piperidinilo, etcétera. En este caso, si un sustituyente es oxo y el otro es OH, los siguientes están incluidos en la definición: -C=O) CH_{2}CH(OH)CH_{3}, -(C=O)OH, -CH_{2}(OH)CH_{2}CH(O), etcétera.

El resto representado por la siguiente estructura

9

incluye los siguientes:

10

Los ejemplos del grupo

11

incluyen, pero no se limitan a, los siguientes, teniendo en cuenta que el heterociclo Q está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes elegidos de R^{5}:

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12

13

14

En otra realización, el grupo

15

se selecciona de los siguientes, teniendo en cuenta que el heterociclo Q está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes elegidos de R^{5}:

16

Cuando R^{2} y R^{2'} se combinan para formar -(CH_{2})_{u}-, se forman restos cíclicos. Los ejemplos de tales restos cíclicos incluyen, pero no se limitan a:

17

Además, tales restos cíclicos pueden incluir opcionalmente un(os) heteroátomo(s). Los ejemplos de tales restos cíclicos que contienen heteroátomos incluyen, pero no se limitan a:

18

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19

En determinados casos, se definen R^{7} y R^{8} de manera que pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6a}. Los ejemplos de los heterociclos que pueden formarse así incluyen, pero no se limitan a los siguientes, teniendo en cuenta que el heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más (y preferiblemente uno, dos o tres) sustituyentes elegidos de R^{6}:

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20

200

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Está incluida en la presente invención la forma libre de los compuestos de fórmula I, así como las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos de los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento son las sales protonadas de compuestos de amina. La expresión "forma libre" se refiere a los compuestos de amina en forma no salina. Las sales farmacéuticamente aceptables englobadas no sólo incluyen las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos en el presente documento, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos de fórmula I. La forma libre de los compuestos de sales específicos descritos puede aislarse usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre puede regenerarse tratando la sal con una disolución de base acuosa diluida adecuada, tal como NaOH, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio acuoso diluido. Las formas libres pueden diferenciarse algo de sus formas de sal respectivas en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y base son, por lo demás, farmacéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas para los fines de la invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto ácido o básico mediante procedimientos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se preparan mediante cromatografía de intercambio iónico o bien haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido orgánico o inorgánico que forma la sal deseada en un disolvente o diversas combinaciones de disolventes adecuados. De forma similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base orgánica o inorgánica apropiada.

Por tanto, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención tal como se forman haciendo reaccionar un presente compuesto básico con un ácido orgánico o inorgánico. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. En una realización, son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N^{1}-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe con más detalle por Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.

Se observará también que los compuestos de la presente invención son posiblemente sales internas o compuestos bipolares, puesto que en condiciones fisiológicas, un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y esta carga electrónica podría compensarse entonces internamente con la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario.

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Las abreviaturas usadas en la descripción de la química y en los ejemplos que siguen son:

Boc: t-butoxicarbonilo;

DCE: dicloroetano

DMF: dimetilformamida;

EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;

Et_{3}N: trietilamina;

EtOAc: acetato de etilo;

HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución;

KOH: hidróxido de potasio

PyBop: benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino;

TEA: trietilamina

TFA: ácido trifluoroacético;

THF: tetrahidrofurano.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones tal como se muestran en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía o ejemplificadas en los procedimientos experimentales. Por tanto, los esquemas ilustrativos a continuación, no están limitados por los compuestos enumerados o por ningún sustituyente particular empleado con fines ilustrativos. La numeración de los sustituyentes tal como se muestra en los esquemas no está correlacionada necesariamente con la usada en las reivindicaciones y a menudo, por claridad, se muestra un único sustituyente unido al compuesto cuando se permiten múltiples sustituyentes según las definiciones de fórmula I anteriormente en el presente documento.

Esquemas

Tal como se muestra en el esquema A, el reactivo A-5 2-bromometiltieno[3,2-d]pirimidina puede sintetizarse partiendo de un éster de tienilo sustituido de forma adecuada. Puede usarse entonces una variedad de aminas sustituidas de forma adecuada para desplazar el bromuro, proporcionando el presente compuesto A-6, que puede entonces N-alquilarse adicionalmente.

El esquema B ilustra la ruta sintética para la preparación de los presentes compuestos B-6 y B-7 de tieno[2,3-d]pirimidina regioisoméricos.

Tal como se muestra en el esquema C, la bromación directa del producto intermedio C-1 que carece de un sustituyente en el anillo de tieno da como resultado los productos intermedios C-2 y C-3 polibromados. El producto intermedio de 6-bromo puede hacerse reaccionar tal como se describió anteriormente para incorporar el resto de amina y se elimina el bromo mediante hidrogenación para dar el presente compuesto D-2, tal como se muestra en el esquema D. Como alternativa, el producto intermedio D-1 puede experimentar una reacción de acoplamiento con un ácido bórico adecuado para proporcionar el presente compuesto E-1 sustituido con R^{4}, tal como se muestra en el esquema E.

El esquema F ilustra la síntesis de ésteres y amidas a partir del producto intermedio D-1.

El esquema G ilustra una ruta sintética alternativa para la preparación de los productos intermedios G-2 de tieno[2,3-d]pirimidina.

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Esquema A

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Esquema B

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Esquema C

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Esquema D

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Esquema E

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Esquema F

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Esquema G

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Esquema H

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Utilidades

Los compuestos de la invención encuentran uso en una variedad de aplicaciones. Tal como apreciarán los expertos en la técnica, la mitosis puede alterarse de una variedad de maneras; es decir, puede afectarse la mitosis aumentando o bien disminuyendo la actividad de un componente en la ruta mitótica. Expuesto de forma diferente, puede afectarse la mitosis (por ejemplo, alterarse) perturbando el equilibrio, inhibiendo o bien activando determinados componentes. Pueden usarse enfoques similares para alterar la meiosis.

Los compuestos de la invención pueden usarse para modular la formación del huso mitótico, produciendo así una detención prolongada del ciclo celular en la mitosis. Por "modular" en el presente documento se entiende alterar la formación del huso mitótico, incluyendo aumentar y disminuir la formación del huso. Por "formación del huso mitótico" en el presente documento se entiende la organización de microtúbulos en estructuras bipolares por las kinesinas mitóticas. Por "disfunción del huso mitótico" en el presente documento se entiende la detención mitótica y la formación de husos monopolares.

Los compuestos de la invención son útiles para unirse a y/o modular la actividad de una kinesina mitótica. Por ejemplo, la kinesina mitótica es un miembro de la subfamilia de bimC de las kinesinas mitóticas (tal como se describe en la patente estadounidense número 6.284.480, columna 5). Además, la kinesina mitótica puede ser KSP humana, aunque también puede modularse la actividad de las kinesinas mitóticas de otros organismos mediante los compuestos de la presente invención. En este contexto, modular significa aumentar o bien disminuir la separación en polos del huso, producir la malformación, es decir, achaflanado ("splaying"), de los polos del huso mitótico, o producir de otro modo la perturbación morfológica del huso mitótico. También se incluyen en la definición de KSP para estos fines las variantes y/o los fragmentos de KSP. Véase la publ. PCT WO 01/31335: "Methods of Screening for Modulators of Cell Proliferation and Methods of Diagnosing Cell Proliferation States", presentada el 27 de oct. de 1999. Además, pueden inhibirse otras kinesinas mitóticas mediante los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades de proliferación celular. Los estados patológicos que pueden tratarse mediante los usos y las composiciones proporcionados en el presente documento incluyen cáncer (tratado adicionalmente a continuación), enfermedad autoinmunitaria, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación inducida tras procedimientos médicos, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, angioplasia, y similares. Se aprecia que, en algunos casos, las células pueden no estar en un estado de hiper o hipoproliferación (estado anómalo) y requerir todavía tratamiento. Por ejemplo, durante la cicatrización de heridas, las células pueden estar proliferando "normalmente", pero puede desearse un aumento de la proliferación. De manera similar, tal como se trató anteriormente, en el terreno agrícola, las células pueden estar en un estado "normal", pero puede desearse la modulación de la proliferación para mejorar un cultivo aumentando directamente el crecimiento de un cultivo, o inhibiendo el crecimiento de una planta u organismo que afecta adversamente al cultivo. Por tanto, la presente descripción del presente documento incluye la aplicación a células o individuos afectados o con afectación inminente con uno cualquiera de estos trastornos o estados.

Los compuestos, las composiciones y los usos proporcionados en el presente documento se consideran particularmente útiles para el tratamiento del cáncer incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas de piel, mama, cerebro, cervicouterinos, carcinomas testiculares, etc. Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse mediante los compuestos, las composiciones y los procedimientos de la invención incluyen: cardiacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón: carcinoma broncogénico (adenocarcinoma de células escamosas, indiferenciado de células pequeñas, indiferenciado de células grandes), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinales: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma canalicular, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); aparato genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervicouterino, displasia pretumoral del cuello uterino), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioideo (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); hematológicos: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares, nevus displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por tanto, el término "célula cancerosa" tal como se facilita en el presente documento, incluye una célula afectada por uno cualquiera de los estados identificados anteriormente.

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Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como agentes antifúngicos, modulando la actividad de los miembros fúngicos del subgrupo de la kinesina bimC, tal como se describe en la patente estadounidense número 6.284.480.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse un mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o bien, en otro aspecto, en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, según la práctica farmacéutica habitual. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero que lo necesita usando un dispositivo con mecanismo de extrusión de gel (GEM), tal como el descrito en el documento USSN 60/144.643, presentado el 20 de julio de 1999.

Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes específicos en las cantidades especificadas.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o en aceite, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse según cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes disgregantes y de granulación, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos o pueden revestirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material enmascarante del sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de liberación retardada tal como etilcelulosa, acetato-butirato de celulosa.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con un vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se produce de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilenosorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilenosorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones en aceite pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.

Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ejemplifican los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados con los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos que se producen de manera natural, por ejemplo lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilenosorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y antioxidantes.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidante.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de disoluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la disolución de Ringer y la disolución isotónica de cloruro de sodio.

La preparación inyectable estéril puede ser también una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en la que se disuelve el principio activo en la fase de aceite. Por ejemplo, el principio activo puede disolverse en primer lugar en una mezcla de aceite de soja y lecitina. Entonces se introduce la disolución en aceite en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.

