ES2279358T3 - Composiciones espesables. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende agua, un primer polímero aniónico y un segundo polímero aniónico, siendo los polímeros tal que bajo la mezcla de la composición con más agua se produce una composición diluida de mayor viscosidad, caracterizada porque la composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s-1; 25ºC).
Description
Composiciones espesables.
La presente invención se refiere a composiciones
espesables. Más específicamente, la presente invención se refiere a
composiciones líquidas capaces de espesarse en una localización
deseada.
El documento
EP-A-399774 describe una composición
que comprende 1-30 partes de una goma, incluyendo
goma de xantano, y 70-99 partes de un polisacárido
soluble en agua, preferiblemente un alginato, como un agente de de
control reológico. En una composición, la viscosidad se eleva de
7894 cP a 10622 cP, en disolución.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición que comprende agua, un primer polímero
aniónico y un segundo polímero aniónico, siendo los polímeros tal
que bajo la mezcla de la composición con más agua se produce una
composición diluida de mayor viscosidad, caracterizada porque la
composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no
superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C).
La composición puede ser útil en campos
industriales o domésticos, incluyendo la fabricación de alimentos y
bebidas, productos de limpieza, aplicaciones en yacimientos
petrolíferos, y composiciones terapéuticas.
La composición de la presente invención, antes
de la mezcla con agua, es preferiblemente heterogénea, o segregada,
en su microestructura. Preferiblemente tiene precipitados ricos en
un polímero aniónico, en una matriz líquida rica en el segundo
polímero aniónico. La composición puede ser mezclada con agua antes
de su uso (por ejemplo, en un receptáculo, tubería, etc.). De forma
alternativa, puede ser mezclada con agua en la localización deseada.
Sin embargo al suministrarse, la adición de agua produce una
composición que es menos segregada, preferiblemente homogénea, y que
es de mayor viscosidad.
El primer polímero aniónico puede tener grupos
sulfato o, preferiblemente, carboxilato. El segundo polímero
aniónico puede tener grupos sulfato o carboxilato. Los segundos
polímeros aniónicos preferidos tienen grupos carboxilato.
Preferiblemente el primer polímero aniónico es xantano.
El xantano (llamado de otra manera goma de
xantano) es un exopolisacárido microbiano producido por bacterias
naturales de Xanthomonas campestris. Es un biopolímero
ampliamente usado en las industrias de los alimentos y
farmacéuticas. También es usado en muchos otros campos tales como la
producción de petróleo, la limpieza de tuberías, la recuperación de
aceite mejorada, la impresión y la tinción textil, vidriados de
cerámica, explosivos de mezcla y en cosméticos. Éste se usa con
fines de espesamiento, suspensión, estabilización y
gelificación.
El xantano consiste en subunidades de repetición
de pentasacárido. Consiste en dos unidades de
D-glucopiranosilo, dos unidades de
D-manopiranosilo y una unidad de ácido
D-glucopiranosilourónico como se determina por
análisis de metilación y degradación con ácido uránico. La molécula
tiene una estructura de
\beta-D-glucopiranosilo
(1\rightarrow 4) unida como se encuentra en la celulosa, con una
cadena lateral de trisacárido unida a la posición
0-3 en unidades de glicosilo alternas. La cadena
lateral está construida tal que la unidad de
D-glucuronosilo está flanqueado por las dos
unidades de manosilo. Aproximadamente, la mitad de las unidades de
D-manosilo terminales tienen un resto de ácido
pirúvico a través de las posiciones 0-4 y
0-6. La otra unidad de D-manosilo
está sustituida en la posición 0-6 con un grupo
acetal. El xantano está fácilmente disponible como sal de sodio o
potasio, o como mezclas de sales de sodio, potasio o calcio. El
xantano, según se ha estimado, tiene un peso molecular entre
2-50 x 10^{6}. Este amplio intervalo de valores,
según se cree, es debido a la asociación de las cadenas de
polímero.
El segundo polímero aniónico puede ser un
alginato. Los alginatos pueden ser encontrados y aislados a partir
de varios organismos, en particular a partir de algas que pertenecen
al orden Phaeophyceae y bacterias del suelo tales como
Azotobacter vinelandii y Azotobacter crococcum y a
partir de varias cepas de bacterias Pseudomonas. Las fuentes
comunes de algas de alginas incluyen Laminaria digitata, Ecklonia
maxima, Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrescens, Ascophyllum
nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antartica, Durvillea
potatorum y, especialmente, Laminaria hyperborea.
El ácido algínico es un heteropolisacárido
lineal que comprende unidades de ácido
\beta-D-manurónico y ácido
\alpha-L-gulurónico. El ácido algínico puede comprender secuencias homopoliméricas de ácido manurónico, secuencias homopoliméricas de ácido gulurónico, y secuencias mixtas de unidades de ácido manurónico y ácido gulurónico.
\alpha-L-gulurónico. El ácido algínico puede comprender secuencias homopoliméricas de ácido manurónico, secuencias homopoliméricas de ácido gulurónico, y secuencias mixtas de unidades de ácido manurónico y ácido gulurónico.
Las sales de ácido algínico usadas en el método
de la presente invención pueden incluir sales de metal alcalino,
por ejemplo, sales de sodio y potasio, y sales de alcanolamina y
amonio. Las sales de metal alcalino son de interés particular.
Las sales de ácidos algínico preferidas son las
hinchables en agua, preferiblemente las solubles en agua. Más
preferiblemente, son las proporcionadas como soluciones,
sustancialmente sin precipitados en ellas.
El término "alginatos" como se usa en este
documento incluye sales de ácido algínico, independientemente de la
proporción relativa de unidades manurónicas y gulurónicas, y se
requiere que incluyan derivados glicolados o alcoxilados,
especialmente los derivatizados con propilenglicol. Sin embargo, los
compuestos preferidos no están alcoxilados o glicolados. El ácido
algínico rico en ácido gulurónico y los alginatos ricos en ácido
gulurónico son de interés particular. Los compuestos preferidos
tienen al menos 50%, más preferiblemente 50-80%,
más preferiblemente 55-75% de unidades gulurónicas
(en peso), siendo el equilibrio de unidades manurónicas. Para guiar
la producción de alginas con muy altas unidades gulurónicas se
remite al lector al documento WO 98/51710.
Los alginatos son usados para la producción de
cremas, preparaciones, zumos de fruta, helados, suspensiones bajas
en grasas y cervezas. También son usados en productos farmacéuticos,
impresión textil, fabricación del papel y en soldadura.
Conforme a un aspecto preferido de la presente
invención se proporciona una composición que comprende agua,
xantano y alginato, siendo la concentración de xantano y alginato
tal que bajo la mezcla de la composición con más agua se produce una
composición diluida de mayor viscosidad.
De forma alternativa, un segundo polímero
aniónico puede ser una sal de carboximetilcelulosa. Tales compuestos
están ampliamente disponibles, y son usados en, por ejemplo,
pinturas, gomas y productos alimenticios. La carboximetilcelulosa de
sodio es preferida especialmente. Puede prepararse usando el álcali
para abrir las cadenas de celulosa, y luego haciendo reaccionar las
cadenas de celulosa con monocloroacetato de sodio, para proporcionar
la carboximetilcelulosa de sodio.
En una realización alternativa, el segundo
polímero aniónico es un poliacrilato, preferiblemente una sal de
metal alcalino, especialmente sodio. Tales compuestos son, por
supuesto, extremadamente conocidos.
En una realización alternativa, el segundo
polímero aniónico puede ser carragenina. Las carrageninas son
también, por supuesto, muy conocidas. Como los alginatos, son
extractos de algas. Hay diferentes tipos disponibles, incluyendo
\kappa-carragenina,
\iota-carragenina,
\theta-carragenina y
\lambda-carragenina. Potencialmente, cualquiera de
éstas puede ser para uso en la presente invención, aunque la
\lambda-carragenina sea la preferida. La
carragenina se diferencia de los otros polímeros de alginato
mencionados en este documento, en que los grupos ácidos son grupos
sulfato, no grupos carboxilato.
En otras realizaciones, el segundo polímero
aniónico puede ser una pectina, también muy conocida. Una pectina
puede ser una pectina de alto metoxi éster (HEM), pectina
convencional de bajo metiloxilo (LMC) o pectina amidada de bajo
metoxilo (LMA). Potencialmente cualquiera de éstas es para uso en la
presente invención pero el uso de pectinas LMA es el preferido.
Conforme a la presente invención, el uso de
primeros y segundos polímeros aniónicos que sean de la misma clase
química, pero de calidad diferente no se excluye, con tal de que sea
posible un resultado de mayor viscosidad en dilución.
Preferiblemente, sin embargo, los primeros y segundos polímeros
aniónicos son de tipos químicos diferentes.
