ES2287804T3 - Metodo para el tratamiento de esclerosis multiples. - Google Patents

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Pnina Fishman
Sara Bar Yehuda
Lea Madi
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Abstract

Uso de un agonista de receptor de adenosina A3 (A3RAg) para la preparación de una composición farmacéutica para la administración a un sujeto que padece de esclerosis múltiple y que tiene necesidad de un tratamiento protector neurálgico.

Description

Método para el tratamiento de esclerosis múltiples.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de esclerosis múltiple.
Antecedentes de la invención
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad degenerativa progresiva crónica del sistema nervioso central (SNC) y, en particular, del tejido de "materia blanca". Se considera una enfermedad autoinmune caracterizada por una inflamación y desmielinación del SNC que conduce a trastornos neurálgicos crónicos. Se generan autoanticuerpos a través del sistema inmune contra antígenos de proteínas de la mielina, como por ejemplo proteína básica de la mielina (PBM) que envuelven la médula espinal.
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) constituye el modelo animal comúnmente utilizado para la EM. Puede inducirse en animales de tipo salvaje, como por ejemplo roedores, por inoculación o puede aparecer espontáneamente en cepas genéticamente susceptibles.
Los receptores de adenosina se clasifican en cuatro clases principales: A1, A2a, A2b y A3. Los receptores de adenosina A3 pertenecen a la familia de receptores de la superficie celular asociados a proteína G_{i}. La activación de receptor lleva a su internalización y la posterior inhibición de la actividad de adenililo ciclasa, la formación de cAMP y la expresión de proteína cinasa A (PKA), con el resultado del inicio de varias rutas de señalización ^{(1,2)}. PKA contiene la subunidad catalítica PKAc que se disocia de la molécula de origen tras la activación con cAMP.
En la patente EE.UU. Nº 5.506.214 (Beutler) se describe el tratamiento de pacientes que tienen EM con agentes terapéuticos que contienen derivados de adenina sustituidos como 2-cloro-2'-desoxiadenosina (CdA). Se ha demostrado que el tratamiento con CdA mejora considerablemente el estado de la enfermedad. Se descubrió que CdA era un agonista parcial putativo en los receptores A1, tal como se describe en Siddiqi, S.M. y cols. (1995) J. Med. Chem. 38:1174-1188. Los valores K_{i} de CdA para los distintos receptores de adenosina eran 7,4 \muM en el receptor A1, 20 \muM en el receptor A2a y 207 \muM en el receptor A3.
En la solicitud de patente EE.UU. Nº 20020094974 (Castelhano y cols.) se describen nuevos derivados de 7-deazapurina sustituidos en N-6 que son antagonistas de receptor de adenosina A3. Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de adenosina A3, incluyendo trastornos neurológicos como EM.
Descripción general de la invención
La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que la administración de agonista de receptor de adenosina A3 (A3RAg) alivia los síntomas de esclerosis múltiple.
Por consiguiente, la presente invención se refiere, según uno de sus modos de realización, a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple (EM) en un sujeto humano, que comprende la administración a un individuo que necesita dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un A3RAg.
El término "esclerosis múltiple" (EM) se refiere en el contexto de la presente invención a la enfermedad inflamatoria del SNC en la que se pierde parcialmente ka vaina de mielina que aísla el nervio con la consecuencia de diversos síntomas patológicos. La EM incluye varios tipos de enfermedad como reincidente/remitente (EMRR), progresiva secundaria (EMPS), reincidente progresiva (EMRP) y progresiva primaria (EMPP).
Los términos "tratamiento" o "protección neurálgica" en el contexto de la presente invención se refieren a cualquier mejora de los síntomas clínicos de la enfermedad y/o a una reducción del índice de deterioro o índice de reincidencia del paciente de EM, así como cualquier mejora en el bienestar de los pacientes. Por ejemplo, se puede manifestar una mejora a través de uno de los siguientes elementos: reducción de la debilidad muscular, reducción de espasmos musculares, reducción de la espasticidad, mejora del equilibrio y mejora de la memoria.