Las disoluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante una inyección en bolo local. Como alternativa, puede ser ventajoso administrar la disolución o microemulsión de tal manera que se mantenga una concentración circulante constante del presente compuesto. Con el fin de mantener tal concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS^{TM} modelo 5400.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril para la administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de materiales inyectables.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmula I. (Para los fines de esta aplicación, la aplicación tópica incluirá colutorios y gárgaras).

Los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de dispositivos de administración y vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel conocidos por los expertos habituales en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, naturalmente, continua en vez de intermitente en todo el régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse como un supositorio empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos.

Cuando se administra un compuesto según esta invención a un sujeto humano, la dosificación diaria la determinará normalmente el facultativo que prescribe, variando la dosificación generalmente según la edad, peso, sexo y respuesta del paciente individual, así como de la gravedad de los síntomas del paciente.

En una aplicación a modo de ejemplo, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero sometido a tratamiento para el cáncer. La administración se produce en una cantidad desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal al día. En otra realización, la administración se produce en una cantidad entre 0,5 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal al día.

Los presentes compuestos también pueden coadministrarse con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular frente al estado que se está tratando.

Por ejemplo, los presentes compuestos son útiles en combinación con agentes anticancerígenos conocidos. Las combinaciones de los presentes compuestos descritos con otros agentes anticancerígenos o quimioterápicos están dentro del alcance de la invención. Pueden encontrarse ejemplos de tales agentes en Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6ª edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto habitual en la técnica podrá discernir qué combinaciones de agentes serán útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Tales agentes anticancerígenos incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de la angiogénesis y agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se coadministran con radioterapia.

"Moduladores del receptor de estrógenos" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de estrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógenos incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenilo], 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646.

"Moduladores del receptor de andrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

"Moduladores del receptor de retinoides" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores del receptor de retinoides incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenil-retinamida.

"Agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a compuestos que producen muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento de la célula o inhiben o interfieren con la miosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis celular, intercalantes, compuestos activables por hipoxia, inhibidores de los microtúbulos/agentes estabilizantes de los microtúbulos, inhibidores de kinesina mitótica, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/antihormonales, factores de crecimiento hematopoyéticos, agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpos monoclonales y inhibidores de la topoisomerasa.

Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metil-piridina)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamino)-mu-[diamino-platino(II)]bis[diamino(cloro)platino(II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (véase el documento WO 00/50032).

Un ejemplo de un compuesto activable por hipoxia es tirapazamina.

Los ejemplos de inhibidores de los microtúbulos/agentes estabilizantes de los microtúbulos incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, las epotilonas (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses números 6.284.781 y 6.288.237) y BMS 188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa son topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecán, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benciliden-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-S-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-S,Sa,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.

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Se describen ejemplos de inhibidores de kinesina mitótica, y en particular la kinesina mitótica humana KSP, en las publicaciones PCT WO 01/30768 y WO 01/98278, y las solicitudes de patente estadounidense pendientes números 60/338.779 (presentada el 6 de diciembre de 2001), 60/338.344 (presentada el 6 de diciembre de 2001), 60/338.383 (presentada el 6 de diciembre de 2001), 60/338.380 (presentada el 6 de diciembre de 2001), 60/338.379 (presentada el 6 de diciembre de 2001) y 60/344.453 (presentada el 7 de noviembre de 2001).

"Agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina sódica hidratada, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirinudino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-ácido glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster de 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo del ácido acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino-furanosilcitosina, tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído y trastuzumab.

Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpos monoclonales incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específico de la célula diana o específico de la célula cancerígena. Los ejemplos incluyen Bexxar.

"Inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Pueden identificarse fácilmente compuestos que tienen actividad inhibidora para HMG-CoA reductasa usando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse los ensayos descritos o citados en la patente estadounidense 4.231.938 en la col. 6, y el documento WO 84/02131 en las págs. 30-33. Los términos "inhibidor para HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado cuando se usan en el presente documento.

Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen lovastatina (MEVACOR®; véanse las patentes estadounidenses números 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las patentes estadounidenses números 4.444.784, 4.820.850 y 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las patentes estadounidenses números 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véanse las patentes estadounidenses números 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse las patentes estadounidenses números 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 y 5.342.952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase la patente estadounidense número 5.177.080). Las formulas estructurales de estos y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los presentes procedimientos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, págs. 85-89 (5 de febrero de 1996) y patentes estadounidenses números 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como se usa en el presente documento incluye todas las formas farmacéuticamente aceptables de lactona y ácido abierto (es decir, cuando se abre el anillo de lactona para formar el ácido libre) así como formas de sal y de éster de compuestos que tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, y por lo tanto, se incluye el uso de tales sales, ésteres formas de ácido abierto y lactona dentro del alcance de esta invención. A continuación se muestra una ilustración de la parte de lactona y su correspondiente forma de ácido abierto como las estructuras I y II.

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En los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los que puede existir una forma de ácido abierto, pueden formarse preferiblemente formas de sal y éster a partir del ácido abierto, y todas estas formas están incluidas en el significado del término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tal como se usa en el presente documento. Preferiblemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina y simvastatina, y lo más preferiblemente simvastatina. En el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de la HMG-CoA reductasa significará sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-il-metilbencimidazol, dietilamina, piperazina, y tris(hidroximetil)aminometano. Otros ejemplos de formas de sal de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero no se limitan a, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.

Los derivados de éster de los compuestos inhibidores de la HMG-CoA reductasa descritos pueden actuar como profármacos que, cuando se absorben en el torrente sanguíneo de un animal de sangre caliente, pueden romperse de tal manera que liberan la forma farmacológica y permiten que el fármaco consiga una eficacia terapéutica
mejorada.

"Inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera o una combinación cualquiera de las enzimas de prenil-proteína transferasa, incluyendo farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTasa-I), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo II (GGPTasa-II, también denominada Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos que inhiben prenil-proteína transferasa incluyen (\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-1H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetilbenzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (6)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.

Pueden encontrarse otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente estadounidense número 5.420.245, patente estadounidense número 5.523.430, patente estadounidense número 5.532.359, patente estadounidense número 5.510.510, patente estadounidense número 5.589.485, patente estadounidense número 5.602.098, publ. de patente europea 0 618 221, publ. de patente europea 0 675 112, publ. de patente europea 0 604 181, publ. de patente europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente estadounidense número 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente estadounidense número 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente estadounidense número 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-proteína transferasa en la angiogénesis véase European J. Cancer, Vol. 35, nº 9, págs. 1394-1401 (1999).

"Inhibidores de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina quinasa, tales como inhibidores de los receptores de la tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de los fibroblastos o derivados de las plaquetas, inhibidores de MPM (metaloproteasa de la matriz), un bloqueante de integrinas, interferón-\alpha, interleucina-12, polisulfato de pentosano, inhibidores de la ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, pág. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, pág. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, pág.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, pág. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, pág. 83 (1995); Clin. Orthop. Vol. 313, pág. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, pág. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, pág. 105 (1997); El cáncer Res., Vol. 57, pág. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, pág. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, pág. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, pág. 9116 (1999)), antiinflamatorios esteroideos (tales como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de la angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos contra VEGF (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, págs. 963-968 (octubre de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); documento WO 00/44777; y documento
WO 00/61186).

Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y que pueden usarse también en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinólisis (véase la revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Los ejemplos de tales agentes que modulan o inhiben las rutas de coagulación y fibrinólisis incluyen heparina (véase Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de la carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina activo [TAFIa]) (véase Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Se han descrito inhibidores de TAFIa en las patentes estadounidenses con números de serie 60/310.927 (presentada el 8 de agosto de 2001) y 60/349.925 (presentada el 18 de enero de 2002).

"Agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular" se refieren a compuestos que inhiben proteínas quinasas que transducen señales de los puntos de control del ciclo celular, sensibilizando así la célula cancerígena frente a agentes que dañan el ADN. Tales agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las quinasas Chk1 y Chk2 e inhibidores de quinasas cdk y cdc y se ponen como ejemplo específicamente mediante 7-hidroxiestaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032.

Tal como se describió anteriormente, las combinaciones con mANE se refieren al uso de AINE que son potentes agentes que inhiben COX-2. Para los fines de esta memoria descriptiva, un AINE es potente si tiene una CI_{50} para la inhibición de COX-2 de 1 \muM o inferior medido mediante ensayos celulares o microsómicos.

La invención también engloba combinaciones con AINE que son inhibidores selectivos de COX-2. Para los fines de esta memoria descriptiva, los mANE que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que tienen una especificidad para inhibir COX-2 con respecto a COX-1 de al menos 100 veces medido mediante la proporción de CI_{50} para COX-2 con respecto a CI_{50} para COX-1 evaluado mediante ensayos celulares o microsómicos. Tales compuestos incluyen los descritos en la patente estadounidense 5.474.995. concedida el 12 de diciembre 1995, la patente estadounidense 5.861.419, concedida el 19 de enero 1999, la patente estadounidense 6.001.843, concedida el 14 de diciembre de 1999, la patente estadounidense 6.020.343, concedida el 1 de febrero de 2000, la patente estadounidense 5.409.944, concedida el 25 de abril de 1995, la patente estadounidense 5.436.265, concedida el 25 de julio de 1995, la patente estadounidense 5.536.752, concedida el 16 de julio de 1996, la patente estadounidense 5.550.142, concedida el 27 de agosto de 1996, la patente estadounidense 5.604.260, concedida el 18 de febrero de 1997, el documento U.S. 5.698.584, concedido el 16 de diciembre de 1997, la patente estadounidense 5.710.140, concedida el 20 de enero de 1998, el documento WO 94/15932, publicado el 21 de julio de 1994, la patente estadounidense 5.344.991, concedida el 6 de junio de 1994, la patente estadounidense 5.134.142, concedida el 28 de julio de 1992, la patente estadounidense 5.380.738, concedida el 10 de enero de 1995, la patente estadounidense 5.393.790, concedida el 20 de febrero de 1995, la patente estadounidense 5.466.823, concedida el 14 de noviembre de 1995, la patente estadounidense 5.633.272, concedida el 27 de mayo de 1997, y la patente estadounidense 5.932.598, concedida el 3 de agosto de 1999.

Inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente procedimiento de tratamiento son:

3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y

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5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se encuentran procedimientos sintéticos generales y específicos para la preparación de los compuestos inhibidores de COX-2 descritos anteriormente en la patente estadounidense número 5.474.995, concedida el 12 de diciembre de 1995, la patente estadounidense número 5.861.419, concedida el 19 de enero de 1999 y la patente estadounidense número 6.001.843, concedida el 14 de diciembre de 1999.

Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y que, por lo tanto, son útiles en la presente invención incluyen los siguientes:

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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Pueden encontrarse compuestos que se describen como inhibidores específicos de COX-2 y que, por lo tanto, son útiles en la presente invención, y procedimientos de síntesis de los mismos en las siguientes patentes, solicitudes pendientes y publicaciones: WO 94/15932, publicada el 21 de julio 1994, la patente estadounidense número 5.344.991, concedida el 6 de junio de 1994, la patente estadounidense número 5.134.142, concedida el 28 de julio de 1992, la patente estadounidense número 5.380.738, concedida el 10 de enero de 1995, la patente estadounidense número 5.393.790, concedida el 20 de febrero de 1995, la patente estadounidense número 5.466.823, concedida el 14 de noviembre de 1995, la patente estadounidense número 5.633.272, concedida el 27 de mayo de 1997, y la patente estadounidense número 5.932.598, concedida el 3 de agosto de 1999.

Pueden encontrarse compuestos que son inhibidores específicos de COX-2 y que, por lo tanto, son útiles en la presente invención, y procedimientos de síntesis de los mismos en las siguientes patentes, solicitudes pendientes y publicaciones: la patente estadounidense número 5.474.995, concedida el 12 de diciembre de 1995, la patente estadounidense número 5.861.419, concedida el 19 de enero de 1999, la patente estadounidense número 6.001.843, concedida el 14 de diciembre de 1999, la patente estadounidense número 6.020.343, concedida el 1 de febrero de 2000, la patente estadounidense número 5.409.944, concedida el 25 de abril de 1995, la patente estadounidense número 5.436.265, concedida el 25 de julio de 1995, la patente estadounidense número 5.536.752, concedida el 16 de julio de 1996, la patente estadounidense número 5.550.142, concedida el 27 de agosto de 1996, la patente estadounidense número 5.604.260, concedida el 18 de febrero de 1997, la patente estadounidense número 5.698.584, concedida el 16 de diciembre de 1997, y la patente estadounidense número 5.710.140, concedida el 20 de enero de 1998.

Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen endostatina, ucraína, ranpirnasa, IM862, 1-oxaespiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato de 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranilo], acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, sulfato de manopentaosa sulfatada, bis-(1,3-naftalendisulfonato) de 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino], y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen-2-indolinona (SU5416).

Tal como se usó anteriormente, "un bloqueante de integrinas" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{\mu}\beta_{5}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina \alpha_{v}\beta_{3} como a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s) particular(es) expresada(s) en células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetansulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571 A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina y EMD 121974.

También están englobadas las combinaciones con compuestos diferentes a los compuestos anticancerígenos en los presentes procedimientos. Por ejemplo, las combinaciones de los presentes compuestos reivindicados con agonistas de PPAR-\gamma (es decir, PPAR-gamma) y agonistas de PPAR-\delta (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertos tumores malignos. PPAR-\gamma y PPAR-\delta son los receptores \gamma y \delta activados por el proliferador del peroxisoma nuclear. Se ha informado sobre la expresión de PPAR-\gamma en células endoteliales y su participación en la angiogénesis en la bibliografía (véanse J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317). Más recientemente, se ha demostrado que los agonistas de PPAR-\gamma inhiben la respuesta angiogénica frente a VEGF in vitro; tanto la troglitazona como el maleato de rosiglitazona inhiben el desarrollo de neovascularización retiniana en ratones. (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). Los ejemplos de agonistas de PPAR-\gamma y agonistas de PPAR-\gamma/\alpha incluyen tiazolidindionas (tal como DRF2725, CS-011, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1,2-bencisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico (descrito en el documento USSN 09/782.856), y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)-2-etilcroman-2-carboxílico (descrito en los documento USSN 60/235.708 y 60/244.697).

Otra realización de la presente invención es el uso de los presentes compuestos descritos en combinación con terapia génica para el tratamiento del cáncer. Para una visión general de estrategias genéticas para tratar el cáncer véanse Hall et al (Am J Hum Genet 61:785-789, 1997) y Kufe et al (Cancer Medicine, 5ª Ed, págs. 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Puede usarse la terapia génica para administrar cualquier gen supresor de tumores. Los ejemplos de tales genes incluyen p53, que puede administrarse a través de transferencia génica mediada por virus recombinante (véase la patente estadounidense número 6.069.134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Disseminación in Mice", Gene Therapy, agosto de 1998; 5(8):1105-13), e interferón-gamma (J Immunol 2000; 164:217-222).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en combinación con un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos (MDR), en particular MDR asociada con altos niveles de expresión de proteínas transportadoras. Tales inhibidores de MDR incluyen inhibidores de la p-glucoproteína (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar).

Puede emplearse un compuesto de la presente invención junto con agentes antieméticos para tratar las náuseas o vómitos, incluyendo vómitos agudos, retardados, de fase tardía y previstos, que pueden resultar del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con radioterapia. Para la prevención o el tratamiento de los vómitos, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con otros agentes antieméticos, especialmente antagonistas del receptor de neurokinina-1, antagonistas del receptor de 5HT3, tales como ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, y zatisetrón, agonistas del receptor de GABAB, tales como baclofeno, un corticosteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros tales como los descritos en las patentes estadounidenses números 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. Para el tratamiento o la prevención de vómitos que pueden resultar tras la administración de los presentes compuestos, se prefiere la terapia complementaria con un agente antiemético seleccionado de un antagonista del receptor de neurokinina-1, un antagonista del receptor de 5HT3 y un corticosteroide.

Los antagonistas del receptor de neurokinina-1 de uso junto con los compuestos de la presente invención se describen en detalle, por ejemplo, en las patentes estadounidenses números 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 5.637.699, 5.719.147; publicaciones de patente europea números EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; publicaciones de patente internacional PCT números WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las publicaciones de patente británica números 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, y 2 302 689. La preparación de tales compuestos se describe en detalle en las patentes y publicaciones mencionadas anteriormente.

Un antagonista del receptor de neurokinina-1 particular para su uso junto con los compuestos de la presente invención es 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se describe en la patente estadounidense número 5.719.147.

También puede administrarse un compuesto de la presente invención con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Tal agente de tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador del receptor continuo de eritropoyesis (tal como epoetina alfa).

También puede administrarse un compuesto de la presente invención con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Tal agente de tratamiento de la neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y la función de los neutrófilos tal como un factor estimulante de las colonias de granulocitos humano, (G-CSF). Los ejemplos de un GCSF incluyen filgrastim.

También puede administrarse un compuesto de la presente invención con un fármaco de potenciación inmunológica, tal como levamisol, isoprinosina y Zadaxin.

Por tanto, el alcance de la presente invención engloba el uso de los presentes compuestos reivindicados en combinación con un segundo compuesto seleccionado de:

1): un modulador del receptor de estrógenos,

2): un modulador del receptor de andrógenos,

3): un modulador del receptor de retinoides,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de prenil-proteína transferasa,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de proteasas de VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa inversa,

10): un inhibidor de la angiogénesis,

11): agonistas de PPAR-\gamma,

12): agonistas de PPAR-\delta,

13): un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos,

14): un agente antiemético,

15): un agente útil en el tratamiento de la anemia,

16): agentes útiles en el tratamiento de la neutropenia, y

17): un fármaco de potenciación inmunológica.

Los inhibidores de la angiogénesis para usarse como el segundo compuesto son un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de los fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, un inhibidor de MPM (metaloproteasa de la matriz), un bloqueante de integrinas, interferón-\alpha, interleucina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de la ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, o un anticuerpo contra VEGF. En una realización, los moduladores del receptor de estrógenos se seleccionan de tamoxifeno y raloxifeno.

También se incluyen en el alcance de las reivindicaciones el uso de un compuesto de fórmula I en combinación con radioterapia y/o en combinación con un compuesto seleccionado de:

1): un modulador del receptor de estrógenos,

2): un modulador del receptor de andrógenos,

3): un modulador del receptor de retinoides.

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de prenil-proteína transferasa,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de proteasas de VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa inversa,

10): un inhibidor de la angiogénesis,

11): agonistas de PPAR-\gamma,

12): agonistas de PPAR-\delta,

13): un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos,

14): un agente antiemético,

15): un agente útil en el tratamiento de la anemia,

16): agentes útiles en el tratamiento de la neutropenia, y

17): un fármaco de potenciación inmunológica, for la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Como alternativa, pueden usarse los compuestos de la presente invención secuencialmente con agente(s) farmacéuticamente aceptable(s) conocido(s) cuando es inapropiada una formulación de combinación.

El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención o profármaco del mismo en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), "administración" y sus variantes se entienden que incluyen cada uno la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o farmacéutica en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, doctor u otro médico.

El término "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero afectado con el estado canceroso y se refiere a un efecto que palia el estado canceroso destruyendo las células cancerosas, pero también a un efecto que da como resultado la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer.

También se describe el uso de los presentes compuestos en un procedimiento para seleccionar otros compuestos que se unen a KSP. Para emplear los compuestos de la invención en un procedimiento de selección de compuestos que se unen a la kinesina KSP, se une la KSP a un soporte, y se añade un compuesto de la invención (que es un agente mitótico) al ensayo. Como alternativa, el compuesto de la invención está unido al soporte y se añade la KSP. Las clases de compuestos entre las que pueden buscarse agentes de unión novedosos incluyen anticuerpos específicos, agentes de unión no naturales identificados en selecciones de bibliotecas químicas, análogos peptídicos, etc. De particular interés son los ensayos de selección para encontrar agentes candidatos que tienen una baja toxicidad para las células humanas. Puede usarse una amplia variedad de ensayos para este fin, incluyendo ensayos de unión proteína-proteína in vitro marcados, ensayos de desplazamiento de la movilidad electroforética, inmunoensayos para determinar la unión a proteínas, ensayos funcionales (ensayos de fosforilación, etc.) y similares.

