ES2280607T3 - Medicamento neuroprotector. - Google Patents
Medicamento neuroprotector. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2280607T3 ES2280607T3 ES02794539T ES02794539T ES2280607T3 ES 2280607 T3 ES2280607 T3 ES 2280607T3 ES 02794539 T ES02794539 T ES 02794539T ES 02794539 T ES02794539 T ES 02794539T ES 2280607 T3 ES2280607 T3 ES 2280607T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- dihydro
- trifluoromethyl
- phenyl
- piperazin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente toleradas, así como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas, así como isquemia cerebral de distinta génesis.
Description
Medicamento neuroprotector.
La presente invención se refiere al uso de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente toleradas, así como, eventualmente, en forma de
los hidratos o solvatos, para la preparación de un medicamento con
efecto neuroprotector.
El compuesto
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
(flibanserina) es conocido en forma de su hidrocloruro por la
solicitud de patente europea
EP-A-526434 y presenta la siguiente
estructura química:
La flibanserina muestra una afinidad hacia el
receptor 5-HT_{1A} y el receptor
5-HT_{2}. Por esta razón se emplea para el
tratamiento de un gran número de enfermedades terapéuticas. A tal
efecto se cuentan, por ejemplo, depresión, esquizofrenia,
Parkinson, estados de ansiedad, o también, por ejemplo, alteraciones
del sueño.
Sorprendentemente, se encontró que el compuesto
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente toleradas, así como, eventualmente, en forma de
los hidratos o solvatos, puede además encontrar uso en la
preparación de un medicamento con efecto neuroprotector.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere al uso del compuesto
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente toleradas, así como, eventualmente, en forma de
los hidratos o solvatos, para la preparación de un medicamento con
efecto neuroprotector.
De forma preferente, la presente invención se
refiere al uso de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente toleradas, así como, eventualmente, en forma de
los hidratos o solvatos, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
neurodegenerativas, así como isquemia cerebral de diversa génesis
escogidas entre el grupo compuesto por estado epiléptico,
hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral,
esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, hipotonía, infarto cardiaco, presión
cerebral (presión intracraneal elevada), derrame isquémico y
hemorrágico (apoplejía), isquemia cerebral global por parada
cardiaca, polineuropatía diabética, tinitus, asfixia perinatal,
hipertrofia cardiaca (engrosamiento del músculo cardiaco),
insuficiencia cardiaca (debilidad del músculo cardiaco) y enfermedad
de Parkinson.
De forma especialmente preferida, la presente
invención se refiere al uso de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente toleradas, así como, eventualmente, en forma de
los hidratos o solvatos, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la prevención de enfermedades escogidas entre el
grupo compuesto por presión cerebral (presión intracraneal elevada),
derrame isquémico y hemorrágico (apoplejía), hipertrofia cardiaca
(engrosamiento del músculo cardiaco) e insuficiencia cardiaca
(debilidad del músculo cardiaco), en donde cobra un significado
especial el uso de acuerdo con la invención en el tratamiento y/o
la prevención de la apoplejía.
Eventualmente, el uso de acuerdo con la
invención, de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
puede efectuarse en combinación con otros principios activos. Estos
principios activos son escogidos, por ejemplo, entre el grupo de
antagonistas del receptor de glutamato, de bloqueantes del canal del
calcio, de bloqueantes del canal del sodio, de capturadores de
radicales libres farmacéuticamente bien tolerados, de agonistas
5HT_{1A}, de antagonistas endoteliales o también de inhibidores
proteasómicos. Como posibles participantes en la combinación en el
marco del uso de acuerdo con la invención de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
se nombran de forma preferente sales de magnesio, preferentemente
sulfato magnésico, Neramexano, Zonampenel, NS 1209,
UK-315716, Sipatrigina, Crobenetina, Irampanel,
NS-7, Harmokisana, Radicut, CPI-22,
DY-9760, Repinotano, SUN-N4057,
S-0139, Citicolina o también
MLN-519. Como participantes en la combinación
especialmente preferidos en el marco del uso de acuerdo con la
invención de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
se pueden citar sulfato magnésico, Sipatrigina, Crobenetina,
Irampanel y NS-7.
De acuerdo con la invención, se entiende por
sales por adición de ácidos farmacéuticamente toleradas, sales
tales como las escogidas de las sales del ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico,
siendo especialmente preferidas las sales del ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido
acético. Cobran aquí un especial significado las sales del ácido
clorhídrico.
