ES2288861T3 - Antagonistas de los receptores de las integrinas alfa v. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es R2 se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, (cicloalquil C3-8)alquilo C1-6, (cicloheteroalquil C3-8)-alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, amino, aminoalquilo C1-6, acilamino C1-3, (acilamino C1-3)alquilo C1-6, (alquil C1-6)1-2 amino, (cicloalquil C3-6)amino C0-2, (alquil C1-6)1-2 aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-4)alquilo C1-6, hidroxicarbonilo, hidoxicarbonilalquilo C1-6, (alcoxi C1-3)carbonilo, (alcoxi C1-3)carbonilalquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, (alquil C1-8)-S(O)0-2, (alquil C1-8)0-2 aminocarbonilo, {0>C1-8 alquiloxycarbonilamino, (C1-8 alquilh-2 aminocarboniloxy, (aril C1-3 alquil)1-2 amino, (arilh-2 amino, <}0{>(alquiloxi C1-8)carbonilamino, (alquil C1-8)1-2aminocarboniloxi, (arilalquil C1-3)1-2 amino, (aril)1-2amino, aril(alquilC1-3)sulfonilamino y (alquil C1-8)sulfonilamino; R7 es arilo, en el que el grupo arilo se selecciona del grupo constituido por (1) fenilo, (2) naftilo, (3) piridilo, (4) furilo, (5) tienilo, (6) pirrolilo, (7) oxazolilo, (8) tiazolilo, (9) imidazolilo, (10) pirazolilo, (11) isoxazolilo, (12) isotiazolilo, (13) pirimidinilo, (14) pirazinilo, (15) piridazinilo, (16) tetrazolilo, (17) quinolilo, (18) isoquinolilo, (19) bencimidazolilo, (20) benzofurilo, (21) benzotienilo, (22) indolilo, (23) benzotiazolilo, (24) benzoxazolilo, (25) dihidrobenzofurilo, (26) benzo(1, 3)dioxolanilo, (27) benzo(1, 4)dioxanilo, (28) quinazolilo, (29) quinoxalilo, y (30) 3, 4-dihidro-2H-1, 4-dioxa-5-aza-naftalenilo: en el que el grupo arilo tal como se define anteriormente en los puntos (1) a (30) no está sustituido o está sustituido con de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del grupo constituido por hidroxi, hidroxialquilo C1-6, halógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, arilo,arilalquilo C1-3, amino, aminoalquilo C1-6, acilamino C1-3, (acilamino C1-3)-alquilo C1-6, (alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, (alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-4, (alquil C1-4)tio, (alquil C1-4)sulfinilo, (alquil C1-4)sulfonilo, (alcoxi C1-4)alquilo C1-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-6, (alcoxi C1-5)carbonilo, (alcoxi C1-3)carbonilalquilo C1-6, (alquil C1-5)carboniloxi, ciano, trifluorometilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, y nitro; o dos sustituyentes adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están enlazados para formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo constituido por N, O, y S, cuyos átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con oxo o alquilo C1-3; y R8 es hidrógeno o alquilo C1-3.
Description
Antagonistas de los receptores de las integrinas
\alphav.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido nonanoico, su síntesis y su uso como antagonistas de los
receptores de las integrinas \alphav. De forma más particular, los
compuestos de la presente invención son antagonistas de los
receptores de las integrinas \alphav\beta3, \alphav\beta5, y
de los receptores de las integrinas \alphav asociados a otras
subunidades \beta, y son de utilidad para inhibir resorción ósea,
tratar y prevenir osteoporosis, e inhibir restenosis vascular,
retinopatía diabética, degeneración macular, angiogénesis,
aterosclerosis, inflamación, artritis inflamatoria, enfermedad
vírica, cáncer, y crecimiento tumoral metastático.
Se cree que una amplia variedad de estados de
enfermedad y afecciones pueden mediarse actuando sobre los
receptores de las integrinas y que los antagonistas de los
receptores de las integrinas representan una clase de fármacos de
utilidad. Los receptores de las integrinas son receptores
trasmembrana heterodiméricos a través de los cuales las células se
unen y comunican con las matrices extracelulares y otras células.
(Véase S.B. Rodan y G.A. Rodan, "Integrin Function In
Osteoclasts", Journal of Endocrinology, 154:
S47-S56 (1997), que se incorpora a la presente
memoria por referencia en su totalidad).
En un aspecto de la presente invención, los
compuestos de la presente memoria son de utilidad para inhibir la
resorción ósea. La resorción ósea es mediada por la acción de
células denominadas osteoclastos. Los osteoclastos son grandes
células multinucleadas de hasta aproximadamente 400 mm de diámetro
que reabsorben el tejido mineralizado, principalmente carbonato
cálcico y fosfato cálcico en los vertebrados. Los osteoclastos son
células activamente móviles que migran por la superficie ósea y se
pueden unir al hueso, segregar los ácidos necesarios y provocar así
la resorción final de tejido mineralizado del hueso. De forma más
específica, se cree que los osteoclastos existen en al menos dos
estados fisiológicos, en concreto, el estado secretor y el estado
migrador o móvil. En el estado secretor, los osteoclastos son
planos, se unen a la matriz ósea mediante una zona de unión
hermética (zona de sellado), se vuelven muy polarizados, forman un
borde rizado y segregan enzimas lisosómicas y protones para
reabsorber el hueso. La adhesión de los osteoclastos a las
superficies óseas es una etapa inicial importante en la resorción
ósea. En el estado migrador o móvil, los osteoclastos migran a
través de la matriz ósea y no toman parte en la resorción hasta que
de nuevo se unen al hueso.
Las integrinas están implicadas en la unión,
activación y migración de los osteoclastos. La integrina más
abundante en los osteoclastos, por ejemplo, en los osteoclastos de
rata, pollo, ratón y humanas, es un receptor de la integrina
conocida como \alphav\beta3, que se cree que interactúa en el
hueso con las proteínas de la matriz que contienen la secuencia
RGD. Los anticuerpos contra \alphav\beta3 bloquean la resorción
ósea in vitro lo que indica que esta integrina desempeña un
papel fundamental en el proceso de resorción. Existen indicios cada
vez mayores que sugieren que los ligandos de \alphav\beta3
pueden usarse de forma eficaz para inhibir la resorción ósea
mediada por osteoclastos in vivo en los
mamíferos.
mamíferos.
Las principales enfermedades óseas actuales de
interés público son la osteoporosis, hipercalcemia del cáncer,
osteopenia debida a metástasis ósea, enfermedad periodontal,
hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis
reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por la
inmovilización y osteoporosis inducida por glucocorticoides. Todas
estas afecciones se caracterizan por la pérdida de hueso, provocada
por un desequilibrio entre la resorción ósea, es decir la
descomposición, y la formación de hueso, que continúa durante toda
la vida a una velocidad de aproximadamente 14% al año de media. Sin
embargo, la tasa de recambio óseo difiere de una zona a otra; por
ejemplo es mayor en el hueso trabecular de las vértebras y el hueso
alveolar de las mandíbulas que en el córtex de los huesos largos.
La potencial pérdida de hueso está directamente relacionada con el
recambio y puede suponer más del 5% al año en las vértebras justo
después de la menopausia, una afección que provoca un riesgo mayor
de
fracturas.
fracturas.
En los Estados Unidos, actualmente hay
aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables en
las vértebras debidas a la osteoporosis. Además, se producen
aproximadamente 250.000 fracturas de cadera al año atribuidas a la
osteoporosis. Esta situación clínica está asociada a una tasa de
mortalidad del 12% durante los primeros 2 años, mientras que el 30%
de los pacientes necesita atención médica en casa tras la
fractura.
Las personas que padecen todas las afecciones
que se enumeran anteriormente se beneficiarían del tratamiento con
agentes que inhiben la resorción ósea.
Además, se ha encontrado que los ligandos de
\alphav\beta3 son de utilidad para tratar y/o inhibir la
restenosis (es decir la reaparición de estenosis después de la
cirugía correctora de la válvula cardíaca) aterosclerosis,
retinopatía diabética, degeneración macular, y angiogénesis (es
decir formación de nuevos vasos sanguíneos), y inhibir enfermedad
vírica. Además, se ha postulado que el crecimiento de los tumores
depende de un aporte de sangre adecuado, que a su vez depende del
crecimiento de nuevos vasos en el tumor; así la inhibición de la
angiogénesis puede provocar la regresión tumoral en modelos animales
(Véase Harrison's Principles of Internal Medicine, 12ª ed., 1991,
que se incorpora a la presente memoria por referencia en su
totalidad). Por lo tanto, los antagonistas de \alphav\beta3 que
inhiben la angiogénesis pueden ser de utilidad en el tratamiento de
cáncer inhibiendo el crecimiento tumoral (Véase, por ejemplo, Brooks
y cols., Cell, 79:1157-1164 (1994), que se
incorpora a la presente memoria por referencia en su
totalidad).
totalidad).
También se han presentado indicios que sugieren
que la angiogénesis es un factor central de la iniciación y
persistencia de la enfermedad artrítica y de que la integrina
vascular \alphav\beta3 puede ser una diana preferida en la
artritis inflamatoria. Por lo tanto, los antagonistas de
\alphav\beta3 que inhiben la angiogénesis pueden representar
una estrategia terapéutica novedosa para el tratamiento de
enfermedad artrítica, por ejemplo artritis reumatoide (véase C. M.
Storgard, y cols., "Decreased angiogenesis and arthritic disease
in rabbits treated with an \alphav\beta3 antagonist", J.
Clin. Invest., 103: 47-54 (1999), que se incorpora
a la presente memoria por referencia en su totalidad).
Además, los compuestos de esta invención también
pueden inhibir la neovascularización actuando como antagonistas del
receptor de integrina, \alphav\beta5. Se ha demostrado que un
anticuerpo monoclonal contra \alphav\beta5 inhibe la
angiogénesis inducida por VEGF en el modelo de cornea de conejo y de
membrana corioalantoica del pollo (Véase M.C. Friedlander, y cols.,
Science 270: 1500-1502 (1995), que se incorpora a la
presente memoria por referencia en su totalidad). Así, los
compuestos que antagonizan \alphav\beta5 son de utilidad para
tratar y prevenir degeneración macular, retinopatía diabética,
enfermedad vírica, cáncer, y crecimiento tumoral metastático.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden inhibir la angiogénesis e inflamación actuando como
antagonistas de receptores de las integrinas \alphav asociados a
otras subunidades \beta, por ejemplo \alphav\beta6 y
\alphav\beta8. (véase, por ejemplo, Melpo
Christofidou-Solomidou, y cols., "Expression and
Function of Endothelial Cell \alphav integrin receptors in
Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID
Mice Chimeras", American Journal of Pathology, 151:
975-83 (1997) y Xiao-Zhu Huang, y
cols., "Inactivation of the integrin \beta6 Subunit Gene
Reveals a Role de Epithelial lntegrins in Regulating Inflammation in
the Lungs and Skin, Journal of Cell Biology", 133:
921-28 (1996), que se incorporan a la presente
memoria por referencia en su totalidad).
Además, ciertos compuestos de esta invención
antagonizan tanto los receptores \alphav\beta3 como
\alphav\beta5. Estos compuestos, denominados "antagonistas
duales de \alphav\beta3 y \alphav\beta5" son de utilidad
para inhibir resorción ósea, tratar y prevenir osteoporosis e
inhibir restenosis vascular, retinopatía diabética, degeneración
macular, angiogénesis, aterosclerosis, inflamación, cáncer y
crecimiento tumoral metastático.
En la bibliografía científica y de patentes se
han descritos antagonistas peptidílicos así como peptidomiméticos
del receptor de integrina \alphav\beta3. Por ejemplo, se hace
referencia a W.J. Hoekstra y B.L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5:
195-204 (1998) y las referencias que se citan en él;
los documentos WO 95/3271 0; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655;
WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO
98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP
853084; EP 854140; EP 854145; la patente de Estados Unidos n.º
5.780.426; y la patente de Estados Unidos n.º 6.048.861. Se han
presentado indicios de la capacidad de los antagonistas del
receptor de integrina \alphav\beta3 de prevenir la resorción
ósea in vitro e in vivo (véase V.W. Engleman y cols.,
"A Peptidomimetic Antagonist of the \alphav\beta3 Integrin
Inhibits Bone Resorption in Vitro and Prevents Osteoporosis
in Vivo", J. Clin. Invest. 99: 2284-2292
(1997); S.B. Rodan y cols., "A High Affinity
Non-Peptide \alphav\beta3 Ligand Inhibits
Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo", J. Bone
Miner. Res. 11: S289 (1996); J.F. Gourvest y cols., "Prevention of
OVX-Induced Bone Loss With a
Non-peptidic Ligand of the \alphav\beta3
Vitronectin Receptor", Bone 23: S612 (1998); MW. Lark y cols.,
"An Orally Active Vitronectin Receptor \alphav\beta3
Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In
Vivo in the Ovariectomized Rat", Bone 23: S219 (1998)).
El receptor de integrina \alphav\beta3
reconoce la secuencia tripeptreptídica
Arg-Gly-Asp (RGD) en su matriz
cognada y las glicoproteínas de la superficie celular (véase J.
