ES2273739T3 - Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina. - Google Patents
Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de receptores de endotelina y angiotensina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la siguiente **fórmula**, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo, en el que R2 es hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, ariloxi alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, - CH(OR13)(OR14), -(CH2)WY; con la condición de que cuando R, es B, R2 no es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo, nitro, -(CH2)WNR19R2O o -NHSO2R22; R3 es heteroarilo; cada uno de R4 y R5 es independientemente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, alcoxialquilo, o alcoxialquilo hidroxi sustituido, o R4 y R5 forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi; R6 es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilo hidroxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)(alquilo) hidroxi sustituido, aralquilo, alcoxi, alcoxi hidroxi sustituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo hidroxi sustituido, o -NR-16R17; R7 es -(C2)W-CO2R15, -(CH2)W-(C=O)NR16R17, -(CH2)W- NR15(C=O)NR16R17, -(CH2)W-CH2OH, -(CH2)W-(C=O)R16, tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo donde dicho tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, hidroxi o halógeno.
Description
Bifenil sulfonamidas como dobles antagonistas de
receptores de endotelina y angiotensina.
La presente invención se refiere a compuestos de
bifenil sulfonamida que son antagonistas del receptor de
angiotensina y endotelina combinados, al uso de tales compuestos en
la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
afecciones tales como hipertensión y otras enfermedades, y a
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
La presente invención proporciona compuestos de
bifenil sulfonamida de la siguiente fórmula I, enantiómeros
(incluyendo atropisómeros), diastereómeros, sales y metabolitos de
los mismos:
donde:
- R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{2} es hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, ariloxialcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13})(OR_{14}), -(CH_{2})_{W}Y; con la condición de que cuando R_{1} es B, R_{2} no es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo, nitro, -(CH_{2})_{W}NR_{19}R_{20} o -NHSO_{2}R_{22};
- R_{3} es heteroarilo;
- cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, alcoxialquilo, o alcoxialquilo hidroxi sustituido, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;
- R_{6} es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilo hidroxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)(alquilo) hidroxi sustituido, aralquilo, alcoxi, alcoxi hidroxi sustituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo hidroxi sustituido, o -NR-_{16}R_{17};
- R_{7} es -(C_{2})_{W}-CO_{2}R_{15}, -(CH_{2})_{W}-(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-NR_{15}(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{W}-(C=O)R_{16}, tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo donde dichos tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidrógeno, alquilo, hidroxi o halógeno;
- cada uno de R_{8}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{12} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquiltioalquilo, alcoxi o alcoxialquilo, o R_{9} y R_{9a} junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de cicloalquilo;
- cada uno de R_{11} y R_{11a} es independientemente hidrógeno, alcoxi, o forman juntos un carbonilo;
- R_{13} y R_{14} son alquilo o forman juntos un anillo de cinco a seis miembros;
- R_{15}, R_{16} y R_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o (CH_{2})_{W}Q, o R_{16} y R_{17} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros;
- n es 1 ó 2;
- w es 0, 1 ó 2;
- Y es heteroarilo, -COOH, -COOR_{18}, -CONR_{19}R_{20}, -NR_{19}R_{20}, -NR_{19}-OR_{20}, -NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -N(R_{19})-(alc)-NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -SO_{2}R_{22}, Q, R o S;
- Q es
- R es
\newpage
- S es
- cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o R_{19} y R_{20} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
- cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
- Z es oxígeno,
- x es 2, 3 ó 4;
- cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
- cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13}) (OR_{14}), o -(CH_{2})_{W}Y; con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102}, R_{103} y R_{104} es diferente del hidrógeno
donde dichos anillos; arilo solo o
como parte de otro grupo; o heteroarilo solo o como parte de otro
grupo pueden estar sustituidos cada uno por uno o más grupos
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, nitro o
trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula I y sales de los
mismos pueden usarse como antagonistas del receptor de endotelina y
angiotensina combinados.
Los compuestos de fórmula I y sales de los
mismos, en los que uno o más, y especialmente todos de R_{1}
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{11a}, R_{12}, R_{15},
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21},
R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27},
R_{101}, R_{102}, R_{103}, R_{104}, n, w, Y, Q Z, y x
se seleccionan entre las siguientes definiciones, son compuestos
preferidos de la presente invención:
- R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{2} es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, o -(CH_{2})_{W}Y, o cuando R_{1} es D, R_{2} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, o (CH_{2})_{W}Y;
- R_{3} es isoxazolilo, piridizinilo, pirazinilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres de los siguientes sustituyentes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo o nitro;
- cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, cicloalquilo, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
- R_{6} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi;
- R_{7} es -CO_{2}R_{15}, -(C=O)NR_{16}R_{17} o -CH_{2}OH;
- cada uno de R_{8}, R_{9} y R_{10} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
- cada uno de R_{11} y R_{11a} es independientemente hidrógeno, alcoxi, o forman juntos un carbonilo;
- R_{15}, R_{16} y B_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo o R_{16} y R_{17} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros;
- n es 1 ó 2;
- w es 0, 1, ó 2;
- Y es -COOR_{18}, -NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21},(C=O)NR_{19}R_{20}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -SO_{2}R_{22} o Q;
- Q es
- cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R_{19} y R_{20} forman juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros.
- cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros.
- Z es oxígeno,
- x es 2, 3 ó 4;
- cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros.
- cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi o alquilo.
Los compuestos de fórmula I y sales de los
mismos en los que uno o más, y especialmente todos de R_{1}
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{11a}, R_{15}, R_{16},
R_{17}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22},
R_{23}, R_{24}, R_{25}, R_{26}, R_{27}, R_{101},
R_{102}, R_{103}, R_{104}, n, w, Y, Q, Z, y x se
seleccionan entre las siguientes definiciones, son compuestos más
preferidos de la presente invención:
- R_{1} es
- R_{2} es alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, hidroxialquilo, o -(CH_{2})_{W}Y; o cuando R_{1} es D, R_{2} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialquilo o -(CH_{2})_{W}Y;
- R_{3} es isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos de los siguientes sustituyentes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, trifluorometilo o nitro;
- cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, cicloalquilo, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
- R_{6} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o alcoxi;
- R_{7} es -CO_{2}R_{15} o -(C=O)NR_{16}R_{17};
- cada uno de R_{8}, R_{9} y R_{10} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi o alcoxialquilo;
- n es 2;
- w es 0, 1 ó 2;
- Y es -NR_{21}C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, o Q;
- Q es
- cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R_{19} y R_{20} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
\global\parskip0.950000\baselineskip
- cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
- Z es,
- x es 2;
- cada uno de R_{25}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
- cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102} R_{103} y R_{104} es diferente del hidrógeno
- R_{23} y R_{24} son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
- especialmente preferidos son los compuestos donde
- R_{1} se selecciona entre A, o E;
- R_{2} se selecciona entre alquilo, alcoxialquilo, y haloalcoxialquilo,
- R_{3} es isoxazol-3-ilo independientemente sustituido con dos de los siguientes sustituyentes: alquilo o halógeno;
- R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
- R_{6} es alquilo;
- R_{7} es-(C=O)NR_{16}R_{17};
- R_{8}, R_{9}, y R_{10} son independientemente alquilo o alcoxi; y
- cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102}, R_{103} y R_{104} es diferente del hidrógeno.
Las siguientes son definiciones de términos
usados en esta memoria descriptiva. La definición inicial
proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a
ese grupo o término durante toda la presente memoria descriptiva,
individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique
otra cosa.
Las expresiones "alc" o "alquilo" se
refieren a grupos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos
de carbono. Los grupos alquilo inferiores, es decir, grupos alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, son los más preferidos.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12
átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al
menos un doble enlace carbono-carbono, tal como
etenilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12
átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al
menos un triple enlace carbono-carbono, tal como
etinilo
El término "alcoxi" se refiere a un grupo
alquilo enlazado por un oxígeno (-O-).
El término "ariloxi" se refiere a un grupo
arilo enlazado por un oxígeno (-O-).
El término "tioalquilo" se refiere a un
grupo alquilo enlazado por un azufre (-S-).
El término "carbonilo" se refiere al grupo
-(C=O)-.
Los términos "ar" o "arilo" se
refieren a fenilo, naftilo y bifenilo. El fenilo es un grupo arilo
preferido. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o más (tal como de uno a tres) de los siguientes
sustituyentes: grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi,
nitro o trifluorometilo.
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El término "cicloalquilo" se refiere a
grupos de hidrocarburos cíclicos completamente saturados que tienen
de 3 a 8 átomos de carbono en anillo.
Los términos "halógeno" y "halo" se
refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. Haloalquilo se refiere a una
cadena de alquilo sustituido con de uno a tres halógenos.
El término "heteroarilo" se refiere a
furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiodiazolilo, imidazolilo, triazolilo, y
tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más (tal como de uno a tres) de los siguientes:
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, nitro o
trifluorometilo.
Los términos "heterocíclico" o
"heterociclo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos
opcionalmente sustituidos, por ejemplo, sistemas de anillos
monocíclicos de 4 a 7 miembros, sistemas de anillos bicíclicos de 7
a 11 miembros, o sistemas de anillos tricíclicos de 10 a 15
miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo
que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico
que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o
átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre
pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno
pueden estar opcionalmente cuaternarizados. El grupo heterocíclico
puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del
anillo o del sistema de anillos.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos
ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo,
imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo,
isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirroiodinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo,
tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo, y
similares.
El término "anillo" abarca homocíclicos (es
decir, como se usa en este documento, todos los átomos del anillo
son carbono) o "heterociclicos" (es decir, como se usa en este
documento, los átomos del anillo incluyen carbono y de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, también denominado
heterociclo), donde, como se usa en este documento, cada uno de los
cuales (homocíclico o heterocíclico) puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más (tal como de uno a tres) grupos hidrógeno,
halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
En toda la memoria descriptiva, los grupos y
sustituyentes de la misma pueden elegirse para que proporcionen
restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula I forman sales que
están también dentro del alcance de esta invención. En referencia a
un compuesto de fórmula I, se entiende en este documento que incluye
referencias a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El
término "sal o sales", como se emplea en este documento, indica
sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/o
orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto
un resto básico como un resto ácido, pueden formarse zwitteriones
("sales interiores") y se incluyen dentro del término "sal o
sales" como se usa en este documento. Se prefieren sales
farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente
aceptables), aunque otras sales son también útiles, por ejemplo, en
las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse
durante la preparación. Las sales de los compuestos de fórmula I
pueden formarse, por ejemplo, reaccionando un compuesto I con una
cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un
medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso
seguido por liofilización.
Los compuestos de fórmula I que contienen un
resto básico pueden formar sales con una diversidad de ácidos
orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido
trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos,
alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforosulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos,
dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos,
glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos
(formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro
de hidrógeno), yodhidratos,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos
(formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido
metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos,
nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los
formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados
en este documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales
como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Los compuestos de fórmula I que contienen un
resto ácido pueden formar sales con una diversidad de bases
orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales
de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio,
litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales
de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas
(formadas con
N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
básico pueden estar cuaternarizados con agentes tales como
alquilhaluros inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros
de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo,
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de
cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo), aralquilhaluros (por ejemplo,
bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Se contemplan también en este documento
profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término
"profármaco", como se emplea en este documento, indica un
compuesto que, tras administrarse a un sujeto, experimenta
transformación química por procedimientos metabólicos o químicos
para producir un compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato del
mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son
preferiblemente hidratos. Se contempla también en este documento
como parte de la presente invención cualquier tautómero que pueda
existir.
Todos los esteroisómeros de los presentes
compuestos, tales como los que pueden existir debidos a carbonos
asimétricos en los sustituyentes R, incluyendo formas enantioméricas
(que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétrios, por
ejemplo atropisómeros) y formas diastereoméricas, se contemplan
dentro del alcance de esta invención. Los esteroisómeros
individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por
ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar
mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u
otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la
presente invención pueden tener configuración S o R como se ha
definido por las recomendaciones de la IUPAC de 1974.
La presente invención puede aplicarse a la
amplia técnica anterior en el campo de los antagonistas de la
angiotensina para obtener nuevos compuestos adicionales que poseen
una actividad antagonista potente tanto sobre los receptores de
endotelina como sobre los receptores de angiotensina. En particular,
pueden sustituirse un gran número de grupos (conocidos por ser
útiles dentro del campo de los antagonistas del receptor de
angiotensina) en la posición R_{1} de la Fórmula I sin apartarse
del alcance de la presente invención. La tabla a continuación resume
ejemplos de grupos R_{1} adecuados adicionales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por procedimientos tales como los ilustrados en los
siguientes Esquemas I a XIII. Los disolventes, temperaturas,
presiones y otras condiciones de reacción puede seleccionarlos el
especialista en la técnica. Los materiales de partida están
disponibles en el mercado o los puede preparar fácilmente el
especialista en la técnica.
Las siguientes son definiciones de símbolos
usados durante todos los Esquemas I a XIII:
- AA
- hidrógeno, halógeno (cloro, bromo, yodo) o -OSO_{2}CF_{3};
- BB
- grupo protector de nitrógeno adecuado, ejemplificado por metoximetil-[MOM], benciloximetil-[BOM], 2-(trimetilsilil)etoximetil-[SEM], metoxietoximetil-[MEM], o grupos t-butilo;
- DD
- grupo saliente S_{n}2 o S_{n}1 ejemplificado por halógeno (Cl, Br, I) y sulfonatos (-OSO_{2}-arilo (por ejemplo, -OSO_{2}PH o -OSO_{2}PhCH_{3}), o -OSO_{2}-alquilo (por ejemplo, -OSO_{2}CH_{3}, o -OSO_{2}CF_{3}));
- EE
- halógeno (cloro, bromo, yodo) o -OSO_{2}CF_{3};
- GG
- ester de boronato o ácido bórico, o trialquilestannano;
- HH
- átomo metálico tal como tal como estaño, cinc, magnesio o litio como parte de un compuesto organometálico usado como un intermedio para reacciones de unión arilo-arilo mediadas por metales de transición;
- JJ
- -CN, -CHO, o -CO_{2}R_{20} donde R_{20} es hidrógeno o alquilo de C_{1} a C_{3}
Pueden encontrarse condiciones ejemplares para
formar y eliminar grupos protectores de nitrógeno adecuados en el
documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991,
pp. 309-405. El especialista en la técnica puede
reconocer también que el heteroaril sulfonamida-NH
en compuestos de la invención tendrá también carácter de ácido
carboxílico, y por consiguiente, pueden ser aplicables los
procedimientos usados para proteger ácidos carboxílicos para
proteger el nitrógeno NH de las sulfonamidas de la invención,
incluyendo intermedios de compuestos de fórmula I. Pueden
encontrarse condiciones ejemplares para formar y eliminar grupos
protectores de ácidos carboxílicos adecuados en el documento de T.
W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp.
175-276
Esquema
I
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II donde BB es
un grupo protector de nitrógenos adecuado. Pueden encontrarse
condiciones ejemplares para la desprotección y grupos protectores de
nitrógeno, en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, inc, New York, 1991, pp. 309-405. Son grupos
protectores de nitrógeno preferidos los grupos metoximetil (MOM),
metoxietoximetil (MEM), y 2-(trimetilsilil)etoximetil
(SEM).
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a
partir de la unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula
III con un compuesto de fórmula VIII, en presencia de una base
adecuada en un disolvente inerte. Los catalizadores de paladio
ejemplares incluyen
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro
de paladio(II) o acetato de paladio (II). El catalizador de
paladio preferido es tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(O). Las bases ejemplares incluyen aminas terciarias, tales como,
pero sin limitación, trietilamina, o carbonato de potasio, sodio, o
cesio acuosos. La base preferida es carbonato sódico acuoso. Los
disolventes ejemplares incluyen tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, o
alcoholes de cadena lineal, o una combinación de los mismos. El
disolvente preferido es una mezcla de tolueno y etanol. Las
temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 25ºC
a 125ºC, preferiblemente entre aproximadamente 65ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula IV por medio del desplazamiento
del grupo saliente (DD) por la base conjugada de un compuesto
R_{1}-H, en el que R_{1} es como se ha definido
anteriormente, usando una base en un disolvente inerte. Las bases
incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio,
hidruro sódico, hidruro potásico, o alquillitios. La base preferida
es hidruro sódico. Los disolventes inertes ejemplares incluyen
éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter
dietílico), o N,N-dimetilformamida. El disolvente
preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas
de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0ºC a 154ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 65ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse
también por medio de una reacción de Mitsunobu entre un compuesto de
fórmula VI y el ácido conjugado R_{1}-H,
preferiblemente usando una fosfina y un agente oxidante, en un
disolvente inerte. Las fosfinas ejemplares incluyen
trialquilfosfinas, triarilfosfinas y triarilfosfinas soportadas
sobre polímeros. La fosfina preferida es trifenilfosfina. Los
reactivos oxidantes preferidos incluyen dietilazodicarboxilato,
diisopropilazodicarboxilato, o tetrabromuro de carbono. El reactivo
oxidante preferido es dietilazodicarboxilato. Los disolventes
inertes ejemplares incluyen éteres (tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida. El disolvente preferido es
N,N-dimetilformamida. Las temperaturas de reacción
ejemplares están entre aproximadamente 0ºC a 154ºC, preferiblemente
entre aproximadamente 20ºC y 65ºC.
Los compuestos de fórmula IV (especialmente, en
los que DD es -OSO_{2}Ph, -OSO_{2}PhCH_{3},
-OSO_{2}CH_{3}, -OSO_{2}CF_{3}) pueden prepararse a partir
de la reacción de un compuesto de fórmula VI con ClSO_{2}Ph,
ClSO_{2}PhCH_{3}, ClSO_{2}CH_{3} o
(CF_{3}SO_{2})_{2}O en presencia de una base en un
disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse a
partir de la reducción de un compuesto de fórmula VII usando un
agente reductor adecuado en un disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula VII están disponibles
en el mercado o disponibles por medios conocidos para el
especialista en la técnica.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse
por medio de la litiación de un compuesto de fórmula IX en el que AA
es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo), y reaccionando el
arillitio resultante con un derivado de borato apropiado.
Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse
por medio de la protección del nitrógeno en un compuesto de fórmula
XI. Los grupos protectores de nitrógeno y procedimientos para
proteger el nitrógeno son similares a los protectores de aminas,
tales como los descritos en el documento de T. W. Greene y P. G. M.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, Inc, New York, 1991.
Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse a
partir de la reacción de un compuesto de fórmula XII con un
compuesto R_{3}-NH_{2}.
Los compuestos de fórmula XII están disponibles
en el mercado o disponibles por medios conocidos por el especialista
en la técnica.
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Esquema
II
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II como se ha
descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a
partir de un compuesto de fórmula XIV por medio del desplazamiento
del grupo saliente (DD) con la base conjugada de un compuesto
R_{1}-H, en el que R_{1} es como se ha definido
anteriormente, usando una base en un disolvente inerte. Las bases
ejemplares incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato
de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, o alquillitios. La base
preferida es hidruro sódico. Los disolventes inertes ejemplares
incluyen éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter
dietílico), o N,N-dimetilformamida. El disolvente
preferido es N,N-dimetilformamida. Las temperaturas
de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0ºC a 154ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
también por medio de una reacción de Mitsunobu entre un compuesto de
fórmula XV y el ácido conjugado R_{1}-H usando una
fosfina y un agente oxidante en un disolvente inerte. Las fosfinas
ejemplares incluyen trialquilifosfinas, triarilfosfinas y
triarilfosfinas soportadas sobre polímeros. La fosfina preferida es
trifenil-fosfina. Los reactivos oxidantes preferidos
incluyen dietilazodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, o
tetrabromuro de carbono. El reactivo oxidante preferido es
dietilazodicarboxilato. Los disolventes inertes ejemplares incluyen
éteres (tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter
dietílico), acetonitrilo o N,N-dimetilformamida. El
disolvente preferido es N,N-dimetilformamida. Las
temperaturas de reacción ejemplares están entre aproximadamente 0ºC
a 154ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y 65ºC.
Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula XV usando procedimientos bien
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XIV
(DD = Br) pueden prepararse por tratamiento del compuesto XV sobre
tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente adecuado
tal como tolueno o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XV pueden prepararse a
partir de la reducción de un compuesto de fórmula XVI usando un
agente reductor adecuado en un disolvente inerte. Preferiblemente,
R_{2} no es una amida, un éster, un ácido carboxílico o un
aldehído durante esta operación.
Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse
a partir de una unión catalizada por paladio de un compuesto de
fórmula VII con un compuesto de fórmula IX en presencia de una base
adecuada y un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema
I.
Los compuestos de fórmula VII están disponibles
por medios conocidos por el especialista en la técnica.
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Esquema
III
Los compuestos de fórmula XVII (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es R_{2a} donde
R_{2a} es -CH_{2}N(R_{21})
(C=O)N(R_{19})R_{20},
-CH_{2}N(R_{21})(C=O)OR_{18} o
-CH_{2}N(R_{21})(C=O)R_{22}), pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula XVIII (también compuestos de
fórmula I, donde R_{2} es -CH_{2}NHR_{21}) por reacción de un
compuesto de fórmula XVIII con un éster activo (es decir, a partir
de un ácido carboxílico tal como R_{22}COOH en presencia de un
agente de unión adecuado tal como bromuro de diciclohexilcarbodimida
(DCC)), o cloruro de ácido (es decir,
R_{22}(C=O)Cl), o un isocianato (es decir,
R_{19}N=C=O), o a cloroformiato (es decir,
R_{18}O(C=O)Cl) en presencia de una base adecuada
tal como trietilamina y un catalizador tal como
4-dimetilaminopiridina en un disolvente inerte. Esta
etapa puede realizarse, por ejemplo, de manera combinatoria y
crearse una biblioteca de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula XVIII pueden
prepararse a partir de la aminación reductora de compuestos de
fórmula XIX (compuestos de fórmula I donde R_{2} es- CHO) usando
una amina primaria tal como R_{21}NH_{2}, en presencia de un
agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico en un
disolvente inerte.
Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse
por desprotección de compuestos de fórmula XX en los que BB es un
grupo protector de nitrógeno adecuado como se ha descrito en el
Esquema I.
Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse a
partir de una unión catalizada por paladio de un compuesto de
fórmula XXI con un compuesto de fórmula VIII en presencia de una
base adecuada y un disolvente inerte como se ha descrito en el
Esquema I.
Los compuesto de fórmula XXI pueden prepararse
en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula XXIII, primero por
desplazamiento del grupo saliente (DD) con la base conjugada de un
compuesto R_{1}-H, en el que R_{1} es como se ha
definido anteriormente usando una base adecuada en un disolvente
inerte como se ha descrito en el Esquema I para proporcionar un
compuesto de fórmula XXII. Posteriormente se emplea la desprotección
del acetal en un compuesto de fórmula XXII usando procedimientos
conocidos en la técnica para proporcionar un compuesto de fórmula
XXI.
Los compuestos de fórmula XXII pueden prepararse
también por una reacción de Mitsunobu entre un compuesto de fórmula
XXIV y el ácido conjugado R_{1}-H usando una
fosfina y un agente oxidante en un disolvente inerte. Las fosfinas
ejemplares incluyen trialquilfosfinas, triarilfosfinas y
triarilfosfinas soportadas por polímeros. Los reactivos oxidantes
ejemplares incluyen dietilazodicarboxilato,
diisopropilazodicarboxilato, o tetrabromuro de carbono. Los
disolventes inertes ejemplares incluyen éteres (tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, éter dietílico), acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula XXIII pueden
prepararse a partir compuestos de fórmula XXIV usando procedimientos
bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse
compuestos de fórmula XXIII (DD = Br) por tratamiento de un
compuesto XXIV sobre tetrabromuro de carbono tetrabromuro y
trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno o
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XXIV pueden prepararse
en dos etapas a partir del compuesto XXV por medio de una reducción
parcial del grupo nitrilo al aldehído usando un agente reductor
adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, con reducción
posterior del aldehído a hidroximetilo usando un agente tal como
borhidruro sódico.
Los procedimientos para la preparación de los
compuestos XXV y XXVI se conocen en la técnica [H.-Y. Zhang, et
al., Tetrahedron, 50,
11339-11362(1994)].
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Esquema
IV
Los compuestos de fórmula XXIX (que son
compuestos de fórmula I donde R_{2} es -CH_{2}Y) pueden
prepararse a partir de la desprotección de un compuesto de fórmula
XXX tal como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XXX pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula XXXI por medio del
desplazamiento del grupo saliente (DD) con la base conjugada de un
compuesto Y-H, en el que Y es como se ha definido
anteriormente usando una base en un disolvente inerte. Las bases
ejemplares incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato
de cesio, hidruro sódico, hidruro potásico, o alquillitios. La base
preferida es hidruro sódico.
Los compuestos de fórmula XXXI pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula XX usando procedimientos bien
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXXI
(DD = Br) pueden prepararse a partir del compuesto XX en dos etapas:
primero reduciendo el aldehído a un grupo hidroximetilo usando un
agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, y segundo, por
transformación del grupo hidroximetilo a la función bromometilo
usando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente
adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano.
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Esquema
V
Los compuestos de fórmula XXXII (que pueden
emplearse, por ejemplo, en los procedimientos de los Esquemas
precedentes), pueden prepararse por ciclación de compuestos de
fórmula XXXIII en presencia de ortoéster XXXIV usando una cantidad
catalítica de un ácido débil tal como ácido acético. Las temperas de
reacción ejemplares están entre aproximadamente 25ºC a 154ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 60ºC y 110ºC.
Los compuestos de fórmula XXXIII (por ejemplo,
donde R_{13} y R_{14}, junto con los átomos a los que están
enlazados, forman el anillo de cinco miembros
) pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula XXXVI en dos etapas: (1) acilación del
compuesto XXXVI con un aminoácido con el N protegido en presencia de
un agente de unión adecuado tal como diciclohexilcarbodimida (DCC) o
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
(PyBOP) en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida, y (2) eliminación del grupo
protector. Pueden encontrarse condiciones adecuadas y grupos
protectores de nitrógeno adecuados y las condiciones de
desprotección correspondientes en el documento de T. W. Greene y P.
G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pp.
309-405.
