DE60030764T2

DE60030764T2 - Biphenyl - sulfonamide als duale angiotensin - endothelin - rezeptor - antagonisten

Info

Publication number: DE60030764T2
Application number: DE60030764T
Authority: DE
Inventors: Natesan Princeton Junction MURUGESAN; E. John Pennington TELLEW; E. John Guilford MACOR; Zhengxiang Princeton GU
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2020-12-14
Also published as: PE20010930A1; EP1741713A2; ES2273739T3; JP2003520785A; AU2092601A; DE60030764D1; CO5450242A1; WO2001044239A2; UY26482A1; EP1237888A2; CA2395088A1; WO2001044239A3; AR029417A1; EP1237888B1; EP1741713A3; ATE339417T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Biphenyl-Sulfonamidverbindungen, die kombinierte Angiotensin- und Endothelin-Rezeptorantagonisten sind, die Verwendung derartiger Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Zuständen, wie z.B. Bluthochdruck und anderen Krankheiten, und Arzneimittel, die derartige Verbindungen enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt Biphenyl-Sulfonamidverbindungen der folgenden Formel I, Enantiomere (einschließlich Atropisomere), Diastereomere, Salze und Metaboliten davon bereit:
worin R₁

ist;
R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, -CHO, Alkyl, Halogenalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkoxy, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, -CH(OR₁₃)(OR₁₄), -(CH₂)_wY ist; mit der Maßgabe, dass wenn R₁ B ist, R₂ nicht ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Nitro, -(CH₂)_wNR₁₉R₂₀ oder -NHSO₂R₂₂ ist;
R₃ Heteroaryl ist;
R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Hydroxy-substituiertes Alkoxyalkyl sind oder R₄ und R₅ zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylring bilden, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann;
R₆ Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Hydroxy-substituiertes Halogenalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Hydroxy-substituiertes (Cycloalkyl)alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Hydroxy-substituiertes Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxy-substituiertes Alkoxyalkyl oder -NR₁₆R₁₇ ist;
R₇ -(CH₂)_w-CO₂R₁₅, -(CH₂)_w-(C=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_w-NR₁₅(C=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_w-CH₂OH, -(CH₂)_w-(C=O)R₁₅, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Triazolyl ist, wobei Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Triazolyl gegebenenfalls mit einem Wasserstoffatom, Alkyl, Hydroxy oder einem Halogenatom substituiert sein kann;
R₈, R₉, R_9a, R₁₀ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkyl sind oder R₉ und R_9a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden;
R₁₁ und R_11a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkoxy sind oder zusammen ein Carbonyl bilden;
R₁₃ und R₁₄ Alkyl sind oder zusammen einen fünf- bis sechsgliedrigen Ring bilden;
R₁₅, R₁₆ und R₁₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkoxyalkyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -(CH₂)_wQ sind oder R₁₆ und R₁₇ zusammen einen vier- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden können;
n 1 oder 2 ist;
w 0, 1 oder 2 ist;
Y Heteroaryl, -COOH, -COOR₁₈, -CONR₁₉R₂₀, -NR₁₉R₂₀, NR₁₉-OR₂₀, -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀, N(R₁₉)-(Alk)-NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R₂₂, Q, R, oder S ist; Q
ist;
R
ist;
S
ist;
R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁ und R₂₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl sind oder R₁₉ und R₂₀ zusammen einen vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden können;
R₂₃ und R₂₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl sind oder zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden können;
Z Sauerstoff,
ist; x 2, 3 oder 4 ist;
R₂₅, R₂₆ und R₂₇ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl sind oder R₂₆ und R₂₇ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden können;
R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, -CHO, Alkyl, Halogenalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, -CH(OR₁₃)(OR₁₄) oder -(CH₂)_wY sind; mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ von Wasserstoff verschieden ist;
wobei die oben genannten Ringe; Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe; oder Heteroaryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Cyano-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylresten substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel I und Salze davon können als kombinierte Endothelin- und Angiotensin-Rezeptorantagonisten verwendet werden.
Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin eine oder mehrere, und insbesondere alle, der Variablen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R_11a, R₁₂, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃, R₁₀₄, n, w, Y, Q, Z und x aus den folgenden Definitionen ausgewählt sind, sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen:
R₁ ist
R₂ ist Alkyl, Halogenalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl oder -(CH₂)_wY, oder wenn R₁ D ist, ist R₂ ein Wasserstoffatom, Alkyl, Halogenalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl oder -(CH₂)_wY;
R₃ ist Isoxazolyl, Pyridizinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei der folgenden Substituenten: Wasserstoffatom, Halogenatom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro;
R₄ und R₅ sind jeweils unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl oder R₄ und R₅ bilden zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring;
R₆ ist Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Alkoxy;
R₇ ist -CO₂R₁₅, -(C=O)NR₁₆R₁₇ oder -CH₂OH;
R₈, R₉, R₁₀ und R₁₂ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkyl;
R₁₁ und R_11a sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkoxy oder bilden zusammen ein Carbonyl;
R₁₅, R₁₆ und R₁₇ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder R₁₆ und R₁₇ können zusammen einen vier- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
n ist 1 oder 2;
w ist 0, 1 oder 2;
Y ist -COOR₁₈, -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀, -NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R₂₂ oder Q;
Q ist
R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁ und R₂₂ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl oder R₁₉ und R₂₀ können zusammen einen vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
R₂₃ und R₂₄ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder können zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden;
Z ist Sauerstoff,
x ist 2, 3 oder 4;
R₂₅, R₂₆ und R₂₇ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder R₂₆ und R₂₇ können zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden;
R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, Alkoxy oder Alkyl.
Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin eine oder mehrere, und insbesondere alle, der Variablen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R_11a, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃, R₁₀₄, n, w, Y, Q, Z und x aus den folgenden Definitionen ausgewählt sind, sind stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen:
R₁ ist
oder
R₂ ist Alkyl, Halogenalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl oder -(CH₂)_wY; oder wenn R₁ D ist, ist R₂ ein Wasserstoffatom, Alkyl, Halogenalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl oder -(CH₂)_wY;
R₃ ist Isoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei der folgenden Substituenten: Wasserstoffatom, Halogenatom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro;
R₄ und R₅ sind jeweils unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl oder R₄ und R₅ bilden zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring;
R₆ ist Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Alkoxy;
R₇ ist -CO₂R₁₅ oder -(C=O)NR₁₆R₁₇;
R₈, R₉ und R₁₀ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkyl;
R₁₁ und R_11a bilden zusammen ein Carbonyl;
R₁₅, R₁₆ und R₁₇ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder R₁₆ und R₁₇ können zusammen einen vier- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
n ist 2;
w ist 0, 1 oder 2;
Y ist -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀, -NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R₂₂ oder Q;
Q ist
R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁ und R₂₂ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl oder R₁₉ und R₂₀ können zusammen einen vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
R₂₃ und R₂₄ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder können zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden;
Z ist Sauerstoff,
x ist 2, 3 oder 4;
R₂₅, R₂₆ und R₂₇ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder R₂₆ und R₂₇ können zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden;
R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder Alkyl, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ von Wasserstoff verschieden ist.
Verbindungen der Formel I und Salze davon, worin eine oder mehrere, und insbesondere alle, der Variablen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₈, R₁₀, R₁₁, R_11a, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃, R₁₀₄, w, Y, Q, Z und x aus den folgenden Definitionen ausgewählt sind, sind die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen:
R₁ ist
R₂ ist Alkyl, Halogenalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl oder -(CH₂)_wY;
R₃ ist Isoxazol-5-yl oder Isoxazol-3-yl, unabhängig substituiert mit zwei der folgenden Substituenten: Alkyl oder Halogenatom;
R₄ und R₅ sind jeweils unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl oder R₄ und R₅ bilden zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring;
R₆ ist Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Alkoxy;
R₇ ist -CO₂R₁₅ oder -(C=O)NR₁₆R₁₇;
R₈, R₉ und R₁₀ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkyl;
n ist 2;
w ist 0, 1 oder 2;
Y ist -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀, -NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂ oder Q;
Q ist
R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁ und R₂₂ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl oder R₁₉ und R₂₀ können zusammen einen vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
R₂₃ und R₂₄ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder können zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden;
Z ist
x ist 2;
R₂₅, R₂₆ und R₂₇ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Cycloalkyl oder R₂₆ und R₂₇ können zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden;
R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder Alkyl, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ von Wasserstoff verschieden ist.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin
R₁ ausgewählt ist aus A oder E;
R₂ ausgewählt ist aus Alkyl, Alkoxyalkyl und Halogenalkoxyalkyl;
R₃ Isoxazol-3-yl ist, unabhängig substituiert mit zwei der folgenden Substituenten: Alkyl oder Halogenatom;
R₄ und R₅ zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden;
R₆ Alkyl ist;
R₇ -(C=O)NR₁₆R₁₇ ist;
R₈, R₉ und R₁₀ unabhängig Alkyl oder Alkoxy sind; und
R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder Alkyl sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ von Wasserstoff verschieden ist.
Das Folgende sind Definitionen der in dieser Beschreibung verwendeten Begriffe. Die hier am Anfang bereitgestellte Definition für einen Rest oder Begriff gilt für diesen Rest oder Begriff, einzeln oder als Teil eines anderen Rests, in der ganzen vorliegenden Beschreibung, sofern nicht anders angegeben.
Die Begriffe „Alk" oder „Alkyl" beziehen sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Niederalkylreste, das heißt, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sind am meisten bevorzugt.
Der Begriff „Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen, wie z.B. Ethenyl.
Der Begriff „Alkinyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen, wie z.B. Ethinyl.
Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf einen Alkylrest, der über einen Sauerstoff (-O-) gebunden ist.
Der Begriff „Aryloxy" bezieht sich auf einen Arylrest, der über einen Sauerstoff (-O-) gebunden ist.
Der Begriff „Thioalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der über einen Schwefel (-S-) gebunden ist.
Der Begriff „Carbonyl" bezeichnet die Gruppe -(C=O)-.
Die Begriffe „Ar" oder „Aryl" beziehen sich auf Phenyl, Naphthyl und Biphenyl. Phenyl ist ein bevorzugter Arylrest. Arylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren (wie z.B. einem bis drei) der folgenden Substituenten substituiert sein: Wasserstoffatom, Halogenatom, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylreste.
Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf vollständig gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffreste, die 3 bis 8 Ringatome aufweisen.
Die Begriffe „Halogen" und „Halo" bezeichnen Fluor, Chlor, Brom und Iod. Halogenalkyl bezieht sich auf eine Alkylkette, die mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist.
Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, und Tetrazolyl, wobei jeder gegebenenfalls, wenn es angebracht ist, mit einem oder mehreren (wie z.B. einem bis drei) der Folgenden substituiert sein kann: Wasserstoffatom, Halogenatom, Cyano, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl.
Die Begriffe „heterocyclisch" oder „Heterocyclo" beziehen sich auf gegebenenfalls substituierte, nicht-aromatische cyclische Reste, beispielsweise 4- bis 7-gliedrige monocyclische, 7- bis 11-gliedrige bicyclische oder 10- bis 15-gliedrige tricyclische Ringsysteme, die mindestens ein Heteroatom in mindestens einem der Kohlenstoff-enthaltenden Ringe aufweisen. Jeder Ring des heterocyclischen Rests, der ein Heteroatom enthält, kann 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und/oder Schwefelatomen, aufweisen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls quaternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an jegliches Heteroatom oder Kohlenstoffatom des Rings oder des Ringsystems gebunden sein.
Typische monocyclische heterocyclische Gruppen schließen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Oxetanyl, Imidazolinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl und dergleichen ein.
Der Begriff „Ring" umfasst homocyclische (d.h., wie hier verwendet, sind alle Ringatome Kohlenstoffatome) oder „heterocyclische" (d.h., wie hier verwendet, umfassen die Ringatome Kohlenstoffatome und ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S, auch als Heterocyclo bezeichnet) Ringe, wobei, wie hier verwendet, jeder davon (homocyclisch oder heterocyclisch) gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt (wie z.B. Heteroaryl) sein kann und jeder davon (homocyclisch oder heterocyclisch) gegebenenfalls mit einem oder mehreren (wie z.B. einem bis drei) Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylresten substituiert sein kann.
In der ganzen Beschreibung können Reste und deren Substituenten so ausgewählt werden, dass sie stabile Einheiten und Verbindungen bereitstellen.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, die sich auch innerhalb des Umfangs dieser Erfindung befinden. Bezug auf eine Verbindung der Formel I hierin schließt selbstverständlich den Bezug auf Salze davon ein, sofern nicht anders angegeben. Der Begriff „Salz(e)", wie hier eingesetzt, bezeichnet saure und/oder basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren und Basen gebildet werden. Außerdem können, wenn eine Verbindung der Formel I sowohl eine basische Einheit als auch eine saure Einheit enthält, Zwitterionen („innere Salze") gebildet werden und sind in dem Begriff „Salz(e)", wie hier verwendet, eingeschlossen. Pharmazeutisch verträgliche (d.h. nicht-toxische, physiologisch verträgliche) Salze sind bevorzugt, obwohl andere Salze auch verwendbar sind, z.B. in Isolierungs- oder Reinigungsschritten, die während der Herstellung eingesetzt werden können. Salze von den Verbindungen der Formel I können beispielsweise gebildet werden durch Umsetzen einer Verbindung I mit einer Menge an Säure oder Base, wie z.B. einer äquivalenten Menge, in einem Medium, wie z.B. einem, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Gefriertrocknung.
Die Verbindungen der Formel I, die eine basische Einheit enthalten, können mit vielen verschiedenen organischen und anorganischen Säuren Salze bilden. Typische Säureadditionssalze schließen Acetate (wie z.B. die mit Essigsäure oder Trihalogenessigsäure, beispielsweise Trifluoressigsäure, gebildeten), Adipate, Alginate, Ascorbate, Aspartate, Benzoate, Benzolsulfonate, Hydrogensulfate, Borate, Butyrate, Citrate, Camphorate, Camphersulfonate, Cyclopentanpropionate, Digluconate, Dodecylsulfate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Hemisulfate, Heptanoate, Hexanoate, Hydrochloride (gebildet mit Salzsäure), Hydrobromide (gebildet mit Bromwasserstoff), Hydroiodide, 2-Hydroxyethansulfonate, Lactate, Maleate (gebildet mit Maleinsäure), Methansulfonate (gebildet mit Methansulfonsäure), 2-Naphthalinsulfonate, Nicotinate, Nitrate, Oxalate, Pectinate, Persulfate, 3-Phenylpropionate, Phosphate, Pikrate, Pivalate, Propionate, Salicylate, Succinate, Sulfate (wie z.B. die mit Schwefelsäure gebildeten), Sulfonate (wie z.B. die hier erwähnten), Tartrate, Thiocyanate, Toluolsulfonate, wie z.B. Tosylate, Undecanoate und dergleichen ein.
Die Verbindungen der Formel I, die eine saure Einheit enthalten, können mit vielen verschiedenen organischen und anorganischen Basen Salze bilden. Typische basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen (beispielsweise organische Amine), wie z.B. Benzathine, Dicyclohexylamine, Hydrabamine (gebildet mit N,N-Bis(dehydroabietyl)ethylendiamin), N-Methyl-D-glucamine, N-Methyl-D-glucamide, t-Butylamine, und Salze mit Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Lysin und dergleichen ein. Basische Stickstoff-enthaltende Reste können mit Stoffen, wie z.B. Niederalkylhalogeniden (z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide und -iodide), Dialkylsulfaten (z.B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate), langkettigen Halogeniden (z.B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide), Aralkylhalogeniden (z.B. Benzyl- und Phenethylbromide) und anderen, quaternisiert werden.
Prodrugs und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen werden hierin auch betrachtet. Der Begriff „Prodrug", wie hier eingesetzt, bezeichnet eine Verbindung, die auf Verabreichung an ein Individuum hin durch metabolische oder chemische Prozesse eine chemische Umwandlung durchmacht, was eine Verbindung der Formel I liefert, oder ein Salz und/oder Solvat davon. Solvate der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Hydrate. Jegliche Tautomere, die vorkommen können, werden hier auch als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
Alle Stereoisomere der vorliegenden Verbindungen, wie z.B. diejenigen, die aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf den R-Substituenten vorkommen können, einschließlich enantiomerer Formen (die sogar in Abwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen vorkommen können, z.B. Atropisomere) und diastereomerer Formen, werden als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung betrachtet. Einzelne Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise im Wesentlichen frei von anderen Isomeren vorliegen oder können vermischt, beispielsweise als Razemate, oder mit allen anderen, oder anderen ausgewählten, Stereoisomeren vorliegen. Die chiralen Zentren der vorliegenden Erfindung können die S- oder R-Konfiguration, wie von den IUPAC-Empfehlungen 1974 definiert, aufweisen.
Die vorliegende Erfindung kann für den beträchtlichen Stand der Technik auf dem Gebiet der Angiotensin-Antagonisten verwendet werden, um zusätzliche neue Verbindungen zu erhalten, die potente antagonistische Aktivität an sowohl den Endothelin- als auch den Angiotensinrezeptoren besitzen. Im Besonderen kann eine große Anzahl an Resten (von denen bekannt ist, dass sie innerhalb des Gebiets der Angiotensin-Rezeptorantagonisten verwendbar sind) an der R₁-Position der Formel I substituiert werden, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Die nachstehende Tabelle umreißt Beispiele für zusätzliche geeignete R₁-Reste.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Verfahren, wie z.B. den in den folgenden Schemata I bis XIII veranschaulichten, hergestellt werden. Lösungsmittel, Temperaturen, Drücke und andere Reaktionsbedingungen können vom durchschnittlichen Fachmann ausgewählt werden. Ausgangssubstanzen sind im Handel erhältlich oder werden ohne weiteres vom durchschnittlichen Fachmann hergestellt.
Die folgenden sind Definitionen der in den ganzen Schemata I bis XIII verwendeten Symbole:

AA: Wasserstoffatom, Halogenatom (Chlor-, Brom-, Iodatom) oder -OSO₂CF₃;
BB: geeignete Stickstoff-Schutzgruppe, als Beispiele dienen die Gruppen Methoxymethyl [MOM], Benzyloxymethyl [BOM], 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl [SEM], Methoxyethoxymethyl [MEM] oder t-Butyl;
DD: S_n2- oder S_n1-Abgangsgruppe für die ein Halogenatom (Cl, Br, I) und Sulfonate (-OSO₂-Aryl (z.B. -OSO₂Ph oder -OSO₂PhCH₃) oder -OSO₂-Alkyl (z.B. -OSO₂CH₃ oder -OSO₂CF₃)) als Beispiele dienen;
EE: Halogenatom (Chlor-, Brom-, Iodatom) oder -OSO₂CF₃;
GG: Boronsäureester oder Boronsäure oder Trialkylstannan;
HH: Metallatom, wie z.B. Zinn, Zink, Magnesium oder Lithium als Teil einer organometallischen Verbindung, die als Zwischenstufe für Übergangsmetall-vermittelte Aryl-Aryl-Kupplungsreaktionen verwendet wird;
JJ: -CN, -CHO oder -CO₂R₂₀, wobei R₂₀ ein Wasserstoffatom oder C₁- bis C₃-Alkyl ist.