Samanen, y cols., "Vascular Indications for Integrin \alphav
Antagonists", Curr. Pharmaceut. Design 3: 545-584
(1997)). Entre otros Genentech y SmithKline Beecham han empleado un
núcleo de benzazepina como mimético de Gly-Asp con
constreñimiento conformacional para elaborar antagonistas del
receptor de integrina \alphav\beta3 sustituidos en el extremo N
con el mimético de arginina heterocíclico (véase A.M. Keenan y
cols., "Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor
(\alphav\beta3) Antagonists", J. Med. Chem. 40:
2289-2292 (1997); R.M. Keenan y cols.,
"Bencimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in
1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor
(\alphav\beta3) Antagonists", Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:
3165-3170 (1998); y A.M. Keenan y cols.,
"Discovery of an Imidazopiridine-Containing
1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor
(\alphav\beta3) Antagonist With Efficacy in a Restenosis
Model", Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176
(1998). Las patentes cedidas a SmithKline Beecham que describen
dicha benzazepina, así como antagonistas del receptor de integrina
\alphav\beta3 de benzodiazepina y benzociclohepteno
relacionados incluyen WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO
96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/15278, WO
99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170 y WO 99/15178, y a Genentech
incluye WO 97/34865. También se ha empleado el núcleo de
dibenzociclohepteno, así como el de dibenzoxazepina como un
Gly-Asp mimético para lograr antagonistas de
\alphav\beta3 (véanse los documentos WO 97/01540, WO 98/30542,
WO 99/11626 y WO 99/15508 todos cedidos a SmithKline Beecham).
Otros antagonistas del receptor de integrina con
constreñimiento conformacional del anillo se han descrito en los
documentos WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO
00/09503; la patente de Estados Unidos n.º 5.919.792; la patente de
Estados Unidos n.º 5.925.655; la patente de Estados Unidos n.º
5.981.546; y la patente de Estados Unidos n.º 6.017.926.
Sin embargo, todavía sigue existiendo la
necesidad de antagonistas de los receptores de las integrinas
\alphav selectivos, no peptídicos de molécula pequeña que
presenten mejores propiedades de potencia, farmacodinámicas y
farmacocinéticas, tales como biodisponibilidad oral y duración de la
acción, que los compuestos ya descritos. Dichos compuestos serían
de utilidad para el tratamiento, prevención, o supresión de diversas
patologías enumeradas anteriormente y que son mediadas por la unión
al receptor de las integrinas \alphav y la adhesión y activación
celulares.
En la patente de Estados Unidos n.º 6.048.861
(11 de abril de 2000), los presentes inventores describieron, entre
otros, una serie de derivados del ácido nonanoico sustituidos en 3
que son antagonistas potentes del receptor de integrina
\alphav\beta3. En la presente invención, los presentes
inventores describen derivados de ácidos alcanoicos análogos que
están sustituidos en la posición C-5 de la cadena
alifática con una función con oxígeno, en concreto ceto; y en
C-3 con un grupo arilo opcionalmente sustituido.
Cuando se comparan con los compuestos progenitores, los compuestos
de la presente invención de cadena oxigenada son menos hidrófobos,
muestran una menor unión a las proteínas plasmáticas y muestran
mejores propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas in
vivo.
Por lo tanto es un objeto de la presente
invención proporcionar derivados del ácido nonanoico novedosos
oxigenados en la posición C-5 de la cadena
alifática que son de utilidad como antagonistas de los receptores de
las integrinas \alphav.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar derivados del ácido nonanoico novedosos oxigenados en
la posición C-5 de la cadena alifática que son de
utilidad como antagonistas del receptor \alphav\beta3.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar derivados del ácido nonanoico novedosos oxigenados en
la posición C-5 de la cadena alifática que son de
utilidad como antagonistas del receptor \alphav\beta5.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar derivados del ácido nonanoico novedosos oxigenados en
la posición C-5 de la cadena alifática que son de
utilidad como antagonistas duales de los receptores
\alphav\beta3/\alphav\beta5.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas
de los receptores de integrinas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos para preparar las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos para provocar un efecto de antagonismo
de un receptor de integrina en un mamífero que lo necesite
administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas de utilidad
para inhibir resorción ósea, restenosis, aterosclerosis,
inflamación, artritis inflamatoria, enfermedad vírica, retinopatía
diabética, degeneración macular, angiogénesis, cáncer, y crecimiento
tumoral metastático.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas de utilidad
para tratar osteoporosis.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos de utilidad para inhibir resorción ósea,
restenosis, aterosclerosis, inflamación, artritis inflamatoria,
enfermedad vírica, retinopatía diabética, degeneración macular,
angiogénesis, cáncer, y crecimiento tumoral metastático.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos para tratar osteoporosis.
Estos y otros objetivos serán obvios a partir de
la descripción detallada siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos tal como se describen en la reivindicación 1.
Los compuestos de la presente invención son de
utilidad como antagonistas de los receptores de las integrinas
\alphav.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para preparar las composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
\newpage
La presente invención se refiere a derivados del
ácido nonanoico novedosos que se describen mediante la formula
estructural (IV)
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que X
es
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloheteroalquilo
C_{3-8}, (cicloalquil
C_{3-8})alquilo C_{1-6},
(cicloheteroalquil
C_{3-8})-alquilo
C_{1-6}, arilo, arilalquilo
C_{1-6}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, acilamino C_{1-3},
(acilamino C_{1-3})alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{1-2} amino,
(cicloalquil C_{3-6})amino
C_{0-2}, (alquil
C_{1-6})_{1-2}
aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidoxicarbonilalquilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-3})carbonilo, (alcoxi
C_{1-3})carbonilalquilo
C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, nitro, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, (alquil
C_{1-8})-S(O)_{0-2},
(alquil C_{1-8})_{0-2}
aminocarbonilo, (alquiloxi
C_{1-8})carbonilamino, (alquil
C_{1-8})_{1-2}
aminocarboniloxi, (arilalquil C_{1-3})_{1-2}amino, (aril)_{1-2}amino, aril(alquil C_{1-3})sulfonilamino y (alquil C_{1-8})sulfonilamino;
aminocarboniloxi, (arilalquil C_{1-3})_{1-2}amino, (aril)_{1-2}amino, aril(alquil C_{1-3})sulfonilamino y (alquil C_{1-8})sulfonilamino;
R^{7} es arilo, en el que el grupo arilo se
selecciona del grupo constituido por
(1) fenilo,
(2) naftilo,
(3) piridilo,
(4) furilo,
(5) tienilo,
(6) pirrolilo,
(7) oxazolilo,
(8) tiazolilo,
(9) imidazolilo,
(10) pirazolilo,
(11) isoxazolilo,
(12) isotiazolilo,
(13) pirimidinilo,
(14) pirazinilo,
(15) piridazinilo,
(16) tetrazolilo,
(17) quinolilo,
(18) isoquinolilo,
(19) bencimidazolilo,
(20) benzofurilo,
(21) benzotienilo,
(22) indolilo,
(23) benzotiazolilo,
(24) benzoxazolilo,
(25) dihidrobenzofurilo,
(26) benzo(1,3)dioxolanilo,
(27) benzo(1,4)dioxanilo,
(28) quinazolilo,
(29) quinoxalilo, y
(30)
3,4-dihidro-2H-1,4-dioxa-5-aza-naftalenilo:
en el que el grupo arilo tal como se define
anteriormente en los puntos (1) a (30) no está sustituido o está
sustituido con de uno a tres sustituyentes que se seleccionan
independientemente a partir de hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, halógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, arilalquilo C_{1-3}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, acilamino C_{1-3},
(acilamino C_{1-3})-alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})amino, (alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4},
(alquil C_{1-4})tio, (alquil
C_{1-4})sulfinilo, (alquil
C_{1-4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-5})carbonilo, (alcoxi
C_{1-3})carbonilalquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-5})carboniloxi, ciano,
trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, y nitro; o dos sustituyentes
adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están enlazados
para formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis
miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del
grupo constituido por N, O, y S, cuyos átomos de carbono del anillo
pueden estar sustituidos con oxo o alquilo
C_{1-3}; con la condición de que si X es
5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo,
R^{2} es hidrógeno, y arilo es
6-sustituido-piridin-3-ilo,
entonces el sustituyente 6 del anillo
piridin-3-ilo es distinto de
metoxi; y
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}.
En una realización, R^{7} es arilo en el que
el grupo arilo se selecciona del grupo constituido por fenilo,
piridilo, quinolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirazolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, y
3,4-dihidro-2H-1,4-dioxa-5-aza-naftalenilo,
en el que el grupo arilo no está sustituido o está sustituido con
uno o dos sustituyentes tal como se define anteriormente.
En otra clase de esta realización, R^{7} es
quinolilo, piridilo, o pirimidinilo, no sustituido o sustituido con
uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente a
partir de halógeno, fenilo, alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi
C_{1-3}, amino, (alquil
C_{1-3})amino, di(alquil
C_{1-3})amino, hidroxi, ciano,
trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo,
trifluorometoxi y trifluoroetoxi.
En una subclase de esta clase, R^{2} se
selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
halógeno,
amino,
(alquil
C_{1-4})amino,
(cicloalquil C_{3-6})(alquil
C_{0-2})amino,
ciano,
alquilo C_{1-4},
ciclopropilo,
arilalquilo C_{1-3},
acilamino C_{1-4},
alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4},
aminocarbonilo,
(alquil
C_{1-6})_{1-2}
aminocarbonilo,
(alcoxi
C_{1-4})carbonilo,
trifluorometilo, y
trifluorometoxi.
En una subclase adicional de esta clase, R^{2}
se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
halógeno,
amino,
alquilamino C_{1-3},
(cicloalquil
C_{3-6})metilamino,
alquilo C_{1-4},
ciclopropilo,
trifluorometilo, y
trifluorometoxi.
Otra realización se refiere a compuestos de la
fórmula estructural (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la que X
es:
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o ciclopropilo;
R^{7} es quinolilo, piridilo, o pirimidinilo,
no sustituido o sustituido con un sustituyente que se selecciona a
partir de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, amino,
(alquil C_{1-3})amino, di(alquil
C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, o
trifluorometoxi, y
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}.
Realizaciones adicionales de la presente
invención se refieren a compuestos de la formula IV en los que
R^{8} es hidrógeno.
Ejemplos ilustrativos pero no limitantes de los
compuestos de la presente invención que son de utilidad como
antagonistas de los receptores de las integrinas \alphav son los
siguientes:
Ácido
3-(2-metilpirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-metilpirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-metilpirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Para usar en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención se refieren a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo otras
sales pueden ser de utilidad en la preparación de los compuestos de
acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales englobadas dentro del término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales no tóxicas
de los compuestos de esta invención que generalmente se preparan
haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico
adecuado. Las sales representativas incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato,
bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsinalato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactilato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato,
nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato,
oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato,
fosfate/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato,
sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato,
tosilato, trietilyoduro y valerato. Además, cuando los compuestos
de la invención portan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por
ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales
alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales
formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de
amonio cuaternario.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros quirales y por lo tanto pueden aparecer en forma de
racematos, mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas
diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales, estando todas
las formas isoméricas incluidas en la presente invención. Por lo
tanto, cuando un compuesto es quiral, los enantiómeros o
diastereómeros individuales, sustancialmente libres del otro, están
incluidos en el alcance de la invención; además están incluidas
todas las mezclas de los dos enantiómeros.
Algunos de los compuestos que se describen en la
presente memoria contienen enlaces dobles olefínicos y, a no ser
que se indique lo contrario, se pretende que incluyan ambos isómeros
geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en la
presente memoria pueden existir con diferentes puntos de unión del
hidrógeno, denominados tautómeros. Uno de dichos ejemplos puede ser
una cetona y su forma enol, conocidos como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como sus
mezclas están incluidos dentro de los compuestos de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
separarse en los pares diastereoisoméricos de enantiómeros, por
ejemplo, mediante cristalización fraccionada en un disolvente
adecuado, por ejemplo, metanol o acetato de etilo o una mezcla de
los mismos. El par de enantiómeros así obtenidos puede separarse en
los estereoisómeros individuales por medios convencionales, por
ejemplo, usando un ácido ópticamente activo como agente de
resolución o mediante HPLC usando una fase estacionaria quiral. De
forma alternativa, puede usarse cualquier enantiómero de un
compuesto de la presente invención mediante síntesis
estereoespecífica usando materiales iniciales ópticamente puros de
configuración conocida.
También están incluidos dentro del alcance de la
invención los polimorfos e hidratos de los compuestos de la
presente invención.
La presente invención incluye en su alcance los
profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos
profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta
invención que pueden convertirse fácilmente in vivo en el
compuesto necesario. Así, en los procedimientos de tratamiento de la
presente invención, el término "administración" englobará el
tratamiento de las diversas afecciones descritas con el compuesto
descrito específicamente o con un compuesto que puede no describirse
específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado
in vivo tras la administración al paciente. Procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados
profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of
Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, que se incorpora a
la presente memoria por referencia en su totalidad. Los metabolitos
de estos compuestos incluyen especies activas producidas tras la
introducción de los compuestos de esta invención en el entorno
biológico.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" querrá decir aquella cantidad de un fármaco o agente
farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador o
clínico.
El término "antagonista del receptor de
integrina", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a
un compuesto que se une y antagoniza el receptor \alphav\beta3
o el receptor \alphav\beta5, o un compuesto que se une y
antagoniza una combinación de estos receptores (por ejemplo, un
agonista dual de los receptores
\alphav\beta3/\alphav\beta5). El término "resorción
ósea", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al
proceso por el cual los osteoclastos degradan el hueso.
El término "alquilo" querrá decir alcanos
de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono en
total o cualquier número dentro de este intervalo (es decir, metilo,
etilo, 1-propilo, 2-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, etc.).
El término "alquenilo" querrá decir
alquenos de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de
carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "alquinilo" querrá decir
alquinos de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de
carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "cicloalquilo" querrá decir
anillos cíclicos de alcanos de tres a ocho átomos de carbono en
total, o cualquier número dentro de este intervalo (es decir,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
o ciclooctilo).
El término "cicloheteroalquilo", tal como
se usa en la presente memoria, querrá decir un anillo heterocíclico
de 3 a 8 miembros completamente saturado que contiene uno o dos
heteroátomos que se eligen de entre N, O, o S. Ejemplos de grupos
cicloheteroalquilo incluyen, pero sin limitación piperidinilo,
pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo.
El término "alcoxi", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a alcóxidos de cadena lineal o
ramificada del número de átomos de carbono especificados (por
ejemplo, alcoxi C_{1-5}), o cualquier número
dentro de este intervalo (es decir, metoxi, etoxi, etc.).
