ES2198692T3 - Medicamentos que inhiben el progreso de pterigion y su frecuencia post-operatoria. - Google Patents
Medicamentos que inhiben el progreso de pterigion y su frecuencia post-operatoria.Info
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Abstract
La invención se refiere a fármacos que inhiben el progreso del pterigion y a la recurrencia postoperativa del mismo. El ácido N-(3,4- dimetoxicinamoil)antranílico representado por la fórmula (I) o sus sales farmacológicamente aceptables tiene el efecto de inhibir la multiplicación de los tejidos del pterigion. La invención también se refiere a composiciones medicinales que contienen dicho compuesto como ingrediente activo que son útiles como fármacos que inhiben el progreso del pterigion y la recurrencia postoperativa del mismo.
Description
Medicamentos que inhiben el progreso de pterigión
y su frecuencia post-operatoria.
La presente invención se refiere a la fabricación
de una composición farmacéutica para inhibir el progreso de
pterigión y la recurrencia post-operatoria del
mismo, que incluye como ingrediente activo ácido
N-(3,4-dimetoxicinamoíl)antranílico (nombre
genérico tranilast) representado por la fórmula:
o una sal farmacéutica del
mismo.
Pterigión es una enfermedad ocular que se
caracteriza por la intrusión de un pliegue triangular membranoso
carnoso y congestivo de la conjuntiva bulbar en la córnea que es
causado por estímulos externos como luz ultravioleta, sequedad de la
atmósfera, calor, frío y polvo. Especialmente, se ha observado
sobre todo pterigión en la córnea en el lado nasal a lo largo de
la fisura palpebral. Pterigión progresa gradualmente hacia la parte
superior de la córnea desde la conjuntiva y alcanza la zona de la
pupila causando una pérdida de la visión. No obstante, en el
momento actual, no existe ningún agente terapéutico que inhiba y
que sea seguro de forma eficaz contra el progreso de pterigión. Por
lo tanto, ha sido deseable el desarrollo de un agente terapéutico
eficaz. Por consiguiente, dentro del campo de tratamiento de
pterigión, se han realizado únicamente operaciones quirúrgicas como
el borrado de tejidos de pterigión.
En la cirugía de pterigión, se ha señalado como
un serio problema la alta incidencia de la recurrencia de
pterigión, aproximadamente 30-50%. Por lo tanto,
dentro del campo de la medicación para pterigión, se ha llevado a
cabo un exhaustivo estudio activamente promovido con el fin de
encontrar sustancias que inhiban la recurrencia de pterigión. Hasta
el momento, por ejemplo, se ha confirmado que agentes
anti-tumorales, como por ejemplo mitomicina, son
eficaces. No obstante, estos fármacos han suscitado inquietud
debido a sus serios efectos secundarios, como escleromalacia
[Connective Tissue, vol. 26, pp. 135-137 (1994)
etc.] y no son suficientes para su uso clínico. Por otra parte, se
ha descrito que la radiación de rayos beta empleando estroncio 90
es eficaz para inhibir la recurrencia
post-operatoria de pterigión. No obstante, se ha
señalado la aparición de lesiones como cataratas [Ganka, vol. 24,
pp. 917-923 (1982) etc.]
Por otra parte, está muy extendido el uso de
tranilast como fármaco para el tratamiento de trastornos alérgicos
como asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis atópica y
conjuntivitis alérgica, así como trastornos cutáneos como cicatriz
hipertrófica y queloide. Por ejemplo, se sabe que tranilast posee
actividades de inhibición en la liberación de mediador químico
provocada por una reacción alérgica, acumulación excesiva de
colágeno a través de células de fibroblasto en tejidos cutáneos y
proliferación excesiva de las células del músculo liso en los
vasos arteriales coronarios.