Los compuestos de fórmula XXXVI pueden
prepararse por medio de la reducción de un compuesto de fórmula
XXXVII usando un agente reductor apropiado tal como diborano o
hidruro de litio y aluminio en un disolvente apropiado tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula XXXVII pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXVIII como se ha
descrito en el Esquema III.
Los compuestos de fórmula XXXVIII pueden
prepararse por procedimientos conocidos en la técnica.
\newpage
Esquema
VI
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de la desprotección de un compuesto de fórmula II como se ha
descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
por una unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula IX
(como se ha descrito en el Esquema I) en el que AA es aquí
-OSO_{2}CF_{3} o un halógeno (cloro, bromo, o yodo;
preferiblemente bromo o yodo) con un compuesto de fórmula XXXIXa, en
el que GG es un ácido bórico o un éster, en presencia de una base y
un disolvente inerte como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
también por una unión catalizada por paladio o níquel de un
compuesto de fórmula IX (como se ha descrito en el Esquema I) en el
que AA es un halógeno (cloro, bromo, o yodo; preferiblemente bromo o
yodo) con un compuesto de fórmula XXXIXb en el que HH es un átomo
metálico adecuado que soporta ligandos apropiados. Los átomos
metálicos ejemplares incluyen estaño, cinc, magnesio, y litio. Los
catalizadores ejemplares incluyen
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y
diclorobis(trifenilfosfina)níquel(II).
Los compuestos de fórmula XXXIXa o XXXIXb pueden
prepararse por medio de litiación de un compuesto de fórmula III en
el que EE es un halógeno (cloro, bromo, o yodo; preferiblemente
bromo o yodo), reaccionando después el arillitio resultante con un
derivado de borato apropiado o con un reactivo de cinc, estaño, o
magnesio apropiado.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse
por los procedimientos descritos en el Esquema I.
Esquema
VII
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de la reacción térmica de un compuesto de fórmula XL con
compuesto heterocíclico de fórmula R_{3}-X, en el
que X es un halógeno (flúor, cloro, bromo, o yodo), en presencia de
una base y un disolvente inerte. Las bases ejemplares incluyen
hidruro sódico, carbonato potásico, hidruro potásico, y
bis(trimetilsilil)amida potásica, preferiblemente
hidruro sódico. Los disolventes ejemplares incluyen
N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida. Las temperaturas de reacción
ejemplares están entre aproximadamente 80ºC y 150ºC, preferiblemente
entre 110ºC y 130ºC.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
también a partir de la reacción de un compuesto de fórmula XL con un
compuesto heterocíclico de fórmula R_{3}-X, en el
que X es un halógeno (cloro, bromo, o yodo), en presencia de un
catalizador de paladio, un ligando de fosfina, una base, y un
disolvente inerte. Los catalizadores de paladio ejemplares incluyen
acetato de paladio y
tris(dibencilidenoacetona)paladio(0), y el
catalizador de paladio preferido es acetato de paladio. El ligando
de fosfina preferido es
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
Las bases ejemplares incluyen hidruro sódico y
t-butóxido sódico. La base preferida es hidruro
sódico. Las temperaturas de reacción ejemplares están entre
aproximadamente 20ºC y 110ºC, preferiblemente entre 85ºC y
110ºC.
Los compuestos de fórmula XL pueden prepararse
por desprotección de un compuesto de fórmula XLI, en el que BB es un
grupo protector de nitrógeno adecuado. Las condiciones ejemplares
para la protección y desprotección de funcionalidades de nitrógeno
pueden encontrarse en el documento de T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, Inc., New York, 1991, pp. 309-405. El grupo
protector preferido BB para el Esquema VII es butilo
terciario. Las condiciones de desprotección ejemplares
incluyen el uso de ácidos, tales como ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula XLI pueden prepararse
por una unión catalizada por paladio de un compuesto de fórmula III
(como se ha descrito en el Esquema I) en el que EE es un halógeno
(cloro, bromo, o yodo; preferiblemente bromo o yodo) con un
compuesto de fórmula XLII, en el que GG es un ácido bórico o un
éster, en presencia de una base y un disolvente inerte como se ha
descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XLII pueden prepararse
por medio de litiación de un compuesto de fórmula XLIII en un
disolvente inerte, seguido por reacción del arillitio resultante con
un derivado de borato apropiado. Los reactivos ejemplares para la
reacción de litiación incluyen n-butilitio y
t-butillitio. Los disolventes ejemplares incluyen
éteres tales como tetrahidrofurano, solo o junto con disolventes de
hidrocarburo tales como hexano. El disolvente preferido es una
mezcla de tetrahidrofurano y hexano.
Los compuestos de fórmula XLIII están
disponibles en el mercado o disponibles por medios conocidos por el
especialista en la técnica.
Esquema
VIII
Los compuestos de fórmula XXIX (que son ciertos
compuestos de fórmula I donde R_{2} es -CH_{2}Y, como se ha
descrito en el Esquema IV) pueden prepararse a partir de un
compuesto de fórmula XIX (que es un compuesto de fórmula I donde
R_{2} es -CHO, como se ha descrito en el Esquema III) por medio de
un procedimiento de dos etapas: 1) la aminación reductora de XIX en
presencia de una amina primaria R_{30}NH_{2}, en la que R_{30}
es carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, o
aminoalquilo, usando un agente reductor adecuado tal como
triacetoxiborohidruro sódico, produce una amina intermedia; 2) la
ciclación posterior usando un reactivo de ciclación apropiado
produce un compuesto de fórmula XXIX. Cuando R_{30} es
carboxialquilo, los reactivos de ciclación apropiados incluyen
carbodiimidas tales como diisopropilcarbodiimida. Cuando R_{30} es
hidroxialquilo o aminoalquilo, los reactivos de ciclación apropiados
incluyen fosgeno y 1,1'-carbonildiimidazol. Cuando
R_{30} es alcoxicarbonilalquilo, los reactivos de ciclación
apropiados incluyen bases de aminas ternarias tales como
trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse
por medio de la desprotección de un compuesto de fórmula XX como se
ha descrito en el Esquema III.
Los compuestos de fórmula XXIX pueden prepararse
también por medio de la desprotección de un compuesto de fórmula XXX
como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XXX pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula XX, usando el procedimientos de
dos etapas descrito anteriormente para la formación de compuestos de
fórmula XXIX a partir de un compuesto de fórmula XIX.
Referencia Esquema
IX
Los compuestos de referencia de fórmula XLIV
(que son compuestos de fórmula I no abarcados en el alcance de las
reivindicaciones en los que R_{1} es D como se ha definido para la
fórmula I) pueden prepararse a partir de la desprotección de un
compuesto de fórmula XLV como se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula XLV pueden prepararse
por medio de la acilación de un compuesto de fórmula XLVI usando un
ácido carboxílico tal como R_{6}COOH en presencia de un agente de
unión adecuado tal como ciciclohexilcarbodiimida, o el ácido
clorhídrico o anhídrido de ácido correspondiente en presencia de una
base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula XLVI pueden prepararse
a partir de la reducción de un compuesto de fórmula XLVII en
presencia de una amina primaria tal como H_{2}NCHR_{7}R_{9} en
presencia de un agente reductor adecuado tal como
triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula XLVII pueden
prepararse por medio de la reducción de un compuesto de fórmula XVI,
como se ha descrito en el Esquema II, en el que JJ es -CN, o
-CO_{2}R_{20} en el que R_{20} es hidrógeno o alquilo C_{1}
a C_{3}, usando medios conocidos por el especialista en la
técnica.
Los compuestos de fórmula XLVII pueden
prepararse también por medio de la oxidación de un compuesto de
fórmula XV, como se ha definido en el Esquema II, usando medios
conocidos por el especialista en la técnica.
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Referencia Esquema
X
Los compuestos de referencia de fórmula XLIV
(que son compuestos de fórmula 1 no abarcados en el alcance de las
reivindicaciones en los que R_{1} es D como se ha definido
para la fórmula I) pueden prepararse por la acilación de un
compuesto de fórmula LXI usando un ácido carboxílico tal como
R_{6}COOH en presencia de un agente de unión adecuado tal como
diciclohexilcarbodiimida, o el cloruro de ácido o anhídrido de ácido
correspondiente en presencia de una base adecuada tal como
trietilamina.
Los compuestos de fórmula LXI pueden prepararse
por la reducción de un compuesto de fórmula LXII en presencia de una
amina primaria tal como H_{2}NCHR_{7}R_{9} en presencia de un
agente reductor adecuado tal como triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula LXII pueden prepararse
por medio de la desprotección de un compuesto de fórmula LXIII (que
es un compuesto de fórmula XVI en el que JJ es CHO), como se ha
descrito en el Esquema I.
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Esquema
XI
Los compuestos de fórmula LXIV (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es
-N(R_{19})_{20}) pueden prepararse por medio de la
reducción de un compuesto de fórmula LXV en presencia de un aldehído
alifático, aromático o heteroaromático usando un agente reductor
adecuado tal como triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula LXV (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -NHR_{19}) pueden
prepararse de forma similar por reducción de un compuesto de fórmula
LXVI en presencia de un aldehído alifático, aromático o
heteroaromático usando un agente reductor adecuado tal como
triacetoxiborhidruro sódico.
Los compuestos de fórmula LXVI (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -NH_{2}) pueden
prepararse por reducción de un compuesto de fórmula LXVII usando un
agente reductor adecuado tal como cloruro de estaño (II) dihidrato
en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula LXVII (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es -NO_{2}) pueden
prepararse por desprotección de un compuesto de fórmula LXVIII como
se ha descrito en el Esquema I.
Los compuestos de fórmula LXVIII (que son
compuestos de fórmula II en los que R_{2} es -NO_{2}) pueden
prepararse por los procedimientos descritos para la preparación de
compuestos de fórmula II en los Esquemas I y II.
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Esquema
XII
Los compuestos de fórmula LXIX (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es
-N(R_{21})(C=O)R_{22}) pueden prepararse por medio
de la acilación de de un compuesto de fórmula LXVa (preparado como
se ha descrito en el Esquema XI para un compuesto de fórmula LXV)
usando un ácido carboxílico tal como R_{22}COOH en presencia de un
agente de unión adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida, o el
cloruro de ácido o anhídrido de ácido correspondiente en presencia
de una base adecuada tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula LXX (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es
-N(R_{21})SO_{2}R_{22}) pueden prepararse por
medio de la sulfonilación de un compuesto de fórmula LXVa usando un
cloruro de sulfonilo tal como R_{22}SO_{2}Cl o el anhídrido
sulfónico correspondiente, en presencia de una base adecuada tal
como trietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
XIII
Los compuestos de fórmula LXXI (que son
compuestos de fórmula I en los que R_{2} es
-CH_{2}N(R_{21})(SO_{2}R_{22})) pueden prepararse por
medio de la sulfonilación de un compuesto de fórmula XVIII
(preparado como se ha descrito en el Esquema III) usando un cloruro
de sulfonilo tal como R_{22}SO_{2}Cl o el anhídrido sulfónico
correspondiente en presencia de una base adecuada tal como
trietilamina.
\newpage
La presente invención proporciona demás los
siguientes nuevos compuestos, que pueden emplearse como intermedios
en la preparación de compuestos de fórmula I y sales de los
mismos:
en el que R_{2}, R_{3},
R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104}, son como se han
definido para un compuesto de fórmula I, R_{50} es hidroxi, cloro,
bromo, yodo, -OSO_{2}-alquilo, o
-OSO_{2}-arilo, y R_{51} es hidrógeno,
-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}
Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}-arilo, u otro grupo protector de nitrógeno adecuado;
Si(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}-arilo, u otro grupo protector de nitrógeno adecuado;
en el que R_{1} R_{2}, R_{3},
R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han
definido para un compuesto de fórmula I y BB es
-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, -
CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}-arilo, u otro
grupo protector de nitrógeno adecuado;
y
en el que R_{1}, R_{2},
R_{1O1}, y R_{102} son como se han definido para un compuesto de
fórmula I, y R_{52} es cloro, bromo, yodo, o
-OSO_{2}CF_{3}.
La presente invención también proporciona el
siguiente nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula I o una sal del mismo, donde dicho procedimiento comprende
al menos una de las siguientes etapas:
a) desplazamiento de un grupo saliente R_{50}
por medio del anión de un compuesto R_{1}-H a
partir de un compuesto de fórmula
en el que R_{1} R_{2}, R_{3},
R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han
definido para un compuesto de fórmula I, R_{50} es hidroxi, cloro,
bromo, yodo, -OSO_{2}-alquilo o
-OSO_{2}-arilo, y R_{51} es hidrógeno o un grupo
protector de nitrógeno adecuado, usando una reacción de Mitsunobu o
una reacción de desplazamiento S_{n}1 o S_{n}2, con eliminación
de dicho grupo protector de nitrógenos de manera
apropiada;
b) eliminación del grupo protector de nitrógenos
R_{51} de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} R_{2}, R_{3},
R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han
definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es un grupo
protector de nitrógeno
adecuado;
c) unión organometálica de un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
en los que R_{1} R_{2},
R_{3}, R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se
han definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es un grupo
protector de nitrógeno adecuado. R_{52} es cloro, bromo, yodo o
-OSO_{2}CF_{3} y R_{54} es un ácido bórico, éster bórico o un
derivado del estaño. O R_{52} es un ácido bórico, éster bórico o
un derivado del estaño, y R_{54} es cloro, bromo, yodo o
-OSO_{2}CF_{3};
d) acilación de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} R_{3},
R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han
definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es hidrógeno o
un grupo protector de nitrógenos adecuado, con un agente acilante de
fórmula R_{55}-(C=O)R_{22}, R_{19}N=C=O,
R_{55,}CO_{2}R_{18}, R_{55}SO_{2}R_{22}, donde R_{18},
R_{19} y R_{22} son como se han definido para un compuesto de
fórmula I y R_{55} es un grupo activante para un ácido, o se hace
usando un agente activante de ácidos, con eliminación de dicho grupo
protector de nitrógenos de forma apropiada;
o
\newpage
e) aminación reductora de un compuesto de
fórmula
en el que R_{1} R_{3},
R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} son como se han
definido para un compuesto de fórmula I, y R_{51} es hidrógeno o
un grupo protector de nitrógenos adecuado, con una amina de
fórmula
en la que R_{23}, R_{24}, y x
son como se han definido para un compuesto de fórmula I, con
eliminación de dicho grupo protector de nitrógeno de forma
apropiada
Los compuestos fórmula I y sales de los mismos
son antagonistas tanto de los receptores de endotelina
(especialmente, ET-1) como de los de angiotensina II
(especialmente, subtipo AT_{1}) ("antagonistas del receptor de
angiotensina y endotelina dual") y son útiles en el tratamiento
de afecciones asociadas con niveles de ET aumentados y/o niveles de
angiotensina II aumentados y de todos los trastornos dependientes de
endotelina o dependientes de angiotensina II. Por lo tanto, son
útiles como agentes antihipertensivos. Por la administración de una
composición que tiene uno (o una combinación) de los compuestos de
esta invención, se reduce la presión sanguínea de un huésped
mamífero hipertensivo (por ejemplo, un ser humano). También son
útiles en hipertensión portal, hipertensión debida a tratamiento con
eritropoyetina e hipertensión por renina baja.
Los compuestos de la presente invención son
útiles también en el tratamiento de trastornos relacionados con la
función de las células renales, glomerulares y mesangiales,
incluyendo fallo renal agudo (tal como isquémico, nefrotóxico o
glomerulonefritis) y crónico (tal como mediado por diabetes,
hipertensión o inmunidad), nefropatía diabética, lesión glomerular,
daño renal debido a edad avanzada o relacionado con diálisis,
nefroesclerosis (especialmente, nefroesclerosis hipertensiva),
nefrotoxicidad (incluyendo nefrotoxicidad relacionada con agentes de
imagen y de contraste y con ciclosporina), isquemia renal, reflujo
vesiculoureteral primario, glomeruloesclerosis y similares. Los
compuestos de esta invención son útiles también en el tratamiento de
trastornos relacionados con la función paracrina y endocrina. Los
compuestos de esta invención son útiles también en el tratamiento de
la nefropatía diabética, neuropatía inducida por hipertensión y
nefropatía inducida por IGA.
Los compuestos de la presente invención son
útiles también en el tratamiento de la endotoxemia o shock de
endotoxinas así como del shock hemorrágico. Los compuestos de la
presente invención son útiles también en el alivio del dolor
asociado con cáncer, tal como el dolor asociado con cáncer de
próstata y el dolor de huesos asociado con cáncer de huesos. Los
compuestos de la presente invención son útiles además en la
prevención y/o reducción del daño orgánico final asociado con los
efectos de proliferación celular de la endotelina.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles en la enfermedad hipóxica e isquémica y como agentes
anti-isquémicos para el tratamiento de, por ejemplo,
la isquemia y reperfusión cardiaca, renal y cerebral (tal como la
que ocurre posteriormente a la cirugía de by-pass
cardiopulmonar), vasoespasmo coronario y cerebral y similares.
Además, los compuestos de esta invención son
útiles también como agente antiarrítmicos; agentes
anti-anginales; agentes
anti-fibrilatorios; agentes antiasmáticos; agentes
anti-ateroscleróticos y
anti-arterioescleróticos (incluyendo agentes
arterioscleróticos anti-transplante); aditivos de
soluciones cardioplégicas para bypasses cardiopulmonares; accesorios
a terapia trombolítica; y agentes anti-diarreicos.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en terapia de
infarto de miocardio; terapia de enfermedad vascular periférica (por
ejemplo, enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente y
enfermedad de Takayashu); tratamiento de la hipertrofia cardiaca
(por ejemplo, cardiomiopatía hipertrófica); tratamiento de la
hipertensión pulmonar primaria (por ejemplo, plexogénica, embólica)
en adultos y en recién nacidos e hipertensión pulmonar debida a
fallo cardiaco, radiación y lesión quimioterapéutica, u otros
traumatismos; tratamiento de trastornos vasculares del sistema
nervioso central, tal como derrame cerebral, migraña y hemorragia
subacarnoidea; tratamiento de trastornos conductuales del sistema
nervioso central; tratamiento de enfermedades gastrointestinales
tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, daño en la mucosa
gástrica, úlcera, enfermedad inflamatoria de los intestinos y
enfermedad isquémica de los intestinos; tratamiento de enfermedades
basadas en la vesícula biliar o el conducto biliar tales como
colangitis; tratamiento de la pancreatitis; regulación del
crecimiento celular; tratamiento de la hipertrofia prostática
benigna; restenosis posterior a angioplastia o posterior a cualquier
procedimiento que incluya transplante y desobstrucción de conductos;
terapia del fallo cardiaco congestivo incluyendo inhibición de la
fibrosis; inhibición de la dilatación, remodelación y disfunción
ventricular izquierda; y tratamiento de la hepatotoxicidad y de la
muerte súbita. Los compuestos de esta invención son útiles en el
tratamiento de la enfermedad de la célula falciforme incluyendo el
comienzo y/o evolución de las crisis de dolor de esta enfermedad;
tratamiento de las consecuencias perjudiciales de los ET que
producen tumores tales como hipertensión producida por
hemangiopericitoma, tratamiento de la enfermedad del hígado temprana
y avanzada y lesiones que incluyen complicaciones acompañantes (por
ejemplo, hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis); tratamiento de
enfermedades espásticas del tracto urinario y/o vejiga; tratamiento
del síndrome hepatorrenal; tratamiento de enfermedades inmunológicas
que implican vasculitis tales como lupus, esclerosis sistémica,
crioglobulinemia mixta; y tratamiento de fibrosis asociada con
disfunción renal y hepatotoxicidad. Los compuestos de esta invención
son útiles en la terapia de trastornos metabólicos y neurológicos;
cáncer; diabetes mellitus dependiente de insulina y no dependiente
de insulina; neuropatía; retinopatía; epilepsia; derrame cerebral
hemorrágico e isquémico; remodelación ósea; psoriasis; y
enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis, artritis
reumatoide, artritis ósea, sarcoidosis y dermatitis eczematosa
(todos los tipos de dermatitis).
Los compuestos de esta invención son útiles
adicionalmente en el tratamiento de trastornos que implican
broncoconstricción y trastornos de inflamación pulmonar crónica o
aguda tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y
síndrome de dolor respiratorio en adultos (ARDS).
Los compuestos de esta invención son útiles
también en el tratamiento de la disfunción sexual tanto en hombres
(disfunción eréctil, por ejemplo, debida a diabetes mellitus, lesión
de la médula espinal, prostatectomía radical, etiología psicogénica
o cualquier otra causa) como en mujeres por el flujo sanguíneo
mejorado a los genitales, especialmente al cuerpo cavernoso.
Los compuestos de esta invención son útiles
también en el tratamiento de la demencia, incluyendo demencia de
Alzheimer, demencia senil y demencia vascular.
Además los compuestos de la presente invención
son útiles adicionalmente en la reducción de la morbilidad general
y/o mortalidad como resultado de las utilidades anteriores.
La presente invención proporciona por lo tanto
procedimientos para el tratamiento de trastornos dependientes de
endotelina o dependientes de angiotensina II, que comprenden la
etapa de administrar a un sujeto con la necesidad de los mismos al
menos un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz del mismo.
Pueden emplearse otros agentes terapéuticos tales como los descritos
a continuación con los compuestos de la invención en los
procedimientos presentes. En los procedimientos de la presente
invención, pueden administrarse tales otros agente o agentes
terapéuticos previamente, de manera simultánea o posteriormente a la
administración del compuesto o compuestos de la presente
invención.
La cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención puede determinarse por el especialista en la
técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser
humano de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y
más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25
mg/kg de peso corporal (o de aproximadamente 1 a aproximadamente
2500 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 500
mg) de compuesto activo por día, que puede administrarse en una
dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tal como de
1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específica y
la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede
variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la
actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad
metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie,
edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo
y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de
fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos
preferidos para el tratamiento incluyen animales, más
preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y
animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos de
trastornos dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina
II.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los
compuestos de fórmula I capaz de tratar un trastorno dependiente de
endotelina o dependiente de angiotensina II en una cantidad eficaz
del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención pueden contener otros
agentes terapéuticos como se describe a continuación, y pueden
formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o
líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo
apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo,
excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes,
aromatizantes, etc) de acuerdo con técnicas tales como las bien
conocidas en la técnica de formulación farmacéutica o las requeridas
por la práctica farmacéutica aceptada.
Los compuestos de la fórmula I pueden
administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo de forma
oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos;
de forma sublingual; bucal; parenteral, tal como por inyección
subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de
inyección (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no
acuosas inyectables estériles); de forma nasal tal como por
inhalación por pulverización; de forma tópica, tal como en forma de
una crema o pomada; o de forma rectal tal como en forma de
supositorios; en formulaciones de unidades de dosificación que
contienen vehículos o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables. Los presentes compuestos pueden administrarse, por
ejemplo, en una forma adecuada para liberación inmediata o
prolongada. Puede lograrse la liberación inmediata o prolongada con
el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los
compuestos presentes, o particularmente en el caso de liberación
prolongada, con el uso de dispositivos tales como implantes
subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden
administrarse también en forma de liposomas. Por ejemplo, la
sustancia activa puede utilizarse en una composición tal como un
comprimido, cápsula, solución o suspensión que contiene de
aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por dosificación unitaria
de un compuesto o mezcla de compuestos de fórmula I o en forma
tópica para la curación de heridas (del 0,01 al 5% en peso de un
compuestos de fórmula I, de 1 a 5 tratamientos por día). Pueden
estar compuestas de una manera convencional con un vehículo o
soporte, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante,
aromatizante, etc farmaceúticamente aceptables, o con un vehículo
tópico. Los compuestos de fórmula I pueden formularse también en
composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para
administración parenteral. Pueden componerse de aproximadamente 0,1
a 500 miligramos de un compuesto de fórmula I con un vehículo,
soporte, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, etc
farmacéuticamente aceptables, en una forma de dosificación unitaria
requerida por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de
sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es
preferiblemente tal que se obtiene una dosificación adecuada en el
intervalo indicado.
Las composiciones ejemplares para administración
oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo,
celulosa microcristalina para conferir masa, ácido algínico o
alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como
potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes o aromatizantes
tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación
inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa
microcristalina, fosftato dicálcico, almidón, estearato de magnesio
y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, prolongadores,
desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como lo conocidos en
la técnica. Son formas ejemplares que se pueden usar los comprimidos
moldeados, los comprimidos comprimidos o los comprimidos
liofilizados. Las composiciones ejemplares incluyen las que formulan
el compuesto o compuestos presentes con diluyentes de disolución
rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas.
Pueden incluirse también en tales formulaciones excipientes de alto
peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles
(PEG). Tales formulaciones pueden incluir un excipiente para ayudar
en la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC),
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica
(SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y
agentes para controlar la liberación tales como un copolímero
poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Pueden añadirse también
para la facilidad de la fabricación y el uso agentes lubricantes,
emolientes, aromatizantes, colorantes y estabilizantes.
Las composiciones ejemplares para administración
por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones en solución
salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico y otros
conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la
biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes
tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración
parenteral incluyen soluciones inyectables o suspensiones que pueden
contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos
adecuados, parenteralmente aceptables, tales como mannitol,
1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una
solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes de dispersión
o agentes humectantes y de suspensión, incluyendo mono o
diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido
oleico.
Las composiciones ejemplares para administración
rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un
excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres
glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a
temperaturas ordinarias, pero se hacen líquidos y/o se disuelven en
la cavidad rectal liberando el fármaco.