El término "arilo", tal como se usa en la
presente memoria, se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico
que comprende al menos un anillo aromático, en el que el sistema
monocíclico o bicíclico contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se
eligen a partir de N, O, o S, y en el que el sistema monocíclico o
bicíclico o no está sustituido o está sustituido con uno o más
grupos que se seleccionan independientemente a partir de halógeno,
alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo, arilalquilo
C_{1-3}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, acilamino C_{1-3},
(acilamino C_{1-3})-alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})amino, (alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})tio, (alquil
C_{1-4})sulfinilo, (alquil
C_{1-4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-5})carbonilo, (alcoxi
C_{1-3})carbonilalquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,
oxo, y (alquil C_{1-5})carboniloxi.
Ejemplos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo,
piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, indolilo,
tienilo, furilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo,
benzo(1,3)dioxolanilo,
benzo(1,4)dioxanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, y tetrazolilo, que o no están sustituidos
o están sustituidos con uno o más grupos que se seleccionan
independientemente a partir de halógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, arilalquilo C_{1-3}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, acilamino C_{1-3},
(acilamino C_{1-3})-alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})amino, (alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4},
(alquil C_{1-4})tio, (alquil
C_{1-4})sulfinilo, (alquil
C_{1-4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-5})carbonilo, (alcoxi
C_{1-3})carbonilalquilo
C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,
oxo, y (alquil C_{1-5})carboniloxi.
Preferiblemente, el grupo arilo no está sustituido, o está
monosustituido, disustituido o trisustituido con de uno a tres de
los sustituyentes nombrados anteriormente; más preferiblemente, el
grupo arilo no está sustituido, está monosustituido o disustituido
con de uno a dos de los sustituyentes nombrados anteriormente.
Cuando aparece el término "alquilo" o
"arilo" o cualquiera de sus raíces como prefijo en el nombre de
un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo
C_{0-8}), deberá interpretarse como que incluye
las limitaciones que se especifican anteriormente para
"alquilo" y "arilo". Los números de átomos de carbono que
se especifican (por ejemplo, C_{1-8}) se
referirán independientemente al número de átomos de carbono en un
resto alquilo o alquilo cíclico o a la porción alquilo de un
sustituyente más grande en el que alquilo aparece como su raíz en
forma de prefijo.
Los términos "arilalquilo" y
"alquilarilo" incluyen una porción alquilo en la que alquilo se
define anteriormente e incluye una porción arilo en la que arilo se
define anteriormente. Ejemplos de arilalquilo incluyen, pero sin
limitación, bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, feniletilo,
fenilpropilo, fluorofeniletilo, clorofeniletilo, tienilmetilo,
tieniletilo y tienilpropilo. Ejemplos de alquilarilo incluyen, pero
sin limitación, tolueno, etilbenceno, propilbenceno, metilpiridina,
etilpiridina, propilpiridina y butilpiridina.
En los compuestos de la presente invención, dos
sustituyentes R^{2} cuando están en el mismo átomo de carbono
pueden tomarse conjuntamente con el átomo de carbono al que están
enlazados para formar un grupo carbonilo.
El término "halógeno" incluirá yodo, bromo,
cloro y flúor.
El término "oxi" quiere decir un átomo de
oxígeno (O). El término "tio" quiere decir un átomo de azufre
(S). El término "oxo" quiere decir " =O". El término
"carbonilo" quiere decir "C = O".
El término "sustituido" se considerará que
incluye grados múltiples de sustitución por el sustituyente
nombrado. Cuando se describen o reivindican múltiples restos
sustituyentes, el compuesto sustituido puede estar sustituido
independientemente por uno o más de los restos sustituyentes
descritos o reivindicados, de forma singular o plural. Por
sustituidos independientemente, se quiere decir que los (dos o más)
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la nomenclatura estándar que se usa en toda
esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral
designada se describe primero, seguida de la función adyacente hacia
el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente (alquil
C_{1-5})carbonilaminoalquilo
C_{1-6} es equivalente a
Para elegir los compuestos de la presente
invención, una persona de experiencia ordinaria en la técnica
reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir X, R^{7}, y
R^{8}, deben elegirse conforme a los notorios principios de la
conectividad de las estructuras químicas.
Los compuestos representativos de la presente
invención habitualmente presentan una afinidad submicromolar por
los receptores de las integrinas \alphav, en particular por los
receptores \alphav\beta3 y \alphav\beta5. Los compuestos de
esta invención por lo tanto son de utilidad para tratar a mamíferos
que padecen una afección ósea provocada o mediada por una mayor
resorción ósea, que necesiten dicho tratamiento. Al mamífero se le
administran cantidades farmacológicamente eficaces de los
compuestos, que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables,
para inhibir la actividad de los osteoclastos mamíferos.
Los compuestos de la presente invención se
administran en dosis eficaces para antagonizar el receptor
\alphav\beta3 cuando se necesite dicho tratamiento como por
ejemplo, en la prevención o tratamiento de osteoporosis.
Ilustrativo de la invención es el procedimiento
en el que el efecto de antagonismo de los receptores de las
integrinas \alphav es un efecto de antagonismo de
\alphav\beta3. De forma más particular, el efecto de
antagonismo de \alphav\beta3 se selecciona a partir de
inhibición de: resorción ósea, restenosis, angiogénesis,
retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación, artritis
inflamatoria, enfermedad vírica, cáncer, y crecimiento tumoral
metastático. In una realización del procedimiento, el efecto de
antagonismo de \alphav\beta3 es la inhibición de resorción
ósea.
Otro ejemplo de la invención es el procedimiento
en el que el efecto de antagonismo de los receptores de las
integrinas \alphav es un efecto de antagonismo de
\alphav\beta5. De forma más específica, el efecto de
antagonismo de \alphav\beta5se selecciona a partir de inhibición
de restenosis, angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración
macular, inflamación, cáncer, y crecimiento tumoral metastático.
Además, ilustrativo de la invención es el
procedimiento en el que el efecto de antagonismo de los receptores
de las integrinas \alphav es un efecto de antagonismo dual de
\alphav\beta3/\alphav\beta5. De forma más particular, el
efecto de antagonismo dual de \alphav\beta3/\alphav\beta3 se
selecciona a partir de inhibición de: resorción ósea, restenosis,
angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración macular,
inflamación, artritis inflamatoria, enfermedad vírica, cáncer, y
crecimiento tumoral
metastático.
metastático.
Más particularmente ilustrativo de la invención
es una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Otro ejemplo de la invención es una composición
farmacéutica que se prepara combinando cualquiera de los compuestos
descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra ilustración de la invención es un procedimiento para preparar
una composición farmacéutica que comprende combinar cualquiera de
los compuestos descritos anteriormente y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Además, ilustrativo de la utilidad de la
invención es un procedimiento de tratar y/o prevenir una afección
mediada por el antagonismo de un receptor de una integrina \alphav
en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al
mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente. Preferiblemente, la afección se
selecciona a partir de resorción ósea, osteoporosis, restenosis,
retinopatía diabética, degeneración macular, angiogénesis,
aterosclerosis, inflamación, artritis inflamatoria, enfermedad
vírica, cáncer, crecimiento tumoral y metástasis. Más
preferiblemente, la afección se selecciona a partir de osteoporosis
y cáncer. Lo más preferiblemente, la afección es osteoporosis.
Más específicamente ejemplar de la utilidad de
la invención es un procedimiento de provocar el antagonismo de un
receptor de integrina en un mamífero que lo necesite, que comprende
administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de
cualquiera de los compuestos o cualquiera de las composiciones
farmacéuticas descritos anteriormente. Preferiblemente, el efecto
de antagonismo de integrina es un efecto de antagonismo de
\alphav\beta3; de forma más específica, el efecto de
antagonismo de \alphav\beta3 se selecciona a partir de
inhibición de resorción ósea, inhibición de restenosis, inhibición
de aterosclerosis, inhibición de angiogénesis, inhibición de
retinopatía diabética, inhibición de degeneración macular,
inhibición de inflamación, inhibición de enfermedad vírica, e
inhibición de cáncer o crecimiento tumoral metastático. Lo más
preferiblemente, el efecto de antagonismo de \alphav\beta3 es
inhibición de resorción ósea. De forma alternativa, el efecto de
antagonismo de integrina es un efecto de antagonismo de
\alphav\beta5 o un efecto de antagonismo dual de
\alphav\beta3/\alphav\beta5. Ejemplos de efectos de
antagonismo de \alphav\beta5 son inhibición de restenosis,
aterosclerosis, angiogénesis, retinopatía diabética, degeneración
macular, inflamación, enfermedad vírica, y crecimiento tumoral
metastático.
Ejemplos adicionales de la utilidad de la
invención son procedimientos de inhibir la resorción ósea y de
tratar y/o prevenir la osteoporosis en un mamífero que lo necesite,
que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de cualquiera de los compuestos o cualquiera de las
composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.
Ilustraciones adicionales de la utilidad de la
invención son procedimientos de tratar hipercalcemia del cáncer,
osteopenia debida a metástasis ósea, enfermedad periodontal,
hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis
reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por la
inmovilización y osteoporosis inducida por glucocorticoides en un
mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una
cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o
cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritos
anteriormente.
Más particularmente ejemplar de la invención es
el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en
la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención
de osteoporosis en un mamífero que lo necesite. Todavía más
ejemplar de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos
descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de resorción ósea, crecimiento tumoral,
cáncer, restenosis, aterosclerosis, retinopatía diabética,
degeneración macular, inflamación, artritis inflamatoria,
enfermedad vírica, y/o angiogénesis.
También ejemplares de la invención son
composiciones que comprenden además un principio activo que se
selecciona a partir del grupo constituido por
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador de los receptores de estrógenos,
- c)
- un modulador de los receptores de andrógenos,
- d)
- un agente citotóxico/antiproliferativo,
- e)
- un inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz,
- f)
- un inhibidor de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas,
- g)
- un inhibidor de VEGF,
- h)
- un anticuerpo contra un factor de crecimiento o contra un receptor de un factor de crecimiento,
- i)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, o Tie-1,
- j)
- un inhibidor de catepsina K,
- k)
- un segretagogo de hormona del crecimiento,
- l)
- un inhibidor de la protón ATPasa de los osteoclastos,
- m)
- un inhibidor del activador de plasminógeno de uroquinasa (u-PA),
- n)
- una proteína de fusión de un anticuerpo específico de tumor e interleucina-2,
- o)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y
- p)
- un inhibidor de la prenilación, por ejemplo un inhibidor de farnesilo transferasa o un inhibidor de geranilgeranilo transferasa o un inhibidor dual de farnesilo/geranilgeranilo transferasa;
y sus
mezclas.
(Véase. B. Millauer y cols.,
"Dominant-Negative Inhibition of
Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types
in Vivo", Cancer Research, 56,1615-1620
(1996), que se incorpora a la presente memoria por referencia en su
totalidad).
Preferiblemente, el principio activo se
selecciona del grupo constituido por:
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador de los receptores de estrógenos,
- c)
- un modulador de los receptores de andrógenos,
- d)
- un inhibidor de la protón ATPasa de los osteoclastos,
- e)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y
- f)
- un inhibidor de catepsina K,
y sus
mezclas.
Ejemplos no limitantes de dichos bisfosfonatos
incluyen alendronato, etidronato, pamidronato, risedronato,
ibandronato, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Un
bisfosfonato particularmente preferido es alendronato,
especialmente alendronato monosódico trihidratado.
Ejemplos no limitantes de moduladores de los
receptores de estrógenos estrogeno, progesterina, estradiol,
droloxífeno, raloxífeno, y tamoxífeno.
Ejemplos no limitantes de agentes
citotóxicos/antiproliferativos son taxol, vincristina, vinblastina y
doxorrubicina.
Catepsina K, anteriormente conocida como
catepsina 02, es una cisteína proteasa y se describe en la
publicación de solicitud de patente internacional PCT n.º WO
96/13523, publicada el 9 de mayo de 1996; la patente de Estados
Unidos n.º 5.501.969, expedida el 3 de marzo de 1996; y la patente
de Estados Unidos n.º 5.736.357, expedida el 7 de abril de 1998,
todas las cuales se incorporan a la presente memoria por referencia
en su totalidad. Las cisteína proteasas, específicamente las
catepsinas, están ligadas a numerosas afecciones de enfermedades,
tales como metástasis tumoral, inflamación, artritis, y remodelación
ósea. A pH ácido, las catepsinas pueden degradar el colágeno de
tipo I. Los inhibidores de la proteasa catepsina pueden inhibir la
resorción ósea osteoclástica inhibiendo la degradación de las
fibras de colágeno y así son de utilidad en el tratamiento de
enfermedades con resorción ósea, tales como osteoporosis.
Se ha encontrado que miembros de la clase de
inhibidores de HMG-CoA reductasa, conocidos como
"estatinas", desencadenan el crecimiento de hueso nuevo, que
sustituye la masa de hueso perdida por la osteoporosis (véase The
Wall Street Journal, viernes, 3 de diciembre de 1999, página B1).
Por lo tanto, las estatinas son prometedoras para el tratamiento de
la resorción ósea. Ejemplos no limitantes de estatinas son
lovastatina, simvastatina, atorvastatina y pravastatina.
Se han presentado indicios de un papel crucial
del receptor de uroquinasa-uroquinasa
(u-PA-u-PAR) en la
angiogénesis, la invasión tumoral, inflamación y remodelación
matricial durante la cicatrización de heridas y el desarrollo
[véase Y. Koshelnick y cols., "Mechanisms of signaling through
Urokinase Receptor and the Celular Response", Thrombosis and
Haemostasis 82: 305-311 (1999) y F. Blasi,
"Proteolysis, Cell Adhesion, Chemotaxis, and Invasiveness Are
Regulated by the
uPA-u-PAR-PAI-1
System", Thrombosis and Haemostasis 82: 298-304
(1999)]. Así, se ha encontrado que los antagonistas específicos de
la unión de u-PA a u-PAR inhiben la
activación del plasminógeno en la superficie celular, el
crecimiento tumoral y la angiogénesis tanto en modelos in
vitro como in vivo.