La expresión "agonista de receptor adenosina A3" (A3RAg) en el contexto de la presente invención se refiere a cualquier molécula capaz de unirse específicamente al receptor adenosina A3 ("A3R"), activando de este modo completa o parcialmente dicho receptor.
El A3RAg es por tanto una molécula que ejerce su primer efecto a través de la unión y activación del A3R. Esto significa que a las dosis a las que se administra, se une esencialmente a A3R y activa solamente el A3R. En un modo de realización preferible, un A3RAg tiene una afinidad de unión (K_{i}) con el receptor A3 de adenosina humano en el intervalo de menos de 100 nM, típicamente menos de 50 nM, preferiblemente menos de 20 nM, más preferiblemente menos de 10 nM e, idealmente, menos de 5 nM. Cuanto menor es la K_{i}, menor es la dosis de A3RAg (que se puede utilizar) que será efectiva para activar el A3R y por tanto, para conseguir un efecto terapéutico. Por lo tanto, a veces, los A3RAg que tienen una K_{i} para el A3R humano de menos de 2 nM o incluso menos de 1 nM pueden ser
preferibles.
Debe advertirse que algunos A3RAgs pueden interactuar también con otros receptores y activarlos con afinidades más bajas (en concreto una K_{i} más alta). Se considerará una molécula un A3RAg en el contexto de la invención (en concreto una molécula que ejerce su primer efecto a través de la unión y activación de A3R) si su afinidad con A3R es al menos 3 veces mayor (es decir, su K_{i} para el A3R es al menos 3 veces menor), preferiblemente 10 veces mayor, deseablemente 20 veces mayor y siendo sobre todo preferible al menos 50 veces mayor que la afinidad para cualquiera de los demás receptores de adenosina (es decir A1, A2a y A2b).
La afinidad de un A3RAg para el A3R humano así como su afinidad relativa para otros receptores de adenosina humanos (A1, A2a y A2b) puede determinarse a través de una serie de ensayos, como por ejemplo un ensayo de unión. Entre los ejemplos de ensayos de unión se incluyen proporcionar membranas o células que tienen el receptor y medir la capacidad del A3RAg para desplazar un agonista radioactivo unido; utilizar las células que despliegan el receptor de adenosina humano correspondiente y medir, en un ensayo funcional, la capacidad del A3RAg para activar o desactivar, según sea el caso, los eventos de señalización corriente abajo, como por ejemplo el efecto sobre adenilato ciclasa medido a través del aumento o disminución del nivel de cAMP, etc. Claramente, si se aumenta el nivel de A3RAg administrado para que el nivel en sangre alcance un nivel que se aproxime al del K_{i} de los receptores de adenosina A1, A2a y A2b, la activación de estos receptores puede tener lugar tras dicha administración, además de la activación del A3R. Por consiguiente, es preferible la administración de un A3RAg a una dosis suficiente para que el nivel en sangre que se alcance dé lugar solamente a la activación de A3R esencialmente.
Las características de algunos agonistas de receptor A3 de adenosina y los métodos para su preparación se describen con mayor detalle, entre otros en US 5.688.774; US 5.773.423; US 5.573.772; US 5.443.836; US 6.048.865; WO 95/02604; WO 99/20284 y WO 99/06053; WO 97/27173.