Las composiciones ejemplares para administración
tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plantibase (aceite
mineral gelificado con polietileno). Por ejemplo, los compuestos de
la invención pueden administrarse de forma tópica para tratar
enfermedades vasculares periféricas y como tales pueden formularse
como una crema o pomada.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse solos o en combinación uno con otro y/o con otros agentes
terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de trastornos
dependientes de endotelina o dependientes de angiotensina II. Por
ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse en
combinación con inhibidores de la enzima transformadora de la
endotelina (ECE), tales como fosforamidón; antagonistas del receptor
de tromboxanos tales como ifetroban; agentes de apertura de los
canales de potasio; inhibidores de la trombina (por ejemplo,
hirudina y similares); inhibidores de factores de crecimiento tales
como moduladores de la actividad de PDGF; antagonistas del factor de
activación de plaquetas (PAF); agentes
anti-plaquetarios tales como bloqueantes de
GPIIb/IIIa (por ejemplo abciximab, eptifibatida, y tirofiban),
antagonistas de P2Y(AC) (por ejemplo, clopidogrel,
ticiopidina y CS-747), y aspirina; anticoagulantes
tales como warfarina, heparinas de bajo peso molecular tales como
enoxaparina, inhibidores del factor VIIa e inhibidores del factor Xa
tales como los descritos en la Serie de Estados Unidos Nº 09/496.571
presentada el 2 de febrero del 2000 (expediente del agente HA 723);
inhibidores de la renina; inhibidores de la enzima transformadora de
la angiotensina (ACE) tales como captoprilo, zofenoprilo,
fosinoprilo, ceranaprilo, alaceprilo, enalaprilo, delaprilo,
pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo y sales de tales
compuestos; inhibidores de la endopeptidasa neutral (NEP);
inhibidores de la vasopeptidasa (inhibidores duales
NEP-ACE) tales como omapatrilat y gemopatrilat;
inhibidores de la reductasa HMG CoA tales como pravastatina,
lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104
(a.k.a. itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y
ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, o atavastatina o
visastatina); inhibidores de la escualeno sintetasa; fibras,
secuestrantes de ácidos biliares tales como questran; niacina;
agentes anti-ateroscleróticos tales como inhibidores
de la ACAT; inhibidores de la MTP tales como los descritos en la
Serie de Estados Unidos Nº 09/007.938 presentada el 16 de enero de
1998 (expediente del agente HX 91); bloqueantes de los canales de
calcio tales como besilato de amlodipina; activadores de los canales
de potasio; agentes alfa-adrenérgicos, agentes beta
adrenérgicos tales como carvedilol y metoprolol; agentes
antiarrítmicos; diuréticos, tales como; clorotiazida,
hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida,
bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida,
politiazida o benzotiazida así como ácido etacrínico, tricrinafeno,
clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno,
amilorida y espironolactona y sales de tales compuestos; agentes
trombolíticos tales como el activador del plasminógeno de
tejido(tPA), tPA recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa,
prouroquinasa y complejo activador
estreptoquinasa-plasminógeno anisolado (APSAC);
agentes anti-diabéticos tales como biguanidas (por
ejemplo, metformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo,
acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida),
sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, y glipizida),
combinaciones de biguanida/gliburida tales como las descritas en la
Serie de Estados Unidos Nº 09/432.465 presentada el 3 de noviembre
de 1999 (expediente del agente LA46) y en la Serie de Estados Unidos
Nº 09/460.920 presentada el 14 de diciembre de 1999 (expediente del
agente LA 46a); tiozolidinedionas (por ejemplo, troglitazona,
rosiglitazona y pioglitazona), y agonistas de
PPAR-gamma; antagonistas del receptor de
mineralocorticoides tales como espironolactona y eplerenona;
secretadores de la hormona del crecimiento tales como los descritos
en la Serie de Estados Unidos Nº 09/417.180 presentada el 12 de
octubre de 1999 (expediente del agente LA 25) y en la Serie de
Estados Unidos Nº 09/506.749 presentada el 18 de febrero del 2000
(expediente del agente LA 26); inhibidores de aP2 tales como los
descritos en la Serie de Estados Unidos. 09/391.053 presentada el 7
de septiembre de 1999 (expediente del agente LA 24a) y en la serie
de Estados Unidos Nº. 09/390.275 presentada el 7 de septiembre de
1999 (expediente del agente LA 24b); digitalis; ouabain; fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina e
ibuprofeno; inhibidores de la fosfodiesterasa tales como inhibidores
de PDE III (por ejemplo, cilostazol) e inhibidores de PDE V (por
ejemplo, sildenafilo); inhibidores de la proteína tirosina quinasa,
antiinflamatorios; antiproliferativos tales como metotrexato, FK506
(tacrolimus, Prograf), micofenolato y mofetil; agentes
quimioterapéuticos; inmunosupresores; agentes anticancerígenos y
agentes citotóxicos (por ejemplo, agentes alquilantes, tales como
mostaza de nitrógeno, alquilsulfonatos, nitrosoureas, etileniminas y
triazenos); antimetabolitos tales como antagonistas del folato,
análogos de purina y análogos de pirimidina; antibióticos, tales
como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y
plicamicina; enzimas tales como L-asparaginasa;
inhibidores de la farnesil-protein transferasa;
agentes hormonales, tales como glucocorticoides (por ejemplo,
cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos,
progestinas y antagonistas de la hormona liberadora de la hormona
luteinizante, acetato de octreotida; agentes interruptores de los
microtúbulos, tales como ecteinascidinas o sus análogos y
derivados; agentes estabilizadores de los microtúbulos tales como
paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), y epotilonas
A-F o sus análogos o derivados; productos derivados
de plantas, tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas,
taxanos; e inhibidores de la topoisomerasa; inhibidores de la
prenil-protein transferasa; y agentes misceláneos
tales como hidroxiurea, procarbacina, mitotano, hexametilmelamina,
complejos de coordinación de platino tales como cisplatino o
carboplatino; ciclosporinas; esteroides tales como prednisona o
dexametasona; compuestos de oro; fármacos citotóxicos tales como
azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores del
TNF-alfa tales como tenidap; anticuerpos
anti-TNF o receptor de TNF soluble tal como
etanorcept (Enbrel) rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunimida
(Arava); e inhibidores de la ciclooxigenasa-2
(COX-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib
(Vioxx).
Si se formula a una dosis fija, tal combinación
de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito a continuación y el otro agente
farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación
aprobado. Los compuestos de esta invención pueden formularse también
con, o de forma útil en conjunción con antifúngicos y agentes
inmunosupresores tales como anfotericina B, ciclosporinas y
similares para contrarrestar la contracción glomerular y
nefrotoxicidad posterior a tales compuestos. Los compuestos de esta
invención pueden usarse también en conjunción con hemodiálisis.
Los otros agentes terapéuticos anteriores,
cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente
invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas
en la Referencia de escritorio del médico (PDR) o como se determine
de otra manera por el especialista en la técnica.
Los siguientes ensayos pueden emplearse para
determinar el grado de actividad de un compuesto ("fármaco")
como un antagonista del receptor de endotelina y angiotensina II.
Los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos se han analizado
en estos ensayos, y han mostrado actividad.
Se cultivaron células CHO-K1 que
expresan el receptor de endotelina humana A o endotelina B humana en
medio de Ham F12 (Gibco/BRL, Grand island, NY) con suero fetal
bovino al 10% (HycSone), suplementado con 300 \mug/ml de
Geneticina (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island,
NY) y se mantuvieron a 37ºC con 5% de CO_{2} en un incubador
humidificado. Veinticuatro horas anteriores al ensayo, las células
se trataron con tripsina al 0,25%-EDTA y se sembraron en placas de
cultivo de tejidos Falcon de 96 pocillos a una densidad de 1,8 x
10^{4} células/pocillo (la monocapa debe alcanzar el
80-90% de confluencia para el día del ensayo).
En el ensayo de células unidas, se aspiró el
medio de cultivo de cada pocillo y las monocapas se lavaron con 50
\mul de PBS (libre de Mg^{++} y Ca^{++}). El ensayo de unión
se realizó en un volumen total de 125 \mul constituidos por tampón
de ensayo (Tris50 mM, pH 7,4, incluyendo BSA al 1%, y fosforamidón 2
\muM), y 25 \mul de ET-1 500 nM (para definir la
unión no específica) o el fármaco competidor. La reacción se inició
con la adición de 25 \mul de
[^{125}I]-ET-1 0,25 nM (New
England Nuclear). La incubación se realizó con agitación orbital
moderada, a 4ºC, alcanzando el equilibrio a las 4 horas. La reacción
se terminó por la aspiración del tampón de reacción y dos lavados
posteriores con PBS frío (libre de Mg^{++} y Ca^{++}). Las
células se disociaron con la adición de 100 \mul de NaOH 0,5 N
seguido de incubación durante 40 minutos. Se transfirieron después
las muestras del formato de 96 pocillos a tubos para el contaje en
un contador gamma Cobra (Packard). Los datos se analizaros con
software de ajuste de curvas por representación Sigma.
Los ensayos se realizaron en un volumen total de
250 \mul en placas de microtitulación de 96 pocillos. La mezcla de
incubación contenía 50 \mul de
[125]l-Sar-lle-Angiotensina
II (0,2 nM), 25 \mul de fármaco disuelto en DMSO, o angiotensina
II (1 \muM) para definir la unión no específica. Se realizó la
unión a células del músculo liso aórtico de ratas (RASMC) en medio
RPMI (Gibco BRL Products, Grand Island, NY) que contenía BSA al 0,1%
durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación continua. Se
lavó el radioligando no unido de los pocillos. Las células RASMC con
radioligando unido se lisaron con Triton X al 1% y BSA al 0,1% en
agua destilada durante 15 minutos a temperatura ambiente con
agitación continua. La solución de cada pocillo se transfirió tubos
y se colocaron en un contador gamma.
Los compuestos dentro del alcance de esta
invención incluyen compuestos que tiene una concentración CI_{50}
de menos de 100 micromolar frente cualquiera o ambas de
[125]l-Sar-lle-Angiotensina
II o [^{125}l]-ET-1, idealmente
frente a ambos ligandos. Los compuestos preferidos dentro del
alcance de esta invención son compuestos que tienen una
concentración CI_{50} de menos de 5 micromolar frente cualquiera o
ambos de
[125]l-Sar-lle-Angiotensina
II o [^{125}I]-ET-1, idealmente
frete a ambos ligandos. Los compuestos más preferidos dentro del
alcance de esta invención son compuestos que tienen una
concentración CI_{50} de menos de 1 micromolar frente cualquiera o
ambos de
[125]l-Sar-ile-Angiotensina
II o [^{125}I]-ET-1, idealmente
frente a ambos ligandos.
Todos los documentos citados en la presente
memoria descriptiva se incorporan en este documento como referencia
es su totalidad.
Los siguientes Ejemplos ilustran realizaciones
de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de las
reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en este documento se
definen a continuación. Los compuestos de los Ejemplos se
identifican por el ejemplo y etapa en la cual se preparan (por
ejemplo, "1A" indica el compuesto título de la etapa A del
Ejemplo 1), o por el ejemplo sólo donde el compuesto es el compuesto
título del ejemplo (por ejemplo, "4" indica el compuesto título
del Ejemplo 4). Los compuestos preparados para su uso como
intermedios sintéticos se identifican por el número de la
Preparación y etapa en las cuales aparecen, precedido por la letra
"P". Por ejemplo, "P1A" indica el compuesto generado en la
etapa A de la Preparación 1, mientras que "P1" indica el
compuesto título de la Preparación 1.
- Ac =
- acetil
- (S)-BINAP =
- (S)-(-)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- BOC =
- t-butoxicarbonilo
- n-Bu =
- n-butilo
- BSA =
- seroalbúmina bovina
- CDI =
- 1,1' carbonildiimidazol
- d =
- días
- DBU =
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DIBAL-H =
- hidruro de diisobutilaluminio
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- EDCi =
- clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
- EDTA =
- ácido etilendiaminotetraacético
- eq =
- equivalentes
- Et =
- etil
- ET =
- endotelina
- ET-1 =
- endotelina-1
- EtOAc =
- acetato de etilo
- EtOH =
- etanol
- h =
- horas
- Me =
- metil
- MEM =
- metoxietoximetil
- MeOH =
- metanol
- min =
- minutos
- mp =
- punto de fusión
- Ms =
- metanosulfonilo
- N8S =
- N-bromosuccinimida
- PBS =
- solución salina tamponada con fosfato
- Ph =
- fenilo
- n-Pr =
- n-propilo
- SEM =
- 2-(trimetilsiloxi)etoximetilo
- Sal de Rochelle =
- tartrato sódico potásico tetrahidrato
- RT =
- temperatura ambiente
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- THF =
- tetrahidrofurano
Los siguientes Procedimientos Generales se
emplearon en las Preparaciones y Ejemplos.
Procedimiento General
1
ArBr +
Ar'B(OR)_{2} \rightarrow
Ar-Ar'
R = H,
alquilo
Se roció una solución de 1,0 equiv. de un ácido
arilbórico (o éster) y el bromuro de arilo apropiado (1,0 equiv.) en
2:1 de tolueno:etanol (concentración 0,1 M para cada reactivo) con
nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05
equiv.) y carbonato sódico acuoso 2 M (3 equiv.) y la mezcla se
calentó a 85ºC durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla
se enfrió y se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica
se lavó una vez con carbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente,
produciendo el producto biarilo.
Ácidos arilbóricos usados: ácido
[2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)-metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
(o el compuesto protegido con SEM correspondiente, ambos preparados
como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.612.359);
ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
(preparado como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
5.612.359 y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de
Serie 09/013.952, presentada el 27 de enero de 1998); ácido
[2-(N-terc-butilsulfamoil)fenil]bórico
(preparado de acuerdo con Chang, L. L. y col., J. Med Chem.,
38, 3741-3758 (1995)).
Éster de arilboronato usado:
N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida
(preparado como se describe en el documento WO 97/29747).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
2
RCH_{2}OH
\rightarrow
RCH_{2}Br
A una solución 0,2 M del alcohol en DMF a 0ºC se
le añadió tetrabromuro de carbono (1,5 equiv.) seguido de
trifenilfosfina (1,5 equiv.). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h,
se diluyó con 10 partes de 2:1 de hexanos/acetato de etilo y se lavó
con agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico, se
concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo el producto
bromuro de alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
3
RCH_{2}OH
\rightarrow
RCH_{2}OMs
A una solución 0,15 M del alcohol en
diclorometano a 0ºC se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,5 equiv.) seguido de
cloruro de metanosulfonilo (1,1 equiv.). La mezcla se agitó a 0ºC
durante de 1 a 3 h y después se trató con dihidrogenosulfato
potásico acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo una vez con
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron, produciendo el metanosulfonato de
alquilo bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
4
RCH_{2}X
\rightarrow RCH_{2}-heterociclo
\hskip0.5cmO
\hskip0.5cmRCH_{2}-OR'
X = Br,
OMs
A una solución o suspensión 1,0 M de un
heterociclo o alcohol apropiado (1,5 equiv.) en DMF se le añadió
hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,2 equiv.) a
0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA, se agitó durante 20 min y
después se enfrió de nuevo a 0ºC. A la mezcla del heterociclo se le
añadió una solución del bromuro de alquilo o metanosulfonato de
alquilo apropiado (1,0 equiv.) en una cantidad mínima de DMF. La
mezcla resultante se dejó calentar a TA y se agitó durante
16-24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y
se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice con hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo el
producto de alquilación.
\newpage
Procedimiento General
5
ArCHO +
RNH_{2} [o RNH_{2}\cdotHCl] \rightarrow
ArCH_{2}-NHR
A una mezcla de un aldehído aromático (1,0
equiv.) y una amina primaria (1,2 equiv.) en diclorometano
(concentración de aldehído 0,1 M) se le añadieron tamices
moleculares de 4 \ring{A} (5 g por mmol de aldehído). [Como
alternativa, podría sustituirse la base libre de amina primaria por
un clorhidrato de amina primaria (1,2 equiv.) y trietilamina (1,2
equiv.)]. Después de que se añadiera triacetoxiborohidruro sódico
(1,5 equiv.), la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. La
mezcla se agitó vigorosamente a TA, mientras que el transcurso de la
reacción se controlaba por HPLC. Si la reacción no se completó en
unas horas, se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (1,0 equiv.)
y el control se continuó. Cuando la reacción se completó, la mezcla
se filtró a través de celite, al filtrado se le añadió una solución
acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron. El residuo bruto se llevó a
continuación sin purificación
adicional.
adicional.
En general, la aminación reductora con un ácido
4-aminobutanoico dio como resultado un producto de
lactama. En algunos casos, la ciclación se potenció por tratamiento
de una solución 0,1 M del producto aminoácido bruto en diclorometano
con 1,0 equiv. de diisopropilcarbodiimida durante 1 h a TA.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
6
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución 0,15 M de una amina primaria o
secundaria (1,0 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (2,0
equiv.) en diclorometano a TA se trató con un cloruro de acilo (1,5
equiv.). Después de 1,5 h, se añadió metanol (10 equiv.), seguido de
una solución acuosa de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo
con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se
combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando el producto de amida
terciaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General
7
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 0,1 M de una
N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM o MEM en un volumen
de EtOH al 95% se le añadió un volumen igual de HCl acuoso 6 N y la
solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de
reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a pH 8 usando
una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después, se acidificó de
nuevo a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con
tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de sílice
usando cloroformo/metanol o hexanos/acetona como eluyente.
\newpage
Procedimiento General
8
Una solución de una
N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM o MEM en un volumen
de metanol o etanol absoluto se trató con dos volúmenes de una
solución 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (concentración final
del sustrato 0,05 M). La solución resultante se calentó a 55ºC
durante 16 h y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa o por extracción con acetato de etilo a
partir de fosfato potásico acuoso ajustado a pH 5-6,
seguido de cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General
9
A una solución 0,1 M de una
N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM o MEM en
acetonitrilo se le añadió cloruro de trimetilsililo (8 equiv.)
seguido de yoduro sódico (8 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante
30 min y después se vertió en agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con sulfito sódico saturado y salmuera, después se
secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de
sílice.
Procedimiento General
10
A una solución 0,05 M de una
N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM en THF se le
añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados (20 g
por mmol de sulfonamida), seguido de fluoruro de tetrabutilamonio
(solución 1,0 M en THF, 3 equiv.). La mezcla se calentó a 55ºC
durante 1-2 h, después se enfrió y se filtró a
través de celite. La torta de filtro se aclaró con metanol, después,
al filtrado se le añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato
potásico y la mezcla se concentró parcialmente. El residuo se ajustó
a pH 4-5 usando ácido clorhídrico diluido y la
mezcla se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa o por cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento General
11
ArCHO
\rightarrow
ArCH_{2}-OH
A una solución 0,2 M de un aldehído aromático en
etanol o metanol absoluto se le añadió borohidruro sódico (0,5
equiv.) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante
1-2 h. Se añadió una solución acuosa de
dihidrogenofosfato potásico (o ácido clorhídrico diluido) y la
mezcla se agitó durante 15 min más. La mezcla se concentró
parcialmente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El alcohol bencílico bruto se usó directamente o se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento General
12
A una solución o suspensión 0,1 M de un ácido
carboxílico apropiado (1,0 equiv.) en THF se le añadió
1,1'-Carbonildiimidazol (2,0 equiv.). La mezcla se
calentó a 50ºC durante 1 h y después se enfrió a TA. Después, se
añadió una amina apropiada (5-10 equiv.) y la mezcla
se agitó a TA durante 12 h. Se añadieron acetato de etilo y una
solución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de
sílice.
Procedimiento General
13
ArCH_{3}
\rightarrow
ArCH_{2}-Br
A una solución 0,4 M de un compuesto aromático
sustituido con metilo en tetracloruro de carbono se le añadieron
N-bromo-succinimida (1,05 equiv.) y peróxido
de benzoílo (0,03 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante
8-16 h. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado
se concentró. El residuo se purificó por trituración con 3:1 de
hexanos/acetato de etilo o por cromatografía sobre gel de sílice
usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el
producto mono-bromado.
Procedimiento General
14
ArCN
\rightarrow
ArCHO
A una solución 0,5 M de un nitrilo aromático
(1,0 equiv.) en tolueno o 9:1 de tolueno/diclorometano se le añadió
gota a gota DIBAL-H (solución 1,5 M en tolueno, 1,5
equiv.) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante
1-4 h y después se trató con exceso de metanol.
Después de 15 min, se añadió ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se
agitó vigorosamente durante 15 min más. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron,
produciendo el aldehído bruto, que se usó bruto o se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente.
Procedimiento General
15
RCOOR'
\rightarrow
RCOOH
Una solución 0,25 M de un alquiléster en 1:1 de
THF/agua se trató con hidróxido de litio hidrato (1,5 equiv.) a TA.
La mezcla se agitó durante 8-16 h y después se
acidificó con ácido clorhídrico diluido. El producto se aisló por
filtración directa de la mezcla de reacción o por extracción con
acetato de etilo, seguido del secado de las fases orgánicas con
sulfato sódico, concentración y cromatografía sobre gel de sílice
usando metanol/cloroformo o hexanos/acetona como eluyente.
Procedimiento General
16
ArCH_{2}X
\rightarrow
ArCH_{2}-CN
X = Br,
OMs
A una solución 1,0 M de un bromuro o mesilato
bencílico en DMF se le añadió cianuro sódico (1,2 equiv.) a TA. La
mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo y se repartió en bicarbonato sódico acuoso. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice con hexanos/acetato de
etilo como eluyente, produciendo el producto de nitrilo.
Procedimiento General
17
ArCH_{2}-OH
\rightarrow
ArCHO
A una solución de DMSO (2,0 equiv.) en
diclorometano se le añadió gota a gota cloruro de oxazolilo (1,5
equiv.) a -78ºC. Después de 5 min, se añadió una solución de
sustrato de alcohol bencílico (1,0 equiv.) en diclorometano y la
mezcla (concentración final del sustrato 0,2 M) se agitó a -78ºC
durante 15 min. Se añadió trietilamina (4,0 equiv.), la mezcla se
agitó y se dejó calentar a TA. Se añadió una solución acuosa de
bicarbonato sódico, las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con una porción de diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento General
18
ArNO_{2}
\rightarrow
ArNH_{2}
A una solución 0,05 M de un compuesto nitro
aromático en acetato de etilo se le añadió cloruro de estaño (II)
dihidrato (4,0 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC
durante 45 min. La mezcla se enfrió, se añadió una solución acuosa
semi-saturada de carbonato sódico y las fases se
separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y
las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el producto
de amina aromática.
Procedimiento General
19
Una solución 0,2 M de un
2-aril-1,3-dioxolano
(1,0 equiv.) en THF se trató con ácido clorhídrico 1 N (1,5 equiv.)
y la solución resultante se calentó a 55ºC durante 16 h. La mezcla
se enfrió, se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato
sódico y después se extrajo con tres porciones de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico,
se concentraron y el aldehído bruto se usó directamente sin
purificación adicional.
Procedimiento General
20
A una solución o suspensión 0,1 M de un ácido
carboxílico apropiado (1,0 equiv.) en THF se le añadió
1,1'-carbonildiimidazol (2,0 equiv.). La mezcla se
calentó a 50ºC durante 1 h. Después, se añadió un alcohol apropiado
(3,0 equiv.), seguido de DBU (3,0 equiv.). La mezcla se calentó a
50ºC durante 16 h y después se enfrió. Se añadieron acetato de etilo
y una solución acuosa al 35% de ácido cítrico y la fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía sobre gel de
sílice.
Procedimiento General
21
\newpage
Una solución de un imidazol apropiado (0,1 M) en
tolueno se trató con una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico
(0,5 ml por mmol de imidazol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio
(0,05 equiv.) y un bromuro de alquilo o mesilato bencílico apropiado
(0,95 equiv.). La mezcla se agitó vigorosamente a 40ºC durante 24 h,
después se enfrió y se filtró. Se añadió agua y la fase acuosa se
extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron, proporcionando el producto bruto, que se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice o se usó bruto. Imidazol usado:
2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-8-oxocicloheptimidazol
(Yana-gisawa, T.; y col. Biorg. Med. Chem.
Lett. 1993, 3, 1559-1564).
Procedimiento General
22
Una solución de un imidazol apropiado (0,5 M) en
DMF se trató con carbonato potásico (2,0 equiv.) y un bromuro de
alquilo o mesilato bencílico (1,0 equiv.) a TA. La mezcla se agitó a
TA durante 16 a 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo
se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando el
producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice o se usó bruto. Cuando se obtuvieron las mezclas de los
productos de alquilación N-1 y N-3,
la regioquímica de la alquilación se determinó por espectroscopía
NOESY.
Procedimiento General
23
A una solución 0,05 M de una
N-heteroarilsulfonamida protegida con SEM en DMF se le añadió
fluoruro de cesio (5,0 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a
130ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente
se evaporó. Se añadió una solución acuosa de dihidrogenofosfato
potásico (pH 4-5) y la mezcla se extrajo con tres
porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se
purificó por HPLC preparativa de fase inversa o por cromatografía
sobre gel de sílice.
Procedimiento General
24
ArNH_{2}
\rightarrow
ArNHSO_{2}R
\newpage
A una solución 0,1 M de una amina aromática (1,0
equiv.) en diclorometano a -30ºCse le añadió trietilamina (2,6
equiv.), seguido de cloruro de sulfonilo (1,4 equiv.). La mezcla se
dejó calentar a TA durante 3 h. Se añadió bisulfato sódico acuoso
(pH final 5) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera,
después se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
diclorometano/metanol como eluyente.
Procedimiento General
25
ArCHO
\rightarrow
ArCOOH
Una solución 0,1 M de un aldehído aromático en
1:1 de THF/agua se trató a 0ºC con ácido sulfámico (1,5 equiv.) y
clorito sódico (1,5 equiv.). Después de 1 h, se añadió una solución
acuosa de bisulfato potásico y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando el
ácido carboxílico bruto, que se usó sin purificación adicional.
Procedimiento
General
Se realizó la cromatografía de intercambio
aniónico sobre cartuchos Varian SAX (forma de acetato,
1,5-3 g) o cartuchos CUQAX13M6-AC de
United Chemical Technologies (forma de acetato, 3 g). Después de un
aclarado con metanol, el cartucho se cargó con una solución en
diclorometano del producto bruto. La elución de las impurezas con
diclorometano, seguido de elución del producto deseado con TFA al
1-3% en diclorometano o diclorometano/metanol,
proporcionó el producto purificado.
Procedimiento
General
Se realizó la HPLC preparativa de fase inversa
con cromatografías líquidas Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS
(20 x 100, 20 x 250 ó 30 x 250 mm). El gradiente de elución se
realizó con mezclas de metanol/agua en presencia de TFA al 0,1%. En
algunos casos, un producto que eluía en forma de una sal de TFA se
transformó posteriormente en la base libre correspondiente por
extracción a partir de una solución acuosa de bicarbonato sódico o
carbonato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos de HPLC Analítica
Empleados en la Caracterización de los
Ejemplos
Se realizó la HPLC analítica con cromatografías
líquidas Shimadzu 8A usando los siguientes procedimientos:
- A.
- Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 4 min, con 1 min mantenido al 100% de B; visualización por UV a 220 nm
- Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
- Caudal: 4 ml/min
- Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de metanol
- Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de agua
\vskip1.000000\baselineskip
- B.
- Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B; visualización por UV a 254 nm
- Columna: YMC S3 ODS 6 x 150 mm
- Caudal: 1,5 ml/min
- Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol
- Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua
\newpage
- C.
- Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 4 min, con 1 min mantenido al 100% de B
- Visualización por UV a 220 nm
- Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
- Caudal: 4 ml/min
- Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol
- Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua
\vskip1.000000\baselineskip
- D.
- Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 min mantenido a 100% de B;
- Visualización por UV a 220 nm
- Columna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
- Caudal: 5 ml/min
- Disolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol
- Disolvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua
\vskip1.000000\baselineskip
- E.
- Mismas condiciones que en (B), pero con un gradiente lineal del 40 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B
\vskip1.000000\baselineskip
- F.
- Mismas condiciones que en (B), pero con un gradiente lineal del 70 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B
\vskip1.000000\baselineskip
- G.
- Mismas condiciones que en (D), pero con un gradiente lineal del 40 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 min mantenido a 100% de B
\vskip1.000000\baselineskip
- H.
- Gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 min mantenido a 100% de B; visualización por UV a 220 nm
- Columna: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
- Caudal: 5 ml/min
- Disolvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de metanol
- Disolvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de agua
\vskip1.000000\baselineskip
- I.
- Mismas condiciones que en (B), pero con un gradiente lineal del 50 al 100% de disolvente B durante 30 min, con 5 min mantenidos al 100% de B
\vskip1.000000\baselineskip
- J.
- Mismas condiciones que en (C), pero con un gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 8 min, con 1 min mantenido al 100% de B
\vskip1.000000\baselineskip
- K.
- Mismas condiciones que en (0), pero con un gradiente lineal del 0 al 100% de disolvente B durante 2 min, con 1 minuto mantenido al 100% de B.
\newpage
Preparación
1
El producto se preparó de acuerdo con el
Procedimiento General 13 partiendo de 12,0 g de
4-bromo-3-metilbenzonitrilo.
La purificación parcial del producto bruto se realizó por
trituración con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 7,3 g
de un sólido ligeramente amarillo, que estaba contaminado con
aproximadamente 20% en moles del material de partida.
Una mezcla de P1A (7,3 g), acetato potásico (3,4
g) y DMF (10 ml) se agitó a TA durante 16 h. Se añadió acetato de
etilo y la mezcla se lavó con cuatro porciones de agua, seguido de
una porción de salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El residuo sólido se purificó
parcialmente por cristalización en acetato de etilo, produciendo 4,5
g de un sólido ligeramente amarillo.
Se trató P1B (4,4 g) con DIBAL-H
de acuerdo con el Procedimiento General 14, usando 3,5 equiv. del
agente reductor en lugar de 1,5 equiv. El producto bruto fue un
aceite naranja (4,8 g), que determinó por ^{1}H RMN que era puro
aproximadamente al 75% en peso.
Se sometió P1C (4,7 g) a acoplamiento de Suzuki
de acuerdo con el Procedimiento General 1, produciendo 7,6 g del
producto en forma de un aceite naranja después de la cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente de 2:1 de hexanos/acetato de
etilo).
Preparación
2
El producto se preparó de acuerdo con el
Procedimiento general 13 partiendo de 19,6 g de
4-bromo-3-metilbenzonitrilo.
Después de la refrigeración, la mezcla se filtró y el filtrado se
lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 100:3 y después 100:10 de
hexano/EtOAc, produciendo P2A (16 g, 58%). R_{f} = 0,15, gel de
sílice, 10:1 de hexano/EtOAc.
A una solución de P2A (6,95 g, 25,28 mmol) en 10
ml de DMF se le añadió gota a gota NaOMe (al 25% en peso en MeOH,
6,94 ml, 30,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3
h. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y hexanos (50 ml) y la
mezcla se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 100:6 de hexano/EtOAc,
produciendo P2B (4,70 g, 82%). R_{f} = 0,5, gel de sílice, 5:1 de
hexano/EtOAc.
Se trató P2B (7,0 g) con DIBAL-H
de acuerdo con el Procedimiento General 14, usando THF en lugar de
tolueno como disolvente. El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando 11:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, dando 6,2 g de P2C en forma de una goma
incolora. R_{f} = 0,4, gel de sílice, 5:1 de Hexano/EtOAc.
Se sometió P2C (6,2 g) a acoplamiento de Suzuki
de acuerdo con el Procedimiento General 1, dando P2D en forma de un
aceite con un rendimiento del 83% después de la cromatografía sobre
gel de sílice.
Se redujo P2D (2,8 g) con borohidruro sódico de
acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 2,8 g de
P2E.
Se trató P2E (2,8 g) con trifenilfosfina y
tetrabromuro de carbono de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando el compuesto del título (2,3 g) con un rendimiento
del 72%.
Preparación
3
A una solución de 7,0 g de P4 en 20 ml de
piridina se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,13 g) y la
mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió anhídrido acético (5,1
ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Se añadió etanol (5 ml) y
la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N,
dos veces con una solución acuosa semi-saturada de
carbonato sódico y una vez con salmuera. La fase de acetato de etilo
se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar P3A en
forma de un aceite naranja.
Se disolvió P3A en 75 ml de acetonitrilo, se
añadió DBU (4,0 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 14 h. La
mezcla se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo, se
lavó dos veces con ácido clorhídrico 0,1 N y después una vez con una
solución acuosa semi-saturada de carbonato sódico.
La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se
concentró, dando P3B en forma de un aceite naranja.
Se disolvió P3B en 150 ml de metanol, se añadió
carbonato potásico (1,5 g) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se
añadió ácido clorhídrico 2 N (5,5 ml) y la mezcla se concentró. El
residuo se recogió en acetato de etilo y se repartió en una solución
acuosa de bicarbonato sódico. La fase de acetato de etilo se secó
sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo 5,7 g del compuesto
del título bruto, que se usó sin purificación adicional.
Las preparaciones 4 a 22 se realizaron por
aplicación de los Procedimientos Generales y se muestran en la
siguiente Tabla.
Ejemplo de Referencia
1
Se acopló 4-bromobencil alcohol
(750 mg, 4,0 mmol) con ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxi-etoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]bórico
(1,0 g, 2,7 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1. El
residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:4 de
hexano/EtOAc, produciendo 1A (730 mg, 66%) en forma de una goma
incolora: R_{f} = 0,26, gel de sílice, 2:3 de hexano/EtOAc.
Se convirtió 1A (730 mg, 1,64 mmol) en el
bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2.
El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de
hexano/EtOAc, produciendo 1B (750 mg, 90%) en forma de una goma
incolora: R_{f} = 0,66, gel de sílice, 1:1 de hexano/EtOAc.
Se hizo reaccionar 1B (255 mg, 0,5 mmol) con
clorhidrato de
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 3:4 de hexano/EtOAc,
produciendo 1C en forma de una goma: R_{f} = 0,32, gel de sílice,
1:1 de hexano/EtOAc.
Se sometió a desprotección 1C de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El residuo bruto se purificó por HPLC
preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (130 mg, 49%, en dos etapas): p.f.
77-81ºC. Análisis calculado para
C_{29}H_{34}N_{4}O_{4}S·1,0H_{2}O: Calc.: C, 63,02; H,
6,57; N, 10,14; S, 5,80. Encontrado: C, 62,75; H, 6,16; N, 9,85; S,
5,54.
Ejemplo de Referencia
2
A una solución de
4-bromo-3-metilbenzonitrilo
(14,0 g, 71,4 mmol) en tetracloruro de carbono (200 ml) se le
añadieron N-bromo-succinimida (13,98 g, 78,55
mmol) y peróxido de benzoílo (700 mg) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 8 h mientras la solución se iluminaba con una
lámpara solar. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se
concentró para proporcionar un sólido amarillo claro (21 g) que se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del compuesto bruto (21 g)
obtenido anteriormente en DMSO anhidro (30 ml) en atmósfera de argón
se le añadió N-óxido de trimetilamina anhidro (6,97 g,
preparado como se ha descrito en Soderquist y col., Tetrahedron
Letters, 27, 3961 (1986)) y la mezcla se agitó a 55ºC
durante 48 h. Después, la mezcla se enfrió, se añadió a hielo/agua
(150 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con
salmuera (100 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 8:1 de hexanos/EtOAc,
produciendo 2A en forma de un sólido blanco (6,1 g, 47% en dos
etapas).
Se sometió 2A (3,0 g, 14 mmol) a acoplamiento de
Suzuki con
N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida
de acuerdo con el Procedimiento General 1. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexano/EtOAc,
produciendo 3B (4,5 g, 68%) en forma de una goma incolora.
A 2B (2,2 g, 4,69 mmol), MeNH_{2} (8,03 M en
EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en
CH_{2}Cl_{2} (47 ml), se les añadió ácido acético glacial (1,13
g, 18,74 mmol) seguido de NaB(AcO)_{3}H (3,98 g,
18,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche,
se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se
lavó con H_{2}O, se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 100:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, produciendo 2C (1,24 g, 55%) en forma de una
goma incolora: R_{f} = 0,2, gel de sílice, 100:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
A 2C (1,3 g, 2,68 mmol), trietilamina (434 mg,
4,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (33 mg, 0,27
mmol) en THF (10 ml) se les añadió gota a gota una solución de
dicarbonato de di-t-butilo (703 mg, 3,22 mmol) en THF (10
ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Se añadió
NH_{4}Cl acuoso al 10% y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los
extractos se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se
concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
7:4 de hexano/EtOAc, produciendo 2D (1,1 g, 70%) en forma de una
goma incolora: R_{f} = 0,57, gel de sílice, 2:3 de
hexano/EtOAc.
A 2D (1,03 g, 1,76 mmol) en THF (18 ml), se le
añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en
CH_{2}Cl_{2}, 5,29 ml, 5,29 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a TA durante 4 h. Se añadió MeOH (20 ml) y la mezcla se agitó
durante 20 min. Después, se añadió la mezcla en H_{2}O y se
extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O
y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 5:6 de hexano/EtOAc,
produciendo 2E (325 mg, 31%) en forma de una goma incolora: R_{f}
= 0,37, gel de sílice, 1:1 de hexano/EtOAc.
Se redujo 2E usando borohidruro sódico de
acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando 2F, que se
usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Se trató 2F sobre tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 2G con un rendimiento del 78%.
Se trató 2G con clorhidrato de
2-n-butil-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4, proporcionando 2H con un
rendimiento del 79%.
Se desprotegió 2H (170 mg, 0,22 mmol) de acuerdo
con el Procedimiento General 7, proporcionando el compuesto del
título con un rendimiento del 67%: R_{f} = 0,39, gel de sílice,
10:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH; p.f.: 194-200ºC; EMBR
(m/z) 578 (MH+).
Ejemplo de Referencia
3
Una mezcla de 2B (1,28 g, 2,73 mmol),
etilenglicol (1,69 g, 27,3 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (38 mg) en tolueno (30 ml) se
calentó a 130ºC durante 5 h, mientras se usó separador de agua
Dean-Stark agua. Después de un periodo de
refrigeración, la mezcla se diluyó con EtOAc. El líquido orgánico se
separó, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 5:4 de
hexano/EtOAc, produciendo 3A (1,1 g, 79%) en forma de una goma
incolora: R_{f} = 0,57, gel de sílice, 1:2 de hexano/EtOAc.
A 3A (1,1 g, 2,14 mmol) en THF (21 ml) a 0ºC se
le añadió gota a gota DIBAL-H (1 M en
CH_{2}Cl_{2}, 4,28 ml 4,28 mmol). La reacción se agitó a TA
durante una noche. Se añadió MeOH (20 ml) y la reacción se agitó
durante 5 min. La mezcla se vertió en una solución fría 0,1 N de HCl
(150 ml), agitada durante 5 min, y después se extrajo con 3:1 de
EtOAc/hexano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 3:4 de hexano/EtOAc,
produciendo 3B (710 mg, 64%) en forma de una goma incolora: R_{f}
= 0,45, gel de sílice, 2:3 de hexano/EtOAc.
Se sometió a reducción 3B (710 mg, 1,4 mmol) con
borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento General 11,
produciendo 3C, que se usó para la siguiente etapa de reacción sin
purificación adicional.
Se trató 3C sobre tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina de acuerdo con el Procedimiento General 2. El
residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:2 de
hexano/EtOAc, produciendo 3D (750 mg, 94%) en forma de una goma
incolora: R_{f} = 0,74, gel de sílice, 1:2 de hexano/EtOAc.
Se trató 3D (750 mg, 1,3 mmol) con clorhidrato
de
2-n-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
(387 mg, 1,68 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 4. El
residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1,7 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, produciendo 3E en forma de una goma (830 mg,
93%): R_{f} = 0,40, gel de sílice, 100:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
Se sometió a desprotección 3E (830 mg, 1,20
mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 100:1,5 y después 100:4 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, produciendo el compuesto del título en forma
de una goma (480 mg, 72%): R_{f} = 0,16, gel de sílice, 100:5 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
Ejemplo de Referencia
4
A 3F (110 mg, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4
ml) se le añadieron clorhidrato del ácido
4-amino-2,2-dimetilbutanoico
(98 mg, 0,59 mmol) [Scheinmann, y col., J. Chem. Research
(S), 414-415 (1993)] y tamices moleculares de 3
\ring{A}, seguido de ácido acético glacial (35 mg, 0,59 mmol) y
después acetato sódico (48 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó
durante 8 minutos y después se añadió NaB(AcO)_{3}H
(124 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2
h, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado
se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. Este
material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (32 mg, 0,25 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se
concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(40 mg, 31%, en dos etapas): p.f. 104-110ºC.
Análisis calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}S·0,8
H_{2}O: Calc.: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75, Encontrado:
C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Ejemplo de Referencia
5
A una solución de
2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano
(103 g, 404 mmol, 1,0 equiv.) [Zhang, H.-Y. y col.,
Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)]
en tolueno (2,0 l) se le añadió DIBAL-H (solución
1,0 M en tolueno, 445 ml, 445 mmol, 1,1 equiv.) durante 30 minutos a
-78ºC. La solución se dejó calentar a 0ºC. Después de 1 hora, se
añadió una solución de sal de Rochelle (125 g) en agua (200 ml), la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
vigorosamente durante 16 h. La fase orgánica se concentró y el
residuo se repartió entre acetato de etilo (1 l) y ácido clorhídrico
1 N (800 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado (800 ml), se secó sobre sulfato sódico y después se
concentró, dando 70,5 g de 5A bruto en forma de un sólido amarillo,
que se usó sin purificación adicional.
A una solución de 5A bruto (49,7 g,
aproximadamente 193 mmol, 1,0 equiv.) en etanol absoluto (1300 ml)
se le añadió borohidruro sódico (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 equiv.) a
0ºC. Después de 2 horas, se añadió una solución de
dihidrogenofosfato sódico acuoso al 10% (50 ml), la mezcla se agitó
y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y
después se repartió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato
sódico acuoso saturado (500 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró, dando 49,0 g de 5B bruto en forma de
un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
A una solución de 5B bruto (49,0 g,
aproximadamente 189 mmol, 1,0 equiv.) y tetrabromuro de carbono
(69,0 g, 208 mmol, 1,1 equiv.) en THF se le añadió en porciones
trifenilfosfina (52,7 g, 199 mmol, 1,05 equiv.) durante 15 minutos a
0ºC. Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (20 ml), la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y después se concentró. Se añadió éter (500 ml) y la mezcla
resultante se filtró. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (8:1
de hexanos/acetato de etilo como eluyente), dando 5C en forma de un
sólido blanco (31,1 g, rendimiento del 51% a partir de
2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano).
A una mezcla de clorhidrato de
2-n-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
(18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (400 ml) se le añadió en
porciones hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60%, 9,65
g, 241 mmol, 2,5 equiv.) durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla se
agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 minutos.
A esta mezcla se le añadió mediante una cánula una solución de 5C
(31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (100 ml). Después de 14
horas, la mezcla se concentró al vacío y se repartió entre acetato
de etilo (500 ml) y dihidrogenofosfato sódico acuoso al 10% (300
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró,
dando 5D bruto en forma de un aceite naranja (42,7 g), que se usó
sin purificación adicional.
Una solución de 5D bruto (6,0 g, aproximadamente
13,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF (180 ml) y ácido clorhídrico 1 N (30
ml) se calentó a 65ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y
después se trató con una solución acuosa saturada de carbonato
sódico (75 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se
retiró, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y después se secó
de nuevo azeotrópicamente con tolueno, dando 5E en forma de un
aceite amarillo bruto (8,2 g) que contenía una pequeña cantidad de
tolueno. Este material se usó sin purificación adicional.
El acoplamiento de Suzuki catalizado con paladio
de 5E y ácido
[2-[((3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]bórico
se realizó de acuerdo con el Procedimiento General 1, produciendo 5F
con un rendimiento del 60%.
La desprotección de 5F de acuerdo con el
Procedimiento General 7 proporcionó el compuesto del título (5G =
3F) con un rendimiento del 73%: R_{f} = 0,2 (gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH [100:5]).
Ejemplo de Referencia
6
El compuesto del título (6 = 4) se obtuvo en
forma de un sólido blanco a partir de 5G usando un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 4 (945 mg, 35%): p.f.
104-110ºC. Análisis calculado para
C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}S·0,8 H_{2}O: Calc.: C, 64,13; H,
6,97; N, 10,39; S, 4,75, Encontrado: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S,
4,50.
Ejemplo de Referencia
7
A una solución de 0,3 g (0,46 mmol) de 5F en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadieron tamices moleculares de 3
\ring{A} (1 ml), N-metiletilendiamina (0,051 g, 0,69 mmol)
y ácido acético glacial (0,828 g, 1,38 mmol) y la mezcla resultante
se agitó en atmósfera de argón durante 15 min. Después, a la mezcla
se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,292 g, 1,38 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.
Después, la solución se filtró a través de celite y el celite se
lavó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Los filtrados combinados se
lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron y se evaporaron,
produciendo una goma incolora (0,32 g). Esta goma se disolvió de
nuevo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después se añadió
carbonildiimidazol (0,112 g, 0,69 mmol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla se
lavó con agua (15 ml), se secó y se evaporó, proporcionando una goma
incolora. Después, la purificación sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexano:EtOAc proporcionó 7A (0,17 g, 50%) en forma de una goma
incolora.
A una solución de 7A (0,165 g, 0,225 mmol) en
EtOH al 95% (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico acuoso 6 N (2 ml)
y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Después,
la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y
después se acidificó de nuevo a pH 6 usando bisulfato sódico acuoso.
Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Después, los
extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se
secaron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice
usando MeOH al 5% en cloruro de metileno, proporcionando el
compuesto del título (0,13 g, 89%) en forma de un sólido amarillo
claro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, J = 7,0 Hz,
3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H),
2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (s
a, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m,
7H).
Ejemplo de Referencia
8
Se sometió 5E bruto (8,3 g, aproximadamente 13,6
mmol) a acoplamiento de Suzuki con ácido
[2-(N-terc-butilsul-
famoil)fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice desactivado (eluyente 1:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 8A (5,03 g, 71% a partir de 5C) en forma de un aceite naranja.
famoil)fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice desactivado (eluyente 1:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 8A (5,03 g, 71% a partir de 5C) en forma de un aceite naranja.
Una mezcla de 8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 equiv.),
clorhidrato del ácido
4-amino-2,2-dimetilbutanoico
(1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 equiv.), tamices moleculares de 3 \ring{A}
recién activados (5,0 g) y metanol (35 ml) se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió hidróxido potásico sólido al 85% (225 mg) para
ajustar el pH a 6,5. Después de 1,5 horas, se añadió
cianoborohidruro sódico (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla
se agitó durante dos horas más. Se añadió hidróxido potásico sólido
al 85% (640 mg), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Al
residuo se le añadieron diclorometano seco (35 ml) y EDCl (1,10 g,
5,72 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 17 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de
carbonato sódico (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 8B (2,50 g) en
forma de un aceite amarillo bruto que se usó directamente sin
purificación adicional.
Se disolvió 8B bruto (2,50 g) en ácido
trifluoroacético (16 ml) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla resultante se
concentró y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x
50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice del
residuo (metanol al 5% en diclorometano como eluyente) dio 8C (0,98
g, 45% a partir de 8A) en forma de un sólido amarillo.
Una solución de 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0
equiv.) en DMF (2,5 ml) se trató a temperatura ambiente con hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2
equiv.). Después de 10 minutos, se añadió
2-cloropirazina (68 \mul, 0,76 mmol, 4,0 equiv.)
mediante una jeringa y la mezcla se calentó a 120ºC durante 2 horas
y a 130ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó parcialmente por HPLC preparativa de fase inversa. Las
fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se
repartió entre diclorometano y dihidrogenofosfato sódico acuoso al
10%. La fase acuosa se ajustó a pH 5 y se extrajo con dos porciones
más de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato sódico, se evaporaron y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (metanol al 3% en diclorometano como eluyente),
produciendo producto aún impuro (70 mg). Este material se sometió a
cromatografía de intercambio iónico, dando el compuesto del título
puro (8 mg, 6%) en forma de un polvo blanco después de la
liofilización: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,52 (s,
1H), 8,29 (dd, J = 1 y 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3 Hz,
1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,55 (dt,
J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,01
(s, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2H),
4,15 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2 H), 3,16 (m,2H), 2,34 (dd,
J = 7 y 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J = 7 Hz,
2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sextuplete, J = 7 Hz,
2 H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H);
EMBR m/z 643 (modo IEN+).
Ejemplo de Referencia
9
Una solución de 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0
equiv.) en DMF (1,8 ml) se trató a temperatura ambiente con hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2
equiv.). Después de 10 minutos, se añadió mediante una jeringa
2,3-dicloropirazina (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 equiv.) y
la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas, después a 85ºC durante
14 horas y después a 120ºC durante 5 horas. El tratamiento y la
purificación como se han descrito en el Ejemplo 8 produjeron el
compuesto del título (7,4 mg, 10%) en forma de un polvo blanco
después de la liofilización: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8,40 (dd, J = 1 y 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt,
J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,22
(dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J =8
Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (s a, 2H), 4,87
(cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 16 Hz,
1H), 4,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (1, J
= 7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66
(m, 2H), 1,38 (sextuplete, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14
(s, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm; EMBR m/z 677, 679 (modo
IEN+); m/z 675, 677 (modo IEN-).
Ejemplo de Referencia
10
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 51% partiendo de 3F y ácido
4-aminobutírico como se ha descrito en el Ejemplo 4
en forma de un sólido blanco: p.f. 95-100ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (m,
2H), 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H),
2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H),
7,00-7,90 (m, 7H).
Ejemplo de Referencia
11
Una mezcla de 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0
equiv.), acetato de paladio (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 equiv.),
(S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 equiv.) y tolueno
(5 ml) se roció con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió mediante
una jeringa
2-cloro-3,6-dimetilpirazina
(83 \mul, 0,71 mmol, 2,0 equiv.), seguido de hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 equiv.).
La mezcla se calentó a 80ºC durante 15 horas. Después de un periodo
de refrigeración, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se
repartió en fosfato sódico acuoso al 10% ajustado a pH
5-6 y la fase acuosa se extrajo con dos porciones
más de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se evaporaron a un
aceite amarillo, que se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente
1:3 de hexanos/acetato de etilo), produciendo el compuesto del
título (50 mg, 21%) en forma de un sólido blanquecino: ^{1}H RMN
(CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75
(s a, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1 y 7 Hz, 1H), 6,87
(s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (s a, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H),
2,92 (m, 2H), 2,29 (s a, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m,
6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03
(s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H); EMBR m/z 671
(modo IEN+); m/z 669 (modo IEN-).
Ejemplo de Referencia
12
\vskip1.000000\baselineskip
A 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(0,6 ml) y DMF (0,15 ml) se le añadió cloruro de dimetilcarbamilo
(6,5 mg, 0,06 mmol) seguido de trietilamina (6,7 mg, 0,066 mmol). La
mezcla resultante se agitó a TA durante dos días. La mezcla se
purificó por una cromatografía de intercambio iónico, proporcionando
el compuesto del título (90%). Caracterización registrada con el
Ejemplo 73.
\newpage
Ejemplo de referencia
13
A 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(0,6 ml) y DMF (0,15 ml) se le añadió t-butilisocianato (6,0
mg, 0,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante dos
días. La mezcla se purificó por cromatografía de intercambio
aniónico, proporcionando el compuesto del título (90%).
Caracterización registrada con el Ejemplo 74.
Ejemplo de Referencia
14
El compuesto del título se preparó a partir de
2I y cloroformiato de etilo usando un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 12 (90%). Caracterización registrada con el
Ejemplo 75.
Ejemplo de Referencia
15
El compuesto del título se preparó a partir de
2I y cloroformiato de isobutilo usando un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 12 (90%). Caracterización registrada con el
Ejemplo 76.
Ejemplo de Referencia
16
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
8C (486 mg, 0,86 mmol) y
2-cloro-3-metoxipirazina
(250 mg, 1,72 mmol) [Uchimaru, F. y col., Chem. Pharm. Bull.,
20, 2204-2208 (1972)] usando un procedimiento
similar al usado en el Ejemplo 9. La HPLC preparativa de fase
inversa del producto bruto después del tratamiento de extracción dio
el compuesto del título (24 mg, 4%) en forma de un sólido
blanquecino después de la liofilización: ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 10,8 (s a, 2H), 8,36 (dd, J = 1 y 8 Hz,
1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 1 y 7
Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (cuadruplete AB, J
= 16 Hz, 2H), 4,20 (cuadruplete AB, J = 16 Hz, 2H), 3,99 (s,
3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82
(m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H),
0,87 (t, 3H, J = 7 Hz, 3H); EMBR m/z 673 (modo IEN+); m/z 671
(modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 25,52 minutos
(Procedimiento B).