El uso de un tercer polímero aniónico en las
composiciones de la presente invención no está excluido, pero no es
el preferido. Preferiblemente, sustancialmente los únicos polímeros
presentes son el primer polímero aniónico y el segundo polímero
aniónico. En particular, es preferido que ningún galactomanano o
glucomanano estén presentes.
Debe ser apreciado que las composiciones de
agua, primer polímero aniónico y segundo polímero aniónico pueden
mostrar un rango de propiedades dependiendo de sus proporciones
relativas. Sin embargo, a ciertas concentraciones de primer
polímero aniónico y segundo polímero aniónico pueden ser obtenidos
interesantes y valiosos cambios de la viscosidad y/o de las
propiedades viscoelásticas. Aquellas ciertas concentraciones pueden
depender de la concentración del primer polímero aniónico y/o del
segundo polímero aniónico, y de si otros compuestos que tienen algún
efecto sobre tales propiedades están presentes en la
composición.
Sin embargo, puede ser establecido ampliamente
que la composición contiene preferiblemente al menos 0,2% p/p del
primer polímero aniónico, preferiblemente al menos 0,5% p/p, y más
preferiblemente al menos 0,8% p/p (en cada caso antes de ninguna de
dicha mezcla con más agua).
También puede ser establecido ampliamente que la
composición contiene adecuadamente hasta 20% p/p del primer
polímero aniónico, preferiblemente hasta 12% p/p, y más
preferiblemente hasta 5% p/p. Más preferiblemente, contiene hasta 3%
p/p del primer polímero aniónico, y, especialmente hasta 2% p/p del
primer polímero aniónico (en cada caso antes de ninguna de dicha
mezcla con más agua).
También puede ser establecido ampliamente que la
composición contiene preferiblemente al menos 0,2% p/p del segundo
polímero aniónico, preferiblemente al menos 0,5% p/p, y más
preferiblemente al menos 0,8% p/p (en cada caso antes de ninguna de
dicha mezcla con más agua).
También puede ser establecido ampliamente que la
composición contiene adecuadamente hasta 20% p/p del segundo
polímero aniónico, preferiblemente hasta 15% p/p, más
preferiblemente hasta 12% p/p, y aún más preferiblemente hasta 5%
p/p. Más preferiblemente contiene hasta 3% p/p del segundo polímero
aniónico, especialmente hasta 2% p/p (en cada caso antes de ninguna
de dicha mezcla con más agua).
Preferiblemente la composición contiene al menos
90% p/p de agua, preferiblemente al menos 95% p/p de agua.
Por "agua" se entiende en este documento
que se incluye cualquier líquido acuoso, por ejemplo la saliva.
En una composición preferida la viscosidad antes
de ninguna de dicha mezcla con más agua no es superior a 250
mPa.s.
Preferiblemente, una composición de la invención
tiene la propiedad de que puede sufrir un aumento de la viscosidad
de al menos 50 mPa.s bajo la mezcla con un volumen igual de agua,
más preferiblemente un aumento de al menos 100 mPa.s.
Preferiblemente, una composición de la invención
tiene la propiedad de que después de la mezcla con un volumen igual
de agua, la composición diluida tiene una viscosidad de al menos 150
mPa.s, más preferiblemente de al menos 1 Pa.s (pero en todos los
casos su viscosidad es preferiblemente mayor que la viscosidad de la
composición original).
Preferiblemente, la composición es tal que se
obtiene una composición diluida de mayor viscosidad en la mezcla de
un volumen de la composición con un volumen de agua en el intervalo
de 0,1-5 partes por volumen.
Para los objetivos de esta memoria descriptiva,
los valores de viscosidad indicados en este documento en la
definición de los aspectos de la invención y en las reivindicaciones
son los medidos por un Reómetro C-VOR de Bohlin a
25ºC a una velocidad de cizalla de 1 s^{-1}, con un tiempo de
retardo de 30 segundos después del inicio, y un tiempo de
integración de 60 segundos.
Naturalmente, una composición de la invención
tendrá una cierta viscosidad. Conforme a la presente invención, por
la adición de agua, la viscosidad puede ser aumentada. Además, la
composición también puede ser tal que aumentando la concentración
del segundo polímero aniónico se puede reducir la viscosidad. Se
encuentra que la última reducción especialmente es pronunciada a
bajas velocidades de cizalla.
Aunque los inventores no desean estar vinculados
a ninguna teoría, se cree que las composiciones con ciertas
concentraciones del primer polímero aniónico y del segundo polímero
aniónico pueden sufrir la separación de fases, lo que puede
explicar los cambios de viscosidad. En particular, se cree que al
menos para ciertas composiciones, la microestructura puede ser
homogénea (por lo cual se entiende que aparece como una fase bajo un
microscopio óptico) o heterogénea, dependiendo de la concentración
relativa de los primeros y segundos polímeros aniónicos, y de la
cantidad de agua presente. Las composiciones que son suministradas
en una forma y que cambian de fase, en su uso, con un cambio
ayudado por la viscosidad, son de interés particular; especialmente
las composiciones que sean heterogéneas, y que se vuelven
homogéneas, y más viscosas, cuando se exponen a agua en su ambiente
de uso.
Un ejemplo es una composición de
agua-xantano-alginato. A ciertas
cantidades de xantano y alginato ésta puede ser homogénea, pero a
una cantidad más alta de alginato y con un nivel inalterable de
xantano puede ser heterogénea, teniendo regiones ricas en xantano
en un licor rico de alginato. Esto es de viscosidad inferior.
Aquellas regiones ricas en xantano están en forma de fibrillas o
hilos. La adición de agua puede conducir a la recuperación de la
homogeneidad, y a un aumento de la viscosidad.
Otros ejemplos de las composiciones que pueden
pasar de estados homogéneos a no homogéneos son:
agua-xantano-carboximetilcelulosa de
sodio; agua-xantano-poliacrilato de
sodio; agua-xantano-pectina LMA; y
agua-xantano- carragenina.
La propiedad de obtener un aumento de la
viscosidad bajo la adición de agua puede ser valiosa
industrialmente.
En una realización preferida, la composición del
primer aspecto es suministrada en su forma separada de fases. Ésta
es de viscosidad relativamente baja y puede ser suministrada a una
localización deseada como un líquido fluidificable. Sin embargo, en
la localización deseada el agua se mezcla con la composición, y
aumenta la viscosidad.
La composición puede contener una sal adicional
(es decir, además del segundo polímero aniónico). La sal adicional
es adecuadamente soluble en agua. Preferiblemente, la composición
que contiene la sal adicional tiene la propiedad de que un aumento
dado de la viscosidad, bajo la mezcla de la composición con más
agua, ocurre cuando una concentración dada del segundo polímero
aniónico está presente; mientras que en una composición sin la sal
adicional el mismo aumento de la viscosidad, bajo la mezcla de la
composición con más agua, es alcanzado cuando la concentración del
segundo polímero aniónico es inferior.
Una sal adicional puede proporcionar un modo
útil para adaptar el producto. Si un formulador quiere tener una
composición que contenga una concentración más alta del segundo
polímero aniónico, pero que sea todavía de viscosidad baja, puede
ser útil una sal adicional como herramienta.
Adecuada como sal adicional es un haluro de
metal alcalino, por ejemplo el cloruro de sodio o el cloruro de
potasio, o un fosfato de metal alcalino, por ejemplo el fosfato de
sodio o potasio o un bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo el
bicarbonato de sodio o el bicarbonato de potasio.
\newpage
Una composición de la invención puede contener
un humectante, preferiblemente al 0,5-5% p/p. Un
humectante preferido es el glicerol. Un humectante puede ser de
valor particular en una composición en la cual el primer y/o el
segundo polímero aniónico tienen un peso molecular relativamente
bajo, por ejemplo, teniendo un peso molecular promedio en peso
(P_{M}) de menos de 25.000.
Adecuadamente, el primer polímero aniónico tiene
una P_{M} de al menos 20.000, preferiblemente al menos 50.000, más
preferiblemente al menos 100.000, y lo más preferiblemente al menos
150.000.
El primer polímero aniónico puede tener un
P_{M} de hasta 1.000.000, por ejemplo hasta 500.000, o hasta
250.000.
Preferiblemente, el primer polímero aniónico
tiene un P_{M} de hasta 8.000.000, más preferiblemente hasta
5.000.000.
Adecuadamente, el segundo polímero aniónico
tiene un P_{M} de al menos 1000, preferiblemente al menos 5.000,
más preferiblemente al menos 10.000, y lo más preferiblemente al
menos 20.000.
Adecuadamente, el segundo polímero aniónico
tiene un P_{M} de hasta 600.000, preferiblemente hasta 450.000,
más preferiblemente hasta 250.000, y lo más preferiblemente hasta
100.000.
Preferiblemente, el primer polímero aniónico
tiene un P_{M} superior a preferiblemente al menos el doble del
segundo polímero aniónico.