H.N. Lode y colaboradores en PNAS USA 96:
1591-1596 (1999) han observado efectos sinérgicos
entre una proteína de fusión de un antagonista de integrina
\alphav angiógeno y una citoquina específica de tumor
(interleuquina-2) en la erradicación de las
metástasis tumorales espontáneas. Sus resultados sugieren que esta
combinación tiene potencial para el tratamiento de cáncer y
crecimiento tumoral metastático.
Se ha reseñado que la protón ATPasa que se
encuentra en la membrana apical del osteoclasto desempeña un papel
significativo en el proceso de resorción ósea. Por lo tanto, esta
bomba de protones representa una diana atractiva para el diseño de
inhibidores de la resorción ósea que potencialmente son de utilidad
para el tratamiento y prevención de la osteoporosis y enfermedades
metabólicas relacionadas (véase C. Farina y cols., "Selective
inhibidors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone
antiresorptive agents", DDT, 4 163-172
(1999)).
Se han presentado indicios de que los esteroides
andrógenos desempeñan un papel fisiológico en el desarrollo de la
masa ósea en hombres y mujeres y de que los andrógenos actúan
directamente sobre el hueso. Se ha demostrado que los receptores de
andrógenos, que se ha comprobado que existen en las estirpes
celulares tipo osteoblasto, estimulan directamente la proliferación
y diferenciación de las células óseas. Para una descripción,
refiérase a S.R. Davis, "The therapeutic use of androgens in
women", J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 69:
177-184 (1999) y K.A. Hansen y S.P.T. Tho,
"Androgens and Bone Health", "Seminars in Reproductive
Endocrinology", 16: 129-134 (1998). Así, los
moduladores de los receptores de andrógenos pueden ser útiles en el
tratamiento y la prevención de la pérdida ósea en mujeres.
Los activadores del
receptor-\gamma activado por los proliferadores de
los peroxisomas (PPAR\gamma), tales como las tiazolidindionas
(TZD), inhiben la formación de células de tipo osteoclasto y la
resorción ósea in vitro. Los resultados que refieren R.
Okazaki y cols. en Endocrinology, 140: 5060-5065
(1999) apuntan a un mecanismo local de las células de medula ósea
así como a uno sistémico del metabolismo de la glucosa. Ejemplos no
limitantes de activadores de PPAR\gamma incluyen troglitazona,
pioglitazona, rosiglitazona y BRL 49653.
La presente invención se refiere también a
combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o
más agentes de utilidad en la prevención o tratamiento de
osteoporosis. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención
pueden administrarse de forma eficaz combinados con cantidades
eficaces de otros agentes tales como un bisfosfonato orgánico, un
modulador de los receptores de estrógenos, un modulador de los
receptores de andrógenos, un segretatogo de la hormona del
crecimiento, un inhibidor de catepsina K, un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, un activador de PPAR\gamma o un
inhibidor de la protón ATPasa de los osteoclastos.
Ilustraciones adicionales de la invención son
procedimientos de tratar el crecimiento o la metástasis tumoral en
un mamífero que lo necesite, que comprenden administrar al mamífero
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito
anteriormente y uno o más agentes que se sabe que son
citotóxicos/antiproliferativos. También, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse combinados con radioterapia
para el tratamiento del cáncer y del crecimiento tumoral
metastático.
Además, los compuestos antagonistas del receptor
de integrina \alphav\beta3 de la presente invención pueden
administrarse de forma eficaz combinados con un segretagogo de la
hormona del crecimiento en el tratamiento terapéutico o
profiláctico de trastornos del metabolismo del calcio o fosfato y
enfermedades asociadas. Estas enfermedades incluyen afecciones que
pueden beneficiarse de una reducción de la resorción ósea. Una
reducción de la resorción ósea debería mejorar el equilibrio entre
la resorción y la formación, reducir la pérdida ósea o provocar el
aumento de hueso. Una reducción de la resorción ósea puede aliviar
el dolor asociado a las lesiones osteolíticas y reducir la
incidencia y/o el crecimiento de dichas lesiones. Estas enfermedades
incluyen: osteoporosis (que incluye la provocada por déficit de
estrógenos, inmovilización, inducida por glucocorticoides y senil),
osteodistrofia, enfermedad de Paget, miositis, enfermedad de
Bechterew, hipercalcemia del cáncer, enfermedad ósea metastática,
enfermedad periodontal, colelitiasis, nefrolitiasis, urolitiasis,
cálculo urinario, endurecimiento de las arterias (esclerosis),
artritis, bursitis, neuritis y contracciones tónicas. La resorción
ósea aumentada puede ir acompañada de concentraciones
patológicamente elevadas de calcio y fosfato en plasma, que serían
aliviadas mediante este tratamiento. De forma similar, la presente
invención sería de utilidad para aumentar la masa ósea en pacientes
con déficit de hormona del crecimiento. Así, las combinaciones
preferidas son los tratamientos simultáneos o alternantes de un
antagonista del receptor de \alphav\beta3 de la presente
invención y un segretagogo de la hormona del crecimiento, que
opcionalmente incluye un tercer componente que comprende un
bisfosfonato orgánico, preferiblemente alendronato monosódico
trihidratado.
trihidratado.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, los componentes individuales de la combinación pueden
administrarse por separado en momentos diferentes durante el
transcurso del tratamiento o de forma concurrente en formas
separadas o únicas combinadas. Por lo tanto, la presente invención
debe entenderse que engloba todas dichas pautas de tratamiento
simultáneo o alternante y el término "administración" debe
interpretarse en consecuencia. Se entenderá que el alcance de las
combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes
de utilidad para tratar las afecciones mediadas por integrinas
incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier
composición farmacéutica de utilidad para tratar la
osteoporosis.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "composición" se pretende que englobe un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado
directo o indirecto de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos,
cápsulas (cada una de las cuales incluye las formulaciones de
liberación mantenida o programada), píldoras, polvos, gránulos,
elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Del mismo
modo, pueden administrarse también de forma intravenosa (embolada o
en infusión), intraperitoneal, tópica (por ejemplo, gotas oculares),
subcutánea, intramuscular o transdérmica (por ejemplo, parche),
todas usando formas notorias para las personas de experiencia
ordinaria en la técnica farmacéutica. Puede emplearse una cantidad
eficaz pero no tóxica del compuesto que se desee como antagonista
de \alphav\beta3.
La posología en el uso de los compuestos de la
presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de
factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y afección
médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de
administración; la función renal y hepática del paciente; y el
compuesto particular o su sal que se emplee. Un médico, veterinario
o clínico de experiencia ordinaria puede determinar y prescribir
fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir,
contrarrestar o detener la progresión de la afección.
Las dosis orales de la presente invención,
cuando se usan para los efectos que se indican, variarán entre
aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a
aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 a 10
mg/kg/día, y lo más preferiblemente de 0,1 a 5,0 mg/kg/día. Para la
administración oral, las composiciones preferiblemente se
proporcionan en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1,
0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos
del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al
paciente a tratar. Un medicamento habitualmente contiene de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio
activo, preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente
100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis más
preferidas variarán desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10
mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. De forma
ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en una única dosis diaria o la dosis diaria total
puede administrarse en tomas separadas dos, tres o cuatro veces al
día. Además, los compuestos preferidos para la presente invención
pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de
vehículos intranasales adecuados o por vía transdérmica, usando las
formas de parches cutáneos notorias para las personas de experiencia
ordinaria en la técnica. Para administrar en forma de un sistema de
administración transdérmica, la administración de la dosis, por
supuesto, será continua en lugar de intermitente durante toda la
pauta de administración.
En los procedimientos de la presente invención,
los compuestos que se describen en la presente memoria en detalle
pueden formar el principio activo, y habitualmente se administran
mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos
adecuados (denominados de forma colectiva materiales de
"vehículo" en la presente memoria) que se seleccionan
adecuadamente con respecto a la forma de administración que se
pretenda, es decir comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes y
similares orales y de forma coherente con la práctica farmacéutica
convencio-
nal.
nal.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de un comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco
puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, inerte tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa,
metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato
cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral
en forma líquida, los componentes del fármaco oral pueden combinarse
con cualquier vehículo oral, no tóxico, inerte, farmacéuticamente
aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además,
cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse a la mezcla
aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y colorantes
adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina,
azúcares naturales, tales como glucosa o
\beta-lactosa, edulcorantes del maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y
similares. Los lubricantes que se usan en estas formas
farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y
similares.
similares.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse en forma de sistemas de administración en
liposomas, tales como vesículas unilaminares, vesículas unilaminares
grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a
partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol,
estearilamina o fosfatidil-
colinas.
colinas.
\newpage
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales
que actúan como vehículos individuales a los que se acoplan las
moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención
también pueden acoplarse a polímeros solubles que actúan de
vehículos dirigibles para el fármaco. Dichos polímeros pueden
incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamida-fenol o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituida con residuos de
palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden
acoplarse a una clase de polímeros biodegradables de utilidad para
lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, ácido poliglucólico, copolímeros de ácido poliláctico
y poliglucólico, poliepsilon caprolactona, ácido
polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque
anfipáticos de hidrogeles.
En los Esquemas y Ejemplos siguientes, los
diversos símbolos y abreviaturas de los reactivos tienen los
siguientes significados:
AcOH: ácido acético
BH_{3}\cdotDMS: Borano\cdotsulfóxido
dimetílico
BOC(Boc):
t-butoxicarbonilo
BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
CBZ(Cbz): carbobenciloxi o
benciloxicarbonilo
CDI: carbonildiimidazol
CH_{2}Cl_{2}: cloruro de metileno
CH_{3}CN: acetonitrilo
CHCl_{3}: cloroformo
DEAD: azodicarboxilato de dietilo
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DiBAH o DIBAL-H: hidruro de
diisobutilaluminio
DIPEA: diisopropiletilamina
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DME: 1,2-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: sulfóxido de dimetilo
DPFN: nitrato de
3,5-dimetil-1-pirazolilformamidina
EDC:
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
\cdot HCl
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
HOAc: ácido acético
HOAT:
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
HPLC: cromatografía de líquidos de alta
resolución
IBCF: cloroformiato isobutílico
LDA: diisopropilamida de litio
MeOH: metanol
MNNG:
1,1,1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina
NEt_{3}: Trietilamina
NMM: N-metilmorfolina
PCA-HCl: clorhidrato de pirazol
carboxamida
Pd/C: catalizador de paladio sobre carbono
activado
Ph: fenilo
pTSA: ácido
p-toluenosulfónico
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía en capa fina
TMEDA:
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
TMS: trimetilsililo
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos novedosos de la presente
invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los
siguientes Esquemas de reacción y Ejemplos, o modificaciones de los
mismos, usando materiales iniciales y reactivos fácilmente
disponibles y, cuando sea apropiado procedimientos de síntesis
convencionales. En estos procedimientos, también es posible usar
variantes que ya son conocidas por las personas de experiencia
ordinaria en la técnica de la síntesis orgánica, pero que no se
mencionan en mayor detalle. Por ejemplo, la sustitución de
5-formil-2-metilpirimidina
(1-6a) en el Esquema 1 por el
aril-CHO sustituido de forma apropiada proporciona
el compuesto correspondiente en el que el grupo arilo R^{7} es
distinto de
2-metil-pirimidin-5-ilo.
La resolución de la mezcla racémica de los ceto diésteres (R) y (S)
1-8 puede lograrse mediante cromatografía HPLC sobre
un soporte sólido quiral, como columnas Chiralcel AD o Chiralcel
OD. De este modo se aíslan los enantiómeros (R) y (S) individuales,
tales como 1-8a y 1-8b,
sustancialmente libres del otro enantiómero. Los productos
resueltos finales 3(R) y 3(S), tales como
1-11 a y 1-11 b, se derivan de los
precursores ceto diéster mediante una secuencia en tres pasos de
hidrólisis, descarboxilación e hidrólisis.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de los
compuestos más preferidos de la presente invención. Sin embargo, no
debe interpretarse como que forman el único género que se considera
la invención. Los Ejemplos además ilustran los detalles de la
preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos
en la técnica fácilmente comprenderán que pueden usarse variaciones
conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes
procedimientos de preparación para sintetizar estos compuestos. A
no ser que se indique lo contrario, todas las operaciones se
realizaron a temperatura ambiente y todas las temperaturas están en
grados centígrados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 1
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
1
(Referencia)
Etapa
A
A una mezcla en agitación rápida de éter
dietílico (175 ml) y KOH al 40% (52 ml) a 0ºC se añadió MNNG (15,4
g, 105 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos. La fase de éter
se transfirió a una solución de ácido
6-oxo-heptanoico 1-1
(5,0 g, 34,68 mmol) y CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La solución se purgó
con argón durante 130 minutos y después se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 30% a
50%/hexanos) proporcionó el éster 1-2 en forma de
un aceite transparente.
Rf en la TLC = 0,88 (gel de sílice, EtOAc).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,67 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,62 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla de 1-2 (1,4 g, 9,04
mmol), 1-3,
2-amino-3-formilpiridina
(552 mg, 4,52 mmol) (para la preparación, véase: J. Org.
Chem., 1983, 48, 3401), y prolina (260 mg, 2,26 mmol) en etanol
absoluto (23 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. Tras la
eliminación por evaporación del disolvente, el residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 80%/hexano,
después acetato de etilo) proporcionando el éster
1-4 en forma de un sólido blanco.
