ES2271542T3 - Forma de dosificacion farmaceutica para administracion por la mucosa. - Google Patents
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Abstract
Un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo que puede disgregarse por vía intraoral y un recubrimiento excipiente adherido al mismo, en el que el recubrimiento comprende goma de gelano.
Description
Forma de dosificación farmacéutica para
administración por la mucosa.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas adecuadas para administración intraoral para
proporcionar la administración de un fármaco por la mucosa oral.
Las formas de dosificación farmacéuticas
adecuadas para poner en la boca de un sujeto, por ejemplo en los
espacios sublingual o bucal de la boca, para permitir la absorción
de un fármaco en el torrente circulatorio de un sujeto mediante la
mucosa oral, son bien conocidas. Véase, por ejemplo Rathbone, ed.
(1996) Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker; en
particular los artículos que contiene de Kellaway & Warren,
"Mucoadhesive hidrogels for buccal delivery", pág.
221-239, y de Rathbone et al., "Systemic
oral mucosa drug and delivery systems", pág.
241-284.
A menudo se desea que dichas formas de
dosificación intraorales, particularmente aquellas destinadas para
administración sublingual, liberan el fármaco rápidamente para
proporcionar el comienzo del beneficio terapéutico tan pronto como
sea posible después de la administración. Por esta razón las formas
de dosificación para administración intraoral se formulan
convenientemente como comprimidos "blandos", es decir,
comprimidos sometidos sólo a un bajo grado de compactación durante
la fabricación y/o que tienen una cantidad relativamente baja de
agente aglutinante, para permitir una disgregación rápida en la
cavidad oral y descripción esta manera una liberación rápida del
fármaco. Típicamente dichos comprimidos no están recubiertos, puesto
que las películas de recubrimientos usadas habitualmente pueden
retrasar la disgregación de un comprimido y dar como resultado una
liberación más lenta del fármaco de lo que sería deseable.
La baja compactación de los comprimidos
intraorales, particularmente sublinguales, típicos y la ausencia de
un recubrimiento protector sobre los mismos tiende a dar como
resultado que dichos comprimidos sean desmenuzables y, por lo tanto,
que estén sujetos a rotura y desgaste durante el envasado,
transporte y dispensación.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.326.028 de
Nivaggioli et al., describe un comprimido recubrimiento que
comprende goma de gelano. Se dice que dicho recubrimiento es útil
para comprimidos que deben tomarse por vía oral, y para conferirles
beneficios de apariencia, identificación, sensación en la boca,
formación de polvo reducida, estabilidad, color y/o facilidad de
tragado.
La Publicación de Patente Internacional Nº WO
00/40226 describe compuestos útiles en el tratamiento de la
disfunción sexual en hombres y mujeres, siendo estos compuestos de
fórmula (I)
o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y son H, alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo
C_{3-5} o cicloalquilo C_{3-10},
o donde R^{3} es como en el caso anterior R^{1} y R^{2} se
ciclan con el átomo de N al que están unidos para formar grupos
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
4-metilpiperazinilo o imidazolilo;
X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo
C_{1-6} o alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo o
(alquil C_{1-6})carbonilo;
A es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI,
CHCH_{3}, C=O, C=S, CSCH_{3}, C=NH, CNH_{2}, CNHCH_{3},
CNHCOOCH_{3}, CNHCN, SO_{2} o N;
B es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N,
NH o NCH_{3}, y n es 0 o 1; y
D es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O,
N, NH o NCH_{3};
con diversas condiciones allí
indicadas. El documento WO 00/40226 contempla adicionalmente la
prescripción del fármaco
(Z)-2-butenodioato de
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-ona
(1:1) a sujetos de sexo masculino y femenino a una dosis de
1-3 mg, que debe tomarse 0,5-1 h
antes de iniciar la actividad sexual, e indica que a dicha dosis y
ritmo de administración el fármaco es terapéuticamente eficaz. No se
proporciona información sobre la vía de administración o la
naturaleza de la forma de
dosificación.
La clase de compuestos propuesta para el
tratamiento de la disfunción sexual en el documento WO 00/40226 fue
descrita anteriormente en la Patente de Estados Unidos Nº 5.273.975
de Moon et al. como que tenía una actividad terapéuticamente
útil para el sistema nervioso central. Ciertos compuestos de la
clase anterior son el sujeto de un documento de Heier et al.
(1997), "Synthesis and biological activities of
(R)-5,6-dihidro-N,N-dimetil-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-5-amine
and its metabolites", J. Med. Chem. 40,
639-646, Publicación de Patente Internacional Nº WO
99/16442, describe una formulación de comprimido de liberación
sostenida de
(Z)-2-butenodioato de
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-ona
(1:1) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La Solicitud de Patente Europea Nº 0 992 240,
describe compuesto inhibidores de GMPc-PDE que se
dice que son útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil
masculina y propone administración transmucomembranosa, por ejemplo
en forma de preparaciones sublinguales, de dichos compuestos.
Heaton (1996), "Buccal apomorfine",
Journal of Urology 155, 49, informa sobre la eficacia de una
formulación sublingual de apomorfina en el tratamiento de la
disfunción eréctil masculina no orgánica.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.985.889 de
El-Rashidy et al., propone la administración
sublingual de apomorfina para el tratamiento de disfunción eréctil
masculina psicogénica. En ella se describen diversas formulaciones
de comprimido sublingual de clorhidrato de apomorfina.
La Publicación de Patente Internacional Nº WO
00/35457, propone el uso de apomorfina para el tratamiento de la
disfunción eréctil masculina orgánica, por ejemplo, vasculogénica, y
ejemplifica el uso de una formulación de comprimido sublingual de
clorhidrato de apomorfina. El documento WO 00/35457 sugiere
adicionalmente que las náuseas, un efecto secundario habitual de la
apomorfina, pueden controlarse por inclusión de un agente
anti-emético tal como nicotina en la
formulación.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.121.276 de
El-Rashidy & Ronsen, describe comprimidos
sublinguales aromatizados que contienen clorhidrato de apomorfina y
nicotina.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.994.363 de
El-Rashidy & Ronsen, describe un régimen de
tratamiento con apomorfina que se dice que reduce los efectos
secundarios tales como náuseas, vómitos, bostezos y efectos
cardiovasculares.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.624.677 y
5.888.534, ambas de El-Rashidy et al.,
describen una formulación sublingual de apomorfina de liberación
prolongada.
La Publicación de Patente Internacional Nº WO
01/49292, describe comprimidos sublinguales de apomorfina que
proporcionan la liberación prolongada del fármaco, que se dice que
es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La Publicación de Patente Internacional Nº WO
00/42992, describe una unidad de dosificación que comprende un
hidrocoloide soluble en agua y citrato de sildenafil en una película
mucoadhesiva que se dice que es adecuada para aplicación a la mucosa
oral. Los datos farmacocinéticas presentados en el documento
WO00/42992 indican que no hay una absorción más rápida en el
torrente circulatorio con la aplicación sublingual de dicha película
que con una formulación de comprimido comercial de citrato de
sildenafil (Viagra ®) a la misma dosificación.
La Publicación de Patente Internacional Nº WO
01/10406, describe composiciones que se dice que son adecuadas para
una amplia variedad de vía de administración de citrato de
sildenafil, incluyendo las vías bucal y sublingual. Las
composiciones preferidas descritas se dice que comprenden una
solución, gel, semisólido, suspensión, dispositivo de dosis medida,
parche o película transdérmico. Se pretende que dichas composiciones
puedan incluir un sistema de gelificación, por ejemplo goma de
gelano del 0,5% al 10%.