Alternativamente al uso en forma de sus sales
por adición de ácidos, farmacéuticamente toleradas, anteriormente
citadas puede emplearse para el uso de acuerdo con la invención el
compuesto
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
también en forma de su base libre. La base libre de la
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
no se conoce todavía en el estado de la técnica. Se encontró que la
base libre de la
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
puede obtenerse en dos modificaciones cristalinas diferentes, los
polimorfos A y B.
La formación de los diferentes polimorfos A y B
es determinantemente dependiente de la elección de las condiciones
de reacción que pasan a emplearse en la preparación. En el marco de
la presente invención cobra un especial significado el uso del
polimorfo A de la base libre de la
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
para la preparación de un medicamento con efecto
neuroprotector.
El polimorfo A de la
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
se caracteriza por un punto de fusión de 161ºC (determinado por
DSC; tasa de calentamiento 10K/min). El polimorfo B presenta un
punto de fusión de 120ºC (determinado por DSC; tasa de calentamiento
10K/min). DSC significa calorimetría diferencial de barrido.
Una posible vía de síntesis para la preparación
de la base libre de la
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
especialmente para la preparación del polimorfo A, se puede deducir
del el siguiente modo de proceder experimental, que se detalla a
modo de ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven en un reactor adecuado 375 kg de
1-[(3-trifluorometil)fenil]-4-(2-cloroetil)piperazina
en 2500 kg de agua y se tratan con 200 kg de disolución acuosa de
NaOH (45%). Con agitación se añaden 169,2 kg de
1-(2-propenil)-1,3-dihidro-bencimidazol-2H-ona,
780 kg de isopropanol, 2000 kg de agua y 220 kg de disolución
acuosa de NaOH (45%). La mezcla de reacción se calienta a
75-85ºC y se trata consecutivamente con 160 kg de
ácido clorhídrico concentrado y 200 kg de agua. La mezcla obtenida
se agita durante aproximadamente 45 minutos a temperatura
constante. Después de separar por destilación una mezcla de agua e
isopropanol (aproximadamente 3000 kg), se enfría el residuo
resultante a aproximadamente a 65-75ºC y se ajusta
un valor de pH a un valor de aproximadamente
6,5-7,5 con 125 kg de disolución acuosa de NaOH
(45%). Después de enfriar a 45-50ºC, se ajusta el
pH entre aproximadamente 8 y 9 mediante adición de 4 kg de
disolución acuosa de NaOH (45%). A continuación se enfría la mezcla
obtenida a 30-35ºC y se centrifuga. El residuo, así
obtenido, se lava con 340 l de agua y 126 l de isopropanol. El
producto obtenido se seca a vacío a aproximadamente
45-55ºC. Rendimiento: 358 kg de producto bruto.
El producto bruto se disuelve en un reactor
adecuado en 1750 kg de acetona y la mezcla obtenida se calienta a
reflujo bajo agitación. La disolución obtenida se filtra y, a
continuación, el filtrado se concentra mediante destilación. A
continuación se enfría a 0-5ºC durante
aproximadamente 1 hora, se separa por filtración el sólido
cristalizado y finalmente se seca a aproximadamente 55ºC durante
aproximadamente 12 horas. Rendimiento: 280 kg de polimorfo A.
Formas de aplicación farmacéuticas adecuadas de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
en el sentido del uso de acuerdo con la invención, por ejemplo,
tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones -especialmente
soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusiones- jarabes,
emulsiones o dispersiones. El contenido del compuesto
farmacéuticamente efectivo debe estar comprendido en cada caso en el
intervalo de 0,1 a 90% en peso, preferentemente 0,5 a 50% en peso
de la composición total, es decir en cantidades que son
suficientes, para alcanzar el intervalo de dosificación mencionado
posteriormente.
