CN115677611A - 2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H）-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及新型2H‑苯并[b][1,4]恶嗪‑3(4H)‑酮衍生物和2H‑苯并[b][1,4]噻嗪‑3(4H)‑酮衍生物类化合物、异构体、及其药物组合物在制备治疗和预防中的用途，尤其在疼痛、炎性疾病、神经退行性疾病等的治疗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及新型2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮衍生物和2H- 苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮衍生物类化合物、异构体、及其药物组合物在制备治疗和预防中的用途，尤其在疼痛、炎性疾病、神经退行性疾病等的治疗中的用途。
背景技术
疼痛作为第五大生命体征，是临床上最常见、最困扰患者的症状，是影响生活质量和致残的重要因素，也是最重要的未满足的医疗需求之一。受限于现有镇痛药物的有限疗效和不良反应，美国疼痛协会统计约75％的患者未能得到有效的疼痛治疗。在多模式镇痛指导下，阿片类药物(Opioid)在中到重度疼痛，尤其是术后镇痛中广泛应用。但因其显著的不良反应如恶心，呕吐，便秘，尿储留和呼吸抑制等以及耐受性限制了临床使用，同时较强的成瘾性受到使用限制。因此，临床对于具有相似镇痛活性同时降低不良反应的新型镇痛药物具有较大需求。
广泛研究中积累的证据表明，人体内广泛分布的***素受体(cannabinoidreceptors) 参与内源性***素***介导的中枢及外周镇痛，以及抗炎等调节。***素受体包含***素 CB1受体(主要分布在中枢，低水平表达在外周神经元末端)和***素CB2受体(主要表达在外周循环免疫细胞)。CB1和CB2受体激动剂已被证实能够参与急、慢性疼痛抑制，且缺乏典型的躯体依赖症状。其中CB1受体主要在中枢分布，承担了***类化合物的精神活性，早期针对CB1受体开发的激动剂和拮抗剂均受到精神不良反应的限制，现研发方向已转向开发选择性CB2受体激动剂，在保留有效镇痛活性的同时，能够避免CB1受体介导的精神类副作用。广泛研究已证实，CB2受体选择性激动剂在临床前神经性疼痛，炎症性疼痛和急性疼痛等多种动物疼痛模型中具有显著的镇痛作用，且未观察到CB1受体相关的CNS不良反应，是潜在的低毒高效的新型镇痛药物。
因此，本发明在已有国内外研究基础上，力求开发出新型结构的CB2受体选择性激动剂，具有很好镇痛效果、毒副作用小，为临床应用提供更好的药物。
发明内容
本发明涉及一类新型2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮衍生物及2H-苯并[b][1,4]噻嗪 -3(4H)-酮衍生物类化合物作为***素受体的选择性激动剂，特别是涉及一类新型2H-苯并 [b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮衍生物及2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮衍生物类化合物和在医药上的应用，特别是如下通式(I)所示的2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮衍生物及2H-苯并[b][1,4] 噻嗪-3(4H)-酮衍生物类化合物及其在制备治疗或预防疼痛、炎性疾病、神经退行性疾病药物中的用途，具体而言，在制备治疗或预防疼痛药物中的用途，更具体而言，在用于制备治疗或预防神经性疼痛，炎症性疼痛和疼痛药物中的用途，再具体而言，在制备治疗或预防中度至重度疼痛药物中的用途。
本发明的一个目的在于，提供了如下通式(I)所示结构的2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H) -酮衍生物及2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮衍生物类化合物：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化合物、代谢产物，
其中：
A选自N或C；
B选自N或C；
E选自N或C；
D选自O或S；
Y选自O或S；
F选自取代或未取代的C2-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R1选自取代或未取代的C5-12芳基；
R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的C5-10杂环基，或者 R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成取代或未取代的3元至15元杂环基基团。
优选的，本发明通式(I)所示化合物中：
A选自N或C；
B选自N或C；
E选自N或C；
D选自O或S；
Y选自O或S；
F选自取代或未取代的C2-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基、噁二唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、噌啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基；
R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、或者R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成取代或未取代的3元至15元杂环基基团。
更优选的，本发明通式(I)所示化合物中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的C2-3烷基、取代或未取代的C3-4环烷基，其取代基为氘原子、C1-3烷基、C1-3烷氧甲基、氟原子或氯原子；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中所述基团可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、C1-3烷氧基或相邻2个C1-3烷氧基成环形成的取代基取代；
R2和R3独立地选自甲基、乙基或R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基、氮杂环庚烷基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基甲基取代。
进一步优选的，本发明通式(I)所示化合物中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、C1-3烷基、氟原子或氯原子；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中所述基团可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基或相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基甲基取代。
进一步更优选的，本发明通式(I)所示化合物中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基、氟原子或氯原子取代；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2 个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基或甲氧基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基甲基取代。
再进一步优选的，本发明通式(I)所示化合物中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基或氟原子；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2 个甲氧基成环形成的取代基取代，萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基或甲氧基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氘原子、氟原子、甲基、甲氧基甲基取代。
再进一步更优选的，本发明通式(I)所示化合物中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子或甲基；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基或甲氧基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