La Publicación de Patente Internacional Nº WO
02/05820, describe formas de dosificación de película que comprenden
citrato de sildenafil. Estas formas de dosificación se preparan
mezclando una dispersión sólida de citrato de sildenafil y un azúcar
soluble en agua con un hidrocoloide y opcionalmente otros
ingredientes, y se dice que, tras la colocación sobre una superficie
mucosa, que forman un recubrimiento que posteriormente se disgrega y
disuelve para liberar el sildenafil. La sal gelano sódico se enumera
entre los hidrocoloides que se dice que son útiles en dichas formas
de dosificación.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.291.506 de
Levin, describe que el fármaco oftálmico carvedilol puede formularse
para administración ocular suspendiéndolo en un agente tal como goma
de gelano que aumentará el tiempo de contacto corneano con el
fármaco. Allí se contemplan también otros posibles modos de
suministro para el fármaco. Se incluye una reivindicación para un
procedimiento en el que el fármaco se suministra mediante una
selección de vías incluyendo por vía sublingual.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.297.240 de
Embleton, describe una composición que puede suministrarse por vía
intraoral que comprende un fármaco oftálmico, por ejemplo un fármaco
útil en disminuir la presión intraocular.
Se proporciona ahora un comprimido farmacéutico
que comprende un núcleo que puede disgregarse por vía intraoral y un
recubrimiento excipiente que se adhiere al mismo, en el que el
recubrimiento comprende goma de gelano.
El comprimido es adecuado para administración
intraoral, por ejemplo para el suministro de un fármaco contenido en
el núcleo del comprimido a un sujeto, por ejemplo un sujeto humano,
al menos en parte por absorción del fármaco mediante la mucosa oral
del sujeto. El término "intraoral" en este documento se refiere
a administración por colocación del comprimido en la boca del
sujeto, donde el comprimido se disgrega y/o se disuelve. La
administración intraoral en este documento es diferente, por lo
tanto, de la administración oral convencional de un comprimido, en
la que el comprimido se traga antes de la disgregación o disolución
sustancial. Para administración intraoral, el comprimido puede
colocarse en o sobre cualquier parte de la boca, aunque se prefiere
la colocación del comprimido en los espacios sublingual o bucal.
Un núcleo "que puede disgregarse por vía
intraoral" en este documento en un núcleo que, en ausencia de un
recubrimiento, se disgrega fácilmente en la boca. Cuando el núcleo
comprende un fármaco, el fármaco se libera y se hace disponible para
la absorción por la mucosa según se disgrega el núcleo. Típicamente,
un núcleo que puede disgregarse por vía intraoral es de dureza baja
(por ejemplo, menos de aproximadamente 4 SCU).
Un "recubrimiento excipiente" en este
documento en un recubrimiento que está compuesto, al menos en el
momento de la aplicación del recubrimiento al núcleo, únicamente por
materiales excipientes, es decir, que no hay sustancialmente fármaco
presente en su interior. Se entenderá que durante la fabricación y
almacenamiento puede ocurrir potencialmente algo de migración de una
sustancia farmacéutica desde el núcleo al recubrimiento de un
comprimido de la invención, aunque esto generalmente es mínimo y no
saca a dicho comprimido del alcance de la presente invención. Es
importante observar que de acuerdo con la invención, si una
sustancia farmacéutica está presente en el comprimido, se confina en
gran medida en el núcleo donde no está mezclado con goma de
gelano.
Por lo tanto, una realización adicional de la
invención es un comprimido farmacéutico que comprende un fármaco en
una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz, teniendo
el comprimido un núcleo que puede disgregarse por vía intraoral y un
recubrimiento adherido al mismo, comprendiendo el recubrimiento goma
de gelano, y sustancialmente todo, por ejemplo al menos
aproximadamente el 90%, del fármaco se localiza en el núcleo y no
está mezclado con goma de gelano.
La presente invención proporciona una solución a
un problema de larga duración en la técnica en que un comprimido
blando adecuado para administración intraoral, que normalmente es
muy desmenuzable y, por lo tanto, vulnerable a rotura y desgaste
durante la fabricación, envasado, transporte y dispensación, puede
hacerse más robusto sin una reducción significativa en la velocidad
de disgregación en la boca. Un recubrimiento que comprende goma de
gelano como el contemplado en este documento confiere dicha
robustez, que puede medirse por una rotura y/o desgaste reducidos
del comprimido antes de la administración, y que tampoco da como
resultado un retraso apreciable de la disgregación después de la
colocación del comprimido en la boca. Los recubrimientos para
comprimido usados ampliamente para comprimidos tragables, por
ejemplo recubrimientos de película que comprenden un polímero
celulósico tal como hidroxipropilmetilcelulosa o etilcelulosa,
generalmente no son adecuado para comprimidos destinados para
administración intraoral porque estos recubrimientos tienden a
inhibir la disgregación intraoral de dichos comprimidos y/o la
absorción por la mucosa de un fármaco contenido en dichos
comprimidos. Otro problema con los recubrimientos de película que
comprenden un polímero celulósico es que dichos recubrimientos
tienden a separarse del núcleo del comprimido subyacente cuando la
película se desprende en la boca. Esto puede conducir a una
sensación oral desagradable y puede inducir al sujeto a tragar el
comprimido en lugar de retenerlo en la boca.
Además, los comprimidos altamente desmenuzables
que se usan generalmente para el suministro intraoral del fármaco
son difíciles de recubrir con polímeros celulósicos mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Por el contrario, un
recubrimiento que comprende goma de gelano como el contemplado en
este documento, puede aplicarse a un núcleo altamente desmenuzable
de acuerdo con un procedimiento de recubrimiento descrito en este
documento, sin la rotura o desgaste inaceptables de los núcleos
durante el procedimiento de recubrimiento.
Los comprimidos de la invención pueden poseer
una o más ventajas adicionales respecto a los comprimidos
administrables por vía intraoral de la técnica antecedente. Por
ejemplo, un comprimido de la invención puede tener uno o más de una
apariencia brillante y/o potenciadora del color, cualidades
organolépticas mejoradas tales como aroma y/o sensación en la boca,
y una mucoadhesión mejorada resultante de una mejor retención o
"asentamiento" del compri-
mido en el sitio de colocación y/o una absorción potenciada por la mucosa de un fármaco contenido en el comprimido.
mido en el sitio de colocación y/o una absorción potenciada por la mucosa de un fármaco contenido en el comprimido.
Los comprimidos recubiertos tal y como se
proporcionan en este documento generalmente son menos caros y/o más
cómodos de preparar, envasar y dispensar que otras formas de
dosificación que contienen hidrocoloide tales como películas y
geles.
Otras características, ventajas y beneficios de
la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente
descripción.
Un comprimido de la invención puede ser un
comprimido placebo, es decir, que no contiene fármaco u otro agente
activo en el núcleo del mismo. Preferiblemente un comprimido de la
invención contiene en el núcleo una cantidad terapéuticamente y/o
profilácticamente útil de un fármaco, más preferiblemente un fármaco
que se suministra ventajosamente por administración intraoral. En
principio, cualquier fármaco puede suministrarse por vía intraoral,
pero en la práctica la administración intraoral es particularmente
ventajosa para ciertas clases de fármacos y productos farmacéuticos,
por ejemplo:
(a) fármacos que se absorben más fácilmente o
más rápidamente por la mucosa oral que en el tracto
gastrointestinal;
(b) fármacos sujetos al primer paso metabólico
en el hígado;
(c) productos para dejar de fumar, por ejemplo
aquellos que contienen nicotina;
(d) fármacos antibacterianos;
(e) fármacos para tratar trastornos
oftálmicos;
(f) analgésicos, antipiréticos y
anti-inflamatorios, por ejemplo AINE (fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos) incluyendo
fármacos inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2
(COX-2);
(g) fármacos para tratar la disfunción sexual,
por ejemplo agonistas dopaminérgicos; etc.
El "primer paso metabólico" como se ha
mencionado anteriormente es un problema con el suministro
gastrointestinal de algunos fármacos, observándose que la absorción
de un fármaco en el torrente circulatorio desde el tracto
gastrointestinal expone el fármaco al metabolismo en el hígado
durante su primer paso a través del sistema circulatorio. En
contraste, la sangre de los lechos capilares en la mucosa oral drena
directamente en la circulación sistémica y evita el primer paso
metabólico. Véase Rathbone et al., op. cit.
