CN115636799A - 一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双效内皮素‑血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其技术要点是：包括以下步骤：将化合物A溶于3.5L无水THF，冷却至‑75℃，缓慢滴加900ml和2.05eq的DIBAL‑H，保持温度在‑65℃以下，滴加完毕后撤去干冰丙酮浴，使其温度上升到‑25℃，在‑25℃保持2小时，TLC显示反应完全；将反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中，控制温度在15℃以下，分液，水层用2.5L乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，洗涤，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到360g粗品，粗品经过柱层析得到产品330g。本双效内皮素‑血管紧张素受体拮抗剂的制备方法具有工艺简单、制备纯度高、收得率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及拮抗剂制备领域，特别涉及一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法。
背景技术
内源性血管活性肽并被认为在控制与包括糖尿病肾病、心力衰竭和慢性或顽固性高血压的多种疾病有关的血管张力和病理组织的重塑中发挥作用。目前，广泛使用阻断AngII活性的血管紧张素受体阻断剂用于糖尿病肾病、心力衰竭、慢性或顽固性高血压的治疗。
现有公开号为CN102421434A的中国专利，其公开了治疗有需要的人类患者的内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症的方法：其包括以约50mg/天至约1000mg/天的量来给予式I化合物或其药物可接受的盐。其中所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为慢性高血压、顽固性高血压或糖尿病肾病。
上述的专利，具有一些缺点，如：制备的双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂方法复杂，收得率低下。
发明内容
针对背景技术中提到的问题，本发明的目的是提供一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，以解决背景技术中提到的问题。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，包括以下步骤：将化合物A溶于3.5L无水THF，冷却至-75℃，缓慢滴加900ml和2.05eq的DIBAL-H，保持温度在-65℃以下，滴加完毕后撤去干冰丙酮浴，使其温度上升到-25℃，在-25℃保持2小时，TLC显示反应完全；将反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中，控制温度在15℃以下，分液，水层用2.5L乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，洗涤，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到360g粗品，粗品经过柱层析得到产品330g。
较佳的，所述化合物A的合成化学式为式一，为：
较佳的，将所述反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中后，如有盐析出，加入1N盐酸调节PH＝6-7，使无明显的固体为宜。
较佳的，所述分液操作之前，保持分液清晰，不会堵塞分液口。
较佳的，如不能保持所述分液清晰，放置一晚以上再分液。
较佳的，滴加完毕后撤去所述干冰丙酮浴，室温环境中使其温度上升到-25℃，之后在-25℃冰浴中保持2小时。
较佳的，所述所述反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中，控制温度在10℃，分液。
较佳的，合并所述乙酸乙酯之后，进行洗涤时，利用饱和食盐水洗1次或以上。
综上所述，本发明主要具有以下有益效果：
本双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法具有工艺简单、制备纯度高、收得率高的优点；通过将化合物A溶于无水THF，滴加DIBAL-H进行反应，之后将反应液倾倒到氯化铵溶液中进行萃取分液，再经过洗涤、干燥、过滤、滤液旋干、柱层析等步骤能够制出成品，操作简单。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，包括以下步骤：将化合物A溶于3.5L无水THF，冷却至-75℃，缓慢滴加900ml和2.05eq的DIBAL-H，保持温度在-72℃，滴加完毕后撤去干冰丙酮浴，使其温度上升到-25℃，在-25℃保持2小时，TLC显示反应完全；将反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中，控制温度在8℃，分液，水层用2.5L乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，洗涤，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到360g粗品，粗品经过柱层析得到产品330g。
其中，所述化合物A的合成化学式为式一，为：
gA肾病(IgAN)是最常见的肾小球肾炎，原发性IgA肾病患者通常在肾小球有IgA抗体的沉积，也有其他许多疾病都会引起肾小球中的IgA抗体的沉积，最常见的是Henoch-
紫癜。Henoch-
紫癜常常表现出特征性的皮肤紫癜、关节炎、腹痛，在年轻人身上最常见(16-35岁)。20-30％的患者，通常是老年患者，会有隐性血尿和蛋白尿(少于2g每天)。这些患者可能完全没有症状，只是在医生做尿检时才发现。本Sparsentan的耐受性良好，并且能够改善患者蛋白尿病症。
一些实施方案提供了治疗有需要的患者中的内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症的方法，其包括以有效的量给予Sparsentan化合物或其药物可接受的盐。在一些其它的实施方案中，内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为糖尿病肾病。