Conforme a un segundo aspecto de la presente
invención se proporciona una composición que es una de un grupo de
composiciones que comprenden agua, un primer polímero aniónico y un
segundo polímero aniónico, definiendo el grupo de composiciones una
región en el diagrama de fases ternario para agua, el primer
polímero aniónico y el segundo polímero aniónico, en cuya región
aumentando el contenido de agua por una cantidad seleccionada
aumenta la viscosidad de la composición, caracterizada porque la
composición tiene una viscosidad de, antes de dicha mezcla con agua,
que no excede a los 500 mPa.s (velocidad de cizalla 1 s^{-1};
25ºC).
La composición del segundo aspecto puede ser tal
que el aumento del contenido del segundo polímero aniónico por una
cantidad seleccionada disminuya la viscosidad de la composición.
Conforme a un tercer aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición que comprende agua,
0,2-5% p/p del primer polímero aniónico y
0,2-5% p/p del segundo polímero aniónico, teniendo
la composición las características siguientes:
- a)
- hasta un valor umbral del segundo polímero aniónico dentro del intervalo establecido anteriormente, la composición tiene un comportamiento predominantemente elástico,
- b)
- más allá de aquel valor umbral, la composición tiene un comportamiento predominantemente viscoso,
- c)
- más allá de aquel valor umbral, la composición puede volverse de comportamiento predominantemente elástico por la mezcla con más agua, y
- d)
- la composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C).
Por "predominantemente" se entiende que en
condiciones de medida estándar un comportamiento predomina sobre el
otro. Por "elástico" se entiende que bajo la aplicación de una
fuerza la composición es desplazada aunque recupera su forma
original bajo la eliminación de la fuerza. Por "viscoso" se
entiende que bajo la aplicación de una fuerza la composición fluye
y así no puede recuperar su forma original bajo la eliminación de la
fuerza. Las propiedades elásticas y viscosas están definidas
numéricamente por el módulo elástico (o módulo de almacenamiento)
G' y el módulo viscoso (o el módulo de pérdida) G'',
respectivamente. "Predominantemente elástico" significa que el
módulo elástico excede del módulo viscoso y viceversa.
Conforme a un cuarto aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición que comprende agua,
0,2-5% p/p de un primer polímero aniónico y
0,2-5% p/p de un segundo polímero aniónico, teniendo
la composición las características siguientes:
- a)
- hasta un valor umbral del segundo polímero aniónico dentro del intervalo establecido anteriormente, la composición es una composición sustancialmente homogénea,
- b)
- más allá de aquel valor umbral la composición es una composición heterogénea,
- c)
- más allá de aquel valor umbral, la composición puede volverse sustancialmente homogénea por la mezcla con más agua, y
- d)
- la composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C)
Conforme a un quinto aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición que comprende agua,
0,2-5% p/p de un primer polímero aniónico y
0,2-5% p/p de un segundo polímero aniónico, teniendo
la composición las características siguientes:
- a)
- hasta un valor umbral del segundo polímero aniónico dentro del intervalo establecido anteriormente, la composición tiene una viscosidad de al menos 1 Pa.s,
- b)
- más allá de aquel valor umbral, la composición tiene una viscosidad al menos 50 mPa.s más baja que en a),
- c)
- más allá de aquel valor umbral, la composición puede volverse más viscosa que en b) por al menos 50 mPa.s por la mezcla con más agua, y
- d)
- la composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C)
En cualquier composición de la presente
invención, como se define en cualquiera de los aspectos anteriores,
una composición preferida comprende 0,5-3% p/p del
primer polímero aniónico y 0,5-3% p/p del segundo
polímero aniónico. Una composición especialmente preferida
comprende 0,8-2% p/p del segundo polímero aniónico y
0,8-2% p/p del primer polímero aniónico.
Conforme a un sexto aspecto de la presente
invención, se proporciona un método para espesar una composición
como se define en cualquiera de los aspectos precedentes. El método
comprende mezclar cualquier tal composición con agua en, o poco
antes del suministro, una localización deseada de uso, para
proporcionar una composición diluida, todavía espesa.
Preferiblemente, el intervalo entre la mezcla
con agua y el logro de un grado beneficioso de espesamiento es
hasta 200 segundos, preferiblemente hasta 60 segundos, lo más
preferiblemente hasta 30 segundos. Preferiblemente, el tiempo para
alcanzar un grado beneficioso de espesamiento es controlable, por
ejemplo, debido a la presencia de un componente adicional cuya
cantidad puede ser variada. Tal componente puede ser una sustancia
química propia, por ejemplo un espesador, capaz de controlar el
acceso a una fuente absorbible de agua, de los componentes primer
polímero aniónico y segundo polímero aniónico.
Conforme a un séptimo aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición espesada producida por
dilución acuosa de una composición como se define en este
documento.
Las composiciones de la presente invención
pueden prepararse mezclando juntos los ingredientes hasta que se
logra una mezcla fluidificable, preferiblemente de microestructura
segregada.
Las aplicaciones no terapéuticas de la presente
invención son las aplicaciones que también se benefician por tener
inicialmente una composición de viscosidad baja, y que en dilución
con agua se vuelven un líquido de viscosidad más alta,
preferiblemente con una propensión para adherirse a una superficie
objetivo. Una composición de la presente invención puede encontrar
aplicación en una composición de limpieza doméstica. Por ejemplo, la
composición puede ser usada en un dispositivo que de vez en cuando
libere una composición de acuerdo con el primer aspecto de la
invención en su forma no diluida, no viscosa, en una taza de
servicio. La composición puede descargarse desde la taza del
servicio. Cuando esto se hace así, al entrar en contacto con agua
ésta puede espesarse y adherirse al inodoro, por encima del nivel
de agua. Cuando esto no ocurra, puede espesarse y adherirse al
inodoro, por debajo del nivel de agua. Uno de los polímeros
aniónicos, preferiblemente el segundo polímero aniónico, puede
tener una acción secuestrante fuerte, y así puede actuar para
prevenir o eliminar la cal. De forma alternativa, la composición
puede ser pulverizada bajo el borde de una taza de servicio donde
se mezcla con el agua allí presente y se agarra bajo el borde, hasta
que se elimine después de tirar de la cadena.
En otra realización no terapéutica, una
composición de la invención puede ser parte de una composición
encapsulada para uso en un lavaplatos. El material encapsulante
puede ser soluble en agua, liberando el contenido en el lavaplatos
en un momento deseado en el ciclo de lavado. La composición entonces
se libera y puede adherirse a las superficies difíciles dentro del
lavaplatos. Si un polímero presente tiene acción secuestrante, como
es preferido, la composición puede funcionar así para combatir o
prevenir la formación de costras sobre las superficies del
lavaplatos.
lavaplatos.
En otra realización no terapéutica, una
composición de la invención puede ser usada como parte de un
quitamanchas para la ropa. Puede ser particularmente útil cuando
haya ocurrido un derrame de algo acuoso, por ejemplo, sobre un
artículo de ropa o una alfombra; o cuando una mancha seca es
humedecida con agua y luego se pone en contacto con una composición
de la invención. En cada caso la composición se adhiere a la región
de la mancha de modo que los componentes de limpieza activos, por
ejemplo, los tensioactivos y/o blanqueantes o las enzimas puedan
operar sobre la mancha.
Otras realizaciones no terapéuticas pueden ser
como constituyentes de productos de limpieza personal, por ejemplo,
champús, jabón de manos y geles de ducha, de productos cosméticos,
por ejemplo hidratantes de la piel o composiciones suavizantes,
productos para el tratamiento de pelo o depilatorios, máscaras para
la cara, o de productos de bebidas o alimentos. El espesamiento
puede ser efectuado por la mezcla de una composición de invención y
agua al rellenar un receptáculo, por ejemplo, una botella o un
tubo.
En otra invención no terapéutica, se usa una
composición de la invención como un limpiador por pulverización de
la ducha, pulverizado en una superficie de ducha (por ejemplo, una
superficie embaldosada o una pantalla o puerta de ducha) como un
líquido ligero y que se espesa como consecuencia de la mezcla con el
agua presente sobre la superficie de la ducha.
Otras aplicaciones de las composiciones pueden
incluir la limpieza industrial, por ejemplo, la limpieza de
tuberías, en vidriados de cerámica, en explosivos de mezcla, en
tintas y pinturas, y en adhesivos.
Otras aplicaciones no terapéuticas son en
aplicaciones de yacimientos petrolíferos, incluyéndolas como un
aditivo a fluidos de perforación, y en la recuperación de aceite
mejorada (EOR) y como un acondicionamiento de pozos y fluido de
terminación.
Una composición de la invención puede ser una
composición dental, por ejemplo un fijador de dentaduras.
Una composición de la invención puede ser usada
para el tratamiento de un animal o, preferiblemente, una
persona.