De una forma más general, el fármaco presente en
el núcleo de un comprimido de la invención puede seleccionarse entre
las siguientes clases ilustrativas: inhibidores de ACE; agonistas
\alpha-adrenérgicos; agonistas
\beta-adrenérgicos; bloqueadores
\alpha-adrenérgicos; bloqueadores
\beta-adrenérgicos (bloqueadores beta);
retardadores de alcohol; inhibidores de aldosa reductasa;
antagonistas de aldosterona; aminoácidos; anabólicos; analgésicos
(tanto narcóticos como no narcóticos); anestésicos; anoréxicos;
antiácidos; antihelmínticos; agentes antiacné; antialérgicos;
antiandrógenos; agentes antianginales; agentes antiansiedad;
antiarrítmicos; antiasmáticos; agentes antibacterianos y
antibióticos; agentes antialopecia y anticalvicie; antiamébicos;
anticuerpos; fármacos anticolinérgicos; anticoagulantes y diluyentes
de la sangre; fármacos anticolitis; anticonvulsivos; fármacos
anticistitis; antidepresivos; agentes antidiabéticos;
antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos; antieméticos;
antiestrógenos; antiflatulentos; agentes antifúngicos; antígenos;
agentes antiglaucoma; antihistamínicos; antihiperactivos;
antihiperlipoproteinémicos; antihipertensivos; agentes
antihipertiroideos; antihipotensivos; agentes antihipotiroideos;
anti-infectivos; anti-inflamatorios
(tanto esteroideos como no esteroideos); agentes antimalaria;
agentes antimigraña; antineoplásicos; agentes antiobesidad; agentes
antiparkinsonianos y antidisquinésicos; agentes antineumonia;
agentes antiprotozoarios; antipruríticos; antipsoriáticos;
antipsicóticos; antipiréticos; antireumáticos; agentes
antisecretores; medicaciones anti-choque;
antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales;
antitusivos; antiulcerosos; agentes antivirales; anxiolíticos;
bactericidinas; densificadores óseos; broncodilatadores;
bloqueadores del canal de calcio; inhibidores de anhidrasa
carbónica; cardiotónicos y estimulantes cardiacos;
quimioterapéuticos; coleréticos; colinérgicos; medicaciones para el
síndrome de fatiga crónica; estimulantes del SNC; coagulantes;
anticonceptivos; medicaciones para la fibrosis quística;
descongestivos; diuréticos; agonistas del receptor de dopamina;
antagonistas del receptor de dopamina; enzimas; estrógenos;
expectorantes; medicaciones para la hiperactividad gástrica;
glucocorticoides; hemostásicos; inhibidores de la HMG CoA reductasa;
hormonas; hipnóticos; inmunomoduladores; inmunosupresores; laxantes;
medicamentos para enfermedades orales y periodontales; mióticos;
inhibidores de monoamina oxidasa; mucolíticos; medicaciones para la
esclerosis múltiple; relajantes musculares; midriáticos;
antagonistas narcóticos; antagonistas del receptor de NMDA;
oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos,
polipéptidos y proteínas; polisacáridos; progestógenos;
prostaglandinas; inhibidores de proteasa; estimulantes
respiratorios; sedantes; inhibidores de la captación de serotonina;
hormonas sexuales incluyendo andrógenos; fármacos para dejar de
fumar; relajantes del músculo liso; estimulantes del músculo liso;
trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinarios;
medicaciones para la incontinencia urinaria; vasodilatadores;
vasoprotectores; y combinaciones de los mismos.
Se entenderá que cualquier referencia en este
documento a un compuesto farmacéutico particular incluye tautómeros,
estereoisómeros, enantiómeros, sales y profármacos de este compuesto
y no es específico para ninguna forma en estado sólido del
fármaco.
En una realización un fármaco contenido en el
núcleo del comprimido es un fármaco para dejar de fumar, por ejemplo
nicotina, un metabolito de nicotina o un adyuvante sin nicotina para
dejar de fumar tal como bupropión o ibogaína.
\newpage
De manera ilustrativa, un fármaco para dejar de
fumar puede seleccionarse entre nicotina y metabolitos de la misma
(por ejemplo, cotinina, norcotinina, nornicotina, N-óxido de
nicotina, N-óxido de cotinina,
3-hidroxicotinina y
5-hidroxicotinina), ibogaína, bupropión y
metabolitos de los mismos (por ejemplo, los eritro- y
treo-amino alcoholes de bupropión, el
eritro-amino diol de bupropión e hidroxibupropión),
lobelina, selegilina, risperidona y su metabolito
9-hidroxi, desmetilselegilina, derivados de piridina
sustituidos (por ejemplo,
1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-imidazolidina,
1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-imidazotiazol
y análogos de los mismos), metcamilamina, desipramina, fluoxetina,
ropinirol, trimetafán, trimetafancamsilato, doxepina,
2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol,
anxiolíticos (por ejemplo, isovaleramida),
\gamma-vinil GABA (GVG), epibatidina y derivados
de los mismos, compuestos
7-azabiciclo-[2,2,1]-heptano y
-hepteno, naltrexona, nalmefeno, cetamina, hexametonio, pentolinio,
dihidro-p-eritroidina, erisodina,
d-tubocurarina, pempidina, clorisondamina,
amantadina, hetero-oxialcanaminas,
benciliden-y cinamiliden-anabasinas,
derivados de azaindol-etilamina,
N-(piridinilmetil)-heterociclilidenoaminas y
antagonistas del receptor de NK-1 (por ejemplo,
9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a]
[1, 5]diazocin-8-ona).
En otra realización un fármaco contenido en el
núcleo del comprimido es un fármaco antibacteriano. De manera
ilustrativa dicho fármaco puede ser un antibiótico, por ejemplo un
aminoglucósido, amfenicol, ansamicina, carbapenem, cefalosporina,
cefamicina, monobactam, oxacefem, penicilina, lincosamida,
macrólido, polipéptido o tetraciclina; o un antibacteriano
sintético, por ejemplo una 2,4-diaminopirimidina,
nitrofurano, oxazolidinona, quinolona o análogos de los mismos,
sulfonamida o sulfona. Los antibacterianos preferidos actualmente
incluyen los siguientes ejemplos ilustrativos: amicacina,
azitromicina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima,
ceftizoxima, ceftriaxona, cloramfenicol, ciprofloxacina,
clindamicina, colistina, domeclociclina, doxiciclina, eritromicina,
gentamicina, lincomicina, linezolid, mafenida, metaciclina,
minociclina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina,
pirlimicina, polimixina B, pirimetamina, sulfadiazina de plata,
sulfacetamida, sulfisoxazol, tetraciclina, tobramicina, trimetoprim
y combinaciones de los mismos. En una realización un fármaco
antibacteriano presente en el núcleo del comprimido es un
oxazolidinona, por ejemplo seleccionada entre
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(eperezolid),
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(linezolid),
N-[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxo-1-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
y clorhidrato de
(S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
En otra realización un fármaco contenido en el
núcleo del comprimido es un agente antimigraña. De manera
ilustrativa dicho agente puede ser una alquilxantina, por ejemplo
cafeína; un agonista del receptor de dopamina D2, por ejemplo
alpiroprida o lisurida; un modulador del receptor de GABA_{A}, por
ejemplo ganaxolona; un agonista del receptor de
5-hidroxitriptamina (5-HT), por
ejemplo almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano,
rizatriptano, sumatriptano o zolmitriptano; ergot o un derivado del
mismo, por ejemplo ergotamina o dihidroergotamina; o un
vasomodulador, por ejemplo dotarizina, fonazina o lomerizina.
En otra realización un fármaco contenido en el
núcleo del comprimido es útil en el tratamiento o prevención de un
trastorno oftálmico.
De manera ilustrativa dicho fármaco oftálmico
puede ser un antibacteriano, seleccionado por ejemplo entre las
clases indicadas anteriormente.