最优选的，本发明通式(I)所示化合物中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为甲基；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基可进一步被三氟甲氧基、甲氧基取代，喹啉基、异喹啉基可进一步被氟原子或氯原子取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
本发明通式(I)所示的2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮衍生物及2H-苯并[b][1,4]噻嗪 -3(4H)-酮衍生物类化合物中，优选化合物包括，但不限于化合物：
进一步，本发明通式(I)所示的2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮衍生物及2H-苯并[b][1,4] 噻嗪-3(4H)-酮衍生物类化合物中，优选化合物包括，但不限于化合物：
本发明的另一目的在于，提供了制备上述式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
化合物II和Ⅲ发生取代反应生成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ与有机硼酸(Ⅴ)或有机硼酸酯 (VI)反应，制得化合物I。
其中，X为Br或Cl，Z为Br或Cl或MsO；
其中所述原料中A选自N或C；B选自N或C；E选自N或C；D选自O或S；Y选自O或S；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基、氟原子、氯原子取代；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基、噁二唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、噌啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基；其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A] 吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基取代； R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基甲基取代。
进一步的，A选自C；B选自C；E选自C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基或氟原子；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基取代；R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氘原子、氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
再进一步的，A选自C；B选自C；E选自C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子或甲基；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中，萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基取代；R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
更进一步的，A选自C；B选自C；E选自C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为甲基；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基可进一步被三氟甲氧基、甲氧基取代，喹啉基、异喹啉基可进一步被氟原子、氯原子取代； R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
本发明的又一目的在于，提供了上述通式(I)所示化合物在制备选择性CB2受体激动剂药物的用途，具体而言是作为制备镇痛药物中的用途，更具体而言提供了上述通式(I)所示化合物作为制备适用于中度至重度疼痛药物中的用途。通过对CB1、CB2的体外作用试验，本发明化合物显示出了优异的CB2选择性和激动活性；通过对小鼠醋酸扭体模型的影响的药效试验，本发明化合物显示出了较好的镇痛作用；通过对正常大鼠药代动力学的研究试验，本发明化合物显示出了优异的药动学特征。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR) 的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在N2保护下或氮气氛下进行。
在本发明的术语，“N2保护”或“氮气氛”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
在一个实施方式中，本发明涉及具有如下通式(I)所示结构2H-苯并[b][1,4] 恶嗪-3(4H)-酮衍生物和2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮衍生物类化合物：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化合物、代谢产物，
其中：A选自C；B选自C；E选自C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基、氟原子、氯原子；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A] 吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基取代；R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基甲基取代。
优选的实施方式中，
A选自C；B选自C；E选自C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基或氟原子；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基取代；R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氘原子、氟原子、甲基、甲氧基甲基取代。
更优选的实施方式中，
R1选A选自C；B选自C；E选自C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子或甲基；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中，萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基取代；R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基、甲氧基甲基取代。
最优选的实施方式中，
A选自C；B选自C；E选自C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为甲基；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代，萘基可进一步被三氟甲氧基、甲氧基取代，喹啉基、异喹啉基可进一步被氟原子、氯原子取代； R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基、甲氧基甲基取代。
实施例
实施例1化合物1的制备
制备方案如下图式所示：
第一步：1c的制备
将6-溴-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮1a(2.00g，8.77mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，冰水浴下缓慢分批加入氢化钠(1.05g，26.31mmol)，保持冰水浴下搅拌10分钟后再向反应体系中缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐1b(1.96g,10.52mmol)。加毕后升温至90℃反应。待反应完全，反应液降至室温后缓慢倒入冰水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物进行硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝ 5/1—2/1)得到化合物1c(2.20g，类白色固体)，收率73.5％。