En EP-A-0.391.002
se describen composiciones farmacéuticas como gotas oculares que
contienen tranilast para el tratamiento de conjuntivitis alérgica o
rinitis alérgica, y en Miyazawa, K., y cols., en la publicación
"Atherosclerosis", NL. Amsterdam, vol. 118, Nº2, 1 de
diciembre de 1995 (1995-12-01),
páginas 213-221 se describe la inhibición de la
proliferación inducida por PDGF- y TGF-\beta1 de
células del músculo liso vascular mediante tranilast. No obstante,
no se ha descrito de ninguna forma que tranilast tenga una
actividad inhibidora sobre el progreso de pterigión y la recurrencia
post- operatoria del mismo y no se conoce en absoluto que tranilast
sea útil como agente para inhibir el progreso de pterigión y la
recurrencia post-operatoria del mismo.
La presente invención se refiere a la fabricación
de una composición farmacéutica para inhibir el progreso de
pterigión y la recurrencia post-operatoria del
mismo, que incluye como ingrediente activo ácido
N-(3,4-dimetoxi-cinamoíl)antranílico,
representado por la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los autores de la presente invención han
realizado un exhaustivo estudio para encontrar compuestos que
tienen una actividad inhibidora en la proliferación de tejidos de
pterigión. Como resultado, se ha observado que tranilast tiene un
considerable efecto inhibidor en la proliferación de tejidos de
pterigión y es extremadamente útil como agente inhibidor del
progreso de pterigión y la recurrencia postoperatoria del mismo,
según lo cual han completado la base de la presente invención.
Por consiguiente, los autores de la presente
invención han confirmado que tranilast suprime de forma
significativa la proliferación de tejidos de pterigión en los
ensayos in vitro para la inhibición de la proliferación
celular empleando células derivadas de tejido de pterigión de
ratas.
Como consecuencia, tranilast presenta un
excelente efecto inhibidor de la proliferación de células derivadas
de tejido de pterigión y es un compuesto enormemente útil como
agente para inhibir el progreso de pterigión y la recurrencia
postoperatoria del mismo.
Por lo tanto, se pueden preparar composiciones
farmacéuticas que son útiles como agentes para inhibir el progreso
de pterigión y la recurrencia post-operatoria del
mismo que incluyen como ingrediente activo tranilast o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se conocen diversos métodos para la preparación
de tranilast y sales del mismo que son los ingredientes activos,
pudiéndose preparar estos compuestos fácilmente con arreglo a los
métodos descritos en la bibliografía como (publicación de aplicación
de patente japonesa (kokoku)
NºSho.56-40710; ibid.
NºSho.57-36905; ibid NºSho58-17186;
ibid NºSho-58-48545; ibid
NºSho58-55138; ibid. Nº58-55139;
ibid NºHei.01-28013; ibid.
NºHei.01-50219; ibid.
NºHei.03-37539, etc.).
Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de tranilast, se pueden mencionar sales con bases
inorgánicas como sal sódica y sal potásica, sales formadas con
aminas orgánicas como morfolina, piperazina, piperidina y
pirrolidina y sales formadas con amino ácidos.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, pueden
administrarse por vía oral, preferiblemente, tópica, en forma de
gotas oculares, pomadas oculares y similares.
Por ejemplo, se pueden formular gotas oculares
disolviendo tranilast o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo con una sustancia básica, con calentamiento, en una cantidad
apropiada de agua esterilizada en la que se disuelve un agente
superficialmente activo, añadiendo polivinil pirrolidona, y
añadiendo opcionalmente aditivos farmacéuticos adecuados, como por
ejemplo un conservante, un agente estabilizante, un tampón, un
agente de isotonicidad, un antioxidante y un agente para mejorar
la viscosidad para la completa disolución.
Las pomadas oculares se pueden formular
adecuadamente empleando bases que se utilizan generalmente en las
pomadas oculares. Las pomadas oculares se pueden utilizar también
como composiciones farmacéuticas de base acuosa que se gelifican
térmicamente reversibles.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, la dosis
de tranilast o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como
ingrediente activo, se decide apropiadamente dependiendo de la edad,
el grado de síntomas de cada paciente que se va a tratar, el valor
terapéutico y similares. La dosis deberá fijarse a una
concentración apropiada para una cura. Por ejemplo, en el caso de
gotas oculares, preferiblemente se aplican de 0,001 a 2% en peso de
gotas oculares de una a varias veces al día y se aplican de una a
varias gotas cada vez.