La determinación de la unión del agente mitótico a KSP puede realizarse de varias maneras. Por ejemplo, el agente mitótico (el compuesto de la invención) se marca, por ejemplo, con un resto fluorescente o radioactivo y se determina directamente la unión. Por ejemplo, esto puede realizarse uniendo toda o una parte de KSP a un soporte sólido, añadiendo un agente mitótico marcado (por ejemplo un compuesto de la invención en que se ha sustituido al menos un átomo por un isótopo detectable), eliminando por lavado el reactivo en exceso, y determinando si la cantidad del marcador es la presente sobre el soporte sólido. Pueden utilizarse diversas etapas de bloqueo y lavado tal como se conoce en la técnica.

Por "marcado" en el presente documento se entiende que el compuesto está marcado directa o indirectamente con un marcador que proporciona una señal detectable, por ejemplo, radioisótopo, cola fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, cola quimioluminescente, o moléculas de unión específica, etc. Las moléculas de unión específica incluyen pares, tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, etc. Para los elementos de unión específica, normalmente se marcaría el elemento complementario con una molécula que proporciona detección, según procedimientos conocidos, tal como se expuso anteriormente. El marcador puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable.

En algunos casos, sólo se marca uno de los componentes. Por ejemplo, pueden marcarse las proteínas kinesinas en posiciones de tirosina usando ^{125}I, o con fluoróforos. Como alternativa, puede marcarse más de un componente con diferentes marcadores; usando ^{125}I para las proteínas, por ejemplo, y un fluoróforo para los agentes mitóticos.

También pueden usarse los compuestos de la invención como competidores para seleccionar candidatos a fármacos adicionales. "agente bioactivo candidato" o "candidato a fármaco" o equivalentes gramaticales tal como se usan en el presente documento describen cualquier molécula, por ejemplo, proteína, oligopéptido, molécula orgánica pequeña, polisacárido, polinucleótido, etc., que va a someterse a prueba para determinar su bioactividad. Deben poder alterar directa o indirectamente el fenotipo de proliferación celular o la expresión de una secuencia de proliferación celular, incluyendo tanto secuencias de ácidos nucleicos como secuencias de proteínas. En otros casos, se selecciona la alteración de la actividad y/o unión de proteínas de proliferación celular. Pueden realizarse selecciones de este tipo en presencia o bien en ausencia de microtúbulos. En el caso en el que se selecciona la actividad o unión de proteínas, otras realizaciones excluyen las moléculas que ya se sabe que se unen a esa proteína particular, por ejemplo, estructuras poliméricas tales como microtúbulos, y fuentes de energía tales como ATP. Todavía otros ejemplos de ensayos en el presente documento incluyen agentes candidatos que no se unen a las proteínas de proliferación celular en su estado nativo endógeno denominados en el presente documento como agentes "exógenos". En otro ejemplo más, los agentes exógenos excluyen además los anticuerpos contra KSP.

Los agentes candidatos pueden englobar numerosas clases químicas, aunque normalmente son moléculas orgánicas, en particular compuestos orgánicos pequeños que tienen un peso molecular superior a 100 e inferior a aproximadamente 2.500 dalton. Los agentes candidatos comprenden grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con proteínas, particularmente enlaces de hidrógeno y unión lipófila, y por ejemplo incluyen al menos un grupo amina, carbonilo, hidroxilo, éter o carboxilo, y como otro ejemplo al menos dos de los grupos químicos funcionales. Los agentes candidatos comprenden a menudo estructuras heterocíclicas o de carbono cíclicas y/o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales anteriores. También se encuentran agentes candidatos entre las biomoléculas incluyendo péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales o combinaciones de los mismos. En una realización, el agente candidato es un péptido.

Los agentes candidatos se obtienen a partir de una amplia variedad de fuentes incluyendo bibliotecas de compuestos sintéticos o naturales. Por ejemplo, se dispone de numerosos medios para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluyendo la expresión de oligonucleótidos aleatorizados. Como alternativa, se dispone de bibliotecas de compuestos naturales en la forma de extractos bacterianos, fúngicos, vegetales y animales o se producen fácilmente. Adicionalmente, las bibliotecas y compuestos naturales o producidos sintéticamente se modifican fácilmente a través de medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales. Los agentes farmacológicos conocidos pueden someterse a modificaciones químicas aleatorias o dirigidas, tales como acilación, alquilación, esterificación, amidación para producir análogos estructurales.

Pueden realizarse ensayos de selección competitiva combinando KSP y un candidato a fármaco en una primera muestra. Una segunda muestra comprende un agente mitótico, KSP y un candidato a fármaco. Esto puede realizarse en presencia o bien en ausencia de microtúbulos. Se determina la unión del candidato a fármaco para ambas muestras, y un cambio, o una diferencia en la unión entre las dos muestras indica la presencia de un agente que puede unirse a KSP y potencialmente modular su actividad. Es decir, si la unión del candidato a fármaco es diferente en la segunda muestra con respecto a la primera muestra, el candidato a fármaco puede unirse a KSP.

En otro ejemplo, se determina la unión del agente candidato mediante el uso de ensayos de unión competitiva. En este ejemplo, el competidor es un resto de unión que se sabe que se une a KSP, tal como un anticuerpo, péptido, pareja de unión, ligando, etc. En ciertas circunstancias, puede haber unión competitiva como entre el agente candidato y el resto de unión, desplazando el resto de unión al agente candidato.

En un ejemplo, se marca el agente candidato. Se añade en primer lugar el agente candidato, o bien el competidor, o ambos, a KSP durante un tiempo suficiente para permitir la unión, si está presente. Las incubaciones pueden realizarse a cualquier temperatura que facilite la actividad óptima, normalmente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 40ºC.

Se seleccionan los periodos de incubación para una actividad óptima, pero también pueden optimizarse para facilitar la rápida selección de alto rendimiento. Normalmente, será suficiente entre 0,1 y 1 hora. Generalmente se elimina o se lava el reactivo en exceso. Entonces se añade el segundo componente, y se sigue la presencia o ausencia del componente marcado, para indicar la unión.

En un ejemplo, se añade en primer lugar el competidor, seguido por el agente candidato. El desplazamiento del competidor es una indicación de que el agente candidato se une a KSP y por tanto, puede unirse a, y potencialmente modular, la actividad de KSP. En esto, puede marcarse cualquier componente. Así, por ejemplo, si se marca el competidor, la presencia de marcador en la disolución de lavado indica desplazamiento por el agente. Como alternativa, si se marca el agente candidato, la presencia del marcador sobre el soporte indica desplazamiento.

En otro ejemplo, se añade en primer lugar el agente candidato, con incubación y lavado, seguido por el competidor. La ausencia de unión por el competidor puede indicar que el agente candidato se une a KSP con una afinidad mayor. Por tanto, si se marca el agente candidato, la presencia del marcador sobre el soporte, unido con la falta de unión del competidor, puede indicar que el agente candidato puede unirse a KSP.

Es valioso identificar el sitio de unión de KSP. Esto puede realizarse de una variedad de maneras. En un ejemplo, una vez que se ha identificado que KSP se une al agente mitótico, se fragmenta o modifica KSP y se repiten los ensayos para identificar los componentes necesarios para la unión.

Se somete a prueba la modulación mediante la selección de agentes candidatos que pueden modular la actividad de KSP que comprende las etapas de combinar un agente candidato con KSP, como anteriormente, y determinar una alteración en la actividad biológica de KSP. Por tanto, en este ejemplo, el agente candidato debe tanto unirse a KSP (aunque esto puede no ser necesario), como alterar su actividad biológica o bioquímica tal como se define en el presente documento. Los procedimientos incluyen procedimientos tanto de selección in vitro como de selección in vivo de células para determinar alteraciones en la distribución del ciclo celular, viabilidad celular, o determinar la presencia, morfología, actividad, distribución, o cantidad de husos mitóticos, tal como se expone de manera general anteriormente.

Como alternativa, puede usarse una selección diferencial para identificar candidatos a fármaco que se unen a KSP nativa, pero que no pueden unirse a la KSP modificada.

Pueden usarse controles positivos y controles negativos en los ensayos. Preferiblemente, todas las muestras de prueba y control se realizan al menos por triplicado para obtener resultados estadísticamente significativos. La incubación de todas las muestras es durante un tiempo suficiente para la unión del agente a la proteína. Tras la incubación, se lavan las muestras para que estén libres de material unido de manera no específica y se determina la cantidad de agente generalmente marcado, unido. Por ejemplo, cuando se emplea un radiomarcador, pueden contarse las muestras en un contador por centelleo para determinar la cantidad de compuesto unido.

Puede incluirse una variedad de otros reactivos en los ensayos de selección. Éstos incluyen reactivos como sales, proteínas neutras, por ejemplo, albúmina, detergentes, etc. que pueden usarse para facilitar la unión proteína-proteína óptima y/o reducir las interacciones no específicas o de fondo. También pueden usarse reactivos que mejoran de otro modo la eficacia del ensayo, tales como inhibidores de proteasas, inhibidores de nucleasas, agentes antimicrobianos, etc. Puede añadirse la mezcla de componentes en cualquier orden que proporcione la unión requerida.

Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en el presente documento.

Ensayos

Se sometieron a prueba los compuestos de la presente invención descritos en los ejemplos mediante los ensayos descritos a continuación y se encontró que tenían actividad inhibidora de quinasa. Se conocen otros ensayos en la bibliografía y podrían realizarse fácilmente por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, la publicación PCT WO 01/30768, 3 de mayo de 2001, páginas 18-22).

I. Ensayo in vitro de kinesina ATPasa Clonación y expresión del dominio motor de KSP con cola de polihistidina humana (KSP(367H))

Se clonaron plásmidos para la expresión del constructo de dominio motor de KSP humana mediante PCR usando un constructo de KSP humana de longitud completa pBluescript (Blangy et al., Cell, vol. 83, págs. 1159-1169, 1995) como molde. Se usaron el cebador N-terminal 5'-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (SEQ.ID.NO.: ) y el cebador C-terminal 5'-GCAACGCTCGAGTCAGTGAT GATGGTGGTGATGCTGATTCACTT
CAGGCTTATTCAATAT (SEQ.ID.NO.: ) para amplificar el dominio motor y la región conectora de cuello ("neck linker region"). Se digirieron los productos de PCR con AseI y XhoI, se ligaron en el producto de digestión con NdeI/XhoI de pRSETa (Invitrogen) y se transformaron en E. coli BL21 (DE3).