Como alternativa o además, dicho fármaco
oftálmico puede ser, de manera ilustrativa, un agente antiglaucoma o
para disminuir la presión intraocular, tal como (a) un agonista
\alpha-adrenérgico o simpaticomimético, por
ejemplo, adrenolona, apraclonidina, brimonidina o dipivefrina; (b)
un bloqueador \beta-adrenérgico, por ejemplo,
acebutolol, adaprolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol,
bufiralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol,
cetamolol, dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol,
metoprolol, nadolol, nifenalol, oxiprenolol, penbutolol, pindolol,
practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, timolol, tolamolol,
toliprolol o vaninolol; (c) un inhibidor de anhidrasa carbónica, por
ejemplo, acetazolamida o dorzolamida; o (d) una prostaglandina o
análogo de la misma, por ejemplo, análogos de PGF_{2}_{\alpha}
tales como bimatoprost, latanoprost, travoprost e isopropilo de
unoprostona.
Como alternativa o además, dicho fármaco
oftálmico puede ser, de manera ilustrativa, un miótico, por ejemplo,
carbacol, fisostigmina o pilocarpina.
Como alternativa o además, dicho fármaco
oftálmico puede ser, de manera ilustrativa, un agente
anti-inflamatorio, por ejemplo un AINE, más
preferiblemente un fármaco inhibidor de COX-2
selectivo, por ejemplo seleccionado entre los indicados a
continuación.
En otra realización un fármaco contenido en el
núcleo del comprimido es un agente analgésico, antipirético o
anti-inflamatorio, por ejemplo, aceclofenac,
acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno,
acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina),
S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentanilo,
algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina,
bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenac,
aminoclortenoxazina, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
2-amino-4-picolina,
aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio,
ampiroxicam, amtolmetin guacilo, anileridina, antipirina,
antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato,
benoxaprofeno, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina,
bermoprofeno, betametasona, bezitramida,
\alpha-bisabolol, bromfenac,
p-bromoacetanilida, acetato del ácido
5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido
buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizon, buprenorfina,
butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno,
carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona,
clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina,
ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina,
clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metil
bromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína,
cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort,
desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol,
dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac, difenamizol,
difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal,
difluprednato, dihidrocodeína, dihidrocodeinona enol acetato,
dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol,
dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo,
dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona,
ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato,
etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib,
eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal,
fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona,
floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico,
flumetasona, flunisolida, flunixin, flunoxaprofeno, acetonida de
fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona,
fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno,
flupredoisolona, fluprocuazona, flurandrenolida, flurbiprofeno,
formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina,
glicol salicilato, guaiazuleno, halcinonida, halometasona,
haloprednona, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona,
hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam,
salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac,
isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicain, cetobemidona,
cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina,
levorfanol, lofentanilo, lonazolac, lornoxicani, loxoprofeno,
acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico,
medrisona, ácido mefenámico, meperidina, meprednisona, meptazinol,
mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina,
metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopon,
mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina,
sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona,
nalbufina, 1-naftil salicilato, naproxeno, narceina,
nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina,
opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozin, oxicodona, oximorfona,
oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib,
parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetin, fenadoxona,
fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina,
fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato
de fenilo, feniramidol, piqueetoprofeno, piminodina, pipebuzona,
piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam,
pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival,
prednilideno, proglumetacin, proheptazina, promedol, propacetamol,
propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido proticínico,
proxazol, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio,
rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida
o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico,
salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina,
sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato,
tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona,
ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol,
ácido tolfenámico, tometina, tramadol, triamcinolona, tropesina,
valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno o
zomepirac.
En una realización particular dicho fármaco es
un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo por ejemplo
un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
A es un sustituyente seleccionado entre anillos
heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y
carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados,
preferiblemente un grupo heterociclilo seleccionado entre grupos
pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y
piridazinonilo;
X es O, S o CH_{2};
n es 0 o 1;
R^{11} es al menos un sustituyente
seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y
arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible
con uno o más radicales seleccionas entre alquilo, haloalquilo,
ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo,
haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo,
alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{12} es metilo, amino o
aminocarbonilalquilo;
\newpage
R^{13} es uno o más radicales seleccionas
entre hidrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano,
carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio,
alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo,
cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo,
alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, alquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo,
ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo,
alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo,
N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo,
N-aralquila-
minoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando R^{13} opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionas entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y
minoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando R^{13} opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionas entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y
R^{14} se selecciona entre hidrido y halo.
En una composición preferida de acuerdo con la
presente realización el fármaco inhibidor de COX-2
selectivo es un compuesto que tiene la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{15} es un grupo metilo,
amino o imida, R^{16} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} o alcoxi, X es N o CR^{17} donde
R^{17} es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente
átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un
anillo de cinco a seis miembros que está no sustituido o sustituido
en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo.
Dichos anillos de cinco a seis miembros preferidos son anillos de
ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina
sustituidos en no más de una posición.En otra composición preferida
de acuerdo con la presente realización el fármaco inhibidor de
COX-2 selectivo es un compuesto que tiene la fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un profármaco del mismos o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X'' es O, S o
alquilo N-inferior; R^{18} es haloalquilo inferior;
R^{19} es hidrógeno o halógeno; R^{20} es hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalcoxi, aralquilcarbonilo
inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo
inferior, aralquilaminosulfonilo inferior,
heteroaralquilaminosulfonilo inferior, o heterociclosulfonilo de 5 o
6 miembros que contiene nitrógeno; y R^{21} y R^{22} son
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, o
arilo.
arilo.
Un compuesto particularmente útil de fórmula
(IV) es ácido (S)-6,
8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
En otra composición preferida más de acuerdo con
la presente realización el fármaco inhibidor de
COX-2 selectivo es un ácido
5-alquil-2-arilaminofenilacético
o un derivado del mismo. Los compuestos particularmente útiles de
esta clase son ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
mismos.
De manera ilustrativa, celecoxib, deracoxib,
valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butioxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona
y sales de los mismos son útiles en composiciones de la presente
realización.
Por ejemplo, el fármaco inhibidor de
COX-2 selectivo o profármaco del mismo puede
seleccionarse entre celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib,
etoricoxib, ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico
y sales de los mismos.
En otra realización, un fármaco contenido en el
núcleo del comprimido es útil en el tratamiento y/o prevención de la
disfunción sexual en sujetos masculinos y/o femeninos. Dicho fármaco
puede ser, de una manera ilustrativa, (a) un inhibidor de
fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), por ejemplo, sildenafil, tadalafil
o vardenafil, (b) un inhibidor de fosfodiesterasa GMP cíclico, (c)
un activador de AMP cíclico, (d) un antagonista
\alpha-adrenérgico, por ejemplo, fentolamina o
yohimbina, o (e) un agonista dopaminérgico, por ejemplo, apomorfina.
Dicho fármaco puede ser un compuesto de la siguiente fórmula (I).
Como alternativa, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido
puede ser distinto de un fármaco útil en el tratamiento y/o
prevención de la disfunción sexual. Como otra alternativa, un
fármaco contenido en el núcleo del comprimido puede ser útil en el
tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual aunque sea
distinto de un compuesto de la siguiente fórmula (I).
En las composiciones ilustrativas un fármaco
útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual está
presente en el núcleo del comprimido en una cantidad de
aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 10 mg por comprimido y es
un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y son H, alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo
C_{3-5} o cicloalquilo C_{3-10},
o donde R^{3} es como en el caso anterior y R^{1} y R^{2} se
ciclan con el átomo de N al que están unidos para formar grupos
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
4-metilpiperazinilo o imidazolilo;
X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo
C_{1-6} o alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo o
(alquil C_{1-6})carbonilo;
A es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI,
CHCH_{3}, C=O, C=S, CSCH_{3}, C=NH, CNH_{2}, CNHCH_{3},
CNHCOOCH_{3}, CNHCN, SO_{2} o N;
B es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N,
NH o NCH_{3}, y n es 0 o 1; y
D es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O,
N, NH o NCH_{3}.