在一些实施方案中，所述方法包括以约50mg/天至约1000mg/天的量来给予产品。在一些实施方案中，给予所述人类患者的Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量为约200mg/天至约800mg/天，更优选为约400mg/天，最优选为约800mg/天。在一些实施方案中，给予所述人类患者的Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量能为约100mg/天、约200mg/天、约400mg/天或约800mg/天。
在一些实施方案中，所述人类患者的收缩压被降低至至少160mmHg以下、至少140mmHg以下、至少140mmHg以下、至少130mmHg以下或至少120mmHg以下。在一些实施方案中，所述人类患者的舒张压被降低至至少120mmHg以下、至少110mmHg以下、至少100mmHg以下或至少90mmHg以下。在一些实施方案中，与治疗之前的收缩压或舒张压相比，所述人类患者的收缩压或舒张压被降低至少约5mmHg、至少约8mmHg、约10mmHg、至少约12mmHg或约14mmHg。
在一些实施方案中，以不大于每天四次、两次或一次的频率给予Sparsentan化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，每天给予四次、两次或一次Sparsentan化合物或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，在Sparsentan化合物或其药物可接受的盐给药的16周之内、14周之内、12周之内、10周之内或8周之内达到小于140mmHg的收缩压或小于90mmHg的舒张压。
在一些实施方案中，在Sparsentan化合物或其药物可接受的盐给药的16周之内、14周之内、12周之内、10周之内或8周之内达到小于140mmHg的收缩压或小于90mmHg的舒张压。一些实施方案提供了用于治疗有需要的患者中的内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症的包含Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量为约50mg至约1000mg。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为慢性高血压。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为顽固性高血压。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为糖尿病肾病。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为高血压。在一些实施方案中，Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量为约200mg至约800mg。
将所述反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中后，如有盐析出，加入1N盐酸调节PH＝6，使无明显的固体为宜。
其中，所述分液操作之前，保持分液清晰，不会堵塞分液口。
其中，如不能保持所述分液清晰，放置一晚以上再分液。
其中，滴加完毕后撤去所述干冰丙酮浴，室温环境中使其温度上升到-25℃，之后在-25℃冰浴中保持2小时。
其中，合并所述乙酸乙酯之后，进行洗涤时，利用饱和食盐水洗1次或以上。
其中，本双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法具有工艺简单、制备纯度高、收得率高的优点；通过将化合物A溶于无水THF，滴加DIBAL-H进行反应，之后将反应液倾倒到氯化铵溶液中进行萃取分液，再经过洗涤、干燥、过滤、滤液旋干、柱层析等步骤能够制出成品，操作简单。
实施例2
本实施例提供一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，包括以下步骤：将化合物A溶于3.5L无水THF，冷却至-75℃，缓慢滴加900ml和2.05eq的DIBAL-H，保持温度在-74℃，滴加完毕后撤去干冰丙酮浴，使其温度上升到-25℃，在-25℃保持2小时，TLC显示反应完全；将反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中，控制温度在9℃，分液，水层用2.5L乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，洗涤，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到360g粗品，粗品经过柱层析得到产品330g。
其中，所述化合物A的合成化学式为式一，为：
在一些实施例中，将所述反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中后，如有盐析出，加入1N盐酸调节PH＝7，使无明显的固体为宜。
在一些实施例中，所述分液操作之前，保持分液清晰，不会堵塞分液口。
在一些实施例中，如不能保持所述分液清晰，放置一晚以上再分液。
在一些实施例中，滴加完毕后撤去所述干冰丙酮浴，室温环境中使其温度上升到-25℃，之后在-25℃冰浴中保持2小时。
在一些实施例中，合并所述乙酸乙酯之后，进行洗涤时，利用饱和食盐水洗1次或以上。
其中，本双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法具有工艺简单、制备纯度高、收得率高的优点；通过将化合物A溶于无水THF，滴加DIBAL-H进行反应，之后将反应液倾倒到氯化铵溶液中进行萃取分液，再经过洗涤、干燥、过滤、滤液旋干、柱层析等步骤能够制出成品，操作简单。
一些实施方案提供了治疗有需要的患者中的内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症的方法，其包括以有效的量给予Sparsentan化合物或其药物可接受的盐。在一些其它的实施方案中，内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为糖尿病肾病。