Rf en la TLC = 0,38 (gel de sílice, EtOAc).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,08 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
7,45 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3H), 3,08 (t, J =
7,6 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,78 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una mezcla de 1-4 (630 mg, 2,58
mmol) y Pd al 10%/carbono (95 mg) en EtOH (25 ml) se agitó con un
balón de hidrógeno durante 72 h. Tras la filtración y eliminación
por evaporación del disolvente, el residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 70%/hexanos)
proporcionando 1-5 en forma de un aceite
incoloro.
Rf en la TLC = 0,58 (gel de sílice, EtOAc).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H),
3,66 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H),
2,33 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Una solución de metilfosfonato dimetílico (13,20
g, 106,5 mmol) en THF anhidro (165 ml) se enfrió a -78º y se trató
gota a gota con n-BuLi 2,5 M (42,3 ml). Después de
agitar a -78º durante 45 minutos, se añadió una solución del éster
1-5 (6,6 g, 26,6 mmol) en THF (35 ml) gota a gota y
la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78º, se
inactivó con NH_{4}Cl saturado (100 ml), después se extrajo con
acetato de etilo (3 X 150 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron
proporcionando un aceite amarillo. La cromatografía en gel de
sílice (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 1-6
en forma de un aceite amarillo.
Rf = (gel de sílice, MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) = 0,20.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,80 (br, s,
1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,08 (d, J = 22,7 Hz),
2,7-2,5 (m, 6 H), 1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una solución de 1-6 (5,5 g,
16,2 mmol),
5-formil-2-metilpirimidina
(1-6a, 1,8 g, 14,7 mmol; para la preparación, véase
J. Heterociclic Chem., 28, 1281 (1991)) en 40 ml de DMF se
añadió K_{2}CO_{5} (4,07 g, 32 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas, y se concentró dando una
pasta. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con acetato de
etilo, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras la concentración,
el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (70
cloroformo/25 acetato de etilo/5 metanol) proporcionando
1-7 en forma de un sólido blanco.
Rf = 0,20 (gel de sílice, 70 cloroformo/20
acetato de etilo/10 metanol).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,80 (s, 2H), 7,44 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 7 Hz),
6,81 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6,35 (d, 1 H, J = 7 Hz), 4,72 (br s, 1H),
3,39 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 1,91 (m,
2H), 1,74 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de 1-7 (1,0 g,
2,97 mmol) y malonato dietílico (0,717 ml, 4,5 mmol) en etanol (20
ml) y THF (20 ml) se añadió etóxido sódico (0,1 ml de una solución
al 30% p/pen etanol). Después de 4 horas, la mezcla
(1-8) se concentró, y el residuo se purificó en una
columna Chiralcel AD de 5 x 50 cm (caudal = 80 ml/minuto, A:B =
30:70) (A = dietilamina al 0,1%/hexano, B =
2-propanol). El producto 1-8a eluyó
a los 15 minutos; su enantiómero, 1-8b, eluyó a los
26 minutos.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl3) \delta 8,53
(s, 2H), 7,02 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6,28 (d, 1 H, J = 7 Hz), 4,07 (br
s, 1 H), 4,18 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,92 (m, 1 H), 3,72 (m, 2H),
3,39 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,33 (m,
2H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,26 (m. 4H), 1,19 (t, 3H, J = 3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
A una solución de 1-8a (0,530 g,
1,07 mmol) en etanol (5 ml) se añadió NaOH (1,12 ml de una solución
1 N en agua, 1,12 mmol). Después de agitar a 40ºC durante 30
minutos, la mezcla se trató con HCl (1,12 ml de una solución 1 N en
agua, 1,12 mmol) y se concentró. El residuo se suspendió en tolueno
(20 ml) y se calentó a reflujo. Después de 1 h, la evaporación de
los disolventes proporcionó 1-10a en forma de un
aceite amarillo.
Rf = 0,32 (gel de sílice, 70 cloroformo/20
acetato de etilo/10 metanol).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,54 (s, 2H), 7,04 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6,31 (d, 1 H, J = 7 Hz),
4,86 (br s, 1 H), 4,04 (q, 2H, J = 3 Hz), 3,63 (m, 1 H), 3,40 (m,
2H), 2,94-2,48 (m, 9H), 2,37 (m, 4H), 1,89 (m, 2H),
1,57 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
A una solución de 1-10a (0,15 g,
0,353 mmol) en etanol (1 ml) se añadió NaOH (0,39 ml de una solución
1 N en agua, 0,39 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se
concentró, y el residuo se cromatografió en gel de sílice
(20:10:1:1 a 10:10:1:1 acetato de etilo/etanol/NH_{4}OH/agua)
proporcionando 1-11a en forma de un sólido
blanco.
Rf = 0,21 (gel de sílice, 10:10:1:1 acetato de
etilo/etanol/NH_{4}OH/agua).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CH_{3}OD) \delta
8,62 (s, 2H), 7,43 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,68 (m, 1 H), 3,43 (m, 2H),
3,02 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,59 (m, 10H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m,
3H).
\newpage
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Etapa
A
A una solución en agitación de ácido
etil-1-pentenoico (10 g, 78 mmol) en
THF desgasificado (80 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una solución
de 9-BBN (187 ml de 0,5 M en THF, 94 mmol) y la
mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente produciendo
11-1. Se añadieron K_{2}CO_{3} (18,4 g, 133
mmol) y 2,5-dibromopiridina (18,5 g, 78 mmol)
seguidos de una suspensión de Pd(OAc)_{2} (2,0 g,
8,9 mmol) premezclada y madurada (70ºC durante 30 minutos), y DPPF
(5,4 g, 9,8 mmol) en DMF desgasificado (80 ml). La mezcla resultante
se agitó durante 18 horas a 70ºC, se enfrió, se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y
se concentró. Al residuo en agitación disuelto en THF (400 ml) se
añadió agua (150 ml) y NaHCO_{3} (33 g) y después de 10 minutos,
NaBO_{3}\cdotH_{2}O (48 g). Después de agitar vigorosamente
durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró
a un aceite. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
(EtOAc al 10-20%/hexano) proporcionando
11-2 en forma de un aceite incoloro.
Rf en la TLC = 0,75 (gel de sílice, EtOAc al
40%/hexano).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,57 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,15 (q, 2H, J
= 6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,7 (m,
4H), 1,26 (t, 3H, J = 6 Hz).
Etapa
B
A una solución en agitación de
4-bromo-1-buteno
(11-3, 20 g, 148 mmol) en DMF (150 ml) se añadió
ftalimida potásica (11-4, 25 g, 133 mmol) y la
mezcla se agitó durante 18 horas a 70ºC. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter, se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró
proporcionando 11-5 en forma de un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,85 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 3,77 (t,
2H, J = 7 Hz), 2,44 (m, 2H).
Etapa
C
A una solución en agitación de
11-5 (4,23 g, 21 mmol) en THF desgasificado (20 ml)
a 0ºC se añadió gota a gota una solución de 9-BBN
(50,4 ml de 0,5 M en THF, 25,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 18
horas a temperatura ambiente. Se añadieron K_{2}CO_{3} (5,0 g,
35,8 mmol) y 11-2 (5,0 g, 17,4 mmol) seguido de una
suspensión de Pd(OAc)_{2} (0,54 g, 2,4 mmol)
premezclada y madurada (70ºC durante 30 minutos) y DPPF (1,45 g, 2,6
mmol) en DMF desgasificada (20 ml). La mezcla resultante se agitó
durante 18 horas a 70ºC, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo,
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró. Al residuo en agitación disuelto en THF (200 ml) se
añadió agua (75 ml) y NaHCO_{3} (16,5 g) y después de 10 minutos,
NaBO_{3}\cdotH_{2}O (24 g). Después de agitar vigorosamente
durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a
un aceite. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
(EtOAc al 20-40%/hexano) proporcionando
11-6 en forma de un aceite amarillo.
Rf en la TLC = 0,31 (gel de sílice, EtOAc al
50%/hexano).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,37 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,40 (m, 1 H), 7,05 (m, 1
H), 4,12 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,71 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J = 7 Hz),
2,61 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,33 (t, 2H,J = 7 Hz), 1,64 (m, 8H), 1,23
(t, 3H, J = 6 Hz).
Etapa
D
Una mezcla de 11-6 (45 g, 110
mmol) y una solución saturada de metilamina en metanol (300 ml) en
un tubo sellado se calentó a 70ºC durante 12 horas. La mezcla se
enfrió y se concentró a un aceite. El residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice (10:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O) proporcionando 11-7
en forma de un aceite amarillo.
Rf en la TLC = 0,16 (gel de sílice, 10:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,32 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,74 (m, 7H), 2,59 (t,
2H, J = 6 Hz), 2,21 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,69 (m, 6H), 1,48 (m,
2H).
Etapa
E
Una mezcla de 11-7 (24 g, 91,2
mmol) y NaH (10,9 g de una dispersión al 60% en peso en aceite
mineral, 273 mmol) en xilenos (500 ml) se purgó con argón durante
30 minutos y después se calentó a reflujo durante 72 horas. La
mezcla se enfrió, se inactivó con etanol, se diluyó con carbonato
potásico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a un aceite
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (70:25:5
CHCl_{3}/EtOAc/MeOH/H_{2}O) proporcionando 11-8
en forma de un sólido blanco.
Rf en la TLC = 0,15 (gel de sílice, 70:25:5
CHCl_{3}/EtOAc/MeOH).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,43 (br s, 1H),
4,62 (br s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J = 5 Hz), 2,63 (m, 4H),
2,18 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,68 (m, 6 Hz).
Etapa
F
Una mezcla de 11-8 (3 g, 11,5
mmol) y HCl 6 M (100 ml) en un tubo sellado se calentó a 70ºC
durante 12 horas. La mezcla se enfrió y se concentró a un aceite.
El residuo se azeotropizó de etanol (50 ml) dos veces, después se
disolvió en HCl 4 M en etanol (100 ml) y se calentó a 70ºC durante 1
hora. La mezcla se enfrió y se concentró a un aceite. El residuo se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato potásico acuoso
al 10% y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró
proporcionando 11-9 en forma de un aceite
marrón.
Rf en la TLC = 0,44 (gel de sílice, 70:25:5
CHCl_{3}/EtOAc/MeOH).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,22 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,63 (br s, 1H),
4,11 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,12 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H, J =
6 Hz), 2,33 (t, 2H, J = 6 HZ), 1,70 (m, 2H), 1,63 (m, 6H), 1,27 (t,
3H, J = 7 Hz).
\newpage
Etapa
G
Utilizando los procedimientos para la conversión
de 1-5 en 1-11a y
1-11b, 11-9 se convirtió en
11-11a y 11-11b mediante
11-10. La resolución de los enantiómeros se realize
mediante cromatografía quiral del intermedio ceto diéster que
corresponde a 1-8 en una columna Chiralcel AD (10 cm
x 50 cm) usando 70% de A/30% de B (A = 2-propanol;
B = dietilamina al 0,1% en hexanos) a un caudal de 250
ml/minuto.
Rf en la TLC = 0,21 (gel de sílice, 10:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,63 (s, 2H), 7,42 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,64
(m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,05 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,77 (m, 2H),
2,58 (m, 9H), 1,84 (m, 4H), 1,57 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Utilizando los procedimientos para la conversión
de 1-5 en 1-11a y
1-11b, 11-9 y
2-metoxi-pirimidin-5-carbaldehído
(12-1, para la preparación, véase J. Heterocicl.
Chem. (1991), 28, 1281) se convirtieron en 12-2a
y 12-2b. La resolución de los enantiómeros se
realizó mediante cromatografía quiral del intermedio ceto diéster
que correspondía a 1-8 en una columna Chiralcel AD
(10 cm x 50 cm) usando 70% de A/30% de B (A =
2-propanol; B = dietilamina al 0,1% en hexanos) a
un caudal de 250 ml/minuto.
Rf en la TLC = 0,21 (gel de sílice, 10:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,48 (s, 2H), 7,42 (d, 1H; J = 7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,94
(s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,85 (m, 1H),
2,79 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,57 (m, 4H).
\newpage
Esquema
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Utilizando los procedimientos para la conversión
de 1-6 en 1-11a y
1-11b, 11-10 y
2-etoxi-pirimidin-5-carbaldehído
se convirtieron en 17-2a y 17-2b.
La resolución de los enantiómeros se realizó mediante cromatografía
quiral del intermedio ceto diéster que correspondía a
1-8.
Rf en la TLC = 0,24 (gel de sílice, 10:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,48 (s, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,55 (d, 1 H, J = 7 Hz), 4,38
(q, 2H, J = 7 Hz), 3,63 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,79 (m, 3H), 2,55
(m, 6H), 1,84 (m, 4H), 1,57 (m, 4H), 1,38 (t, 3H, J = 7 Hz).
\newpage
Esquema
A
Síntesis de Radioligando para el
ensayo de
SPAV3
\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
Esquema A
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema A
(continuación)
A una solución en agitación del ácido
A-1 (4,39 g, 33,2 mmol), NaOH (1,49 g, 37,2 mmol),
dioxano (30 ml) y H_{2}O (30 ml) a 0ºC se añadió cloruro de
pipsilo (10,34 g, 34,2 mmol). Después de \sim5 minutos, se añadió
NaOH (1,49, 37,2 mmol) disuelto en 15 ml H_{2}O, y después se
retiró el baño refrigerante. Después de 2,0 horas, la mezcla de
reacción se concentró. El residuo se disolvió en H_{2}O (300 ml) y
después se lavó con EtOAc. La porción acuosa se enfrió a 0ºC y
después se acidificó con HCl concentrado. Se recolectó el sólido y
después se lavó con Et_{2}O proporcionando el ácido
A-2 en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H
(300 MHz, D_{2}0) \delta 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 2H, J
= 8 Hz) 3,70 (m, 1H), 2,39 (m, 2H).