Ejemplo de Referencia
17
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio
de 5E y ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil)fenil]bórico
se realizó de acuerdo con el Procedimiento General 1, produciendo
17A (81%) después de la cromatografía sobre gel de sílice.
El tratamiento de 17A con ácido clorhídrico
acuoso 6 N de acuerdo con el Procedimiento General 7 proporcionó el
compuesto del título (85%): R_{f} = 0,38, MeOH al 5% en cloruro de
metileno.
\newpage
Ejemplo de Referencia
18
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanco usando 17B y ácido 4-aminobutírico
como se ha descrito en el Ejemplo 4 (25%): p.f.
97-103ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t,
J = 7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H),
1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31
(m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m,
7H).
Ejemplo de Referencia
19
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de BOC-L-valina (4,34 g,
20,0 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0ºC y se trató gota
a gota con una solución de diciclohexilcarbodiimida (2,06 g, 10,0
mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 1 hora, el sólido blanco
que se formó se retiró por filtración y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (15 ml), se
trató con acetamidoxima (488 mg, 6,6 mmol) en piridina (5 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La piridina se evaporó a
presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexanos,
eluyendo el producto (0,62 g, 25%) en forma de un sólido blanco.
Una solución del producto anterior en ácido
clorhídrico 3 M (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla se evaporó a sequedad a presión reducida y después
se destiló azeotrópicamente con tolueno. Esto dio 19A en forma de un
sólido blanco (100%).
Se sometió a desprotección P17 (0,35 g, 0,79
mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 7. La extracción y la
concentración dieron 200 mg (71%) de 19B en forma de un sólido
amarillo que se usó sin purificación.
Una mezcla de 19B (100 mg, 0,28 mmol) y 19A (53
mg, 0,28 mmol) en dicloroetano (8 ml) se trató en una porción con
triacetoxiborohidruro sódico (74 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó
en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se
añadió más triacetoxiborohidruro sódico a la mezcla (32 mg, 0,15
mmol) que se agitó durante 45 minutos más y la mezcla se ajustó a pH
6 con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se
diluyó con 50 ml de diclorometano y la fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando 19C
bruto (110 mg, 79%) que se usó sin purificación en la siguiente
etapa.
Una mezcla de 19C (100 mg, 0,20 mmol),
diclorometano (5 ml) y trietilamina (70 ml, 0,5 mmol) se trató con
cloruro de valerilo (60 mg; 0,5 mmol) y la mezcla se agitó en
atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se trató con hidróxido
sódico 2 M (1 ml) y 2-propanol (2 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió ácido cítrico para
ajustar el pH a 5-6 y la mezcla se extrajo con
diclorometano. El residuo obtenido después de secar el extracto
sobre sulfato de magnesio y concentrar a presión reducida se
cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo del 30 al
50% en hexanos, eluyendo el producto del título (73 mg, 63%) en
forma de una espuma blanca: IENEM (NH_{3}) m/z 580 (MH+ 100), 597
(M + NH_{4}^{+}, 20), 1176 (2M+NH_{4}^{+}, 10); EMAR calc.
para C_{30}H_{37}N_{5}O_{5}S (MH^{+}) 580,2593, encontrado
580,2619.
Ejemplo de Referencia
20
La preparación P21 (4,25 g, 9,0 mmol) se hizo
reaccionar con clorhidrato de
4-amino-2,2-dimetilbutanoato
de etilo (2,13 g, 10,9 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General
5. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente
de metanol al 5% en diclorometano), produciendo 3,05 g de 20A (59%)
en forma de un aceite naranja.
Una solución de 20A (500 mg, 0,87 mmol, 1,0
equiv.), trifenilfosfina (344 mg, 1,3 mmol, 1,5 equiv.) y
2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(184 mg, 1,1 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató a
0ºC con dietilazodicarboxilato (206 \mul, 1,3 mmol, 1,5 equiv.).
La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante
16 h y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice (3:2 de hexanos/acetona como eluyente), dando 320 mg de
una mezcla que contenía 20B y
2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(relación de aproximadamente 3:1 en peso).
Se desprotegió 20B (320 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (etanol). El residuo bruto se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa seguido de la extracción (3 x 50 ml
de acetato de etilo) del producto en salmuera ajustada a pH 4 con
ácido clorhídrico, proporcionando 135 mg del compuesto del título
(24% de 20A) en forma de un sólido blanco después de la
liofilización; p.f. 95-104ºC; EM m/e 641 (modo
IEN+); EM m/e. 639 (modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 3,43
minutos (Procedimiento C).
Ejemplo de Referencia
21
Se añadió ácido
3-metoxipropanoico (1,65 ml, 17,6 mmol, 2,1 equiv.)
a una mezcla de EDCl (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 equiv.), trietilamina
(3,5 ml, 25,2 mmol., 3,0 equiv.),
4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,18 mmol, 0,02
equiv.) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de
5 minutos, se añadió clorhidrato de
1-aminociclopentano-1-carboxilato
de metilo (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
repartió en ácido clorhídrico 1 N y la fase acuosa se extrajo una
vez con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía sobre gel
de sílice del residuo (1:3 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente) produjo 1,30 g de 21A (67%) en forma de un aceite
incoloro.
Una mezcla de 21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0
equiv.), hidróxido de litio hidrato (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 equiv.),
THF (10 ml) y agua (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
5,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y la mezcla se
saturó con cloruro sódico sólido y después se extrajo con acetato de
etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 0,95 g de 21B
(80%) en forma de un sólido blanco.
Una suspensión de 21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0
equiv.) en THF (20 ml) se trató con
1,1'-carbonildiimidazol (930 mg, 5,7 mmol, 1,3
equiv.) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se
enfrió a -78ºCy se introdujo gas amoniaco. La mezcla heterogénea
resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 16 horas. El disolvente se evaporó y al residuo se le añadió
ácido clorhídrico saturado 1 N con cloruro sódico. La mezcla acuosa
se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron,
produciendo 500 mg de 21C (53%) en forma de un sólido blanco.
Una solución de 21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0
equiv.), hidróxido potásico (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 equiv.) y
metanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se
enfrió, se añadió cloruro de amonio sólido y el disolvente se
evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre
gel de sílice (metanol al 4% en diclorometano como eluyente),
produciendo 162 mg de 21D (38%) en forma de un aceite ámbar.
Se alquiló 21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.)
con P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) de acuerdo con el
Procedimiento General 4. El aceite naranja bruto resultante se
disolvió en metanol (7 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado
(7 ml) y la solución se calentó a 55ºC durante 14 horas. La mezcla
de reacción se concentró y después se repartió entre acetato de
etilo y tampón fosfato sódico a pH 5. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se concentró, proporcionando un residuo bruto. El
compuesto del título (7 mg, rendimiento del 3%) se obtuvo en forma
de un polvo blanco después de la cromatografía sobre gel de sílice
(metanol al 4% en cloroformo como eluyente), HPLC preparativa de
fase inversa y liofilización: EM m/e 537 (modo IEN+); EM m/e 535
(modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 3,35 minutos (Procedimiento
A).
\newpage
Ejemplo de Referencia
22
Se añadió ácido 2-etoxiacético
(3,3 ml, 35 mmol, 2,1 equiv.) a una mezcla de EDCl (3,38 g, 18 mmol,
1,1 equiv.), trietilamina (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 equiv.),
4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,18 mmol, 0,01
equiv.) y diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. Después de
5 minutos, se añadió clorhidrato de
1-aminociclopentano-1-carboxilato
de metilo (3,0 g, 17 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el
residuo se repartió entre éter y ácido clorhídrico 1 N. La fase
orgánica se lavó una vez con ácido clorhídrico 1 N, después dos
veces con bicarbonato sódico acuoso saturado y una vez con salmuera.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró,
dando 2,0 g de 22A (52%) en forma de un aceite rosa.
Una mezcla de 22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 equiv.),
hidróxido de litio hidrato (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 equiv.), THF (10
ml) y agua (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añadió ácido clorhídrico 2 N (6 ml) y los disolventes se
evaporaron. El residuo se secó azeotrópicamente con tolueno, después
se disolvió en THF (15 ml) y se trató con
1,1'-carbonildiimidazol (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1
equiv.) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se
enfrió a -78ºC y se introdujo gas amoniaco. La mezcla resultante se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas,
después de lo cual el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió
en metanol (15 ml), se añadió hidróxido potásico sólido (2,9 g, 43
mmol, 5 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas.
Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se trató con
cloruro de amonio sólido y el disolvente se evaporó. Se añadió agua
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(metanol al 4% en cloroformo como eluyente), produciendo 370 mg de
22B (22%) en forma de un aceite naranja.
El compuesto del título se preparó a partir de
22B (80 mg, 0,41 mmol) y P18 (209 mg, 0,41 mmol) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 61, Etapa E, sustituyendo
metanol por etanol en la reacción de desprotección. El residuo bruto
se cromatografió dos veces sobre gel de sílice (metanol al 4% en
cloroformo como eluyente, seguido de 25:75:1 de hexanos/acetato de
etilo/ácido acético como eluyente) y después se purificó
adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando
42 mg del compuesto del título (19%) en forma de un sólido blanco
después de la liofilización; EM m/e 537 (modo IEN+); EM m/e 535
(modo IEN-); tiempo de retención de HPLC 3,51 minutos (Procedimiento
A).
Ejemplo de Referencia
23
Se convirtió P21 (2,4 g) en el mesilato
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3. El
producto bruto (2,7 g) se usó a continuación sin purificación
adicional.
Se usó 23A (2,7 g) para alquilar
2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 1,8 g de 23B en forma de un
aceite incoloro.
Se sometió a aminación reductora 23B (1,5 g) con
clorhidrato de 4-aminobutanoato de etilo de acuerdo
con el Procedimiento General 5. La mezcla de reacción se dejó en
agitación durante 24 h para dar tiempo suficiente a la ciclación del
aminoéster para obtener la lactama correspondiente. Después del
tratamiento, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente 1:1 de hexanos/acetona), proporcionando 23C
(0,50 g) en forma de un aceite amarillo.
Se sometió 23C (0,50 g) a desprotección de
sulfonamida usando HCl/dioxano/etanol de acuerdo con el
Procedimiento General 8. El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 90:9:1 de
diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) y el producto purificado
se repartió entre acetato de etilo y tampón fosfato potásico a pH 5.
La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se
concentró, proporcionando 310 mg del compuesto del título en forma
de un sólido blanco; p.f. 98-102ºC; EM m/e 613 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,09 min (Procedimiento A);
pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
24
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a aminación reductora 23B (2,0 g) con
N-metiletilendiamina de acuerdo con el Procedimiento General
5. Después del tratamiento de extracción, el producto bruto se
disolvió en diclorometano (25 ml) y se trató con CDI (0,77 g). La
mezcla se agitó a TA durante 24 h y después se lavó una vez con agua
y una vez con salmuera. La fase de diclorometano se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando 95:5 de cloroformo/metanol como eluyente, dando 24A
(0,53 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Se sometió 24A (0,50 g) a desprotección de
sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento General 8. El producto
bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo
140 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco después
de la liofilización; EM m/e 628 (modo IEN+); tiempo de retención de
HPLC 3,03 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 97%.
\newpage
Ejemplo de Referencia
25
A una solución de cloruro de
2-bromobencenosulfonilo (10,0 g) en piridina (40 ml)
se le añadió en porciones
5-amino-3-metilisoxazol
(3,84 g) a TA. La mezcla se calentó a 60ºCdurante 16 h y después el
disolvente se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo y
se lavó tres veces con ácido clorhídrico 1 N. La fase de acetato de
etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 25A (8,8
g).
A una mezcla de 25A (8,8 g), carbonato potásico
(7,7 g) y DMF (40 ml) se le añadió cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo (5,2 ml) a 0ºC. La mezcla se
dejó calentar a TA y después se agitó durante 16 h. El disolvente se
evaporó, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con
agua y salmuera. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice usando 3:2 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente, proporcionando 25B (6,6 g) en forma de un aceite.
Se sometieron a acoplamiento de Suzuki 25B (2,0
g) y ácido 4-formilfenilbórico (1,5 g) de acuerdo
con el Procedimiento General 1. El producto bruto se cromatografió
sobre gel de sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente, produciendo 0,75 g de 25C en forma de un aceite
incoloro.
Se sometió a aminación reductora 25C (0,75 g)
con clorhidrato de L-valina N-metilamida de acuerdo
con el Procedimiento General 5. Se obtuvo 25D bruto (0,93 g) en
forma de un aceite naranja.
Se sometió a acilación 25D (0,93 g) con cloruro
de valerilo de acuerdo con el Procedimiento General 6. El producto
bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:3 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo 0,78 g de 25E en
forma de un aceite incoloro.
Se desprotegió 25E (0,78 g) con HCl/metanol de
acuerdo con el Procedimiento General 8. El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:7 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (210 mg) en forma de un sólido blanco; EM m/e 541 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 31,32 min (Procedimiento B);
pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
26
Se trató una solución de 25 (75 mg) en
cloroformo (1,5 ml) con NBS (25 mg) a TA. Después de 1 h, la mezcla
se diluyó con diclorometano y se repartió en agua. La fase orgánica
se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 3:7 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (25 mg)
en forma de un sólido blanco; EM m/e 619, 621 (modo IEN+); tiempo de
retención de HPLC 31,83 min (Procedimiento B); pureza por HPLC
>99%.
Ejemplo de Referencia
27
A una solución de bromuro de
etiltrifenil-fosfonio (6,42 g, 17,3 mmol) en 100 ml
de 1:1 de THF/éter se le añadió gota a gota n-butil litio
(solución 2,5 M en hexano, 7,6 ml, 19 mmol) a -15ºC. La mezcla se
agitó durante 3 h a TA y después se enfrió a -50ºC. Se añadió 2A
(4,0 g, 19,0 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a TA
y se agitó durante 16 h. La mezcla se añadió a agua, se extrajo con
EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 95:5 de
hexano/EtOAc, produciendo 27A en forma de una mezcla E/Z (3,5 g,
83%).
Se hidrogenó una mezcla de 27A (1,5 g) y 150 mg
de PtO_{2} en 40 ml de EtOH a 241,32 kPa (35 psi) durante 40 min.
La filtración y la concentración dieron 1,44 g de 27B (85%).
Se trató 27B (1,44 g) con
DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14,
proporcionando 27C bruto (1,4 g, 97%) en forma de un aceite.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 27C (1,4 g)
de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 27D (27%)
en forma de un aceite.
Se redujo 27D (810 mg) con borohidruro sódico en
metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11, proporcionando
27E (32%) en forma de un aceite.
Se convirtió 27E (250 mg) en el éster de
metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3, proporcionando 27F (68%) en forma de un aceite.
Se usó 27F (100 mg) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 27G (100 mg,
85%) en forma de un aceite.
Se desprotegió 27G (100 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC
preparativa, proporcionando el compuesto del título (57 mg, 66%) en
forma de un sólido; EM m/e 577 (modo IEN+); tiempo de retención de
HPLC 29,11 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
28
A una mezcla de
2-cloro-3-nitrobenzoato
de metilo (3,2 g, 15 mmol) y clorhidrato de
4-bromobencilamina (3,4 g, 15 mmol) en acetonitrilo
(75 ml) se le añadió trietilamina (5,2 ml, 37 mmol). La mezcla se
calentó a reflujo durante 48 h y después se enfrió y se concentró.
Se añadió una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato sódico y
la mezcla se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
concentraron y el residuo se cristalizó en acetato de etilo, dando
28A (3,2 g) en forma de un sólido amarillo.
Se sometió 28A (3,5 g, 9,6 mmol) a acoplamiento
de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando
28B en forma de un aceite amarillo (3,1 g) después de la
cromatografía sobre gel de sílice usando 5:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente.
Se trató 28B (2,4 g, 3,6 mmol) con cloruro de
estaño (II) dihidrato (3,3 g) en acetato de etilo (80 ml) de acuerdo
con el Procedimiento General 18. El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 28C (1,3 g) en forma de un
aceite amarillo pálido.
Se calentaron 28C (1,3 g), ortocarbonato de
tetraetilo (6 ml) y ácido acético (0,2 ml) en una atmósfera de
nitrógeno a 70ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió, se concentró y el
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 28D (1,1 g)
en forma de un aceite pardo.
Se sometió a desprotección de sulfonamida 28D
(1,1 g) usando TBAF en THF de acuerdo con el Procedimiento General
10. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice usando 2:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando
0,75 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco; p.f.
105-110ºC; EM m/e 561 (modo IEN+); tiempo de
retención de HPLC 3,96 min (Procedimiento A); pureza por HPLC
96%.
Ejemplo de Referencia
29
El compuesto 28 (0,70 g) se sometió a hidrólisis
de éster de acuerdo con el Procedimiento General 15, proporcionando
el producto bruto (0,66 g). La purificación de una porción mediante
HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título
(9 mg, sólido blanco); EM m/e 547 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 3,79 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 91%.
Ejemplo de Referencia
30
Una solución de 28C (3,8 g, 5,9 mmol) y
trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) en diclorometano (25 ml) se trató a
0ºC con cloruro de propionilo (0,67 ml, 10 mmol) y se dejó que la
mezcla alcanzara la TA. Después de 2,5 h, a la mezcla se le añadió
una solución acuosa de bicarbonato sódico y la fase acuosa se
extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron,
proporcionando un aceite naranja.
A este residuo se le añadió cloruro de hidrógeno
metanólico (preparado a partir de 100 ml de metanol y 11 ml (200
mmol) de cloruro de acetilo) y la solución resultante se calentó a
50ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió y se concentró y el residuo
se extrajo con dos porciones de acetato de etilo a partir de tampón
fosfato sódico ajustado a pH 4. Los extractos de acetato de etilo
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:2 de
hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (2,6 g) en forma de un sólido ligeramente naranja; EM m/e 545
(modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,32 min (Procedimiento C);
pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia
31
El compuesto 30 (2,6 g, 4,8 mmol) se sometió a
hidrólisis de éster de acuerdo con el Procedimiento General 15. El
THF se evaporó y el residuo se trató con 6 ml de ácido clorhídrico 2
N, dando como resultado la precipitación de un sólido blanco. El
sólido se recogió en un filtro, se aclaró con agua y se secó,
proporcionando 2,4 g del compuesto del título; EM m/e 531 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,94 min (Procedimiento A);
pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia
32
A una solución de
2-[(2'-Bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolano
[Zhang, H.-Y, y col., Tetrahedron, 50,
11339-11362 (1994)] (10,8 g, 43 mmol) en 25 ml de
THF se le añadió borano\cdotTHF (100 ml de una solución 1,0 M en
THF, 100 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó
durante 18 h. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla se trató
cuidadosamente con 10 ml de metanol y después se evaporó. El residuo
se recogió en 150 ml de acetato de etilo y se lavó con hidróxido
sódico acuoso 1 N, seguido de agua y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando 32A bruto (11,0
g) en forma de un aceite ámbar, que se estimó (HPLC) que era puro al
80%.
A una mezcla de
2-cloro-3-nitrobenzoato
de metilo (4,9 g, 23 mmol) y 32A (5,9 g de una mezcla pura al 65%,
15 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se le añadió trietilamina (4,8 ml,
34 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, después se
enfrió y se concentró. Se añadió acetato de etilo y la solución se
lavó dos veces con una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato
potásico y una vez con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La
fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 3:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, seguido de trituración con
3:1 de hexanos/acetato de etilo. El compuesto 32B fue un sólido
amarillo (6,6 g).
Se sometió a hidrólisis de acetal 32B (6,6 g, 15
mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 19, proporcionando 32C
en forma de un sólido amarillo bruto después del tratamiento de
extracción.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 32C bruto de
acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando 32D (5,9 g)
en forma de un aceite amarillo después de cromatografía sobre gel de
sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se sometió a aminación reductora 32D (4,3 g) con
clorhidrato de
4-amino-2,2-dimetilbutanoato
de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 5. La mezcla de
reacción se dejó en agitación durante 60 h a TA para dar tiempo
suficiente a la ciclación del aminoéster para obtener la lactama
correspondiente. Después del tratamiento, el producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando 3:2 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 32E (2,8 g)
en forma de un aceite amarillo.
Se trató 32E (2,8 g, 3,6 mmol) con cloruro de
estaño (II) dihidrato (3,2 g) en acetato de etilo (200 ml) de
acuerdo con el Procedimiento General 18. El producto bruto (3,5 g)
se usó sin purificación adicional.
Una mezcla de 32F (1,5 g, 2,0 mmol),
ortocarbonato de tetraetilo (6 ml) y ácido acético (0,15 ml) se
calentó en una atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 2 h. La mezcla
se enfrió, se concentró y el residuo se cromatografió sobre sílice
usando 1:2 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando
32G (0,80 g) en forma de un aceite amarillo.
Se sometió 32G (0,80 g) a desprotección de
sulfonamida usando TBAF en THF de acuerdo con el Procedimiento
General 10. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice usando 3:2 de hexanos/acetona como eluyente,
proporcionando 0,55 g del compuesto del título en forma de un sólido
blanco; p.f. 101-103ºC(descomp.); EM m/e 686
(modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,91 min (Procedimiento A);
pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
33
\newpage
El compuesto 32 (0,31 g) se sometió a hidrólisis
de éster de acuerdo con el Procedimiento General 15. La purificación
mediante HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto
del título (14 mg) en forma de un sólido blanco, EM m/e 672 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,61 min (Procedimiento A);
pureza por HPLC 82%.
Ejemplo de Referencia
34
El compuesto 33 (80 mg) se sometió a formación
de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
metilamina como componente de amina. El producto se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa: sólido blanco (7 mg); EM m/e 685
(modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,39 min (Procedimiento A);
pureza por HPLC 81%.
Ejemplo de Referencia
35
El compuesto 33 (80 mg) se sometió a formación
de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
dimetilamina como el componente de amina. El producto bruto se
sometió a HPLC preparativa de fase inversa, dando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (6 mg); EM m/e 699 (modo IEN+);
tiempo de retención de HPLC 3,46 min (Procedimiento A); pureza por
HPLC 66% [el contaminante (34%) es la
imidazolin-2-ona
correspondiente].
Ejemplo de Referencia
36
Una mezcla de
2-etil-4-quinolona
(1,0 g, 5,8 mmol), bromuro de 4-bromobencilo (1,7 g,
6,9 mmol), carbonato potásico (1,6 g, 11,6 mmol) y DMF (10 ml) se
agitó a TA durante 16 h. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la
mezcla se lavó cuatro veces con agua y después una vez con salmuera.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el
residuo se trituró con 1:1 de hexanos/acetato de etilo,
proporcionando 1,6 g de 36A en forma de un sólido blanco.
Una mezcla de 36A (1,5 g, 4,4 mmol) y ácido
[2-(N-terc-butilsulfamoil)fenil]bórico
(2,3 g, 8,7 mmol) se sometió a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con
el Procedimiento General 1. El producto bruto se cromatografió sobre
gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente,
proporcionando el compuesto 36B (1,8 g) en forma de un sólido
amarillo.
Una solución de 36B (1,8 g, 3,8 mmol) en 4 ml de
diclorometano y 8 ml de TFA se agitó a TA durante 14 h y después se
calentó a reflujo durante 8 h. El disolvente se evaporó y el residuo
se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. Se
retuvo una pequeña cantidad de un precipitado sólido en la fase
orgánica. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y después se
concentró. El producto bruto se cristalizó en 1:1 de tolueno/acetato
de etilo, proporcionando 36C (1,2 g) en forma de un sólido
amarillo.
Una suspensión de 36C (1,1 g, 2,7 mmol) en 25 ml
de acetonitrilo a 0ºC se trató con tetrafluoroborato de nitrosonio
(370 mg, 3,2 mmol). Después de 30 min, la mezcla se dejó calentar a
TA y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró,
proporcionando 36D (1,2 g) en forma de un sólido blanco bruto.
Una suspensión de 36D (100 mg, 0,24 mmol) en
cloruro de tionilo (4 ml) se trató con DMF (10 \mul). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 45 min y después el
disolvente se evaporó. El residuo se recogió dos veces en tolueno y
se evaporó a sequedad. Se añadieron piridina (2,5 ml) y
4-amino-1,3,5-trimetilpirazol
(90 mg, 0,72 mmol), la mezcla se agitó a TA durante 14 h y después
el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente de 100:1 de cloroformo/metanol),
seguido de cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (eluyente
de 1:1 de hexanos/acetona), proporcionando el compuesto del título
(24 mg) en forma de un sólido blanco amorfo: p.f.
212-215ºC(descomp.); EM m/e 527 (modo IEN+);
tiempo de retención de HPLC 3,18 min (Procedimiento C); pureza por
HPLC 94%.
Ejemplo de Referencia
37
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del producto de 36D (370 mg, 0,88
mmol) se sometió al procedimiento usado para el Ejemplo 36, Etapa E,
sustituyendo
5-amino-3-metilisoxazol
como componente de amina. El producto bruto se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título
(8 mg) en forma de un sólido castaño: EM m/e 500 (modo IEN+); tiempo
de retención de HPLC 3,32 min (Procedimiento A); pureza por HPLC
>98%.
Ejemplo de Referencia
38
Una solución de
2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído
(Watson, S.P. Synth. Comm., 1992, 22,
2971-2977) (1,5 g, 8,7 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC se
trató gota a gota con bromuro de metilmagnesio (8,7 ml de una
solución 3,0 M en éter). Después de que se completara la adición, la
mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. La mezcla se
enfrió de nuevo a 0ºC y se inactivó con la adición de ácido
clorhídrico 1 N. La mezcla se ajustó a pH 8-9
mediante la adición de una solución acuosa de hidrogenofosfato
dipotásico y después se repartió en acetato de etilo. La fase de
acetato de etilo y un precipitado que la acompañaba se recogieron y
el disolvente se evaporó, proporcionando 38A (1,6 g) en forma de un
sólido ligeramente amarillo.
Una mezcla de 38A (1,6 g), dióxido de manganeso
activado (5,7 g) y dioxano (20 ml) se calentó a 55ºC durante 48 h.