Una composición de la invención puede ser usada
como la composición base para una forma farmacéutica ingestible,
por ejemplo una que se haga menos viscosa según se desplace en el
tracto gastrointestinal, y se desintegre en un lugar deseado, por
ejemplo, en el estómago. Tal forma ingestible, por ejemplo, puede
ser una pastilla o un comprimido. Tal forma ingestible puede
contener un compuesto farmacéutico activo, por ejemplo, encapsulado
o distribuido dentro de la forma ingestible. La desintegración de la
composición en el lugar deseado puede ocurrir rápidamente. De forma
alternativa, la composición puede ser diseñada para desintegrarse
despacio, liberando un compuesto activo durante un período
prolongado.
Cuando una composición de la presente invención
se mezcla con agua en la saliva, ésta puede adherirse a una
superficie del tracto gastrointestinal, preferiblemente al esófago,
y más preferiblemente al esófago inferior. Sin embargo, puede ser
diseñada para adherirse a una superficie diferente, por ejemplo una
superficie de la boca o la garganta, por ejemplo para aliviar la
ulceración de la boca o la inflamación de la garganta.
La composición diluida de mayor viscosidad puede
tener cualidades adhesivas, especialmente frente a una superficie
corporal. Un revestimiento adherido de la composición puede prevenir
o aliviar una superficie inflamada o dañada físicamente de otra
manera. Esto puede permitir que una superficie corporal se cure
proporcionando una barrera sobre la parte superior de una superficie
dañada para protegerla de más inflamación o daño.
De forma alternativa o además, un revestimiento
adherido es tal que promueve la absorción, a través de una
superficie corporal, de un agente farmacológico activo. El agente
farmacológico activo puede ser co-formulado con la
composición o puede ser administrado separadamente. Puede
constituirse como parte del revestimiento o puede estar separado,
pero absorbido por el revestimiento, en su uso.
Una superficie corporal podría ser una
superficie epidérmica. Una superficie epidérmica podría ser
cualquier piel superficial externa. La piel dañada podría ser de
piel que tiene ampollas, que está quemada por el fuego, inflamada,
pustulada, bronceada, mordida o picada.
Una superficie corporal podría ser una
superficie mucosa. Una superficie mucosa podría ser cualquier
superficie corporal interna. Los ejemplos incluyen boca (incluyendo
la lengua), nariz, ojos, garganta, esófago, estómago, vagina y
recto.
Una superficie corporal podría ser una
superficie rasgada o cortada, por ejemplo una superficie expuesta de
un músculo, expuesta por una herida u otro trauma.
La composición puede contener un agente
farmacéutico activo, particularmente cuando el agente activo tiene
un efecto sobre una superficie físicamente inflamada o dañada, por
ejemplo un esófago inflamado por reflujo gástrico, o cuando se desea
permitir al agente activo ser absorbido en la circulación sanguínea
por la piel, vía la composición adherida.
Agentes activos adecuados incluyen analgésicos,
agentes anti-inflamatorios y antipiréticos (por
ejemplo acetaminofen, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno,
diclofenaco, ketoprofeno, salicilato de colina, bencidamina,
buprenorfina, hidrocortisona, betametasona); decongestivos (por
ejemplo pseudoefedrina, fenilefrina, oximetazolina, xilometazolina);
sales minerales (por ejemplo gluconato de cinc, acetato de cinc);
medicamentos contra la tos (por ejemplo, dextrometorfano, codeina,
folocodina); expectorantes (por ejemplo guaifenesina,
N-acetilcisteina, brombexina); antisépticos (por
ejemplo triclosan, cloroxilenol, cloruro de cetilpiridinio, cloruro
de benzalconio, amilmetacresol, hexilresourcinol, alcohol
diclorobencílico, alcohol bencílico, cloruro de dequalinio,
sulfadiazina de plata); agentes cardiovasculares (por ejemplo,
trinitrato glicerílico); anastésicos locales (por ejemplo,
lignocaina, benzocaina); citoprotectores (por ejemplo carbenoxolona,
sucralfato, subsalicilato de bismuto); agentes antiúlcera (por
ejemplo, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, trisilicato de
magnesio, magaldrato, cimetidina, ranitidina, nizatidina,
famotidina, omeprazol, pantoprazol); antihistamínicos (por ejemplo
loratidina, difenhidramina, clorfenamina, triprolidina,
acrivastina); agentes antináusea (por ejemplo proclorperazina,
sumatriptan), agentes reguladores del instentino (por ejemplo
difenoxilato, loperamida, senosidos); agentes antimicóticos (por
ejemplo clotrimazol); antibióticos (por ejemplo fusafungina,
trotricina) y agentes antipsoriasis (por ejemplo ditranol,
calcipotriol). Uno o varios agentes farmacéuticos activos pueden ser
incluidos.
Las composiciones de la presente invención
pretendidas para uso en personas pueden ser requeridas simplemente
para que se adhieran a una superficie corporal para tratar su
condición. Sin embargo, en el caso de la superficie esofágica puede
funcionar además para tratar la tensión gastrointestinal, tal como
el esofágitis péptica, gastritis, dispepsia o ulceración péptica. En
este aspecto de la presente invención la composición también puede
comprender por lo tanto un bicarbonato y opcionalmente un agente de
reticulación de modo que la composición que alcanza el estómago
forme un reflujo que inhiba "la balsa". Una realización
especialmente preferida para tal uso puede comprender una
composición de la presente invención, junto con carbonato de calcio
y bicarbonato de sodio, formulada para ser ingerible.
Una composición de cualquiera de los aspectos de
la invención puede ser usada en un método para tratar a un
paciente. La composición puede ser adherida a una superficie
corporal del paciente. Esto puede hacerse, por ejemplo, para
prevenir o aliviar una condición médica de la superficie corporal.
De forma alternativa o además, puede hacerse para proporcionar un
agente farmacológico activo al paciente transdérmicamente.
Conforme a un noveno aspecto se proporciona el
uso de agua, un primer polímero aniónico y un segundo polímero
aniónico en la fabricación de una composición como se define en este
documento, para el tratamiento de una superficie corporal en
necesidad de tratamiento preventivo o reconstituyente, o para el
suministro transdérmico de un agente farmacológico activo.
La invención a continuación será descrita
además, por vía de la ilustración con referencia al siguiente
trabajo experimental.
Los materiales usados para la producción de
mezclas de biopolímero enumeradas en este documento incluyen los
siguientes:
\hskip1cm Calidad | Proveedor | |
Goma de xantano | Rhodigel® 80 | Caldic (Reino Unido) Ltd. |
Chesterfield, Reino Unido | ||
Alginato de sodio | Protanal® LFR 5/60 | FMC Biopolymer |
Drammen, Noruega | ||
Alginato de sodio | Protanal® LF10L | FMC Biopolymer |
Drammen, Noruega | ||
Alginato de sodio | Protanal® LF120L | FMC Biopolymer |
Drammen, Noruega | ||
Alginato de sodio | Protanal® SF120 | FMC Biopolymer |
Drammen, Noruega | ||
Alginato de sodio | Protanal® SF200 | FMC Biopolymer |
Drammen, Noruega | ||
Alginato de sodio | Protanal® H120L | FMC Biopolymer |
Drammen, Noruega |
Los alginatos se diferencian entre sí en el peso
molecular, y en la proporción relativa de unidades manurónicas y
unidades gulurónicas. Los detalles de estos alginatos son como
sigue.
Alginato | P_{M} | %G | %M |
LFR 5/60 | 35.000 | 64% | 36% |
LF10L | 75.000 | 45% | 55% |
LF120L | 221.000 | 44% | 56% |
SF120 | 195.000 | 69% | 31% |
SF200 | 441.400 | 69% | 31% |
H1201 | 404.000 | 46% | 54% |
Los valores de P_{M} (peso molecular promedio
en peso) referidos a continuación y en todas las partes de este
documento son los que dan los proveedores, pero pueden ser
verificados por la técnica de SEC-MALLS estándar en
un equipo analizador fácilmente disponible.
PROTANAL LFR 5/60 fue usado a no ser que se
especifique de otro modo.
En todas partes de los experimentos las
formulaciones fueron preparadas combinando las soluciones madre
concentradas de los biopolímeros individuales. La solución madre de
xantano contenía xantano del 2% p/p (basado en el xantano seco). La
solución madre de alginato contenía alginato del 10% p/p (basado en
el alginato seco).
Las formulaciones fueron preparadas combinando
una cantidad apropiada de cada una de las soluciones madre y
añadiendo agua cuando era necesario. Cuando fueron usados alginatos
de alta viscosidad las formulaciones fueron preparadas usando un
viscosímetro con control de potencia Eurostar, siguiendo los
procedimientos recomendados por el fabricante. Todas las
formulaciones fueron preparadas preferencialmente el día antes del
uso, y fueron usadas antes de 36 horas. Cuando no estaban en uso,
todas las formulaciones fueron almacenadas entre 2 - 8ºC.