La figura 1 es un gráfico en el que se ilustra la
actividad de inhibición de la proliferación de células derivadas de
tejido pterigión humano mediante tranilast. El eje de las
ordenadas presenta el número de células derivadas de tejido de
pterigión humano (x 10^{4} células), y el eje de las abscisas
presenta las concentraciones de tranilast (\mug/ml). El símbolo
* en el gráfico presenta una significativa diferencia a
p<0,01.
La presente invención quedará ilustrada con mayor
detalle a través del siguiente ejemplo.
Se cortaron tejidos de pterigión humano en tiras
estrechas. Se adhirieron las tiras a una placa de cultivo y se
subcultivaron en un medio de Eagle modificado con Dulbecco (DMEM)
que contenía 10% de suero de becerro fetal (FBS) a 37ºC en una
atmósfera de 5% de CO_{2} en aire. En el punto en el que las
células se desplazaron y proliferaron de los tejidos, se aspiró el
medio y se lavaron las células con solución salina tamponada con
fosfato (PBS(-)) suavemente. A continuación, se aspiró la solución
PBS(-), se añadió una parte alícuota de solución de tripsina al
0,25% que contenía 0,02% de EDTA a la placa de cultivo, y se
observó la morfología de las células por microscopía de contraste
de fase. Cuando las células se redondearon, se añadió un valor
equivalente de DMEM que contenía FBS al 10% a la solución de
tripsina para detener la acción de tripsina. Se recogieron las
células unidas de la placa por pipeteado del medio utilizando una
pipeta de Pasteur delgada. Se transfirió la suspensión de células a
un recipiente, después se añadió medio al recipiente, y se mezcló
la suspensión celular aproximadamente 20 veces vigorosamente con
pipeteado con una pipeta de Pasteur y se centrifugó a
100-111xg durante 1 minuto. A continuación, se
descartó el sobrenadante, se añadió medio nuevo al precipitado, y
se preparó la suspensión de células derivadas de pterigión por
pipeteado utilizando una pipeta de Pasteur. A continuación, se
subcultivó la suspensión en DMEM que contenía PBS al 10% para
utilizarla para el experimento.
Se añadió tranilast a solución de bicarbonato
sódico acuosa al 1% a una concentración final de 1,0% y se disolvió
por calentamiento a 70ºC. Se esterilizó la solución con un filtro
de miliporo y se diluyó con DMEM que contenía PBS al 10% hasta
conseguir la concentración final mencionada.
Se añadió medio DMEM (2 ml) que contenía células
(2 x 10^{4} células) y FBS al 10% a cada pocillo utilizando una
placa de cultivo (6 pocillos) y se cultivó. Al cabo de 1 día, se
aspiró el medio, se añadió medio DMEM (2 ml) que contenía diversas
concentraciones de tranilast y PBS al 10% a la placa y se cultivó a
37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% en aire. Al cabo de 2
días, se aspiró el medio, se lavaron las células con PBS(-) y se
añadió 1 ml de solución de tripsina al 0,25% que contenía 0,02% de
EDTA a la placa. Después de la recogida de las células de la placa
por pipeteado utilizando una pipeta de Pasteur, se hizo el
recuento de células viables por microscopía de contraste de fase
utilizando un hemocitómetro.
Se calculó la media del valor de error típico de
cada grupo. El análisis estadístico de significancia fue llevado a
cabo por análisis de una dirección de la variación y se confirmó
la significancia estadística. A continuación, se realizó el análisis
de la significancia entre los grupos por ensayo múltiple de
Dunnett.
Tal como se muestra en la figura 1, tranilast
suprimió de forma significativa la proliferación de células
derivadas de tejido de pterigión dependiendo de la
concentración.
La composición farmacéutica preparada con arreglo
a la presente invención incluye como ingrediente activo tranilast
y presenta una marcada actividad inhibidora en la proliferación de
tejidos de pterigión y es adecuada como agente para inhibir el
progreso de pterigión y la recurrencia postoperatoria del
mismo.
Claims (1)
1. Uso de ácido
N-(3,4-dimetoxicinamoíl)antranílico
representado por la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para la fabricación de una composición farmacéutica para la
prevención o tratamiento de pterigión o recurrencia postoperatoria
del
mismo.
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