Typische Bedingungen für das Bilden und Entfernen geeigneter Stickstoff-Schutzgruppen können in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, S. 309–405, gefunden werden. Ein Fachmann kann auch erkennen, dass das Heteroaryl-Sulfonamid-NH in erfindungsgemäßen Verbindungen auch Carbonsäure-Charakter aufweisen wird, und demgemäß können Verfahren, die verwendet werden, um Carbonsäuren zu schützen, anwendbar sein, um das Stickstoff-NH der Sulfonamide in der Erfindung, einschließlich Zwischenstufen zu Verbindungen der Formel I, zu schützen. Typische Bedingungen für das Bilden und Entfernen geeigneter Carbonsäure-Schutzgruppen können in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, S. 175–276, gefunden werden.
SCHEMA I
Verbindungen der Formel I können durch das Entschützen einer Verbindung der Formel II, worin BB eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, hergestellt werden. Typische Bedingungen für das Entschützen, und für Stickstoff-Schutzgruppen, können in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, S. 309–405, gefunden werden. Bevorzugte Stickstoff-Schutzgruppen sind die Gruppen Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM) und 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM).
Verbindungen der Formel II können durch eine Palladium-katalysierte Kupplung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VIII, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel, hergestellt werden. Typische Palladiumkatalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)chlorid oder Palladium(II)acetat ein. Der bevorzugte Palladiumkatalysator ist Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Typische Basen schließen tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin, aber nicht darauf beschränkt, oder wässriges Kalium-, Natrium- oder Cäsiumcarbonat ein. Die bevorzugte Base ist wässriges Natriumcarbonat. Typische Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Toluol, Benzol oder geradkettige Alkohole oder eine Kombination davon ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Toluol und Ethanol. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 25°C bis 125°C, vorzugsweise zwischen etwa 65°C und 110°C.
Verbindungen der Formel III können aus einer Verbindung der Formel IV über Verdrängung der Abgangsgruppe (DD) durch die konjugierte Base einer Verbindung R₁-H, wobei R₁ die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Verwendung einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Typische Basen schließen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Alkyllithiumverbindungen ein. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrid. Typische inerte Lösungsmittel schließen Ether (Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether) oder N,N-Dimethylformamid ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0°C bis 154°C, vorzugsweise zwischen etwa 65°C und 110°C.
Verbindungen der Formel III können auch über eine Mitsunobu-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VI und der konjugierten Säure R₁-H, vorzugsweise unter Verwendung eines Phosphins und einem Oxidationsmittel, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Typische Phosphine schließen Trialkylphosphin, Triarylphosphine und Polymer-gestützte Triarylphosphine ein. Das bevorzugte Phosphin ist Triphenylphosphin. Typische oxidierende Reagenzien schließen Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder Tetrabromkohlenstoff ein. Das bevorzugte oxidierende Reagenz ist Diethylazodicarboxylat. Typische inerte Lösungsmittel schließen Ether (Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether), Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0°C bis 154°C, vorzugsweise zwischen etwa 20°C und 65°C.
Verbindungen der Formel IV (insbesondere worin DD -OSO₂Ph, -OSO₂PhCH₃, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃ ist) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit ClSO₂Ph, ClSO₂PhCH₃, ClSO₂CH₃ oder (CF₃SO₂)₂O in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VI können durch die Reduktion einer Verbindung der Formel VII unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VII sind entweder im Handel erhältlich oder mithilfe von Maßnahmen, die dem Fachmann bekannt sind, verfügbar.
Verbindungen der Formel VIII können hergestellt werden über Lithiation einer Verbindung der Formel IX, worin AA ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom (Chlor-, Brom-, Iodatom) ist, mit Lithium und Umsetzen des so erhaltenen Aryllithiums mit einem passenden Boratderivat.
Verbindungen der Formel IX können über das Schützen des Stickstoffs in einer Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Typische Stickstoff-Schutzgruppen und Verfahren zum Schützen des Stickstoffs sind denjenigen zum Schützen von Aminen ähnlich, wie z.B. den in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, beschriebenen.
Verbindungen der Formel XI können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung R₃-NH₂ hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XII sind entweder im Handel erhältlich oder mit Maßnahmen, die dem Fachmann bekannt sind, verfügbar.
SCHEMA II
Verbindungen der Formel I können durch das Entschützen einer Verbindung der Formel II hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel II können aus einer Verbindung der Formel XIV über Verdrängung der Abgangsgruppe (DD) durch die konjugierte Base einer Verbindung R₁-H, wobei R₁ die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Verwendung einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Typische Basen schließen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Alkyllithiumverbindungen ein. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrid. Typische inerte Lösungsmittel schließen Ether (Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether) oder N,N-Dimethylformamid ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0°C bis 154°C, vorzugsweise zwischen etwa 25°C und 110°C.
Verbindungen der Formel II können auch über eine Mitsunobu-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel XV und der konjugierten Säure R₁-H unter Verwendung eines Phosphins und einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Typische Phosphine schließen Trialkylphosphine, Triarylphosphine und Polymer-geträgerte Triarylphosphine ein. Das bevorzugte Phosphin ist Triphenylphosphin. Typische oxidierende Reagenzien schließen Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder Tetrabromkohlenstoff ein. Das bevorzugte oxidierende Reagenz ist Diethylazodicarboxylat. Typische inerte Lösungsmittel schließen Ether (Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether), Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0°C bis 154°C, vorzugsweise zwischen etwa 20°C und 65°C.
Verbindungen der Formel XIV können aus Verbindungen der Formel XV unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel XIV (DD = Br) durch die Behandlung von Verbindung XV mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XV können durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVI unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. R₂ ist während dieses Arbeitsschritts vorzugsweise nicht ein Amid, Ester, eine Carbonsäure oder ein Aldehyd.
Verbindungen der Formel XVI können durch eine Palladium-katalysierte Kupplung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IX in Gegenwart einer geeigneten Base und einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel VII sind mithilfe von Maßnahmen, die dem Fachmann bekannt sind, verfügbar.
SCHEMA III
Verbindungen der Formel XVII (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ R_2a ist, wobei R_2a -CH₂N(R₂₁)(C=O)N(R₁₉)R₂₀, -CH₂N(R₂₁)(C=O)OR₁₈ oder -CH₂N(R₂₁)(C=O)R₂₂) ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel XVIII (auch Verbindungen der Formel I, worin R₂ -CH₂NHR₂₁ ist) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII mit einem aktivierten Ester (d.h. aus einer Carbonsäure, wie z.B. R₂₂COOH in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)) oder einem Säurechlorid (d.h. R₂₂(C=O)Cl) oder einem Isocyanat (d.h. R₁₉N=C=O) oder einem Chlorformiat (d.h. R₁₈O(C=O)Cl) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, und einem Katalysator, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin, in einem inerten Lösungsmittel. Dieser Schritt kann beispielsweise kombinatorisch durchgeführt und eine Bibliothek von derartigen Verbindungen erzeugt werden.
Verbindungen der Formel XVIII können durch reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel XIX (Verbindungen der Formel I, worin R₂ -CHO ist) unter Verwendung eines primären Amins, wie z.B. R₂₁NH, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XIX können durch Entschützen von Verbindungen der Formel XX, wobei BB eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel XX können durch eine Palladium-katalysierte Kupplung einer Verbindung der Formel XXI mit einer Verbindung der Formel VIII in Gegenwart einer geeigneten Base und einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel XXI können in zwei Schritten aus einer Verbindung der Formel XXIII hergestellt werden, zuerst durch Verdrängung der Abgangsgruppe (DD) durch die konjugierte Base einer Verbindung R₁-H, wobei R₁ die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Verwendung einer geeigneten Base in einem inerten Lösungsmittel, wie in Schema I beschrieben, um eine Verbindung der Formel XXII bereitzustellen. Nachfolgend wird Entschützen des Acetals in einer Verbindung der Formel XXII unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren eingesetzt, um eine Verbindung der Formel XXI bereitzustellen.
Verbindungen der Formel XXII können auch über eine Mitsunobu-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel XXIV und der konjugierten Säure R₁-H unter Verwendung eines Phosphins und eines Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Typische Phosphine schließen Trialkylphosphine, Triarylphosphine und Polymer-geträgerte Triarylphosphine ein. Typische oxidierende Reagenzien schließen Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder Tetrabromkohlenstoff ein. Typische inerte Lösungsmittel schließen Ether (Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Diethylether), Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid ein.
Verbindungen der Formel XXIII können aus Verbindungen der Formel XXIV unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel XXIII (DD = Br) durch Behandlung der Verbindung XXIV mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXIV können in zwei Schritten aus Verbindung XXV über eine Teilreduktion der Nitrilgruppe zum Aldehyd unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid und nachfolgender Reduktion des Aldehyds zum Hydroxymethyl unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid, hergestellt werden.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen XXV und XXVI sind auf dem Fachgebiet bekannt [H.-Y. Zhang, et al., Tetrahedron, 50, 11339–11362 (1994)].
SCHEMA IV
Verbindungen der Formel XXIX (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -CH₂Y ist) können durch das Entschützen einer Verbindung der Formel XXX hergestellt werden, wie z.B. in Schema I beschrieben ist.
Verbindungen der Formel XXX können aus einer Verbindung der Formel XXXI über Verdrängung der Abgangsgruppe (DD) durch die konjugierte Base einer Verbindung Y-H, wobei Y die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Verwendung einer Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Typische Basen schließen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Alkyllithiumverbindungen ein. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrid.
Verbindungen der Formel XXXI können aus Verbindungen der Formel XX unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel XXXI (DD = Br) aus Verbindung XX in zwei Schritten hergestellt werden: zuerst durch Reduzieren des Aldehyds zu einer Hydroxymethylgruppe unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid, und zweitens, Umwandlung der Hydroxymethylgruppe in die Brommethylfunktion unter Verwendung von Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran.
SCHEMA V
Verbindungen der Formel XXXII (die beispielsweise in den Verfahren der vorhergehenden Schemata eingesetzt werden können) können durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel XXXIII in Gegenwart des Orthoesters XXXIV unter Verwendung einer katalytischen Menge einer schwachen Säure, wie z.B. Essigsäure, hergestellt werden. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 25°C bis 154°C, vorzugsweise zwischen etwa 60°C und 110°C.
Verbindungen der Formel XXXIII (worin z.B. R₁₃ und R₁₄ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, den fünfgliedrigen Ring
bilden) können aus Verbindungen der Formel XXXVI in zwei Schritten hergestellt werden: (1) Acylierung der Verbindung XXXVI mit einer N-geschützten Aminosäure in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, und (2) Entfernung der Schutzgruppe. Geeignete Bedingungen und geeignete Stickstoff-Schutzgruppen und die korrespondierenden Entschützungsbedingungen können in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, S. 309–405, gefunden werden.
Verbindungen der Formel XXXVI können über Reduktion einer Verbindung der Formel XXXVII unter Verwendung eines passenden Reduktionsmittels, wie z.B. Diboran(6) oder Lithiumaluminiumhydrid in einem passenden Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXXVII können aus Verbindungen der Formel XXXVIII hergestellt werden, wie in Schema III beschrieben.
Verbindungen der Formel XXXVIII können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
SCHEMA VI
Verbindungen der Formel I können durch das Entschützen einer Verbindung der Formel II hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel II können durch eine Palladium-katalysierte Kupplung einer Verbindung der Formel IX (wie in Schema I beschrieben), wobei hier AA -OSO₂CF₃ oder ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Iod; vorzugsweise Brom oder Iod) ist, mit einer Verbindung der Formel XXXIXa, wobei GG eine Boronsäure oder ein Boronsäureester ist, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel II können auch durch eine Palladium- oder Nickel-katalysierte Kupplung einer Verbindung der Formel IX (wie in Schema I beschrieben), wobei AA ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Iod; vorzugsweise Brom oder Iod) ist, mit einer Verbindung der Formel XXXIXb, wobei HH ein geeignetes Metallatom ist, das passende Liganden trägt, hergestellt werden. Typische Metallatome schließen Zinn, Zink, Magnesium und Lithium ein. Typische Katalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Dichlorbis(triphenylphosphin)nickel(II) ein.
Verbindungen der Formel XXXIXa oder XXXIXb können über Lithiation einer Verbindung der Formel III, worin EE ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Iod; vorzugsweise Brom oder Iod) ist, mit Lithium, dann Umsetzen des so erhaltenen Aryllithiums mit einem passenden Boratderivat oder mit einem passenden Zink-, Zinn- oder Magnesiumreagenz, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III können mit den in Schema I beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
SCHEMA VII
Verbindungen der Formel I können durch die thermische Reaktion einer Verbindung der Formel XL mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel R₃-X, wobei X ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Iod) ist, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden. Typische Basen schließen Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrid und Kaliumbis(trimethylsilyl)amid ein, vorzugsweise Natriumhydrid. Typische Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid ein. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 80°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 110°C und 130°C.
Verbindungen der Formel I können auch durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel XL mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel R₃-X, wobei X ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Iod) ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines Phosphinliganden, einer Base und eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden. Typische Palladiumkatalysatoren schließen Palladiumacetat und Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) ein und der bevorzugte Palladiumkatalysator ist Palladiumacetat. Der bevorzugte Phosphinligand ist 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Typische Basen schließen Natriumhydrid und Natrium-t-butoxid ein. Die bevorzugte Base ist Natriumhydrid. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 20°C und 110°C, vorzugsweise zwischen 85°C und 110°C.
Verbindungen der Formel XL können durch Entschützen einer Verbindung der Formel XLI, wobei BB eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, hergestellt werden. Typische Bedingungen für das Schützen und Entschützen von Stickstofffunktionalitäten können in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, S. 309–405, gefunden werden. Die bevorzugte Schutzgruppe BB für Schema VII ist tertiär-Butyl. Typische Entschützungsbedingungen schließen die Verwendung von Säuren, wie z.B. Trifluoressigsäure, ein.
Verbindungen der Formel XLI können durch eine Palladium-katalysierte Kupplung einer Verbindung der Formel III (wie in Schema I beschrieben), wobei EE ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Iod; vorzugsweise Brom oder Iod) ist, mit einer Verbindung der Formel XLII, wobei GG eine Boronsäure oder ein Boronsäureester ist, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel XLII können über das Verbinden einer Verbindung der Formel XLIII mit Lithium in einem inerten Lösungsmittel, gefolgt von Umsetzen des so erhaltenen Aryllithiums mit einem passenden Boratderivat hergestellt werden. Typische Reagenzien für das Verbinden mit Lithium schließen n-Butyllithium und t-Butyllithium ein. Typische Lösungsmittel schließen Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, entweder alleine oder in Kombination mit Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln, wie z.B. Hexan, ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexan.
Verbindungen der Formel XLIII sind entweder im Handel erhältlich oder mit Maßnahmen, die dem Fachmann bekannt sind, verfügbar.
SCHEMA VIII
Verbindungen der Formel XXIX (die bestimmte Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -CH₂Y ist, wie in Schema IV beschrieben) können aus einer Verbindung der Formel XIX (die eine Verbindung der Formel I ist, worin R₂ -CHO ist, wie in Schema III beschrieben) über ein Zweistufenverfahren hergestellt werden: 1) reduktive Aminierung von XIX in Gegenwart eines primären Amins R₃₀NH₂, wobei R₃₀ Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, liefert ein intermediäres Amin; 2) nachfolgende Cyclisierung unter Verwendung eines passenden Cyclisierungsreagenz' liefert eine Verbindung der Formel XXIX. Wenn R₃₀ Carboxyalkyl ist, schließen passende Cyclisierungsreagenzien Carbodiimide, wie z.B. Diisopropylcarbodiimid, ein. Wenn R₃₀ Hydroxyalkyl oder Aminoalkyl ist, schließen passende Cyclisierungsreagenzien Phosgen und 1,1'-Carbonyldiimidazol ein. Wenn R₃₀ Alkoxycarbonylalkyl ist, schließen passende Cyclisierungsreagenzien tertiäre Aminbasen, wie z.B. Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin, ein.
Verbindungen der Formel XIX können über das Entschützen einer Verbindung der Formel XX hergestellt werden, wie in Schema III beschrieben.
Verbindungen der Formel XXIX können auch durch Entschützen einer Verbindung der Formel XXX hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel XXX können aus einer Verbindung der Formel XX, unter Verwendung des vorstehend für die Bildung von Verbindungen der Formel XXIX aus einer Verbindung der Formel XIX beschriebenen Zweistufenverfahrens, hergestellt werden.
REFERENZSCHEMA IX
Referenzverbindungen der Formel XLIV (die Verbindungen der Formel I sind, wobei R₁ D, wie für Formel I definiert, ist), nicht im Umfang der Ansprüche enthalten, können durch das Entschützen einer Verbindung der Formel XLV hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel XLV können über die Acylierung einer Verbindung der Formel XLVI unter Verwendung von entweder einer Carbonsäure, wie z.B. R₆COOH, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder von dem korrespondierenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XLVI können durch Reduktion einer Verbindung der Formel XLVII in Gegenwart eines primären Amins, wie z.B. H₂NCHR₇R₉ in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XLVII können über die Reduktion einer Verbindung der Formel XVI, wie in Schema II beschrieben, wobei JJ -CN oder -CO₂R₂₀ ist, wobei R₂₀ ein Wasserstoffatom oder C₁- bis C₃-Alkyl ist, unter Verwendung von, einem Fachmann bekannten, Mitteln hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XLVII können auch über die Oxidation einer Verbindung der Formel XV, wie in Schema II definiert, unter Verwendung von, einem Fachmann bekannten, Mitteln hergestellt werden.
REFERENZSCHEMA X
Referenzverbindungen der Formel XLIV (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₁ D wie für Formel I definiert, ist), nicht im Umfang der Ansprüche enthalten, können durch die Acylierung einer Verbindung der Formel LXI unter Verwendung von entweder einer Carbonsäure, wie z.B. R₆COOH, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder von dem korrespondierenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LXI können durch die Reduktion einer Verbindung der Formel LXII in Gegenwart eines primären Amins, wie z.B. H₂NCHR₇R₉, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LXII können über das Entschützen einer Verbindung der Formel LXIII (die eine Verbindung der Formel XVI ist, worin JJ -CHO ist) hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
SCHEMA XI
Verbindungen der Formel LXIV (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -N(R₁₉)R₂₀ ist) können über die Reduktion einer Verbindung der Formel LXV in Gegenwart eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyds unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LXV (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -NHR₁₉ ist) können ähnlich über die Reduktion einer Verbindung der Formel LXVI in Gegenwart eines aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyds unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LXVI (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -NH₂ ist) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel LXVII unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Zinn(II)chlorid-dihydrat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LXVII (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -NO₂ ist) können durch Entschützen einer Verbindung der Formel LXVIII hergestellt werden, wie in Schema I beschrieben.
Verbindungen der Formel LXVIII (die Verbindungen der Formel II sind, worin R₂ -NO₂ ist) können mit den zur Herstellung von Verbindungen der Formel II in Schemata I und II beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
SCHEMA XII
Verbindungen der Formel LXIX (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -N(R₂₁)(C=O)R₂₂ ist) können über Acylierung einer Verbindung der Formel LXVa (hergestellt wie in Schema XI für eine Verbindung der Formel LXV beschrieben) unter Verwendung von entweder einer Carbonsäure, wie z.B. R₂₂COOH, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder von dem korrespondierenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LXX (die Verbindungen der Formel I sind, worin R₂ -N(R₂₁)SO₂R₂₂ ist) können über Sulfonylierung einer Verbindung der Formel LXVa unter Verwendung von entweder einem Sulfonylchlorid, wie z.B. R₂₂SO₂Cl, oder von dem korrespondierenden Sulfonsäureanhydrid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, hergestellt werden.
SCHEMA XIII
Verbindungen der Formel LXXI (die Verbindungen der Formel I sind, wobei R₂ -CH₂N(R₂₁)(SO₂R₂₂) ist) können über Sulfonylierung einer Verbindung der Formel XVIII (hergestellt wie in Schema III beschrieben) unter Verwendung von entweder einem Sulfonylchlorid, wie z.B. R₂₂SO₂Cl, oder von dem korrespondierenden Sulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die folgenden neuen Verbindungen bereit, die als Zwischenstufen in der Herstellung der Verbindungen der Formel I und Salzen davon eingesetzt werden können:
wobei R₂, R₃, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R₅₀ Hydroxy, ein Chlor-, Brom-, Iodatom, -OSO₂-Alkyl oder -OSO₂-Aryl ist und R₅₁ ein Wasserstoffatom, -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂-Aryl oder eine andere geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist;
wobei R₁, R₂, R₃, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und BB -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂-Aryl oder eine andere geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist; und
wobei R₁, R₂, R₁₀₁ und R₁₀₂ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R₅₂ ein Chlor-, Brom-, Iodatom oder -OSO₂CF₃ ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch das folgende neue Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon bereit, wobei das Verfahren mindestens einen der folgenden Schritte umfasst:

a) Verdrängung einer Abgangsgruppe R₅₀ über das Anion einer Verbindung R₁-H aus einer Verbindung der Formel
wobei R₁, R₂, R₃, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R₅₀ Hydroxy, ein Chlor-, Brom-, Iodatom, -OSO₂-Alkyl oder -OSO₂-Aryl ist und R₅₁ ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, unter Verwendung einer Mitsunobu-Reaktion oder S_n1- oder S_n2-Verdrängungsreaktion, und Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe, wenn es angebracht ist;
b) Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe R₅₁ aus einer Verbindung der Formel
wobei R₁, R₂, R₃, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R₅₁ eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist;
c) organometallische Kupplung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wobei R₁, R₂, R₃, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R₅₁ eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist. R₅₂ ist ein Chlor-, Brom-, Iodatom oder -OSO₂CF₃ und R₅₄ ist eine Boronsäure, ein Boronsäureester oder ein Stannanderivat. Oder R₅₂ ist eine Boronsäure, ein Boronsäureester oder ein Stannanderivat und R₅₄ ist ein Chlor-, Brom-, Iodatom oder -OSO₂CF₃;
d) Acylierung einer Verbindung der Formel
wobei R₁, R₃, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R₅₁ ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel R₅₅-(C=O)R₂₂, R₁₉N=C=O, R₅₅-CO₂R₁₈, R₅₅SO₂R₂₂, wobei R₁₈, R₁₉ und R₂₂ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R₅₅ ein Säure-aktivierender Rest ist, oder unter Verwendung eines Säure-aktivierenden Mittels hergestellt wird, und Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe, wenn es angebracht ist; oder
e) reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel
wobei R₁, R₃, R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R₅₁ ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, mit einem Amin der Formel
wobei R₂₃, R₂₄ und x die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe, wenn es angebracht ist.

Nutzen
Die Verbindungen der Formel I und Salze davon sind Antagonisten von sowohl Endothelin- (insbesondere ET-1) als auch Angiotensin-II- (insbesondere Subtyp AT₁) Rezeptoren („duale Angiotensin-Endothelin-Rezeptorantagonisten") und sind in der Behandlung von Zuständen im Zusammenhang mit erhöhten ET-Spiegeln und/oder erhöhten Angiotensin-II-Spiegeln und von allen Endothelin-abhängigen oder Angiotensin-II-abhängigen Erkrankungen verwendbar. Sie sind somit als blutdrucksenkende Mittel verwendbar. Durch die Verabreichung einer Zusammensetzung mit einer (oder einer Kombination) der erfindungsgemäßen Verbindungen, wird der Blutdruck eines hypertensiven Säuger-Wirts (z.B. ein Mensch) vermindert. Sie sind auch bei portaler Hypertonie, Bluthochdruck infolge von Behandlung mit Erythropoietin und Low-Renin-Hypertension verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar in der Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit renaler, glomerulärer und mesangialer Zellfunktion, einschließlich akutes (wie z.B. ischämisches, nephrotoxisches oder durch Glomerulonephritis) und chronisches (wie z.B. diabetisches, hypertensives oder immun-vermitteltes) Nierenversagen, diabetische Nephropathie, glomeruläre Verletzung, Nierenschaden infolge von hohem Alter oder in Verbindung mit Dialyse, Nephrosklerose (insbesondere hypertensive Nephrosklerose), Nephrotoxizität (einschließlich Nephrotoxizität in Verbindung mit bildgebenden Mitteln und Kontrastmitteln und mit Cyclosporin), Nierenischämie, primärer vesiko-ureteraler Reflux, Glomerulosklerose und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar in der Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit der parakrinen und endokrinen Funktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar in der Behandlung von diabetischer Nephropathie, Bluthochdruck-induzierter Nephropathie und IGA-induzierter Nephropathie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar in der Behandlung von Endotoxämie oder Endotoxinschock sowie hämorrhagischem Schock. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar bei der Linderung von durch Krebs verursachten Schmerzen, wie z.B. dem mit Prostatakrebs verbundenen Schmerz und dem mit Knochenkrebs verbundenen Knochenschmerz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin verwendbar bei der Vorbeugung und/oder Verminderung von Schäden an Endorganen, die mit den zellproliferativen Effekten des Endothelins verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar bei hypoxischer und ischämischer Krankheit und als anti-ischämische Wirkstoffe zur Behandlung von beispielsweise kardialer, renaler und cerebraler Ischämie und Reperfusion (wie z.B. diejenige, die nach kardiopulmonaler Bypass-Operation auftritt), Koronar- und Hirngefäßkrampf und dergleichen.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch verwendbar als Antiarrhythmika; Wirkstoffe gegen Angina; Antifibrillantien; Antiasthmatika; anti-atherosklerotische und anti-arteriosklerotische Wirkstoffe (einschließlich anti-arteriosklerotischer Wirkstoffe bei Transplantation); Zusatzstoffe zu kardioplegen Lösungen für kardiopulmonale Bypässe; Hilfsmittel für die thrombolytische Therapie; und Antidiarrhoika. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendbar sein in der Therapie von Myokardinfarkt; Therapie von peripherer Gefäßerkrankung (z.B. Raynaud-Krankheit, intermittierendes Hinken und Takayashu-Krankheit); Behandlung von Herzhypertrophie (z.B. hypertropher Kardiomyopathie); Behandlung von primärem Lungenhochdruck (z.B. plexogen, embolisch) bei Erwachsenen und Neugeborenen und Lungenhochdruck infolge von Herzversagen, Bestrahlung und Verletzung durch Chemotherapie, oder einem anderen Trauma; zur Behandlung von Gefäßerkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. Schlaganfall, Migräne und Subarachnoidalblutung; Behandlung von zentralnervösen Verhaltensstörungen; Behandlung von gastrointestinalen Krankheiten, wie z.B. Colitis ulzerosa, Morbus Crohn, Magenschleimhautschaden, Geschwür, entzündliche Darmerkrankung und ischämische Darmerkrankung; Behandlung von auf der Gallenblase oder dem Gallengang basierenden Krankheiten, wie z.B. Cholangitis; Behandlung von Pankreatitis; Steuerung des Zellwachstums; Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie; Restenose nach Angioplastik oder nach jeglichem Vorgehen, einschließlich Transplantation und Setzen eines Stents; Therapie von kongestivem Herzversagen, einschließlich Fibrose-Hemmung; Hemmung der Linksherzdilatation, -umgestaltung und -dysfunktion; und zur Behandlung von Hepatotoxizität und plötzlichem Tod. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar in der Behandlung der Sichelzellerkrankung, einschließlich der Einleitung und/oder Entwicklung der Schmerzkrisen dieser Krankheit; Behandlung der schädlichen Folgen von ET-produzierenden Tumoren, wie z.B. Bluthochdruck als Folge eines Hämangioperizytoms; Behandlung von früher und fortgeschrittener Leberkrankheit und Verletzung, einschließlich begleitender Komplikationen (z.B. Hepatotoxizität, Fibrose und Zirrhose); Behandlung von spastischen Krankheiten des Harntrakts und/oder der Blase; Behandlung des hepatorenalen Syndroms; Behandlung von Immunkrankheiten, an denen Gefäßentzündung beteiligt ist, wie z.B. Lupus, systemische Sklerose, gemischte Kryoglobulinämie; und Behandlung von mit renaler Dysfunktion und Hepatotoxizität verbundener Fibrose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar in der Therapie von metabolischen und neurologischen Erkrankungen; Krebs; insulinabhängigem und nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus; Neuropathie; Retinopathie; Epilepsie; hämorrhagischem und ischämischen Schlaganfall; Knochenumbau; Psoriasis; und chronischen Entzündungskrankheiten, wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Sarkoidose und ekzematöse Dermatitis (alle Arten von Dermatitis).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zusätzlich verwendbar in der Behandlung von Erkrankungen, an denen Bronchokonstriktion beteiligt ist, und Erkrankungen mit chronischer oder akuter Lungenentzündung, wie z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Schocklunge (ARDS).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar in der Behandlung von sexueller Funktionsstörung bei sowohl Männern (Erektionsstörung, beispielsweise infolge von Diabetes mellitus, Rückenmarksverletzung, radikaler Prostatektomie, psychogener Ätiologie oder jeglicher anderen Ursache) als auch Frauen, indem sie die Durchblutung der Genitalien, insbesondere des Schwellkörpers, verbessern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar in der Behandlung von Demenz, einschließlich Alzheimer-Demenz, seniler Demenz und vaskulärer Demenz.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen weiterhin, als Folge der vorstehenden Verwendungen, bei der Verminderung der allgemeinen Morbidität und/oder Mortalität verwendbar.
Die vorliegende Erfindung stellt somit Verfahren zur Behandlung von allen Endothelin-abhängigen oder Angiotensin-II-abhängigen Erkrankungen bereit, wobei die Verfahren den Schritt der Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel I in einer dafür wirksamen Menge an ein Individuum, das dessen bedarf, umfasst. Andere Therapeutika, wie z.B. die nachstehend beschriebenen, können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in den vorliegenden Methoden eingesetzt werden. In den erfindungsgemäßen Methoden kann ein derartiges anderes Therapeutikum, können derartige andere Therapeutika, vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung(en) verabreicht werden.
Die wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung kann von einem Fachmann mit normalen Kenntnissen bestimmt werden und schließt typische Dosierungsmengen für einen Menschen von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und stärker bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht (oder von etwa 1 bis etwa 2500 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 500 mg) des Wirkstoffs pro Tag ein, die als Einzeldosis verabreicht werden können oder in Form aufgeteilter Dosen, wie z.B. 1- bis 4-mal pro Tag. Es ist selbstverständlich, dass die spezifische Dosishöhe und Häufigkeit der Dosierung für jedes spezielle Individuum variiert werden können und von vielen verschiedenen Faktoren abhängen werden, einschließlich der Aktivität der eingesetzten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und Wirkungsdauer dieser Verbindung, der Spezies, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Ernährung des Individuums, der Weise und dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, Arzneistoffkombination und Schwere des speziellen Leidens. Bevorzugte Individuen für die Behandlung schließen Tiere ein, am meisten bevorzugt Säugerspezies, wie z.B. Menschen, und Haustiere, wie z.B. Hunde, Katzen und dergleichen, die für Endothelin-abhängige oder Angiotensin-II-abhängige Erkrankungen anfällig sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I, die fähig sind, eine Endothelin-abhängige oder Angiotensin-II-abhängige Erkrankung zu behandeln, in einer dafür wirksamen Menge und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel oder Verdünnungsmittel umfassen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können andere Therapeutika, wie nachstehend beschrieben, enthalten und können beispielsweise formuliert werden, indem herkömmliche feste oder flüssige Vehikel oder Verdünnungsmittel, sowie pharmazeutische Zusatzstoffe von der Art, die zu der Weise der gewünschten Verabreichung passt (beispielsweise Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmackstoffe, etc.), gemäß Verfahren, wie z.B. den auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannten oder den von der anerkannten pharmazeutischen Praxis verlangten, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral, wie z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pulvern; sublingual; bukkal; parenteral, wie z.B. mit subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intrasternalen Injektions- oder Infusionsverfahren (z.B. als sterile, injizierbare wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen); nasal, wie z.B. als Inhalationsspray; topisch, wie z.B. in Form einer Creme oder Salbe; oder rektal, wie z.B. in Form von Zäpfchen; in Dosierungeinheit-Formulierungen, die nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Vehikel oder Verdünnungsmittel enthalten. Die vorliegenden Verbindungen können beispielsweise in einer Form verabreicht werden, die für sofortige Wirkstoff-Freigabe oder verlängerte Wirkstoff-Freigabe geeignet ist. Sofortige Wirkstoff-Freigabe oder verlängerte Wirkstoff-Freigabe kann durch die Verwendung geeigneter Arzneimittel, die die vorliegenden Verbindungen umfassen, erreicht werden oder, besonders im Fall verlängerter Wirkstoff-Freigabe, durch die Verwendung von Vorrichtungen, wie z.B. subkutanen Implantaten oder osmotischen Pumpen. Die vorliegenden Verbindungen können auch liposomal verabreicht werden. Beispielsweise kann die Wirksubstanz in einer Zusammensetzung, wie z.B. einer Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension, die etwa 5 bis etwa 500 mg einer Verbindung oder eines Gemischs aus Verbindungen der Formel I pro Einzeldosis enthält, oder in topischer Form für die Wundheilung (0,01 bis 5 Gew.-% Verbindung der Formel I, 1 bis 5 Behandlungen pro Tag) genutzt werden. Sie können auf herkömmliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Exzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmackstoff, etc. oder mit einem topischen Träger zusammengemischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Zusammensetzungen, wie z.B. sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung, formuliert werden. Etwa 0,1 bis 500 Milligramm einer Verbindung der Formel I können mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, etc. in einer einzeldosierten Arzneiform, wie sie von der anerkannten pharmazeutischen Praxis verlangt wird, zusammengemischt werden. Die Menge an Wirksubstanz in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten ist vorzugsweise derart, dass eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erhalten wird.
Typische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen Suspensionen, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, um Masse zu verleihen, Alginsäure oder Natriumalginat als Suspendiermittel, Methylcellulose als Viskositätserhöher und Süßungsmittel oder Geschmackstoffe, wie z.B. die auf dem Fachgebiet bekannten, enthalten können; und Tabletten mit sofortiger Wirkstoff-Freigabe, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und/oder Lactose und/oder andere Exzipienten, Bindemittel, Streckmittel, Sprengmittel, Verdünnungsmittel und Schmiermittel, wie z.B. die auf dem Fachgebiet bekannten, enthalten können, ein. Formgepresste Tabletten, verpresste Tabletten oder gefriergetrocknete Tabletten sind typische Formen, die verwendet werden können. Typische Zusammensetzungen schließen diejenigen ein, die die vorliegende(n) Verbindung(en) mit sich schnell auflösenden Verdünnungsmitteln, wie z.B. Mannitol, Lactose, Saccharose und/oder Cyclodextrinen, formulieren. Auch können in derartige Formulierungen hochmolekulare Exzipienten, wie z.B. Cellulosen (Avicel) oder Polyethylenglykole (PEG), eingeschlossen werden. Derartige Formulierungen können auch einen Exzipienten, um die Haftung an der Schleimhaut zu unterstützen, wie z.B. Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose (SCMC), Maleinsäureanhydrid-Copolymer (z.B. Gantrez), und Mittel zur Steuerung der Wirkstoff-Freigabe, wie z.B. Polyacryl-Copolymer (z.B. Carbopol 934), einschließen. Schmiermittel, Gleitmittel, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Stabilisatoren können für die einfachere Herstellung und Verwendung auch zugegeben werden.
Typische Zusammensetzungen für die nasale Aerosol- oder Inhalationsverabreichung schließen Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung ein, die beispielsweise Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Resorptionsverstärker zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und/oder andere Lösungsvermittler oder Dispergiermittel, wie z.B. die auf dem Fachgebiet bekannten, enthalten können.
Typische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung schließen injizierbare Lösungen oder Suspensionen ein, die beispielsweise geeignete nicht-toxische, parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Mannitol, 1,3-Butandiol, Wasser, Ringerlösung, eine isotone Natriumchloridlösung, oder andere geeignete Dispergier- oder Netz- und Suspendiermittel, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, und Fettsäuren, einschließlich Ölsäure, enthalten können.
Typische Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung schließen Zäpfchen ein, die beispielsweise einen geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, wie z.B. Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglykole, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest sind, sich aber im Rektum verflüssigen und/oder lösen, um den Arzneistoff freizugeben, enthalten können.
Typische Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung schließen einen topischen Träger, wie z.B. Plastibase (dickflüssiges Paraffin, geliert mit Polyethylen), ein. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verabreicht werden, um periphere Gefäßerkrankungen zu behandeln und können als solches als eine Creme oder Salbe formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine eingesetzt werden oder in Kombination miteinander und/oder mit anderen geeigneten Therapeutika, die in der Behandlung von Endothelin-abhängigen oder Angiotensin-II-abhängigen Erkrankungen verwendbar sind. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen formuliert werden in Kombination mit Endothelin-Konversions-Enzym (ECE)-Hemmern, wie z.B. Phosphoramidon; Thromboxan-Rezeptorantagonisten, wie z.B. Ifetroban; Kaliumkanalöffnern; Thrombinhemmern (z.B. Hirudin und dergleichen); Wachstumsfaktor-Hemmstoffen, wie z.B. Modulatoren der PDGF-Aktivität; Blutplättchen-aktivierender-Faktor (PAF)-Antagonisten; Thrombozytenaggregationshemmern, z.B. GPIIb/IIIa-Blocker (z.B. Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban), P2Y(AC)-Antagonisten (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin und CS-747) und Aspirin; Antikoagulantien, wie z.B. Warfarin, niedermolekularen Heparinen, wie z.B. Enoxaparin, Faktor-VIIa-Inhibitoren und Faktor-Xa-Inhibitoren, wie z.B. den in U.S.-Serien-Nr. 09/496,571, eingereicht am 2. Februar 2000 (Attorney Docket HA 723), beschriebenen; Renin-Hemmstoffen; Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE)-Hemmern, wie z.B. Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Ceranapril, Alacepril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril und Salzen derartiger Verbindungen; Hemmstoffen der neutralen Endopeptidase (NEP); Vasopeptidase-Hemmern (duale NEP-ACE-Hemmer), wie z.B. Omapatrilat und Gemopatrilat; HMG-CoA-Reduktasehemmern, wie z.B. Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, NK-104 (a.k.a. Itavastatin oder Nisvastatin oder Nisbastatin) und ZD-4522 (a.k.a. Rosuvastatin oder Atavastatin oder Visastatin); Squalensynthetase-Inhibitoren; Fibraten; Gallensäure-bindenden Mitteln, wie z.B. Questran; Niacin; anti-atherosklerotischen Mitteln, wie z.B. ACAT-Inhibitoren; MTP-Inhibitoren, wie z.B. den in U.S.-Serien-Nr. 09/007,938, eingereicht am 16. Januar 1998 (Attorney Docket HX91), beschriebenen; Calciumkanalblockern, wie z.B. Amlodipinbesylat; Kaliumkanalaktivatoren; alpha-adrenergen Mitteln, beta-adrenergen Mitteln, wie z.B. Carvedilol und Metoprolol; Antiarrhythmika; Diuretika, wie z.B. Chlorthiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzothiazid, sowie Ethacrynsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salzen derartiger Verbindungen; Thrombolytika, wie z.B. Gewebeplasminogenaktivator (tPA), rekombinanter tPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase und Aktivatorkomplex von anisoyliertem Plasminogen mit Streptokinase (APSAC); Antidiabetika, wie z.B. Biguanide (z.B. Metformin), Glucosidase-Inhibitoren (z.B. Acarbose), Insuline, Meglitinide (z.B. Repaglinid), Sulfonylharnstoffe (z.B. Glimepirid, Glyburid und Glipizid), Biguanid/Glyburid-Kombinationen, wie z.B. den in U.S.-Serien-Nr. 09/432,465, eingereicht am 3. November 3 1999 (Attorney Docket LA 46) und U.S.-Serien-Nr. 09/460,920, eingereicht am 14. Dezember 1999 (Attorney Docket LA 46a), beschriebenen; Thiazolidindionen (z.B. Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon) und PPAR-gamma-Agonisten; Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten, wie z.B. Spironolacton und Eplerenon; Wachstumshormon-Sekretagoga, wie z.B. den in U.S.-Serien-Nr. 09/417,180, eingereicht am 12. Oktober 1999 (Attorney Docket LA 25) und U.S.-Serien-Nr. 09/506,749, eingereicht am 18. Februar 2000 (Attorney Docket LA 26) beschriebenen; aP2-Inhibitoren, wie z.B. den in U.S.-Serien-Nr. 09/391,053, eingereicht am 7. September 1999 (Attorney Docket LA 24a) und U.S.-Serien-Nr. 09/390,275, eingereicht am 7. September 1999 (Attorney Docket LA 24b) beschriebenen; Digitalis; Ouabian; nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), wie z.B. Aspirin und Ibuprofen; Phosphodiesterasehemmern, wie z.B. PDE-III-Inhibitoren (z.B. Cilostazol) und PDE-V-Inhibitoren (z.B. Sildenafil); Protein-Tyrosinkinasehemmern; Entzündungshemmern; antiproliferativen Mitteln, wie z.B. Methotrexat, FK506 (Tacrolimus, Prograf), Mycophenolat und Mofetil; Chemotherapeutika; Immunsuppressiva; Mitteln gegen Krebs und cytotoxischen Mitteln (z.B. Alkylantien, wie z.B. Stickstofflost-Derivate, Alkylsulfonate, Nitrosoharnstoffe, Ethylenimine und Triazene); Antimetaboliten, wie z.B. Folat-Antagonisten, Purinanaloga und Pyrimidinanaloga; Antibiotika, wie z.B. Anthrazykline, Bleomycine, Mitomycin, Dactinomycin und Plicamycin; Enzymen, wie z.B. L-Asparaginase; Farnesyl-Proteintransferase-Inhibitoren; hormonellen Mitteln, wie z.B. Glucocorticoide (z.B. Cortison), Estrogene/Antiestrogene, Androgene/Antiandrogene, Progestine und Lutropin-Releasinghormon-Antagonisten, Octreotidacetat; Mikrotubuli-spaltenden Mitteln, wie z.B. Ecteinascidine oder deren Analoga und Derivate; Mikrotubuli-stabilisierenden Mitteln, wie z.B. Paclitaxel (Taxol^®), Docetaxel (Taxotere^®) und Epothilone A–F oder deren Analoga oder Derivate; sich von Pflanzen ableitenden Produkten, wie z.B. Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Taxane; und Topoisomerasehemmstoffen; Prenyl-Proteintransferase-Inhibitoren; und gemischten Wirkstoffen, wie z.B. Hydroxyharnstoff, Procarbazin, Mitotan, Hexamethylmelamin, Platin-Koordinationskomplexe, wie z.B. Cisplatin und Carboplatin); Cyclosporinen; Steroiden, wie z.B. Prednison oder Dexamethason; Goldverbindungen; cytotoxischen Arzneistoffen, wie z.B. Azathioprin und Cyclophosphamid; TNF-alpha-Inhibitoren, wie z.B. Tenidap; anti-TNF-Antikörpern oder löslichem TNF-Rezeptor, wie z.B. Etanercept (Enbrel), Rapamycin (Sirolimus oder Rapamune), Leflunimid (Arava); und Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitoren, wie z.B. Celecoxib (Celebrex) und Rofecoxib (Vioxx).
Falls sie als eine feste Dosis formuliert werden, setzen derartige Kombinationsprodukte die erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereichs und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines anerkannten Dosierungsbereichs ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit antifungalen Mitteln und Immunsuppressiva, wie z.B. Amphotericin B, Cyclosporine und dergleichen, formuliert werden oder zusammen mit ihnen verwendbar sein, um der glomerulären Kontraktion und Nephrotoxizität infolge von derartigen Verbindungen entgegenzuwirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit Hämodialyse verwendet werden.
Die vorstehenden anderen Therapeutika können, wenn sie in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, beispielsweise in den im Physicians' Desk Reference (PDR) angegebenen Mengen verwendet werden oder wie anderweitig von einem Fachmann mit normalen Kenntnissen bestimmt.
Die folgenden Tests können beim Ermitteln des Grades der Aktivität einer Verbindung („Arzneistoff") als Endothelin- und Angiotensin-II-Rezeptorantagonist eingesetzt werden. Die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen sind in diesen Tests getestet worden und haben Aktivität gezeigt.
ET_A/B-Adhäsions-Zellbindungstest
CHO-K1-Zellen, die entweder den humanen Endothelin-A- oder Endothelin-B-Rezeptor exprimieren, wurden in Ham-F12-Medien (Gibco/BRL, Grand Island, NY) mit 10% fötalem Rinderserum (Hyclone), ergänzt mit 300 μg/mL Geneticin (G-418 Gibco BRL Produkts, Grand Island, NY), kultiviert und bei 37°C mit 5% CO₂ in einem befeuchteten Inkubator gehalten. Vierundzwanzig Stunden vor dem Test wurden die Zellen mit 0,25% Trypsin-EDTA versetzt und wurden in Falcon 96-well-Gewebekulturplatten mit einer Dichte von 1,8 × 10⁴ Zellen/Vertiefung ausgebracht (die Monoschicht sollte bis zum Tag des Tests 80–90% Konfluenz erreichen).
In dem Adhäsions-Zelltest wurden die Kulturmedien von jeder Vertiefung abgesaugt und die einzelligen Schichten wurden mit 50 μl PBS (Mg⁺⁺, Ca⁺⁺-frei) gewaschen. Der Bindungstest wurde in einem Gesamtvolumen von 125 μl, bestehend aus Testpuffer (50 mM Tris, pH-Wert 7,4, einschließlich 1% BSA und 2 μM Phosphoramidon), und 25 μl von entweder 500 nM ET-1 (um die unspezifische Bindung zu definieren) oder konkurrierendem Arzneistoff durchgeführt. Die Umsetzung wurde mit der Zugabe von 25 μl 0,25 nM [¹²⁵I]-ET-1 (New England Nuclear) gestartet. Die Inkubation wurde unter sanftem orbitalem Schütteln bei 4°C ausgeführt, wobei nach 4 Stunden das Equilibrium erreicht wurde. Die Umsetzung wurde durch das Ansaugen des Reaktionspuffers und zwei nachfolgenden Waschungen mit kaltem PBS (Mg⁺⁺, Ca⁺⁺-frei) beendet. Die Zellen wurden durch die Zugabe von 100 μl 0,5 N NaOH, gefolgt von Inkubation für 40 Minuten, abgelöst. Die Proben wurden dann zum Zählen in einem Cobra-gamma-Zähler (Packard) von dem 96-well-Format in Röhrchen übertragen. Die Daten wurden mit der Kurvenanpassungs-Software von SigmaPlot analysiert.
RASMC-Bindungstest
Die Tests wurden in einem Gesamtvolumen von 250 μL in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Das Inkubationsgemisch enthielt 50 μL [125]I-Sar-Ile-Angiotensin II (0,2 nM), 25 μL Arzneistoff, gelöst in DMSO, oder Angiotensin II (1 μM), um die unspezifische Bindung zu definieren. Die Bindung an glatte Muskelzellen der Rattenaorta (RASMCs) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur in RPMI-Medien (Gibco BRL Produkts, Grand Island, NY), die 0,1% BSA enthielten, unter kontinuierlichem Schütteln durchgeführt. Ungebundener Radioligand wurde von den Vertiefungen abgewaschen. Die RASMCs mit gebundenem Radioligand werden mit 1% Triton X und 0,1% BSA in destilliertem Wasser für 15 Minuten bei Raumtemperatur unter kontinuierlichem Schütteln aufgelöst. Die Lösung in jeder Vertiefung wurde in ein Röhrchen überführt und in einen Gamma-Zähler platziert.
Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung schließen Verbindungen ein, die eine IC₅₀-Konzentration von weniger als 100 mikromolar gegenüber einem von beiden oder beiden von [125]I-Sar-Ile-Angiotensin II oder [¹²⁵I]-ET-1, Idealerweise gegen beide Liganden, aufweisen. Bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind Verbindungen, die eine IC₅₀-Konzentration von weniger als 5 mikromolar gegenüber einem von beiden oder beiden von [125]I-Sar-Ile-Angiotensin II oder [¹²⁵I]-ET-1, idealerweise gegen beide Liganden, aufweisen. Stärker bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind Verbindungen, die eine IC₅₂-Konzentration von weniger als 1 mikromolar gegenüber einem von beiden oder beiden von [125]I-Sar-Ile-Angiotensin II oder [¹²⁵I]-ET-1, idealerweise gegen beide Liganden, aufweisen.
Alle in der vorliegenden Beschreibung zitierten Dokumente sind hier durch Bezugnahme in vollem Umfang aufgenommen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und sollen den Umfang der Ansprüche nicht einschränken.
Hier eingesetzte Abkürzungen werden nachstehend definiert. Verbindungen der Beispiele werden durch das Beispiel und den Schritt, in dem sie hergestellt werden, gekennzeichnet (beispielsweise bezeichnet „1A" die Titelverbindung des Schritts A von Beispiel 1) oder durch nur das Beispiel, wobei die Verbindung die Titelverbindung des Beispiels ist (beispielsweise bezeichnet „4" die Titelverbindung von Beispiel 4). Verbindungen, die zur Verwendung als Synthetese-Zwischenstufen hergestellt werden, werden durch die Präparatenummer und den Herstellungsschritt, in dem sie erscheinen, mit vorangestelltem Buchstaben „P", gekennzeichnet. Beispielsweise bezeichnet „P1A" die in Schritt A von Präparat 1 generierte Verbindung, während „P1" die Titelverbindung von Präparat 1 bezeichnet.
Abkürzungen