Muchos polímeros llevan cargas eléctricas
equilibradas por contraiones. La eliminación local de estos
contraiones por cizalla puede generar un potencial de carga conocido
como potencial de flujo. Este es el fenómeno que el detector de
partículas de carga de Mütek usa para su operación. Se muestra el
aparato de Mütek en la figura 1.
Una muestra acuosa se coloca en una célula de
medición de plástico, la célula de la muestra. Las partículas
coloidalmente disueltas se adsorben a la pared de la célula de
medición usando fuerzas de Van de Waals, dejando a los contraiones
relativamente libres. Un pistón empotrado oscila en la célula de
medición, produciendo cizalla de los contraiones y creando un
potencial de flujo.
Un contra-polielectrólito
cargado estándar es añadido en alícuotas definidas a la muestra. El
polielectrólito se une al polímero en la muestra en una relación 1:1
de carga hasta que se alcanza el punto de carga cero. El punto de
carga cero puede ser usado para establecer la cantidad total de
carga en una solución desconocida.
Todas las medidas fueron realizadas en un
Reómetro C-VOR de Bohlin a 25ºC utilizando la
geometría de cono y placa (4º/40 mm) a no ser que se especifique de
otro modo. El C-VOR de Bohlin es un reómetro de
tensión dual controlada y de deformación controlada.
Fueron preparadas curvas de flujo usando
diferentes velocidades de cizalla, siendo estas velocidades de
cizalla indicativas del amplio intervalo de situaciones de
sedimentación en la mezcla y la agitación. El tiempo puesto para el
equilibrado termal fue de 60 segundos. La lectura para cada una de
las velocidades de cizalla fue sometida a un período de retardo de
30 s antes de un período de integración durante el cual la medida
ocurrió.
Para los análisis cuyos resultados son mostrados
en la figura 2, fueron usadas 16 velocidades de cizalla, espaciadas
logarítmicamente de 0,01 a 1000 s^{-1}, y el período de
integración fue 30 segundos. Para los otros análisis que utilizaban
esta técnica fueron usados 12 períodos de cizalla, espaciadas
logarítmicamente de 0,1 a 1000 s^{-1}, y el período de integración
fue de 60 segundos.
Para establecer la región viscoelástica lineal,
fue realizado un barrido de amplitud (deformación) usando tensiones
de cizalla entre 0,01 - 5 Pa. La frecuencia fue fijada en 1 Hz.
Las mezclas fueron estudiadas usando un
viscosímetro dinámico oscilatorio para entender las propiedades
estructurales de las mezclas del biopolímero. Las muestras fueron
sometidas a oscilaciones de frecuencia en el intervalo de 0, 1 a 3
Hz usando un valor de deformación encontrado en el LVR del barrido
de amplitud. Todos los barridos de frecuencia fueron estudiados por
triplicado.
Las muestras fueron visualizadas en un
microscopio Diaplan de Leica con polarizadores duales. Los
polarizadores fueron orientados a 90º entre sí (cruzados), por
encima y por debajo de la muestra. La muestra fue cubierta por un
porta para reducir la evaporación del disolvente.
La titulación del polielectrólito fue realizada
en el aparato de Mütek. Las curvas de calibración fueron preparadas
tanto para xantano como para alginato. Fueron preparadas soluciones
madre acuosas (0,1%). Éstas fueron diluidas para proporcionar
soluciones de calibración en el intervalo de 0,006% a 0,025%.
También fueron medidas las referencias de agua. Estas soluciones
fueron tituladas contra poli(cloruro de
dimetil-dialil-amonio)
(Poli-DADMAC) utilizando un dispositivo de
titulación automático de Titrino en adiciones de 0,1 ml. El software
de Mütek calculaba el punto final automáticamente. Todas las
titulaciones de Mütek fueron realizadas por triplicado. Usando las
curvas de calibración, pudieron ser establecidas las cargas
relativas en el xantano y alginato.
Las formulaciones fueron preparadas usando
xantano del 1% p/p y 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8 y alginato del 10%
p/p. Fueron tomadas alícuotas (3 x 12 g) para cada formulación,
fueron centrifugadas (MSE Multex, 4000 revoluciones por minuto, 1
hora) y el sobrenadante resultante fue recogido y pesado. Una
muestra de cada sobrenadante fue analizada respecto al contenido de
humedad utilizando un analizador de humedad MB-45 de
Ohaus. A partir del sobrenadante de cada formulación, fue preparada
una muestra para el análisis tal que el contenido en peso seco de
las mezclas de biopolímero fue de aproximadamente 0,01%. Estos
fueron analizados usando el aparato de Mütek. A partir de los datos
de carga obtenidos pudieron ser establecidas las composiciones
relativas de cada uno de los componentes entonces.
La goma de xantano y el alginato de sodio usados
en estos experimentos exhiben perfiles de viscosidad esperados para
tales materiales. La figura 2 muestra el perfil de viscosidad de la
goma de xantano del 1% y del alginato de sodio del 5% en agua con la
velocidades de cizalla variables, con una composición que contenía
xantano del 1% y alginato de sodio del 5% en la mezcla. La goma de
xantano sola exhibe una reducción clásica de la viscosidad al
aumentar la velocidad de cizalla; mientras que la calidad de
alginato de sodio que fue seleccionada forma una solución más del
tipo Newtoniano y no cambia significativamente su viscosidad al
aumentar la velocidad de cizalla. La mezcla muestra propiedades del
tipo xantano a bajas velocidades de cizalla, volviéndose más
pronunciadas las propiedades del tipo alginato a altas velocidades
de cizalla.
Las soluciones fueron preparadas como se
describe anteriormente. Las formulaciones fueron hechas con xantano
a una concentración fija (1% p/p) con concentraciones de alginato de
sodio variables de 0 al 5% en incrementos del 0,5%. La figura 3
muestra el efecto del aumento de la velocidad de cizalla sobre la
viscosidad de las formulaciones, y los efectos de añadir alginato
variables a las formulaciones. Puede observarse que con bajas
concentraciones de alginato las soluciones exhiben la
pseudoplasticidad de goma de xantano. Después de la adición de una
concentración crítica de alginato, alrededor del 1% p/p, puede
observarse que hay un cambio drástico de este comportamiento, y que
la viscosidad a bajas velocidades de cizalla se reduce enormemente.
Como consecuencia de esto, la capacidad de cizalla fina no es
posible, haciendo las formulaciones parecer que se comportan más
típicamente como el alginato.
Las formulaciones típicamente usadas en
medicinas líquidas a menudo tienen un sistema tamponante con
objetivos de estabilidad, por lo tanto, también fue estudiado un
sistema tamponante de fosfato. El método descrito anteriormente fue
usado para crear sistemas similares a las formulaciones acuosas con
adición de fosfato de monopotasio (0,1% p/p) y fosfato de dipotasio
(0,4% p/p).
La figura 4 muestra los efectos de la velocidad
de cizalla y la concentración de alginato añadida sobre la
viscosidad, para las soluciones tamponadas. Como en los sistemas
puramente acuosos puede ser visto que hay una disminución en la
viscosidad a bajas velocidades de cizalla con concentraciones de
alginato crecientes. En este caso, sin embargo, la caída
significativa parece ocurrir después de una concentración de
alginato del 2% p/p a diferencia del 1% p/p en el sistema puramente
acuoso. Comparando la figura 4 con la figura 3, la viscosidad
inicial de xantano solo es mayor en aproximadamente 30 Pa.s.
Con relación a las propiedades de viscosidad
estudiadas, las propiedades dinámicas de las formulaciones fueron
investigadas para observar la estructura interna de las
formulaciones en términos de sus propiedades elásticas. Como con
los estudios de la viscosidad, las formulaciones fueron observadas
tanto en presencia como en ausencia de tampón fosfato.
Como se menciona antes, la reología de
oscilación dinámica indica las propiedades elásticas y viscosas. La
figura 5 muestra los efectos de la frecuencia de oscilación
creciente sobre el módulo elástico (G') y también los efectos de una
concentración creciente de alginato.
El xantano tiene un módulo elástico
moderadamente alto que aumenta con la frecuencia lo que sugiere una
estructura elástica. Bajo la adición de cantidades de alginato
crecientes esta propiedad elástica disminuye, más notablemente
después de la adición de alginato del 1%, momento en el que las
propiedades elásticas son perdidas y el módulo elástico tiende al
cero.
Para observar más detalladamente las propiedades
dinámicas fueron estudiados tanto los módulos viscosos como los
elásticos. La figura 6 muestra ambos módulos para las formulaciones
estudiadas, conteniendo respectivamente xantano del 1%, y xantano
del 1% con alginato del 5%. Puede ser visto que para el xantano del
1% G' es dominante confirmando las propiedades elásticas observadas
manipulando el material. La formulación hecha tanto de xantano como
de alginato muestra módulos muy inferiores con propiedades líquidas
como a la frecuencia más alta.