La mezcla se enfrió, se filtró a través de celite y la torta de
filtro se aclaró con diclorometano. Los filtrados combinados se
evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente. El producto se
purificó adicionalmente por trituración con 9:1 de hexanos/acetato
de etilo, proporcionando 0,6 g de 38B en forma de un sólido
naranja.
Se alquiló 38B (148 mg, 0,79 mmol) con P19 (300
mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 22. El
producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando
38C (89 mg) en forma de un aceite amarillo.
La desprotección de 38C (60 mg) de acuerdo con
el Procedimiento General 8, seguido de cromatografía preparativa de
capa fina usando 1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionó
el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e
528 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,75 min (Procedimiento
A); pureza por HPLC 98%.
Ejemplo de Referencia
39
Se usó P19 (300 mg) para alquilar
2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehído
de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 39A (200 mg) en forma de un
aceite amarillo.
A una mezcla de 39A (90 mg, 0,14 mmol) y ácido
sulfámico (20 mg, 0,21 mmol) en 1:1 de THF/agua (8 ml) se le añadió
clorito sódico (19 mg, 0,21 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h y después se añadió una solución saturada de bisulfato
potásico. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera,
después se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron,
proporcionando 39B (62 mg) en forma de un aceite amarillo.
Se desprotegió 39B (62 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8, usando agua en lugar de un alcohol como
co-disolvente. El compuesto 39C bruto (54 mg) fue un
aceite amarillo.
El compuesto 39C (54 mg) se sometió a formación
de éster de acuerdo con el Procedimiento General 20. La HPLC
preparativa de fase inversa proporcionó el compuesto del título (9
mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 544 (modo IEN+); tiempo de
retención de HPLC 3,94 min (Procedimiento A); pureza por HPLC
>98%
Ejemplo de Referencia
40
Se alquiló
2-n-propil-4-etilimidazol-5-carboxilato
de etilo (94 mg, 0,45 mmol) con P18 (380 mg, 0,37 mmol) de acuerdo
con el Procedimiento General 22, proporcionando 40A bruto en forma
de una mezcla 3:1 de los productos de alquilación regioisomérica
N-1 y N-3.
Una solución de 40A (0,45 g) en dioxano (3 ml) y
ácido clorhídrico 6 N (3 ml) se calentó a 70ºC durante 2 h. La
mezcla se enfrió a TA y se hizo básico (pH >14) con la adición de
una solución acuosa al 45% de hidróxido potásico. Se añadieron más
dioxano y agua para obtener una solución transparente y la mezcla se
agitó a TA durante 16 h, seguido de calentamiento a 70ºC durante 3
h. El pH se ajustó a 2-3 con la adición de ácido
clorhídrico 6 N y fosfato trisódico sólido y la mezcla se extrajo
con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron, dando
40B (0,33 g) en forma de un aceite bruto.
El compuesto 40B (110 mg) se sometió a formación
de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
dimetilamina como el componente amina. El material bruto se sometió
a HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del
título (19 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 550 (modo IEN+);
tiempo de retención de HPLC 19,54 min (Procedimiento B); pureza por
HPLC 74%. El contaminante (24%) es el producto isomérico que surge
de la alquilación de N-3 del imidazol en la Etapa A
(tiempo de retención de HPLC 19,77 min).
Ejemplo de Referencia
41
Se usó P14 (243 mg, 0,41 mmol) para alquilar
clorhidrato de
2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-eno
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se aisló 41A (100 mg,
rendimiento del 35%) en forma de un aceite ligeramente amarillo
después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
La desprotección de 41A (100 mg, 0,14 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 8 (etanol) dio el compuesto del
título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 46%
después de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente de 96:4 de
metanol/cloroformo): EM m/e 565 (modo IEN+); tiempo de retención de
HPLC 3,21 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
42
A una solución de 5F (960 mg, 1,5 mmol) en 15 ml
de diclorometano se le añadieron trietilsilano (6 ml) y TFA (6 ml) a
TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se concentró. El
residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con
bicarbonato sódico acuoso, agua y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice usando 100:2 de diclorometano/metanol,
produciendo 42A (740 mg, 77%) en forma de una goma incolora. R_{f}
= 0,13, gel de sílice, 100:5 de diclorometano/metanol.
Una mezcla de 42A (100 mg, 0,15 mmol), yodoetano
(960 mg, 6,1 mmol) y óxido de plata (I) (180 mg, 0,77 mmol) en 0,7
ml de DMF se calentó a 40ºC durante 16 h. Se añadieron más yodoetano
(190 mg, 1,2 mmol) y óxido de plata (I) (71 mg, 0,31 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 4 h más. La mezcla se
diluyó con 1:4 de hexanos/acetato de etilo y después se lavó con
agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y
después se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando 200:3 de diclorometano/metanol como eluyente,
produciendo 42B (51 mg, 49%) en forma de una goma incolora. R_{f}
= 0,35, gel de sílice, 100:5 de diclorometano/metanol.
Se desprotegió 42B (51 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 7, proporcionando el compuesto del título con
un rendimiento del 80% después de la purificación por HPLC
preparativa de fase inversa: sólido blanco; p.f.
74-80ºC (amorfo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,87 (tr, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (tr, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H),
1,59(m, 2H), 1,75-2,02(m, 11 H), 2,16
(s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H),
7,11-7,85 (m, 7H); EM m/e 593 (modo IEN+); tiempo de
retención de HPLC 18,22 min. (Procedimiento E); pureza por HPLC
>97%.
Ejemplo de Referencia
43
Se trató 5F con bromuro de
metoximetiltrifenilfosfonio de acuerdo con el procedimiento usado en
el Ejemplo 27, Etapa A. El producto (34%) se generó en forma de una
mezcla de isómeros E y Z:
Se trató 43A (18 mg) con trietilsilano y TFA de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, Etapa B, proporcionando
el compuesto del título (6 mg, 45%) en forma de un aceite: EM m/e
593 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 24,74 min.
(Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
44
Se hicieron reaccionar
2-amino-3-metoxi-5-metilpirazina
(1,50 g, 10,8 mmol; sintetizado de acuerdo con Bradbury, R. H., y
col. J. Med. Chem. 1997, 40,
996-1004) y cloruro de
2-bromobencenosulfonilo (2,80 g, 11,0 mmol) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa A. El compuesto
44A fue un sólido rosa, 2,0 g (52%).
Se hizo reaccionar 44A (2,0 g) con cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,15 ml) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 25, Etapa B. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de
etilo, dando 44B (2,37 g, 86%) en forma de un aceite amarillo.
Se trató una solución de 5E (2,0 g, 4,6 mmol) en
éter (45 ml) a -78ºC con t-butillitio (1,7 M en pentano, 5,9
ml, 10,1 mmol). Después de agitar a -78ºCdurante 10 min, la mezcla
se trató con borato de trimetilo (1,3 ml, 11,5 mmol) y después se
dejó calentar a TA. La mezcla se concentró y el residuo se destiló
azeotrópicamente dos veces con metanol, produciendo un sólido
amarillo pálido (3,5 g).
El sólido bruto se sometió a acoplamiento de
Suzuki con 44B (2,37 g) de acuerdo con el Procedimiento General 1.
La cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato
de etilo como eluyente proporcionó 1,45 g de 44C (39%) en forma de
un aceite amarillo.
Se trató 44C (1,45 g, 1,9 mmol) con ácido
sulfúrico 2 M (11 ml) y etanol (11 ml) a TA durante 6 h. Se añadió
bicarbonato sódico acuoso (pH final 7) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 44D bruto
(0,91 g) en forma de un sólido blanquecino.
Se hizo reaccionar 44D (0,91 g) con clorhidrato
de
4-amino-2,2-dimetilbutanoato
de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 5. El residuo bruto
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el
compuesto del título (230 mg, 18% en dos etapas) en forma de un
sólido amarillo: EM m/e 687 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
3,58 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 95%.
\newpage
Ejemplo de Referencia
45
Se hizo reaccionar 25A (10,0 g, 31,5 mmol) con
cloruro de MEM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25, Etapa
B. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1
de hexanos/acetato de etilo, dando 4,8 g 45A (38%) en forma de un
aceite amarillo.
A una solución 0,2 M de 45A (4,8 g, 12 mmol) en
THF se le añadió gota a gota n-butillitio (solución
1,35 M en hexanos, 9,7 ml, 13 mmol) durante 5 min a -90ºC. Después
de 10 min, se añadió borato de trimetilo (1,6 ml, 14 mmol) y la
mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 min. La mezcla se
enfrió a 0ºC y se trató con 21 ml de ácido clorhídrico 3 N, después
de lo cual se dejó calentar a TA durante 30 min. Se añadió salmuera
y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados
se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 45B (5,3 g)
en forma de un aceite amarillo.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 45B (4,5 g)
con 5E de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía
sobre gel de sílice usando 1:2 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente proporcionó 45C (1,30 g, 17%) en forma de un aceite
amarillo.
Se hizo reaccionar 45C (420 mg, 0,66 mmol) con
clorhidrato de
4-amino-2,2-dimetilbutanoato
de etilo y cianoborohidruro sódico usando un procedimiento similar
al del Ejemplo 8, Etapa B. El residuo bruto se cromatografió sobre
gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente,
proporcionando 45D (150 mg) en forma de un aceite amarillo.
Se desprotegió 45D (110 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El residuo bruto se cromatografió sobre gel
de sílice usando 95:5 de cloroformo/metanol como eluyente,
proporcionando 45E (50 mg) en forma de un sólido blanco.
Se bromó 45E (33 mg) usando NBS de acuerdo con
el procedimiento usado para el Ejemplo 26. La purificación por TLC
preparativa del residuo bruto proporcionó el compuesto del título (4
mg) en forma de un polvo blanco: EM m/e 724, 726 (modo IEN+); tiempo
de retención de HPLC 3,53 min (Procedimiento A); pureza por HPLC
98%.
Ejemplos de referencia 46 a
97
Los siguientes compuestos 46 a 97 se prepararon
mediante un procedimiento de química combinatoria en fase solución
usando 2I y el ácido carboxílico correspondiente en presencia de
diisopropilcarbodiimida. Los productos se purificaron por
cromatografía de intercambio iónico de acuerdo con el Procedimiento
General. Los tiempos de retención de HPLC se determinaron usando el
Procedimiento C de HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se sintetizaron mediante
combinaciones de los Procedimientos Generales.
Ejemplo de Referencia
229
Una solución de
3-bromo-4-metoxibenzaldehído
(19,2 g, 89 mmol) y ortoformiato de trimetilo (14,8 ml, 140 mmol) en
150 ml de metanol se trató a TA con ácido sulfúrico concentrado (10
\mul). Después de agitar durante 16 h, la mezcla se trató con
carbonato potásico (70 mg) y el disolvente se evaporó. El residuo se
repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando
229A (22,6 g) en forma de un aceite pardo, que se usó sin
purificación adicional.
Una solución de 229A (15,8 g, 60 mmol) en THF
seco (120 ml) se añadió a limaduras de magnesio (4,1 g, 170 mmol) a
TA. La mezcla se calentó a 60ºC durante 5 min, lo que inició una
reacción exotérmica. El baño de calentamiento se retiró y la mezcla
se dejó calentar suavemente a la temperatura de reflujo. Una vez
transcurrida la reacción (aproximadamente 5 min), la mezcla se
calentó a reflujo durante 20 min más y después se dejó enfriar a TA.
El sobrenadante verde transparente se transfirió mediante una cánula
desde el exceso de magnesio hacia un matraz separado que contenía
yoduro de cobre (I) (575 mg, 3,0 mmol) en una atmósfera de
nitrógeno. A esta mezcla se le añadió
1-yodo-3,3,3-trifluoropropano
(15 g, 67 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante
16 h, tiempo durante el cual se desarrolló un precipitado blanco
pegajoso. Se añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio,
acetato de etilo y hexanos y la fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico. Después de la evaporación por cromatografía sobre gel de
sílice del residuo usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente se proporcionaron 7,7 g de un aceite ligeramente amarillo,
móvil, que era una mezcla 6:1 (proporción en moles) de 229B y
4-metoxibenzaldehído dimetil acetal, según se
determinó por RMN de protones. Esta mezcla se usó sin purificación
adicional.
La mezcla 229B (7,7 g) se sometió a hidrólisis
de ácido clorhídrico de acuerdo con el Procedimiento General 19. El
aceite amarillo bruto resultante (8,0 g) era una mezcla 6:1
(proporción en moles) de 229C y 4-metoxibenzaldehído
y se usó sin purificación adicional.
Una solución de la mezcla 229C (8,0 g, 35 mmol)
en diclorometano (5 ml) se trató a 0ºC con tribromuro de boro (55 ml
de una solución 1,0 M en diclorometano). La mezcla se dejó calentar
a TA y se agitó durante 2 h. Se añadió una solución acuosa al 10% de
hidrogenofosfato dipotásico y la fase acuosa se extrajo con dos
porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 2,0 g de 229D en forma de un
sólido naranja (contaminado con
4-hidroxibenzaldehído).
Una solución de la mezcla 229D (2,0 g, 9 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 14 mmol) en diclorometano
(40 ml) se trató gota a gota a -78ºC con anhídrido
trifluorometanosulfónico (1,9 ml, 11 mmol). Después de que se
completara la adición, la mezcla se agitó a dicha temperatura
durante 15 min. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico,
la mezcla se agitó y se dejó calentar a TA. Las fases se separaron y
la fase acuosa se extrajo con dos porciones de diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
evaporaron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando primero 229D
(540 mg) y después la fracción del producto (380 mg) en forma de un
aceite naranja. La fracción del producto era una mezcla 2:1
(proporción en moles) de 229E y
4-(trifluorometanosulfoniloxi)benzaldehído, según se
determinó por RMN de protones.
Una solución de 229E (380 mg, 1,1 mmol) y ácido
[2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-(trimetilsilil)etoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
(925 mg, 2,2 mmol) en dioxano (10 ml) se roció con nitrógeno durante
15 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (130 mg, 0,11 mmol), seguido de fosfato potásico en polvo (460
mg, 2,2 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 5 h y después el
disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando
la fracción del producto (550 mg) en forma de un aceite naranja. La
fracción del producto era una mezcla 2:1 (proporción en moles) de
229F y el producto 2'-H correspondiente, según se determinó
por RMN de protones.
La mezcla 229F (550 mg, 0,9 mmol) se sometió a
reducción de borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento
General 14. El residuo bruto se cromatografió directamente sobre gel
de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente,
proporcionando la fracción del producto (355 mg) en forma de un
aceite ámbar. La fracción del producto era una mezcla 2:1
(proporción en moles) de 229G y el producto 2'-H
correspondiente, según se determinó por RMN de protones.
La mezcla 229G (350 mg, 0,63 mmol) se convirtió
en el éster de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el
Procedimiento General 3. El producto bruto entero 229H se usó
directamente en la siguiente etapa.
Se usó 229H para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando la fracción del producto (370
mg) en forma de un aceite ligeramente naranja. La fracción del
producto era una mezcla 2:1 (proporción en moles) de 229I y el
producto 2'-H correspondiente, según se determinó por RMN de
protones.
La mezcla 229I se desprotegió de acuerdo con el
Procedimiento General 8. El producto bruto (que contenía el
contaminante 2'-H) se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa, seguido de la extracción con acetato de etilo a partir de
tampón fosfato potásico a pH 8. Finalmente, la cromatografía sobre
gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetona como eluyente
proporcionó el compuesto del título (120 mg) en forma de una espuma
blanca; EMBR m/z 631 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,78
min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
230
Se trató
4-hidroxi-3-(2-propenil)benzoato
de metilo (12,0 g, 62,4 mmol, preparado de acuerdo con W. J.
Greenlee, y col., documento WO 91/11999) con anhídrido
trifluorometanosulfónico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
229, Etapa E. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice
usando 3:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, produciendo
17,4 g de 230A en forma de un aceite amarillo.
A una solución de 230A (8,5 g, 26 mmol) en THF
se le añadió complejo de borano-THF (solución 1,0 M
en THF, 32 ml, 32 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a TA durante 16 h
y después se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución 1,0 M de
sodio/tampón fosfato potásico (pH 7, 50 ml), seguido de peróxido de
hidrógeno acuoso al 30% (9,0 ml). La mezcla se dejó calentar a TA y
después se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó. El producto bruto se cromatografió
sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente, produciendo 4,3 g de 230B en forma de un aceite
amarillo.
El acoplamiento de Suzuki de 230B (1,3 g, 3,8
mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F,
proporcionó 230C (750 mg) en forma de un aceite naranja después de
la cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato
de etilo como eluyente.
Una solución de 230C (750 mg,1,3 mmol) en
diclorometano (3 ml) se trató a -78ºC con trifluoruro de
(dietilamino)azufre (0,21 ml, 1,6 mmol). La mezcla se dejó
calentar a TA. Después de 15 min, se añadió agua y la fase acuosa se
extrajo con dos porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos
se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 230D (175 mg) en forma de un
aceite amarillo.
Una solución de 230D (175 mg,0,3 mmol) en THF (5
ml) se trató con DIBAL-H (0,53 ml de una solución
1,5 M en tolueno, 0,8 mmol) a -78ºC. Se dejó que la temperatura
alcanzara -25ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron agua
(2 ml) y éter (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La
mezcla se filtró y el filtrado se concentró, proporcionando 230E
bruto (110 mg) en forma de un aceite incoloro.
Se convirtió 230E (110 mg, 0,2 mmol) en el éster
de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3. El producto bruto entero 230F se usó directamente en la
siguiente etapa.
Se usó 230F para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4, proporcionando 230G (124
mg) en forma de un aceite incoloro, que se usó sin purificación
adicional.
Se desprotegió 230G (124 mg, 0,2 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (23 mg) en forma de una espuma blanca; EMBR m/z 595 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,10 min (Procedimiento D);
pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
231
Se trató
5-Bromo-2-hidroxiacetofenona
(3,3 g, 15 mmol) con anhídrido trifluorometanosulfónico de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 229, Etapa E. El residuo bruto se
recogió en éter y se lavó dos veces con solución acuosa al 10% de
dihidrogenofosfato potásico y una vez con salmuera. La solución de
éter se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró,
proporcionando 231A bruto (4,7 g) en forma de un aceite naranja, que
se usó sin purificación adicional.
\newpage
Se trató 231A (4,4 g, 13 mmol) a TA con
trifluoruro de (dietilamino)azufre puro (2,5 ml, 19 mmol) y
la solución resultante se agitó a TA durante 40 h. La mezcla se
vertió en hielo, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico
y la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
usando 5:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando
231B (4,0 g) en forma de un aceite naranja.
Una solución de 231B (3,8 g, 10 mmol) y DMF (1,2
ml, 15 mmol) en THF seco (60 ml) se trató gota a gota a -78ºC con
n-butillitio (5,0 ml de una solución 2,5 M en
hexanos, 13 mmol). Se añadió una solución acuosa al 10% de
dihidrogenofosfato potásico y la mezcla resultante se dejó calentar
a TA. Se añadieron 1:1 de hexanos/acetato de etilo y salmuera y la
fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 3:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 231B
recuperado (1,4 g), seguido de 231C (1,0 g), que era un aceite
naranja.
El acoplamiento de Suzuki de 231C (1,0 g, 3,2
mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F,
proporcionó 231D (640 mg) en forma de un aceite naranja después de
la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato
de etilo como eluyente.
El compuesto 231D (640 mg, 1,2 mmol) se sometió
a reducción de borohidruro sódico de acuerdo con el Procedimiento
General 14. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice
usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando
231E (550 mg) en forma de un aceite pardo.
Se convirtió 231E (360 mg, 0,7 mmol) en el éster
de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3. El producto bruto entero 231F se usó directamente en la
siguiente etapa.
Se usó 231F para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 231G (170 mg) en forma de un
aceite amarillo.
Se desprotegió 231G (150 mg, 0,2 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (36 mg)
en forma de una espuma blanca; EMBR m/z 599 (modo IEN+); tiempo de
retención de HPLC 3,58 min (Procedimiento A); pureza por HPLC
>98%.
Ejemplo de Referencia
232
Se bromó
4-bromo-3-metilbenzoato
de metilo (20 g, 87 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General
13. El sólido naranja bruto se trituró con 4:1 de hexanos/acetato de
etilo, proporcionando 232A (14,7 g) en forma de un sólido
blanco.
A una mezcla de 232A (7,0 g, 22 mmol) y yoduro
de cobre (l) (420 mg, 2,2 mmol) en DMF (45 ml) se le añadió
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato
de metilo (3,1 ml, 25 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla
se calentó a 85ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a TA y el
disolvente se evaporó. Se añadieron hexanos y salmuera, la fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando un
sólido amarillo (6,0 g) que contenía 232A y 232B.
El sólido se disolvió en DMF (15 ml) y se agitó
a TA con acetato potásico (1,0 g, 10 mmol) durante 3 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 232B
(3,4 g) en forma de un sólido blanco.
El acoplamiento de Suzuki de 232B (1,8 g, 5,9
mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F,
proporcionó 232C (1,3 g) en forma de un sólido amarillo después de
la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato
de etilo como eluyente.
Se trató 232C (1,3 g, 2,2 mmol) con
DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, proporcionando 232D (650 mg) en forma de un aceite
después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se convirtió 232D (650 mg, 1,1 mmol) en el éster
de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3. El producto bruto entero 232E se usó directamente en la
siguiente etapa.
Se usó 232E para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 232F (440 mg) en forma de un
aceite amarillo.
Se desprotegió 232F de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa, seguido de una extracción con
acetato de etilo a partir de tampón fosfato sódico a pH 5,
proporcionando el compuesto del título (78 mg) en forma de una
espuma blanca; EMBR m/z 617 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
1,69 min (Procedimiento H); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
233
\newpage
Una solución de nitrito sódico (2,8 g, 41 mmol)
en 5 ml de agua se añadió rápidamente con agitación a una mezcla
enfriada con hielo de
6-amino-m-cresol
(5,0 g, 41 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (17 ml, 100 mmol). La
temperatura se mantuvo por debajo de 10ºCmediante la adición de
hielo picado. Después, la solución de sal diazonio se añadió en
porciones durante un periodo de 30 min a una mezcla en ebullición de
bromuro de cobre (l) (6,4 g, 22 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (5
ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min más,
después se enfrió y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato
de magnesio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando 98:2 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 233A
(1,6 g, 20%) en forma de un aceite.
A una mezcla de 233A (800 mg, 4,3 mmol),
carbonato potásico (1,2 g, 8,5 mmol) y DMF (2 ml) se le añadió
bromuro de isobutilo (0,70 ml, 6,4 mmol). La mezcla se agitó durante
36 h a 45ºC, después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo
se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron
sobre sulfato sódico, dando 233B (960 mg, 93%) en forma de un
aceite.
El compuesto 233B (960 mg, 3,9 mmol) se sometió
a bromación de NBS de acuerdo con el Procedimiento General 13. El
233C bruto (1,1 g, 86%) se usó sin purificación adicional.
Se usó 233C (1,1 g, 3,4 mmol) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 233D (550 mg, 40%) en forma de
un aceite.
El acoplamiento de Suzuki de 233D (550 mg, 1,3
mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1 proporcionó 233E
(660 mg, 60%) en forma de un aceite después de la cromatografía
sobre gel de sílice usando 2:3 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente.
Se desprotegió 233E (660 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). Al residuo bruto se le añadió agua y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se
evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
1:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el compuesto del
título (270 mg, 60%) en forma de un sólido blanco, p.f.
58-61ºC ; EMBR m/e 607 (modo IEN+); tiempo de
retención de HPLC 26,32 min (Procedimiento B); pureza por HPLC
>98%.
Ejemplo de Referencia
234
Se alquiló 233A (800 mg, 4,3 mmol) con
1-bromo-2-metoxietano
(0,89 g, 6,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 233,
etapa B, dando 234A (840 mg, 81%) en forma de un aceite.
El compuesto 234A (840 mg, 3,4 mmol) se sometió
a bromación de NBS de acuerdo con el Procedimiento General 13. El
compuesto 234B bruto (510 mg, 46%) se usó sin purificación
adicional.
Se usó 234B (510 mg, 1,6 mmol) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 234C (600 mg, 88%) en forma de
un aceite.
El acoplamiento de Suzuki de 234C (600 mg, 1,4
mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1 proporcionó 234D
(550 mg, 54%) en forma de un aceite después de la cromatografía
sobre gel de sílice usando 2:3 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente.
Se desprotegió 234D (550 mg, 0,8 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). Al residuo bruto se
le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se
secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa
de fase inversa, proporcionando el compuesto del título (125 mg;
30%) en forma de un sólido blanco, p.f. 55-58ºC ; EM
m/e 609 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 22,75 min
(Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
235
Se hizo reaccionar 2A (4,0 g, 19 mmol) con
bromuro de propiltrifenilfosfonio siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 27, etapa A. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de
sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 235A
(2,2 g, 49%) en forma de una mezcla E/Z.
Una mezcla de 235A (2,2 g, 9,3 mmol) y 210 mg de
PtO_{2} en 40 ml de EtOH se hidrogenó a 241,32 kPa (35 psi)
durante 40 min. La filtración y la concentración dieron 1,4 g de
235B (62%).
Se trató 235B (1,4 g, 5,8 mmol) con
DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14,
proporcionando 235C bruto (1,2 g, 90%) en forma de un aceite.
El compuesto 235C (1,2 g, 5,1 mmol) se sometió a
acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1,
proporcionando 235D en forma de un aceite bruto.
Se redujo 235D (muestra entera) con borohidruro
sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11,
proporcionando 235E (1,4 g, 50% a partir de 235C) en forma de un
aceite.
Se convirtió 235E (1,4 g, 2,5 mmol) en el éster
de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3, proporcionando 235F (1,4 g, 90%) en forma de un
aceite.
Se usó 235F (1,3 g, 2,1 mmol) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4, produciendo 235G (1,3 g,
85%) en forma de un aceite.
Se desprotegió 235G (1,2 g, 1,7 mmol) de acuerdo
con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del
título (620 mg, 62%) en forma de un sólido, p.f.
58-61ºC; EMm/e 591 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 26,67 min (procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
236
Se convirtió 25B (14 g, 31 mmol) en el ácido
bórico correspondiente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
45, etapa B. El producto bruto 236A (16,5 g, pureza estimada 60%) se
produjo en forma de un aceite ámbar y se usó sin purificación
adicional.