MS m/z(ES):341.1[M+1]
第二步：化合物1的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，1d(218mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物1(275mg，类白色固体)，纯度99.25％，收率74.1％。
MS m/z(ES):423.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.35(m,4H),7.19(s,1H),7.10–7.05(m,2H),4.66(s, 2H),4.10(t,J＝7.1Hz,2H),3.69–3.67(m,4H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(m,4H).
实施例2化合物2的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物2的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，2d(218mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物2(286mg，类白色固体)，纯度99.25％，收率77.0％。
MS m/z(ES):423.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.46(m,2H),7.36(s,1H),7.22-7.20(m,3H),7.08(d, J＝8.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.70(m,4H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.57 (m,4H).
实施例3化合物3的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物3的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，3d(202mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物3(273mg，类白色固体)，纯度99.55％，收率76.2％。
MS m/z(ES):407.1[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.25(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),4.64(s,2H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),3.72-3.69(m,4H),2.65(t,J＝6.9Hz,2H),2.56(m, 4H).
实施例4化合物4的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物4的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，4d(191mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物4(265mg，类白色固体)，纯度99.33％，收率76.0％。
MS m/z(ES):397.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.05–7.01(m,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.31(m,4H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),3.71(m,4H),2.65(t, J＝6.5Hz,2H),2.56(m,4H).
实施例5化合物5的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物5的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，5d(182mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物5(269mg，类白色固体)，纯度99.73％，收率78.7％。
MS m/z(ES):389.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.94–7.86(m,3H),7.72-7.70(m,1H),7.54–7.48(m,3H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),4.66(s,2H),4.25(m,2H),3.76(m,4H),2.76-2.66(m,6H).
实施例6化合物6的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物6的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，6d(214mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物6(263mg，白色固体)，纯度99.82％，收率71.4％。
MS m/z(ES):419.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.58–7.50(m,4H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),4.70(s,2H),4.26 (m,2H),3.80(m,4H),3.62(s,3H),2.84-2.76(m,6H).
实施例7化合物7的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步
第二步：化合物7的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，7d(182mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物7(242mg，白色固体)，纯度99.56％，收率70.8％。
MS m/z(ES):389.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.87(m,3H),7.56–7.42(m,4H),7.22(s,1H),7.17-7.11(m,2H),4.70(s,2H),4.17(m,2H),3.69(m,4H),2.72-2.58(m,6H).
实施例8化合物8的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物8的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，8d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物8(245mg，黄色固体)，纯度99.31％，收率71.5％。
MS m/z(ES):390.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.14-8.11(m,2H),7.90–7.83(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.29(m, 2H),3.77(m,4H),2.78-2.68(m,6H).
实施例9化合物9的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物9的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，9d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol) 溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物9(251mg，黄色固体)，纯度97.74％，收率73.2％。
MS m/z(ES):390.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.57(d,J＝5.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝8.3 Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.19(t,J＝6.9Hz,2H),3.71–3.69(m,4H),2.69 (t,J＝6.9Hz,2H),2.58(m,4H).