La figura 7 muestra los efectos de la adición de
un tampón fosfato (del tipo y la concentración descritos
anteriormente) sobre el módulo elástico. Como con las formulaciones
acuosas hay una alta propiedad elástica en la formulación de
xantano sola, disminuyendo con el aumento de la concentración de
alginato. En este sistema, sin embargo, la pérdida de la propiedad
elástica ocurre a una concentración más alta del alginato añadido,
superior al 2% típicamente. Comparando la figura 7 con la figura 5,
el xantano parece tener una mayor propiedad elástica en el sistema
tamponado de fosfato que en el ambiente puramente acuoso.
Fueron tomadas imágenes de microscopio de campo
claro de luz polarizado usando un microscopio Diaplan de Leica. Se
hace referencia a la figura 8 que tiene imágenes de a. - c. La
imagen a. es de xantano del 1% p/p; b. es de alginato del 5%; y c.
es de una mezcla de xantano del 1% y alginato del 5%. Las imágenes
están entre dos filtros polarizantes cruzados.
No hay ninguna región visible dentro de las
soluciones de biopolímero individuales. Hay regiones distintas en
la mezcla de xantano con alginato.
Una muestra cada una de xantano del 1%, alginato
del 5% y una mezcla de xantano del 1% con alginato del 5% fue
centrifugada (4000 revoluciones por minuto, 1 hora, MSE Centaur II).
Una separación pudo ser vista claramente en el sistema de
mezcla.
El aparato de Mütek fue usado para establecer la
composición de las fases segregadas. Dos curvas de calibración
fueron realizadas, una sobre cada uno de los biopolímeros
componentes en agua contra el estándar de titulación,
Poli-DADMAC (véase la figura 9). A partir de estas
curvas fue posible obtener las cargas relativas llevadas en cada uno
de los biopolímeros para derivar las ecuaciones, {1} y {2}.
Volumen de valorante (ml) = 1463 x Peso de xantano en la muestra (g) | {1} |
V = 1463X |
\vskip1.000000\baselineskip
Volumen de valorante (ml) = 5095 x Peso de alginato en la muestra (g) | {2} |
V = 5095A |
El análisis siguiente del sobrenadante de cada
una de las formulaciones respecto al contenido de agua, fue posible
para establecer el peso seco de biopolímero total en la fase del
sobrenadante que conduce a la ecuación {3}:
Peso total en muestra (g) = Peso de xantano (g) + Peso de alginato (g) | {3} |
W = A + X |
Como las formulaciones fueron construidas a
partir de las proporciones de los biopolímeros en agua sólo fue
posible establecer la cantidad relativa de carga, y el volumen de
valorante requerido a partir de ahí, en las mezclas sumando las
ecuaciones {1} y {2} para proporcionar la ecuación {4}:
V = 5095A + 1463X | {4} |
Con el conocimiento del peso total de
biopolímero en el sobrenadante diluido y el volumen de valorante
requerido para neutralizar el potencial de flujo del sobrenadante
diluido, la ecuación {3} puede ser sustituida en la ecuación {4}.
Esto hace posible determinar la composición del sobrenadante, y a
partir de ahí por substracción la composición total, la composición
del precipitado.
La figura 10 muestra el diagrama de fase que
representa las composiciones encontradas usando el aparato de Mütek.
La forma del gráfico indica una separación de fases segregativa. La
línea curva representa el límite de fase. A la izquierda de la línea
curva las mezclas son monofásicas, dentro de la línea curva la
mezcla es bifásica.
Los experimentos del Grupo 1 indican que por
encima de una concentración crítica de alginato, ocurre una
separación de fases. El punto de cuando esta separación ocurre es
modulado por la presencia de fosfatos de potasio. Las evaluaciones
reológicas muestran que esta separación de fases afecta a las
propiedades del seno de la disolución de estas formulaciones tal
que puede reducirse la estructura del tipo gel elástico de xantano a
un sistema líquido no elástico.
Los estudios de microscopía de luz polarizada
han mostrado que la separación puede ser visualizada y que las zonas
clásicas de birrefingencia pueden ser vistas indicando las areas
anisotrópicas dentro de una fase continua.
El diagrama de fases indica que los fenómenos de
separación de fases son relativamente dependientes de la
concentración de alginato; y relativamente independientes de la
concentración de xantano. La titulación de polielectrólito ha
revelado el diagrama de fases para xantano y alginato en agua
exhibiendo un comportamiento de segregación clásico.
Otros estudios de estabilidad termal de las
formulaciones sugieren que esta separación es estable frente al
aumentado de la temperatura como puede ser visto en un procedimiento
de fabricación.
Un viscosímetro de rotación Viscoanalizador
Rápido de Newport Scientific que operaba a una velocidad fija de
200 revoluciones por minuto fue usado para medir la viscosidad en el
tiempo, a 25ºC. La medida fue hecha después de una rotación durante
600 segundos. En particular, esto fue usado para comparar la
viscosidad de formulaciones madre (que eran fases separadas) con las
de formulaciones diluidas (que no lo eran).
Las figuras 11, 12 y 13 representan los
resultados de viscosidad-tiempo, resultados de
viscosidad-velocidad de cizalla y los resultados de
módulos-frecuencia de para un grupo de
composiciones.
Las figuras 14-16 representan
los resultados de viscosidad-tiempo, resultados de
viscosidad-cizalla y los resultados de
módulos-frecuencia, para un grupo adicional de
composiciones, teniendo doble el contenido de xantano comparado con
el grupo cuyos resultados son representados en las figuras
11-13.
Los resultados del Grupo 2 muestran que una
composición que ha sufrido la separación de fases, y que tiene
propiedades líquidas, puede recuperar su alta viscosidad y sus
propiedades viscoelásticas, en dilución con agua.
Los figuras 17 y 18 son gráficos que muestran el
módulo elástico frente a la cantidad de alginato (xantano del 1%;
1,02 Hz) para composiciones sin y con cloruro de sodio del 0,5%.
\newpage
Los figuras 19-22 son gráficos
del módulo elástico frente a la frecuencia de composiciones acuosas
que contienen xantano del 1%, (alginato del 0-5%;
etapas incrementales de alginato del 0,5%) y diferentes cantidades
de cloruro de sodio y cloruro de potasio (como se indica).
Estos resultados sugieren que el aumento de la
proporción de las sales aumenta la cantidad de alginato requerido
para obtener la separación de fases (siendo el aumento encontrado en
estos análisis, ampliamente, de alginato del 1-1,5%
a alginato del 2,53%).
En este grupo algo del trabajo descrito
anteriormente fue repetido, usando fluido gástrico simulado en vez
de agua.
Fue preparado Fluido Gástrico Simulado USP (sin
enzimas) antes de su uso.
La viscosidad de diferentes soluciones de
alginato-xantano fue medida como una función del
tiempo usando el aparato RVA y el método descrito anteriormente.
Los resultados son representados en las figuras
23-25. Se observa que los resultados sugieren que
la dilución de formulaciones de alginato-xantano por
el Fluido Gástrico Simulado (ningunas enzimas) puede aumentar la
viscosidad, como ocurre cuando el agua es el diluyente.
En este grupo el módulo elástico (G') de una
mezcla de xantano-alginato-agua que
contenía xantano del 1% y cantidades variables de alginato, es
medido en el intervalo de 0 a 5% por el método usado antes y
descrito anteriormente, a una frecuencia de 1,02 Hz. La diferencia
del experimento cuyos resultados se muestran en la figura 16 es que
fue usada una calidad diferente de alginato, PROTANAL LF10L.
Como puede ser visto a partir de la figura 26, y
de la comparación con la figura 17, hay de nuevo pruebas para una
transición heterogénea-homogénea, a una
concentración de alginato algo inferior, y en un intervalo de
concentraciones de alginato más pequeño.
Con este grupo fue llevado a cabo el trabajo
descrito anteriormente, usando un intervalo más amplio de alginatos,
y fue trazada la relación entre el módulo elástico (xantano del 1%;
1,02 Hz) y el porcentaje de alginato añadido.
Los alginatos analizados fueron:
- Protanal LFR 5/60 (BN: S13081)
- Protanal LF10L (BN: 840017)
- Protanal LF120L (BN: 907788)
- Protanal SF120 (BN: 907114)
- Protanal SF200 (BN: 910152)
- Protanal H120L (BN: 240304)
Todos los alginatos fueron suministrados por FMC
Biopolymer Drammen, Noruega. Se muestran los resultados en la
figura 27. En cada caso se observa una reducción abrupta del módulo
elástico, con una concentración de alginato creciente.