Se prefiere que el compuesto de fórmula (I) o
una sal del mismo sean solubles en agua.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) incluyen sin restricción sales de los
siguientes ácidos: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
metanosulfónico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico,
fumárico y maleico, y ácidos mono- y dicarboxílicos de fórmula
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH y
HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es de 0 a
4, por ejemplo ácido malónico.
Las sales particularmente preferidas son la sal
clorhidrato y maleato, es decir, la sal
(Z)-2-butenodioato.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos per se,
incluyendo los procedimientos descritos en la bibliografía de
patentes citada en este documento. Sin embargo, la presente
invención no se restringe al procedimiento usado para preparar el
agente terapéutico.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos descritos de manera genérica o específica en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.273.975 citada anteriormente. Los compuestos
especialmente preferidos son aquellos de fórmula (V)
en la que X es O o S, y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de
un compuesto de fórmula (I) en este documento es una cantidad
suficiente para mejorar el deseo, interés o rendimiento sexual en un
sujeto que tiene un estado de disfunción sexual. Una "cantidad
estimuladora sexual eficaz" en este documento es una cantidad
suficiente para mejorar el deseo, interés o rendimiento sexual en un
sujeto tenga el sujeto o no un estado de disfunción sexual. Es
preferible que la cantidad del compuesto de fórmula (I) o una sal
del mismo sea menor que una cantidad que provoca efectos secundarios
significativos; en general se ha descubierto que las cantidades de
dosificación menores de aproximadamente 5 mg, especialmente menores
de aproximadamente 3 mg, están relativamente libres de dichos
efectos secundarios.
Los compuestos de fórmula (I), en particular los
compuestos de fórmula (V) y sales de los mismos, cuando se formulan
como se describe en este documento, pueden ser eficaces a dosis
sorprendentemente bajas. A dichas dosis bajas, a pesar de la alta
solubilidad acuosa de los compuestos de fórmula (V) y en particular
de sus sales, generalmente no hay un sabor fuerte asociado con el
agente terapéutico. Aunque un sabor pudiera ser detectable, se
enmascara o equilibra de una manera relativamente fácil con
excipientes y normalmente no se necesita encapsulación.
Los comprimidos de la invención que contienen un
fármaco de fórmula (I) están adaptados para
auto-administración discreta. Por
"auto-administración discreta" en este
documento se entiende auto-administración poco antes
de la actividad sexual de una manera que no llame la atención de la
pareja sexual respecto a, o que resalte la existencia de una
disfunción sexual, o la necesidad de terapia o la necesidad o el
deseo de potenciar el rendimiento sexual. La combinación de
discreción y acción rápida que permite la presente invención
proporciona beneficios de espontaneidad; en contraste, las
composiciones de la técnica antecedente para tratar la disfunción
sexual pueden verse seriamente comprometidas en su eficacia si su
auto-administración requiere premeditación y/o no
puede realizarse de una manera discreta, por lo que dicha
auto-administración no conduce a espontaneidad. En
particular, la presente invención no implica
auto-inyección, y no requiere agua u otra bebida
como ayuda para tragarlo.
Un comprimido de la invención en el que el
agente terapéutico es sumanirol,
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-ona,
preferiblemente contiene de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5
mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5
mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente
5 mg, incluso aún más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 5 mg, de equivalentes de base libre sumanirol, como
base libre o como sal. En una realización el comprimido contiene de
aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3 mg, por ejemplo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg, de equivalentes de base
libre sumanirol, como base libre o como sal. Si se desea, el
sumanirol puede estar sólo parcialmente neutralizado con ácido de
manera que la base libre coexistes con la sal en el comprimido.
Un comprimido de la invención en el que el
agente terapéutico es
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona
preferiblemente contiene de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5
mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3
mg, y más preferiblemente aún de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 2 mg, de equivalentes de base libre de
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona,
como base libre o como sal. En una realización el comprimido
contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mg, por ejemplo
de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1 mg, de equivalentes de
base libre de
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona,
como base libre o como sal. Si se desea, la
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona
puede estar sólo parcialmente neutralizada con ácido de manera que
la base libre coexistes con la sal en el comprimido.
En una realización un compuesto de fórmula (I)
está presente en un comprimido de la invención en una cantidad
terapéuticamente o estimuladora sexual eficaz de menos de 1 mg, por
ejemplo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,75 mg.
Sorprendentemente, un comprimido de la invención que tiene dicha
pequeña cantidad del agente activo puede mostrar un grado de
eficacia deseado; además, cualquier sabor desagradable resultante de
la interacción intraoral con el comprimido se minimiza o
desaparece.
Los núcleos de comprimidos útiles de acuerdo con
la invención pueden prepararse por cualquier procedimiento adecuado
conocido en la técnica. Dichos núcleos se recubren después con una
composición de recubrimiento que comprende goma de gelano, como se
describirá con más detalle a continuación. El recubrimiento está
presente típicamente en una cantidad que representa una ganancia de
peso del aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%, aunque
pueden usarse cantidades mayores o menores si así se desea.
Preferiblemente la goma de gelano constituye de aproxi-
madamente el 25% al 100%, más preferiblemente de aproximadamente el 50% al 100%, en peso del recubrimiento.
madamente el 25% al 100%, más preferiblemente de aproximadamente el 50% al 100%, en peso del recubrimiento.
Puede usarse cualquier goma de gelano en la
composición de recubrimiento, aunque es preferible usar una goma de
gelano desacilada tal como la comercializada con la marca comercial
Kelcogel^{TM}. Pueden estar presentes opcionalmente una o más
gomas y/o biopolímeros adicionales, por ejemplo alginatos, en la
composición de recubrimiento.
La composición de recubrimiento comprende un
vehículo pulverizable, preferiblemente agua, que tiene disuelta o
dispersa en su interior una goma de gelano y opcionalmente uno o más
excipientes adicionales. Preferiblemente la composición de
recubrimiento tiene una concentración de sólidos totales de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso, y una
concentración de goma de gelano de aproximadamente el 1% a
aproximadamente el 5% en peso.
Los excipientes adicionales presentes en la
composición de recubrimiento pueden incluir uno o más agentes de
tamponación, típicamente a una concentración de aproximadamente el
0,03% a aproximadamente el 3% en peso; uno o más plastificantes,
típicamente a una concentración de aproximadamente el 0,03% a
aproximadamente el 3% en peso; y o uno o más agentes dispersantes
y/o emulgentes, típicamente a una concentración de aproximadamente
el 0,03% a aproximadamente el 3% en peso. Un ejemplo de un agente de
tamponación adecuado es citrato sódico. Un ejemplo de un
plastificante adecuado es propilenglicol. Un ejemplo de un agente
dispersante y/o emulgente adecuado es leci-
tina. Pueden incluirse también agentes aromatizantes y colorantes en la composición de recubrimiento si así se desea.
tina. Pueden incluirse también agentes aromatizantes y colorantes en la composición de recubrimiento si así se desea.
La composición de recubrimiento puede prepararse
por cualquier procedimiento adecuado que implique disolver la goma
de gelano y otros excipientes opcionales en el vehículo,
preferiblemente agua. El orden de adición no es crítico. El agua se
calienta preferiblemente, por ejemplo a una temperatura de
aproximadamente 55ºC a aproximadamente 85ºC. La goma de gelano y
otros excipientes, si están presentes, se añaden con agitación hasta
que todos los ingredientes se dispersan homogéneamente. El
recubrimiento líquido resultante se mantiene preferiblemente a una
temperatura elevada durante la agitación y procedimiento de
pulverización posterior.
Los núcleos de los comprimidos a recubrir se
colocan en un aparato de recubrimiento adecuado, por ejemplo un
recipiente de recubrimiento, y se precalientan preferiblemente a una
temperatura de lecho de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC.
El líquido de recubrimiento se pulveriza sobre los comprimidos en
condiciones que pueden ser optimizadas fácilmente por un
especialista en la técnica. Se continúa pulverizando hasta que se ha
aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una
ganancia de peso del aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el
5%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfrían
preferiblemente a temperatura ambiente, o de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 35ºC, antes de descargarlos del recipiente de
recubrimiento.