实施例10化合物10的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物10的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，10d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物10(238mg，类白色固体)，纯度97.79％，收率69.4％。
MS m/z(ES):390.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.51(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.71–7.64(m,3H),7.18-7.11(m,3H),4.70(s,2H),4.10(t,J＝6.9Hz,2H),3.60(m,4H), 2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.50(m,4H).
实施例11化合物11的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物11的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，11d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1) 得到化合物11(251mg，类白色固体)，纯度99.01％，收率73.2％。
MS m/z(ES):390.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz, 1H),4.67(s,2H),4.19(t,J＝6.9Hz,2H),3.71–3.69(m,4H),2.69(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(m, 4H).
实施例12化合物12的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物12的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，12d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1) 得到化合物12(224mg，褐色固体)，纯度97.57％，收率65.3％。
MS m/z(ES):390.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.04–7.99(m,3H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.73–7.71(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.24(t,J＝6.9Hz,2H),3.74–3.72(m,4H),2.72(t,J＝6.9Hz,2H),2.65-2.57(m,4H).
实施例13化合物13的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物13的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，13d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物13(232mg，黄色固体)，纯度99.34％，收率67.8％。
MS m/z(ES):390.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.36 (d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,2H),3.71–3.69(m, 4H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.57(m,4H).
实施例14化合物14的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物14的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，14d(202mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物14(238mg，淡黄色固体)，纯度97.11％，收率66.4％。
MS m/z(ES):408.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.64(d,J＝5.8Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.47–7.33(m,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.18(t,J＝6.9Hz,2H),3.72–3.69(m,4H),2.68(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(m,4H).
实施例15化合物15的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物15的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，15d(202mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物15(232mg，黄色固体)，纯度98.12％，收率64.7％。
MS m/z(ES):408.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.85–7.81(m,2H),7.73–7.70(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.24(t,J＝7.0Hz,2H),3.73–3.71(m,4H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(m,4H).
实施例16化合物16的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物16的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，16d(172mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物16(252mg，黄绿色固体)，纯度96.68％，收率75.7％。
MS m/z(ES):408.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.06(s,1H),7.54(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.24(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.65(s, 2H),4.15(t,J＝7.0Hz,2H),3.71-3.69(m,4H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.57–2.55(m,4H).
实施例17化合物17的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例1第一步；
第二步：化合物17的制备
将化合物1c(300mg，0.88mmol)，17d(242mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物17(299mg，黄色固体)，纯度98.54％，收率76.5％。
MS m/z(ES):445.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.16(m,2H),7.84–7.80(m,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.52–7.44(m,4H),7.35-7.33(m,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.14(t,J＝7.1Hz,2H),3.64–3.62(m,4H),2.71(t,J＝7.1Hz,2H),2.56–2.54(m,4H).