Se sometió 236A (8,0 g, 20 mmol) a acoplamiento
de Suzuki con P6 de acuerdo con el Procedimiento General 1. La
cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente proporcionó 1,8 g de una mezcla de 236B y una
impureza altamente cristalina. La trituración con 2:1 de
hexanos/acetato de etilo para retirar esta impureza proporcionó 236B
(1,0 g) en forma de un aceite naranja.
Se redujo 236B (880 mg, 1,6 mmol) con
borohidruro sódico (0,3 equiv.) en etanol de acuerdo con el
Procedimiento General 11. El residuo bruto se cromatografió sobre
gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente,
proporcionando 236C (450 mg) en forma de un aceite.
Se convirtió 236C (450 mg) en el éster de
metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3. El producto bruto entero 236D se usó en la siguiente
etapa de reacción.
Se usó 236D para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetona como
eluyente, proporcionando 236E (170 mg) en forma de un aceite
amarillo.
Se desprotegió 236E (100 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (etanol), proporcionando el compuesto del
título en forma de la sal clorhidrato (77 mg), que no requería
purificación adicional: EM m/e 589 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 3,72 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
237
A una solución de 236 (53 mg, 0,09 mmol) y
acetato sódico (35 mg, 0,42 mmol) en ácido acético (4 ml) se le
añadió en porciones bromo (solución en ácido acético de 33 mg/ml, 18
mg, 0,11 mmol) a TA. El disolvente se evaporó, se añadió una
solución acuosa de fosfato potásico y el pH se ajustó a 8. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando 1:3 de hexanos/acetona como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (31 mg) en forma de un polvo
blanco después de la liofilización: EM m/e 667, 669 (modo IEN+);
tiempo de retención de HPLC 3,83 min (Procedimiento C); pureza por
HPLC 94%.
Ejemplo de Referencia
238
A una solución de 236 (32 mg, 0,054 mmol) en THF
(2 ml) se le añadió en porciones blanqueador Clorox (solución de
hipoclorito sódico al 5,25%, 225 \mul) a TA. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa, seguido de cromatografía preparativa de capa fina sobre gel
de sílice usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (1,0 mg) en forma de un polvo
blanco después de la liofilización: EM m/e 624 (modo IEN+); tiempo
de retención de HPLC 3,53 min (Procedimiento A); pureza por HPLC
95%.
Ejemplo de Referencia
239
El compuesto P21 (230 mg, 0,48 mmol) se sometió
a aminación reductora con N-metoxi-N-metilamina de
acuerdo con el Procedimiento General 5, produciendo 239A (169 mg,
69%) en forma de un aceite.
Se convirtió 239A (165 mg, 0,33 mmol) en el
bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
produciendo 239B (174 mg, 92%) en forma de un aceite después de la
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente.
Se usó 239B (170 mg, 0,30 mmol) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente, proporcionando 239C (155 mg, 72%) en forma de un
aceite amarillo.
Se desprotegió 239C (150 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título
(117 mg, 89%) en forma de un sólido blanco: EM m/e 608 (modo IEN+);
tiempo de retención de HPLC 17,75 min (Procedimiento E); pureza por
HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia
240
Una mezcla de
4-bromo-3-metilbenzoato
de metilo (168 g, 735 mmol), N-bromosuccinamida (141 g, 792
mmol), peróxido de benzoílo (3,5 g, 15 mmol) y tetracloruro de
carbono (900 ml) se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla se
enfrió, se filtró y el filtrado se lavó una vez con agua y una vez
con salmuera. Después, el filtrado se secó sobre sulfato sódico y se
concentró, proporcionando un aceite naranja (261 g), que se
determinó (^{1}H RMN) que era
4-bromo-3-(bromometil)benzoato
de metilo aproximadamente al 70% en moles.
El aceite naranja bruto (261 g) se disolvió en
400 ml de DMF y se trató con acetato potásico (74 g, 750 mmol) a
0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 54 h. El
disolvente se evaporó, el residuo se recogió en 1:1 de
hexanos/acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera
semi-saturada y después una vez con salmuera
saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró, proporcionando un nuevo aceite naranja (208 g), que se
determinó que contenía aproximadamente 70% en moles de
4-bromo-3-(acetoximetil)benzoato
de metilo.
La mezcla de acetato bruto (208 g) se disolvió
en metanol (11) y se trató con carbonato potásico (12 g, 87 mmol) a
0ºC. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 18 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se trató con 130 ml de ácido
clorhídrico 1 N a 0ºC. La mezcla se extrajo una vez con 1:3 de
hexanos/acetato de etilo, una vez con 1:1 de hexanos/acetato de
etilo y una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de
etilo. Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se
trituraron con 1:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 240A
(102 g) en forma de un sólido blanco.
A una solución de 240A (10 g, 41 mmol) y
3,4-dihidro-2H-pirano (10 g,
120 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico hidrato (50 mg) a 0ºC. Después de 1 h, se
añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, las fases se
separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró, proporcionando 240B bruto (16 g) en forma de un aceite
ligeramente amarillo.
Se sometió 240B bruto (10 g, aproximadamente 25
mmol) a acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento
General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 240C (14 g) en
forma de un aceite amarillo.
Una solución de 240C (10,5 g, 17 mmol) en THF
(200 ml) se trató con DIBAL-H (23,4 ml de una
solución 1,5 M en tolueno, 35 mmol) a -78ºC. Se dejó que la
temperatura alcanzara -25ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. Se
añadieron agua (10 ml) y éter (100 ml) y la mezcla se agitó a TA
durante 2 h. Se añadieron acetato de etilo y hexanos y la mezcla se
lavó tres veces con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró,
proporcionando 240D bruto (9 g) en forma de un aceite de color
granate oscuro.
Se convirtió 240D (4,5 g, 7,5 mmol) en el éster
de metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3. El producto bruto entero 240E se usó en la siguiente
etapa de reacción.
Se usó 240E para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 3:2 hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 240F (6,0 g) en forma de un
aceite ligeramente amarillo.
Una solución de 240F (6,0 g, 7,7 mmol) y ácido
clorhídrico 2 N (6 ml, 12 mmol) en metanol (150 ml) se agitó durante
16 h a TA. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de
bicarbonato sódico y el metanol se evaporó. Se añadió una solución
acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando 240G (5,0 g)
en forma de un aceite naranja bruto.
Se convirtió 240G (590 mg, 0,85 mmol) en el
bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 240H (373 mg, 58%) en forma de un aceite amarillo
después de la cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se usó 240H (370 mg, 0,49 mmol) para alquilar
2,2-difiuoroetanol de acuerdo con el Procedimiento
General 4. Se produjo 2401 (209 mg, 56%) en forma de un aceite
amarillo después de la cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 240I (205 mg, 0,27 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se
purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el
compuesto del título (104 mg, 60%) en forma de un sólido blanco: EM
m/e 629 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 17,18 min
(Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia
241
Una mezcla de gas ozono/oxígeno se burbujeó a
través de una solución de 230A (8,3 g, 26 mmol) en metanol (100 ml)
a -78ºC hasta que permaneció un color azul claro. La solución se
roció con nitrógeno para retirar el exceso de ozono, después se
añadió en porciones trifenilfosfina (10 g, 38 mmol). El baño de
refrigeración se retiró, la mezcla se dejó calentar a TA y después
se concentró. Al residuo se le añadió etanol (100 ml) y la mezcla
resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro sódico (1,9 g, 51
mmol). Después de 1 h, la mezcla se dejó calentar a TA y el
disolvente se evaporó. El residuo se recogió en una solución acuosa
al 10% de dihidrogenofosfato potásico y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente,
produciendo 241A (4,5 g) en forma de un aceite incoloro
El acoplamiento de Suzuki de 241A (4,5 g, 14
mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F,
proporcionó 241B (4,1 g) en forma de un sólido amarillo después de
cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente.
Una mezcla de 241B (1,0 g, 1,8 mmol) y
trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,71 ml, 5,4 mmol) se
agitó a TA durante 20 h. La mezcla se vertió en hielo. Se añadió una
solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con dos
porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre
gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente,
proporcionando 241C (230 mg) en forma de un aceite amarillo.
Se trató 241C (230 mg, 0,41 mmol) con
DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, proporcionando 241D bruto (320 mg) en forma de un
aceite amarillo
Se convirtió 241D (320 mg) en el éster de
metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3. El producto bruto entero 241E se usó directamente en la
siguiente etapa.
Se usó 241E para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4, proporcionando 241F (300
mg) en forma de un aceite amarillo, que se usó sin purificación
adicional.
Se desprotegió 241F bruto (300 mg) de acuerdo
con el Procedimiento General 8 (etanol). El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (16 mg) en forma de un sólido castaño; EMBR m/z 581 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,05 min (Procedimiento H);
pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
242
A una solución de 241B (1,0 g, 1,8 mmol) y
3,4-dihidro-2H-pirano (0,48
ml, 5-4 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió
p-toluenosulfonato de piridinio (2 mg) a 0ºC. Después de 48
h, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, las fases se
separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
2:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 242A (320 mg) en
forma de un aceite ligeramente amarillo.
Se trató 242A (320 mg, 0,50 mmol) con
DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, proporcionando 242B bruto (250 mg) en forma de un
aceite amarillo.
Se convirtió 242B (250 mg) en el éster de
metanosulfonato correspondiente de acuerdo con el Procedimiento
General 3. El producto bruto entero 242C se usó en la siguiente
etapa de reacción.
Se usó 242C para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El 242D bruto se usó sin
purificación adicional.
Se desprotegió 242D de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (etanol). El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 3% en
diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título
(45 mg) en forma de un sólido blanco después de la liofilización: EM
m/e 579 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 1,42 min
(Procedimiento H); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
243
Se hizo reaccionar 2A (2,0 g, 9,5 mmol) con
bromuro de isobutiltrifenilfosfonio siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 27, etapa A. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de
sílice usando 9:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 243A (2,2
g, 91%) en forma de una mezcla E/Z.
Una mezcla de 243A (2,2 g) y 220 mg de PtO_{2}
en 30 ml de EtOH se hidrogenó a 241,32 kPa (35 psi) durante 20 min.
La filtración y la concentración dieron 1,9 g de 243B (86%).
Se trató 243B (1,9 g) con
DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14,
proporcionando 243C bruto (810 mg, 43%) en forma de un aceite.
Se sometió 243C (810 mg) a acoplamiento de
Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando
243D en forma de un aceite bruto.
Se redujo 243D (muestra entera) con borohidruro
sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11,
proporcionando 243E (490 mg, 30% a partir de 243C) en forma de un
aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se convirtió 243E (490 mg) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 243F (430 mg, 78%) en forma de un aceite después de
la cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente.
Se usó 243F (430 mg) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 243G (300 mg,
58%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 243G de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título
(165 mg, 63%) en forma de un sólido blanco: p.f.
50-53ºC; EM m/e 605 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 27,42 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia
244
Una mezcla de 4-cianofenol (9,0
g, 75 mmol), carbonato potásico (21 g, 150 mmol) y DMF (50 ml) se
trató con bromuro de metalilo (7,8 ml, 77 mmol) a 0ºC. La mezcla se
agitó a TA durante 16 h, después, se añadió a agua y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua, se secaron y se evaporaron, dando 244A (13 g, 99%)
en forma de un aceite.
Una solución de 244A (13 g, 75 mmol) y BHT (165
mg) en 1,2,4-triclorobenceno (40 ml) se calentó a
200ºC durante 5 días. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de
etilo y después la fase orgánica se extrajo con una solución al 10%
de NaOH (3 x 200 ml). La fase acuosa se hizo ácida con ácido
clorhídrico y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos de
éter combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 9:1 de
hexanos/acetato de etilo, produciendo 244C (5,8 g, 45%) en forma de
un sólido.
Una mezcla de 244B (1,1 g) y 110 mg de PtO_{2}
en 20 ml de EtOH se hidrogenó a 241,32 kPa (35 psi) durante 15 min.
La filtración y la concentración dieron 0,73 g de 244C (66%).
Se trató 244C (0,73 g) con
DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14,
proporcionando 244D bruto (530 mg, 72%) en forma de un aceite.
Se convirtió 244D (530 mg) en el éster de
trifluorometanosulfonato correspondiente de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 229, etapa E. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo, dando
244E (295 mg, 33%) en forma de un aceite.
El acoplamiento de Suzuki de 244E (295 mg) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 229, etapa F, proporcionó
244F (170 mg, 36%) en forma de un sólido amarillo después de la
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente.
Se redujo 244F (170 mg) con borohidruro sódico
en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11,
proporcionando 244G (67 mg, 39%) en forma de un aceite.
Se convirtió 244G (67 mg) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 244H (42 mg, 56%) en forma de un aceite.
Se usó 244H (42 mg) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 2441 (36 mg,
45%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 2441 (36 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del título
(25 mg, 86%) en forma de un sólido blanco: p.f.
58-61ºC; EM m/e 591 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 28,21 min (Procedimiento B); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
245
Una solución de ácido
4,4-difluoropentanoico (600 mg, 4,4 mmol, preparado
de acuerdo con Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Acta Chem.
Scand. 1993, 47, 380-90) en
diclorometano (10 ml) se trató a TA con cloruro de oxalilo (4,4 ml
de una solución 2,0 M en diclorometano, 8,8 mmol) y DMF (10
\mul).Después de 20 min, la mezcla se evaporó y se añadieron 10 ml
de diclorometano recién preparado. La mezcla se enfrió a 0ºC y se
añadió clorhidrato de
1-aminociclopentano-1-carboxilato
de metilo (1,6 g, 8,8 mmol), seguido de trietilamina (3,6 ml, 26
mmol) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó a TA durante 3 horas. Se
añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se
extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:2 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, dando 245A (520 mg, 46%) en
forma de un aceite naranja.
Se trató 245A (520 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 22, etapa B. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, produciendo 245B (150 mg, 33%) en forma de un
aceite amarillo.
Se alquiló 245B (75 mg, 0,42 mmol) con
4'-bromometil-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-etoximetil-N-(2-metoxietoxi)metil[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
(preparada como se ha descrito en el Ejemplo 226) de acuerdo con el
Procedimiento General 4. Se usó 245C bruto (220 mg) sin purificación
adicional.
Se desprotegió 245C (220 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando
1:1 de hexanos/acetona, proporcionando el compuesto del título (57
mg) en forma de un polvo liofilizado blanco; EM m/e 629 (modo IEN+);
tiempo de retención de HPLC 3,79 min (Procedimiento A); pureza por
HPLC 96%.
Ejemplo de Referencia
246
Se usó 229H (400 mg, 0,60 mmol) para alquilar
3-metoxi-2,6-dimetil-4-(4H)-piridinona
de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:2 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 246A (130 mg)
en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Se desprotegió 246A (130 mg, 0,18 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5%
en cloroformo como eluyente, proporcionando el compuesto del título
(82 mg) en forma de un polvo naranja pálido después de la
liofilización; EM m/e 590 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
3,35 min (Procedimiento A); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
247
A una solución de 240A (4,90 g, 20 mmol) en 40
ml de ciclohexano y 20 ml de diclorometano se le añadió
2,2,2-tricloroacetimidato de t-butilo (4,81
g; 22 mmol) seguido de 0,4 ml de dietileterato de trifluoruro de
boro. La mezcla se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió 1 g de
bicarbonato sódico sólido y la mezcla se agitó durante 10 min. La
mezcla se cromatografió directamente sobre gel de sílice eluyendo
con 20:1 de hexanos/acetato de etilo, dando el compuesto 247A en
forma de un aceite (5,33 g, 88%).
Se sometió 247A (5,3 g, 17,5 mmol) a
acoplamiento de Suzuki de acuerdo con el Procedimiento General 1. La
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente proporcionó 247B (6,4 g, 88%) en forma de un
aceite.
Se redujo 247B (6,4 g, 10,7 mmol) con
DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, proporcionando 247C bruto (5,5 g, 89%) en forma de un
aceite naranja.
Se convirtió 247C (5,5 g, 9,6 mmol) en el
bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 247D (5,6 g, 92%) en forma de un aceite amarillo
después de la cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se usó 247D (380 mg, 0,60 mmol) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente, proporcionando 247E (410 mg, 92%) en forma de un
aceite ligeramente amarillo.
Se desprotegió 247E (410 mg, 0,55 mmol) con TBAF
de acuerdo con el Procedimiento General 10. El producto bruto se
purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el
compuesto del título (230 mg, 66%) en forma de un sólido blanco: EM
m/e 621 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 20,97 min
(Procedimiento E); pureza por HPLC 96%.
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siguiente)
Ejemplo de Referencia
252
Se trató P2A (8,7 g, 32 mmol) con hidruro sódico
y etanol de acuerdo con el Procedimiento General 4, produciendo 252A
bruto (5,8 g, 77%) en forma de un aceite.
Se redujo 252A bruto (5,8 g, 24 mmol) con
DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14,
produciendo 252B (4,7 g, 80%) en forma de un aceite después de
cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo como
eluyente.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 252B (800
mg, 3,3 mmol) con ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)((2-metoxi-etoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 252C (1,2 g,
70%) en forma de un aceite naranja después de la cromatografía sobre
gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se redujo 252C (1,2 g, 2,3 mmol) con borohidruro
sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11,
proporcionando 252D bruto. Este material se usó sin purificación
adicional.
Se convirtió 252D (muestra entera) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2. Se obtuvo
252E (1,1 g, 84% en dos etapas) en forma de un aceite después de la
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente.
Se usó 252E (360 mg, 0,63 mmol) para alquilar
3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona
de acuerdo con el Procedimiento General 22. Se produjo 252F (310 mg,
76%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 252F (310 mg,
0-49 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General
7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice usando metanol/diclorometano como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (240 mg, 91%) en forma de un
sólido amarillo claro: p.f. 78-82ºC; EM m/e 552
(modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 12,42 min (Procedimiento
E); pureza por HPLC 97%.
\newpage
Ejemplo de Referencia
253
Se trató P2A (4,1 g, 15 mmol) con hidruro sódico
y 2-fluoroetanol de acuerdo con el Procedimiento
General 4. A la mezcla de reacción se le añadió agua, precipitando
253A (2,9 g, 75%) en forma de un sólido pardo.
Se redujo 253A (2,9 g, 11 mmol) con
DIBAL-H de acuerdo con el Procedimiento General 14,
produciendo 253B (2,5 g) en forma de un aceite, que se usó sin
purificación adicional.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 253B (2,5 g)
con ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 253C (1,4 g,
23% en dos etapas) en forma de un aceite después de la cromatografía
sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como
eluyente.
eluyente.
Se redujo 253C (1,4 g, 2,6 mmol) con borohidruro
sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11,
proporcionando 253D en forma de un aceite. Este material se usó sin
purificación adicional.
Se convirtió 253D (muestra entera) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2. Se obtuvo
253E (1,3 g, 80% en dos etapas) en forma de un aceite después de la
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente.
Se usó 253E (430 mg) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 253F (400 mg,
78%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 253F (400 mg, 0,57 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (310 mg, 89%) en forma de un sólido blanco: p.f.
68-73ºC; EM m/e 611 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 16,07 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
\newpage
Ejemplo de Referencia
254
Se usó 253E (450 mg, 0,77 mmol) para alquilar
3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona
de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 254A (380 mg,
76%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Se desprotegió 254A (380 mg, 0,58 mmol) de
acuerdo con el Procedimiento General 7. El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (310 mg, 93%) en forma de un sólido amarillo claro; p.f. 81
-86ºC; EM m/e 570 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 10,54 min
(Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia
255
Se sometió 253B (1,3 g, 4,9 mmol) a acoplamiento
de Suzuki con ácido
[2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 255A (2,5 g,
90%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se redujo 255A (2,5 g, 4,4 mmol) con borohidruro
sódico en metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11,
proporcionando 255B en forma de un aceite. Este material se usó sin
purificación adicional.
Se convirtió 255B (muestra entera) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2, formando
255C (2,1 g, 76% en dos etapas) en forma de un aceite después de la
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente.
Se usó 255C (590 mg, 0,93 mmol) para alquilar
3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona
de acuerdo con el Procedimiento General 22, se produjo 255D (290 mg,
44%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 255D de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (180 mg, 75%) en forma de un sólido blanco: p.f.
90-95ºC; EM m/e 570 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 10,71 min (Procedimiento E); pureza por HPLC >97%.
Ejemplo de Referencia
256
Una solución de ácido
4,4,4-trifluorobutanoico (5,0 g, 35 mmol) en
diclorometano (90 ml) se trató a 0ºC con cloruro de oxalilo (26 ml
de una solución 2,0 M en diclorometano, 52 mmol) y DMF (10 \mul).
Después de 20 min, la mezcla se concentró hasta un volumen de
aproximadamente 10 ml y se añadieron 90 ml de diclorometano recién
preparado. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió clorhidrato de
1-aminociclopentano-1-carboxilato
de metilo (12,6 g, 70 mmol), seguido de trietilamina (30 ml, 210
mmol) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó a TA durante 60 horas. Se
añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se
extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, dando 256A (3,1 g, 33%) en
forma de un aceite naranja.
Se trató 256A (3,1 g, 12 mmol) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 22, etapa B. La evaporación del extracto
bruto proporcionó 256B (2,0 g, 71%) en forma de un sólido blanco,
que se usó sin purificación adicional.
Se sometió 252B (7,6 g, 31 mmol) a acoplamiento
de Suzuki con ácido
[2-[((3_{,}4-dimetil-5-isoxazolil)[((2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 256C (12,3 g,
72%) en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se redujo 256C (1,0 g, 1,8 mmol) con borohidruro
sódico en etanol de acuerdo con el Procedimiento General 11,
proporcionando 256D (0,97 g, 95%) en forma de un aceite pardo bruto,
que se usó sin purificación adicional.
Se convirtió 256D (490 mg) en el mesilato
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3,
proporcionando 256E (560 mg) en forma de aceite naranja bruto.
Se usó 256E (560 mg) para alquilar 256B (270 mg)
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 256F (570 mg)
en forma de un aceite pardo bruto, que se usó sin purificación
adicional.
Se desprotegió 256F (570 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 2:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (92 mg, 8% a partir de 256D) en forma de un sólido
blanco: EM m/e 633 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,96 min
(Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
257
A una suspensión de yoduro de cobre (l) (76 g,
40 mmol) en éter (20 ml) se le añadió gota a gota metillitio (57 ml
de una solución 1,4 M en éter, 80 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó
durante 20 min a 0ºC. Se añadió en porciones 232A sólido (12,3 g, 40
mmol) durante 45 min, después de lo cual se añadió THF (50 ml). La
mezcla heterogénea se agitó a 0ºC durante 1 h y después se añadieron
cloruro de amonio acuoso e hidróxido de amonio acuoso. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se
concentraron. El residuo se recogió en cloroformo y se repartió en
cloruro de amonio acuoso. La fase de cloroformo se secó sobre
sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel
de sílice, eluyendo con 9:1 de hexanos/acetato de etilo,
proporcionando 257A (3,2 g, 32%) en forma de un aceite amarillo.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 257A (1,4 g,
5,6 mmol) con ácido
[2-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]amino]-sulfonil]fenil]bórico
de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre
gel de sílice proporcionó 257B (3,2 g) en forma de un aceite,
contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido
bórico.
Se trató 257B (3,2 g) con
DiBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, proporcionando 257C (4,0 g) en forma de un aceite
bruto.
Se convirtió 257C (4,0 g) en el mesilato
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 3,
proporcionando 257D (3,7 g) en forma de aceite naranja bruto.
Se usó 257D (0,92 g) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 257E (760 mg)
en forma de un aceite incoloro después de la cromatografía sobre gel
de sílice usando 2:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 257D (760 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el compuesto del
título (200 mg) en forma de un sólido blanco después de la
liofilización: EM m/e 563 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
3,69 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%
Ejemplo de Referencia
258
Se usó 23A (600 mg, 1,0 mmol) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 258A (510 mg;
74%) en forma de un aceite amarillo después de la cromatografía
sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente.
Una solución de 258A (260 mg, 0,37 mmol) en éter
seco (1 ml) se trató gota a gota a -78ºCcon bromuro de metilmagnesio
(solución 3,0 M en éter, 0,25 ml, 0,74 mmol). La mezcla se dejó
calentar a 0ºC y después se inactivó con cloruro de amonio acuoso.
La mezcla se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, proporcionando
258B (210 mg) en forma de un aceite incoloro, que se usó sin
purificación adicional.
Se desprotegió 258B (210 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando
9:1 de cloroformo/metanol como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (6 mg, 3% a partir de 258A) en forma de un sólido blanco:
EM m/e 579 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,07 y 3,40 min
(Procedimiento A; el producto aparece en forma de dos picos); pureza
por HPLC 92%.
Ejemplo de Referencia
259
Se sometió 27C (570 mg, 2,5 mmol) a acoplamiento
de Suzuki con ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)(metoxime-
til)amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 259A (1,1 g) en forma de un aceite amarillo impuro después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo.
til)amino]-sulfonil]fenil]bórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 259A (1,1 g) en forma de un aceite amarillo impuro después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo.
Se redujo 259A (1,1 g) con borohidruro sódico en
metanol de acuerdo con el Procedimiento General 11. Se obtuvo 259B
(520 mg, 47% en dos etapas) en forma de un aceite después de
cromatografía sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente.
Se convirtió 259B (520 mg, 1,2 mmol) en el
bromuro correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 259C (425 mg, 71%) en forma de un sólido amarillo
después de la cromatografía sobre gel de sílice usando 9:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se usó 259C (800 mg, 1,6 mmol) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se obtuvo 259D (720 mg)
en forma de un aceite bruto, que se usó sin purificación
adicional.
Se desprotegió 259D (720 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (390 mg, 42% en dos etapas) en forma de un sólido blanco:
p.f. 64-66ºC; EM m/e 577 (modo IEN+); tiempo de
retención de HPLC 30,78 min (Procedimiento B); pureza por HPLC
>98%.
Ejemplo de Referencia
260
Se usó 259C (1,9 g, 3,7 mmol) para alquilar
3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona
de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando 260A (1,3 g, 62%) en forma de un
aceite.