Se hicieron crecer células a 37ºC hasta una DO_{600} de 0,5. Tras enfriar el cultivo hasta temperatura ambiente, se indujo la expresión de KSP con IPTG 100 \mum y se continuó la incubación durante la noche. Se sedimentaron las células mediante centrifugación y se lavaron una vez con PBS enfriado en hielo. Se congelaron instantáneamente los sedimentos y se almacenaron a -80ºC.

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Purificación de proteínas

Se tamizaron los sedimentos celulares sobre hielo y se resuspendieron en tampón de lisis (K-HEPES 50 mM, pH 8,0, KCl 250 mM, Tween al 0,1%, imidazol 10 mM, Mg-ATP 0,5 mM, PMSF 1 mM, bencimidina 2 mM, cóctel de inhibidor de proteasas completo 1X (Roche)). Se incubaron las suspensiones celulares con lisozima 1 mg/ml y \beta-mercaptoetanol 5 mM sobre hielo durante 10 minutos, seguido por sonicación (3x 30 seg). Todos los procedimientos posteriores se realizaron a 4ºC. Se centrifugaron los lisados a 40.000 x g durante 40 minutos. Se diluyeron los sobrenadantes y se cargaron en una columna de Sepharose SP (Pharmacia, cartucho de 5 ml) en tampón A (K-HEPES 50 mM, pH 6,8, MgCl_{2} 1 mM, EGTA 1 mM, Mg-ATP 10 \muM, DTT 1 mM) y se eluyó con un gradiente de KCl de 0 mM a 750 mM en tampón A. Se reunieron las fracciones que contenían KSP y se incubaron con resina de Ni-NTA (Qiagen) durante una hora. Se lavó la resina tres veces con tampón B (tampón de lisis menos PMSF y cóctel inhibidor de proteasas), seguido por tres incubaciones de 15 minutos y lavados con tampón B. Finalmente, se incubó la resina y se lavó durante 15 minutos tres veces con tampón C (igual que el tampón B excepto por el pH de 6,0) y se vertió en una columna. Se eluyó KSP con tampón de elución (idéntico al tampón B excepto por KCl 150 mM e imidazol 250 mM). Se reunieron las fracciones que contenían KSP, se prepararon al 10% en sacarosa y se almacenaron
a -80ºC.

Se preparan microtúbulos a partir de tubulina aislada de cerebro bovino. Se polimeriza la tubulina purificada (> 97% libre de MAP) a 1 mg/ml a 37ºC en presencia de paclitaxel 10 \muM, DTT 1 mM, GTP 1 mM en tampón BRB80 (K-PIPES 80 mM, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 1 mM a pH 6,8). Se separan los microtúbulos resultantes de la tubulina no polimerizada mediante ultracentifugación y se elimina el sobrenadante. El sedimento, que contiene los microtúbulos, se resuspende cuidadosamente en paclitaxel 10 \muM, DTT 1 mM, ampicilina 50 \mug/ml y cloranfenicol 5 \mug/ml en BRB80.

Se incuba el dominio motor de kinesina con microtúbulos, ATP 1 mM (MgCl_{2}:Na-ATP 1:1), y el compuesto a 23ºC en tapón que contiene K-HEPES 80 mM (pH 7,0), EGTA 1 mM, DTT 1 mM, MgCl_{2} 1 mM y KCl 50 mM. Se termina la reacción mediante una dilución de 2-10 veces con una composición de tampón final de HEPES 80 mM y EDTA 50 mM. Se mide el fosfato libre procedente de la reacción de hidrólisis del ATP mediante un ensayo de rojo de quinaldina/molibdato de amonio añadiendo 150 ml de tampón C de extinción que contiene una proporción 2:1 A de extinción: B de extinción. El A de extinción contiene rojo de quinaldina 0,1 mg/ml y poli(alcohol vinílico) al 0,14%; El tampón B de extinción contiene molibdato de amonio tetrahidratado 12,3 mM en ácido sulfúrico 1,15 M. Se incuba la reacción durante 10 minutos a 23ºC, y se mide la absorbancia del complejo de fosfo-molibdato a
540 nm.

Se sometieron a prueba los compuestos 1-8, 2-9, 2-10, 3-2 y 4-1 descritos en los ejemplos con el ensayo anterior y se descubrió que tenían una CI_{50} \leq\beta 50 \muM.

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II. Ensayo de proliferación celular

Se sembraron en placa células en placas de cultivo tisular de 96 pocillos a densidades que permiten el crecimiento logarítmico durante el trascurso de 24, 48 y 72 horas y se dejaron adherirse durante la noche. Al día siguiente, se añadieron los compuestos en una titulación semilogarítmica de 10 puntos a todas las placas. Se realiza cada serie de titulación por triplicado, y se mantiene una concentración constante de DMSO del 0,1% a lo largo del ensayo. También se incluyen controles de DMSO al 0,1% solo. Cada serie de dilución de compuesto se prepara en medio sin suero. La concentración final de suero en el ensayo es del 5% en un volumen de 200 \mul de medio. Se añaden veinte microlitros de reactivo de tinción azul de Alamar a cada pocillo de muestra y control en la placa de titulación a las 24, 48 o 72 horas tras la adición de fármaco y se volvió a incubar a 37ºC. Se analizó la fluorescencia del azul de Alamar 6-12 horas más tarde en un lector de placas CitoFluor II usando una excitación de longitud de onda de 530-560 nanometros, emisión de 590 nanometros.

Se deriva una CE_{50} citotóxica representando gráficamente la concentración de compuesto en el eje x y la inhibición del crecimiento celular promedio en porcentaje para cada punto de titulación en el eje y. El crecimiento de células en los pocillos control que se han tratado con vehículo solo se define como el crecimiento del 100% para el ensayo, y se compara el crecimiento de las células tratadas con compuestos con este valor. Se usa un software interno patentado para calcular los valores de citotoxicidad en porcentaje y los puntos de inflexión usando un ajuste de curvas de 4 parámetros logístico. La citotoxicidad en porcentaje se define como:

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% de citotoxicidad: (Fluorescencia_{control}) - (Fluorescencia_{muestra}) x 100x (Fluorescencia_{control})^{-1}

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Se notifica el punto de inflexión como la CE_{50} citotóxica.

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III. Evaluación de la detención mitótica y apoptosis por FACS

Se usa análisis de FACS para evaluar la capacidad de un compuesto para detener células en la mitosis e inducir apoptosis midiendo el contenido de ADN en una población tratada de células. Se siembran las células a una densidad de 1,4 x 10^{6} células por 6 cm^{2} de placa de cultivo tisular y se dejan adherirse durante la noche. Después se tratan las células con vehículo (DMSO al 0,1%) o una serie de titulaciones de compuesto durante 8-16 horas. Tras el tratamiento, se recogieron las células mediante tripsinización en los momentos indicados y se sedimentaron mediante centrifugación. Se aclararon los sedimentos celulares con PBS y se fijaron con etanol al 70% y se almacenaron a 4ºC durante la noche o un tiempo superior.

Para el análisis de FACS, se sedimentan al menos 500.000 células fijadas y se elimina el etanol al 70% mediante aspiración. Entonces se incuban las células durante 30 min. a 4ºC con ARNasa A (50 unidades Kunitz/ml) y yoduro de propidio (50 \mug/ml), y se analizaron usando un citómetro FACSCaliber de Becton Dickinson. Se analizaron los datos (de 10.000 células) usando el software de modelización para el análisis del ciclo celular Modfit (Verity Inc.).

Se deriva una CE_{50} para la detención mitótica representando gráficamente la concentración de compuesto en el eje x y el porcentaje de células en la fase G2/M del ciclo celular para cada punto de titulación (tal como se mide mediante la fluorescencia de yoduro de propidio) en el eje y. Se realizan los análisis de datos usando el programa SigmaPlot para calcular un punto de inflexión usando un ajuste de curvas de 4 parámetros logístico. Se notifica el punto de inflexión como la CE_{50} para la detención mitótica. Se usa un procedimiento similar para determinar la CE_{50} del compuesto para la apoptosis. En el presente documento, se representa gráficamente el porcentaje de células apoptóticas en cada punto de titulación (tal como se determina mediante la fluorescencia de yoduro de propidio) en el eje y, y se lleva a cabo un análisis similar tal como se describió anteriormente.

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VI. Microscopía de inmunofluorescencia para detectar husos monopolares

Los procedimientos para la tinción de inmunofluorescencia de ADN, tubulina y pericentrina son esencialmente tal como se describen en Kapoor et al. (2000) J. Cell Biol. 150: 975-988. Para estudios de cultivos celulares, se sembraron en placa las células sobre portaobjetos de cámaras de vidrio tratados de cultivo tisular y se dejaron adherirse durante la noche. Después se incuban las células con el compuesto de interés durante de 4 a 16 horas. Una vez que la incubación es completa, se aspiran los medios y el fármaco y se retiran la cámara y la junta del portaobjetos de vidrio. Después se permeabilizan las células, se fijan, se lavan y se bloquean para la unión de anticuerpos no específica según el protocolo al que se hizo referencia. Las secciones de tumor incrustadas en parafina se desparafinan con xileno y se rehidratan a través de una serie de etanol antes del bloqueo. Se incuban los portaobjetos en anticuerpos primarios (anticuerpo anti-\alpha-tubulina monoclonal de ratón, clon DM1A de Signa diluido 1:500; anticuerpo anti-pericentrina policlonal de conejo de Covance, diluido 1:2000) durante la noche a 4ºC. Tras el lavado, se incuban los portaobjetos con anticuerpos secundarios conjugados (IgG de asno anti-ratón conjugado con FITC para tubulina; IgG de asno anti-ratón conjugado con rojo de Texas para pericentrina) se diluyen hasta 15 mg/ml durante una hora a temperatura ambiente. Después se lavan los portaobjetos y se contratiñen con Hoechst 33342 para visualizar el ADN. Las muestras inmunoteñidas se visualizan con un objetivo de inmersión en aceite 100x en un microscopio de epifluorescencia de Nikon usando el software de formación de imágenes y deconvolución Metamorph.