Ac

= Acetyl

(S)-BINAP

= (S)-(–)2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl

BOC

= t-Butoxycarbonyl

n-Bu

= n-Butyl

BSA

= Rinderserumalbumin

CDI

= 1,1'-Carbonyldiimidazol

d

= Tage

DBU

= 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DIBAL-H

= Diisobutylammoniumhydrid

DMF

= N,N-Dimethylformamid

DMSO

= Dimethylsulfoxid

EDCI

= 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid-hydrochlorid

EDTA

= Ethylendiamintetraessigsäure

eq

= Äquivalente

Et

= Ethyl

ET

= Endothelin

ET-1

= Endothelin-1

EtOAc

= Ethylacetat

EtOH

= Ethanol

h

= Stunden

Me

= Methyl

MEM

= Methoxyethoxymethyl

MeOH

= Methanol

min

= Minuten

Smp

= Schmelzpunkt

Ms

= Methansulfonyl

NBS

= N-Bromsuccinimid

PBS

= Phosphat-gepufferte, physiologische Kochsalzlösung

Ph

= Phenyl

n-Pr

= n-Propyl

SEM

= 2-(Trimethylsiloxy)ethoxymethyl

Rochelle-Salz

= KaliumNatriumtartrat-tetrahydrat

RT

= Raumtemperatur

TFA

= Trifluoressigsäure

THF

= Tetrahydrofuran

Allgemeine Verfahren
Die folgenden allgemeinen Verfahren wurden in den Präparaten und Beispielen eingesetzt.
Allgemeines Verfahren 1: Suzuki-Kupplung von Arylbromiden mit Arylboronsäuren

ArBr + Ar'B(OR)₂ → Ar-Ar'R = H, Alkyl

Eine Lösung von 1,0 eq einer Arylboronsäure (oder eines -esters) und dem passenden Arylbromid (1,0 eq) in 2:1 Toluol:Ethanol (0,1 M Konzentration für jedes Reagenz) wurde für 15 Minuten mit Stickstoff durchspült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,05 eq) und 2 M wässriges Natriumcarbonat (3 eq) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei 85°C für 3 h unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde einmal mit gesättigtem, wässrigen Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was das Biarylprodukt lieferte.
Verwendete Arylboronsäuren: [2-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure (oder die korrespondierende SEM-geschützte Verbindung, wovon beide hergestellt wurden, wie in U.S.-Patent Nr. 5,612,359 beschrieben); [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure (hergestellt, wie in U.S.-Patent Nr. 5,612,359 und U.S.-Patentanmeldung, Serien-Nr. 09/013,952, eingereicht am 27. Januar 1998, beschrieben); [2-(N-tert-Butylsulfamoyl)phenyl]boronsäure (hergestellt gemäß Chang, L. L. et al., J. Med. Chem., 38, 3741–3758 (1995)).
Verwendete Arylboronsäureester: N-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzolsulfonamid (hergestellt, wie in WO 97/29747 beschrieben).
Allgemeines Verfahren 2: Umwandlung von primären Alkoholen in Alkylbromide

RCH₂OH → RCH₂Br

Zu einer 0,2 M Lösung des Alkohols in DMF bei 0°C wurde Tetrabromkohlenstoff (1,5 eq) zugegeben, gefolgt von Triphenylphosphin (1,5 eq). Das Gemisch wurde bei 0°C für 4 h gerührt, mit 10 Teilen 2:1 Hexan/Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was das Alkylbromidprodukt lieferte.
Allgemeines Verfahren 3: Umwandlung von primären Alkoholen in Alkylmethansulfonate

RCH₂OH → RCH₂OMs

Zu einer 0,15 M Lösung des Alkohols in Dichlormethan bei 0°C wurde N,N-Diisopropylethylamin (1,5 eq) zugegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (1,1 eq). Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 bis 3 h gerührt und wurde dann mit 10%igem, wässrigen Kaliumdihydrogensulfat versetzt. Die wässrige Schicht wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was das rohe Alkylmethansulfonat lieferte.
Allgemeines Verfahren 4: Alkylierung von Heterocyclen oder aliphatischen Alkoholen

RCH₂X → RCH₂-Heterocyclus ODER RCH₂-OR'X = Br, Oms

Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,2 eq) wurde bei 0°C zu einer 1,0 M Lösung oder Suspension eines passenden Heterocyclus' oder Alkohols (1,5 eq) in DMF zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen, rührte für 20 min und kühlte dann wieder auf 0°C ab. Zu dem Heterocyclus-Gemisch wurde eine Lösung des passenden Alkylbromids oder Alkylmethansulfonats (1,0 eq) in einer minimalen Menge DMF zugegeben. Das resultierende Gemisch ließ man auf RT erwärmen und rührte für 16–24 h. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was das Alkylierungsprodukt lieferte.
Verwendete Heterocyclen:
Allgemeines Verfahren 5: Reduktive Aminierung

ArCHO + RNH₂ [oder RNH₂·HCl] → ArCH₂-NHR

Zu einem Gemisch aus einem aromatischen Aldehyd (1,0 eq) und einem primären Amin (1,2 eq) in Dichlormethan (0,1 M Aldehydkonzentration) wurden 4 Å-Molekularsiebe (5 g pro mmol Aldehyd) zugegeben. [Stellvertretend könnten ein primäres Aminhydrochlorid (1,2 eq) und Triethylamin (1,2 eq) für die freie primäre Aminbase substituiert werden.] Das Gemisch wurde für 1 h kräftig gerührt, wonach Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 eq) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei RT kräftig gerührt, während der Verlauf der Reaktion mit HPLC überwacht wurde. Falls die Umsetzung nicht innerhalb mehrerer Stunden vollendet war, wurde zusätzliches Natriumtriacetoxyborhydrid (1,0 eq) zugegeben und die Überwachung wurde fortgesetzt. Sobald die Umsetzung vollendet war, wurde das Gemisch durch Celite filtriert, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Filtrat zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Im Allgemeinen führte die reduktive Aminierung mit einer 4-Aminobutansäure zu einem Lactamprodukt. In ein paar Fällen wurde die Cyclisierung durch Behandlung einer 0,1 M Lösung des rohen Aminosäureprodukts in Dichlormethan mit 1,0 eq Diisopropylcarbodiimid für 1 h bei RT gefördert. Allgemeines Verfahren 6: Amin-Acylierung
R = H, Alkyl R
Eine 0,15 M Lösung eines primären oder sekundären Amins (1,0 eq) und N,N-Diisopropylethylamin (2,0 eq) in Dichlormethan wurde bei RT mit einem Acylchlorid (1,5 eq) versetzt. Nach 1,5 h wurde Methanol (10 eq) zugegeben, gefolgt von wässriger Natriumcarbonatlösung. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um das tertiäre Amidprodukt bereitzustellen. Allgemeines Verfahren 7: Hydrolyse von SEM- oder MEM-Sulfonamid-Schutzgruppen unter Verwendung von Salzsäure/Ethanol
R = MEM, SEM
Zu einer 0,1 M Lösung eines SEM- oder MEM-geschützten N-Heteroarylsulfonamids in einem Volumen 95%igem EtOH wurde ein gleiches Volumen 6 N wässrige HCl zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der pH-Wert der Lösung wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH-Wert 8 eingestellt. Es wurde dann mit Eisessig wieder auf pH-Wert 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit drei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC oder mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol oder Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt. Allgemeines Verfahren 8: Hydrolyse von SEM- oder MEM-Sulfonamid-Schutzgruppen unter Verwendung von Chlorwasserstoff in Dioxan/Alkohol
R = MEM, SEM
Eine Lösung eines SEM- oder MEM-geschützten N-Heteroarylsulfonamids in einem Volumen absolutem Methanol oder Ethanol wurde mit zwei Volumina 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung (Substrat-Endkonzentration 0,05 M) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde bei 55°C für 16 h erhitzt und wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt oder durch Extraktion mit Ethylacetat aus wässrigem Kaliumphosphat, auf pH-Wert 5–6 eingestellt, gefolgt von Kieselgelchromatographie. Allgemeines Verfahren 9: Abspaltung von SEM- oder MEM-Sulfonamid-Schutzgruppen unter Verwendung von Trimethylsilyliodid
R = MEM, SEM
Zu einer 0,1 M Lösung eines SEM- oder MEM-geschützten N-Heteroarylsulfonamids in Acetonitril wurde Trimethylsilylchlorid (8 eq) zugegeben, gefolgt von Natriumiodid (8 eq). Das Gemisch wurde bei RT für 30 min gerührt und wurde dann auf Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumsulfatlösung und Salzlösung gewaschen und wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC oder mit Kieselgelchromatographie gereinigt.
Allgemeines Verfahren 10: Abspaltung von SEM-Sulfonamid-Schutzgruppen unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid
Zu einer 0,05 M Lösung eines SEM-geschützten N-Heteroarylsulfonamids in THF wurden frisch aktivierte 4 Å-Molekularsiebe (20 g pro mmol Sulfonamid) zugegeben, gefolgt von Tetrabutylammonium-fluorid (1,0 M Lösung in THF, 3 eq). Das Gemisch wurde bei 55°C für 1–2 h erhitzt, wurde dann abgekühlt und durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gespült, dann wurde wässrige Kaliumdihydrogenphosphatlösung zu dem Filtrat zugegeben und das Gemisch teilweise konzentriert. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH-Wert 4–5 eingestellt und das Gemisch wurde mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC oder mit Kieselgelchromatographie gereinigt.
Allgemeines Verfahren 11: Reduktion von Arylaldehyden zu Benzylalkoholen unter Verwendung von Natriumborhydrid

ArCHO → ArCH₂-OH

Natriumborhydrid (0,5 eq) wurde bei 0°C zu einer 0,2 M Lösung eines aromatischen Aldehyds in absolutem Ethanol oder Methanol zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 1–2 h. Wässrige Kaliumdihydrogenphosphatlösung (oder verdünnte Salzsäure) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für zusätzliche 15 min gerührt. Das Gemisch wurde teilweise konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der rohe Benzylalkohol wurde entweder direkt verwendet oder wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
Allgemeines Verfahren 12: Amidbildung unter Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol
1,1'-Carbonyldiimidazol (2,0 eq) wurde zu einer 0,1 M Lösung oder Suspension einer passenden Carbonsäure (1,0 eq) in THF zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 1 h erhitzt und wurde dann auf RT abgekühlt. Ein passendes Amin (5–10 eq) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 12 h gerührt. Ethylacetat und wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC oder mit Kieselgelchromatographie gereinigt.
Allgemeines Verfahren 13: Benzylbromierung unter Verwendung von N-Bromsuccinimid

ArCH₃ → ArCH₂-Br

Zu einer 0,4 M Lösung einer Methyl-substituierten aromatischen Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff wurden N-Bromsuccinimid (1,05 eq) und Benzoylperoxid (0,03 eq) zugegeben und das Gemisch wurde für 8–16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit 3:1 Hexan/Ethylacetat gereinigt oder mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel, um das mono-bromierte Produkt bereitzustellen.
Allgemeines Verfahren 14: Reduktion eines aromatischen Nitrils zu einem aromatischen Aldehyd unter Verwendung von DIBAL-H

ArCN → ArCHO

DIBAL-H (1,5 M Lösung in Toluol, 1,5 eq) wurde bei 0°C zu einer 0,5 M Lösung eines aromatischen Nitrils (1,0 eq) in Toluol oder 9:1 Toluol/Dichlormethan zugetropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 1–4 h gerührt und wurde dann mit überschüssigem Methanol versetzt. Nach 15 min wurde 2 N Salzsäure zugegeben und das Gemisch wurde für zusätzliche 15 min kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was den rohen Aldehyd lieferte, der entweder roh weiter verwendet oder über Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde.
Allgemeines Verfahren 15: Esterhydrolyse unter Verwendung von Lithiumhydroxid

RCOOR' → RCOOH

Eine 0,25 M Lösung eines Alkylesters in 1:1 THF/Wasser wurde bei RT mit Lithiumhydroxidhydrat (1,5 eq) versetzt. Das Gemisch wurde für 8–16 h gerührt und wurde darin mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde entweder durch direkte Filtration aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder durch Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von Trocknen der organischen Schichten mit Natriumsulfat, Konzentration und Kieselgelchromatographie mit Methanol/Chloroform oder Hexan/Aceton als Elutionsmittel.
Allgemeines Verfahren 16: Verdrängung eines Benzylbromids oder -mesylats mit Cyanid

ArCH₂X → ArCH₂-CNX = Br, OMs

Natriumcyanid (1,2 eq) wurde bei RT zu einer 1,0 M Lösung eines Benzylbromids oder -mesylats in DMF zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und gegen wässriges Natriumhydrogencarbonat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was das Nitrilprodukt lieferte.
Allgemeines Verfahren 17: Swern-Oxidation eines Benzylalkohols zu einem aromatischen Aldehyd

ArCH₂-OH → ArCHO

Oxalylchlorid (1,5 eq) wurde zu einer Lösung von DMSO (2,0 eq) in Dichlormethan bei –78°C zugetropft. Nach 5 min wurde eine Lösung des Benzylalkoholsubstrats (1,0 eq) in Dichlormethan zugegeben und das Gemisch (0,2 M Substratendkonzentration) wurde bei –78°C für 15 min gerührt. Triethylamin (4,0 eq) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und man ließ auf RT erwärmen. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit einem Anteil Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
Allgemeines Verfahren 18: Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe zu einem aromatischen Amin unter Verwendung von Zinn(II)chlorid-dihydrat

ArNO₂ → ArNH₂

Zinn(II)chlorid-dihydrat (4,0 eq) wurde zu einer 0,05 M Lösung einer aromatischen Nitroverbindung in Ethylacetat zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei 70°C für 45 min erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, halb-gesättigte, wässrige Natriumcarbonatlösung wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um das aromatische Aminprodukt bereitzustellen.
Allgemeines Verfahren 19: Hydrolyse eines 2-Aryl-1,3-dioxolans zu einem aromatischen Aldehyd
Eine 0,2 M Lösung eines 2-Aryl-1,3-dioxolans (1,0 eq) in THF wurde mit 1 N Salzsäure (1,5 eq) versetzt und die so erhaltene Lösung wurde bei 55°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, dann mit drei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der rohe Aldehyd wurde ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
Allgemeines Verfahren 20: Esterbildung unter Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol und DBU
1,1'-Carbonyldiimidazol (2,0 eq) wurde zu einer 0,1 M Lösung oder Suspension einer passenden Carbonsäure (1,0 eq) in THF zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für 1 h erhitzt. Ein passender Alkohol (3,0 eq) wurde dann zugegeben, gefolgt von DBU (3,0 eq). Das Gemisch wurde bei 50°C für 16 h erhitzt und wurde dann abgekühlt. Ethylacetat und 35%ige, wässrige Citronensäurelösung wurden zugegeben und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC oder mit Kieselgelchromatographie gereinigt. Allgemeines Verfahren 21: Phasen-Transfer-Alkylierung von Imidazolen
X = Br, OMs
Eine Lösung eines passenden Imidazols (0,1 M) in Toluol wurde mit 50%iger, wässriger Natriumhydroxidlösung (0,5 ml pro mmol Imidazol), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,05 eq) und einem passenden Benzylalkylbromid oder -mesylat (0,95 eq) versetzt. Das Gemisch wurde bei 40°C für 24 h kräftig gerührt und wurde dann abgekühlt und filtriert. Wasser wurde zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt bereitzustellen, das entweder mit Kieselgelchromatographie gereinigt oder roh weiter verwendet wurde. Verwendetes Imidazol: 2-Propyl-4,5,6,7-tetrahydro-8-oxocycloheptimidazol (Yanagisawa, T.; et. al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559–1564). Allgemeines Verfahren 22: Imidazol- oder Phenol-Alkylierung
X = Br, OMs
Eine Lösung eines passenden Imidazols (0,5 M) in DMF wurde bei RT mit Kaliumcarbonat (2,0 eq) und einem Benzylalkylbromid oder -mesylat (1,0 eq) versetzt. Das Gemisch wurde bei RT für 16 bis 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt bereitzustellen, das mit Kieselgelchromatographie gereinigt wurde oder roh weiter verwendet wurde. Wenn Gemische aus N-1- und N-3-Alkylierungsprodukten erhalten wurden, wurde die Regiochemie der Alkylierung mit NOESY-Spektroskopie bestimmt.
Verwendete Imidazole:
Allgemeines Verfahren 23: Abspaltung von SEM-Sulfonamid-Schutzgruppen unter Verwendung von Cäsiumfluorid
Zu einer 0,05 M Lösung eines SEM-geschützten N-Heteroarylsulfonamids in DMF wurde Cäsiumfluorid (5,0 eq) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei 130°C für 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel abgezogen. Wässrige Kaliumdihydrogenphosphatlösung wurde zugegeben (pH-Wert 4–5) und das Gemisch wurde mit drei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC oder mit Kieselgelchromatographie gereinigt.
Allgemeines Verfahren 24: Sulfonylierung von aromatischen Aminen