实施例18化合物18的制备
制备方案如下图式所示：
第一步：18c的制备
将6-溴-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮1a(2.00g，8.77mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，冰水浴下缓慢分批加入氢化钠(1.05g，26.31mmol)，保持冰水浴下搅拌10分钟后再向反应体系中缓慢加入4-(2-氯乙基)-3-甲基吗啉盐酸盐18b(2.11g, 10.52mmol)。加毕后升温至90℃反应。待反应完全，反应液降至室温后缓慢倒入冰水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物进行硅胶柱层析纯化(石油醚/ 乙酸乙酯＝5/1—2/1)得到化合物18c(2.17g，类白色固体)，收率69.5％。
MS m/z(ES):355.1[M+1]
第二步：化合物18的制备
将化合物18c(313mg，0.88mmol)，2d(218mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物18(279mg，类白色固体)，纯度96.39％，收率72.6％。
MS m/z(ES):437.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.07(m,1H),7.47-7.46(m,2H),7.36(s,1H),7.21(d, J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),4.69–4.60(m,2H),4.19-4.02(m,2H),3.78-3.76(m, 1H),3.66–3.56(m,2H),3.20–3.15(m,1H),3.07–3.00(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.53- 2.49(m,3H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例19化合物19的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例18第一步；
第二步：化合物19的制备
将化合物18c(313mg，0.88mmol)，13d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物19(254mg，黄色固体)，纯度96.50％，收率71.5％。
MS m/z(ES):404.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.36 (d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),4.71-4.63(m,2H),4.20–4.09(m,2H),3.78(d,J ＝11.2Hz,1H),3.66-3.57(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.10–3.03(m,1H),2.90(d,J＝11.2 Hz,1H),2.54–2.50(m,3H),0.95(d,J＝6.2Hz,3H)
实施例20化合物20的制备
制备方案如下图式所示：
第一步同实施例18第一步；
第二步：化合物20的制备
将化合物18c(313mg，0.88mmol)，11d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物20(265mg，浅黄色固体)，纯度91.21％，收率74.5％。
MS m/z(ES):404.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.55(d,J＝5.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.94-7.89(m,2H),7.69(d,J＝5.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz, 1H),4.71–4.63(m,2H),4.23–4.07(m,2H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),3.67–3.56(m,2H), 3.21–3.16(m,1H),3.11–3.04(m,1H),2.90(d,J＝11.2Hz,1H),2.56-2.49(m,3H),0.95(d, J＝6.2Hz,3H).
实施例21化合物21的制备
制备方案如下图式所示：
第一步：21c的制备
将6-溴-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮1a(2.00g，8.77mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，冰水浴下缓慢分批加入氢化钠(1.05g，26.31mmol)，保持冰水浴下搅拌10分钟后再向反应体系中缓慢加入4-(2-氯乙基)-3-甲氧甲基吗啉盐酸盐21b(2.42g,10.52mmol)。加毕后升温至90℃反应。待反应完全，反应液降至室温后缓慢倒入冰水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物进行硅胶柱层析纯化(石油醚/ 乙酸乙酯＝5/1—2/1)得到化合物21c(2.29g，类白色固体)，收率67.8％。
MS m/z(ES):385.1[M+1]
第二步：化合物21的制备
将化合物21c(339mg，0.88mmol)，11d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (65mg，0.09mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物21(273mg，浅黄色固体)，纯度92.01％，收率71.5％。
MS m/z(ES):434.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),8.55(d,J＝5.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(s,2H),7.69(d,J＝5.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.71–4.63(m,2H),4.28-4.21(m,1H),4.14–4.08(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.60–3.55(m,1H),3.44–3.28(m,3H),3.20–3.10(m,4H),2.92-2.89(m,1H),2.70–2.52(m,3H).
实施例22化合物22的制备
制备方案如下图式所示：
第一步：22c的制备
将5-溴-2-氟硝基苯22a(2.00g，9.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后依次向反应体系中加入碳酸钾(3.13g，22.68mmol)和巯基乙酸22b(1.00g，10.86 mmol)，室温搅拌过夜。待反应完全，加水溶解反应体系，用乙酸乙酯萃取3次，水相用稀盐酸(2M)调节pH至6，吸出大量固体，抽滤，干燥滤饼，得到化合物22c(2.60g，黄色固体)，收率98.1％。
MS m/z(ES):291.9[M+1]
第二步：22d的制备
将化合物22c(2.60g，8.90mmol)溶于氨水(25mL)中，室温搅拌下缓慢滴加七水合硫酸亚铁(24.75g，89.04mmol)的水(40mL)溶液。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取三遍，有机相合并后用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩后得到化合物22d(1.78g，黄色固体)，收率81.9％。
MS m/z(ES):243.9[M+1]
第三步：22f的制备
将化合物22d(1.00g，4.10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冰水浴下缓慢分批加入氢化钠(0.49g，12.30mmol)，保持冰水浴下搅拌10分钟后再向反应体系中缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐22e(1.13g，,6.07mmol)。加毕后升温至90℃反应。待反应完全，反应液降至室温后缓慢倒入冰水中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用水、饱和食盐水各洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物进行硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1—3/1)得到化合物22f(1.05g，黄色固体)，收率72.1％。
MS m/z(ES):357.0[M+1]
第四步：化合物22的制备
将化合物22f(300mg，0.84mmol)，13d(183mg，1.06mmol)和CsF(267mg，1.76 mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2 (61.4mg，0.08mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物22(211mg，黄色固体)，纯度95.03％，收率62.1％。
MS m/z(ES):406.2[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H), 7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.64–7.60(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H), 7.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),3.66–3.64(m,4H),3.46(s,2H),2.68(t,J＝ 6.7Hz,2H),2.53(m,4H).