De acuerdo con uno de los modos de realización de la invención, el A3RAg es un compuesto que ejerce su primer efecto a través de la unión y activación de A3R y es un derivado de purina que entra dentro del alcance de la fórmula general (I):
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1 
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en la que:
R_{1} representa un alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo o cianoalquilo o un grupo con la siguiente fórmula general (II):
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2 
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en la que:
Y representa oxígeno, azufre o CH_{2};
X_{1} represente H, alquilo, R^{a}R^{b}NC(=O)- o HOR^{c}, donde
R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo, BOC-aminoalquilo y cicloalquilo o se unen para formar un anillo heterocíclico que contiene de dos a cinco átomos de carbono; y
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo, BOC-aminoalquilo y cicloalquilo;
X_{2} es H, hidroxilo, alquilamino, alquilamido o hidroxialquilo;
X_{3} y X_{4} representan independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, amido, azido, halo, alquilo, alcoxi, carboxi, nitrilo, nitro, trifluoro, arilo, alcarilo, tio, tioéster, tioéter, -OCOPh, -OC(=S)OPh o tanto X_{3} como X_{4} son oxígenos conectados con <C=S para formar un anillo de 5 eslabones, o X_{2} y X_{3} forman el anillo de formula (III):
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3 
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en la que
R' y R'' representan independientemente un grupo alquilo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiléter, amino, hidrazido, alquilamino, alcoxi, tioalcoxi, piridiltio, alquenilo; alquinilo, tio y alquiltio y
R_{3} es un grupo de fórmula -NR_{4}R_{5} en la que
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido o aril-NH-C(Z)- siendo Z O, S o NR^{a} teniendo R^{a} los significados que se han mencionado antes;
de manera que cuando R_{4} es hidrógeno, entonces
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en los grupos R- y S-1-feniletilo, bencilo, feniletilo o anilida sin sustituir o sustituidos en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, amino, halo, haloalquilo, nitro, hidroxilo, acetoamido, alcoxi y ácido sulfónico o una sal del mismo; benzodioxanometilo, furfurilo, L-propilalanilo-, aminobencilo, \beta-alanilamino-bencilo, T-BOC-\beta-alanilaminobencilo, fenilamino, carbamoílo, fenoxi o cicloalquilo; o R_{5} es un grupo con la siguiente fórmula:
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4 
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o cuando R_{4} es alquilo o aril-NH-C(Z)- entonces R_{5} se selecciona del grupo que consiste en heteroaril-NR^{a}-C(Z))-,
heteroaril-C(Z)-, alcaril-NR^{a}-C(Z)-, alcaril-C(Z)-, aril-NR-C(Z)- y aril-C(Z)-; representando Z oxígeno, azufre o amina; o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto anterior.
\newpage
De acuerdo con uno modo de realización preferible, el A3RAg es un derivado de nucleósido de fórmula general (IV):
5
en la que X_{2}, R_{2}, y R_{5} son como se han definido antes, y sales fisiológicamente aceptables de dicho compuesto.
Los grupos de carbohidrato no cíclicos (v.g., alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, aralquilo, alcarilo, alquilamina, etc.) que forman parte del sustituyente de los compuestos de la presente invención están ramificados o sin ramificar y, preferiblemente, contienen de uno o dos a doce átomos de carbono.
Al referirse a "sales fisiológicamente aceptables" de los compuestos empleados en la presente invención, se indica cualquier metal alcalino, alcalinotérreo no tóxico, y sales de amonio comúnmente utilizadas en la industria farmacéutica, incluyendo las sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio bario, y zinc de protamina, que se preparan a través de los métodos conocidos en la técnica. El término incluye también sales de adición de ácido no tóxicas, que se preparan generalmente haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales de adición de ácido son aquellas que retienen la efectividad biológica y las propiedades de calidad de las bases libres y que no son tóxicas o no deseables de otro modo. Entre los ejemplos se incluyen, entre otros, ácidos derivados de ácidos minerales, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, metafosfórico y similares. Entre los ácidos orgánicos se incluyen, entre otros, ácidos tartárico, acético, propiónico, cítrico, málico, malónico, láctico, fumárico, benzoico, cinámico, mandélico, glicólico, glucónico, pirúvico, succínico salicíclico y arilsulfónico, v.g., p-toluensulfónico.