La reducción abrupta ocurre a concentraciones de
alginato inferiores cuando se usan alginatos de pesos moleculares
más altos, y a concentraciones de alginato más altas cuando son
usadas las concentraciones de alginato de pesos moleculares más
bajos. La separación de fases fue visible por microscopía y por
centrifugación para cada alginato, mostrada en algún punto a lo
largo del gráfico.
Las conclusiones principales eran que el aumento
del peso molecular de alginato reduce la concentración requerida
para obtener la separación con xantano; y no parece haber ninguna
diferencia significativa entre si es usado un alginato
manuronato-dominante o
guluronato-dominante.
En esto grupo el trabajo experimental fue como
se describe anteriormente, pero el alginato fue sustituido por otro
polisacárido aniónico, carboximetilcelulosa de sodio (Calidad de
Viscosidad Baja BN 32K0007), de la Empresa Sigma Aldrich Chemical,
Dorset, Reino Unido.
Fueron producidas soluciones de prueba usando la
técnica anteriormente descrita por la que las soluciones madre
concentradas fueron preparadas y combinadas en cantidades apropiadas
añadiendo agua cuando fue apropiado. La carboximetilcelulosa de
sodio (NaCMC) concentrada fue preparada por dispersión a 500 rpm
durante 20 minutos.
El xantano fue usado a una concentración del 1%,
y los estudios reológicos emplearon una frecuencia de 1,02 Hz.
Los resultados son mostrados en la figura
28.
La separación microscópica fue visible primero
en NaCMC del 0,4% añadido, y la separación macroscópica
(centrifugación) fue visible primero en NaCMC del 1,25% añadido.
Fueron llevados a cabo análisis similares, pero
para evaluar los efectos de dilución usando agua y SGF (como se
describe antes), pero utilizando un polímero diferente,
carboximetilcelulosa de sodio.
Los resultados son mostrados en las figuras 29 y
30.
Las conclusiones principales de los inventores
fueron las siguientes:
- la adición de carboximetilcelulosa de sodio suficiente produce la separación de fases, de la misma manera que la vista antes con el alginato;
- después de la separación de fases, la mezcla exhibe un comportamiento predominantemente viscoso similar al de una solución de carboximetilcelulosa de sodio;
- la dilución con agua produce una subida de la viscosidad como se muestra antes con el alginato;
- la dilución con SGF produce una subida de la viscosidad como se muestra antes con el alginato;
- la subida de la viscosidad en la dilución de la mezcla con SGF es mayor que la subida de la viscosidad sobre la dilución con el agua; y
- el aumento del porcentaje de la viscosidad con carboximetilcelulosa de sodio es generalmente inferior que él del sistema Protanal LFR 5/60.
En general estos datos sugirieron que la
carboximetilcelulosa de sodio se comporta de un modo similar al
alginato, cuando se mezcla con xantano en un sistema acuoso.
Fueron llevados a cabo análisis similares para
establecer si algún excipiente farmacéutico común (otro que la
especie iónica) tenía algún efecto sobre el sistema de
xantano-alginato. Los excipientes fueron
D-Sorbitol (Sigma Calidad Extrema BN: 051K0005);
sacarosa (Sigma Calidad Extrema BN: 22K0065); y glicerol (Sigma
Calidad Extrema BN: 121K0021). Todos fueron de la Empresa Sigma
Aldrich Chemical, Dorset, Reino Unido.
Las soluciones fueron preparadas como se
describe antes. Los excipientes fueron añadidos a la solución madre
de xantano.
Los resultados de las pruebas de reología son
mostrados en la figura 31.
La conclusión principal de los inventores fue
que la adición de sorbitol, sacarosa, o glicerol a concentraciones
del 5% no tenía ningún efecto significativo sobre el comportamiento
del sistema de mezcla de xantano-alginato.
Fueron llevados a cabo análisis similares para
observar si añadiendo una sal divalente había un efecto similar que
con una sal monovalente sobre el sistema de mezcla de
xantano-alginato (véase, Resultados Experimentales -
Grupo 3).
Las sales de calcio fueron evitadas dado que hay
amplias pruebas de que el calcio causa la gelificación en sistemas
de alginato mientras que se ha demostrado que las sales de magnesio
no. La sal seleccionada fue hexahidrato de cloruro de magnesio
(Sigma Calidad Extrema EN: 072K0063, Empresa Sigma Chemical). Esto
fue añadido a la solución madre de xantano de la misma manera que el
cloruro de sodio fue añadido antes.
La concentración del 0,771% (calculada como sal
anhidra) fue escogida para hacer el número de cargas positivas
disponibles equivalente con el cloruro de sodio del 1%.
Las soluciones fueron visualizadas usando un
microscopio, como se describe antes.
Los resultados son mostrados en la figura
32.
La separación de fases todavía ocurría, en
alginato del 3,5-4%.
En un segundo experimento la cantidad de cloruro
de magnesio fue cambiada, y las propiedades reológicas fueron
evaluadas. El experimento fue el mismo que el descrito
anteriormente, excepto para la variación en la concentración de
cloruro de magnesio.
Una solución madre de alginato del 10% fue
preparada como se describe antes. Una solución madre de cloruro de
magnesio del 4% (como anhidro) también fue preparada. (500 rpm, 10
minutos). Éstas fueron mezcladas en proporciones apropiadas para
alcanzar las mezclas deseadas añadiendo agua cuando fue necesario.
Éstas fueron mezcladas a 1000 rpm durante 5 minutos y dejados de la
noche a la mañana antes de las pruebas reológicas. Al cargar estas
muestras fue puesto cuidado para no dañar las muestras en el momento
de la colocación de las soluciones en reómetro.
Los resultados son mostrados en la figura
33.
Las conclusiones principales de los
investigadores de este trabajo sobre el cloruro de magnesio son:
- el xantano y el alginato parecen separarse del modo normal en presencia de cloruro de magnesio;
- sin embargo la presencia de cloruro de magnesio parece prevenir la disminución marcada en las propiedades elásticas, normalmente observadas en un sistema sin sal;
- la adición de cloruro de magnesio a alginato parece inducir la gelificación de una manera dependiente de la concentración, por encima de una concentración umbral del 0,5%;
- las propiedades de gelificación son difíciles de reproducir a alta concentración de magnesio (<1,5%) causando barras de error grandes (esto podría ser debido a la dificultad en evitar daño al gel al poner la muestra en el reómetro); y
- las propiedades de gelificación parecen alcanzar un máximo al 1,2% del cloruro de magnesio añadido.
El efecto de sustituir alginato por poliacrilato
de sodio (NaPAA) - poli (ácido acrílico, sal de sodio) - fue
estudiado. Las calidades usadas fueron:
- poli(ácido acrílico, sal de sodio) (P_{M} 30.000 como una solución del 40% en peso) BN: 03323DO
- poli(ácido acrílico, sal de sodio) (P_{M} 15.000 como una solución del 35% en peso) BN: 05206CA
- poli(ácido acrílico, sal de sodio) (P_{M} 8.000 como una solución del 45% en peso) BN: 032224KF
Todos eran de la Empresa Aldrich Chemical Inc.
Milwaukee, EE.UU.
El contenido de humedad de las soluciones del
poli(ácido acrílico, sal de sodio) fue determinado con exactitud
secando las muestras de cada una de las soluciones in vacuo
en pentóxido de fosforoso (BN:0258497 Fisher Scientific,
Loughborough, Reino Unido), por triplicado, hasta que fue alcanzado
el peso constante.
La solución madre de NaPAA fue preparada
diluyendo parcialmente la solución madre a 500 revoluciones por
minuto durante 10 minutos.
Las soluciones madres entonces fueron combinadas
de la manera habitual (1000 revoluciones por minuto, 5 minutos).
Los resultados son mostrados en la figura
34.
La figura 35 es una imagen del microscopio del
material, una vez la fase separada, y muestra hilos en una
matriz.
Las conclusiones principales que los inventores
sacaron eran que el poliacrilato de sodio produce la separación de
fases de una manera similar al alginato, y proporciona una
microestructura de aspecto similar; y que el aumento del peso
molecular disminuye la concentración requerida para producir la
separación de una manera similar a la mostrada con el alginato.
Además fueron llevados a cabo análisis para
controlar los efectos de dilución sobre mezclas de
xantano/poli(ácido acrílico de sodio), para proporcionar una
comparación con el alginato.
Las formulaciones fueron escogidas como la
primera concentración conocida de poliacrilato que reducía el módulo
elástico de la mezcla al 10% de la del xantano del 1% (es decir,
primer punto en el que G' es menor de 3-3,5 Pa).
Los resultados son mostrados en las Figuras 36 y
37.