在一些实施方案中，所述方法包括以约60mg/天至约800mg/天的量来给予产品。在一些实施方案中，给予所述人类患者的Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量为约400mg/天至约600mg/天，更优选为约500mg/天，最优选为约550mg/天。在一些实施方案中，给予所述人类患者的Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量能为约120mg/天、约220mg/天、约420mg/天或约620mg/天。
在一些实施方案中，所述人类患者的收缩压被降低至至少150mmHg以下、至少130mmHg以下、至少130mmHg以下、至少120mmHg以下或至少110mmHg以下。在一些实施方案中，所述人类患者的舒张压被降低至至少125mmHg以下、至少115mmHg以下、至少105mmHg以下或至少95mmHg以下。在一些实施方案中，与治疗之前的收缩压或舒张压相比，所述人类患者的收缩压或舒张压被降低至少约8mmHg、至少约10mmHg、约12mmHg、至少约14mmHg或约16mmHg。
在一些实施方案中，以不大于每天四次、两次或一次的频率给予Sparsentan化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，每天给予四次、两次或一次Sparsentan化合物或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，在Sparsentan化合物或其药物可接受的盐给药的15周之内、13周之内、11周之内、9周之内或8周之内达到小于130mmHg的收缩压或小于90mmHg的舒张压。
在一些实施方案中，在Sparsentan化合物或其药物可接受的盐给药的16周之内、14周之内、12周之内、10周之内或8周之内达到小于140mmHg的收缩压或小于90mmHg的舒张压。一些实施方案提供了用于治疗有需要的患者中的内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症的包含Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量为约50mg至约1000mg。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为慢性高血压。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为顽固性高血压。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为糖尿病肾病。在一些实施方案中，所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为高血压。在一些实施方案中，Sparsentan化合物或其药物可接受的盐的量为约200mg至约800mg》。
收率统计计算：对比文件的收率为83％，实施例1的收率为94％，实施例2的收率为95％。
制备成本统计：对比文件的耗费成本为100％，实施例1的耗费成本为80％，实施例2的耗费成本为75％。
本发明的原料及相关属性如下表所示：
| 原料名称 | 投量 | 分子量 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 4 | 360 | 546.63 | 0.659 | 10 |
| DIBAL-H | 900 | 135 | 2.05 | |
| THF | 3.5L |
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将化合物A溶于3.5L无水THF，冷却至-75℃，缓慢滴加900ml和2.05eq的DIBAL-H，保持温度在-65℃以下，滴加完毕后撤去干冰丙酮浴，使其温度上升到-25℃，在-25℃保持2小时，TLC显示反应完全；将反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中，控制温度在15℃以下，分液，水层用2.5L乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，洗涤，采用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到360g粗品，粗品经过柱层析得到产品330g。
2.根据权利要求1所述的一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：所述化合物A的合成化学式为式一，为：
3.根据权利要求1所述的一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：将所述反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中后，如有盐析出，加入1N盐酸调节PH＝6-7，使无明显的固体为宜。
4.根据权利要求1所述的一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：所述分液操作之前，保持分液清晰，不会堵塞分液口。
5.根据权利要求4所述的一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：如不能保持所述分液清晰，放置一晚以上再分液。
6.根据权利要求1所述的一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：滴加完毕后撤去所述干冰丙酮浴，室温环境中使其温度上升到-25℃，之后在-25℃冰浴中保持2小时。
7.根据权利要求1所述的一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：所述所述反应液倾倒到5L饱和氯化铵溶液中，控制温度在10℃，分液。
8.根据权利要求1所述的一种双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：合并所述乙酸乙酯之后，进行洗涤时，利用饱和食盐水洗1次或以上。
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Citations (4)
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| WO2001044239A2 (en) * | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
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2022
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