Un comprimido sublingual ilustrativo de la
invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo, la
sal maleato, de sumanirol o
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona
tiene un núcleo que tiene la siguiente composición:
| agente activo | 0,1-3% equivalentes de base libre | |
| manitol | 50-90% | |
| sorbitol en polvo | 10-40% | |
| hidroxipropilcelulosa | 0-10% | |
| goma de xantano | 0-5% | |
| agente aromatizante | 0-0,5% | |
| agente colorante | 0-0,5% | |
| dióxido de silicio coloidal | 0-1% | |
| estearato de magnesio | 0,5-5% |
estando todos los porcentajes en
peso.
Otro comprimido sublingual ilustrativo de la
invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo, la
sal maleato, de sumanirol o
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona
tiene un núcleo que tiene la siguiente composición:
| agente activo | 0,1-3% equivalentes de base libre | |
| lactosa monohidrato | 50-85% | |
| almidón pregelatinizado | 10-45% | |
| goma de xantano | 0-5% | |
| agente aromatizante | 0-0,5% | |
| agente colorante | 0-0,5% | |
| dióxido de silicio coloidal | 0-1% | |
| estearato de magnesio | 0,5-5% |
estando todos los porcentajes en
peso.
Otro comprimido sublingual ilustrativo más de la
invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo, la
sal maleato, de sumanirol o
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona
tiene un núcleo que tiene la siguiente composición:
| agente activo | 0,1-3% equivalentes de base libre | |
| celulosa microcristalina | 30-70% | |
| almidón pregelatinizado | 25-65% | |
| croscarmelosa sódica | 0-10% | |
| goma de xantano | 0-5% | |
| agente aromatizante | 0-0,5% | |
| agente colorante | 0-0,5% | |
| dióxido de silicio coloidal | 0-1% | |
| estearato de magnesio | 0,5-5% |
estando todos los porcentajes en
peso.
Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la
presente invención aunque no deben entenderse como limitaciones. En
estos ejemplos "compuesto Z" se refiere a sal maleato de
(R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2(1H)-tiona.
Todos los porcentajes están en peso a menos que se indique otra
cosa.
Se preparó una formulación de comprimido
sublingual que tiene la siguiente composición:
| compuesto Z | 1,11% |
| Avicel^{TM} PH-101 (celulosa microcristalina) | 46,71% |
| Almidón 1500 de Colorcon (almidón pregelatinizado) | 44,00% |
| croscarmelosa sódica NF | 5,00% |
| dióxido de silicio coloidal NF | 0,50% |
| aroma de canela | 0,14% |
| aroma de menta | 0,04% |
| colorante (color cereza Nº 1632, Crompton \textamp Knowles) | 0,50% |
| estearato de magnesio | 2,00% |
El almidón pregelatinizado y el colorante se
mezclaron en una mezcladora de alta cizalla durante 2 minutos o
hasta que se mezclaron homogéneamente. Los siguientes ingredientes
se intercalaron individualmente sobre la mezcla resultante en la
mezcladora de alta cizalla: compuesto Z; celulosa microcristalina;
dióxido de silicio coloidal; croscarmelosa sódica. La mezcla en la
mezcladora de alta cizalla se reanudó durante 2 minutos más. Si el
colorante no se había dispersado adecuadamente por toda la mezcla
resultante, se continuó mezclando en incrementos de 1 minuto hasta
que se observó una buena dispersión del colorante. Después se retiró
una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de
magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. Esta
premezcla, junto con los aromas, se añadió a la mezcladora de alta
cizalla y se mezcló durante 1 minuto para formar una reserva de
comprimidos lubricados.
La base de comprimidos lubricados se descargó de
la mezcladora de alta cizalla y se almacenó en recipientes desecados
sellados herméticamente hasta que estuvo lista para formar
comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando una
herramienta Plaina-Plain de 12/32 pulgadas
(aproximadamente 9 mm) con ligera curvatura con las siguientes
especificaciones:
| peso del comprimido | 180 mg |
| dureza | 3-4 SCU |
| friabilidad | < 0,5% |
Los comprimidos sublinguales preparados como en
el Ejemplo 1 se recubrieron con un recubrimiento de goma de gelano
de acuerdo con el siguiente procedimiento.
\global\parskip0.940000\baselineskip
Se preparó un líquido de recubrimiento que tenía
la siguiente composición:
| goma de gelano (Kelcogel^{TM}) | 2,00% |
| citrato sódico | 0,13% |
| propilenglicol | 0,40% |
| lecitina | 0,20% |
| agua desionizada | 97,27% |
El agua desionizada se calentó a 70ºC. Los otros
ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los
ingredientes se dispersaron homogéneamente. El líquido de
recubrimiento resultante que tenía un contenido de sólidos del 2,73%
se mantuvo a una temperatura de 70ºC durante la agitación y el
procedimiento de pulverización posterior.
Los comprimidos del Ejemplo 1, en una cantidad
de 700 g, se colocaron en un recipiente de recubrimiento de 12
pulgadas (aproximadamente 300 mm) y se precalentaron a una
temperatura del lecho de 60ºC. El líquido de recubrimiento se
pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones:
| temperatura del aire de salida | 50-60ºC |
| velocidad del recipiente | 16 rpm |
| flujo de aire | 30-35 cfm (0,84-0,98 m^{3}/minuto) |
| presión del aire de atomización | 10 psi (69 kPa) |
| ajuste de la bomba peristáltica | 15-20 g/minuto |
La pulverización continuó hasta que se hubo
aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una
ganancia de peso del 1,2%. Los comprimidos recubiertos resultantes
se enfriaron a 30ºC antes de descargarlos del recipiente de
recubrimiento.
Se preparó una formulación de comprimido
sublingual que tiene la siguiente composición:
| compuesto Z | 1,05% |
| manitol, granular | 70,00% |
| sorbitol | 16,57% |
| hidroxipropilcelulosa, tipo LH-11 | 7,00% |
| goma de xantano | 2,50% |
| dióxido de silicio coloidal NF | 0,50% |
| aroma de canela | 0,14% |
| aroma de menta | 0,04% |
| color (color cereza Nº 1632, Crompton \textamp Knowles) | 0,20% |
| estearato de magnesio | 2,00% |
El manitol y el colorante se mezclaron en una
mezcladora de alta cizalla durante 2 minutos o hasta que se
mezclaron homogéneamente. Los siguientes ingredientes se
intercalaron individualmente sobre la mezcla resultante en la
mezcladora de alta cizalla: compuesto Z; sorbitol;
hidroxipropilcelulosa; goma de xantano; dióxido de silicio coloidal.
La mezcla en la mezcladora de alta cizalla se reanudó durante 2
minutos más. Si el colorante no se había dispersado adecuadamente
por toda la mezcla resultante, se continuó mezclando en incrementos
de 1 minuto hasta que se observó una buena dispersión del colorante.
Después se retiró una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a
mano con estearato de magnesio para formar una premezcla de
estearato de magnesio. Esta premezcla, junto con los aromas, se
añadió a la mezcladora de alta cizalla y se mezcló durante 1 minuto
para formar una reserva de comprimidos lubricados.
La base de comprimidos lubricados se descargó de
la mezcladora de alta cizalla y se almacenó en recipientes desecados
sellados herméticamente hasta que estuvo lista para formar
comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando una
herramienta Plain-Plain de 12/32 pulgadas
(aproximadamente 9 mm) con ligera curvatura con las siguientes
especificaciones:
| peso del comprimido | 190 mg |
| dureza | 3-4 SCU |
| friabilidad | < 0,5% |
Los comprimidos sublinguales preparados como en
el Ejemplo 3 se recubrieron con un recubrimiento de goma de gelano
de acuerdo con el siguiente procedimiento.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se preparó un líquido de recubrimiento que tenía
la siguiente composición:
| goma de gelano(Kelcogel^{TM}) | 2,00% |
| citrato sódico | 0,13% |
| propilenglicol | 0,40% |
| lecitina (Lipoid^{TM} LS-100) | 0,20% |
| aroma | 0,30% |
| agua desionizada | 96,97% |
El agua desionizada se calentó a 70ºC. Los otros
ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los
ingredientes se dispersaron homogéneamente. El líquido de
recubrimiento resultante que tenía un contenido de sólidos del 3,03%
se mantuvo a una temperatura de 70ºC durante la agitación y el
procedimiento de pulverización posterior.