A una solución en agitación de NaOH (7,14 g,
181,8 mmol) y H_{2}O (40 ml) a 0ºC se añadió BR_{2} (1,30 ml,
24,9 mmol) gota a gota durante un periodo de diez minutos. Después
de \sim5 minutos, el ácido A-2 (9,9 g, 24,9
mmol), NaOH (2,00 g, 49,8 mmol) y H_{2}O (35 ml) se combinaron, se
enfriaron a 0ºC y después se añadieron en una única porción a la
reacción. Después de agitar durante 20 minutos a 0ºC, la reacción se
calentó a 90ºC durante 30 minutos y después se volvió a enfriar a
0ºC. El pH se ajustó a \sim7 mediante la adición gota a gota de
HCl concentrado. Se recolectó el sólido, se lavó con EtOAc y después
se secó a vacío proporcionando el ácido A-3 en
forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}0) \delta 8,02
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,36 (m, 1H), 3,51 (dd,
1 H,J = 5 Hz, 13 Hz), 3,21 (m, 1 H).
Se burbujeó gas HCl rápidamente a través de una
suspensión del ácido A-3 (4,0 g, 10,81 mmol) en EtOH
(50 ml) a 0ºC durante 10 minutos. Se retiró el baño refrigerante y
la reacción se calentó a 60ºC. Después de 18 h, la reacción se
concentró proporcionando el éster A-4 en forma de un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,25 (q, 1H, J = 5
Hz), 3,92 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,01 (t, 3H, J = 7
Hz).
Una mezcla del éster A-5 (700
mg, 2,63 mmol), (para la preparación, véase: Esquema 29 de la
publicación de la solicitud de patente internacional PCT n.º WO
95/32710, publicada el 7 de diciembre de 1995) Pd al 10%/C (350 mg)
y EtOH se agitaron a 101,33 KPa (1 atm) de H_{2}. Después de 20 h,
la reacción se filtró a través de una capa de celite y después se
concentró proporcionando el éster A-5a en forma de
un aceite marrón. Rf en la TLC = 0,23 (gel de sílice, EtOAc al
40%/hexanos).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 3H), 6,43 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6,35
(d, 1 H, J = 8 Hz), 4,37 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,39
(t, 3H, J = 7 Hz).
Una suspensión del éster A-5a
(625 mg, 2,31 mmol) en HCl 6 N (12 ml) se calentó a 60ºC. Después de
\sim 20 h, la reacción se concentró proporcionando el ácido
A-6 en forma de un sólido tostado.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (m, 1 H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,84
(d, 1 H, J = 9 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,09 (m, 4H).
Una solución del ácido 15-6 (400
mg, 1,43 mmol), la amina A-4 (686 mg, 1,57 mmol),
EDC (358 mg, 1,86 mmol), HOBT (252 mg, 1,86 mmol), NMM (632 \mul,
5,72 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante \sim20 horas. La
reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con NaHCO_{3}
saturado, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc después isopropanol
al 5%/EtOAc) proporcionó la amida A-7 en forma de
un sólido blanco.
Rf en la TLC = 0,4 (gel de sílice, isopropanol
al 10%/EtOAc)
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,79 (d, 2H, J = 9 Hz) 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H,J = 9
Hz), 7,29 (m, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,20 (m, 1 H), 3,95 (q,
2H, J = 7 Hz), 3,66 (dd, 1 H. J = 6 Hz, 14 Hz), 3,49 (dd, 1 H, J =
8 Hz, 13 Hz), 3,01 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7
Hz).
Una solución del éster A-7 (200
mg, 0,3213 mmol) y HCl 6 N (30 ml) se calentó a 60ºC. Después de
\sim20 h, la mezcla de reacción se concentró. La cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 20:20:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O) proporcionó el ácido
A-8 en forma de un sólido blanco.
Rf en la TLC = 0,45 (gel de sílice, 20:20:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (m,
1H), 8,14 (bs, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,34 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6,25
(d, 1H, J = 8 Hz), 5,85 (bs, 2H), 3,89 (bs, 1 H), 3,35 (m, 2H),
2,97 (m, 2H), 2,79 (m, 2H).
Una solución del yoduro A-8 (70
mg, 0,1178 mmol), [(CH_{3})_{3}Sn]_{2} (49
\mul, 0,2356 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg) y
dioxano (7 ml) se calentó a 90ºC. Después de 2 h, la reacción se
concentró y después se purificó mediante HPLC preparativa
(Delta-Pak C_{18} 15 \muM 100 A^{-}, 40 x 100
mm; H_{2}O/CH_{3}CN 95:5 después 5:95) proporcionando la sal
trifluoroacetato. La sal se suspendió en H_{2}O (10 ml), se trató
con NH_{4}OH (5 gotas) y después se liofilizó proporcionando la
amida A-9 en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,40 (m,
1 H), 8,18 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,67 (m, 5H), 7,56 (d, 2H, J = 8
Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,95-7,52 (m, 2H), 6,45
(bs, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 2H),
2,86 (m, 2H).
Una Iodobead (Pierce) se añadió a un vial de
embalaje de 5 mCi de Na^{125}I (Amersham, IMS30) y se agitó
durante cinco minutos a temperatura ambiente. Se preparó una
solución de 0,1 mg de A-9 en 0,05 ml de H_{2}SO
al 10%/MeOH y se añadió inmediatamente al vial de
^{125}I/Iodobead. Después de agitar durante tres minutos a
temperatura ambiente, se añadió aproximadamente
0,04-0,05 ml de NH_{4}OH de forma que la mezcla de
reacción estaba a pH 6-7. Toda la mezcla de
reacción se inyectó en la HPLC para su purificación [columna Vydac
de péptido-proteína C-18, 4,6 x 250
mm, gradiente lineal de acetonitrilo al 10% (TFA al 0,1%:H_{2}O
(TFA al 0,1%) a acetonitrilo al 90% (TFA al 0,1%):H_{2}O (TFA al
0,1%) durante 30 minutos, 1 ml/minuto]. El tiempo de retención de
A-10 es 17 minutos en estas condiciones. Las
fracciones que contenían la mayoría de la radiactividad se juntaron,
se liofilizaron y se diluyeron con etanol proporcionando
aproximadamente 1 mCi de A-10, que coeluyó durante
el análisis por HPLC con una muestra auténtica de
A-8.
Esquema
B
Síntesis de radioligando para el
ensayo de SPA
V5
Una mezcla de B-1 (0,23 g, 0,72
mmol; para la preparación véase la patente de Estados Unidos n.º
5741.796), A-4 (0,343 g, 0,792 mmol), EDC (0,179 g;
0,93 mmol), HOBT (0,126 g, 0,93 mmol), NMM (0,316 ml, 2,86 mmol) en
acetonitrilo (3 ml) y (3 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua,
NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de
sílice (70:25:5 CHCl:/EtOAc/MeOH) proporcionando B-2
en forma de un sólido blanco:
Rf en la TLC = 0,22 (gel de sílice, 70:25:5
CHCl_{3}/EtOAc/MeOH).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8
Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,60 (m, 1H),
6,29 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,83 (br s, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,84 (m,
1H), 3,68 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,69
(t, 2H, J = 6 Hz), 1,88 (m, 2H).
Una mezcla de B-2 (0,38 g, 0,573
mmol) y HCl 6 N (50 ml) se agitó durante 14 horas a 60ºC. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo
se cromatografió en gel de sílice (25:10:1:1 a 15:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O) proporcionando B-3
en forma de un sólido blanco.
Rf en la TLC = 0,43 (gel de sílice, 10:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O).
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J
= 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,27 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,58 (brs, 1H), 6,32 (d, 1H,
J = 7 Hz), 3,96 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 2,96 (m, 2H),
2,78 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
EMAR: Para C_{26}H_{27}IN_{4}O_{5}S,
esperada 635,0818, hallada 635,0831.
Una mezcla de B-3 (0,10 g, 0,16
mmol), hexametildiestannano (0,065 ml, 0,32 mmol),
Pd(PPh_{3})4, y dioxano (10 ml) se agitó durante
una hora a 90ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice
(50:10:1:1 a 25:10:1:1 EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O)
proporcionando B-4 en forma de un sólido blanco.
TLC Rt = 0,48 (gel de sílice, 15:10:1:1
EtOAc/EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O).
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (m, 1H), 8,14 (m, 1H),
7,63 (m, 4H), 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,50
(br s, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,96 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,31
(m, 5H), 2,96 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,77 (m, 2H),
0,28 (s, 9H).
Espectro de masas de alta resolución: para
C_{29}H_{36}N_{4}O_{5}SSn, esperada 665,1533 (^{112}Sn) y
673,1507 (^{120}Sn), hallada 665,1510 y 673,1505.
Se añadió una barra de agitación, metanol (0,05
ml) y una Iodobead (Pierce) a un vial de transporte de Na^{125}I
(10 mCi, Amersham, IMS300) y se agitó durante cinco minutos a
temperatura ambiente. Se preparó una solución de
B-4 (\sim0,1 mg) en metanol (0,04 ml) y se añadió
una porción (0,02 ml) a una mezcla de H_{2}SO_{4} (0,005 ml) en
metanol (0,025 ml), y esta solución se añadió inmediatamente al vial
de Na^{12S}I/Iodobead. Después de agitar durante dos minutos a
temperatura ambiente, la reacción se inactivó con NH_{4}OH
(0,04-0,05 ml) y toda la mezcla de reacción se
inyecto en la HPLC para su purificación [columna Vydac de
péptido-proteína C-18, 4,6 x 250
mm, gradiente lineal de acetonitrilo al 10% (TFA al 0,1%:H_{2}O
(TFA al 0,1%) a acetonitrilo al 90% (TFA al 0,1%):H_{2}O (TFA al
0,1%) durante 20 minutos, 1 ml/minuto]. El tiempo de retención de
B-16 es 16 minutos en estas condiciones. Las
fracciones que contenían la mayoría de la radiactividad se juntaron,
se liofilizaron y se diluyeron con etanol proporcionando
aproximadamente 1 mCi de B-5, que coeluyó durante
el análisis por HPLC con una muestra auténtica de
B-3.
Instrumental: Las HPLC analíticas y
preparativas se realizaron usando un sistema de administración de
disolventes múltiples Waters 600E Powerline con cabezales de 0,1 ml
con un inyector Rheodyne 7125 y un detector de fotodiodos en serie
Waters 990 con un colector de microfracciones Gilson FC203. Para las
HPLC analíticas y preparativas, se usó una columna Vydac de
péptido-proteína C-18, 4,6 x 250 mm
con una columna de protección modular C-18
Brownlee. El acetonitrilo que se usó para los análisis por HPLC fue
Fisher de calidad Optima. El radiodetector de HPLC utilizado fue un
detector Beckman 170 Rc/dioisótopo. Para las HPLC analíticas y
preparativas se usó una columna Vydac de
péptido-proteína C-18, 3,9 x 250 mm.
Las soluciones con radioactividad se concentraron usando una
centrifugadora Speedvac a vacío. Las curvas de calibrado y las
concentraciones químicas se determinaron usando un
espectrofotómetro de diodos UV/Vis en serie Hewlett Packard Modelo
8452A. Las radioactividades de las muestras se determinaron en un
contador \gamma Packard A5530.
A continuación se describen los procedimientos
de las pruebas que se emplearon para medir la unión de
\alphav\beta3 y \alphav\beta5 y la actividad de inhibición
de la resorción ósea de los compuestos de la presente invención.
Cuando los osteoclastos se aplican en la
resorción ósea, pueden provocar la formación de fositas en la
superficie del hueso sobre la que actúan. Por lo tanto, cuando se
analizan los compuestos para determinar su capacidad de inhibir los
osteoclastos, es de utilidad medir la capacidad de los osteoclastos
de excavar estas fositas de resorción cuando está presente el
compuesto inhibidor.
Se cortan secciones consecutivas de 200
micrómetros de grueso de un cilindro de 6 mm de diáfisis de fémur
bovino con una sierra de diamante a baja velocidad (Isomet, Beuler,
Ltd., Lake Bluff, IL). Los cortes de hueso se juntan, se introducen
en una solución de etanol al 10% y se refrigeran hasta que se vayan
a utilizar.
Antes del experimento, los cortes de hueso
bovino se someten a ultrasonidos dos veces, 20 minutos cada una en
H_{2}O. Los cortes limpios se introducen en placas de 96 pocillos
de tal forma que haya disponibles dos carriles de control y un
carril para cada dosis de fármaco. Cada carril representa o
cultivos por triplicado o por cuadruplicado. Los cortes de hueso en
placas de 96 pocillos se esterilizan mediante radiación UV. Antes
de incubar con osteoclastos, los cortes de hueso se hidratan
mediante la adición de 0,1 ml de \alphaMEM, a pH 6,9 que contiene
suero bovino fetal al 5% y penicilina/estreptomicina al 1%. Los
huesos largos de conejos de 7-14 días de edad
(conejo blanco de Nueva Zelanda) se diseccionan, se limpian de
tejidos blandos y se introducen en \alphaMEM que contiene HEPES
20 mM. Los huesos se cortan usando tijeras hasta que los trozos son
< 1 mm y se transfieren a un tubo de 50 ml en un volumen de 25
ml. El tubo se agita lentamente a mano durante 60 ciclos, el tejido
se sedimenta durante 1 minuto y el sobrenadante se desecha. Se
añaden otros 25 ml de medio al tejido y se vuelve a agitar. El
segundo sobrenadante se combina con el primero. Se cuenta el número
de células excluyendo los eritrocitos (habitualmente - 2 x 10^{7}
células/ml). Se prepara una suspensión celular formada por 5 x
10^{6}/ml en \alphaMEM que contiene suero bovino fetal al 5%,
1,25 (OH)_{2}D_{3} 10 nM y
penicilina-estreptomicina. Se añaden alícuotas de
200 ml a los cortes de hueso bovino (200 mm x 6 mm) y se incuban
durante 2 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada con CO_{2} al
5%. El medio se elimina suavemente con una micropipeta y se añade
medio reciente que contiene los compuestos de prueba. Los cultivos
se incuban durante 48 horas y se ensayan para determinar la cantidad
de c-telopéptido (fragmentos de la cadena al del
colágeno de tipo I) mediante Crosslaps para el medio de cultivo
(Herlev, Dinamarca).