Entre los ejemplos específicos de A3RAg que se pueden emplear con arreglo a la fórmula general (IV) de la presente invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, N^{6}-2-(4-aminofenil)etiladenosina (APNEA), N^{6}-(4-amino-3-yodobencil)adenosina-5'-(N-metiluronamida), (AB-MECA), N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida (CI-IB-MECA).
De acuerdo con otro modo de realización, el A3RAg puede ser un derivado de óxido de adenosina, como óxido de N^{6}-benciladenosin-5'-N-alquiluronamida-N^{1}, u óxido de N6-benciladenosin-5'-N-dialquiuronamida-N^{1} en el que la posición 2-purina puede estar sustituida con un alcoxi, amino, alquenilo, alquinilo o halógeno.
La administración de dicho A3RAg a un paciente puede ir unida a un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el caso de que la administración sea oral, el vehículo será uno que sea aceptable para administración oral.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa cualquier material no tóxico inerte que no reaccione con el A3RAg y que se pueda añadir a las formulaciones como diluyente o vehículo o para dar forma o consistencia a la formulación. La formulación oral puede presentarse en forma de píldora, cápsula, en forma de sirope, como un polvo aromático o en otras formas diversas. El vehículo se selecciona a veces en función de la forma de formulación deseada. El vehículo puede tener también a veces el efecto de mejorar la distribución o penetración del ingrediente activo en el tejido objetivo, mejorar la estabilidad del fármaco, disminuir la velocidad de los índices de eliminación, impartir propiedades de liberación lenta, reducir los efectos secundarios no deseados, etc. El vehículo también puede consistir en una sustancia que estabilice la formulación (v.g., un conservante) para mejorar la formulación con un sabor comestible, etc. Los vehículos pueden consistir en cualquiera de los utilizados convencionalmente, quedando limitados únicamente por consideraciones químico-físicas, como la solubilidad y la falta de reactividad con el A3RAg, así como por la ruta de administración. El vehículo puede incluir aditivos, colorantes, diluyentes, agentes de tamponado, agentes disgregantes, agentes de humectación, conservantes, agentes aromatizantes, y vehículos farmacológicamente aceptables. Asimismo, el vehículo puede consistir en un adyuvante, que según su definición es una sustancia que afecta a la acción del ingrediente activo de una forma predecible. Entre los ejemplos típicos de vehículos se incluyen (a) soluciones líquidas, disolviéndose una cantidad efectiva de la sustancia activa en diluyentes como agua, solución salina, zumos naturales, alcoholes, siropes, etc.; (b) cápsulas (v.g., las de tipo gelatina de cubierta dura o blanda habituales, que contienen por ejemplo agentes tensioactivos, lubricantes y cargas inertes), tabletas, comprimidos (en los que la sustancia activa se encuentra en un agente aromatizante, como azúcar y acacia o tragacanto, o la sustancia activa se encuentra en una base inerte, como gelatina y glicerina) y pastillas, con un contenido cada una de ellas de una cantidad determinada previamente de A3RAg como sólidos o granulados; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; (e) emulsiones adecuadas; (f) formulación de liposoma; y otros.
El término "cantidad efectiva" en el contexto de la presente invención se refiere a una cantidad del A3RAg que tiene como resultado una protección neurálgica del paciente de los síntomas patológicos de la EM. La "cantidad efectiva" se puede determinar fácilmente, con arreglo a la invención, a través de la administración a diversos sujetos sometidos a prueba de varias cantidades del A3RAg y trazando a continuación un gráfico de la respuesta fisiológica (por ejemplo un "índice de EM" integrado combinando diversos efectos beneficiosos terapéuticamente) en función de la cantidad. Alternativamente, se puede determinar también la cantidad efectiva, a veces, a través de experimentos realizados en modelos animales apropiados y extrapolándolos después a seres humanos utilizando diversos métodos de conversión; o midiendo la concentración en plasma o el área bajo la curva (AUC) de la concentración en plasma a lo largo del tiempo y calculando la dosis efectiva para alcanzar una concentración en plasma o AUC comparable. Tal como se sabe, la cantidad efectiva dependerá de diversos factores como el modo de administración (por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis más alta para conseguir un nivel en plasma o AUC determinado con respecto a la administración intravenosa); la edad, el peso, el área superficial corporal, el género, el estado de salud y los factores genéticos del sujeto; otros fármacos administrados, etc.