药理毒理试验评价
受试药：
实施例1化合物：实施例1制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：99.25％；
实施例2化合物：实施例2制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：99.25％；
实施例3化合物：实施例3制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：99.55％；
实施例4化合物：实施例4制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：99.33％；
实施例5化合物：实施例5制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：99.73％；
实施例6化合物：实施例6制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：99.82％；
实施例7化合物：实施例7制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，白色固体，纯度：99.56％；
实施例8化合物：实施例8制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色固体，纯度：99.31％；
实施例9化合物：实施例9制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色固体，纯度：97.74％；
实施例10化合物：实施例10制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：97.79％；
实施例11化合物：实施例11制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：99.01％；
实施例12化合物：实施例12制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，褐色固体，纯度：97.57％；
实施例13化合物：实施例13制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色固体，纯度：99.34％；
实施例14化合物：实施例14制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度：97.11％；
实施例15化合物：实施例15制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色固体，纯度：98.12％；
实施例16化合物：实施例16制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄绿色固体，纯度：96.68％；
实施例17化合物：实施例17制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色固体，纯度：98.54％；
实施例18化合物：实施例18制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，类白色固体，纯度：96.39％；
实施例19化合物：实施例19制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色固体，纯度：96.50％；
实施例20化合物：实施例20制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度：91.21％；
实施例21化合物：实施例21制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，淡黄色固体，纯度：92.01％；
实施例22化合物：实施例22制备，由成都苑东生物制药股份有限公司合成研究室提供，黄色固体，纯度：95.03％。
实验例1式(I)各实施例化合物对不同受体活性作用的体外试验
1、试验目的：利用Flp-In-CHO-CB1、Flp-In-CHO-CB2细胞株，应用已经建立的cAMPassay 检测平台，对各实施例化合物样品的CB1、CB2激动活性进行检测。
2试验方法：
2.1细胞培养及试剂配制
a.细胞株：Flp-In-CHO-CB1(用于CB1激动活性的检测)、Flp-In-CHO-CB2(用于CB2激动活性的检测)
b.完全培养基:Ham's F12K+10％胎牛血清+1*青霉素链霉素+800μg/ml潮霉素
c.实验缓冲液:1*HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX
2.2待测化合物对CB1受体活性测定
2.2.1细胞培养和种板
a.将Flp-In-CHO-CB1细胞株培养于37℃,5％CO2环境下的完全培养基中；
b.TrypLE消化处理后将细胞重悬于完全培养基中，种到384细胞培养板中，接种密度 8000每孔。
c.细胞于37℃,5％CO2培养过夜(CB2活性检测省略此步)。
2.2.2激动活性的检测
a.准备实验buffer:1*HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES及500μM IBMX。
b.将化合物用buffer稀释，稀释起始浓度80μM，3倍浓度梯度稀释，共10个浓度。
c.去掉384板子中的培养基，每孔加入15μl的buffer(CB2活性检测省略此步)。
d.每孔加入2.5μl的化合物，37℃培养10分钟。
e.用实验缓冲液将forskolin稀释至8μM(8*)(CB2活性检测稀释至16μM)。
f.加入2.5μl稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟。
g.冻融Eu-cAMP tracer和Ulight-anti-cAMP，用cAMP detection buffer稀释。
h.加入10μl Eu-cAMP tracer至实验孔，然后加入10μl Ulight-anti-cAMP至实验孔中。
i.将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据
2.3数据分析
a.Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
b.CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