La dosificación de flibanserina en el uso de
acuerdo con la invención puede estar comprendida, por ejemplo, en
un intervalo de aproximadamente 0,1 - 500 mg de flibanserina por
día. Preferentemente, la dosificación se encuentra comprendida en
un intervalo de aproximadamente 1 - 300 mg/día, de forma
especialmente preferida en el intervalo de aproximadamente
2-200 mg/día, referido a Flibanserina en forma de su
base libre. Para el especialista es evidente, naturalmente, que
eventualmente puede requerirse desviarse de las cantidades
mencionadas, es decir dependiendo del peso corporal, o bien de la
forma de aplicación, del comportamiento individual frente al
medicamento, del tipo de su formulación o del momento o intervalo en
el que se produce la administración. De este modo, en algunos casos
puede ser suficiente contentarse con una cantidad menor a la mínima
cantidad mencionada anteriormente, mientras que en otros casos el
límite superior mencionado tiene que ser superado. En caso de la
aplicación de una cantidad mayor puede recomendarse la distribución
de ésta en varias dosis a lo largo del día.
Las tabletas con contenido en principio activo
pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura del o de los
principios activos con coadyuvantes conocidos, por ejemplo
diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o
lactosa, agentes disgregantes, tal como almidón de maíz o ácido
algínico, aglomerantes, tal como almidón o gelatina, lubricantes,
tal como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para obtener un
efecto de depósito, tal como carboximetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de
vinilo). Las tabletas pueden componerse también de varias
capas.
De forma correspondiente, las grageas pueden
prepararse mediante recubrimiento de núcleos fabricados de forma
análoga a las tabletas, con los agentes utilizados de forma habitual
en recubrimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca,
goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para la
consecución de un efecto de depósito o para evitar
incompatibilidades, el núcleo puede componerse también de varias
capas. Igualmente, la envoltura de las grageas también puede
componerse de varias capas con el fin de obtener un efecto de
depósito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes antes mencionados
para las tabletas.
Zumos de los principios activos o bien
combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención,
también pueden contener adicionalmente edulcorantes, tal como
sacarina, ciclamato, glicerina o azúcares, así como agentes
mejoradores del sabor, por ejemplo aromatizantes, tal como
vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener
coadyuvantes de suspensión o espesantes, tal como
carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo productos de
condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias
protectoras, tales como p-hidroxibenzoato.
Las soluciones para inyección e infusión pueden
prepararse de forma habitual, por ejemplo con la adición de
isotónicos, agentes conservantes, tales como
p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, tales como
sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente
con el empleo de emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo
emplearse, por ejemplo, agua como agente diluyente, eventualmente
disolventes orgánicos como solubilizantes o coadyuvantes y
envasarse en frascos de inyección o ampollas o frascos de
infusión.
Las cápsulas que contienen uno o varios
principios activos, o bien combinaciones de principios activos, se
pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con
soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulando en
cápsulas de gelatina.
Supositorios adecuados se pueden preparar, por
ejemplo, mediante la mezcla con los agentes de soporte previstos
para ello, tales como grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus
derivados.
Como coadyuvantes se pueden mencionar, por
ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos,
tales como parafinas (por ejemplo fracciones de petróleo), aceites
de origen vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete o aceite de
sésamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo
etanol o glicerina), sustancias de soporte como, por ejemplo, polvo
de rocas naturales (por ejemplo caolina, arcillas, talco, greda),
polvo de rocas sintéticas (por ejemplo ácido silícico altamente
disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo azúcar de caña,
lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo lignina, lejía al
sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y
lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido
esteárico y laurilsulfato sódico).
La aplicación se produce de forma habitual,
preferentemente por vía parenteral -especialmente en forma de
infu-
sión- intravenosa. En casos de aplicación oral, las tabletas podrían contener naturalmente, además de las sustancias de soporte mencionados, también aditivos, como por ejemplo citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico, junto con distintos aditivos, tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, para la formación de tabletas. En caso de suspensiones acuosas, los principios activos pueden mezclarse, además de con los coadyuvantes antes mencionados, con agentes mejoradores del sabor o colorantes. Para el caso de aplicación parenteral se pueden emplear soluciones de principios activos junto con materiales de soporte líquidos adecuados. Una aplicación parenteral puede producirse, por ejemplo, mediante infusiones, las cuales, según el cuadro médico, podrían pasar a emplearse también la aplicación durante periodos de tiempo prolongados (horas o días).
sión- intravenosa. En casos de aplicación oral, las tabletas podrían contener naturalmente, además de las sustancias de soporte mencionados, también aditivos, como por ejemplo citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico, junto con distintos aditivos, tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, para la formación de tabletas. En caso de suspensiones acuosas, los principios activos pueden mezclarse, además de con los coadyuvantes antes mencionados, con agentes mejoradores del sabor o colorantes. Para el caso de aplicación parenteral se pueden emplear soluciones de principios activos junto con materiales de soporte líquidos adecuados. Una aplicación parenteral puede producirse, por ejemplo, mediante infusiones, las cuales, según el cuadro médico, podrían pasar a emplearse también la aplicación durante periodos de tiempo prolongados (horas o días).