A continuación, a no ser que se indique de otro modo, se indican las dosis en peso/Kg, que significa el peso de A3RAg administrado (v.g., IB-MECA o C1-IB-MECA) por kilogramo de peso corporal del sujeto tratado en cada administración. Por ejemplo, mg/kg y microgramo/kg denotan, respectivamente, miligramos de agente administrado y microgramos de agente administrado por kilogramo de peso corporal del sujeto tratado.
En ratones, la cantidad efectiva es típicamente menos de aproximadamente 1000, preferiblemente menos de aproximadamente 500 microgramos/kg. Una dosis típica será la comprendida en el intervalo de aproximadamente 1 microgramo/kg y aproximadamente 200 microgramos/kg, siendo una dosis preferible la comprendida en el intervalo de aproximadamente 5 microgramos/kg y aproximadamente 150 microgramos/kg. La cantidad efectiva correspondiente en un ser humano será la cantidad equivalente del ser humano a la observada en ratones, que se puede determinar según el modo que se explica más adelante.
La expresión "equivalente en ser humano" se refiere a la dosis que produce en un ser humano el mismo efecto que el expresado cuando se administra una dosis de 0,001-1 mg/kg de un A3RAg a un ratón o rata. Tal como se sabe, esta dosis depende y se puede determinar en función de una serie de parámetros como la masa corporal, el área superficial corporal, el índice de absorción del agente activo, el índice de eliminación del agente, el índice de metabolismo y otros.
El equivalente en el ser humano se puede calcular en función de una serie de criterios de conversión tal como se explica más adelante; o puede consistir en una dosis suficiente para que el nivel en plasma sea similar al obtenido en un ratón tras la administración de una dosis como la antes especificada; o una dosis que produzca una exposición total (es decir, un área bajo la curva - AUC - del nivel en plasma de dicho agente en función del tiempo) que sea similar a la de los ratones al intervalo de dosis especificada.
Se sabe que una cantidad de X mg/kg administrada a ratas puede convertirse en una cantidad equivalente en otras especies (notablemente en seres humanos) mediante el uso de una de las ecuaciones de conversión posibles conocidas dentro de la especialidad. A continuación, se indican ejemplos de ecuaciones de conversión:
Conversión I:
6
Conversión de dosis dependiente de área superficial corporal: de rata (150 g) a hombre (70 kg) es 1/7 la dosis de rata. Esto quiere decir que, por ejemplo, 0,001-1 mg/kg en ratas equivale a aproximadamente 0,14-140 microgramos/kg en seres humanos. Presuponiendo un peso en ser humano medio de 70 kg, esto se traduciría a una dosis absoluta para seres humanos de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg.
Conversión II:
Los siguientes factores de conversión: ratón = 3, Rata = 67. Multiplicar el factor de conversión por el peso del animal para ir de mg/kg a mg/m^{2} para el equivalentes de dosis en seres humanos.
7
De acuerdo con esta ecuación, las cantidades equivalentes a 0,001-1 mg/kg en ratas para seres humanos son 0,16-64 \mug/kg; es decir, una dosis absoluta para un ser humano con un peso de aproximadamente 70 kg de aproximadamente 0,011 a aproximadamente 11 mg, similar al intervalo indicado en la conversión I.