c.CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
d.S/B＝Singal/Background；
e.利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:Activation％
3、试验结果
表1各实施例化合物对CB1、CB2的激动活性作用
4、结论
本发明实验例各化合物对CB1的激动作用均明显弱于各化合物对CB2的激动作用，具有较好的选择性。
实验例2式(I)各实施例化合物对小鼠醋酸扭体镇痛作用试验
1、试验目的：利用小鼠醋酸扭体试验方法，测量各实施例化合物样品对小鼠醋酸扭体的镇痛作用。
2、试验方法：
(1)给药剂量及途径：
以1mg/kg剂量，腹腔注射给药，给药体积10mL/kg，给药浓度0.1mg/mL。
(2)操作方法：
试验在室温为23-25℃的安静环境中进行。小鼠(KM小鼠，SPF级，体重18～22g，购自于成都达硕生物科技有限公司)给药前编号(每组10只)并放入对应编号的鼠笼中适应15min。适应完成后，小鼠腹腔注射给药，给药剂量为1mg/kg，给药体积10mL/kg，阴性对照组给予相同体积相同浓度的溶媒(DMSO)。给药后10min，小鼠腹腔注射0.8％醋酸溶液10ml/kg，立即置于鼠笼中，观察小鼠15min内的扭体次数。扭体的指标为：当小鼠出现典型的腹部内凹，同时伴有躯干扭曲，臀部抬高以及后肢伸长等特征性反应时，认为是一次扭体的发生。
(3)检测指标及统计方法：
检测指标为小鼠给予1mg/kg的药物并给予醋酸溶液后，15min内的扭体次数。计算给药后的镇痛率(％)，其计算公式如下：镇痛率(％)＝(阴性对照组扭体次数-给药组扭体次数)/阴性对照组扭体次数×100％
3、试验结果
表2各化合物给药后的镇痛率(％)
本实验例各化合物对小鼠醋酸扭体均有较好的抑制作用，显示各化合物均有较好的镇痛作用。其中，实施例5、实施例7、实施例10、实施例13抑制作用达到90％以上，表现出良好的镇痛作用。
实验例3式(I)各实施例化合物单次静脉注射后的药代动力学试验
1、试验目的：考察单次静脉给药后各实验例化合物的药代动力学参数。
2、试验方法
(1)试验动物及给药
SD大鼠，SPF级，全雄性，体重180-220g，由成都达硕生物科技有限公司提供。称取各化合物约5mg用100μLDMSO溶解后加入生理盐水配制成0.25mg/mL的溶液。给药方式为尾静脉注射给药，给药体积4mL/kg，给药浓度0.25mg/mL，给药剂量1mg/kg。
(2)采血点设计：
在给药前、给药后5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、24h，从颈静脉取血，每个时间点取200μL全血，置于含有EDTA-K2的抗凝管中,4℃低温2000 g离心后分离血浆，血浆转移至微量离心管中，保存于-80℃冰箱待用。
(3)样品检测
通过建立可靠的LC/MS/MS分析方法，检测各个样品的血药浓度，并计算各化合物的药代动力学参数。
3、试验结果
表3单次尾静脉注射给药主要药代动力学参数(n＝3)
实施例1、实施例2、实施例3、实施例5、实施例6、实施例7、实施例11、实施例 14、实施例17的T1/2较长，预示本实施例各化合物镇痛效果持续更久；同时，实施例1、实施例2、实施例7、实施例11、实施例12、实施例13、实施例15C5min较高，预示本实施例各化合物镇痛效果更佳，起效剂量更低。
根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出镇痛作用，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。
Claims (12)
1.通式(I)所示的化合物：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、水合物、溶剂化合物、代谢产物，
其中：
A选自N或C；
B选自N或C；
E选自N或C；
D选自O或S；
Y选自O或S；
F选自取代或未取代的C2-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R1选自取代或未取代的C5-12芳基；
R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的C5-10杂环基，或者R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成取代或未取代的3元至15元杂环基基团。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，其中：
A选自N或C；
B选自N或C；
E选自N或C；
D选自O或S；
Y选自O或S；
F选自取代或未取代的C2-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基、噁二唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、噌啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基；
R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、或者R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成取代或未取代的3元至15元杂环基基团。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于，其中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的C2-3烷基、取代或未取代的C3-4环烷基，其中取代基为氘原子、C1-3烷基、C1-3烷氧甲基、氟原子或氯原子；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中所述基团可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、C1-3烷氧基或相邻2个C1-3烷氧基成环形成的取代基取代；
R2和R3独立地选自甲基、乙基或R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基、氮杂环庚烷基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基取代。