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Ejemplos

Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar en un mejor entendimiento de la invención. Los materiales particulares empleados, las especies y las condiciones pretenden ser ilustrativas de la invención

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

35

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3-(Butirilamino)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1-2)

A un matraz secado con llama equipado con una barra de agitación se añadió 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (2,06 g, 13,1 mmol) y cloruro de metileno anhidro (10,0 ml). Se enfrió la disolución resultante hasta 0ºC, y se trató sucesivamente con piridina (1,1 ml, 13,7 mmol) y cloruro de butirilo (1,44 ml, 13,7 mmol) mientras se agitaba bajo N_{2}. Se retiró el baño de hielo, y se calentó la reacción hasta 25ºC y se agitó 3 h. Después se vertió la reacción en HCl 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1-2). EM 228 hallado, 227,3 requerido.

Ácido 3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxílico (1-3)

Se disolvió 3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1-2, 2,70 g, 11,9 mmol) en EtOH/H_{2}O 1:1 (10 ml) y se trató con gránulos de KOH (2,00 g, 35,6 mmol). Se agitó la disolución resultante 12 h a 80ºC, se vertió en HCl 1 N y se enfrió hasta 0ºC. Se filtró el precipitado, se lavó con Et_{2}O frío y se secó a vacío para proporcionar ácido 3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxílico (1-3). EM 214 hallado, 213,2 requerido.

N-bencil-3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxamida (1-4)

A un matraz secado con llama equipado con una barra de agitación se añadió N-bencil-3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxamida (1-3, 1,66 g, 7,78 mmol) y DMF anhidro (8 ml). Se trató sucesivamente la disolución resultante con PyBop (4,86 g, 9,34 mmol), TEA (1,41 ml, 10,4 mmol) y bencilamina (1,11 ml, 10,1 mmol). Se agitó la reacción a 60ºC durante 12 h. Tras su finalización, se diluyó la reacción con EtOAc (100 ml), y se lavó con NaHCO_{3} (ac. sat.), H_{2}O (3 x 30 ml) y NaCl ac. sat. (100 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4} y se filtraron. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, gradiente de EtOAc al 0-50%/hexanos) para dar N-bencil-3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxamida (1-4). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,00 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 6H), 6,15 (s, 1H), 4,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM 303,0 hallado, 302,4 requerido.

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3-Bencil-2-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-5)

Se disolvió N-bencil-3-(butirilamino)tiofeno-2-carboxamida (1-4, 2,00 g, 6,60 mmol) en etilenglicol (15,0 ml) y se trató con gránulos de NaOH (26 mg, 0,66 mmol). Se calentó la reacción hasta 135ºC durante 3 h y se dejó enfriar. Se diluyó la reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó con NH_{4}Cl, H_{2}O (2 x 20 ml), NaCl (30 ml) y se secó con MgSO_{4}. Se concentraron los extractos orgánicos para proporcionar 3-bencil-2-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-5). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM 285,0 hallado, 284,3 requerido.

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3-Bencil-2-(1-bromopropil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-6)

Se disolvió 3-bencil-2-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-5, 0,80 g, 2,81 mmol) en AcOH (3,0 ml) y se trató con Br_{2} puro (0,43 ml, 8,44 mmol). Se calentó la reacción hasta 60ºC durante 6 h, y después se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, gradiente de EtOAc al 0-10%/hexanos) para dar 3-bencil-2-(1-bromopropil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-6). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,1H, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM 364,8 hallado, 363,2 requerido

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3-Bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-7)

Se disolvió 3-bencil-2-(1-bromopropil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-6, 0,032 g, 0,088 mmol) en EtOH (2,0 ml) y se trató con N,N-dimetiletilendiamina (0,03 ml, 0,26 mmol). Se la reacción hasta 80ºC durante 24 h. Se diluyó la reacción con EtOAc (20 ml), se lavó con NH_{4}Cl al 5%, y se secó sobre MgSO_{4}. Se concentraron los extractos orgánicos a presión reducida para proporcionar 3-bencil-2-(1-{(2-(dimetilamino)etil]amino)propil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-7). EM 371,1 hallado, 370,5 requerido.

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N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (1-8)

Se disolvió 3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1-7, 0,030 g, 0,081 mmol) en DCE (1,0 ml) y se trató sucesivamente con cloruro de 4-bromo-benzoílo (0,026 g, 0,12 mmol) y TEA (0,03 ml, 0,24 mmol). Se agitó la reacción a 25ºC durante 1 h. Se diluyó la reacción con DCM (10 ml), se lavó con NaHCO_{3} al 5% y se secó sobre MgSO_{4}. Se concentraron los extractos orgánicos a presión reducida y se sometieron a cromatografía en columna de resolución rápida (SiO_{2}, gradiente de MeOH al 0-6%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (1-8). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 6,11 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,77 (s, 6H), 1,59 (m, 1H), 0,65 (t, J = 6,9 Hz, 3H); EM 553,1 hallado, 553,5 requerido.

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Esquema 2

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Esquema 2 (continuación)

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Esquema 2 (continuación)

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3-[(Bencilamino)carbonil]tien-2-ilcarbamato de terc-butilo (2-2)

Se añadió una disolución de terc-butil-litio en pentano (1,7 M, 42,5 ml, 72,3 mmol, 2,40 equiv.) a una disolución de tien-2-ilcarbamato de terc-butilo (2-1, 6,00 g, 30,1 mmol, 1 equiv.) en THF (300 ml) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 min., después se añadió CO_{2} sólido (aproximadamente 20 g) y se calentó la mezcla resultante hasta 0ºC y se agitó durante 30 minutos. Se repartió la mezcla de reacción entre una disolución de ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo (2 x 150 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de resolución rápida (inicialmente hexanos, con un gradiente hasta acetato de etilo al 100%), y se concentraron las fracciones polares. Se agitó una disolución del residuo, bencilamina (6,61 g, 61,7 mmol, 2,05 equiv.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,91 g, 30,8 mmol, 1,02 equiv.), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (4,19 g, 30,8 mmol, 1,02 equiv.), y trietilamina (8,59 ml, 61,7 mmol, 2,05 equiv.) en DMF (100 ml) a 55ºC durante 24 h. Se concentró la mezcla de reacción, y se repartió el residuo entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante una columna de resolución rápida (inicialmente hexanos, con un gradiente hasta acetato de etilo al 100%) para dar 3-[(bencilamino)carbonil]tien-2-ilcarbamato de terc-butilo (2-2) como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (m, 5H), 6,87 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 6,13 (s, 1H), 4,61 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 1,52 (s, 9H).

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N-bencil-2-(butirilamino)tiofeno-3-carboxamida (2-3)

Se saturó una disolución de 3-[(bencilamino)carbonil]tien-2-ilcarbamato de terc-butilo (2-2, 500 mg, 1,50 mmol, 1 equiv.) con gas HCl a 0ºC, y se agitó la disolución resultante a 0ºC durante 1 h, después se dejó calentar hasta 23ºC y se agito durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en piridina (10 ml). Se enfrió la disolución resultante hasta 0ºC, y se añadió cloruro de butirilo (420 \mul, 4,04 mmol, 2,69 equiv.) en tres porciones iguales durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante una columna de resolución rápida (inicialmente hexanos, con un gradiente hasta acetato de etilo al 100%) para dar N-bencil-2-(butirilamino)tiofeno-3-carboxamida (2-3) como un sólido color crema. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 6,23 (s, 1H), 4,62 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,80 (sextete, 2H, J = 7,3 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

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3-Bencil-2-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-4)

Se calentó una mezcla de N-bencil-2-(butirilamino)tiofeno-3-carboxamida (2-3, 230 mg, 0,76 mmol, 1 equiv.) e hidróxido de sodio (3 mg, 0,08 mmol, 0,1 equiv.) en etilenglicol (5 ml) a 130ºC durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, después se repartió entre una disolución acuosa semisaturada de cloruro de sodio y acetato de etilo (2 x 75 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo mediante una columna de resolución rápida (inicialmente hexanos, con un gradiente hasta acetato de etilo al 100%) para proporcionar 3-bencil-2-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-4) como un aceite incoloro que solidificó durante el reposo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,31 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 5,42 (s, 2H), 2,72 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,78 (sextete, 2H, J = 7,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

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3-Bencil-5,6-dibromo-2-(1-bromopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-5) y 3-bencil-6-bromo-2-(1-bromopropil) tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-6)

Se calentó una disolución de 3-bencil-2-propiltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-4, 100 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.), acetato de potasio (207 mg, 2,1 mmol, 6 equiv.) y bromo (338 mg, 2,1 mmol, 6 equiv.) en ácido acético (2 ml) a 100ºC durante 3 h. Se concentró la reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida. La elución con hexanos al 30 %/EtOAc dio 3-bencil-5,6-dibromo-2-(1-bromopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-5) como un sólido incoloro. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,18 (m, J = 1H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H). La elución adicional con el mismo eluyente dio 3-bencil-6-bromo-2-(1-bromopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-6) como una goma incolora. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

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3-Bencil-5,6-dibromo-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-7)

Se calentó a reflujo una disolución de 3-bencil-5,6-dibromo-2-(1-bromopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-5, 35 mg, 0,066 mmol, 1 equiv.) y N,N-dimetiletilendiamina (17 mg, 0,198 mmol, 3 equiv.) en etanol (5 ml) durante 18 h. Se concentró la reacción, y se repartió el residuo entre EtOAc y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 3-bencil-5,6-dibromo-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-7) como una goma amarilla. EM(M+1) = 526,8.

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3-bencil-6-bromo-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-8)

Se calentó a reflujo una disolución de 3-bencil-6-bromo-2-(1-bromopropil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-6, 35 mg, 0,079 mmol, 1 equiv.) y N,N-dimetiletilendiamina (21 mg, 0,237 mmol, 3 equiv.) en etanol (5 ml) durante 18 h. Se concentró la reacción, y se repartió el residuo entre EtOAc y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 3-bencil-6-bromo-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-8) como una goma amarilla. EM(M+1) = 449,9.