Conversión III:
Otra alternativa para la conversión es estableciendo la dosis para alcanzar el mismo nivel en plasma o AUC que el conseguido tras la administración a un animal. Por ejemplo, en función de la medida realizada en ratones tras la administración oral de IB-MECA y en función de dichas medidas realizadas en seres humanos en un estudio clínico en el que se administró IB-MECA a voluntarios de sexo masculino sanos, se puede concluir que una dosis de 1 microgramo/kg - 1.000 microgramos/KG en ratones es equivalente a una dosis en seres humanos de aproximadamente 0,14-140 microgramos/kg, es decir una dosis total para un individuo de 70 kg de 0,01 a 10 mg.
Debe advertirse que entra dentro del marco de la presente invención el uso de dicho A3RAg para la preparación de una composición farmacéutica para la administración a un sujeto que padece de esclerosis múltiple y que tiene necesidad de un tratamiento protector neurálgico. Tal como se podrá apreciar, la cantidad efectiva en la composición farmacéutica dependerá del régimen terapéutico pretendido y de la dosis terapéutica deseada. A modo de ejemplo, cuando la dosis es 1 mg al día y el régimen de administración deseado es de una vez al día, la cantidad de agente activo en la composición farmacéutica será de 1 mg. En los casos en los que se pretende la administración de dicha dosis diaria en dos administraciones diarias, la cantidad del agente activo en la composición farmacéutica será de 0,5 mg.
A continuación, se ilustra la invención con la siguiente descripción de los ejemplos que se llevaron a cabo de acuerdo con la invención. Debe entenderse que se pretende que dichos ejemplos tengan un carácter ilustrativo más que limitativo. Evidentemente, son posibles muchas modificaciones y variaciones de estos ejemplos a la luz de las instrucciones anteriores. Por consiguiente, debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, puede ponerse en práctica la invención de otra forma, en una infinidad de formas posibles, distintas a la que se describe a continuación de manera específica.
Breve descripción del gráfico
Con el fin de comprender la invención y contemplar cómo se puede llevar a cabo en la práctica, se describe a continuación un modo de realización preferible, a modo de ejemplo no limitativo solamente, haciendo referencia al gráfico adjunto en el que:
la figura 1 es un gráfico en el que se ilustran los síntomas clínicos de ratas que padecen de EAE en función del tiempo, que fueron tratadas (\square) o no tratadas (\blacklozenge) con A3RAg IB-MECA (CF101).
Descripción detallada de la invención
Ejemplo 1
Materiales y métodos
IB-MECA producido como material de calidad clínica en virtud de unas condiciones de una buena práctica de fabricación clínica (cGMP) por Albany Molecular Research, Albany, Nueva York, EE.UU. en representación de Can-Fite BioPharma, Ltd., Israel (este material se designa como CF101). Se preparó una solución de reserva de 10 \muM en DMSO y se realizaron posteriores diluciones en medio RPMI.
Inducción de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)
Se indujo EAE por inyección intradérmica en la base de la cola de ratas de Lewis hembra (8 semanas de vida) con una emulsión que consistía en lo siguiente, para cada una de las ratas: 100 \mug de proteína básica de mielina (MBP) de cobayas (M2295; Sigma), 0,1 ml de adyuvante de Freund Completo (CFA; F5506, Sigma), y 0,2 mg de Micobacterium tuberculosis H37 Ra (M. tuberculosisi, 3114, Difco). Se inyectó la emulsión en dos mitades en la pata media de cada una de las extremidades traseras de las ratas. El tratamiento CF101 con solución PBS (10 \mug/kg, PO, BID (dos veces al día)) comenzó el séptimo día tras la inducción de la enfermedad. El control recibió PBS.
Las ratas desarrollaron los síntomas EAE clínicos que fueron graduados en las siguientes categorías; 0, sin síntomas neurológicos; 1, pérdida del tono en la cola y parálisis de toda la cola; 2, debilidad en las extremidades traseras; 3, parálisis de las extremidades traseras; 4, cuadriplegia; 5, moribundo.