ArNH₂ → ArNHSO₂R

Zu einer 0,1 M Lösung eines aromatischen Amins (1,0 eq) in Dichlormethan bei –30°C wurde Triethylamin (2,6 eq) zugegeben, gefolgt von einem Sulfonylchlorid (1,4 eq). Man ließ das Gemisch über 3 h auf RT erwärmen. Wässriges Natriumhydrogensulfat wurde zugegeben (End-pH-Wert 5) und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
Allgemeines Verfahren 25: Oxidation von aromatischen Aldehyden zu Carbonsäuren

ArCHO → ArCOOH

Eine 0,1 M Lösung eines aromatischen Aldehyds in 1:1 THF/Wasser wurde bei 0°C mit Sulfaminsäure (1,5 eq) und Natriumchlorit (1,5 eq) versetzt. Nach 1 h wurde wässrige Kaliumhydrogensulfatlösung zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um die rohe Carbonsäure bereitzustellen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Allgemeine Verfahrensweise: Reinigung mit Anionenaustausch-Chromatographie
Die Anionenaustausch-Chromatographie wurde an Varian SAX-Kartuschen (Acetatform, 1,5–3 g) oder United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC-Kartuschen (Acetatform, 3 g) durchgeführt. Nach einer Methanolspülung wurde die Kartusche mit einer Dichlormethanlösung des Rohprodukts beladen. Elution von Verunreinigungen mit Dichlormethan, gefolgt von Elution des gewünschten Produkts mit 1–3% TFA in Dichlormethan oder Dichlormethan/Methanol, stellte das gereinigte Produkt bereit.
Allgemeine Verfahrensweise: Reinigung mit präparativer Umkehrphasen-HPLC
Präparative Umkehrphasen-HPLC wurde mit Shimadzu 8A-Flüssigchromatographen unter Verwendung von YMC S5 ODS Säulen (20 × 100, 20 × 250 oder 30 × 250 mm) durchgeführt. Die Gradientenelution wurde mit Methanol/Wasser-Gemischen in Gegenwart von 0,1% TFA durchgeführt. In manchen Fällen wurde ein Produkt, das als TFA-Salz eluierte, anschließend durch Extraktion aus wässriger Natriumhydrogencarbonat- oder Natriumcarbonatlösung in die korrespondierende freie Base umgewandelt.
Bei der Charakterisierung der Beispiele eingesetzte analytische HPLC-Verfahren
Analytische HPLC wurde an Shimadzu LC10AS-Flüssigchromatographen unter Verwendung der folgenden Verfahren durchgeführt:

A. Linearer Gradient von 0 bis 100% Lösungsmittel B über 4 min, mit 1-minütigem Halt bei 100% B; UV-Detektion bei 220 nm Säule: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 × 50 mm Fließgeschwindigkeit: 4 ml/min Lösungsmittel A: 0,1% Trifluoressigsäure, 90% Wasser, 10% Methanol Lösungsmittel B: 0,1% Trifluoressigsäure, 90% Methanol, 10% Wasser
B. Linearer Gradient von 0 bis 100% Lösungsmittel B über 30 min, mit 5-minütigem Halt bei 100% B; UV-Detektion bei 254 nm Säule: YMC S3 ODS 6 × 150 mm Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min Lösungsmittel A: 0,2% Phosphorsäure, 90% Wasser, 10% Methanol Lösungsmittel B: 0,2% Phosphorsäure, 90% Methanol, 10% Wasser
C. Linearer Gradient von 0 bis 100% Lösungsmittel B über 4 min, mit 1-minütigem Halt bei 100% B UV-Detektion bei 220 nm Säule: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 × 50 mm Fließgeschwindigkeit: 4 ml/min Lösungsmittel A: 0,2% Phosphorsäure, 90% Wasser, 10% Methanol Lösungsmittel B: 0,2% Phosphorsäure, 90% Methanol, 10% Wasser
D. Linearer Gradient von 45 bis 100% Lösungsmittel B über 2 min, mit 1-minütigem Halt bei 100% B; UV-Detektion bei 220 nm Säule: Phenomenex Primesphere 4,6 × 30 mm Fließgeschwindigkeit: 5 ml/min Lösungsmittel A: 0,2% Phosphorsäure, 90% Wasser, 10% Methanol Lösungsmittel B: 0,2% Phosphorsäure, 90% Methanol, 10% Wasser
E. Gleiche Bedingungen wie (B), aber mit einem linearen Gradienten von 40 bis 100% Lösungsmittel B über 30 min, mit 5-minütigem Halt bei 100% B
F. Gleiche Bedingungen wie (B), aber mit einem linearen Gradienten von 70 bis 100% Lösungsmittel B über 30 min, mit 5-minütigem Halt bei 100% B
G. Gleiche Bedingungen wie (D), aber mit einem linearen Gradienten von 40 bis 100% Lösungsmittel B über 2 min, mit 1-minütigem Halt bei 100% B
H. Linearer Gradient von 0 bis 100% Lösungsmittel B über 2 min, mit 1-minütigem Halt bei 100% B; UV-Detektion bei 220 nm Säule: Phenomenex Primesphere 4,6 × 30 mm Fließgeschwindigkeit: 5 ml/min Lösungsmittel A: 0,1% Trifluoressigsäure, 90% Wasser, 10% Methanol Lösungsmittel B: 0,1% Trifluoressigsäure, 90% Methanol, 10% Wasser
I. Gleiche Bedingungen wie (B), aber mit einem linearen Gradienten von 50 bis 100% Lösungsmittel B über 30 min, mit 5-minütigem Halt bei 100% B
J. Gleiche Bedingungen wie (C), aber mit einem linearen Gradienten von 0 bis 100% Lösungsmittel B über 8 min, mit 1-minütigem Halt bei 100% B
K. Gleiche Bedingungen wie (D), aber mit einem linearen Gradienten von 0 bis 100% Lösungsmittel B über 2 min, mit einem 1-minütigem Halt bei 100% B.