Los comprimidos del Ejemplo 1, en una cantidad
de 700 g, se colocaron en un recipiente de recubrimiento de 12
pulgadas (aproximadamente 300 mm) y se precalentaron a una
temperatura de lecho de 60ºC. El líquido de recubrimiento se
pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones:
| temperatura del aire de salida | 50-60ºC |
| velocidad del recipiente | 16 rpm |
| flujo de aire | 30-35 cfm (0,84-0,98 m^{3}/minuto) |
| presión del aire de atomización | 10 psi (69 kPa) |
| ajuste de la bomba peristáltica | 15-20 g/minuto |
La pulverización continuó hasta que se hubo
aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una
ganancia de peso del 1,36%. Los comprimidos recubiertos resultantes
se enfriaron a 30ºC antes de descargarlos del recipiente de
recubrimiento.
Se preparó una formulación de comprimido
sublingual que tiene la siguiente composición:
| compuesto Z | 0,43% |
| Avicel^{TM} PH-101 (celulosa microcristalina) | 47,39% |
| Almidón 1500 de Colorcon (almidón pregelatinizado) | 44,00% |
| croscarmelosa sódica NF | 5,00% |
| dióxido de silicio coloidal NF | 0,50% |
| aroma de canela | 0,14% |
| aroma de menta | 0,04% |
| color (color cereza Nº 1632, Crompton \textamp Knowles) | 0,50% |
| estearato de magnesio | 2,00% |
El almidón pregelatinizado y el colorante se
mezclaron en una mezcladora de alta cizalla durante 2 minutos o
hasta que se mezclaron homogéneamente. Los siguientes ingredientes
se intercalaron individualmente sobre la mezcla resultante en la
mezcladora de alta cizalla: compuesto Z; celulosa microcristalina;
dióxido de silicio coloidal; croscarmelosa sódica. La mezcla en la
mezcladora de alta cizalla se reanudó durante 2 minutos más. Si el
colorante no se había dispersado adecuadamente por toda la mezcla
resultante, se continuó mezclando en incrementos de 1 minuto hasta
que se observó una buena dispersión del colorante. Después se retiró
una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de
magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. Esta
premezcla, junto con los aromas, se tamizó a mano a través de un
tamiz farmacéutico de malla del Nº 20, después se añadió a la
mezcladora de alta cizalla y se mezcló durante 1 minuto para formar
una reserva de comprimidos lubricados.
La base de comprimidos lubricados se descargó de
la mezcladora de alta cizalla y se almacenó en recipientes desecados
sellados herméticamente hasta que estuvo lista para formar
comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando una
herramienta Plain-Plain de 12/32 pulgadas
(aproximadamente 9 mm) con ligera curvatura con las siguientes
especificaciones:
| peso del comprimido | 180 mg |
| dureza | 3,5-4 SCU |
| friabilidad | < 0,8% |
Los comprimidos sublinguales preparados como en
el Ejemplo 5 se recubrieron con un recubrimiento de goma de gelano
de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Se preparó un líquido de recubrimiento que tenía
la siguiente composición:
| goma de gelano (Kelcogel^{TM}) | 2,00% |
| citrato sódico | 0,13% |
| propilenglicol | 0,40% |
| lecitina (Lipoid^{TM} LS-100) | 0,20% |
| aroma de canela caliente | 0,30% |
| agua desionizada | 96,97% |
El agua desionizada se calentó a 70ºC. Los otros
ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los
ingredientes se dispersaron homogéneamente. El líquido de
recubrimiento resultante que tenía un contenido de sólidos del 3,03%
se mantuvo a una temperatura de 70ºC durante la agitación y el
procedimiento de pulverización posterior.
Los comprimidos del Ejemplo 5, en una cantidad
de 7000 g, se pusieron en un recipiente de recubrimiento de 24
pulgadas (aproximadamente 600 mm) y se precalentaron hasta una
temperatura del lecho de 60ºC.
El líquido de recubrimiento se pulverizó sobre
los comprimidos en las siguientes condiciones:
| temperatura del aire de salida | 48-55ºC |
| velocidad del recipiente | 10-14 rpm, preferiblemente 14 rpm |
| flujo de aire | 300-400 cfm (8,5-11,3 m^{3}/minuto) |
| presión del aire de atomización | \begin{minipage}[t]{90mm} 20-35 psi (138-242 kPa), preferiblemente aproximadamente 20 psi (138 kPa)\end{minipage} |
| ajuste de la bomba peristáltica | \begin{minipage}[t]{90mm} 15-40 g/minuto/pistola (sistema de pulverización de 2 pistolas), preferiblemente 30-40 g/minuto/pistola\end{minipage} |
| temperatura del lecho de comprimido | 37-50ºC, preferiblemente aproximadamente 40ºC |
La pulverización continuó hasta que se hubo
aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una
ganancia de peso del 2,04%. Los comprimidos recubiertos resultantes
se enfriaron a 30ºC antes de descargarlos del recipiente de
recubrimiento.
Claims (29)
1. Un comprimido farmacéutico que comprende un
núcleo que puede disgregarse por vía intraoral y un recubrimiento
excipiente adherido al mismo, en el que el recubrimiento comprende
goma de gelano.
2. Un comprimido farmacéutico que comprende un
fármaco en una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente
eficaz, teniendo el comprimido un núcleo que puede disgregarse por
vía intraoral y un recubrimiento adherido al mismo, en el que el
recubrimiento comprende goma de gelano, y en el que sustancialmente
todo el fármaco se localiza en el núcleo y no está mezclado con goma
de gelano.
3. El comprimido de la reivindicación 2 en el
que el fármaco se selecciona entre el grupo constituido por
inhibidores de ACE; agonistas \alpha-adrenérgicos;
agonistas \beta-adrenérgicos; bloqueadores
\alpha-adrenérgicos; bloqueadores
\beta-adrenérgicos; retardadores de alcohol;
inhibidores de aldosa reductasa; antagonistas de aldosterona;
aminoácidos; anabólicos; analgésicos (tanto narcóticos como no
narcóticos); anestésicos; anoréxicos; antiácidos; antihelmínticos;
agentes antiacné; antialérgicos; antiandrógenos; agentes
antianginales; agentes antiansiedad; antiarrítmicos; antiasmáticos;
agentes antibacterianos y antibióticos; agentes antialopecia y
anticalvicie; antiamébicos; anticuerpos; fármacos anticolinérgicos;
anticoagulantes y diluyentes de la sangre; fármacos anticolitis;
anticonvulsivos; fármacos anticistitis; antidepresivos; agentes
antidiabéticos; antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos;
antieméticos; antiestrógenos; antiflatulentos; agentes antifúngicos;
antígenos; agentes antiglaucoma; antihistamínicos; antihiperactivos;
antihiperlipoproteinémicos; antihipertensivos; agentes
antihipertiroideos; antihipotensivos; agentes antihipotiroideos;
anti-infectivos; anti-inflamatorios
(tanto esteroideos como no esteroideos); agentes antimalaria;
agentes antimigraña; antineoplásicos; agentes antiobesidad; agentes
antiparkinsonianos y antidisquinésicos; agentes antineumonia;
agentes antiprotozoarios; antipruríticos; antipsoriáticos;
antipsicóticos; antipiréticos; antireumáticos; agentes
antisecretores; medicaciones anti-choque;
antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales;
antitusivos; antiulcerosos; agentes antivirales; anxiolíticos;
bactericidinas; densificadotes óseos; broncodilatadores;
bloqueadores del canal de calcio; inhibidores de anhidrasa
carbónica; cardiotónicos y estimulantes cardiacos;
quimioterapéuticos; coleréticos; colinérgicos; medicaciones para el
síndrome de fatiga crónica; estimulantes del SNC; coagulantes;
anticonceptivos; medicaciones para fibrosis quística;
descongestivos; diuréticos; agonistas del receptor de dopamina;
antagonistas del receptor de dopamina; enzimas; estrógenos;
expectorantes; medicaciones para la hiperactividad gástrica;
glucocorticoides; hemostásicos; inhibidores de la HMG CoA reductasa;
hormonas; hipnóticos; inmunomoduladores; inmunosupresores; laxantes;
medicamentos para enfermedades orales y periodontales; mióticos;
inhibidores de monoamina oxidasa; mucolíticos; medicaciones para la
esclerosis múltiple; relajantes musculares; midriáticos;
antagonistas narcóticos; antagonistas del receptor de NMDA;
oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos,
polipéptidos y proteínas; polisacáridos; progestógenos;
prostaglandinas; inhibidores de proteasa; estimulantes
respiratorios; sedantes; inhibidores de la captación de serotonina;
hormonas sexuales incluyendo andrógenos; fármacos para dejar de
fumar; relajantes del músculo liso; estimulantes del músculo liso;
trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinarios;
medicaciones para la incontinencia urinaria; vasodilatadores;
vasoprotectores; y combinaciones de los mismos.