Resultados
Las ratas inmunizadas desarrollaron EAE monofásica aguda a los 10 días tras la inmunización que duró 5 días. Se registró una puntuación clínica considerablemente aja en el grupo tratado con CF101 en comparación con el grupo de control. La diferencia en la puntuación clínica máxima entre los grupos tratados con CF101 y los de control fue significativa con P<0,01 aplicando la prueba de Student y la gravedad de la enfermedad en el grupo tratado se redujo significativamente.

Claims (5)

1. Uso de un agonista de receptor de adenosina A3 (A3RAg) para la preparación de una composición farmacéutica para la administración a un sujeto que padece de esclerosis múltiple y que tiene necesidad de un tratamiento protector neurálgico.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición farmacéutica es para administración oral.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicho A3RAg es un compuesto dentro del alcance de la fórmula general (I):
8
en la que:
R_{1} representa un alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo o cianoalquilo o un grupo que presenta la siguiente fórmula general (II):
9
en la que:
Y representa un oxígeno, azufre o CH_{2};
X_{1} representa H, alquilo, R^{a}R^{b}NC(=O)- o HOR^{c}, en la que
-R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo, BOC-aminoalquilo y cicloalquilo o se unen para formar un anillo heterocíclico que contiene de dos a cinco átomos de carbono, y
R^{c} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amino, haloalquilo, aminoalquilo, BOC-amioalquilo y cicloalquilo;
X_{2} es H, hidroxilo, alquilamino, alquilamido o hidroxialquilo;
X_{3} y X_{4} representan independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, amido, azido, halo, alquilo, alcoxi, carboxi, nitrilo, nitro, trifluoro, arilo, alcarilo, tio, tioéster, tioéter, -OCOPh, -OC(=S)Oph o tanto X_{3} como X_{4} son oxígenos conectados a >C=S para formar un anillo de 5 eslabones, o X_{2} y X_{3} forman el anillo de fórmula (III):
10
en la que
R' y R'' representan independientemente un grupo alquilo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiléter, amino, hidrazido, alquilamino, alcoxi, tioalcoxi, piridiltio, alquenilo, alquinilo, tio y alquiltio; y
R_{3} es un grupo de fórmula -NR_{4}R_{5} en la que
R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido o aril-NH-C(Z)- siendo Z O, S o NR^{a} teniendo R^{a} los significados que se han mencionado antes;
de manera que cuando R_{4} es hidrógeno, entonces
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en los grupos R- y S-1-fenilatilo, bencilo, feniletilo o anilida sin sustituir o sustituidos en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, amino, halo, haloalquilo, nitro, hidroxilo, acetoamido, alcoxi y ácido sulfónico o una sal del mismo; benzodioxanometilo, furfurilo, L-propilalanilo-, aminobencilo, \beta-alanilamino-bencilo, T-BOC-\beta-alanilaminobencilo, fenilamino, carbamoílo, fenoxi o cicloalquilo; o R_{5} es un grupo con la siguiente fórmula:
11
o cuando R_{4} es alquilo o arilo-NH-C(Z)- entonces R_{5} se selecciona del grupo que consiste en heteroaril-NR^{a}-C(Z))-,
heteroaril-C(Z)-, alcaril-NR^{a}-C(Z)-, alcaril-C(Z)-, aril-NR-C(Z)- y aril-C(Z)-; representando Z oxígeno, azufre o amina; o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto anterior.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho A3RAG es un derivado de nucleósido de fórmula general (IV):
12
en la que X_{2}, R_{2}, y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 3, y sales fisiológicamente aceptables de dicho compuesto.
5. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho A3RAg se selecciona entre N^{6}-2-(4-aminofenil)etiladenosina (APNEA), N^{6}-(4-amino-3-yodobencil)adenosin-5'-(N-metiluronamida) (AB-MECA), N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida (IB-MECA) y 2-cloro-N^{6}-(3-yodobencil)-adenosin-5'-N-metiluronamida (CI-IB-MECA).
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