Präparate Präparat 1: N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(brommethyl)benzonitril
Das Produkt wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 13, ausgehend von 12,0 g 4-Brom-3-methylbenzonitril, hergestellt. Teilweise Reinigung des Rohprodukts wurde durch Verreibung mit 3:1 Hexan/Ethylacetat durchgeführt, was 7,3 g eines leicht gelben Feststoffs einbrachte, der mit annähernd 20 Mol-% der Ausgangssubstanz verunreinigt war.
B. 4-Brom-3-(acetoxymethyl)benzonitril
Ein Gemisch aus P1A (7,3 g), Kaliumacetat (3,4 g) und DMF (10 ml) wurde bei RT für 16 h gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit vier Anteilen Wasser gewaschen, gefolgt von einem Anteil Salzlösung. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der feste Rückstand wurde teilweise durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt, was 4,5 g eines leicht gelben Feststoffs lieferte.
C. 4-Brom-3-(hydroxymethyl)benzaldehyd
P1B (4,4 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 mit DIBAL-H behandelt, wobei eher 3,5 eq des Reduktionsmittels als 1,5 eq verwendet wurden. Das Rohprodukt war ein orangefarbenes Öl (4,8 g), laut ¹H-NMR zu annähernd 75 Gew.-% rein.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P1C (4,7 g) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, was nach Kieselgelchromatographie (2:1-Hexan/Ethylacetat-Elutionsmittel) 7,6 g des Produkts als ein orangefarbenes Öl lieferte.
Präparat 2: N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-brommethyl-2'-(methoxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(brommethyl)benzonitril
Das Produkt wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 13, ausgehend von 19,6 g 4-Brom-3-methylbenzonitril, hergestellt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100:3 und dann 100:10 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was P2A einbrachte (16 g, 58%). R_f = 0,15, Kieselgel, 10:1 Hexan/EtOAc.
B. 4-Brom-3-(Methoxymethyl)benzonitril
Zu einer Lösung von P2A (6,95 g, 25,28 mmol) in 10 ml DMF, wurde NaOMe (25 Gew.-% in MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 h gerührt. Ethylacetat (100 ml) und Hexanes (50 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100:6 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was P2B einbrachte (4,70 g, 82%). R_f = 0,5, Kieselgel, 5:1 Hexan/EtOAc.
C. 4-Brom-3-(methoxymethyl)benzaldehyd
P2B (7,0 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 mit DIBAL-H behandelt, wobei THF anstatt Toluol als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 11:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, was 6,2 g P2C als ein farbloses Gummi ergab. R_f = 0,4, Kieselgel, 5:1 Hexan/EtOAc.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(methoxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P2C (6,2 g) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, was nach Kieselgelchromatographie P2D als ein Öl in 83% Ausbeute ergab.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-(methoxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P2D (2,8 g) wurde mit Natriumborhydrid gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 2,8 g P2E bereitzustellen.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-brommethyl-2'-(methoxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P2E (2,8 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 mit Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff behandelt, was die Titelverbindung (2,3 g) in 72% Ausbeute bereitstellte.
Präparat 3: 2'-Cyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-(Acetoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxmethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid-acetoxim
Hydroxylamin-hydrochlorid (1,13 g) wurde zu einer Lösung von 7,0 g P4 in 20 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt. Essigsäureanhydrid (5,1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 1 h bei RT gerührt. Ethanol (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit 0,1 N Salzsäure, zweimal mit halb-gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um P3A als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen.
B. 4'-(Acetoxymethyl)-2'-cyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P3A wurde in 75 ml Acetonitril gelöst, DBU (4,0 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 14 h gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit 0,1 N Salzsäure, dann einmal mit halb-gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was P3B als ein orangefarbenes Öl ergab.
C. 2'-Cyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsiloxy)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P3B wurde in 150 ml Methanol gelöst, Kaliumcarbonat (1,5 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt. 2 N Salzsäure (5,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was 5,7 g der rohen Titelverbindung lieferte, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die Präparate 4 bis 22 wurden durch Anwendung der allgemeinen Verfahren durchgeführt und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Präparate nach den allgemeinen Verfahren
Beispiele Referenzbeispiel 1 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-(hydroxymethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
4-Brombenzylalkohol (750 mg, 4,0 mmol) wurde mit [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure (1,0 g, 2,7 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 gekuppelt. Der rohe Rückstand wurde mit 3:4 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 1A (730 mg, 66%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,26, Kieselgel, 2:3 Hexan/EtOAc.
B. 4'-Brommethyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
1A (730 mg, 1,64 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt. Der rohe Rückstand wurde mit 4:1 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 1B (750 mg, 90%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,66, Kieselgel, 1:1 Hexan/EtOAc.
C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(2-methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
1B (255 mg, 0,5 mmol) wurde mit 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on-hydrochlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde mit 3:4 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 1C als ein Gummi einbrachte: R_f = 0,32, Kieselgel, 1:1 Hexan/EtOAc.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
1C wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Der rohe Rückstand wurde mit präparativer HPLC gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen (130 mg, 49%, für zwei Schritte): Smp 77–81°C. Analyse berechnet für C₂₉H₃₄N₄O₄S·1,0H₂O: Ber.: C 63,02, H 6,57, N 10,14, S 5,80. Gefunden: C 62,75, H 6,16, N 9,85, S 5,54.
Referenzbeispiel 2 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-formylbenzonitril
Zu einer Lösung von 4-Brom-3-methylbenzonitril (14,0 g, 71,4 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (200 mL) wurden N-Bromsuccinimid (13,98 g, 78,55 mmol) und Benzoylperoxid (700 mg) zugegeben und das Gemisch wurde für 8 h unter Rückfluss erhitzt, während die Lösung mit einer Sonnenlichtlampe beleuchtet wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen hellgelben Feststoff (21 g) bereitzustellen, der im nächsten Schritt ohne jegliche weitere Reinigung verwendet wurde.
Zu einer Lösung der vorstehend erhaltenen rohen Verbindung (21 g) in wasserfreiem DMSO (30 mL) unter Argon, wurde wasserfreies Trimethylamin-N-oxid (6,97 g, hergestellt wie in Soderquist et al., Tetrahedron Letters, 27, 3961 (1986) beschrieben) zugegeben und das Gemisch wurde bei 55°C für 48 h gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und zu Eis/Wasser (150 mL) zugegeben und das so erhaltene wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Salzlösung (100 mL) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 8:1 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 2A als einen weißen Feststoff einbrachte (6,1 g, 47% für zwei Schritte).
B. 4'-Cyano-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
2A (3,0 g, 14 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit N-[(2-Methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzolsulfonamid gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Der rohe Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 3B (4,5 g, 68%) als ein farbloses Gummi einbrachte.
C. 4'-Cyano-2'-(N-methylaminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Zu 2B (2,2 g, 4,69 mmol), MeNH₂ (8,03 M in EtOH, 2,33 mL, 18,74 mmol) und 3 Å-Molekularsieben in CH₂Cl₂ (47 mL) wurde Eisessig (1,13 g, 18,74 mmol) zugegeben, gefolgt von NaB(AcO)₃H (3,98 g, 18,74 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt, mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100:5 CH₂Cl₂/MeOH an Kieselgel chromatographiert, was 2C (1,24 g, 55%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,2, Kieselgel, 100:5 CH₂Cl₂/MeOH.
D. 2'-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-4'-cyano-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Zu 2C (1,3 g, 2,68 mmol), Triethylamin (434 mg, 4,3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (33 mg, 0,27 mmol) in THF (10 mL) wurde eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (703 mg, 3,22 mmol) in THF (10 mL) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 h gerührt. 10%iges, wässriges NH₄Cl wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 7:4 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 2D (1,1 g, 70%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,57, Kieselgel, 2:3 Hexan/EtOAc.
E. 2'-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Zu 2D (1,03 g, 1,76 mmol) in THF (18 mL) wurde Diisobutylammoniumhydrid (1 M in CH₂Cl₂, 5,29 mL, 5,29 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 4 h gerührt. MeOH (20 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 20 min gerührt. Das Gemisch wurde dann in H₂O gegeben und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5:6 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 2E (325 mg, 31%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,37, Kieselgel, 1:1 Hexan/EtOAc.
F. 2'-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-4'-Hydroxymethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'biphenyl]-2-sulfonamid
2E wurde mit Natriumborhydrid gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 2F bereitzustellen, das im nächsten Reaktionsschritt ohne jegliche Reinigung verwendet wurde.
G. 4'-Brommethyl-2'-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
2F wurde mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 behandelt, um 2G in 78% Ausbeute bereitzustellen.
H. 2'-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxmethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
2G wurde mit 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on-hydrochlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 behandelt, um 2H in 79% Ausbeute bereitzustellen.
I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(methylamino)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
2H (170 mg, 0,22 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt, um die Titelverbindung in 67% Ausbeute bereitzustellen: R_f = 0,39, Kieselgel, 10:1 CH₂Cl₂/MeOH; Smp: 194–200°C; LRMS (m/z) 578 (MH⁺).
Referenzbeispiel 3 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-bihenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-Cyano-2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 2B (1,28 g, 2,73 mmol), Ethylenglykol (1,69 g, 27,3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (38 mg) in Toluol (30 mL) wurde bei 130°C für 5 h erhitzt, während ein Dean-Stark-Wasserabscheider verwendet wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt. Die organische Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5:4 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 3A (1,1 g, 79%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,57, Kieselgel, 1:2 Hexan/EtOAc.
B. 2'-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Zu 3A (1,1 g, 2,14 mmol) in THF (21 mL) bei 0°C wurde DIBAL-H (1 M in CH₂Cl₂, 4,28 mL, 4,28 mmol) zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde bei RT über Nacht gerührt. MeOH (20 mL) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz wurde für 5 min gerührt. Das Gemisch wurde in kalte 0,1 N HCl-Lösung (150 mL) gegossen, für 5 min geschüttelt und dann mit 3:1 EtOAc/Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 3:4 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 3B (710 mg, 64%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,45, Kieselgel, 2:3 Hexan/EtOAc.
C. 2'-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4'-hydroxymethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
3B (710 mg, 1,4 mmol) wurde einer Natriumborhydrid-Reduktion gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 unterzogen, was 3C einbrachte, das für den nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
D. 4'-Brommethyl-2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
3C wurde mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 behandelt. Der rohe Rückstand wurde mit 3:2 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 3D (750 mg, 94%) als ein farbloses Gummi einbrachte: R_f = 0,74, Kieselgel, 1:2 Hexan/EtOAc.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
3D (750 mg, 1,3 mmol) wurde mit 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on-hydrochlorid (387 mg, 1,68 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 versetzt. Der rohe Rückstand wurde mit 100:1,7 CH₂Cl₂/MeOH an Kieselgel chromatographiert, was 3E als ein Gummi einbrachte (830 mg, 93%): R_f = 0,40, Kieselgel, 100:5 CH₂Cl₂/MeOH.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
3E (830 mg, 1,20 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Der rohe Rückstand wurde mit 100:1,5 und dann 100:4 CH₂Cl₂/MeOH an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung als ein Gummi einbrachte (480 mg, 72%): R_f = 0,16, Kieselgel, 100:5 CH₂Cl₂/MeOH.
Referenzbeispiel 4 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Zu 3F (110 mg, 0,20 mmol) in CH₂Cl₂ (4 mL) wurden 4-Amino-2,2-dimethylbutansäurehydrochlorid (98 mg, 0,59 mmol) [Scheinmann, et al., J. Chem. Research (S), 414–415 (1993)] und 3 Å-Molekularsiebe zugegeben, gefolgt von Eisessig (35 mg, 0,59 mmol) und dann Natriumacetat (48 mg, 0,59 mmol). Das Gemisch wurde für 8 Minuten gerührt und NaB(AcO)₃H (124 mg, 0,59 mmol) wurde dann zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 2 h gerührt, mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Diese Substanz wurde in CH₂Cl₂ (6 mL) gelöst und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (32 mg, 0,25 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 2 h gerührt und mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit präparativer HPLC gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen (40 mg, 31%, für zwei Schritte): Smp 104–110°C. Analyse berechnet für C₃₆H₄₅N₅O₅S·0,8H₂O: Ber.: C 64,13, H 6,97, N 10,39, S 4,75. Gefunden: C 64,18, H 6,60, N 10,23, S 4,50.
Referenzbeispiel 5
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (Alternative Herstellung für 3F)
A. 2-[(2'-Brom-5'-formyl)phenyl]-1,3-dioxolan
DIBAL-H (1,0 M Lösung in Toluol, 445 mL, 445 mmol, 1,1 eq) wurde über 30 Minuten zu einer Lösung von 2-[(2'-Brom-5'-cyano)phenyl)]-1,3-dioxolan (103 g, 404 mmol, 1,0 eq) [Zhang, H.-Y. et al., Tetrahedron, 50, 11339–11362 (1994)] in Toluol (2,0 L) bei –78°C zugegeben. Man ließ die Lösung auf 0°C erwärmen. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von Rochelle-Salz (125 g) in Wasser (200 mL) zugegeben und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte kräftig für 16 h. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (1 L) und 1 N Salzsäure (800 mL) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat (800 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, was 70,5 g des rohen 5A als einen gelben Feststoff ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B. 2-[(2'-Brom-5'-hydroxymethyl)phenyl]-1,3-dioxolan
Natriumborhydrid (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 eq) wurde zu einer Lösung des rohen 5A (49,7 g, annähernd 193 mmol, 1,0 eq) in absolutem Ethanol (1300 mL) bei 0°C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde eine 10%ige, wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung (50 mL) zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde konzentriert, dann zwischen Ethylacetat (800 mL) und gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat (500 mL) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was 49,0 g des rohen 5B als ein gelbes Öl ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C. 2-[(2'-Brom-5'-brommethyl)phenyl]-1,3-dioxolan
Triphenylphosphin (52,7 g, 199 mmol, 1,05 eq) wurde in Anteilen über 15 Minuten zu einer Lösung von rohem 5B (49,0 g, annähernd 189 mmol, 1,0 eq) und Tetrabromkohlenstoff (69,0 g, 208 mmol, 1,1 eq) in THF bei 0°C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mL) zugegeben und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und konzentrierte dann. Ether (500 mL) wurde zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (8:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel), was 5C als einen weißen Feststoff ergab (31,1 g, 51% Ausbeute aus 2-[(2'-Brom-5'-cyano)phenyl]-1,3-dioxolan).
D. 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-[(2-n-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]brombenzol
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 eq) wurde in Anteilen über 15 Minuten zu einem Gemisch aus 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on-hydrochlorid (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 eq) in DMF (400 mL) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und man ließ über 15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Zu diesem Gemisch wurde über eine Kanüle eine Lösung von 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 eq) in DMF (100 mL) zugegeben. Nach 14 Stunden wurde das Gemisch in vacuo konzentriert und zwischen Ethylacetat (500 mL) und 10%igem, wässrigen Natriumdihydrogenphosphat (300 mL) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was rohes 5D als ein orangefarbenes Öl ergab (42,7 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
E. 4-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-formyl-brombenzol
Eine Lösung von rohem 5D (6,0 g, annähernd 13,6 mmol, 1,0 eq) in THF (180 mL) und 1 N Salzsäure (30 mL) wurde bei 65°C für 1,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann mit gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung (75 mL) und Ethylacetat (200 mL) versetzt. Die organische Schicht wurde entfernt und über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und dann azeotrop mit Toluol weiter getrocknet, was 5E als ein rohes, gelbes Öl ergab (8,2 g), das eine kleine Menge Toluol enthielt. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung von 5E und [2-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 durchgeführt, was 5F in 60% Ausbeute lieferte.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Entschützen von 5F gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 stellte die Titelverbindung (5G = 3F) in 73% Ausbeute bereit: R_f = 0,2 (Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH [100:5]).
Referenzbeispiel 6
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (Alternative Herstellung für 4)
Die Titelverbindung (6 = 4) wurde als ein weißer Feststoff aus 5G, unter Verwendung einer zu der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise ähnlichen, erhalten (945 mg, 35%): Smp 104–110°C. Analyse berechnet für C₃₆H₄₅N₅O₅S·0,8H₂O: Ber.: C 64,13, H 6,97, N 10,39, S 4,75. Gefunden: C 64,18, H 6,60, N 10,23, S 4,50.
Referenzbeispiel 7 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)-2'-[(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Zu einer Lösung von 0,3 g (0,46 mmol) 5F in CH₂Cl₂ (15 mL) wurden 3 Å-Molekularsiebe (1 mL), N-Methylethylendiamin (0,051 g, 0,69 mmol) und Eisessig (0,828 g, 1,38 mmol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde unter Argon für 15 min gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,292 g, 1,38 mmol) wurde dann zu dem Gemisch zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Lösung wurde dann durch Celite filtriert und das Celite wurde mit CH₂Cl₂ (25 mL) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser (2 × 50 mL) gewaschen, getrocknet und eingeengt, was ein farbloses Gummi einbrachte (0,32 g). Dieses Gummi wurde wieder in CH₂Cl₂ (10 mL) gelöst und Carbonyldiimidazol wurde dann zugegeben (0,112 g, 0,69 mmol). Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (15 mL) gewaschen und getrocknet und eingeengt, um ein farbloses Gummi bereitzustellen. Reinigung an Kieselgel mit 1:1 Hexan:EtOAc stellte dann 7A (0,17 g, 50%) als ein farbloses Gummi bereit.
B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Zu einer Lösung von 7A (0,165 g, 0,225 mmol) in 95%igem EtOH (2 mL) wurde 6 N wässrige Salzsäure (2 mL) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf pH-Wert 7 neutralisiert und dann mit wässrigem Natriumhydrogensulfat wieder auf pH-Wert 6 angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit EtOAc (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5% MeOH in Methylenchlorid an Kieselgel gereinigt, um die Titelverbindung (0,13 g, 89%) als einen hellgelben Feststoff bereitzustellen: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26–1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13–7,92 (m, 7H).
Referenzbeispiel 8 4'-(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-tert-Butyl-4'-[(2-n-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Rohes 5E (8,3 g, annähernd 13,6 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-(N-tert-Butylsulfamoyl)phenyl]boronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Der rohe Rückstand wurde an Triethylamin-deaktiviertem Kieselgel chromatographiert (1:1-Hexan/Ethylacetat-Elutionsmittel), was 8A (5,03 g, 71% aus 5C) als ein orangefarbenes Öl lieferte.
B. N-tert-Butyl-4'-[(2-n-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 eq), 4-Amino-2,2-dimethylbutansäure-hydrochlorid (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 eq), frisch aktivierten 3 Å-Molekularsieben (5,0 g) und Methanol (35 mL) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Festes, 85%iges Kaliumhydroxid (225 mg) wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Nach 1,5 Stunden wurde Natriumcyanoborhydrid (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 eq) zugegeben und das Gemisch wurde für zusätzliche zwei Stunden gerührt. Festes, 85%iges Kaliumhydroxid (640 mg) wurde zugegeben, das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Zu dem Rückstand wurde trockenes Dichlormethan (35 mL) und EDCI (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 eq) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Gesättigte, wässrige Natriumcarbonatlösung (100 mL) wurde zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was 8B (2,50 g) als ein rohes, gelbes Öl ergab, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C. 4'-[(2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Rohes 8B (2,50 g) wurde in Trifluoressigsäure (16 mL) gelöst und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde konzentriert, und gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Kieselgelchromatographie des Rückstands (5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel) ergab 8C (0,98 g, 45% aus 8A) als einen gelben Feststoff.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) in DMF (2,5 mL) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2 eq) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 2-Chlorpyrazin (68 μl, 0,76 mmol, 4,0 eq) über eine Spritze zugegeben und das Gemisch bei 120°C für 2 Stunden und 130°C für 6 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit präparativer Umkehrphasen-HPLC teilweise gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und 10%igem, wässrigen Natriumdihydrogenphosphat aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde auf pH-Wert 5 eingestellt und mit zwei zusätzlichen Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel), was immer noch unreines Produkt lieferte (70 mg). Diese Substanz wurde einer Ionenaustausch-Chromatographie unterzogen, was nach Gefriertrocknung die reine Titelverbindung (8 mg, 6%) als ein weißes Pulver ergab: ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1 und 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 1 und 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 1 und 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1 und 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (AB Quartett, J = 16 Hz, 2H), 4,15 (AB Quartett, J = 16 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 7 und 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 643 (ESI⁺-Modus).
Referenzbeispiel 9 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3-chlor-2-pyrazinyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq) in DMF (1,8 mL) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 2,3-Dichlorpyrazin (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 eq) über eine Spritze zugegeben und das Gemisch bei 60°C für 3 Stunden erhitzt, dann bei 85°C für 14 Stunden und dann bei 120°C für 5 Stunden. Aufarbeitung und Reinigung wie in Beispiel 8 beschrieben lieferte nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (7,4 mg, 10%) als ein weißes Pulver: ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,40 (dd, J = 1 und 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J = 1 und 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 1 und 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1 und 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (br s, 2H), 4,87 (AB Quartett, J = 16 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,90–2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (Sextett, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z 677, 679 (ESI⁺-Modus); m/z 675, 677 (ESI^–-Modus).
Referenzbeispiel 10 4'-[2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Die Titelverbindung wurde in 51% Ausbeute, ausgehend von 3F und 4-Aminobuttersäure, wie in Beispiel 4 beschrieben, als ein weißer Feststoff hergestellt: Smp 95–100°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82–2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00–7,90 (m, 7H).
Referenzbeispiel 11 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq), Palladiumacetat (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq) und Toluol (5 mL) wurde für 10 Minuten mit Stickstoff durchspült. 2-Chlor-3,6-dimethylpyrazin (83 μl, 0,71 mmol, 2,0 eq) wurde über eine Spritze zugegeben, gefolgt von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 eq). Das Gemisch wurde bei 80°C für 15 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und gegen 10%iges, wässriges Natriumphosphat, eingestellt auf pH-Wert 5–6, ausgeschüttelt und die wässrige Schicht wurde mit zwei zusätzlichen Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und zu einem gelben Öl eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde (1:3-Hexan/Ethylacetat-Elutionsmittel), was die Titelverbindung (50 mg, 21%) als einen schmutzig-weißen Feststoff lieferte: ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1 und 7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 671 (ESI⁺-Modus); m/z 669 (ESI^–-Modus).
Referenzbeispiel 12 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl][1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,N',N'-trimethylharnstoff
Zu 2I (34,7 mg, 0,06 mmol) in CH₂Cl₂ (0,6 mL) und DMF (0,15 mL) wurde Dimethylcarbamoylchlorid (6,5 mg, 0,06 mmol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (6,7 mg, 0,066 mmol). Das so erhaltene Gemisch wurde bei RT für zwei Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit Anionenaustausch-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung bereitzustellen (90%). Die Charakterisierung stimmte mit Beispiel 73 überein.
Referenzbeispiel 13 N-[[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-methylharnstoff
Zu 2I (34,7 mg, 0,06 mmol) in CH₂Cl₂ (0,6 mL) und DMF (0,15 mL) wurde t-Butylisocyanat (6,0 mg, 0,06 mmol) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei RT für zwei Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit Anionenaustausch-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung bereitzustellen (90%). Die Charakterisierung stimmte mit Beispiel 74 überein.
Referenzbeispiel 14 [[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl][1,1'-biphenyl]2-yl]methyl]methylcarbaminsäureethylester
Die Titelverbindung wurde aus 2I und Ethylchlorformiat, unter Verwendung einer zu der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise ähnlichen, hergestellt (90%). Die Charakterisierung stimmte mit Beispiel 75 überein.
Referenzbeispiel 15 [[4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]methylcarbaminsäure-2-methylpropylester
Die Titelverbindung wurde aus 2I und Isobutylchlorformiat, unter Verwendung einer zu der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise ähnlichen, hergestellt (90%). Die Charakterisierung stimmte mit Beispiel 76 überein.
Referenzbeispiel 16 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3-methoxy-2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Die Titelverbindung wurde aus 8C (486 mg, 0,86 mmol) und 2-Chlor-3-methoxypyrazin (250 mg, 1,72 mmol) [Uchimaru, F. et al., Chem. Pharm. Bull., 20, 2204–2208 (1972)], unter Verwendung einer zu der in Beispiel 9 verwendeten Verfahrensweise ähnlichen, hergestellt. Präparative Umkehrphasen-HPLC des Rohprodukts nach extraktiver Aufarbeitung ergab nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (24 mg, 4%) als einen schmutzig-weißen Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10,8 (br s, 2H), 8,36 (dd, J = 1 und 8 Hz, 1H), 7,50–7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 1 und 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (AB Quartett, J = 16 Hz, 2H), 4,20 (AB Quartett, J = 16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz, 3H); LRMS m/z 673 (ESI⁺-Modus); m/z 671 (ESI^–-Modus); HPLC-Retentionszeit 25,52 Minuten (Verfahren B).
Referenzbeispiel 17 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung von 5E und [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 durchgeführt, was nach Kieselgelchromatographie 17A (81%) einbrachte.
B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Behandlung von 17A mit 6 N wässriger Salzsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 stellte die Titelverbindung bereit (85%): R_f = 0,38, 5% MeOH in Methylenchlorid.
Referenzbeispiel 18 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 17B und 4-Aminobuttersäure wie in Beispiel 4 beschrieben als ein weißer Feststoff erhalten (25%): Smp 97–103°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80–2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05–8,10 (m, 7H).
Referenzbeispiel 19 (S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N-[2-methyl-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pentanamid
A. (S)-5-(1-Amino-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol
Eine Lösung von BOC-L-Valin (4,34 g, 20,0 mmol) in Dichlormethan (20 mL) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (2,06 g, 10,0 mmol) in Dichlormethan (5 mL) versetzt. Nach 1 Stunde wurde der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Pyridin (15 mL) gelöst und mit Acetamidoxim (488 mg, 6,6 mmol) in Pyridin (5 mL) versetzt und das Gemisch für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10% Ethylacetat in Hexanes an Kieselgel chromatographiert, um das Produkt (0,62 g, 25%) als einen weißen Feststoff zu eluieren.
Eine Lösung des vorstehenden Produkts in 3 M Salzsäure (10 mL) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und dann azeotrop mit Toluol destilliert. Dies ergab 19A als einen weißen Feststoff (100%).
B. 2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-carbaldehyd
P17 (0,35 g, 0,79 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Extraktion und Konzentration ergaben 200 mg (71%) 19B als einen gelben Feststoff, der ohne Reinigung verwendet wurde.
C. (S)-[[1-[2'-[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-ylmethylamino]-2-methylpropyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol
Ein Gemisch von 19B (100 mg, 0,28 mmol) und 19A (53 mg, 0,28 mmol) in Dichlorethan (8 mL) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (74 mg, 0,35 mmol) in einem Anteil versetzt und das Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde mehr Natriumtriacetoxyborhydrid (32 mg, 0,15 mmol) zu dem Gemisch zugegeben, das für 45 weitere Minuten gerührt wurde und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH-Wert 6 eingestellt. Das Gemisch wurde mit 50 mL Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was rohes 19C (110 mg, 79%) ergab, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
D. (S)-N-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N-[2-methyl-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pentanamid
Ein Gemisch aus 19C (100 mg, 0,20 mmol), Dichlormethan (5 mL) und Triethylamin (70 mL, 0,5 mmol) wurde mit Valerylchlorid (60 mg, 0,5 mmol) versetzt und das Gemisch unter Argon für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 2 M Natriumhydroxid (1 mL) und 2-Propanol (2 mL) versetzt und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Citronensäure wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 5–6 einzustellen, und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der nach Trocknen des Extrakts über Magnesiumsulfat und Konzentrieren unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit 30 bis 50% Ethylacetat in Hexanes an Kieselgel chromatographiert, um das Titelprodukt (73 mg, 63%) als einen weißen Schaum zu eluieren: ESIMS (NH₃) m/z 580 (MH⁺ 100), 597 (M + NH₄ ⁺, 20), 1176 (2M + NH₄ ⁺, 10); HRMS ber. für C₃₀H₃₇N₅O₅S (MH⁺): 580,2593, gefunden: 580,2619.
Referenzbeispiel 20 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-hydroxymethyl-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Präparat P21 (4,25 g, 9,0 mmol) wurde mit Ethyl-4-amino-2,2-dimethylbutanoat-hydrochlorid (2,13 g, 10,9 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (5%-Methanol-in-Dichlormethan-Elutionsmittel), was 3,05 g 20A (59%) als ein orangefarbenes Öl lieferte.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 20A (500 mg, 0,87 mmol, 1,0 eq), Triphenylphosphin (344 mg, 1,3 mmol, 1,5 eq) und 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (184 mg, 1,1 mmol, 1,2 eq) in Tetrahydrofuran (5 mL) wurde bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (206 μl, 1,3 mmol, 1,5 eq) versetzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührte für 16 h und konzentrierte dann. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (3:2 Hexan/Aceton als Elutionsmittel), was 320 mg eines Gemischs ergab, das 20B und 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin enthielt (Gewichtsverhältnis annähernd 3:1).
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-pyrrolidinyl)methyl-4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
20B (320 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (Ethanol) entschützt. Der rohe Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, gefolgt von Extraktion (3 × 50 mL Ethylacetat) des Produkts aus Salzlösung, mit Salzsäure auf pH-Wert 4 eingestellt, um nach Gefriertrocknung 135 mg der Titelverbindung (24% aus 20A) als einen weißen Feststoff bereitzustellen; Smp 95–104°C; MS m/e 641 (ESI⁺-Modus); MS m/e 639 (ESI^–-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,43 Minuten (Verfahren C).
Referenzbeispiel 21 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(2-methoxyethyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-1-[(3-methoxy-1-oxopropyl)amino]cyclopentan-1-carboxylat
3-Methoxypropansäure (1,65 mL, 17,6 mmol, 2,1 eq) wurde zu einem Gemisch aus EDCI (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 eq), Triethylamin (3,5 mL, 25,2 mmol, 3,0 eq), 4-Dimethylaminopyridin (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 eq) und Dichlormethan (100 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Methyl-1-aminocyclopentan-1-carboxylat-hydrochlorid (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 eq) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gegen 1 N Salzsäure ausgeschüttelt und die wässrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Kieselgelchromatographie des Rückstands (1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel) lieferte 1,30 g 21A (67%) als ein farbloses Öl.
B. 1-[(3-Methoxy-1-oxopropyl)amino]cyclopentan-1-carbonsäure
Ein Gemisch aus 21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 eq), Lithiumhydroxid-hydrat (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 eq), THF (10 mL) und Wasser (10 mL) wurde bei Raumtemperatur für 5,5 Stunden gerührt. 1 N Salzsäure (10 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, dann mit Ethylacetat (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 0,95 g 21B (80%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
C. 1-[(3-Methoxy-1-oxopropyl)amino]cyclopentan-1-carbamid
Eine Suspension von 21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 eq) in THF (20 mL) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 eq) bei Raumtemperatur versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf –78°C abgekühlt und Ammoniakgas wurde eingeleitet. Das so erhaltene heterogene Gemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 16 Stunden. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und mit Natriumchlorid-gesättigte 1 N Salzsäure wurde zu dem Rückstand zugegeben. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (6 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was 500 mg 21C (53%) als einen weißen Feststoff lieferte.
D. 2-(2-Methoxyethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on
Eine Lösung von 21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 eq), Kaliumhydroxid (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 eq) und Methanol (15 mL) wurde für 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, festes Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (4% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel), was 162 mg 21D (38%) als ein bernsteinfarbenes Öl lieferte.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(2-methoxyethyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq) wurde mit P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq) gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 alkyliert. Das so erhaltene rohe, orangefarbene Öl wurde in Methanol (7 mL) gelöst. Konzentrierte Salzsäure (7 mL) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 55°C für 14 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und dann zwischen Ethylacetat und Natriumphosphatpuffer mit pH-Wert 5 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen rohen Rückstand bereitzustellen. Die Titelverbindung (7 mg, 3% Ausbeute) wurde nach Kieselgelchromatographie (4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel), präparativer Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknung als ein weißes Pulver erhalten: MS m/e 537 (ESI⁺-Modus); MS m/e 535 (ESI^–-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,35 Minuten (Verfahren A).
Referenzbeispiel 22 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(ethoxymethyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-1-[(2-ethoxyethanoyl)amino]cyclopentan-1-carboxylat
2-Ethoxyessigsäure (3,3 mL, 35 mmol, 2,1 eq) wurde zu einem Gemisch aus EDCI (3,38 g, 18 mmol, 1,1 eq), Triethylamin (7,0 mL, 50 mmol, 3,0 eq), 4-Dimethylaminopyridin (20 mg, 0,18 mmol, 0,01 eq) und Dichlormethan (100 mL) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Methyl-1-aminocyclopentan-1-carboxylat-hydrochlorid (3,0 g, 17 mmol, 1,0 eq) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Ether und 1 N Salzsäure aufgeteilt. Die organische Schicht wurde einmal mit 1 N Salzsäure gewaschen, dann zweimal mit gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Salzlösung. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was 2,0 g 22A (52%) als ein pinkfarbenes Öl ergab.
B. 2-(Ethoxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on
Ein Gemisch aus 22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 eq), Lithiumhydroxid-hydrat (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 eq), THF (10 mL) und Wasser (3 mL) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. 2 N Salzsäure (6 mL) wurde zugegeben und die Lösungsmittel wurden abgezogen. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol getrocknet, dann in THF (15 mL) gelöst und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1 eq) bei Raumtemperatur versetzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch auf –78°C abgekühlt und Ammoniakgas wurde eingeleitet. Das so erhaltene Gemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 16 Stunden, wonach das Lösungsmittel abgezogen wurde. Der Rückstand wurde in Methanol (15 mL) suspendiert, festes Kaliumhydroxid (2,9 g, 43 mmol, 5 eq) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit festem Ammoniumchlorid versetzt und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel), was 370 mg 22B (22%) als ein orangefarbenes Öl lieferte.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[2-(ethoxymethyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Die Titelverbindung wurde aus 22B (80 mg, 0,41 mmol) und P18 (209 mg, 0,41 mmol) gemäß der in Beispiel 61, Schritt E, beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, wobei in der Entschützungsreaktion Methanol gegen Ethanol ausgetauscht wurde. Der rohe Rückstand wurde zweimal an Kieselgel chromatographiert (4% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel, gefolgt von 25:75:1 Hexan/Ethylacetat/Essigsäure als Elutionsmittel), dann wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC weiter gereinigt, um nach Gefriertrocknung 42 mg der Titelverbindung (19%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen; MS m/e 537 (ESI⁺-Modus); MS m/e 535 (ESI^–-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,51 Minuten (Verfahren A).
Referenzbeispiel 23 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2'-Formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(methansulfonyl)oxy]-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P21 (2,4 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in das korrespondierende Mesylat umgewandelt. Das Rohprodukt (2,7 g) wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
B. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
23A (2,7 g) wurde verwendet, um 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Das Rohprodukt wurde mit 1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 1,8 g 23B als ein farbloses Öl bereitzustellen.
C. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
23B (1,5 g) wurde einer reduktiven Aminierung mit Ethyl-4-aminobutanoat-hydrochlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 unterzogen. Man ließ das Reaktionsgemisch für 24 h rühren, um für die Cyclisierung des Aminoesters zu dem korrespondierenden Lactam Zeit zu lassen. Das Rohprodukt nach Aufarbeitung wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt (1:1-Hexan/Aceton-Elutionsmittel), um 23C (0,50 g) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
D. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
23C (0,50 g) wurde einer Sulfonamid-Entschützung mit HCl/Dioxan/Ethanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt (90:9:1-Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid-Elutionsmittel) und das gereinigte Produkt wurde zwischen Ethylacetat und Kaliumphosphatpuffer mit pH-Wert 5 aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 310 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen; Smp 98–102°C; MS m/e 613 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,09 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 24 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
23B (2,0 g) wurde einer reduktiven Aminierung mit N-Methylethylendiamin gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 unterzogen. Das Rohprodukt nach extraktiver Aufarbeitung wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und mit CDI (0,77 g) versetzt. Das Gemisch wurde bei RT für 24 h gerührt und wurde dann einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 95:5 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 24A (0,53 g) als ein leicht gelbes Öl ergab.
B. 4'-[(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2'-[(3-methyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
24A (0,50 g) wurde einer Sulfonamid-Entschützung gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, was nach Gefriertrocknung 140 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff lieferte; MS m/e 628 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,03 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 25 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Methyl-5-isoxazolyl)aminolsulfonyl][1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl)-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimethylbutanamid
A. N-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-2-brombenzolsulfonamid
5-Amino-3-methylisoxazol (3,84 g) wurde bei RT in Anteilen zu einer Lösung von 2-Brombenzolsulfonylchlorid (10,0 g) in Pyridin (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C für 16 h erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was 25A (8,8 g) ergab.
B. N-[(2-Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2-brombenzolsulfonamid
2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (5,2 ml) wurde zu einem Gemisch aus 25A (8,8 g), Kaliumcarbonat (7,7 g) und DMF (40 ml) bei 0°C zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte dann für 16 h. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 3:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 25B (6,6 g) als ein Öl bereitzustellen.
C. 4'-Formyl-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'biphenyl]-2-sulfonamid
25B (2,0 g) und 4-Formylphenylboronsäure (1,5 g) wurden einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit 9:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 0,75 g 25C als ein farbloses Öl lieferte.
D. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphen]-4-yl]amino]-3,N-dimethylbutanamid
25C (0,75 g) wurde einer reduktiven Aminierung mit L-Valin-N-methyl-amid-hydrochlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 unterzogen. Rohes 25D (0,93 g) wurde als ein orangefarbenes Öl erhalten.
E. (S)-2-[N-[[2'-[[N-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimethylbutanamid
25D (0,93 g) wurde einer Acylierung mit Valerylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 6 unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit 2:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 0,78 g 25E als ein farbloses Öl lieferte.
F. (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimethylbutanamid
25E (0,78 g) wurde mit HCl/Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 3:7 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (210 mg) als einen weißen Feststoff bereitstellte; MS m/e 541 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 31,32 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 26 (S)-2-[N-[2'-[[N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]4-yl]methyl]-N-(1-oxopentyl)amino]-3,N-dimethylbutanamid
Eine Lösung von 25 (75 mg) in Chloroform (1,5 ml) wurde bei RT mit NBS (25 mg) versetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und gegen Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde mit 3:7 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (25 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen; MS m/e 619, 621 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 31,83 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 99%.
Referenzbeispiel 27 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(1-propen-1-yl)benzonitril
n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan, 7,6 ml, 19 mmol) wurde zu einer Lösung von Ethyltriphenylphosphoniumbromid (6,42 g, 17,3 mmol) in 100 ml 1:1 THF/Ether bei –15°C zugetropft. Das Gemisch wurde für 3 h bei RT gerührt und wurde dann auf –50°C abgekühlt. 2A (4,0 g, 19,0 mmol) in THF (10 ml) wurde zugegeben und man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 16 h. Das Gemisch wurde zu Wasser zugegeben und mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 95:5 Hexan/EtOAc an Kieselgel chromatographiert, was 27A als ein E/Z-Gemisch einbrachte (3,5 g, 83%).
B. 4-Brom-3-propylbenzonitril
Ein Gemisch aus 27A (1,5 g) und 150 mg PtO₂ in 40 ml EtOH wurde bei 35 PSI für 40 min hydriert. Filtration und Konzentration ergaben 1,44 g 27B (85%).
C. 4-Brom-3-propylbenzaldehyd
27B (1,44 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 mit DIBAL-H behandelt, um rohes 27C (1,4 g, 97%) als ein Öl bereitzustellen.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-propyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
27C (1,4 g) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, um 27D (27%) als ein Öl bereitzustellen.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-propyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
27D (810 mg) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 27E (32%) als ein Öl bereitzustellen.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(methansulfonyl)oxymethyl-2'-propyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
27E (250 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt, um 27F (68%) als ein Öl bereitzustellen.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-propyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
27F (100 mg) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 27G (100 mg, 85%) wurde als ein Öl hergestellt.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-propyl-N-(3,4-dimethy-1-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
27G (100 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (57 mg, 66%) als einen Feststoff bereitzustellen; MS m/e 577 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 29,11 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 28 4'-[(7-Methoxycarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(2-Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)-4-brombenzylamin
Triethylamin (5,2 ml, 37 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Methyl-2-chlor-3-nitrobenzoat (3,2 g, 15 mmol) und 4-Brombenzylamin-hydrochlorid (3,4 g, 15 mmol) in Acetonitril (75 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 48 h unter Rückfluss erhitzt, dann wurde abgekühlt und konzentriert. 10%ige, wässrige Natriumdihydrogenphosphatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit 2 Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was 28A (3,2 g) als einen gelben Feststoff ergab.
B. 4'-[(2-Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)aminomethyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
28A (3,5 g, 9,6 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, was nach Kieselgelchromatographie mit 5:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 28B als ein gelbes Öl (3,1 g) bereitstellte.
C. 4'-[(2-Methoxycarbonyl-6-aminophenyl)aminomethyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
28B (2,4 g, 3,6 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 18 mit Zinn(II)chlorid-dihydrat (3,3 g) in Ethylacetat (80 ml) behandelt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 28C (1,3 g) als ein blassgelbes Öl bereitzustellen.
D. 4'-[(7-Methoxycarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-1-yl)methyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
28C (1,3 g), Tetraethylorthocarbonat (6 ml) und Essigsäure (0,2 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 70°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und konzentriert und der Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 28D (1,1 g) als ein braunes Öl bereitzustellen.
E. 4'-[(7-Methoxycarbonyl-2-ethoxybenzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
28D (1,1 g) wurde einer Sulfonamid-Entschützung unter Verwendung von TBAF in THF gemäß dem allgemeinen Verfahren 10 unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt, um 0,75 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen; Smp 105–110°C; MS m/e 561 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,96 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 96%.
Referenzbeispiel 29 4'-[(7-Carboxy-2-ethoxybenzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
28 (0,70 g) wurde einer Esterhydrolyse gemäß dem allgemeinen Verfahren 15 unterzogen, um das Rohprodukt (0,66 g) bereitzustellen. Reinigung eines Anteils mit präparativer Umkehrphasen-HPLC stellte die Titelverbindung bereit (9 mg, weißer Feststoff); MS m/e 547 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,79 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 91%.
Referenzbeispiel 30 4'-[(7-Methoxycarbonyl-2-ethylbenzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 28C (3,8 g, 5,9 mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde bei 0°C mit Propionylchlorid (0,67 ml, 10 mmol) versetzt und man ließ das Gemisch auf RT kommen. Nach 2,5 h wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Gemisch zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit zwei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein orangefarbenes Öl bereitzustellen.
Zu diesem Rückstand wurde methanolischer Chlorwasserstoff (hergestellt aus 100 ml Methanol und 11 ml (200 mmol) Acetylchlorid) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei 50°C für 16 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und konzentriert und der Rückstand wurde mit zwei Anteilen Ethylacetat aus Natriumphosphatpuffer, eingestellt auf pH-Wert 4, extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1:2 Hexan/Aceton als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (2,6 g) als einen leicht orangefarbenen Feststoff bereitzustellen; MS m/e 545 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,32 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 31 4'-[(7-Carboxy-2-ethylbenzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
30 (2,6 g, 4,8 mmol) wurde einer Esterhydrolyse gemäß dem allgemeinen Verfahren 15 unterzogen. Das THF wurde abgezogen und der Rückstand wurde mit 6 ml 2 N Salzsäure versetzt, was zur Ausfällung eines weißen Feststoffs führte. Der Feststoff wurde auf einem Filter aufgefangen, mit Wasser gespült und getrocknet, um 2,4 g der Titelverbindung bereitzustellen; MS m/e 531 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 2,94 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 32 2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[(2-ethoxy-7-(methoxycarbonyl)benzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2-[(5'-Aminomethyl-2'-brom)phenyl]-1,3-dioxolan
Boran·THF (100 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 100 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 2-[(2'-Brom-5'-cyano)phenyl]-1,3-dioxolan [Zhang, H.-Y. et al., Tetrahedron, 50, 11339–11362 (1994)] (10,8 g, 43 mmol) in 25 ml THF zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 18 h. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde das Gemisch vorsichtig mit 10 ml Methanol versetzt und wurde dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat aufgenommen und wurde mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid gewaschen, gefolgt von Wasser und Salzlösung. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was rohes 32A (11,0 g) als ein bernsteinfarbenes Öl ergab, das als 80% rein (HPLC) eingeschätzt wurde.
B. N-(2-Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)-4-brom-3-(1,3-dioxolan-2-yl)benzylamin
Triethylamin (4,8 ml, 34 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Methyl-2-chlor-3-nitrobenzoat (4,9 g, 23 mmol) und 32A (5,9 g eines zu 65% reinen Gemischs, 15 mmol) in Acetonitril (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 24 h unter Rückfluss erhitzt und wurde dann abgekühlt und konzentriert. Ethylacetat wurde zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit 10%iger, wässriger Kaliumdihydrogenphosphatlösung und einmal mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel, gefolgt von Verreibung mit 3:1 Hexan/Ethylacetat, gereinigt. 32B war ein gelber Feststoff (6,6 g).
C. N-(2-Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)-4-brom-3-(formyl)benzyl
32B (6,6 g, 15 mmol) wurde einer Acetalhydrolyse gemäß dem allgemeinen Verfahren 19 unterzogen, was nach extraktiver Aufarbeitung 32C als einen rohen gelben Feststoff bereitstellte.
D. 2'-Formyl-4'-[(2-methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)aminomethyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Rohes 32C wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, was nach Kieselgelchromatographie mit 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 32D (5,9 g) als ein gelbes Öl bereitstellte.
E. 2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[(2-methoxycarbonyyl-6-nitrophenyl)aminomethyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
32D (4,3 g) wurde einer reduktiven Aminierung mit Ethyl-4-amino-2,2-dimethylbutanoathydrochlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 unterzogen. Man ließ das Reaktionsgemisch für 60 h bei RT rühren, um für die Cyclisierung des Aminoesters zu dem korrespondierenden Lactam Zeit zu lassen. Das Rohprodukt nach Aufarbeitung wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei 3:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, um 32E (2,8 g) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
F. 2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[(2-methoxycarbonyl-6-aminophenyl)aminomethyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
32E (2,8 g, 3,6 mmol) wurde mit Zinn(II)chlorid-dihydrat (3,2 g) in Ethylacetat (200 ml) gemäß dem allgemeinen Verfahren 18 behandelt. Das Rohprodukt (3,5 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
G. 2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[((7-methoxycarbonyl)benzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 32F (1,5 g, 2,0 mmol), Tetraethylorthocarbonat (6 ml) und Essigsäure (0,15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 70°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und konzentriert und der Rückstand mit 1:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 32G (0,80 g) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
H. 2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[(2-ethoxy-7-(methoxycarbonyl)benzimidazol-1-yl)methyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
32G (0,80 g) wurde einer Sulfonamid-Entschützung mit TBAF in THF gemäß dem allgemeinen Verfahren 10 unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 3:2 Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt, um 0,55 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen; Smp 101–103°C (Zers.); MS m/e 686 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,91 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 33 2'-[(3,3'-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[(2-ethoxy-7-(carboxy)benzimidazol-1-1)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
32 (0,31 g) wurde einer Esterhydrolyse gemäß dem allgemeinen Verfahren 15 unterzogen. Reinigung mit präparativer Umkehrphasen-HPLC stellte die Titelverbindung (14 mg) als einen weißen Feststoff bereit; MS m/e 672 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,61 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 82%.
Referenzbeispiel 34 2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[(2-ethoxy-7-(N-methylcarbamoyl)benzimidazol-1-yl)methl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
33 (80 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit Methylamin als der Aminkomponente, unterzogen. Das Produkt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt: weißer Feststoff (7 mg); MS m/e 685 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,39 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 81%.
Referenzbeispiel 35 2'-[(3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-4'-[(2-ethoxy-7-(N,N-dimethylcarbamoyl)benzimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
33 (80 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit Dimethylamin als der Aminkomponente, unterzogen. Das Rohprodukt wurde präparativer Umkehrphasen-HPLC unterzogen, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab (6 mg); MS m/e 699 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,46 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 66% [die Verunreinigung (34%) ist das korrespondierende Imidazolin-2-on].
Referenzbeispiel 36 4'-[(2-Ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-N-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)[1,1'-biphenyl]-2- sulfonamid
A. 4-[(4-Bromphenyl)methoxy]-2-ethylchinolin
Ein Gemisch aus 2-Ethyl-4-chinolon (1,0 g, 5,8 mmol), 4-Brombenzylbromid (1,7 g, 6,9 mmol), Kaliumcarbonat (1,6 g, 11,6 mmol) und DMF (10 ml) wurde bei RT für 16 h gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde viermal mit Wasser gewaschen, dann einmal mit Salzlösung. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat verrieben, um 1,6 g 36A als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
B. 4-[(2-Ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-N-(tert-butyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 36A (1,5 g, 4,4 mmol) und [2-(N-tert-Butylsulfamoyl)phenyl]boronsäure (2,3 g, 8,7 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Das Rohprodukt wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um das 36B (1,8 g) als einen gelben Feststoffbereitzustellen.
C. 4'-[(2-Ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 36B (1,8 g, 3,8 mmol) in 4 ml Dichlormethan und 8 ml TFA wurde bei RT für 14 h gerührt, dann wurde für 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Ethylacetat und wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Eine kleine Menge eines festen Niederschlags blieb mit der organischen Schicht erhalten. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus 1:1 Toluol/Ethylacetat kristallisiert, um 36C (1,2 g) als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
D. 4'-[(2-Ethylchinolin-4-yl)oxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonsäure
Eine Suspension von 36C (1,1 g, 2,7 mmol) in 25 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit Nitrosoniumtetrafluorborat (370 mg, 3,2 mmol) versetzt. Nach 30 min ließ man das Gemisch auf RT erwärmen und rührte bei RT für 4 h. Das Gemisch wurde konzentriert, um 36D (1,2 g) als einen rohen weißen Feststoff bereitzustellen.
E. 4'-[(2-Ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-N-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Suspension von 36D (100 mg, 0,24 mmol) in Thionylchlorid (4 ml) wurde mit DMF (10 μl) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde für 45 min unter Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde zweimal in Toluol aufgenommen und zur Trockene eingeengt. Pyridin (2,5 ml) und 4-Amino-1,3,5-trimethylpyrazol (90 mg, 0,72 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 14 h gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie (100:1-Chloroform/Methanol-Elutionsmittel), gefolgt von Kieselgel-Dünnschichtchromatographie (1:1-Hexan/Aceton-Elutionsmittel), gereinigt, um die Titelverbindung (24 mg) als einen amorphen weißen Feststoff bereitzustellen: Smp 212–215°C (Zers.); MS m/e 527 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,18 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 94%.
Referenzbeispiel 37 4'-[(2-Ethylchinolin-4-yl)oxymethyl]-N-(3-methylisoxazol-5-yl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Suspension des Produkts von 36D (370 mg, 0,88 mmol) wurde der für Beispiel 36, Schritt E, verwendeten Verfahrensweise unterzogen, wobei 5-Amino-3-methylisoxazol als die Aminkomponente ausgetauscht wurde. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen- HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (8 mg) als einen amorphen, gelbbraunen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 500 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,32 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 3 8 4'-[(5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 5-(1-Hydroxyethyl)-2-n-propyl-4-chlorimidazol
Eine Lösung von 2-n-Propyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd (Watson, S. P. Synth. Comm., 1992, 22, 2971–2977) (1,5 g, 8,7 mmol) in THF (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Methylmagnesiumbromid (8,7 ml einer 3,0 M Lösung in Ether) versetzt. Auf Vollendung der Zugabe hin ließ man das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 2 h. Das Gemisch wurde wieder auf 0°C abgekühlt und wurde durch die Zugabe von 1 N Salzsäure gequencht. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf pH-Wert 8–9 eingestellt, dann wurde gegen Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht und ein begleitender Niederschlag wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abgezogen, um 38A (1,6 g) als einen leicht gelben Feststoff bereitzustellen.
B. 5-Acetyl-4-chlor-2-n-propylimidazol
Ein Gemisch aus 38A (1,6 g), aktiviertem Mangandioxid (5,7 g) und Dioxan (20 ml) wurde bei 55°C für 48 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und durch Celite filtriert und der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gespült. Die vereinigten Filtrat wurden eingeengt und der Rückstand wurde mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wurde durch Verreibung mit 9:1 Hexan/Ethylacetat weiter gereinigt, was 0,6 g 38B als einen orangefarbenen Feststoff bereitstellte.
C. 4'-[(5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazol)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
38B (148 mg, 0,79 mmol) wurde mit P19 (300 mg, 0,53 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 alkyliert. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 38C (89 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
D. 4'-[(5-Acetyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Entschützen von 38C (60 mg) gemäß dem allgemeinen Verfahren 8, gefolgt von präparativer Dünnschichtchromatographie mit 1:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel, stellte die Titelverbindung (24 mg) als einen weißen Feststoff bereit: MS m/e 528 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,75 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 98%.
Referenzbeispiel 39 4'-[(5-Methoxycarbonyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(5-Formyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P19 (300 mg) wurde verwendet, um 2-n-Propyl-4-chlorimidazol-5-carbaldehyd gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. Das Rohprodukt wurde mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 39A (200 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
B. 4'-[(5-Carboxy-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-trimethylsiloxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Natriumchlorit (19 mg, 0,21 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 39A (90 mg, 0,14 mmol) und Sulfaminsäure (20 mg, 0,21 mmol) in 1:1 THF/Wasser (8 ml) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt, dann wurde gesättigte Kaliumhydrogensulfatlösung zugegeben. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Salzlösung gewaschen, wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 39B (62 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
C. 4'-[(5-Carboxy-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
39B (62 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 entschützt, wobei Wasser anstelle von einem Alkohol als Co-Lösungsmittel verwendet wurde. Rohes 39C (54 mg) war ein gelbes Öl.
D. 4'-[(5-Methoxycarbonyl-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
39C (54 mg) wurde einer Esterbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 20 unterzogen. Präparative Umkehrphasen-HPLC stellte die Titelverbindung (9 mg) als einen weißen Feststoff bereit: MS m/e 544 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,94 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit > 98%
Referenzbeispiel 40 4'-[(5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-n-propyl-4-chlorimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(5-Ethoxycarbonyl-2-n-propyl-4-ethylimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ethyl-2-n-propyl-4-ethylimidazol-5-carboxylat (94 mg, 0,45 mmol) wurde mit P18 (380 mg, 0,37 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 alkyliert, um rohes 40A als ein 3:1-Gemisch aus N-1- und N-3-regioisomeren Alkylierungsprodukten bereitzustellen.
B. 4'-[(5-Carboxy-2-n-propyl-4-ethylimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazol)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 40A (0,45 g) in Dioxan (3 ml) und 6 N Salzsäure (3 ml) wurde bei 70°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und durch die Zugabe von 45%iger, wässriger Kaliumhydroxidlösung basisch gemacht (pH-Wert > 14). Zusätzliches Dioxan und Wasser wurden zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten und das Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt, gefolgt von Erhitzen bei 70°C für 3 h. Der pH-Wert wurde durch die Zugabe von 6 N Salzsäure und festem Trinatriumphosphat auf 2–3 eingestellt und das Gemisch wurde mit drei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 40B (0,33 g) als ein rohes Öl ergab.
C. 4'-[(5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-n-propyl-4-ethylimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
40B (110 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit Dimethylamin als der Aminkomponente, unterzogen. Die Rohsubstanz wurde präparativer Umkehrphasen-HPLC unterzogen, um die Titelverbindung (19 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 550 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 19,54 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit 74%. Die Verunreinigung (24%) ist das isomere Produkt, das von der N-3-Alkylierung des Imidazols in Schritt A herrührt (HPLC-Retentionszeit 19,77 min).
Referenzbeispiel 41 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsilylethoxy)methyl]-2'-hydroxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P14 (243 mg, 0,41 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-hydrochlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 41A (100 mg, 35% Ausbeute) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein leicht gelbes Öl isoliert.
B. 4'-(2-Buty1-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Entschützen von 41A (100 mg, 0,14 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (Ethanol) ergab nach Kieselgelchromatographie (96:4-Methanol/Chloroform-Elutionsmittel) die Titelverbindung als weißen Feststoff in 46% Ausbeute: MS m/e 565 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,21 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 42 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-hydroxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Triethylsilan (6 ml) und TFA (6 ml) wurden zu einer Lösung von 5F (960 mg, 1,5 mmol) in 15 ml Dichlormethan bei RT zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt und wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und wurde nacheinander mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 100:2 Dichlormethan/Methanol an Kieselgel chromatographiert, was 42A (740 mg, 77%) als ein farbloses Gummi einbrachte. R_f = 0,13, Kieselgel, 100:5 Dichlormethan/Methanol.
B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-2'-ethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 42A (100 mg, 0,15 mmol), Iodethan (960 mg, 6,1 mmol) und Silber(I)oxid (180 mg, 0,77 mmol) in 0,7 ml DMF wurde bei 40°C für 16 h erhitzt. Zusätzliches Iodethan (190 mg, 1,2 mmol) und Silber(I)oxid (71 mg, 0,31 mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für zusätzliche 4 h erhitzt. Das Gemisch wurde mit 1:4 Hexan/Ethylacetat verdünnt und wurde dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit 200:3 Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 42B (51 mg, 49%) als ein farbloses Gummi einbrachte. R_f = 0,35, Kieselgel, 100:5 Dichlormethan/Methanol.
C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
42B (51 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt, was nach präparativer Umkehrphasen-HPLC-Reinigung die Titelverbindung in 80% Ausbeute einbrachte: weißer Feststoff; Smp. 74–80°C (amorph); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87 (tr, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (tr, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75–2,02 (m, 11H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11–7,85 (m, 7H); MS m/e 593 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 18,22 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit > 97%.
Referenzbeispiel 43 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-methoxyvinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
5F wurde mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumbromid gemäß der in Beispiel 27, Schritt A, verwendeten Verfahrensweise behandelt. Das Produkt (34%) wurde als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren generiert.
B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-methoxyethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
43A (18 mg) wurde mit Triethylsilan und TFA gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 42, Schritt B, behandelt, um die Titelverbindung (6 mg, 45%) als ein Öl bereitzustellen: MS m/e 593 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 24,74 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 44 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-brombenzolsulfonamid
2-Amino-3-methoxy-5-methylpyrazin (1,50 g, 10,8 mmol; synthetisiert gemäß Bradbury, R. H., et. al. J. Med. Chem. 1997, 40, 996–1004) und 2-Brombenzolsulfonylchlorid (2,80 g, 11,0 mmol) wurden gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 25, Schritt A, umgesetzt. 44A war ein pinkfarbener Feststoff, 2,0 g (52%).
B. N-(3-Methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2-brombenzolsulfonamid
44A (2,0 g) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (1,15 ml) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 25, Schritt B, umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde mit 4:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, was 44B (2,37 g, 86%) als ein gelbes Öl ergab.
C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(1,3-dioxolan-2-yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5E (2,0 g, 4,6 mmol) in Ether (45 ml) wurde bei –78°C mit t-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 5,9 ml, 10,1 mmol) versetzt. Nach Rühren bei –78°C für 10 min wurde das Gemisch mit Trimethylborat (1,3 ml, 11,5 mmol) versetzt und dann ließ man auf RT erwärmen.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand zweimal mit Methanol azeotrop destilliert, um einen blassgelben Feststoff (3,5 g) herzustellen.
Der rohe Feststoff wurde einer Suzuki-Kupplung mit 44B (2,37 g) gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 1,45 g 44C (39%) als ein gelbes Öl bereit.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-formyl-N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
44C (1,45 g, 1,9 mmol) wurde mit 2 M Schwefelsäure (11 ml) und Ethanol (11 ml) bei RT für 6 h behandelt. Wässriges Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben (End-pH-Wert 7) und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um rohes 44D (0,91 g) als einen schmutzig-weißen Feststoff bereitzustellen.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
44D (0,91 g) wurde mit Ethyl-4-amino-2,2-dimethylbutanoat-hydrochlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde mit Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (230 mg, 18% über zwei Schritte) als einen gelben Feststoff bereitzustellen: MS m/e 687 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,58 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 45 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(2-Methoxyethoxymethyl)-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2-brombenzolsulfonamid
25A (10,0 g, 31,5 mmol) wurde mit MEM-chlorid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 25, Schritt B, umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, was 4,8 g 45A (38%) als ein gelbes Öl ergab.
B. [2-[[(3-Methyl-5-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure
n-Butyllithium (1,35 M Lösung in Hexanes, 9,7 ml, 13 mmol) wurde über 5 min zu einer 0,2 M Lösung des 45A (4,8 g, 12 mmol) in THF bei –90°C zugetropft. Nach 10 min wurde Trimethylborat (1,6 ml, 14 mmol) zugegeben und man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 30 min. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und mit 21 ml 3 N Salzsäure versetzt, wonach man es über 30 min auf RT erwärmen ließ. Salzlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was 45B (5,3 g) als ein gelbes Öl ergab.
C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(2-methoxyethoxymethyl)-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
45B (4,5 g) wurde einer Suzuki-Kupplung mit 5E gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie mit 1:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 45C (1,30 g, 17%) als ein gelbes Öl bereit.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-N-[2-methoxyethoxy)methyl]-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
45C (420 mg, 0,66 mmol) wurde mit Ethyl-4-amino-2,2-dimethylbutanoat-hydrochlorid und Natriumcyanoborhydrid unter Verwendung einer zu der von Beispiel 8, Schritt B, ähnlichen Verfahrensweise umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde mit 1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 45D (150 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
45D (110 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Der rohe Rückstand wurde mit 95:5 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 45E (50 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
45E (33 mg) wurde mit NBS gemäß der für Beispiel 26 verwendeten Verfahrensweise bromiert. Präparative DC-Reinigung des rohen Rückstands stellte die Titelverbindung (4 mg) als ein weißes Pulver bereit: MS m/e 724, 726 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,53 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 98%.
Referenzbeispiele 46 bis 97
Die folgenden Verbindungen 46 bis 97 wurden mit einem kombinatorischen Lösungsphasenchemie-Verfahren unter Verwendung von 2I und der korrespondierenden Carbonsäure in Gegenwart von Diisopropylcarbodiimid hergestellt. Die Produkte wurden mit Ionenaustausch-Chromatographie gemäß dem allgemeinen Verfahren gereinigt. HLPC-Retentionszeiten wurden unter Verwendung von HPLC-Verfahren C bestimmt.
Die folgenden Beispiele wurden mit Kombinationen der allgemeinen Verfahren synthetisiert.
Referenzbeispiel 229 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd-dimethylacetal
Eine Lösung von 3-Brom-4-methoxybenzaldehyd (19,2 g, 89 mmol) und Trimethylorthoformiat (14,8 ml, 140 mmol) in 150 ml Methanol wurde bei RT mit konzentrierter Schwefelsäure (10 μl) versetzt. Nach Rühren für 16 h wurde das Gemisch mit Kaliumcarbonat (70 mg) versetzt und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 229A (22,6 g) als ein braunes Öl bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B. 4-Methoxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benzaldehyd-dimethylacetal
Eine Lösung von 229A (15,8 g, 60 mmol) in trockenem THF (120 ml) wurde bei RT zu Magnesiumspänen (4,1 g, 170 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 min auf 60°C erhitzt, was eine exotherme Reaktion startete. Das Heizbad wurde entfernt und man ließ das Gemisch sanft unter Rückfluss sieden. Auf Abklingen der Reaktion hin (annähernd 5 min) wurde das Gemisch für zusätzliche 20 min zum Rückfluss erhitzt und man ließ dann auf RT abkühlen. Der klare grüne Überstand wurde mit einer Kanüle weg von dem überschüssigen Magnesium und in einen separaten Kolben, der Kupfer(I)iodid (575 mg, 3,0 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre enthielt, übertragen. Zu diesem Gemisch wurde 1-Iod-3,3,3-trifluorpropan (15 g, 67 mmol) zugegeben und man ließ das so erhaltene Gemisch für 16 h rühren, während welches Zeitraums sich ein dicker weißer Niederschlag entwickelte. Wässrige Ammoniumchloridlösung, Ethylacetat und Hexanes wurden zugegeben und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Einengen, gefolgt von Kieselgelchromatographie des Rückstand mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel, stellte 7,7 g eines beweglichen, leicht gelben Öls bereit, das ein 6:1 (Molverhältnis)-Gemisch aus 229B und 4-Methoxybenzaldehyd-dimethylacetal war, wie mit Protonen-NMR bestimmt. Dieses Gemisch wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
C. 4-Methoxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benzaldehyd
Das 229B-Gemisch (7,7 g) wurde einer Salzsäurehydrolyse gemäß dem allgemeinen Verfahren 19 unterzogen. Das so erhaltene rohe, gelbe Öl (8,0 g) war ein 6:1-Gemisch (Molverhältnis) aus 229C und 4-Methoxybenzaldehyd und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
D. 4-Hydroxy-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benzaldehyd
Eine Lösung des 229C-Gemischs (8,0 g, 35 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C mit Bortribromid (55 ml einer 1,0 M Lösung in Dichlormethan) versetzt. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 2 h. Wässrige, 10%ige Dikaliumhydrogenphosphatlösung wurde zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit zwei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 2,0 g 229D als einen orangefarbenen Feststoff bereitzustellen (verunreinigt mit 4-Hydroxybenzaldehyd).
E. 4-(Trifluormethansulfonyloxy)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benzaldehyd