Las conclusiones principales que los inventores
sacaron eran:
- la dilución con agua puede aumentar la viscosidad, de una manera similar a la mostrada con alginato;
- usando un polímero de peso molecular inferior el perfil de dilución parece hacerse más preferencial;
- el poliacrilato de sodio ofrece una alternativa frente al alginato para este sistema, y
- la muestra de P_{M} 8.000 proporciona el potencial para un sistema que requiere sólo una pequeña dilución para provocar el aumento de viscosidad. Esto ofrece la oportunidad de un producto en el que el punto al que aumenta la viscosidad puede ser controlado estrechamente.
Fueron emprendidos otros experimentos, para
estudiar si el polímero usado debe ser específicamente la sal de
sodio o si podía ser usado un contraión diferente. El material
estudiado fue el protanal de potasio LFR5/60 (muestra de
investigación) BN: 2110995, de FMC Biopolymer Drammen, Noruega. Los
métodos usados antes fueron como los descritos para la sal de sodio
de LFR 5/60.
Los resultados son mostrados en la figura
38.
La conclusión principal es que es observada la
separación con alginato de potasio así como con alginato de
sodio.
El efecto de añadir pectina amidada de bajo
metoxilo (LMA) a goma de xantano fue estudiado. El objetivo era
establecer una mayor lista de los polisacáridos que inducirían a la
separación. El derivado de pectina usado fue Unipectine OG 903 CS
BN:20741401/1 (Degussa Texturant Systems, Newbury, Reino Unido).
Preparación de solución: La cantidad
precisa de agua fue calentada a 80ºC utilizando una camisa de agua
construida en el interior unida a un baño maría Haake C25 con un
accesorio circulador/regulador F8. Se permitió al agua equilibrarse
durante 5 minutos. La pectina entonces fue dispersada en el agua
caliente de la manera habitual a 500 rpm durante 15 minutos. Después
de 15 minutos, el regulador de temperaturas fue puesto a 20ºC y el
agitador fue puesto a 50 revoluciones por minuto. Esto fue dejado
hasta que la solución se hubo enfriado a la temperatura ambiente. El
xantano fue como antes.
Las mezclas fueron preparadas con alginato como
se describe anteriormente.
Los resultados son mostrados en la figura
39.
Visto a través de un microscopio de luz
polarizada cruzada, la separación de fases fue vista (en el derivado
de pectina del 5%).
Las conclusiones principales eran que la pectina
LMA es añadida al xantano, la separación todavía ocurre; y la
adición de pectina LMA causa una caída en el comportamiento
elástico, similar a la vista con el sistema de alginato.
El efecto de añadir
\lambda-carragenina al xantano fue estudiado, con
el objetivo de establecer una mayor lista de polisacáridos que
inducirían la separación. El material de carragenina usado fue
Viscarin GP 109F BN: 50502110 (FMC Biopolymer, Filadelfia,
EE.UU.).
Las soluciones fueron preparadas de una manera
similar al alginato. Sin embargo, las soluciones de carragenina
fueron dispersadas a 1000 revoluciones por minuto durante 30
minutos.
Los resultados son mostrados en la figura
40.
Visto a través de un microscopio de luz
polarizada cruzada, la separación de fases fue vista en carragenina
del 2,5%.
Las conclusiones principales fueron:
- la adición de carragenina al xantano produce la separación;
- la adición de carragenina causa una caída en el comportamiento elástico, similar a la vista con los sistemas de alginato; y
- con concentraciones crecientes de carragenina, superiores al 0,75%, viene un aumento del módulo elástico. Esto es similar a los resultados vistos con alginatos de pesos moleculares altos (por ejemplo Protanal H120L).
En una prueba preliminar, fue usado un
"Bloque" alginato de sodio de peso molecular muy bajo, P_{M}
1.500, para hacer una serie de composiciones con xantano del 1%
(Rhodigel 80) y agua, para ver si tales composiciones mostraban un
comportamiento similar al que se describió anteriormente.
El módulo elástico de un número de muestras fue
medido, y los resultados fueron trazados en la figura 41.
Puede ser visto a partir de la figura 41 que
había una caída muy grande en el módulo elástico a relativamente
altos niveles del alginato; en la región de alginato del 9 al 14%
p/p. La indicación es que el comportamiento fue semejante al de las
otras muestras, pero que puede requerir una concentración más alta
de alginato para explotar el cambio heterogéneo/homogéneo de
microestructura.
Claims (18)
1. Una composición que comprende agua, un primer
polímero aniónico y un segundo polímero aniónico, siendo los
polímeros tal que bajo la mezcla de la composición con más agua se
produce una composición diluida de mayor viscosidad,
caracterizada porque la composición tiene una viscosidad,
antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s. (velocidad
de cizalla 1 s^{-1}; 25ºC).
2. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 1, en la que la composición contiene al menos 0,2%
p/p del primer y/o segundo polímero aniónico (antes de ninguna de
dicha mezcla con más agua).
3. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 1 ó 2, en la que la composición contiene hasta 20%
p/p del primer y/o segundo polímero aniónico (antes de ninguna de
dicha mezcla con más agua).
4. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en la que el primer polímero
aniónico es el xantano.
5. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en la que el segundo polímero
aniónico se selecciona a partir de alginato, una
carboximetilcelulosa, un polímero de acrilato, una carragenina y una
pectina.
6. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en la que la composición
contiene al menos 90% p/p de agua.
7. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, siendo la concentración del
primer polímero aniónico y del segundo polímero aniónico tal que una
composición diluida de mayor viscosidad es asequible mezclando 1
volumen de la composición con un volumen de agua en el intervalo de
0,1-5 partes por volumen.
8. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en la que la composición
(original, no diluida) es de microestructura sustancialmente
heterogénea.
9. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en la que la composición
diluida es de microestructura homogénea.
10. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 8, en la que el primer polímero aniónico es xantano y
la microestructura heterogénea comprende hilos ricos en xantano en
una matriz rica en el segundo polímero aniónico.
11. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en la que la composición tiene
una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 250
mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C).
12. Una composición como se reivindica en
cualquier reivindicación precedente, en la que la composición tiene
la propiedad por la cual sufre un aumento de la viscosidad de al
menos 50 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C) bajo la
mezcla con un volumen igual de agua.
13. Una composición como se reivindica en la
reivindicación 12, en la que la composición tiene la propiedad por
la cual sufre un aumento de la viscosidad de al menos 100 mPa.s.
(velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C) bajo la mezcla con un
volumen igual de agua.
14. Una composición de agua, un primer polímero
aniónico, concretamente xantano, y un segundo polímero aniónico
seleccionado a partir de un alginato, una carboximetilcelulosa, un
acrilato, una pectina y una carragenina, en la que la
microestructura comprende hilos ricos de xantano en un líquido de
matriz rico en el segundo polímero aniónico, en la que la
composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no
superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C).
15. Una composición que comprende agua,
0,2-5% p/p de un primer polímero aniónico y
0,2-5% p/p de un segundo polímero aniónico, teniendo
la composición las características siguientes:
- a)
- hasta un valor umbral del segundo polímero aniónico dentro del intervalo establecido anteriormente, la composición es de comportamiento elástico,
- b)
- más allá de aquel valor umbral, la composición es de comportamiento viscoso,
- c)
- más allá de aquel valor umbral, la composición puede volverse elástica en su comportamiento por la mezcla con más agua; y
- d)
- la composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C).
16. Una composición que comprende agua,
0,2-5% p/p de un primer polímero aniónico y
0,2-5% p/p de un segundo polímero aniónico, teniendo
la composición las características siguientes:
- a)
- hasta un valor umbral del segundo polímero aniónico dentro del intervalo establecido anteriormente, la composición es una composición homogénea,
- b)
- más allá de aquel valor umbral la composición es una composición heterogénea,
- c)
- más allá de aquel valor umbral, la composición puede volverse homogénea por la mezcla con más agua; y
- d)
- la composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s, (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C)
17. Una composición que comprende agua,
0,2-5% p/p de un primer polímero aniónico y
0,2-5% p/p de un segundo polímero aniónico, teniendo
la composición las características siguientes:
- a)
- hasta un valor umbral de un segundo polímero aniónico dentro del intervalo establecido anteriormente, la composición tiene una viscosidad de al menos 1 Pa.s,
- b)
- más allá de aquel valor umbral, la composición tiene una viscosidad al menos 50 mPa.s menos que en a),
- c)
- más allá de aquel valor umbral, la composición puede volverse más viscosa que en b) por al menos 50 mPa.s. por la mezcla con más agua,
- d)
- la composición tiene una viscosidad, antes de dicha mezcla con agua, no superior a 500 mPa.s. (velocidad de cizalla 1 s^{-1}; 25°C).
18. Un método para espesar una composición como
se reivindica en cualquier reivindicación precedente, cuyo método
comprende mezclar la composición con agua al tiempo o poco antes del
suministro a una localización deseada de uso, para proporcionar una
composición espesada, diluida.
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