Los cortes de hueso bovino se exponen a los
osteoclastos durante 20-24 horas y se procesan para
su tinción. El medio de cultivo de los tejidos se elimina de cada
corte de hueso. Cada pocillo se lava con 200 ml de H_{2}O, y los
cortes de hueso después se fijan durante 20 minutos en
glutaraldehído al 2,5%, cacodilato 0,1 M, a pH 7,4. Después de la
fijación, se eliminan todos los restos celulares sobrantes
sometiendo a ultrasonidos durante 2 minutos en presencia de
NH_{4}OH 0,25 M seguido de ultrasonidos 2 veces durante 15 minutos
en H_{2}O. Los cortes de hueso se tiñen inmediatamente durante
6-8 minutos con toluidina azul filtrada al 1% y
borax al 1%.
Después de que se han secado los cortes de
hueso, se cuentan las fositas de resorción en los cortes de prueba
y de control. Las fositas de resorción se observan en un microscopio
de fluorescencia Microphot Fx (Nikon) usando filtros polarizantes
Nikon IGS. Los resultados de las dosis de prueba se comparan con los
controles y se determinan los valores de CI_{50} resultantes para
cada compuesto analizado.
La idoneidad de la extrapolación de datos de
este ensayo a estados de enfermedad en mamíferos (incluido el ser
humano) viene refrendada por las enseñanzas que se encuentran en
Sato, M., y cols., Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 5,
n.º 1, páginas 31-54 (1990), que se incorpora a la
presente memoria por referencia en su totalidad). Este artículo
enseña que se han utilizado ciertos bisfosfonatos clínicamente y
parecen ser eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Paget,
hipercalcemia del cáncer, lesiones osteolíticas producidas por
metástasis óseas y pérdida ósea debida a la inmovilización o al
déficit de hormonas sexuales. Estos mismos bisfosfonatos se
analizan después en el ensayo de fositas de resorción descrito
anteriormente para confirmar la correlación entre su utilidad
conocida y un resultado positivo en el ensayo.
Duong y cols., J. Bone Miner. Res., 8: S378
(1993), describe un sistema para la expresión de integrina
\alphav\beta3 humana. Se ha sugerido que la integrina estimula
la unión de los osteoclastos a la matriz ósea, dado que los
anticuerpos contra la integrina o las moléculas que contienen RGD,
tales como equistatina (patente europea 382.451), pueden bloquear
la resorción ósea de forma eficaz.
Mezcla de reacción:
1. 175 \mul de tampón TBS
(Tris-HCl 50 mM a pH 7,2, NaCl 150 mM, BSA al 1%,
CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM).
2. 25 ml de extracto celular (diluido con tampón
de octilglucósido 100 mM proporcionando 2000 cpm/25 \mul).
3. ^{125}I-Equistatina (25
\mul/50.000 cpm) (véase el documento EP 382 451).
4. 25 \mul de tampón (unión total) o
equistatina sin marcar (unión no específica).
La mezcla de reacción después se incubó durante
1 h a temperatura ambiente. El \alphav\beta3 unido y no unido
se separó mediante filtración usando un recolector de células
Skatron. Los filtros (previamente humedecidos en polietilenimina al
1,5% durante 10 minutos) se lavaron después con el tampón de lavado
(Tris HCl 50 mM, CaCl_{2} 1 mM/MgCl_{2}, a pH 7,2). El filtro
después se contó en un contador gamma.
- 1.
- Perlas de centelleo por proximidad (SPA) de aglutinina de germen de trigo: Amersham
- 2.
- Octilglucopiranósido: Calbiochem
- 3.
- HEPES: Calbiochem
- 4.
- NaCl: Fisher
- 5.
- CaCl_{2}: Fisher
- 6.
- MgCl_{2}: SIGMA
- 7.
- Fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF): SIGMA
- 8.
- Optiplate: PACKARD
- 9.
- Compuesto A-10 (actividad específica 500-1000 Ci/mmol)
- 10.
- Compuesto de prueba
- 11.
- Receptor de integrina purificado: \alphav\beta3 purificado a partir de células 293 que sobreexpresaban \alphav\beta3 (Duong y cols., J. Bone Min. Res., 8: S378, 1993) de acuerdo con Pytela (Methods in Enzymology, 144; 475, 1987)
- 12.
- Tampón de unión; HEPES 50 mM, a pH 7,8, NaCl 100 mM, Ca^{2+}/Mg^{2+} 1 mM, PMSF 0,5 Mm
- 13.
- Octilglucósido 50 mM en tampón de unión: tampón 50-OG.
Primero se lavaron 500 mg de perlas de SPA
liofilizadas cuatro veces con 200 ml de tampón 50-OG
y una vez con 100 ml de tampón de unión y después se volvieron a
suspender en 12,5 ml de tampón de unión.
En cada tubo de ensayo, se suspendieron 2,5
\mul (40 mg/ml) de perlas previamente tratadas en 97,5 \mul de
tampón de unión y 20 ml de tampón 50-OG. Se
añadieron 5 ml (\sim30 ng/\mul) de receptor purificado a las
perlas en suspensión agitando a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla después se centrifugó a 2.500 rpm en una
centrifugadora de banco Beckman GPR durante 10 minutos a 4ºC. Los
sedimentos después se resuspendieron en 50 \mul de tampón de
unión y 25 \mul de tampón 50-OG.
Los siguientes se añadieron por orden a los
pocillos correspondientes de una placa Optiplate:
- (i)
- Mezcla de receptor/perlas (75 \mul)
- (ii)
- 25 \mul de cada uno de los siguientes: compuesto a analizar, tampón de unión para la unión total o A-8 para la unión no específica (concentración final 1 \muM)
- (iii)
- A-10 en tampón de unión (25 \mul, concentración final 40 pM)
- (iv)
- Tampón de unión (125 \mul)
- (v)
- Cada placa se selló con un sellador de placas de PACKARD y se incubó toda la noche agitando a 4ºC
4. Las placas se contaron usando PACKARD
TOPCOUNT
5. El % de inhibición se calculó de la forma
siguiente:
- \quad
- A = recuento total
- \quad
- B = recuento no específico
- \quad
- C = recuento de las muestras
% \ de \
inhibición =
[\{(A-B)-(C-B)\}/(A-B)]/(A-B)
\ x \
100
Se analizaron compuestos representativos de la
presente invención y se encontró que se unían a integrina
\alphav\beta3 humana. Se encontró que estos compuestos
generalmente tenían valores de CI_{50} inferiores a
aproximadamente 100 nM en el ensayo de SPAV3.
Se plaquearon células tipo osteoblasto (1,8
células), derivadas originariamente de la bóveda craneal de ratón,
en placas de cultivo tisular de 24 pocillos CORNING en un medio
\alphaMEM que contenía ribonucleósidos y desoxiribonucleósidos,
suero bovino fetal al 10% y
penicilina-estreptomicina. Las células se sembraron
a 40.000/pocillo por la mañana. Por la tarde, se prepararon células
de médula ósea de ratones Balb/C macho de seis semanas de edad de
la forma siguiente:
Se sacrificaron los ratones, se extrajeron las
tibias y se introdujeron en el medio anterior. Se extirparon los
extremos y la médula se extrajo de la cavidad a un tubo con una
jeringuilla de 1 ml con una aguja de calibre 27,5. La médula se
suspendió pipeteando arriba y abajo. La suspensión se pasó a través
de un colador de células de nylon de > 100 mm. La suspensión
resultante se centrifugó a 350 x g durante siete minutos. Se
resuspendió el sedimento y una muestra se diluyó en ácido acético
al 2% para lisar los glóbulos rojos. Las células que quedaban se
contaron en un hemacitómetro. Las células se sedimentaron y se
resuspendieron a 1 x 10^{6} células/ml. Se añadieron 50 \mul a
cada pocillo de 1,8 células proporcionando 50.000 células/pocillo y
se añadió 1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (D_{3}) a cada pocillo a una concentración final de 10 nM.
Los cultivos se incubaron a 37ºC en una atmósfera humidificada de
CO_{2} al 5%. Después de 48 h, se cambió el medio. 72 h después de
la adición de médula ósea, se añadieron los compuestos de prueba
con medio fresco que contenía D_{3} a los pocillos por
cuadruplicado. Los compuestos se añadieron de nuevo después de 48 h
con medio reciente que contenía D_{3}. Después de otras 48 h., se
eliminó el medio, las células se fijaron con formaldehído al 10% en
solución salina tamponada con fosfato durante 10 minutos a
temperatura ambiente, seguido de un tratamiento de
1-2 minutos con etanol:acetona (1:1) y se secó al
aire. Después las células se tiñeron para determinar la fosfatasa
ácida resistente a tartrato de la forma siguiente:
Las células se tiñeron durante
10-15 minutos a temperatura ambiente con tampón de
acetato 50 mM, a pH 5,0 que contenían tartrato sódico 30 mM, 0,3
mg/ml de sal Fast Red Violet LB y 0,1 mg/ml de Naphthol
AS-MX fosfato. Después de teñir, las placas se
lavaron abundantemente con agua desionizada y se secaron al aire. Se
contó el número de células multinucleadas con tinción positiva en
cada pocillo.
- 1.
- Perlas de centelleo por proximidad (SPA) de aglutinina de germen de trigo: Amersham
- 2.
- Octilglucopiranósido y Forbo-12-miristato-13-acetato (PMA): Calbiochem
- 3.
- Tris-HCl, NaCl y CaCl_{2}: Fisher
- 4.
- Medio mínimo esencial (MEM): Gibco/BRL
- 5.
- Suero bovino fetal (FBS): Hyclone
- 6.
- MgCl_{2}, MnCl_{2}, y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF): SIGMA
- 7.
- Comprimidos de cóctel inhibidor de proteasas: Boehringer Mannheim.
- 8.
- Optiplate de 96 pocillos: PACKARD
\newpage
- 9.
- Se usó B-5 como ligando radiomarcado (actividad específica 500-1000 Ci/mmol) y se usó B-3 (2,5 \muM) para lograr una inhibición del 100%.
- 10.
- Compuesto de prueba.
- 11.
- Se cultivan células HEK293 que sobreexpresaban la integrina \alphav\beta5 (Simon y cols., J. Biol. Chem. 272, 29380-29389, 1997) en placas de 150 mm en medio de FBS al 10%/MEM (Gibco/BRL).
- 12.
- Tampón de lisado: octilglucopiranósido 100 mM, Tris 50 mM, a pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, PMSF 0,5 mM e inhibidores de proteasas (1 comprimido/50 ml de tampón).
- 13.
- Tampón de unión: Tris 50 mM, a pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM y MnCl_{2} 1 mM.
- 14.
- Octilglucósida 50 mM en tampón de unión: Tampón 50-OG
1. Lisados de células con
\alphav\beta5: Se cultivaron a confluencia células HEK 293
que expresaban integrinas \alphav\beta5. Después las células se
privaron de alimento hasta la mañana siguiente en medio que contenía
FBS al 0,5%, seguido de tratamiento con PMA 100 nM durante 20
minutos. Las células se lavaron 2 veces con solución salina
tamponada con fosfato (4ºC) y se solubilizaron en tampón de lisado
durante 30 minutos sobre hielo. Los lisados se aclararon usando una
Beckman JA-20 a 20.000 x g. Se determinó la
concentración proteínica de los lisados aclarados usando un kit
micro BCA (Pierce) y se almacenaron en alícuotas a -80ºC.
Primero se lavaron 500 mg de perlas de SPA
liofilizadas cuatro veces con 200 ml de tampón 50-OG
y una vez con 100 ml de tampón de unión y después se volvieron a
suspender en 12,5 ml de tampón de unión.
A cada pocillo de ensayo, se le añadió lo
siguiente por orden en placas Optiplate:
- (i)
- Tampón de unión hasta un volumen final de 125 \mul por pocillo.
- (ii)
- 3 \mul (120 \mug/pocillo) de perlas pretratadas diluidas con 22 \mul de tampón 50-OG
- (iii)
- 15 \mug de proteínas de lisado de células con \alphav\beta5.
- (iv)
- B-5 a 50.000 cpm.
- (v)
- 25 \mul de concentraciones escaladas de compuesto de prueba.
- (v)
- Cada placa se selló con un sellador de placas de PACKARD y se incubó toda la noche agitando a 4ºC
4. Las placas se contaron usando un contador de
centelleo de microplacas PACKARD TOPCOUNT.
5. El % de inhibición se calculó de la forma
siguiente:
- \quad
- A = recuento total (unión del receptor a B-5)
- \quad
- B = recuento no específico (unión del receptor a B-5 en presencia de 2,5 \muM de ligando frío)
- \quad
- C = recuento de la unión del receptor al compuesto de prueba
% \ de \
inhibición =
[\{(A-B)-(C-B)\}/(A-B)]/(A-B)
\ x \
100
La CI_{50} del compuesto de prueba se calculó
como el 50% de la inhibición.
Se analizaron los compuestos representativos de
la presente invención y generalmente se encontró que tenían valores
de CI_{50} inferiores a 1 \muM en el ensayo de SPAV5.
Como realización específica de una composición
oral se formulan 100 mg de cualquiera de los compuestos de la
presente invención con lactosa molida lo suficientemente fina para
proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una
cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
Aunque la invención ha sido descrita e ilustrada
haciendo referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma,
los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversos
cambios, modificaciones y sustituciones en la misma. Por ejemplo,
pueden ser aplicables dosis eficaces diferentes de las dosis
preferidas descritas anteriormente debido a variaciones de la
capacidad de respuesta del mamífero que se esté tratando, para la
gravedad de los trastornos óseos provocados por la resorción, o para
otras indicaciones para los compuestos de la invención que se
indican anteriormente. Del mismo modo, las respuestas farmacológicas
específicas que se observen pueden variar de acuerdo y dependiendo
del compuesto activo particular que se seleccione o dependiendo de
si hay vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y
modo de administración que se emplee, y dichas variaciones o
diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con
los objetos y prácticas de la presente invención.