4.根据权利要求1-3所述的式(I)化合物，其特征在于，其中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、C1-3烷基、氟原子、氯原子取代；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中所述基团可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基或相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基甲基取代。
5.根据权利要求1-4所述的式(I)化合物，其特征在于，其中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基、氟原子或氯原子；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基或相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基或甲氧基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基甲基取代。
6.根据权利要求1-5所述的式(I)化合物，其特征在于，其中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基或氟原子；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基或甲氧基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氘原子、氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
7.根据权利要求1-6所述的式(I)化合物，其特征在于，其中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子或甲基；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代；其中萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基或甲氧基取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
8.根据权利要求1-7所述的式(I)化合物，其特征在于，其中：
A选自C；
B选自C；
E选自C；
D选自O或S；
Y选自O；
F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为甲基；
R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氟原子、氯原子、三氟甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代，其中萘基可进一步被三氟甲氧基、甲氧基取代，喹啉基、异喹啉基可进一步被氟原子或氯原子取代；
R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基，其中吗啉基可进一步被氟原子、甲基或甲氧基甲基取代。
9.根据权利要求1～8任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，所述化合物选自：
10.根据权利要求1～9任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，所述化合物选自：
11.一种制备上述式(I)化合物的制备方法，其特征在于所述方法，包括以下步骤：
其中，X为Br或Cl，Z为Br或Cl或MSO；
A选自N或C；B选自N或C；E选自N或C；D选自O或S；Y选自O；F选自取代或未取代的乙基、取代或未取代的C3环烷基，其取代基为氘原子、甲基、氟原子、氯原子取代；R1选自取代或未取代的苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基，其中苯基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基、相邻2个甲氧基成环形成的取代基取代，萘基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,5-A]吡啶基、二苯并噻吩基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、三氟甲氧基、甲氧基取代；R2和R3独立地选自R2和R3与它们相连的氮原子合起来形成吗啉环基、哌嗪环基、哌啶基，其中形成的环基可进一步被氘原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基甲基取代。
12.根据权利要求1-11所述的化合物，其特征在于，所述用途为在用于制备治疗或预防疼痛、炎性疾病、神经退行性疾病药物中的用途；优选地，所述用途为在用于制备治疗或预防疼痛药物中的用途；更优选地，所述用途为在用于制备治疗或预防神经性疼痛，炎症性疼痛和疼痛药物中的用途；进一步优选地，所述用途为在用于制备治疗或预防中度至重度疼痛药物中的用途。
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| Title |
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| FU-DAN DONG ET AL.: "Design, synthesis and biological evaluation of novel series of 2H-benzo[b][1, 4]oxazin-3(4H)-one and 2H-benzo[b][1, 4]oxazine scaffold derivatives as PI3Kα inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 26, pages 3982 - 3991, XP055883341, DOI: 10.1016/j.bmc.2018.06.022 * |
| STN REGISTRY: "CAS RN 1543064-51-2 等", STN REGISTRY, pages 1 - 3 * |
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