Los siguientes ejemplos de formulación, los
cuales se pueden preparar según procedimientos habituales, ilustran
la presente invención, pero sin limitar su alcance:
| A) | Tabletas | Por tableta |
| Flibanserina x HCl | 10 mg | |
| Lactosa | 187 mg | |
| Almidón de maíz | 50 mg | |
| Estearato de magnesio | 3 mg | |
| 250 mg |
| B) | Tabletas | Por tableta |
| Flibanserina (base libre) | 80 mg | |
| Lactosa | 88 mg | |
| Almidón de maíz | 190 mg | |
| Celulosa microcristalina | 40 mg | |
| Estearato de magnesio | 2 mg | |
| 400 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| C) | Cápsulas | Por cápsula |
| Flibanserina (base libre) | 10 mg | |
| Lactosa | 188 mg | |
| Estearato de magnesio | 2 mg | |
| 200 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla anterior se puede envasar en cápsulas
de gelatina dura.
| D) | Solución en ampolla | |
| Flibanserina x HCl | 2 mg | |
| Cloruro sódico | 9 mg | |
| Agua para inyección | 5 ml |
Claims (6)
1. Uso de
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,
eventualmente en forma de las sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente toleradas, así como, eventualmente, en forma de
los hidratos o solvatos, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas,
así como isquemia cerebral de distinta génesis.
2. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades escogidas entre el
grupo compuesto por estado epiléptico, hipoglucemia, hipoxia,
anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, esclerosis amiotrófica
lateral, enfermedad de Alzheimer, hipotonía, infarto cardiaco,
presión cerebral (presión intracraneal elevada), derrame isquémico
y hemorrágico (apoplejía), isquemia cerebral global por parada
cardiaca, polineuropatía diabética, tinitus, asfixia perinatal,
hipertrofia cardiaca (engrosamiento del músculo cardiaco),
insuficiencia cardiaca (debilidad del músculo cardiaco) y enfermedad
de Parkinson.
3. Uso según la reivindicación 2, para el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades escogidas entre el
grupo compuesto por presión craneal (presión intracraneal elevada),
derrame isquémico y hemorrágico (apoplejía), hipertrofia cardiaca
(engrosamiento del músculo cardiaco) e insuficiencia cardiaca
(debilidad del músculo cardiaco).
4. Uso según una de las reivindicaciones 1
a 3, caracterizado porque se emplea
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
en forma de una de sus sales por adición de ácidos,
farmacéuticamente toleradas, las cuales son escogidas entre el
grupo compuesto por las sales del ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1
a 3, caracterizado porque se emplea
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
en forma de su base libre.