Claims (18)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (IV):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que X
es
R^{2} se selecciona del grupo constituido por
halógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloheteroalquilo
C_{3-8}, (cicloalquil
C_{3-8})alquilo C_{1-6},
(cicloheteroalquil
C_{3-8})-alquilo
C_{1-6}, arilo, arilalquilo
C_{1-6}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, acilamino C_{1-3},
(acilamino C_{1-3})alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{1-2} amino,
(cicloalquil C_{3-6})amino
C_{0-2}, (alquil
C_{1-6})_{1-2}
aminoalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidoxicarbonilalquilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-3})carbonilo, (alcoxi
C_{1-3})carbonilalquilo
C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, nitro, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, (alquil
C_{1-8})-S(O)_{0-2},
(alquil C_{1-8})_{0-2}
aminocarbonilo, (alquiloxi
C_{1-8})carbonilamino, (alquil
C_{1-8})_{1-2}
aminocarboniloxi, (arilalquil C_{1-3})_{1-2}amino, (aril)_{1-2}amino, aril(alquil C_{1-3})sulfonilamino y (alquil C_{1-8})sulfonilamino;
aminocarboniloxi, (arilalquil C_{1-3})_{1-2}amino, (aril)_{1-2}amino, aril(alquil C_{1-3})sulfonilamino y (alquil C_{1-8})sulfonilamino;
R^{7} es arilo, en el que el grupo arilo se
selecciona del grupo constituido por
(1) fenilo,
(2) naftilo,
(3) piridilo,
(4) furilo,
(5) tienilo,
(6) pirrolilo,
(7) oxazolilo,
(8) tiazolilo,
(9) imidazolilo,
(10) pirazolilo,
(11) isoxazolilo,
(12) isotiazolilo,
(13) pirimidinilo,
(14) pirazinilo,
(15) piridazinilo,
(16) tetrazolilo,
(17) quinolilo,
(18) isoquinolilo,
(19) bencimidazolilo,
(20) benzofurilo,
(21) benzotienilo,
(22) indolilo,
(23) benzotiazolilo,
(24) benzoxazolilo,
(25) dihidrobenzofurilo,
(26) benzo(1,3)dioxolanilo,
(27) benzo(1,4)dioxanilo,
(28) quinazolilo,
(29) quinoxalilo, y
(30)
3,4-dihidro-2H-1,4-dioxa-5-aza-naftalenilo:
en el que el grupo arilo tal como se define
anteriormente en los puntos (1) a (30) no está sustituido o está
sustituido con de uno a tres sustituyentes que se seleccionan
independientemente a partir del grupo constituido por hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, halógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, arilalquilo C_{1-3}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, acilamino C_{1-3},
(acilamino C_{1-3})-alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})amino, (alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})tio, (alquil
C_{1-4})sulfinilo, (alquil
C_{1-4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-5})carbonilo, (alcoxi
C_{1-3})carbonilalquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-5})carboniloxi, ciano,
trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, y nitro; o dos sustituyentes
adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están
enlazados para formar un anillo saturado o insaturado de cinco o
seis miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan
del grupo constituido por N, O, y S, cuyos átomos de carbono del
anillo pueden estar sustituidos con oxo o alquilo
C_{1-3}; y R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{7} es arilo, en el que el grupo arilo se selecciona del
grupo constituido por
fenilo,
piridilo,
quinolilo,
pirimidinilo,
pirazinilo,
piridazinilo,
benzofurilo,
dihidrobenzofurilo, y
3,4-dihidro-2H-1,4-dioxa-5-azanaftalenilo;
en el que el grupo arilo no está sustituido o
está sustituido con de uno a tres sustituyentes que se seleccionan
independientemente a partir de hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, halógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8},
arilo, arilalquilo C_{1-3}, amino, aminoalquilo
C_{1-6}, acilamino C_{1-3},
(acilamino C_{1-3})-alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})amino, (alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})aminoalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})tio, (alquil
C_{1-4})sulfinilo, (alquil
C_{1-4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1-4})alquilo C_{1-6},
hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-5})carbonilo, (alcoxi
C_{1-3})carbonilalquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-5})carboniloxi, ciano,
trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, y nitro; o dos sustituyentes
adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están
enlazados para formar un anillo saturado o insaturado de cinco o
seis miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan del
grupo constituido por N, O, y S, cuyos átomos de carbono del anillo
pueden estar sustituidos con oxo o alquilo
C_{1-3}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{7} es
quinolilo,
piridilo, o
pirimidinilo;
no sustituido o sustituido con uno o dos
sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir del
grupo constituido por halógeno, fenilo, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-3}, amino, (alquil
C_{1-3})amino, di(alquil
C_{1-3})amino, hidroxi, ciano,
trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo,
trifluorometoxi y trifluoroetoxi.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
halógeno,
amino,
(alquil
C_{1-4})amino,
(cicloalquil C_{3-6})(alquil
C_{0-2})amino,
ciano,
alquilo C_{1-4},
ciclopropilo,
arilalquilo C_{1-3},
acilamino C_{1-4},
alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4},
aminocarbonilo,
(alquil
C_{1-6})_{1-2}
aminocarbonilo,
(alcoxi
C_{1-4})carbonilo,
trifluorometilo, y
trifluorometoxi.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{2} se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno,
halógeno,
amino,
alquilamino C_{1-3},
(cicloalquil
C_{3-6})metilamino,
alquilo C_{1-4},
ciclopropilo,
trifluorometilo, y
trifluorometoxi.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o ciclopropilo;
R^{7} es quinolilo, piridilo, o pirimidinilo,
no sustituido o sustituido con un sustituyente que se selecciona a
partir de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}, amino,
(alquil C_{1-3})amino, di(alquil
C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, o
trifluorometoxi, y R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}.
7. El compuesto de la reivindicación 1 que se
selecciona a partir del grupo constituido por:
Ácido
3-(2-metilpirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-metilpirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-metilpirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(R)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
Ácido
3(S)-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 7 que
es:
Ácido
3(S)-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-oxo-9-(5,6,7,8-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)nonanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. La composición de la reivindicación 9 que
además comprende un principio activo que se selecciona a partir del
grupo constituido por
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador de los receptores de estrógenos,
- c)
- un modulador de los receptores de andrógenos,
- d)
- un agente citotóxico/antiproliferativo,
- e)
- un inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz,
\newpage
- f)
- un inhibidor de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas,
- g)
- un inhibidor de VEGF,
- h)
- un anticuerpo contra un factor de crecimiento o contra un receptor de un factor de crecimiento,
- i)
- un inhibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, o Tie-1,
- j)
- un inhibidor de catepsina K,
- k)
- un segretagogo de hormona del crecimiento,
- l)
- un inhibidor de la protón ATPasa de los osteoclastos,
- m)
- un inhibidor del activador de plasminógeno de uroquinasa (u-PA),
- n)
- una proteína de fusión de un anticuerpo específico de tumor e interleucina-2,
- o)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y
- p)
- un inhibidor de farnesilo transferasa o un inhibidor de geranilgeranilo transferasa o un inhibidor dual de farnesilo/geranilgeranilo transferasa;
y sus
mezclas.
11. La composición de la reivindicación 10, en
la que dicho principio activo se selecciona del grupo constituido
por
- a)
- un bisfosfonato orgánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
- b)
- un modulador de los receptores de estrógenos,
- c)
- un modulador de los receptores de andrógenos,
- d)
- un inhibidor de catepsina K,
- e)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y
- f)
- un inhibidor de la protón ATPasa de los osteoclastos,
y sus
mezclas.
12. La composición de la reivindicación 11, en
la que dicho bisfosfonato orgánico o sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo es alendronato monosódico trihidratado.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la
fabricación de un medicamento para provocar un efecto de
antagonismo de los receptores de las integrinas \alphav.
14. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 13, en el que el efecto de antagonismo de los
receptores de las integrinas \alphav es un efecto de antagonismo
de \alphav\beta3.
15. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 14, en el que el efecto de antagonismo de
\alphav\beta3 se selecciona del grupo constituido por
inhibición de resorción ósea, restenosis, angiogénesis, retinopatía
diabética, degeneración macular, inflamación, artritis inflamatoria,
enfermedad vírica, cáncer, y crecimiento tumoral metastático.
16. El uso tal como se reivindica en la
reivindicación 15, en el que el efecto de antagonismo de
\alphav\beta3 es la inhibición de la resorción ósea.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la
osteoporosis.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la
fabricación de un medicamento para tratar crecimiento tumoral
combinación con radioterapia.
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JP2003520271A (ja) | 2000-01-24 | 2003-07-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | αvインテグリン受容体拮抗薬 |
PE20020382A1 (es) | 2000-06-15 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Derivados de acido heteroarilalcanoico como antagonistas de la integrina |
ATE353219T1 (de) * | 2000-07-26 | 2007-02-15 | Merck & Co Inc | Alpha v integrin-rezeptor-antagonisten |
WO2002022616A2 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Merck & Co., Inc. | Alpha v integrin receptor antagonists |
CA2424117A1 (en) * | 2000-10-04 | 2002-04-11 | Merck & Co., Inc. | Phosphoric acid salt of an integrin receptor antagonist |
WO2002053099A2 (en) * | 2001-01-03 | 2002-07-11 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating periodontal disease |
EP1381384B1 (en) | 2001-04-24 | 2011-05-25 | Merck Patent GmbH | COMBINATION THERAPY USING ANTI-ANGIOGENIC AGENTS AND TNFalpha |
JP2005533001A (ja) * | 2002-03-04 | 2005-11-04 | メディミューン,インコーポレーテッド | インテグリンαvβ3アンタゴニストを他の物質と併用投与する癌の予防または治療方法 |
CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
US20040224986A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
AU2003297408A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Pharmacia Corporation | Thiazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
WO2004078109A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | PROCESS FOR SYNTHESISING USEFUL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF ανβ3 RECEPTOR ANTAGONISTS |
US8604185B2 (en) | 2004-07-20 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
EP2335733B1 (en) | 2006-01-18 | 2014-08-06 | Merck Patent GmbH | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
CN101588812A (zh) | 2007-01-18 | 2009-11-25 | 默克专利有限公司 | 使用整联蛋白配体治疗癌的特异疗法和药物 |
CL2008000467A1 (es) * | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma |
EP2217238B1 (en) | 2007-11-08 | 2014-03-12 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases |
WO2010136168A2 (en) | 2009-05-25 | 2010-12-02 | Merck Patent Gmbh | Continuous administration of integrin ligands for treating cancer |
PT2953948T (pt) * | 2013-02-07 | 2017-12-12 | Scifluor Life Sciences Inc | Antagonistas de integrina fluorada |
US8901144B2 (en) | 2013-02-07 | 2014-12-02 | Scifluor Life Sciences, Llc | Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives |
GB201305668D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Avs6 Integrin Antagonists |
EP4249471A3 (en) | 2013-09-24 | 2023-10-18 | FUJIFILM Corporation | Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof |
GB201417011D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
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GB201417002D0 (en) | 2014-09-26 | 2014-11-12 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
JP2018510139A (ja) | 2015-02-19 | 2018-04-12 | サイフルーア ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | フッ化テトラヒドロナフチリジニルノナン酸誘導体およびその使用法 |
GB201604680D0 (en) | 2016-03-21 | 2016-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical Compounds |
WO2017189828A1 (en) * | 2016-04-27 | 2017-11-02 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Nonanoic and decanoic acid derivatives and uses thereof |
CA3029829A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | The Rockefeller University | Tetrahydronaphthyridinepentanamide integrin antagonists |
TW201823208A (zh) | 2016-09-07 | 2018-07-01 | 美商普萊恩醫療公司 | N-醯基胺基酸化合物及其使用方法 |
MA46746A (fr) * | 2016-11-08 | 2019-09-18 | Bristol Myers Squibb Co | Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v |
CN110167934B (zh) * | 2016-11-08 | 2022-06-10 | 百时美施贵宝公司 | 作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单环和螺环化合物 |
CA3054792A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin |
TW201835078A (zh) | 2017-02-28 | 2018-10-01 | 美商萊築理公司 | αvβ6整合蛋白之抑制劑 |
BR112021003859A2 (pt) | 2018-08-29 | 2021-05-18 | Morphic Therapeutic, Inc. | inibindo integrina avss6 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3843798A (en) | 1973-03-12 | 1974-10-22 | Stanley Drug Products Inc | Methods and compositions for inducing resistance to bacterial infections |
US5025025A (en) | 1989-06-28 | 1991-06-18 | Ciba-Geigy Corporation | (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
WO1992019595A1 (en) | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5352667A (en) | 1991-11-22 | 1994-10-04 | Ofer Lider | Non-peptidic surrogates of the Arg-Gly-Asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
US5786373A (en) | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ATE227567T1 (de) | 1994-05-27 | 2002-11-15 | Merck & Co Inc | Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption |
CA2242877A1 (en) | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
EP0796855B1 (de) | 1996-03-20 | 2002-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
DE69716900T2 (de) | 1996-04-10 | 2003-07-03 | Merck & Co., Inc. | Alpha v Beta 3 ANTAGONISTEN |
US5668159A (en) | 1996-05-08 | 1997-09-16 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists |
WO1998008840A1 (en) | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
WO1998018461A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
AU722360B2 (en) * | 1996-10-30 | 2000-08-03 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
JP2001509176A (ja) | 1997-01-17 | 2001-07-10 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | インテグリンアンタゴニスト |
EE200000362A (et) * | 1997-12-17 | 2001-12-17 | Merck & Co., Inc. | Integriini retseptori antagonistid, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod |
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