Eine Lösung des 229D-Gemischs (2,0 g, 9 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2,4 ml, 14 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei –78°C tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,9 ml, 11 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde nach der Vollendung der Zugabe bei dieser Temperatur für 15 min gerührt. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und man ließ auf RT erwärmen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit zwei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um zuerst zurückgewonnenes 229D (540 mg) und dann die Produktfraktion (380 mg) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen. Die Produktfraktion war ein 2:1-Gemisch (Molverhältnis) aus 229E und 4-(Trifluormethansulfonyloxy)benzaldehyd, wie mit Protonen-NMR bestimmt.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 229E (380 mg, 1,1 mmol) und [2-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure (925 mg, 2,2 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde für 15 min mit Stickstoff durchspült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg, 0,11 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von pulverisiertem Kaliumphosphat (460 mg, 2,2 mmol). Das Gemisch wurde bei 85°C für 5 h erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um die Produktfraktion (550 mg) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen. Die Produktfraktion war ein 2:1-Gemisch (Molverhältnis) aus 229F und dem korrespondierenden 2'-H-Produkt, laut Protonen-NMR.
G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Das 229F-Gemisch (550 mg, 0,9 mmol) wurde einer Natriumborhydrid-Reduktion gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 unterzogen. Der rohe Rückstand wurde mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel direkt an Kieselgel chromatographiert, um die Produktfraktion (355 mg) als ein bernsteinfarbenes Öl bereitzustellen. Die Produktfraktion war ein 2:1-Gemisch (Molverhältnis) aus 229G und dem korrespondierenden 2'-H-Produkt, laut Protonen-NMR.
H. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(methansulfonyloxy)methyl-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Das 229G-Gemisch (350 mg, 0,63 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 229H wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
229H wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um die Produktfraktion (370 mg) als ein leicht orangefarbenes Öl bereitzustellen. Die Produktfraktion war ein 2:1-Gemisch (Molverhältnis) aus 229I und dem korrespondierenden 2'-H-Produkt, laut Protonen-NMR.
J. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Das 229I-Gemisch wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 entschützt. Das Rohprodukt (das die 2'-H-Verunreinigung enthielt) wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat aus Kaliumphosphatpuffer mit pH-Wert 8, gereinigt. Schließlich stellte Kieselgelchromatographie mit 2:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel die Titelverbindung (120 mg) als einen weißen Schaum bereit; LRMS m/z 631 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,78 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 230 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3-fluorpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-3-(2-propenyl)-4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoat
Methyl-4-hydroxy-3-(2-propenyl)benzoat (12,0 g, 62,4 mmol, hergestellt gemäß W. J. Greenlee, et. al., WO 91/11999) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt E, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt. Das Rohprodukt wurde mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 17,4 g 230A als ein gelbes Öl lieferte.
B. Methyl-3-(3-hydroxypropyl)-4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoat
Boran-THF-Komplex (1,0 M Lösung in THF, 32 ml, 32 mmol) wurde zu einer Lösung von 230A (8,5 g, 26 mmol) in THF bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Eine 1,0 M Lösung von Natrium/Kaliumphoshatpuffer (pH-Wert 7,50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 30%igem, wässrigen Wasserstoffperoxid (9,0 ml). Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen, dann wurden Wasser und EtOAc zugegeben. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 4,3 g 230B als ein gelbes Öl lieferte.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-hydroxypropyl)-4'-(methoxycarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Suzuki-Kupplung von 230B (1,3 g, 3,8 mmol) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt F, stellte nach Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 230C (750 mg) als ein orangefarbenes Öl bereit.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-fluorpropyl)-4'-(methoxycarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 230C (750 mg, 1,3 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde bei –78°C mit (Diethylamino)schwefel-trifluorid (0,21 ml, 1,6 mmol) versetzt. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen. Nach 15 min wurde Wasser zugegeben und die wässrige Schicht wurde mit zwei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 230D (175 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-fluorpropyl)-4'-(hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 230D (175 mg, 0,3 mmol) in THF (5 ml) wurde mit DIBAL-H (0,53 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol, 0,8 mmol) bei –78°C versetzt. Man ließ die Temperatur auf –25°C ansteigen und rührte das Gemisch für 2 h. Wasser (2 ml) und Ether (10 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, um rohes 230E (110 mg) als ein farbloses Öl bereitzustellen.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-fluorpropyl)-4'-(methansulfonyloxy)methyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
230E (110 mg, 0,2 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 230F wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-N-(3,4-dimethyyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-fluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
230F wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren, um 230G (124 mg) als ein farbloses Öl bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3-fluorpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
230G (124 mg, 0,2 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (23 mg) als einen weißen Schaum bereitstellte; LRMS m/z 595 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 2,10 min (Verfahren D); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 231 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 5-Brom-2-(trifluormethansulfonyloxy)acetophenon
5-Brom-2-hydroxyacetophenon (3,3 g, 15 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt E, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt. Der rohe Rückstand wurde in Ether aufgenommen und zweimal mit 10%iger, wässriger Kaliumdihydrogenphosphatlösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um rohes 231A (4,7 g) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B. 3-(1,1-Difluorethyl)-4-(trifluormethansulfonyloxy)brombenzol
231A (4,4 g, 13 mmol) wurde bei RT mit unverdünntem (Diethylamino)schwefeltrifluorid (2,5 ml, 19 mmol) versetzt und die so erhaltene Lösung wurde bei RT für 40 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit drei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde mit 5:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 231B (4,0 g) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen.
C. 3-(1,1-Difluorethyl)-4-(trifluormethansulfonyloxy)benzaldehyd
Eine Lösung von 231B (3,8 g, 10 mmol) und DMF (1,2 ml, 15 mmol) in trockenem THF (60 ml) wurde bei –78°C tropfenweise mit n-Butyllithium (5,0 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanes, 13 mmol) versetzt. 10%ige, wässrige Kaliumdihydrogenphosphatlösung wurde zugegeben und das so erhaltene Gemisch ließ man auf RT erwärmen. 1:1 Hexan/Ethylacetat und Salzlösung wurden zugegeben und die organische Schicht wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um zurückgewonnenes 231B (1,4 g), gefolgt von 231C (1,0 g), das ein orangefarbenes Öl war, bereitzustellen.
D. 2'-(1,1-Difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-4'-formyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Suzuki-Kupplung von 231C (1,0 g, 3,2 mmol) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt F, stellte nach Kieselgelchromatographie mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 231D (640 mg) als ein orangefarbenes Öl bereit.
E. 2'-(1,1-Difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-4'-hydroxymethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
231D (640 mg, 1,2 mmol) wurde einer Natriumborhydrid-Reduktion gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 unterzogen. Der rohe Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 231E (550 mg) als ein braunes Öl bereitzustellen.
F. 2'-(1,1-Difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-4'-(methansulfonyloxy)methyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
231E (360 mg, 0,7 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 231F wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
231F wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 231G (170 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(1,1-difluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
231G (150 mg, 0,2 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (36 mg) als einen weißen Schaum bereitzustellen; LRMS m/z 599 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,58 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 232 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-4-brom-3-(brommethyl)benzoat
Methyl-4-brom-3-methylbenzoat (20 g, 87 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 13 bromiert. Der rohe, orangefarbene Feststoff wurde mit 4:1 Hexan/Ethylacetat verrieben, um 232A (14,7 g) als einen weißen Feststoffbereitzustellen.
B. Methyl-4-brom-3-(2,2,2-trifluorethyl)benzoat
Methyl-2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)acetat (3,1 ml, 25 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 232A (7,0 g, 22 mmol) und Kupfer(I)iodid (420 mg, 2,2 mmol) in DMF (45 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 h auf 85°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Hexanes und Salzlösung wurden zugegeben und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was einen gelben Feststoff (6,0 g) ergab, der 232A und 232B enthielt.
Der Feststoff wurde in DMF (15 ml) gelöst und mit Kaliumacetat (1,0 g, 10 mmol) bei RT für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 232B (3,4 g) als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
C. N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-4'-(methoxycarbonyl)-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Suzuki-Kupplung von 232B (1,8 g, 5,9 mmol) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt F, stellte nach Kieselgelchromatographie mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 232C (1,3 g) als einen gelben Feststoff bereit.
D. N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-4'-hydroxymethyl-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
232C (1,3 g, 2,2 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E mit DIBAL-H behandelt, um nach Kieselgelchromatographie mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 232D (650 mg) als ein Öl bereitzustellen.
E. N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-4'-(methansulfonyloxy)methyl-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
232D (650 mg, 1,1 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 232E wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2,2,2-trifluorethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
232E wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 232F (440 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2,2,2-trifluorethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
232F wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat aus Natriumphosphatpuffer mit pH-Wert 5, gereinigt, um die Titelverbindung (78 mg) als einen weißen Schaum bereitzustellen; LRMS m/z 617 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 1,69 min (Verfahren H); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 233 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-[(2-methyl)propoxy][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 2-Brom-5-methylphenol
Eine Natriumnitritlösung (2,8 g, 41 mmol) in 5 ml Wasser wurde unter Rühren schnell zu einem eisgekühlten Gemisch aus 6-Amino-m-kresol (5,0 g, 41 mmol) und 48%iger Bromwasserstoffsäure (17 ml, 100 mmol) zugegeben. Die Temperatur wurde durch Zugabe von Eisstückchen unter 10°C gehalten. Die Diazoniumsalzlösung wurde dann in Anteilen über einen Zeitraum von 30 min zu einem kochenden Gemisch aus Kupfer(I)bromid (6,4 g, 22 mmol) und 48%iger Bromwasserstoffsäure (5 ml) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde für zusätzliche 30 min unter Rückfluss erhitzt, dann wurde abgekühlt und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 98:2 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, was 233A (1,6 g, 20%) als ein Öl einbrachte.
B. 4-Brom-3-(2-methylpropoxy)toluol
Isobutylbromid (0,70 ml, 6,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 233A (800 mg, 4,3 mmol), Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,5 mmol) und DMF (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 36 h bei 45°C gerührt und wurde dann abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zu Wasser zugegeben und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, was 233B (960 mg, 93%) als ein Öl ergab.
C. 4-Brommethyl-2-(2-methylpropoxy)-1-brombenzol
233B (960 mg, 3,9 mmol) wurde einer NBS-Bromierung gemäß dem allgemeinen Verfahren 13 unterzogen. Das rohe 233C (1,1 g, 86%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
D. 4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-(2-methylpropoxy)-1-brombenzol
233C (1,1 g, 3,4 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 233D (550 mg, 40%) als ein Öl bereitzustellen.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-[(2-methyl)propoxy]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Suzuki-Kupplung von 233D (550 mg, 1,3 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 stellte nach Kieselgelchromatographie mit 2:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 233E (660 mg, 60%) als ein Öl bereit.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-[(2-methyl)propoxy][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
233E (660 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Wasser wurde zu dem rohen Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (270 mg, 60%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen, Smp 58–61°C; LRMS m/e 607 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 26,32 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 234 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-methoxyethoxy)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(2-methoxyethoxy)toluol
233A (800 mg, 4,3 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 233, Schritt B, mit 1-Brom-2-methoxyethan (0,89 g, 6,4 mmol) alkyliert, was 234A (840 mg, 81%) als ein Öl ergab.
B. 4-Brommethyl-2-(2-methoxyethoxy)-1-brombenzol
234A (840 mg, 3,4 mmol) wurde einer NBS-Bromierung gemäß dem allgemeinen Verfahren 13 unterzogen. Das rohe 234B (510 mg, 46%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
C. 4-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2-(2-methoxyethoxy)-1-brombenzol
234B (510 mg, 1,6 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 234C (600 mg, 88%) als ein Öl bereitzustellen.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-methoxyethoxy)-N-(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Suzuki-Kupplung von 234C (600 mg, 1,4 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 stellte nach Kieselgelchromatographie mit 2:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 234D (550 mg, 54%) als ein Öl bereit.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-methoxyethoxy)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
234D (550 mg, 0,8 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Wasser wurde zu dem rohen Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (125 mg, 30%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen, Smp 55–58°C; MS m/e 609 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 22,75 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 235 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-butyl-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(1-butenyl)benzonitril
2A (4,0 g, 19 mmol) wurde der Verfahrensweise von Beispiel 27, Schritt A, folgend mit Propyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde mit 9:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, was 235A (2,2 g, 49%) als ein E/Z-Gemisch einbrachte.
B. 4-Brom-3-butylbenzonitril
Ein Gemisch aus 235A (2,2 g, 9,3 mmol) und 210 mg PtO₂ in 40 ml EtOH wurde bei 35 PSI für 40 min hydriert. Filtration und Konzentration ergaben 1,4 g 235B (62%).
C. 4-Brom-3-butylbenzaldehyd
235B (1,4 g, 5,8 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 mit DIBAL-H behandelt, um rohes 235C (1,2 g, 90%) als ein Öl bereitzustellen.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-butyl-4'-formyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
235C (1,2 g, 5,1 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, um 235D als ein rohes Öl bereitzustellen.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-butyl-4'-hydroxymethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
235D (gesamte Probe) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 235E (1,4 g, 50% aus 235C) als ein Öl bereitzustellen.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(methansulfonyl)oxymethyl-2'-butyl[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
235E (1,4 g, 2,5 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt, um 235F (1,4 g, 90%) als ein Öl bereitzustellen.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-butyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
235F (1,3 g, 2,1 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 235G (1,3 g, 85%) wurde als ein Öl hergestellt.
H. 4'-[2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-butyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
235G (1,2 g, 1,7 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (620 mg, 62%) als einen Feststoff bereitzustellen, Smp 58–61°C; MS m/e 591 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 26,67 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 236 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3-methylisoxazol-5-yl)-2'-trifluormethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. [2-[[(3-Methyl-5-isoxazolyl)[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure
25B (14 g, 31 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 45, Schritt B, in die korrespondierende Boronsäure umgewandelt. Das Rohprodukt 236A (16,5 g, geschätzte Reinheit 60%) wurde als ein bernsteinfarbenes Öl hergestellt und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
B. 4'-Formyl-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-trifluormethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
236A (8,0 g, 20 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit P6 gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie mit 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 1,8 g eines Gemischs aus 236B und einer hochkristallinen Verunreinigung bereit. Verreibung mit 2:1 Hexan/Ethylacetat, um diese Verunreinigung zu entfernen, stellte 236B (1,0 g) als ein orangefarbenes Öl bereit.
C. 4'-Hydroxymethyl-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-trifluormethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
236B (880 mg, 1,6 mmol) wurde mit Natriumborhydrid (0,3 eq.) in Ethanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert. Der rohe Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 236C (450 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
D. 4'-(Methansulfonyloxy)methyl-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-trifluormethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-bipheny]-2-sulfonamid
236C (450 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 236D wurde im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-trifluormethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
236D wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 236E (170 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-trifluormethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
236E (100 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (Ethanol) entschützt, um die Titelverbindung als das Hydrochloridsalz (77 mg) bereitzustellen, das keine zusätzliche Reinigung erforderte: MS m/e 589 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,72 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 237 N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-trifluormethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Brom (33 mg/ml Lösung in Essigsäure, 18 mg, 0,11 mmol) wurde in Anteilen zu einer Lösung von 236 (53 mg, 0,09 mmol) und Natriumacetat (35 mg, 0,42 mmol) in Essigsäure (4 ml) bei RT zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, wässrige Kaliumphosphatlösung wurde zugegeben und der pH-Wert wurde auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mit 1:3 Hexan/Aceton als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (31 mg) als ein weißes Pulver bereitzustellen: MS m/e 667, 669 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,83 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 94%.
Referenzbeispiel 238 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2'-trifluormethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Clorox-Bleiche (5,25%ige Natriumhypochloritlösung, 225 μl) wurde in Anteilen zu einer Lösung von 236 (32 mg, 0,054 mmol) in THF (2 ml) bei RT zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC, gefolgt von präparativer Dünnschicht-Kieselgelchromatographie, mit 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel, gereinigt, was nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (1,0 mg) als ein weißes Pulver bereitstellte: MS m/e 624 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,53 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 239 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-N-methylaminomethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-(N-methoxy-N-methylaminomethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
P21 (230 mg, 0,48 mmol) wurde einer reduktiven Aminierung mit N-Methoxy-N-methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 unterzogen, was 239A (169 mg, 69%) als ein Öl lieferte.
B. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-N-methylaminomethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
239A (165 mg, 0,33 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, was nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 239B (174 mg, 92%) als ein Öl lieferte.
C. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-N-methylaminomethyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
239B (170 mg, 0, 30 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 239C (155 mg, 72%) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(N-methoxy-N-methylaminomethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
239C (150 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (117 mg, 89%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 608 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 17,75 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit > 97%.
Referenzbeispiel 240 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-4-brom-3-(hydroxymethyl)benzoat
Ein Gemisch aus Methyl-4-brom-3-methylbenzoat (168 g, 735 mmol), N-Bromsuccinimid (141 g, 792 mmol), Benzoylperoxid (3,5 g, 15 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (900 ml) wurde für 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Das Filtrat wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein orangefarbenes Öl (261 g) bereitzustellen, das als etwa 70 Mol-% Methyl-4-brom-3-(brommethyl)benzoat beurteilt (¹H-NMR) wurde.
Das rohe, orangefarbene Öl (261 g) wurde in 400 ml DMF gelöst und mit Kaliumacetat (74 g, 750 mmol) bei 0°C versetzt. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 54 h. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in 1:1 Hexan:Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit halb-gesättigter Salzlösung, dann einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein neues orangefarbenes Öl (208 g) bereitzustellen, das beurteilt wurde, dass es etwa 70 Mol-% Methyl-4-brom-3-(acetoxymethyl)benzoat enthält.
Das rohe Acetat-Gemisch (208 g) wurde in Methanol (1 l) gelöst und mit Kaliumcarbonat (12 g, 87 mmol) bei 0°C versetzt. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 18 h. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde mit 130 ml 1 N Salzsäure bei 0°C versetzt. Das Gemisch wurde einmal mit 1:3 Hexan/Ethylacetat, einmal mit 1:1 Hexan/Ethylacetat und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und mit 1:1 Hexan/Ethylacetat verrieben, um 240A (102 g) als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
B. Methyl-4-brom-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl]benzoat
p-Toluolsulfonsäure-hydrat (50 mg) wurde zu einer Lösung von 240A (10 g, 41 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (10 g, 120 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 1 h wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um rohes 240B (16 g) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-methoxycarbonyl-2'-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl]-N-(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Rohes 240B (10 g, annähernd 25 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 240C (14 g) als ein gelbes Öl bereit.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl]-N-(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 240C (10,5 g, 17 mmol) in THF (200 ml) wurde mit DIBAL-H (23,4 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol, 35 mmol) bei –78°C versetzt. Man ließ die Temperatur auf –25°C ansteigen und rührte das Gemisch für 2 h. Wasser (10 ml) und Ether (100 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 2 h gerührt. Ethylacetat und Hexanes wurden zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um rohes 240D (9 g) als ein tief-kastanienbraunes Öl bereitzustellen.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(methansulfonyloxy)methyl-2'-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
240D (4,5 g, 7,5 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 240E wurde im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxymethyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
240E wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit 3:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 240F (6,0 g) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
G. 4'-(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-hydroxymethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 240F (6,0 g, 7,7 mmol) und 2 N Salzsäure (6 ml, 12 mmol) in Methanol (150 ml) wurde für 16 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das Methanol wurde abgezogen. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 240G (5,0 g) als ein rohes, orangefarbenes 01 bereitzustellen.
H. 2'-Brommethyl-4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
240G (590 mg, 0,85 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, was nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 240H (373 mg, 58%) als ein gelbes Öl bereitstellte.
I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
240H (370 mg, 0,49 mmol) wurde verwendet, um 2,2-Difluorethanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 240I (209 mg, 56%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein gelbes Öl hergestellt.
J. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(2,2-difluorethoxymethyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
240I (205 mg, 0,27 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (104 mg, 60%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 629 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 17,18 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit > 97%.
Referenzbeispiel 241 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-fluorethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-3-(2-hydroxethyl)-4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoat
Ein Ozon/Sauerstoff-Gasgemisch wurde durch eine Lösung von 230A (8,3 g, 26 mmol) in Methanol (100 ml) bei –78°C durchgeperlt, bis eine hellblaue Färbung bestehen blieb. Die Lösung wurde mit Stickstoff durchspült, um überschüssiges Ozon zu entfernen, dann wurde Triphenylphosphin (10 g, 38 mmol) in Anteilen zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und man ließ das Gemisch auf RT erwärmen, dann wurde konzentriert. Ethanol (100 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt.
Natriumborhydrid (1,9 g, 51 mmol) wurde zugegeben. Nach 1 h ließ man das Gemisch auf RT erwärmen und zog das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde in 10%iger, wässriger Kaliumdihydrogenphosphatlösung aufgenommen und wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 241A (4,5 g) als ein farbloses Öl lieferte.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxethyl)-4'-(methoxycarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Suzuki-Kupplung von 241A (4,5 g, 14 mmol) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt F, stellte nach Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 241B (4,1 g) als einen gelben Feststoff bereit.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethyl)-4'-(methoxycarbonyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ein Gemisch aus 241B (1,0 g, 1,8 mmol) und (Diethylamino)schwefeltrifluorid (0,71 ml, 5,4 mmol) wurde bei RT für 20 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit zwei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 241C (230 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethyl)-4'-(hydroxymethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
241C (230 mg, 0,41 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E, mit DIBAL-H behandelt, um rohes 241D (320 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethyl)-4'-(methansulfonyloxy)methyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
241D (320 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 241E wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
241E wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren, um 241F (300 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-fluorethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Rohes 241F (300 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (Ethanol) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (16 mg) als einen gelbbraunen Feststoff bereitstellte; LRMS m/z 581 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 2,05 min (Verfahren H); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 242 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-hydroxyethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-methoxycarbonyl-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Pyridinium-p-toluolsulfonat (2 mg) wurde zu einer Lösung von 241B (1,0 g, 1,8 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,48 ml, 5,4 mmol) in Dichlormethan (4 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 48 h wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, um 242A (320 mg) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(hydroxymethyl)-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
242A (320 mg, 0,50 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E, mit DIBAL-H behandelt, um rohes 242B (250 mg) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(methansulfonyloxy)methyl-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
242B (250 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in den korrespondierenden Methansulfonatester umgewandelt. Das gesamte Rohprodukt 242C wurde im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
242C wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Das rohe 242D wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-hydroxyethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
242D wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (Ethanol) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (45 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 579 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 1,42 min (Verfahren H); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 243 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3-methylbutyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(3-methyl-1-butenyl)benzonitril
2A (2,0 g, 9,5 mmol) wurde der Verfahrensweise von Beispiel 27, Schritt A folgend mit Isobutyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Der rohe Rückstand wurde mit 9:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, was 243A (2,2 g, 91%) als ein E/Z-Gemisch einbrachte.
B. 4-Brom-3-(3-methylbutyl)benzonitril
Ein Gemisch aus 243A (2,2 g) und 220 mg PtO₂ in 30 ml EtOH wurde bei 35 PSI für 20 min hydriert. Filtration und Konzentration ergaben 1,9 g 243B (86%).
C. 4-Brom-3-(3-methylbutyl)benzaldehyd
243B (1,9 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 mit DIBAL-H behandelt, um rohes 243C (810 mg, 43%) als ein Öl bereitzustellen.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(3-methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
243C (810 mg) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, um 243D als ein rohes Öl bereitzustellen.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-(3-methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
243D (gesamte Probe) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 243E (490 mg, 30% aus 243C) als ein Öl bereitzustellen.
F. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(3-methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
243E (490 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, um nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 243F (430 mg, 78%) als ein Öl bereitzustellen.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(3-methylbutyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
243F (430 mg) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 243G (300 mg, 58%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl hergestellt.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(3-methylbutyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
243G wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (165 mg, 63%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: Smp 50–53°C; MS m/e 605 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 27,42 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 97%.
Referenzbeispiel 244 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(2-methypropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-[(2-Methyl-2-propenyl)oxy]benzonitril
Ein Gemisch aus 4-Cyanophenol (9,0 g, 75 mmol), Kaliumcarbonat (21 g, 150 mmol) und DMF (50 ml) wurde mit Methallylbromid (7,8 ml, 77 mmol) bei 0°C versetzt. Das Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt, wurde dann zu Wasser zugegeben und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingeengt, was 244A (13 g, 99%) als ein Öl ergab.
B. 4-Cyano-2-(2-methyl-2-propenyl)phenol
Eine Lösung von 244A (13 g, 75 mmol) und BHT (165 mg) in 1,2,4-Trichlorbenzol (40 ml) wurde bei 200°C für 5 Tage erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt, dann wurde die organische Schicht mit 10%iger NaOH-Lösung (3 × 200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 9:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, was 244C (5,8 g, 45%) als einen Feststoff einbrachte.
C. 4-Cyano-2-(2-methylpropyl)phenol
Ein Gemisch aus 244B (1,1 g) und 110 mg PtO₂ in 20 ml EtOH wurde bei 35 PSI für 15 min hydriert. Filtration und Konzentration ergaben 0,73 g 244C (66%).
D. 4-Hydroxy-3-(2-methylpropyl)benzaldehyd
244C (0,73 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 mit DIBAL-H behandelt, um rohes 244D (530 mg, 72%) als ein Öl bereitzustellen.
E. 3-(2-Methylpropyl)-4-(trifluormethansulfonyloxy)benzaldehyd
244D (530 mg) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt E, in den korrespondierenden Trifluormethansulfonatester umgewandelt. Der Rückstand wurde mit 4:1 Hexan/Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert, was 244E (295 mg, 33%) als ein Öl ergab.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(2-methylpropyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Suzuki-Kupplung von 244E (295 mg) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 229, Schritt F, stellte nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 244F (170 mg, 36%) als einen gelben Feststoff bereit.
G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-2'-(2-methylpropyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
244F (170 mg) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 244G (67 mg, 39%) als ein Öl bereitzustellen.
H. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-methylpropyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
244G (67 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, um 244H (42 mg, 56%) als ein Öl bereitzustellen.
I. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(2-methylpropyl)-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
244H (42 mg) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 244I (36 mg, 45%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl hergestellt.
J. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-2'-(2-methylpropyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
244I (36 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (25 mg, 86%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: Smp 58–61°C; MS m/e 591 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 28,21 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 245 4'-[[2-(3,3-Difluorbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-1-[(3,3-difluorbutanoyl)amino]cyclopentan-1-carboxylat
Eine Lösung von 4,4-Difluorpentansäure (600 mg, 4,4 mmol, hergestellt gemäß Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380–90) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei RT mit Oxalylchlorid (4,4 ml einer 2,0 M Lösung in Dichlormethan, 8,8 mmol) und DMF (10 μl) versetzt. Nach 20 min wurde das Gemisch eingeengt und 10 ml frisches Dichlormethan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Methyl-1-aminocyclopentan-1-carboxylat-hydrochlorid (1,6 g, 8,8 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (3,6 ml, 26 mmol) und DMAP (10 mg). Das Gemisch wurde bei RT für 3 Stunden gerührt. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 245A (520 mg, 46%) als ein orangefarbenes Öl ergab.
B. 2-(3,3-Difluorbutyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on
245A (520 mg, 2,0 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 22, Schritt B, behandelt. Der rohe Rückstand wurde mit 1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 245B (150 mg, 33%) als ein gelbes Öl lieferte.
C. 4'-[[2-(3,3-Difluorbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(ethoxymethyl)-N-(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
245B (75 mg, 0,42 mmol) wurde mit 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-N-(2-methoxyethoxy)methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid (hergestellt wie in Beispiel 226 beschrieben) gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 alkyliert. Rohes 245C (220 mg) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
D. 4'-[[2-(3,3-Difluorbutyl)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
245C (220 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Dünnschicht-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Aceton gereinigt, um die Titelverbindung (57 mg) als ein weißes gefriergetrocknetes Pulver bereitzustellen; MS m/e 629 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,79 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 96%.
Referenzbeispiel 246 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
229H (400 mg, 0,60 mmol) wurde verwendet, um 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4-(4H)-pyridinon gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 246A (130 mg) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
246A (130 mg, 0,18 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (82 mg) als ein blassorangefarbenes Pulver bereitzustellen; MS m/e 590 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,35 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 247 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-2'-(1,1-dimethylethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-4-brom-3-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]benzoat
Zu einer Lösung von 240A (4,90 g, 20 mmol) in 40 ml Cyclohexan und 20 ml Dichlormethan wurde t-Butyl-2,2,2-trichloracetimidat (4,81 g, 22 mmol) zugegeben, gefolgt von 0,4 ml Bortrifluorid-Diethyletherat. Das Gemisch wurde bei RT für 4 Stunden gerührt. 1 g festes Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 10 min gerührt. Das Gemisch wurde direkt an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, was Verbindung 247A als ein Öl ergab (5,33 g, 88%).
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-4'-methoxycarbonyl-N-[(2-trimethyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
247A (5,3 g, 17,5 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 247B (6,4 g, 88%) als ein Öl bereit.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-4'-hydroxymethyl-N-(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
247B (6,4 g, 10,7 mmol) wurde mit DIBAL-H gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E, reduziert, um rohes 247C (5,5 g, 89%) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen.
D. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
247C (5,5 g, 9,6 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, was nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 247D (5,6 g, 92%) als ein gelbes Öl bereitstellte.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1-dimethylethoxy)methyl]-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
247D (380 mg, 0,60 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 247E (410 mg, 92%) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(1,1-dimethylethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
247E (410 mg, 0,55 mmol) wurde mit TBAF gemäß dem allgemeinen Verfahren 10 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (230 mg, 66%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 621 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 20,97 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit 96%.
Referenzbeispiel 252 N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-(ethoxymethyl)benzonitril
P2A (8,7 g, 32 mmol) wurde mit Natriumhydrid und Ethanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 behandelt, was rohes 252A (5,8 g, 77%) als ein Öl herstellt.
B. 4-Brom-3-(ethoxymethyl)benzaldehyd
Rohes 252A (5,8 g, 24 mmol) wurde mit DIBAL-H gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 reduziert, was nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 252B (4,7 g, 80%) als ein Öl lieferte.
C. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-formyl-N-[(2-methoxyethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
252B (800 mg, 3,3 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 252C (1,2 g, 70%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein orangefarbenes Öl erhalten.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-hydroxymethyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
252C (1,2 g, 2,3 mmol) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um rohes 252D bereitzustellen. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
E. 4'-Brommethyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
252D (gesamte Probe) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt. 252E (1,1 g, 84% über zwei Schritte) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl erhalten.
F. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridin)oxy]methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
252E (360 mg, 0,63 mmol) wurde verwendet, um 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4-(1H)-pyridinon gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. 252F (310 mg, 76%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl hergestellt.
G. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
252F (310 mg, 0,49 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (240 mg, 91%) als einen hellgelben Feststoff bereitzustellen: Smp 78–82°C; MS m/e 552 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 12,42 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 253 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4-Brom-3-[(2-fluorethoxy)methyl]benzonitril
P2A (4,1 g, 15 mmol) wurde mit Natriumhydrid und 2-Fluorethanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 behandelt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um 253A (2,9 g, 75%) als einen braunen Feststoff auszufällen.
B. 4-Brom-3-[(2-fluorethoxy)methyl]benzaldehyd
253A (2,9 g, 11 mmol) wurde mit DIBAL-H gemäß dem allgemeinen Verfahren 14 reduziert, was 253B (2,5 g) als ein Öl lieferte, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl-4'-formyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
253B (2,5 g) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)[(2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 253C (1,4 g, 23% über zwei Schritte) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl erhalten.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-hydroxymethyl-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
253C (1,4 g, 2,6 mmol) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 253D als ein Öl bereitzustellen. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
E. 4'-Brommethyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
253D (gesamte Probe) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt. 253E (1,3 g, 80% über zwei Schritte) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl erhalten.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
253E (430 mg) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 253F (400 mg, 78%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl hergestellt.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
253F (400 mg, 0,57 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (310 mg, 89%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: Smp 68–73°C; MS m/e 611 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 16,07 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit > 97%.
Referenzbeispiel 254 N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
253E (450 mg, 0,77 mmol) wurde verwendet, um 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4-(1H)-pyridinon gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 254A (380 mg, 76%) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
254A (380 mg, 0,58 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (310 mg, 93%) als einen hellgelben Feststoff bereitzustellen; Smp 81–86°C; MS m/e 570 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 10,54 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit > 97%.
Referenzbeispiel 255 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethoxy)methyl]-4'-formyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
253B (1,3 g, 4,9 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 255A (2,5 g, 90%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl erhalten.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-hydroxymethyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
255A (2,5 g, 4,4 mmol) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 255B als ein Öl bereitzustellen. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
C. 4'-Brommethyl-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
255B (gesamte Probe) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, was nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 255C (2,1 g, 76% über zwei Schritte) als ein Öl erbrachte.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
255C (590 mg, 0,93 mmol) wurde verwendet, um 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4-(1H)-pyridinon gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. 255D (290 mg, 44%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl hergestellt.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(2-fluorethoxy)methyl]-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
255D wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (180 mg, 75%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: Smp 90–95°C; MS m/e 570 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 10,71 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit > 97%.
Referenzbeispiel 256 N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[4-oxo-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-1-[(4,4,4-trifluorbutanoyl)amino]cyclopentan-1-carboxylat
Eine Lösung von 4,4,4-Trifluorbutansäure (5,0 g, 35 mmol) in Dichlormethan (90 ml) wurde bei 0°C mit Oxalylchlorid (26 ml einer 2,0 M Lösung in Dichlormethan, 52 mmol) und DMF (10 μl) versetzt. Nach 20 min wurde das Gemisch auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert und 90 ml frisches Dichlormethan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Methyl-1-aminocyclopentan-1-carboxylat-hydrochlorid (12,6 g, 70 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (30 ml, 210 mmol) und DMAP (10 mg). Das Gemisch wurde bei RT für 60 Stunden gerührt. Wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 256A (3,1 g, 33%) als ein orangefarbenes Öl ergab.
B. 2-(3,3,3-Trifluorpropyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on
256A (3,1 g, 12 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 22, Schritt B, behandelt. Einengen des rohen Extrakts stellte 256B (2,0 g, 71%) als einen weißen Feststoff bereit, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-formyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
252B (7,6 g, 31 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 256C (12,3 g, 72%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl erhalten.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-hydroxymethyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
256C (1,0 g, 1,8 mmol) wurde mit Natriumborhydrid in Ethanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert, um 256D (0,97 g, 95%) als ein rohes, braunes Öl bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
E. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-(methansulfonyloxy)methyl-N-[[(2-trimethlsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
256D (490 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in das korrespondierende Mesylat umgewandelt, um 256E (560 mg) als rohes, orangefarbenes Öl bereitzustellen.
F. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[4-oxo-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
256E (560 mg) wurde verwendet, um 256B (270 mg) gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 256F (570 mg) wurde als ein rohes, braunes 01 hergestellt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
G. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[4-oxo-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
256F (570 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (92 mg, 8% aus 256D) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 633 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,96 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 257 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. Methyl-4-brom-3-ethylbenzoat
Methyllithium (57 ml einer 1,4 M Lösung in Ether, 80 mmol) wurde zu einer Suspension von Kupfer(I)iodid (76 g, 40 mmol) in Ether (20 ml) bei 0°C zugetropft. Das Gemisch wurde für 20 min bei 0°C gerührt. Festes 232A (12,3 g, 40 mmol) wurde in Anteilen über 45 min zugegeben, wonach THF (50 ml) zugegeben wurde. Das heterogene Gemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt, dann wurden wässriges Ammoniumchlorid und wässriges Ammoniumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und gegen wässriges Ammoniumchlorid ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 9:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, um 257A (3,2 g, 32%) als ein gelbes Öl bereitzustellen.
B. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-methoxycarbonyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
257A (1,4 g, 5,6 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie stellte 257B (3,2 g) als ein Öl, verunreinigt mit Nebenprodukten, die sich von Boronsäure ableiten, bereit.
C. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-hydroxymethyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
257B (3,2 g) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E, mit DIBAL-H behandelt, um 257C (4,0 g) als ein rohes Öl bereitzustellen.
D. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-(methansulfonyloxy)methyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
257C (4,0 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 3 in das korrespondierende Mesylat umgewandelt, um 257D (3,7 g) als rohes, orangefarbenes Öl bereitzustellen.
E. 4'-[[2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
257D (0,92 g) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 257E (760 mg) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 2:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein farbloses Öl hergestellt.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
257D (760 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (200 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 563 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,69 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit > 98%
Referenzbeispiel 258 (+/–)-4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxyethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-formyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
23A (600 mg, 1,0 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 258A (510 mg, 74%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein gelbes Öl hergestellt.
B. (+/–)-4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxyethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Eine Lösung von 258A (260 mg, 0,37 mmol) in trockenem Ether (1 ml) wurde bei –78°C tropfenweise mit Methylmagnesiumbromid (3,0 M Lösung in Ether, 0,25 ml, 0,74 mmol) versetzt. Man ließ das Gemisch auf 0°C erwärmen und quenchte dann mit wässrigem Ammoniumchlorid. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 258B (210 mg) als ein farbloses Öl bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C. (+/–)-4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(1-hydroxyethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
258B (210 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit präparativer Dünnschicht-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 9:1 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (6 mg, 3% aus 258A) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 579 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,07 und 3,40 min (Verfahren A; Produkt erscheint als zwei Peaks); HPLC-Reinheit 92%.
Referenzbeispiel 259 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-formyl-N-methoxymethyl-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
27C (570 mg, 2,5 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)(methoxymethyl)amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 259A (1,1 g) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als ein unreines gelbes Öl erhalten.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-N-methoxymethyl-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
259A (1,1 g) wurde mit Natriumborhydrid in Methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren 11 reduziert. 259B (520 mg, 47% über zwei Schritte) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein Öl erhalten.
C. 4'-Brommethyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-methoxymethyl-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
259B (520 mg, 1,2 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, was nach Kieselgelchromatographie mit 9:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 259C (425 mg, 71%) als einen gelben Feststoff bereitstellte.
D. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-methoxymethyl-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
259C (800 mg, 1,6 mmol) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 259D (720 mg) wurde als ein rohes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
259D (720 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (390 mg, 42% über zwei Schritte) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: Smp 64–66°C; MS m/e 577 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 30,78 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 260 N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-N-methoxymethyl-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
259C (1,9 g, 3,7 mmol) wurde verwendet, um 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4-(1H)-pyridinon gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. Das Rohprodukt wurde mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 260A (1,3 g, 62%) als ein Öl bereitzustellen.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
260A (1,3 g, 2,2 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (540 mg, 45%) als einen weißen Feststoff bereitstellte: Smp 56–59°C; MS m/e 536 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 26,73 min (Verfahren B); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 261 1-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(ethoxymethyl)][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(5-ethoxycarbonyl-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-2'-ethoxymethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ethyl-4-ethyl-2-propylimidazol-5-carboxylat (140 mg, 0,66 mmol) wurde mit 256E gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 alkyliert. Kieselgelchromatographie mit 1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 261A (120 mg, 25%) als ein orangefarbenes Öl bereit.
B. 4'-[(5-Carboxy-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazol1)-2'-ethoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
261A (120 mg, 0,16 mmol) wurde einer Sulfonamid-Entschützung gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) unterzogen. Der rohe Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst und wurde dann mit 45%igem, wässrigen Kaliumhydroxid (2 ml) versetzt und bei 65°C für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure und wässrigem Natriumdihydrogenphosphat auf pH-Wert 4 eingestellt und wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 261B (64 mg) als ein rohes, orangefarbenes Öl bereitzustellen.
C. 1-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
261B (20 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12 unter Verwendung von wässrigem Ammoniak als der Aminkomponente unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit präparativer Dünnschicht-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (13 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 580 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 2,97 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 98%.
Referenzbeispiel 262 1-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(ethoxymethyl)][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-N-methyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
261B (44 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit wässrigem Methylamin als der Aminkomponente, unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit präparativer Dünnschicht-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (21 mg) als einen schmutzig-weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 594 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,07 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 263 1-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-N-methyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-methoxycarbonyl-N-methoxymethyl-2'-methyl[[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Methyl-4-brom-3-methylbenzoat (2,3 g, 10 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)(methoxymethyl)amino]sulfonyl]phenyl]boronsäure (3,2 g, 6,5 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 263A (3,1 g) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein unreines gelbes Öl erhalten.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-hydroxymethyl-N-methoxymethyl-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
263A (3,1 g) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E, mit DIBAL-H behandelt, um 263B (2,7 g) als ein rohes, gelbes Öl bereitzustellen.
C. 4'-Brommethyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-methoxymethyl-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
263B (2,7 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, was nach Kieselgelchromatographie mit 5:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 263C (1,7 g, 55% über 3 Schritte) als ein farbloses Öl bereitstellte.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[(5-ethoxycarbonyl-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-methoxymethyl-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
263C (1,7 g) wurde verwendet, um Ethyl-4-ethyl-2-propylimidazol-5-carboxylat gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. Kieselgelchromatographie mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 263D (880 mg, 41%) als ein orangefarbenes Öl bereit.
E. 4'-[(5-Carboxy-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
263D (880 mg) wurde der Verfahrensweise von Beispiel 261, Schritt B, unterzogen, um 263E (870 mg) als einen rohen gelben Feststoff bereitzustellen.
F. 1-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-N-methyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
263E (830 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit wässrigem Methylamin als der Aminkomponente, unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (400 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 550 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 2,98 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 264 N-4-Diethyl-1-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
263E (20 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit wässrigem Ethylamin als der Aminkomponente, unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit präparativer Dünnschicht-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 9:1 Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (10 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 564 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,10 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 97%.
Referenzbeispiel 265 1-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-ethyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(5-ethoxycarbonyl-4-ethyl-2-propyl-imidazol-1-methyl]-2'-ethyl-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
Ethyl-4-ethyl-2-propylimidazol-5-carboxylat (600 mg, 2,9 mmol) wurde mit 257D (1,76 g) gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 alkyliert. Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte unreines 265A (785 mg) als ein orangefarbenes Öl bereit.
B. 4'-[(5-Carboxy-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-ethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
265A (785 mg) wurde der Verfahrensweise von Beispiel 261, Schritt B, unterzogen. Reinigung der Rohsubstanz mit präparativer Umkehrphasen-HPLC stellte 265B (240 mg) als gelbes Öl bereit.
C. 1-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-ethyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
265B (240 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit wässrigem Ammoniak als der Aminkomponente, unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:2 Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (110 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 550 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,05 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 266 1-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-methyl][1,1'-biphenyl-4-yl]methyl-4-ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
263E (150 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit Isopropylamin als der Aminkomponente, unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit 1:1 Hexan/Aceton als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (27 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 578 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,21 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 96%.
Referenzbeispiel 267 1-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluorethoxymethyl)][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
A. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-[(5-ethoxycarbonyl-4-ethyl-2-propyl-imidazol-1-yl)methyl]-2'-(2-fluorethoxymethyl)-N-[(2-trimethylsilyl)ethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
255C (660 mg, 1,1 mmol) wurde verwendet, um Ethyl-4-ethyl-propylimidazol-5-carboxylat gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. Kieselgelchromatographie mit 7:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 267A (460 mg) als ein gelbes Öl bereit.
B. 4'-[(5-Carboxy-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(2-fluorethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
267A (460 mg) wurde der Verfahrensweise von Beispiel 261, Schritt B, unterzogen. 267B (360 mg) wurde als ein rohes, gelbes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C. 1-[[2'-[[(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl-2-(2-fluorethoxymethyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-4-ethyl-2-propyl-1H-imidazol-5-carbamid
267B (360 mg) wurde einer Amidbildung gemäß dem allgemeinen Verfahren 12, mit wässrigem Ammoniak als der Aminkomponente, unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:2 Hexan/Aceton als Elutionsmittel gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (180 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 598 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 2,83 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 268 N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[(6-ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxymethyl-4'-[[(6-ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-N-[(2-methoxyethoxy)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
252E (200 mg, 0,38 mmol) wurde verwendet, um 6-Ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-(1H)-pyridinon (hergestellt gemäß Katano, K.; et. al. Meiji Seika Kenkyu Nenpo, 1996, 35, 62–65) dem allgemeinen Verfahren 22 folgend zu alkylieren. 268A (155 mg, 70%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 50:50:0,2 Hexan/Ethylacetat/Triethylamin als Elutionsmittel als ein Öl hergestellt.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethoxmethyl-4'-[[(6-ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
268A wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1:30 Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (108 mg, 74%) als einen hellgelben Feststoff bereitstellte: Smp 64–72°C; MS m/e 566 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 13,87 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 269 N2-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-2-brombenzolsulfonamid
SEM-Cl (6,4 ml, 36 mmol) wurde bei 0°C zu einem Gemisch aus N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2-brombenzolsulfonamid (11 g, 34 mmol), Kaliumcarbonat (9,4 g, 68 mmol) und DMF (100 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 18 h. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, Wasser (200 mL) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der rohe Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 269A (11 g, 70%) als ein Öl bereitzustellen.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-formyl-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
269A (2,3 g, 5,0 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit 4-Formylphenylboronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 26916 (2,0 g, 83%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als gelber kristalliner Feststoff erhalten.
C. N2-[[2'-[[N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-L-valinamid
269B (490 mg, 1,0 mmol) und L-Valin-N-methylamid wurden einer reduktiven Aminierung gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 unterzogen. Rohes 269C (780 mg) wurde als ein Öl hergestellt.
D. N2-[[2'-[[N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamid
269C (750 mg) wurde mit Butanoylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 6 acyliert, um rohes 269D (680 mg) als ein Öl bereitzustellen.
E. N2-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N-methyl-N2-(1-oxobutyl)-L-valinamid
269D (680 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 10 entschützt. Kieselgelchromatographie des rohen Rückstands mit Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel stellte die Titelverbindung (360 mg) als einen weißen amorphen Feststoff bereit: MS m/e 541 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,61 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 270 N2-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N,N-dimethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamid
A. N2-[[2'-[[N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-N-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N,N-dimethyl-L-valinamid
269B (490 mg, 1,0 mmol) und L-Valin-N,N-dimethylamid wurden einer reduktiven Aminierung gemäß dem allgemeinen Verfahren 5 unterzogen. Rohes 270A (780 mg) wurde als ein Öl hergestellt.
B. N2-[[2'-[[N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-[[(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]amino]sulfonyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N,N-dimethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamid
270A (750 mg) wurde mit Pentanoylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 6 acyliert, um rohes 270B (710 mg) als ein Öl bereitzustellen.
C. N2-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl][1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-N,N-dimethyl-N2-(1-oxopentyl)-L-valinamid
270B (710 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 10 entschützt. Kieselgelchromatographie des rohen Rückstands mit Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel stellte die Titelverbindung (400 mg) als einen weißen amorphen Feststoff bereit: MS m/e 569 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,82 min (Verfahren C); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 271 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-methoxycarbonyl-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
257A (5,9 g, 24 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit 2-[[N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(methoxymethyl)amino]sulfonyl]phenylboronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie stellte 271A (6,0 g) als ein Öl, verunreinigt mit Nebenprodukten, die sich von der Boronsäure ableiten, bereit. 257A (4,5 g) wurde auch zurückgewonnen. Eine einzige Wiederverwendung des zurückgewonnenen 257A lieferte 6,6 g des 271A-Produktgemischs (12,6 g vereinigte Gesamtausbeute).
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-hydroxymethyl-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
271A (11,1 g) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E, mit DIBAL-H behandelt, um 271B (6,5 g) als ein rohes Öl bereitzustellen.
C. 4'-Brommethyl-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
271B (6,5 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt, um nach Kieselgelchromatographie mit 3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel 271C (4,2 g) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen.
D. 4'-[[2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
271C (2,0 g) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. 271D (1,6 g) wurde nach Kieselgelchromatographie mit 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein farbloses Öl hergestellt.
E. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
271D (1,6 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (815 mg) als einen weißen amorphen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 563 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 2,18 min (Verfahren H); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 272 4'-[(5-Acetyl-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. 5-Acetyl-4-ethyl-2-propylimidazol
4-Ethyl-5-formyl-2-propylimidazol (4 g, 24 mmol) wurde der Verfahrensweise von Beispiel 38, Schritte A und B, unterzogen. Kieselgelchromatographie mit 1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 272A (2,4 g, 55% über zwei Schritte) als ein braunes Öl bereit.
B. 4'-[(5-Acetyl-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-N-methoxymethyl-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
272A (800 mg, 4,4 mmol) wurde mit 263C gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 alkyliert. Kieselgelchromatographie mit 1:3 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 272B (990 mg, 38%) als ein orangefarbenes Öl bereit.
C. 4'-[(5-Acetyl-4-ethyl-2-propylimidazol-1-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
272B (940 mg, 1,6 mmol) wurde einer Sulfonamid-Entschützung gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (Wasser) unterzogen. Die Rohsubstanz wurde mit präparativer Umkehrphasen-HPLC, gefolgt von präparativer Dünnschicht-Kieselgelchromatographie (Chloroform/Methanol-Elutionsmittel) gereinigt, um nach Gefriertrocknung die Titelverbindung (9 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 535 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 1,98 min (Verfahren H); HPLC-Reinheit 98%.
Referenzbeispiel 273 N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl-N-(methoxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
271C (2,0 g, 4,0 mmol) wurde verwendet, um 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4-(1H)-pyridinon gemäß dem allgemeinen Verfahren 22 zu alkylieren. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 273A (1,2 g, 52%) als ein orangefarbenes Öl bereitzustellen.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-ethyl-4'-[[(3-methoxy-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
273A (1,2 g, 2,2 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Dichlormethan kristallisiert, um die Titelverbindung (172 mg) als einen weißen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 522 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 1,53 min (Verfahren H); HPLC-Reinheit 95%.
Referenzbeispiel 274 N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(6-ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(6-ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-N-methoxymethyl-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
259C (1,97 g) wurde verwendet, um 6-Ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-(1H)-pyridinon (500 mg, hergestellt gemäß Katano, K.; et. al. Meiji Seika Kenkyu Nenpo, 1996, 35, 62–65) dem allgemeinen Verfahren 22 folgend zu alkylieren. 274A (1,23 g, 76%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat/Triethylamin als Elutionsmittel als ein Öl hergestellt.
B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(6-ethyl-3-methoxy-2-methyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]-2'-propyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
274A (1,23 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (820 mg, 72%) als einen weißen Feststoff bereitstellte: Smp 63–65°C; MS m/e 550 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 3,04 min (Verfahren A); HPLC-Reinheit > 98%.
Referenzbeispiel 275 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid[kristallin]
(alternative Synthese für Beispiel 227)
A. Ethyl-4-brom-3-(brommethyl)benzoat
Ethyl-4-brom-3-methylbenzoat (110 g, 450 mmol) wurde gemäß der Verfahrensweise von P2A mit NBS behandelt. Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 275A (91 g, 62%) als einen weißen Feststoff bereit.
B. Ethyl-4-brom-3-(ethoxymethyl)benzoat
Eine Lösung von 275A (89 g, 280 mmol) in einem Gemisch aus Ethanol (300 ml) und DMF (50 ml) wurde bei 0°C mit Natriumethoxid (135 ml einer 21%igen Lösung in Ethanol) versetzt. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und rührte für 16 h. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Ethylacetat wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 275B (67 g, 84%) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
C. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-(ethoxycarbonyl)-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
275B (32 g, 100 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit 2-[[N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-N-(methoxymethyl)amino]sulfonyl]phenylboronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 275C (52 g) als ein gelbes Öl, verunreinigt mit Nebenprodukten, die sich von der Boronsäure ableiten, bereit.
D. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)-4'-(hydroxymethyl)-N-(methoxyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
275C (gesamte Probe) wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 230, Schritt E, mit DIBAL-H behandelt, mit dem folgenden Unterschied: Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von gesättigtem, wässrigen Ammoniumchlorid zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 275D als ein rohes, gelbes Öl bereitzustellen.
E. 4'-(Brommethyl)-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
275D (gesamte Probe) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 2 in das korrespondierende Bromid umgewandelt. Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel stellte 275E (38 g, nach ¹H-NMR geschätzte Reinheit 83%,) als ein hellgelbes Öl bereit.
F. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
275E (gesamte Probe) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan/Ethylacetat/Triethylamin als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, um 275F (32 g, 53% aus 275B) als ein leicht gelbes Öl bereitzustellen.
G. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
275F (32 g, 53 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 7 entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Essigsäure als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (26 g, 88%) als einen amorphen Schaum bereitzustellen: MS m/e 593 (ESI⁺-Modus); HPLC-Retentionszeit 18,75 min (Verfahren E); HPLC-Reinheit > 96%.
H. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
(Kristallisation)
Das amorphe 275F (1 g) wurde in 5 mL Isopropanol gelöst und 5 mL Wasser wurden zu dem Gemisch zugetropft und das Gemisch wurde auf 40°C aufgewärmt, um eine klare Lösung bereitzustellen. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen und die somit erhaltenen weißen Kristalle wurden filtriert und mit einer kleinen Menge des 2:1-Gemischs aus Isopropanol/Wasser gewaschen und getrocknet, was 0,87 g eines weißen, kristallinen Feststoffs ergab. Smp 148°C.
Beispiel 276 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-3'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-5-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
A. (2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-2-chlor-4-brombenzol
α-Brommethyl-4-brom-2-chlorbenzol (1,6 g) wurde verwendet, um 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on (1,2 g) gemäß dem allgemeinen Verfahren 4 zu alkylieren, was 276A (2,2 g, 98%) als einen Feststoff lieferte. MS m/e 399,13.
B. 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-3'-chlor-N-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
276A (218 mg) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)[2-methoxyethoxy)methyl]amino]sulfonyl]-5-methoxyphenyl]boronsäure (270 mg) gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen, um 276B (280 mg, 67%) als ein Öl bereitzustellen.
C. Titelverbindung
276B (280 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 entschützt, um die Titelverbindung (178 mg, 98%) als einen weißen amorphen Feststoff bereitzustellen: MS m/e 583.
Beispiele 277–297
Die Verbindungen der Beispiele 277–297 wurden auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 276 beschriebenen hergestellt. Die aufgezeichneten HPLC-Retentionszeiten wurden unter den folgenden Bedingungen erhalten.
Säule: YMC S5 ODS 4,6 × 50 mm (4 min); Wellenlänge: 220 nm;
Lösungsmittel: Gradientenelution 10% MeOH–90% MeOH in Wasser (0,2% H₃PO₄).
Beispiele 297–309
Die Verbindungen der Beispiele 297–309 wurden auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 269 beschriebenen hergestellt. Die aufgezeichneten HPLC-Retentionszeiten wurden unter den folgenden Bedingungen erhalten.
Säule: YMC S5 ODS 4,6 × 50 mm (4 min); Wellenlänge: 220 nm;
Lösungsmittel: Gradientenelution 10% MeOH–90% MeOH in Wasser (0,2% H₃PO₄).
Beispiele 310–311
Die Verbindungen der Beispiele 310–311 wurden auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 252 beschriebenen hergestellt. Die aufgezeichneten HPLC-Retentionszeiten wurden unter den folgenden Bedingungen erhalten.
Säule: YMC S5 ODS 4,6 × 50 mm (4 min); Wellenlänge: 220 nm;
Lösungsmittel: Gradientenelution 10% MeOH–90% MeOH in Wasser (0,2% H₃PO₄).
Beispiele 312–314
Die Verbindungen der Beispiele 312–314 wurden auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 228 beschriebenen hergestellt. Die aufgezeichneten HPLC-Retentionszeiten wurden unter den folgenden Bedingungen erhalten.
Säule: YMC S5 ODS 4,6 × 50 mm (4 min); Wellenlänge: 220 nm;
Lösungsmittel: Gradientenelution 10% MeOH–90% MeOH in Wasser (0,2% H₃PO₄).
Referenzbeispiel 315
4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid

A.
5E (4,49 g, 11,48 mmol) wurde einer Suzuki-Kupplung mit [2-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-N-methoxymethyl]amino]-sulfonyl]phenylboronsäure gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 unterzogen. 316A (5,0 g, 72%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein orangefarbenes Öl erhalten.
B.
315A (0,7 g) wurde in 10 mL Methylenchlorid gelöst und 2 mL Triethylsilan und 2 mL Trifluoressigsäure wurden zu dem Gemisch zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und konzentriert. 315B (0,6 g, 85%) wurde nach Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel als ein orangefarbenes Öl erhalten.
C. 315B (0,6 g) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren 8 (EtOH) entschützt. Das Rohprodukt wurde mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (0,44 g, 79%) als einen weißen amorphen Feststoff bereitzustellen. Smp 90–98°C. M + H: 565,2.

Referenzbeispiel 316
N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)aminosulfonyl]-2-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1-[(1-oxopentyl)amino]cyclopentanamid (Ein Metabolit von Beispiel 227)
227 (30 mg) wurde in 1 mL DMF gelöst und 0,6 mL 20%ige, wässrige NaOH wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde mit HPLC gereinigt, um die Zielverbindung als einen weißen Feststoff bereitzustellen. HPLC-RT: 3,21 min. M + H: 611,3.
Beispiel 317
(+)-4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und (–)-4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid
10 μl einer Lösung von 275F (2 mg/mL) in Isopropanol wurden in eine HPLC-Säule (Chiral AD, 250 × 4,6 (10 μ)) injiziert, wobei mit einer mobilen Phase von 80% Hexan, 20% IPA, 0,1% TFA, 0,1% TEA bei 0,75 mL/min eluiert wurde. Die HPLC-Säulentemperatur wurde bei 15°C gehalten. Die Detektion wurde bei 210 nm mit einem UV-Detektor ausgeführt. Die Enantiomere von 275 wurden in zwei Peaks aufgespalten, wobei das eine Enantiomer bei 11,6 min und das andere bei 15,1 min eluierte, was die zwei Titelverbindungen als reine Enantiomere lieferte.