6. Uso según la reivindicación 5,
caracterizado porque se emplea
1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona
en forma del polimorfo A de la base libre, el cual se
caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 161ºC
(determinado mediante DSC; tasa de calentamiento 10K/min).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10138273A DE10138273A1 (de) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung |
| DE10138273 | 2001-08-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2280607T3 true ES2280607T3 (es) | 2007-09-16 |
Family
ID=7694369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02794539T Expired - Lifetime ES2280607T3 (es) | 2001-08-10 | 2002-08-02 | Medicamento neuroprotector. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1767209A1 (es) |
| JP (2) | JP2005501076A (es) |
| CA (1) | CA2455628C (es) |
| DE (2) | DE10138273A1 (es) |
| ES (1) | ES2280607T3 (es) |
| MX (1) | MXPA04001209A (es) |
| WO (1) | WO2003013539A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7183410B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| EA007185B1 (ru) * | 2002-05-22 | 2006-08-25 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Новые фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в полиморфной модификации а |
| CA2551553A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modulation of 5-ht2 receptors as a treatment for cardiovascular diseases |
| EP1789048A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-05-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| EP1888071A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| WO2007048803A1 (en) | 2005-10-29 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20090312242A1 (en) | 2006-06-30 | 2009-12-17 | Ramiro Castro | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| AR062320A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| CN104721168A (zh) | 2006-08-25 | 2015-06-24 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 控制释放***及其制造方法 |
| UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
| WO2010033045A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Igor Anatolievich Pomytkin | Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition |
| CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
| WO2010146595A2 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Symed Labs Limited | Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride |
| WO2011012283A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | University Of Zurich | Injectable formulation for treatment and protection of patients having an inflammatory reaction or an ischemia-reperfusion event |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| EP0982030A3 (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-10 | Pfizer Products Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands |
| EP1256343B1 (en) * | 2001-05-11 | 2006-07-05 | Jürgen K. Dr. Beck | Flibanserin for the treatment of extrapyramidal movement disorders |
| MXPA04000913A (es) * | 2001-08-02 | 2004-10-27 | Bidachem Spa | Compuesto polimorfo estable de flibanserina, procedimiento industrial para su preparacion, y uso del mismo para preparar medicamentos. |
-
2001
- 2001-08-10 DE DE10138273A patent/DE10138273A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-08-02 ES ES02794539T patent/ES2280607T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-02 WO PCT/EP2002/008614 patent/WO2003013539A1/de active IP Right Grant
- 2002-08-02 MX MXPA04001209A patent/MXPA04001209A/es active IP Right Grant
- 2002-08-02 EP EP06123673A patent/EP1767209A1/de not_active Withdrawn
- 2002-08-02 DE DE50209245T patent/DE50209245D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-02 JP JP2003518548A patent/JP2005501076A/ja active Pending
- 2002-08-02 CA CA2455628A patent/CA2455628C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-02 EP EP02794539A patent/EP1418915B1/de not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-27 JP JP2006352915A patent/JP2007084576A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50209245D1 (de) | 2007-02-22 |
| CA2455628A1 (en) | 2003-02-20 |
| DE10138273A1 (de) | 2003-02-27 |
| CA2455628C (en) | 2010-06-29 |
| EP1767209A1 (de) | 2007-03-28 |
| JP2005501076A (ja) | 2005-01-13 |
| EP1418915A1 (de) | 2004-05-19 |
| MXPA04001209A (es) | 2004-05-20 |
| WO2003013539A1 (de) | 2003-02-20 |
| EP1418915B1 (de) | 2007-01-10 |
| JP2007084576A (ja) | 2007-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2280607T3 (es) | Medicamento neuroprotector. | |
| KR101536023B1 (ko) | 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 | |
| US20060160822A1 (en) | Method of Using Flibanserin for Neuroprotection | |
| US20060258640A1 (en) | Use of Flibanserin in the treatment of chronic pain | |
| EP3438099B1 (en) | Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof | |
| ES2551093T3 (es) | Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos del deseo sexual después de la menopausia | |
| US20090023712A1 (en) | Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder Comprising Flibanserin | |
| JP2008531715A (ja) | 統合失調症及び関連疾患の治療用及び／又は予防用の医薬組成物 | |
| RU2007109817A (ru) | Новые полиморфы азабициклогексана | |
| CN103864760B (zh) | 一种盐酸法舒地尔化合物 | |
| RU2174976C2 (ru) | N-метил-n-/(1s-)-1-фенил-2-((3s)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил/-2,2-дифенилацетамид | |
| JP2010520176A (ja) | ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドの酸付加塩、水和物および多形、ならびにこれらの形態を含む製剤 | |
| KR20170061493A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| ES2240506T3 (es) | Derivados de (2-azabiciclo (2,2,1) helpt-7-il) metanol como aginistas de los receptores nicotinicos de la acetilcolina. | |
| US20110306633A1 (en) | Selective m4 receptor antagonist and its medical use | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| JPH02229167A (ja) | プロドラッグとしての６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（４’―ヒドロキシフェニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピンのカルバメート | |
| JPS632986A (ja) | 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| JP6270603B2 (ja) | ブリモニジン酒石酸塩の新規多形及びその製造方法 | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| JP3958391B2 (ja) | 眼疾患用薬剤 | |
| CS229067B1 (en) | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof | |
| US4105796A (en) | Pharmaceutical compositions containing racemic or optically active 1-(2,6-dimethyl-phenoxy)-2-methylamino-propane and method of use | |
| WO2009011567A1 (en) | Crystalline forms of efavirenz |