Se desprotegió 260A (1,3 g, 2,2 mmol) de acuerdo
con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 3% en
diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título
(540 mg, 45%) en forma de un sólido blanco: p.f.
56-59ºC; EM m/e 536 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 26,73 min (Procedimiento B); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
261
Se alquiló
4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato
de etilo (140 mg, 0,66 mmol) con 256E de acuerdo con el
Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel de sílice
usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó
261A (120 mg, 25%) en forma de un aceite naranja.
El compuesto 261A (120 mg, 0,16 mmol) se sometió
a desprotección de sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento
General 8 (EtOH). El residuo bruto se disolvió en metanol (2 ml),
después se trató con hidróxido potásico acuoso al 45% (2 ml) y se
calentó a 65ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió, se ajustó a pH 4
mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y
dihidrogenofosfato sódico acuoso y después se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron, proporcionando 261B (64 mg) en forma de
un aceite naranja bruto.
El compuesto 261B (20 mg) se sometió a formación
de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando amoniaco
acuoso como componente de amina. El material bruto se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando
1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (13 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 580 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 2,97 min (Procedimiento C);
pureza por HPLC 98%.
Ejemplo de Referencia
262
El compuesto 261B (44 mg) se sometió a formación
de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
metilamina acuosa como componente de amina. El material bruto se
purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de
sílice usando 1:1 de hexanos/acetona como eluyente, proporcionando
el compuesto del título (21 mg) en forma de un sólido blanquecino:
EM m/e 594 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,07 min
(Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
263
Se sometió
4-bromo-3-metilbenzoato
de metilo (2,3 g, 10 mmol) a acoplamiento de Suzuki con ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)(metoximetil)amino]-sulfonil]fenil]bórico
(3,2 g, 6,5 mmol) de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se
obtuvo 263A (3,1 g) en forma de un aceite amarillo impuro después de
la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato
de etilo como eluyente.
Se trató 263A (3,1 g) con
DiBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, proporcionando 263B (2,7 g) en forma de un aceite
amarillo bruto.
Se convirtió 263B (2,7 g) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 263C (1,7 g, 55% durante 3 etapas) en forma de un
aceite incoloro después de la cromatografía sobre gel de sílice
usando 5:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se usó 263C (1,7 g) para alquilar
4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato
de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 22. La
cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente proporcionó 263D (880 mg, 41%) en forma de un
aceite naranja.
Se sometió 263D (880 mg) al procedimiento del
Ejemplo 261, etapa B, proporcionando 263E (870 mg) en forma de un
sólido amarillo bruto.
El compuesto 263E (830 mg) se sometió a
formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
metilamina acuosa como componente de amina. El material bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (400 mg) en forma de un sólido blanco después de la
liofilización: EM m/e 550 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
2,98 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
264
El compuesto 263E (20 mg) se sometió a formación
de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando etilamina
acuosa como componente de amina. El material bruto se purificó por
cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice usando
9:1 de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (10 mg) en forma de un sólido blanco después de la
liofilización: EM m/e 564 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
3,10 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 97%.
Ejemplo de Referencia
265
Se alquiló
4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato
de etilo (600 mg, 2,9 mmol) con 257D (1,76 g) de acuerdo con el
Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel de sílice
usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó
265A impuro (785 mg) en forma de un aceite naranja.
Se sometió 265A (785 mg) al procedimiento del
Ejemplo 261, etapa B. La purificación del material bruto por HPLC
preparativa de fase inversa proporcionó 265B (240 mg) en forma de un
aceite amarillo.
El compuesto 265B (240 mg) se sometió a
formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
amoniaco acuoso como componente de amina. El material bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:2 de
hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (110 mg) en forma de un sólido blanco después de la
liofilización: EM m/e 550 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
3,05 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
266
El compuesto 263E (150 mg) se sometió a
formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
isopropilamina como componente de amina. El material bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetona como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (27 mg) en forma de
un sólido blanco: EM m/e 578 (modo IEN+); tiempo de retención de
HPLC 3,21 min (Procedimiento C); pureza por HPLC 96%.
Ejemplo de Referencia
267
Se usó 255C (660 mg, 1,1 mmol) para alquilar
4-etil-2-propilimidazol-5-carboxilato
de etilo de acuerdo con el Procedimiento General 22. La
cromatografía sobre gel de sílice usando 7:3 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente proporcionó 267A (460 mg) en forma de un aceite
amarillo.
Se sometió 267A (460 mg) al procedimiento del
Ejemplo 261, etapa B. Se obtuvo 267B (360 mg) en forma de un aceite
amarillo bruto, que se usó sin purificación adicional.
El compuesto 267B (360 mg) se sometió a
formación de amida de acuerdo con el Procedimiento General 12 usando
amoniaco acuoso como componente de amina. El material bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:2 de
hexanos/acetona como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (180 mg) en forma de un sólido blanco después de la
liofilización: EM m/e 598 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC
2,83 min (Procedimiento C); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
268
Se usó 252E (200 mg, 0,38 mmol) para alquilar
6-etil-3-metoxi-2-metil-4-(1H)-piridinona
(preparado de acuerdo con Katano, K; y col. Meiji Seika Kenkyu
Nenpo, 1996, 35, 62-65) siguiendo
el Procedimiento General 22. Se produjo 268A (155 mg, 70%) en forma
de un aceite después de la cromatografía sobre gel de sílice usando
50:50:0,2 de hexanos/acetato de etilo/trietilamina como
eluyente.
Se desprotegió 268A de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:30 de
metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (108 mg, 74%) en forma de un sólido amarillo claro: p.f.
64-72ºC; EM m/e 566 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 13,87 min (Procedimiento E); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia
269
A una mezcla de
N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
(11 g, 34 mmol), carbonato potásico (9,4 g, 68 mmol) y DMF (100 ml)
se le añadió SEM-Cl (6,4 ml, 36 mmol) a 0ºC. La
mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 18 h. El disolvente
se evaporó, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto bruto se secó sobre sulfato sódico, se
concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
4:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 269A
(11 g, 70%) en forma de un aceite.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 269A (2,3 g,
5,0 mmol) con ácido 4-formilfenilbórico de acuerdo
con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 269B (2,0 g, 83%) en forma
de un sólido cristalino amarillo después de la cromatografía sobre
gel de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo como
eluyente.
Se sometieron 269B (490 mg, 1,0 mmol) y
N-metilamida de L-valina a aminación
reductora de acuerdo con el Procedimiento General 5. Se produjo 269C
bruto (780 mg) en forma de un aceite.
Se aciló 269C (750 mg) con cloruro de butanoílo
de acuerdo con el Procedimiento General 6, para proporcionar 269D
bruto (680 mg) en forma de un aceite.
Se desprotegió 269D (680 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 10. La cromatografía sobre gel de sílice del
residuo bruto usando diclorometano/metanol como eluyente proporcionó
el compuesto del título (360 mg) en forma de un sólido blanco
amorfo: EM m/e 541 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,61 min
(Procedimiento C); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia
270
Se sometieron 269B (490 mg, 1,0 mmol) y
N,N-dimetilamida de L-valina a aminación reductora de
acuerdo con el Procedimiento General 5. Se produjo 270A bruto (780
mg) en forma de un aceite.
Se aciló 270A (750 mg) con cloruro de pentanoílo
de acuerdo con el Procedimiento General 6, proporcionando 270B bruto
(710 mg) en forma de un aceite.
Se desprotegió 270B (710 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 10. La cromatografía sobre gel de sílice del
residuo bruto usando diclorometano/metanol como eluyente proporcionó
el compuesto del título (400 mg) en forma de un sólido blanco
amorfo: EM m/e 569 (modo IEN+); tiempo de retención de HPLC 3,82 min
(Procedimiento C); pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia
271
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 257A (5,9 g,
24 mmol) con ácido
2-[[N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(metoxi-
metil)amino]sulfonil]fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 271A (6,0 g) en forma de un aceite, contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido bórico. También se recuperó 257A (4,5 g). Un único reciclado del 257A recuperado produjo 6,6 g de la mezcla del producto 271A (rendimiento combinado total 12,6 g).
metil)amino]sulfonil]fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 271A (6,0 g) en forma de un aceite, contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido bórico. También se recuperó 257A (4,5 g). Un único reciclado del 257A recuperado produjo 6,6 g de la mezcla del producto 271A (rendimiento combinado total 12,6 g).
Se trató 271A (11,1 g) con
DiBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, proporcionando 271B (6,5 g) en forma de un aceite
bruto.
Se convirtió 271B (6,5 g) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2,
proporcionando 271C (4,2 g) en forma de un aceite naranja después de
la cromatografía sobre gel de sílice usando 3:1 de hexanos/acetato
de etilo como eluyente.
Se usó 271C (2,0 g) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. Se produjo 271D (1,6 g)
en forma de un aceite incoloro después de la cromatografía sobre gel
de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Se desprotegió 271D (1,6 g) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (815 mg)
en forma de un sólido blanco amorfo: EM m/e 563 (modo IEN+); tiempo
de retención de HPLC 2,18 min (Procedimiento H); pureza por HPLC
>98%.
Ejemplo de Referencia
272
Se sometió
4-etil-5-formil-2-propilimidazol
(4 g, 24 mmol) al procedimiento del Ejemplo 38, etapas A y B. La
cromatografía sobre gel de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente proporcionó 272A (2,4 g, 55% en dos etapas) en
forma de un aceite pardo.
Se alquiló 272A (800 mg, 4,4 mmol) con 263C de
acuerdo con el Procedimiento General 22. La cromatografía sobre gel
de sílice usando 1:3 de hexanos/acetato de etilo como eluyente
proporcionó 272B (990 mg, 38%) en forma de un aceite naranja.
El compuesto 272B (940 mg; 1,6 mmol) se sometió
a desprotección de sulfonamida de acuerdo con el Procedimiento
General 8 (agua). El material bruto se purificó por HPLC preparativa
de fase inversa seguido de cromatografía preparativa de capa fina
sobre gel de sílice (eluyente de cloroformo/metanol), proporcionando
el compuesto del título (9 mg) en forma de un sólido blanco después
de la liofilización: EM m/e 535 (modo IEN+); tiempo de retención de
HPLC 1,98 min (Procedimiento H); pureza por HPLC 98%.
Ejemplo de Referencia
273
Se usó 271C (2,0 g, 4,0 mmol) para alquilar
3-metoxi-2,6-dimetil-4-(1H)-piridinona
de acuerdo con el Procedimiento General 22. El producto bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de
hexanos/acetato de etilo como eluyente, proporcionando 273A (1,2 g,
52%) en forma de un aceite naranja.
Se desprotegió 273A (1,2 g, 2,2 mmol) de acuerdo
con el Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se
cristalizó en metanol/diclorometano, proporcionando el compuesto del
título (172 mg) en forma de un sólido blanco: EM m/e 522 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 1,53 min (Procedimiento H);
pureza por HPLC 95%.
Ejemplo de Referencia
274
Se usó 259C (1,97 g) para alquilar
6-etil-3-metoxi-2-metil-4-(1H)-piridinona
(500 mg, preparado de acuerdo con Katano, K.; y col. Meiji Seika
Kenkyu Nenpo, 1996, 35, 62-65)
siguiendo el Procedimiento General 22. Se produjo 274A (1,23 g, 76%)
en forma de un aceite después de la cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo/trietilamina como
eluyente.
Se desprotegió 274A (1,23 g) de acuerdo con el
Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
metanol/diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (820 mg, 72%) en forma de un sólido blanco: p.f.
63-65ºC; EM m/e 550 (modo IEN+); tiempo de retención
de HPLC 3,04 min (Procedimiento A); pureza por HPLC >98%.
Ejemplo de Referencia
275
(síntesis alternativa del Ejemplo
227)
Se trató
4-bromo-3-metilbenzoato
de etilo (110 g, 450 mmol) con NBS de acuerdo con el procedimiento
de P2A. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de
etilo como eluyente proporcionó 275A (91 g, 62%) en forma de un
sólido blanco.
Una solución de 275A (89 g, 280 mmol) en una
mezcla de etanol (300 ml) y DMF (50 ml) se trató a 0ºC con etóxido
sódico (135 ml de una solución al 21% en etanol). La mezcla se dejó
calentar a ta y se agitó durante 16 h. El etanol se evaporó a
presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y la
mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente,
proporcionando 275B (67 g, 84%) en forma de un aceite
ligeramente
amarillo.
amarillo.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 275B (32 g,
100 mmol) con ácido
2-[[N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-(meto-
ximetil)amino]sulfonil]-fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 275C (52 g) en forma de un aceite amarillo, contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido bórico.
ximetil)amino]sulfonil]-fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente proporcionó 275C (52 g) en forma de un aceite amarillo, contaminado con subproductos obtenidos a partir del ácido bórico.
Se trató 275C (muestra entera) con
DIBAL-H de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
230, etapa E, con la siguiente diferencia: El tratamiento se realizó
mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla
de reacción enfriada, seguido de la extracción con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron, proporcionando 275D en forma de un aceite amarillo
bruto.
Se convirtió 275D (muestra entera) en el bromuro
correspondiente de acuerdo con el Procedimiento General 2. La
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo
como eluyente proporcionó 275E (38 g, se estimó que la pureza era
del 83% por ^{1}H RMN) en forma de un aceite amarillo claro.
Se usó 275E (muestra entera) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
de acuerdo con el Procedimiento General 4. El residuo bruto se
cromatografió sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de
etilo/trietilamina como eluyente, proporcionando 275F (32 g, 53% a
partir de 275B) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Se desprotegió 275F (32 g, 53 mmol) de acuerdo
con el Procedimiento General 7. El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de
etilo/ácido acético como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (26 g, 88%) en forma de una espuma amorfa: EM m/e 593 (modo
IEN+); tiempo de retención de HPLC 18,75 min (Procedimiento E);
pureza por HPLC >96%.
El compuesto 275F amorfo (1 g) se disolvió en 5
ml de isopropanol, a la mezcla se le añadieron gota a gota 5 ml de
agua y la mezcla se calentó a 40ºC, proporcionando una solución
transparente. La solución se dejó a temperatura ambiente y los
cristales blancos obtenidos se filtraron, se lavaron con una pequeña
cantidad de una mezcla 2:1 de isopropanol/agua y se secaron, dando
0,87 g de un sólido cristalino blanco. p.f. 148ºC.
Se usó
\alpha-Bromometil-4-bromo-2-clorobenceno
(1,6 g) para alquilar
2-butil-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona
(1-2 g) de acuerdo con el Procedimiento General 4,
produciendo 276A (2,2 g, 98%) en forma de un sólido. EM m/e
399,13.
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 276A (218
mg) con ácido
{2-[[4,5-dimetil-3-isoxazolil){2-metoxietoxi)metil]amino]-sulfonil]-5-metoxifenil]bórico
(270 mg) de acuerdo con el Procedimiento General 1, proporcionando
276B (280 mg, 67%) en forma de un aceite.
Se desprotegió 276B (280 mg) de acuerdo con el
Procedimiento General 8, proporcionando el compuesto del título (178
mg, 98%) en forma de un sólido blanco amorfo: EM m/e 583.
Ejemplos
277-297
Los compuestos de los Ejemplos
277-297 se prepararon de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 276. Los tiempos de retención de HPLC
informados se obtuvieron en las siguientes condiciones.
Columna: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min);
Longitud de onda: 220 nm; Disolvente: Gradiente de elución MeOH al
10%-MeOH al 90% en agua (H_{3}PO_{4} al 0,2%).
\newpage
Ejemplos
297-309
Los compuestos de los Ejemplos
297-309 se prepararon de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 269. Los tiempos de retención de las HPLC
informados se obtuvieron en las siguientes condiciones. Columna: YMC
S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min); Longitud de onda : 220 nm; D: Gradiente
de elución MeOH al 10%-MeOH al 90% en agua (H_{3}PO_{4} al
0,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
310-311
Los compuestos de los Ejemplos
310-311 se prepararon de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 252. Los tiempos de retención de las HPLC
informados se obtuvieron en las siguientes condiciones. Columna: YMC
S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min); Longitud de onda: 220 nm; Disolvente:
Gradiente de elución MeOH al 10%-MeOH al 90% en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
312-314
Los compuestos de los Ejemplos
312-314 se prepararon de una manera similar a la
descrita en el Ejemplo 228. Los tiempos de retención de las HPLC
informados se obtuvieron en las siguientes condiciones. Columna: YMC
S5 ODS 4,6 x 50 mm (4 min); Longitud de onda: 220 nm; Disolvente:
Gradiente de elución MeOH al 10%-MeOH al 90% en agua
(H_{3}PO_{4} al 0,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
315
\vskip1.000000\baselineskip
A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a acoplamiento de Suzuki 5E (4,49 g,
11,48 mmol) con ácido
[2-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-metoxi-
metil]amino]-sulfonil]fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 316A (5,0 g, 72%) en forma de un aceite naranja después de cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
metil]amino]-sulfonil]fenilbórico de acuerdo con el Procedimiento General 1. Se obtuvo 316A (5,0 g, 72%) en forma de un aceite naranja después de cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
\newpage
B.
Se disolvió 315A (0,7 g) en 10 ml de cloruro de
metileno y 2 ml de trietilsilano y a la mezcla se le añadieron 2 ml
de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h y se concentró. Se obtuvo 315B (0,6 g, 85%) en
forma de un aceite naranja después de cromatografía sobre gel de
sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
C. Se desprotegió 315B (0,6 g) de acuerdo con el
Procedimiento General 8 (EtOH). El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1 de hexanos/acetato de
etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,44 g,
79%) en forma de un sólido blanco amorfo, p.f.
90-98ºC. M+H: 565,2.
Ejemplo de Referencia
316
(Un metabolito del Ejemplo
227)
Se disolvió 227 (30 mg) en 1 ml de DMF, se
añadieron 0,6 ml de NaOH acuoso al 20% y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 24 h. La mezcla se purificó por HPLC, proporcionando el
compuesto diana en forma de un sólido blanco. HPLC TR: 3,21 min.
M+H: 611,3
Se inyectaron 10 \mul de una solución de 275F
(2 mg/ml) en isopropanol en una columna de HPLC (Chiral AD, 250 x
4,6 (10 \mul)) eluyendo con una fase móvil de hexano al 80%, IPA
al 20%, TFA al 0,1%, TEA al 0,1% a 0,75 ml/min. La temperatura de la
columna de HPLC se mantuvo a 15ºC. La detección se realizó a 210 nm
usando un detector UV. Los enantiómeros de 275 se redisolvieron en
dos picos, con un enantiómero eluyendo a 11,6 min y el otro a 15,1
min. Produciendo los dos compuestos del título en forma de
enantiómeros puros.
Claims (15)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula I, o un
enantiómero, diastereómero o sal del mismo:
en el
que:
- R_{1} es
o
- R_{2} es hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, ariloxi alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13})(OR_{14}), -(CH_{2})_{W}Y; con la condición de que cuando R, es B, R_{2} no es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialquilo, nitro, -(CH_{2})_{W}NR_{19}R_{20} o -NHSO_{2}R_{22};
- R_{3} es heteroarilo;
- cada uno de R_{4} y R_{5} es independientemente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, alcoxialquilo, o alcoxialquilo hidroxi sustituido, o R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranoilo o tetrahidropiranilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi;
- R_{6} es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquilo hidroxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo hidroxi sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)(alquilo) hidroxi sustituido, aralquilo, alcoxi, alcoxi hidroxi sustituido, alcoxialquilo, alcoxialquilo hidroxi sustituido, o -NR-_{16}R_{17};
- R_{7} es -(C_{2})_{W}-CO_{2}R_{15}, -(CH_{2})_{W}-(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-NR_{15}(C=O)NR_{16}R_{17}, -(CH_{2})_{W}-CH_{2}OH, -(CH_{2})_{W}-(C=O)R_{16}, tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo donde dicho tetrazolilo, oxadiazolilo o triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, hidroxi o halógeno;
- cada uno de R_{8}, R_{9}, R_{9a}, R_{10} y R_{12} es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquiltioalquilo, alcoxi o alcoxialquilo, o R_{9} y R_{9a} junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de cicloalquilo;
- cada uno de R_{11} y R_{11a} es independientemente hidrógeno, alcoxi, o forman juntos un carbonilo;
- R_{13} y R_{14} son alquilo o forman juntos un anillo de cinco a seis miembros;
- R_{15}, R_{16} y R_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alcoxialquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o (CH_{2})_{W}Q, o R_{16} y R_{17} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros;
- n es 1 ó 2;
- w es 0, 1 ó 2;
- Y es heteroarilo, -COOH, -COOR_{18}, -CONR_{19}R_{20}, -NR_{19}R_{20}, -NR_{19}-OR_{20},-NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)NR_{19}R_{20}, -N(R_{19})-(alc)-NR_{21}(C=O)R_{22}, -NR_{21}(C=O)OR_{18}, -NR_{21}SO_{2}R_{22}, -SO_{2}R_{22}, Q, R o S;
- Q es
\vskip1.000000\baselineskip
- R es
\vskip1.000000\baselineskip
- S es
- cada uno de R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21} y R_{22} es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o R_{19} y R_{20} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros;
- cada uno de R_{23} y R_{24} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
- Z es oxígeno
- x es 2, 3 ó 4;
- cada uno de R_{26}, R_{26} y R_{27} es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o R_{26} y R_{27} pueden formar juntos un anillo de cicloalquilo de tres a siete miembros;
- cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, y R_{104} es independientemente hidrógeno, halógeno, -CHO, alquilo, haloalquilo, (cicloalquil)alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -CH(OR_{13})(OR_{14}), o -(CH_{2})_{W} Y; con la condición de que al menos uno de R_{101}, R_{102} R_{103}, y R_{104} sea diferente del hidrógeno
donde dichos anillos; arilo solo o
como parte de otro grupo; o heteroarilo solo o como parte de otro
grupo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi,
nitro o
trifluorometilo;
con la condición de que cuando R_{1} es
A dicho compuesto es diferente de
donde los términos "alc" o
"alquilo" se refieren a grupos de hidrocarburos de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, el
término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de
cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, y
el menos un doble enlace
carbono-carbono,
el término "alquinilo" se refiere a grupos
de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12
átomos de carbono, y al menos un enlace triple
carbono-carbono,
el término "alcoxi" se refiere a un grupo
alquilo enlazados por un oxígeno (-O-),
el término "ariloxi" se refiere a un grupo
arilo enlazado por un oxígeno (-O-),
el término "tioalquilo" se refiere a un
grupo alquilo enlazado por un azufre (-S-),
los términos "ar" o "arilo" se
refieren a grupos fenilo, naftilo y bifenilo, arilo, pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más (tal como de uno a tres) de
los siguientes sustituyentes: grupos hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo,
el termino "cicloalquilo" se refiere a
grupos de hidrocarburos cíclicos completamente saturados que tienen
de 3 a 8 anillos de átomos de carbono,
haloalquilo se refiere a una cadena de alquilo
sustituida con de uno a tres halógenos,
el término "heteroarilo" se refiere a
furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, y
tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido
opcionalmente donde sea apropiado con uno o más (tal como de uno a
tres) de los siguientes: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, nitro o trifluorometilo.
los términos "heterocíclico" o
"heterociclo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos
opcionalmente sustituidos, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7
miembros, sistemas de anillos bicíclicos de 7 a 11 miembros, o
sistemas de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al
menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de
carbono
donde los grupos heterocíclicos monocíclicos
incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo,
oxazolidinilo, isoxa-zolinilo, tiazolidinilo,
isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo,
tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo;
el término "anillo" abarca homicíclicos (es
decir, como se usa en este documento, todos los átomos en el anillo
son carbono) o "heterocíclicos" (es decir, como se usa en este
documento, los átomos en el anillo incluyen carbono y de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, también
denominados heterociclos), donde, como se usa en este documento,
cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico) puede ser
saturado o parcialmente o completamente insaturado (tal como
heteroarilo) y cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico)
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (tal como de uno
a tres) grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, nitro o
trifluorometilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es alcoxialquilhaloalquilo o haloalcoxialquilo.
6. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R_{3} es
isoxazol-5-ilo o
isoxazol-3-il sustituidos
independientemente con dos sustituyentes seleccionados entre alquilo
o halógeno.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
dicho compuesto se selecciona
4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-3'-cloro-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo)-5-metoxi[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
\newpage
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
dicho compuesto se selecciona entre
9. Uso de un compuesto como se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un trastorno dependiente del receptor de endotelina o del receptor
de angiotensina II (tal como hipertensión, hipertensión pulmonar,
hipertensión pulmonar primaria, hipertensión por renina baja,
disfunción eréctil en varones, disfunción sexual en varones o
hembras, aterosclerosis por fallo cardiaco, restenosis, endotoxemia,
inhibición del crecimiento celular, cáncer, migraña, asma, isquemia,
hemorragia subaracnoidea, hipertrofia prostática benigna, trastornos
del glomérulo renal o de las células mesangiales, fallo renal agudo
o crónico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor asociado
con cáncer de próstata, daño orgánico asociado con los efectos
proliferativos celulares de la endotelina, morbilidad y mortalidad
general asociada con trastornos dependientes de endotelina o
dependientes de angiotensina II, nefropatía diabética y
demencia).
10. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-8.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es
12 Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2-4, en el que R_{2} es
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo y
cada uno de R_{101}, R_{102}, R_{103}, R_{104} es
independientemente halógeno o alquilo.
13. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R_{2} es
-CH_{2}Y.
14. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, o 13 en el que Y es
Q.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que R_{3} es diferente de piridilo cuando R_{1} es A.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 10 que comprende además al menos un inhibidor de la
ACE (tal como captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, ceranaprilo,
alaceprilo, enalaprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo
o lisinoprilo), un inhibidor de la vasopeptidasa (tal como omaprilat
o gemopatrilat); un inhibidor de la reductasa HMG CoA (tal como
pavastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina,
NK-104 o ZD-4522), un agente
anti-plaquetario (tal como clopidigrel, ticlopidina,
CS-747 o aspirina), un agente
anti-diabético (tal como biguanidas o combinaciones
de biguanida/gliburida), un agente beta-adrenérgico
(tal como carvedilol o metoprolol), o un antagonista del receptor de
mineralocorticoides (tal como espironolactona o eplerenona).
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