Claims

Verbindung der folgenden Formel I, oder ein Enantiomer, Diastereomer oder Salz davon:
worin, R₁

der ist; R₂ Wasserstoff, Halogen, -CHO, Alkyl, Haloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkoxy, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, -CH(OR₁₃)(OR₁₄), -(CH₂)_wY ist; mit der Maßgabe, dass wenn R₁ B ist, R₂ nicht Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Nitro, -(CH₂)_wNR₁₉R₂₀ oder -NHSO₂R₂₂ ist; R₃ Heteroaryl ist; R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxysubstituiertes Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Hydroxy-substituiertes Alkoxyalkyl sind oder R₄ und R₅ zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylring bilden, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann; R₆ Alkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Hydroxy-substituiertes Haloalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy-substituiertes Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Hydroxy-substituiertes (Cycloalkyl)alkyl, Aralkyl, Alkoxy, Hydroxy-substituiertes Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxy-substituiertes Alkoxyalkyl oder -NR₁₆R₁₇ ist; R₇ -(CH₂)_w-CO₂R₁₅, -(CH₂)_w-(C=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_w-NR₁₅(C=O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_w-CH₂OH, -(CH₂)_w-(C=O)R₁₅, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Triazolyl ist, wobei Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Triazolyl gegebenenfalls mit Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann; R₈, R₉, R_9a, R₁₀ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkyl sind, oder R₉ und R_9a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden; R₁₁ und R_11a unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy sind oder zusammen ein Carbonyl bilden; R₁₈ und R₁₄ Alkyl sind oder zusammen einen fünf- bis sechsgliedrigen Ring bilden; R₁₆, R₁₆ und R₁₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkoxyalkyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -(CH₂)_wQ sind, oder R₁₆ und R₁₇ zusammen einen vier- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; n 1 oder 2 ist; w 0, 1 oder 2 ist; Y Heteroaryl, -COOH, -COOR₁₈, -CONR₁₉R₂₀, -NR₁₉R₂₀, -NR₁₉-OR₂₀, NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀, -N(R₁₉)-(Alk)-NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R₂₂, Q, R, oder S ist; Q
ist; R
ist; S
ist; R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁ und R₂₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl sind, oder R₁₉ und R₂₀ zusammen einen vier- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; R₂₃ und R₂₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl sind, oder zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden können; Z Sauerstoff,
ist; x 2, 3 oder 4 ist; R₂₅, R₂₆ und R₂₇ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl sind, oder R₂₆ und R₂₇ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylring bilden können; R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CHO, Alkyl, Haloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Haloalkoxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, -CH(OR₁₃)(OR₁₄) oder -(CH₂)_wY sind; mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃ und R₁₀₄ von Wasserstoff verschieden ist; wobei die oben genannten Ringe Aryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe oder Heteroaryl alleine oder als Teil einer anderen Gruppe jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Wasserstoff-, Halogen-, Cyano-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylresten substituiert sein können; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁ A ist, die Verbindung von
verschieden ist; wobei die Begriffe „Alk" oder „Alkyl" sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen beziehen; der Begriff „Alkenyl" sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bezieht, welche mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung haben; der Begriff „Alkinyl" sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung bezieht; der Begriff „Alkoxy" sich auf einen Alkylrest bezieht, welcher über einen Sauerstoff (-O-) gebunden ist; der Begriff „Aryloxy" sich auf einen Arylrest bezieht, welcher über einen Sauerstoff (-O-) gebunden ist; der Begriff „Thioalkyl" sich auf einen Alkylrest beziehen, welcher über einen Schwefel (-S-) gebunden ist; die Begriffe „Ar" oder „Aryl" sich auf Phenyl, Naphthyl und Biphenyl beziehen, wobei Arylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren (wie 1 bis 3) der folgenden Substituenten substituiert sein können: Wasserstoff-, Halogen-, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylreste; der Begriff „Cycloalkyl" sich auf vollständig gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffreste bezieht, die 3 bis 8 Ringatome haben; Haloalkyl sich auf eine Alkylkette bezieht, die mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist; der Begriff „Heteroaryl" sich auf Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, und Tetrazolyl bezieht, wobei jeder gegebenenfalls wo passend mit einem oder mehreren (z.B. 1 bis 3) der Folgenden substituiert sein kann: Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Nitro oder Trifluoromethyl; die Begriffe „heterocyclisch" oder „Heterocyclo" sich auf gegebenenfalls substituierte, nicht-aromatische cyclische, 4- bis 7-gliedrige monocyclische, 7- bis 11-gliedrige bicyclische oder 10- bis 15-gliedrige tricyclische Ringsysteme beziehen, welche mindestens ein Heteroatom in mindestens einem der Kohlenstoff-enthaltenden Ringe haben; wobei die monocyclischen heterocyclischen Gruppen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Oxetanyl, Imidazolinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl umfassen; der Begriff „Ring" homocyclische (d.h., wie hierin verwendet, alle Ringatome sind Kohlenstoffatome) oder „heterocyclische" (d.h., wie hierin verwendet, die Ringatome umfassen Kohlenstoffatome und ein bis vier Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S, auch als Heterocyclo bezeichnet) Ringe umfasst, wobei, wie hierin verwendet, jeder (homocyclisch oder heterocyclisch) gesättigt oder partiell oder komplett ungesättigt (wie z.B. Heteroaryl) sein kann und jeder davon (homocyclisch oder heterocyclisch) gegebenenfalls mit einem oder mehreren (wie ein bis drei) Wasserstoff-, Halogen-, Cyano-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylresten substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁
ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁
ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁
ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₂ Alkoxyalkyl, Haloalkyl oder Haloalkoxyalkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₃ Isoxazolyl-5-yl oder Isoxazol-3-yl ist, welche unabhängig mit zwei Substituenten ausgewählt aus Alkyl oder Halogen substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-3'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-5-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-3'-fluor-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-5'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-fluor-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-3'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-3'-fluor-5-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-5'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-fluor-5-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-5-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)-5-methoxy[1,1'-biphenyl]2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-3'-fluor-4,5-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-5'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-fluor-4,5-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-3'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4,5-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4,5-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)-4,5-dimethoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-5'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-fluor[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-3'-chlor-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxy-3'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-3'-fluor-4-methoxy[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-3'-methyl[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und 4'-[(2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-5-fluor[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-[[(2,6-dimethyl-3-methoxy-4-pyridinyl)oxy]methyl]-3'-fluor[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid, N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-3'-fluor-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cycloheptimidazolyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-5-fluor-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahydro-8-oxo-2-propyl-1-cyloheptimidazolyl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-sulfonamid.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Endothelin-abhängigen oder Angiotensin-II-abhängigen Erkrankung (wie Bluthochdruck, Lungenhochdruck, primärer Lungenhochdruck, Low-Renin-Hypertension, Erektionstörung des Mannes, männliche oder weibliche sexuelle Funktionsstörung, Herzversagen, Atherosklerose, Restenose, Endotoxämie, Hemmung von Zellwachstum, Krebs, Migräne, Asthma, Ischämie, Subarachnoidalblutung, gutartige Prostatahypertrophie, renale glomeruläre oder mesangiole Zellerkrankungen, akutes oder chronisches Nierenversagen, chronische obstruktive Lungenerkrankung, mit Prostatakrebs verbundene Schmerzen, Organschäden, die mit zellproliferativen Effekten des Endothelins verbunden sind, allgemeine Morbidität und Mortalität, die mit Endothelin-abhängigen oder Angiotensin-II-abhängigen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, diabetische Nephropathie und Demenz).
Arzneimittel, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel oder Verdünnungsmittel und mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁
ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei R₂ Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxyalkyl oder Haloalkoxyalkyl ist und R₁₀₁, R₁₀₂, R₁₀₃, R₁₀₄ jeweils unabhängig voneinander Halogen oder Alkyl sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₂ -CH₂Y ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 13, wobei Y Q ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₃ von Pyridyl verschieden ist, wenn R₁ A ist.
Arzneimittel nach Anspruch 10, zusätzlich umfassend mindestens einen ACE-Inhibitor (wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Ceranapril, Alacepril, Enalapril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril oder Lisinopril) einen Vasopeptidase-Inhibitor (wie Omapatrilat oder Gemopatrilat); einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (wie Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, NK-104 oder ZD-4522), einen Thrombozytenaggregationshemmer (wie Clopidigrel, Ticlopidin, CS-747 oder Aspirin), ein anti-diabetisches Mittel (wie Biguanide oder Biguanid/Glyburidkombinationen), beta-adrenerge Mittel (wie Carvedilol oder Metoprolol) oder Mineralocorticoid-rezeptor-Antagonisten (wie Spironolacton oder Eplerenon).