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N-[1-(3-bencil-5,6-dibromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil] benzamida (2-9)

Se añadió una disolución de cloruro de 4-bromobenzoílo (19 mg, 0,085 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (1 ml) a una disolución de 3-bencil-5,6-dibromo-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-7, 45 mg, 0,085 mmol, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (11 mg, 0,085 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción resultante en condiciones ambientales durante 1 h. Se lavó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, después salmuera, y se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante CL de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente) para proporcionar N-[1-(3-bencil-5,6-dibromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (2-9) como una espuma incolora. EM (M+1) = 708,9

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N-[1-(3-bencil-6-bromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil] benzamida (2-10)

Se añadió una disolución de cloruro de 4-bromobenzoílo (19 mg, 0,085 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (1 ml) a una disolución de 3-bencil-6-bromo-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-8, 38 mg, 0,085 mmol, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (11 mg, 0,085 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción resultante en condiciones ambientales durante 1 h. Se lavó la mezcla de reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante CL de fase inversa (gradiente de H_{2}O/CH_{3}CN con TFA al 0,1% presente) para proporcionar N-[1-(3-bencil-6-bromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]-benzamida (2-10) como una espuma incolora. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55 (m, 3H), 7,31 (m, 5H), 7,14 (m; 2H), 6,04 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,12 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 3,37 (m, 2H), 2,05 (m, 4 H), 1,83 (m, 6H), 0,65
(m, 3H).

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Esquema 3

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39

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3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (3-1)

Se hidrogenó una mezcla de 3-bencil-6-bromo-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (2-8,17 mg, 0,38 mmol, 1 equiv.) y Pd al 10%/C en acetato de etilo (5 ml) a 1 atm. durante 3 h. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para proporcionar 3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (3-1) como una goma amarilla pálida. EM(M+1) = 371,1.

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N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (3-2)

Se añadió una disolución de cloruro de 4-bromobenzoílo (8 mg, 0,035 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (1 ml) a una disolución de 3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (3-1, 13 mg, 0,035 mmol, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (5 mg, 0,035 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (1 ml), y se agitó la mezcla resultante en condiciones ambientales durante 1 h. Se lavó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida. La elución con CH_{2}Cl_{2} hasta NH_{3} al 5%-EtOH/CH_{2}Cl_{2} dio N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (3-2) como una espuma de color crema. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (m, 3H), 7,31 (m, 5H), 7,14 (m, 2H), 6,09 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,10 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,79 (s, 6H), 0,66 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Los siguientes compuestos se prepararon mediante modificaciones sencillas de los procedimientos anteriores. Se aislaron los compuestos en una forma libre con la excepción del compuesto 3-16, que se aisló como la sal de HCl.

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Esquema 4

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3-Bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino)propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona(4-1)

Se trató una disolución de 3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (3-1, 175 mg, 0,47 mmol, 1 equiv.) y 4-bromobenzaldehído (174 mg, 0,94 mmol, 2 equiv.) en metanol (20 ml) con una disolución de cianoborohidruro de sodio en tetrahidrofurano (1 M, 0,94 ml, 0,94 mmol, 2 equiv.). Se añadió ácido acético para obtener un pH de 6-7 y se calentó la reacción a 60ºC durante 18 h. Se añadieron 2 equivalentes adicionales de 4-bromobenzaldehído y cianoborohidruro de sodio tras 18, 42 y 66 horas mientras se mantenía el pH a 6-7 con ácido acético. Tras calentar 90 h a 60ºC, se concentró la reacción y se repartió el residuo entre EtOAc y una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida. La elución con de EtOAc a NH_{3} al 5%-EtOH/EtOAC dio 3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona(4-1) como una goma amarilla. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 1,74 (m, 1H), 0,64 (t, J = 7 Hz, 3H).

\newpage

Los siguientes compuestos se prepararon mediante modificaciones sencillas de los procedimientos anteriores. Se aislaron los compuestos en una forma libre con la excepción de los compuestos 4-3 y 4-13, que se aislaron como las sales de TFA y de 4-8 y 4-9, que se aislaron como las sales de bis-HCl.

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Esquema 5

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50

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3-Bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[(2-dimetilnitroril)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (5-1)

Se trató una disolución de 3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (4-1, 13 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) en 2-propanol (2 ml) con H_{2}O_{2} al 30% (0,5 ml) y se agitó en condiciones ambientales durante 48 horas. Se concentró la disolución y se suspendió el residuo en éter para proporcionar 3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[(2-dimetilnitroril)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (5-1) como una espuma incolora. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 0,52 (t, J = 7 Hz, 3H).

Los siguientes compuestos se prepararon mediante modificaciones sencillas de los procedimientos anteriores. Se aislaron los compuestos en una forma libre con la excepción de los compuestos 5-6, 5-7 y 5-8, que se aislaron como las sales de TFA.

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(Tabla pasa a página siguiente)

51

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Los compuestos de la invención ilustrados a continuación pueden prepararse mediante los procedimientos sintéticos descritos anteriormente en el presente documento, pero sustituyendo la amina cíclica apropiada por la N,N-dimetiletilendiamina utilizada en los ejemplos anteriores:

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70

\global\parskip0.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<110> Merck & co., Inc.

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Fraley, Mark E.

\hskip1cm

Hartman, George D.

\hskip1cm

Hoffman, William F.

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<120> INHIBIDORES DE KINESINA MITÓTICA

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<130> 20995Y

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<150> Documento 60/338.383

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<151> 06-12-2001

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<160> 2

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<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0

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<210> 1

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<211> 42

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<212> ADN

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<213> Secuencia artificial

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<220>

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<223> Oligonucleótido completamente sintético

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<400> 1

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gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag

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<212> ADN

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<213> Secuencia artificial

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<220>

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<223> Oligonucleótido completamente sintético

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<400> 2

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gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat

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LISTADO DE SECUENCIAS

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<110> Merck & Co., Inc.

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Fraley, Mark E.

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Hartman, George D.

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Hoffman, William F.

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<120> INHIBIDORES DE KINESINA MITÓTICA

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<130> 20995Y

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<150> Documento 60/338.383

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<151> 06-12-2001

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<160> 2

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<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0

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<210> 1

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<211> 42

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<212> ADN

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<213> Secuencia artificial

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<220>

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<223> Oligonucleótido completamente sintético

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<400> 1

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gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag

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<210> 2

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<211> 60

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<212> ADN

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<213> Secuencia artificial

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<220>

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<223> Oligonucleótido completamente sintético

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<400> 2

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gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat

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60

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Claims

```
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```
1. Un compuesto de fórmula I:

71

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

uno de W, Y y Z es S y los otros dos de W, Y y Z son CH;

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0 a 2;

u es 2, 3, 4 ó 5;

R^{1} es bencilo, sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4)

(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5)

(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6)

CO_{2}H,

7)

perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5}; o

R^{2} y R^{2'} se combinan para formar -(CH_{2})_{u}- en el que uno de los átomos de carbono se sustituye opcionalmente por un resto seleccionado de O, S(O)_{m}, -NC(O)-, y -N(R^{b})-, y en el que el anillo formado cuando se combinan R^{2} y R^{2'} está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,
```
\global\parskip1.000000\baselineskip
```
4)

(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5)

(C-O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6)

CO_{2}H,

7)

perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5};

o R^{3} y R^{3'} junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar el anillo
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
72
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
que es un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-12 miembros, que está sustituido opcionalmente con desde uno hasta seis grupos R^{5} y que incorpora opcionalmente desde uno hasta dos heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S en el anillo heterocíclico;

R^{4} se selecciona independientemente de:

1)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3)

(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

4)

(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

5)

CO_{2}H,

6)

halógeno,

7)

OH,

8)

O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

9)

(C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

10)

CN,

11)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

13)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

14)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{5} es:

1)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3)

alquenilo C_{2}-C_{10},

4)

alquinilo C_{2}-C_{10},

5)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

6)

CO_{2}H,

7)

halógeno,

8)

CN,

9)

OH,

10)

O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

11)

O_{a}-(C=O)_{b}-NR^{7}R^{8},

12)

oxo,

13)

CHO,

14)

(N=O)R^{7}R^{8}, o

15)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{6} se selecciona de:

1)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilo C_{1}-C_{10}, en el que r y s son independientemente 0 ó 1,

2)

O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), en el que r es 0 ó 1,

3)

alquilen (C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, en el que m es 0, 1 ó 2,

4)

oxo,

5)

OH,

6)

halógeno,

7)

CN,

8)

(C=O)_{r}O_{s}-alquenilo (C_{2}-C_{10}),

9)

(C=O)_{r}O_{s}-alquinilo (C_{2}-C_{10}),

10)

(C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

11)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,

12)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

13)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

14)

C(O)R^{a},

15)

alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

16)

C(O)H,

17)

alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H, y

18)

C(O)N(R^{b})_{2},

dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{b}, OH, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo C_{1}-C_{6}, oxo, y
N(R^{b})_{2};

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

4)

(C=O)O_{b}-arilo,

5)

(C=O)O_{b}-heterociclilo,

6)

alquilo C_{1}-C_{10},

7)

arilo,

8)

alquenilo C_{2}-C_{10},

9)

alquinilo C_{2}-C_{10},

10)

heterociclilo,

11)

cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12)

SO_{2}R^{a}, y

13)

(C=O)NRb_{2},

dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6}, o

R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{a} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, o heterociclilo; y

R^{b} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (C=O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo C_{1}-C_{6} o S(O)_{2}R^{a}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II,
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
73
```
\newpage
```
un compuesto de fórmula III,

74

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que:

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

n es de 0 a 2;

u es 2, 3, 4 ó 5;

R^{1} es bencilo, sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4)

(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5)

(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6)

CO_{2}H,

7)

perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5}; o

R^{2} y R^{2'} se combinan para formar -(CH_{2})_{u}- en el que uno de los átomos de carbono se sustituye opcionalmente por un resto seleccionado de O, S(O)_{m,} -NC(O)-, y -N(R^{b})-, y en el que el anillo formado cuando se combinan R^{2} y R^{2'} está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4)

(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5)

(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6)

CO_{2}H,

7)

perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5};

o R^{3} y R^{3'} junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar el anillo

75

que es un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-12 miembros, que está sustituido opcionalmente con desde uno hasta seis grupos R^{5} y que incorpora opcionalmente desde uno hasta dos heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S en el anillo heterocíclico;

R^{4} se selecciona independientemente de:

1)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3)

(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

4)

(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

5)

CO_{2}H,

6)

halógeno,

7)

OH,

8)

O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

9)

(C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

10)

CN,

11)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

13)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

14)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{5} es:

1)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3)

alquenilo C_{2}-C_{10},

4)

alquinilo C_{2}-C_{10},

5)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

6)

CO_{2}H,

7)

halógeno,

8)

CN,

9)

OH,

10)

O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

11)

O_{a}-(C=O)_{b}-NR^{7}R^{8},

12)

oxo,

13)

CHO,

14)

(N=O)R^{7}R^{8}, o

15)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{6} se selecciona de:

1)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilo C_{1}-C_{10}, en el que r y s son independientemente 0 ó 1,

2)

O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), en el que r es 0 ó 1,

3)

alquilen (C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{a}, en el que m es 0, 1 ó 2,

4)

oxo,

5)

OH,

6)

halógeno,

7)

CN,

8)

(C=O)_{r}O_{s}-alquenilo (C_{2}-C_{10}),

9)

(C=O)_{r}O_{s}-alquinilo (C_{2}-C_{10}),

10)

(C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

11)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,

12)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

13)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

14)

C(O)R^{a},

15)

alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

16)

C(O)H,

17)

alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H, y

18)

C(O)N(R^{b})_{2},

dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{b}, OH, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo C_{1}-C_{6}, oxo, y
N(R^{b})_{2};

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

4)

(C=O)O_{b}-arilo,

5)

(C=O)O_{b}-heterociclilo,

6)

alquilo C_{1}-C_{10},

7)

arilo,

8)

alquenilo C_{2}-C_{10},

9)

alquinilo C_{2}-C_{10},

10)

heterociclilo,

11)

cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12)

SO_{2}R^{a}, y

13)

(C=O)NRb_{2},

dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6}, o

R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{a} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, o heterociclilo; y

R^{b} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (C=O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo C_{1}-C_{6} o S(O)_{2}R^{a}.
3. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a es 0 ó 1;

b es 0 ó 1;

m es 0, 1 ó 2;

n es de 0 a 2;

R^{1} es bencilo, sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{5}:

R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4)

CO_{2}H,

5)

perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

6)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y

7)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

dicho alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{3} y R^{3'} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

4)

(C=O)_{a}O_{b}-alquenilo C_{2}-C_{10},

5)

(C=O)_{a}O_{b}-alquinilo C_{2}-C_{10},

6)

CO_{2}H,

7)

perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

8)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

9)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

o R^{3} y R^{3'} junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar el anillo

76

que es un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-12 miembros, que está sustituido opcionalmente con desde uno hasta seis grupos R^{5} y que incorpora opcionalmente desde uno hasta dos heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S en el anillo heterocíclico;

R^{4} se selecciona independientemente de:

1)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3)

CO_{2}H,

4)

halógeno,

5)

OH,

6)

O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

7)

(C=O)_{a}NR^{7}R^{8},

8)

CN,

9)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

10)

SO_{2}NR^{7}R^{8}, y

11)

SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{10},

dicho alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{5};

R^{5} es:

1)

(C=O)_{a}O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

2)

(C=O)_{a}O_{b}-arilo,

3)

alquenilo C_{2}-C_{10},

4)

alquinilo C_{2}-C_{10},

5)

(C=O)_{a}O_{b}-heterociclilo,

6)

CO_{2}H,

7)

halógeno,

8)

CN,

9)

OH,

10)

O_{b}-perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},

11)

O_{a}-(C=O)_{b}-NR^{7}R^{8},

12)

oxo,

13)

CHO,

14)

(N=O)R^{7}R^{8}, o

15)

(C=O)_{a}O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{6} se selecciona de:

1)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilo C_{1}-C_{10}, en el que r y s son independientemente 0 ó 1,

2)

O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), en el que r es 0 ó 1,

3)

oxo,

4)

OH,

5)

halógeno,

6)

CN,

7)

alquenilo (C_{2}-C_{10}),

8)

alquinilo (C_{2}-C_{10}),

9)

(C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

10)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-arilo,

11)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-heterociclilo,

12)

(C=O)_{r}O_{s}-alquilen (C_{0}-C_{6})-N(R^{b})_{2},

13)

C(O)R^{a},

14)

alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}R^{a},

15)

C(O)H,

16)

alquilen (C_{0}-C_{6})-CO_{2}H, y

17)

C(O)N(R^{b})_{2},

dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{b}, OH, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, CO_{2}H, CN, O(C=O)-alquilo C_{1}-C_{6}, oxo, y
N(R^{b})_{2};

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de:

1)

H,

2)

(C=O)O_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},

3)

(C=O)O_{b}-cicloalquilo C_{3}-C_{8},

4)

(C=O)O_{b}-arilo,

5)

(C=O)O_{b}-heterociclilo,

6)

alquilo C_{1}-C_{10},

7)

arilo,

8)

alquenilo C_{2}-C_{10},

9)

alquinilo C_{2}-C_{10},

10)

heterociclilo,

11)

cicloalquilo C_{3}-C_{8},

12)

SO_{2}R^{a}, y

13)

(C=O)NR^{b}_{2},

dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{6}, o

R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{6};

R^{a} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, o heterociclilo; y

R^{b} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), (C=O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, (C=O)-alquilo C_{1}-C_{6} o S(O)_{2}R^{a}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

N-[1-(3-Bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-5,6-dibromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-6-bromo-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-(2-metoxietil)benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[2-(metilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-(2-hidroxietil)benzamida

N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-N-(4-bromobenzoil)-beta-alaninato de etilo

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-N-(4-bromobenzoil)-beta-alanina

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[3-(dimetilamino)propil]benzamida

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-fluorobenzamida

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida

N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-fluorobenzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-bromo-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-metilbenzamida

N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida

3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(metilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

2-{1-[(3-aminopropil)(4-bromobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-clorobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-{1-[[2-(dimetilamino)etil](4-fluorobencil)amino]propil}tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(3,4-difluorobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(2,4-difluorobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

2-{1-[(2-aminoetil)(4-fluorobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

2-{1-[(2-aminoetil)(4-clorobencil)amino]propilo}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-{1-[[2-(dimetilamino)etil](4-metilbencil)amino]propil}tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilamino)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[(6-cloropiridin-3-il)metil][2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[2-(metilamino)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-bromobencil)[(2-dimetilnitroril)etil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[3-(dimetilnitroril)propil]-benzamida

3-bencil-2-(1-{(4-clorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-fluorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(4-metilbencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(3,4-difluorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{(6-cloro-piridin-3-il)metil[(2-(dimetilnitroril)etil]amino}-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilnitroril)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-bromo-N-[2-(dimetilnitroril)-etil]benzamida

N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-N-[2-(dimetilnitroril)etil]-4-metilbenzamida

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de:

Sal de HCl de N-(2-aminoetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida

sal de TFA de 2-{1-[(3-aminopropil)(4-bromobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de bis-HCl de 2-{1-[(2-aminoetil)(4-fluorobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de bis-HCl de 2-{1-[(2-aminoetil)(4-clorobencil)amino]propil}-3-benciltieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{[2-(metilamino)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{(3,4-difluorobencil)[(2-(dimetil-nitroril)etil]amino}propil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{(6-cloro-piridin-3-il)metil[(2-(dimetilnitroril)etil]amino}-propil)tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona y

sal de TFA de 3-bencil-2-(1-{[2-(dimetilnitroril)etil][(2-metilpirimidin-5-il)metil]amino}propil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
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7. Una composición farmacéutica que se compone de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en terapia.
9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer o prevenir el cáncer en el que el cáncer se selecciona de los cánceres del cerebro, aparato genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe, pulmón, linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama.
10. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. La composición según la reivindicación 7, que comprende además un segundo compuesto seleccionado de:

1)

un modulador del receptor de estrógenos,

2)

un modulador del receptor de andrógenos,

3)

un modulador del receptor de retinoides,

4)

un agente citotóxico,

5)

un agente antiproliferativo,

6)

un inhibidor de la prenil-proteína transferasa,

7)

un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8)

un inhibidor de proteasas de VIH,

9)

un inhibidor de la transcriptasa inversa,

10)

un inhibidor de la angiogénesis,

11)

un agonista de PPAR-\gamma, y

12)

agonistas de PPAR-\delta.
12. La composición según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto es un inhibidor de la angiogénesis seleccionado del grupo que constituido por un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, un inhibidor de MPM, un bloqueante de integrinas, interferón-\alpha, interleucina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de la ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-(cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, y un anticuerpo contra VEGF.
13. La composición según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto es un modulador del receptor de estrógenos seleccionado de tamoxifeno y raloxifeno.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para usarse, en combinación con terapia, para tratar el cáncer.
15. Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con un compuesto seleccionado de:

1)

un modulador del receptor de estrógenos,

2)

un modulador del receptor de andrógenos,

3)

a un modulador del receptor de retinoides,

4)

un agente citotóxico,

5)

un agente antiproliferativo,

6)

un inhibidor de la prenil-proteína transferasa,

7)

un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8)

un inhibidor de proteasas de VIH,

9)

un inhibidor de la transcriptasa inversa,

10)

un inhibidor de la angiogénesis,

11)

un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos,

12)

un agente antiemético,

13)

un agente útil en el tratamiento de la anemia,

14)

un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, y

15)

un fármaco de potenciación inmunológica,

para tratar o prevenir el cáncer.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un compuesto seleccionado de:

1)

un modulador del receptor de estrógenos,

2)

un modulador del receptor de andrógenos,

3)

a un modulador del receptor de retinoides,

4)

un agente citotóxico,

5)

un agente antiproliferativo,

6)

un inhibidor de la prenil-proteína transferasa,

7)

un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8)

un inhibidor de proteasas de VIH,

9)

un inhibidor de la transcriptasa inversa,

10)

un inhibidor de la angiogénesis,

11)

un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos,

12)

un agente antiemético,

13)

un agente útil en el tratamiento de la anemia,

14)

un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, y

15)

un fármaco de potenciación inmunológica,

para la fabricación de un medicamento para usarse, en combinación con radioterapia, para tratar el cáncer.
17. Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y paclitaxel, trastuzumab, un antagonista de GPIIb/IIIa o un inhibidor de COX-2 para tratar o prevenir el cáncer.