4. El comprimido de la reivindicación 2 en el
que el fármaco es un fármaco para dejar de fumar.
5. El comprimido de la reivindicación 4 en el
que el fármaco para dejar de fumar se selecciona entre el grupo
constituido por bupropión, ibogaina, nicotina y metabolitos de los
mismos.
6. El comprimido de la reivindicación 2 en el
que el fármaco es un fármaco antibacteriano.
7. El comprimido de la reivindicación 6 en el
que el fármaco antibacteriano es una oxazolidinona.
8. El comprimido de la reivindicación 7 en el
que la oxazolidinona se selecciona entre el grupo constituido por
eperezolid, linezolid,
N-[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxo-1-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
y clorhidrato de
(S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
9. El comprimido de la reivindicación 2 en el
que el fármaco es un agente antimigraña.
10. El comprimido de la reivindicación 9 en el
que el agente antimigraña es un agonista del receptor
5-HT.
11. El comprimido de la reivindicación 10 en el
que el agonista del receptor 5-HT se selecciona
entre el grupo constituido por almotriptano, eletriptano,
frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano o
zolmitriptano.
12. El comprimido de la reivindicación 2 en el
que el fármaco es útil en el tratamiento o prevención de un
trastorno oftálmico.
13. El comprimido de la reivindicación 12 en el
que el fármaco es un agente antiglaucoma o para disminuir la presión
intraocular.
14. El comprimido de la reivindicación 13 en el
que el agente antiglaucoma o para disminuir la presión intraocular
se selecciona entre el grupo constituido por adrenolona,
apraclonidina, brimonidina, dipivefrin, acebutolol, adaprolol,
alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol,
bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol, cetamolol,
dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol,
nadolol, nifenalol, oxiprenolol, penbutolol, pindolol, practolol,
pronetalol, propranolol, sotalol, timolol, tolamolol, toliprolol,
vaninolol, acetazolamida, dorzolamida, bimatoprost, latanoprost,
travoprost, isopropil unoprostona y combinaciones de los mismos.
15. El comprimido de la reivindicación 2 en el
que el fármaco es un agente analgésico, antipirético o
anti-inflamatorio.
16. El comprimido de la reivindicación 15 en el
que el agente analgésico, antipirético o
anti-inflamatorio se selecciona entre el grupo
constituido por aceclofenac, acemetacina, ácido
e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol,
acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosilmetionina,
alclofenac, alclometasona, alfentanilo, algestona, alilprodina,
alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato)
de aluminio, amcinonida, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
2-amino-4-picolina,
aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio,
ampiroxicam, amtolmetin guacilo, anileridina, antipirina,
antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato,
benoxaprofeno, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina,
bermoprofeno, betametasona, bezitramida,
\alpha-bisabolol, bromfenac,
p-bromoacetanilida, acetato del ácido
5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido
buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizon, buprenorfina,
butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno,
carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona,
clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina,
ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina,
clonitazeno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metil
bromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína,
cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort,
desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol,
dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac, difenamizol,
difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal,
difluprednato, dihidrocodeína, dihidrocodeinona enol acetato,
dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol,
dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo,
dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona,
ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato,
etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib,
eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal,
fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona,
floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico,
flumetasona, flunisolida, flunixin, flunoxaprofeno, acetonida de
fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona,
fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno,
flupredoisolona, fluprocuazona, flurandrenolida, flurbiprofeno,
formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina,
glicol salicilato, guaiazuleno, halcinonida, halometasona,
haloprednona, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona,
hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam,
salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac,
isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicain, cetobemidona,
cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina,
levorfanol, lofentanilo, lonazolac, lornoxicani, loxoprofeno,
acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico,
medrisona, ácido mefenámico, meperidina, meprednisona, meptazinol,
mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina,
metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopon,
mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina,
sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona,
nalbufina, 1-naftil salicilato, naproxeno, narceina,
nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida,
5'-nitro-2'-propoxiacetanilida,
norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina,
opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozin, oxicodona, oximorfona,
oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib,
parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetin, fenadoxona,
fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina,
fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato
de fenilo, feniramidol, piqueetoprofeno, piminodina, pipebuzona,
piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam,
pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival,
prednilideno, proglumetacin, proheptazina, promedol, propacetamol,
propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido proticínico,
proxazol, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio,
rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida
o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico,
salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina,
sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato,
tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona,
ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol,
ácido tolfenámico, tometina, tramadol, triamcinolona, tropesina,
valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno o
zomepirac.
17. El comprimido de la reivindicación 15 en el
que el agente analgésico, antipirético o
anti-inflamatorio es un fármaco inhibidor de
COX-2 selectivo.
18. El comprimido de la reivindicación 17 en el
que el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo es un
compuesto que tiene la fórmula
donde R^{15} es un grupo metilo,
amino o imida, R^{16} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} o alcoxi, X es N o CR^{17} donde
R^{17} es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son independientemente
átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un
anillo de cinco a seis miembros que está no sustituido o sustituido
en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o
halometilo.
19. El comprimido de la reivindicación 17 en el
que el inhibidor de COX-2 selectivo se selecciona
entre el grupo constituido por celecoxib, deracoxib, valdecoxib,
parecoxib, rofecoxib, etoricoxib,
2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona,
ácido
(S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-henzopiran-3-carboxílico,
2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butioxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona
y sales de los mismos.
20. El comprimido de la reivindicación 2 en el
que el fármaco es un agente útil en tratamiento y/o prevención de la
disfunción sexual.
21. El comprimido de la reivindicación 20 en el
que el agente se selecciona entre el grupo constituido por
inhibidores de PDE5, activadores de AMP cíclico, antagonistas
\alpha-adrenérgicos y agonistas
dopaminérgicos.
22. El comprimido de la reivindicación 20 en el
que el agente es un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o
diferentes y son H, alquilo C_{1-6} (opcionalmente
sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo
C_{3-5} o cicloalquilo C_{3-10},
o donde R^{3} es como en el caso anterior y R^{1} y R^{2} se
ciclan con el átomo de N al que están unidos para formar grupos
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
4-metilpiperazinilo o imidazolilo;
X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo
C_{1-6} o alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo o
(alquil C_{1-6}) carbonilo;
A es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI,
CHCH_{3}, C=O, C=S, CSCH_{3}, C=NH, CNH_{2}, CNHCH_{3},
CNHCOOCH_{3}, CNHCN, SO_{2} o N;
B es CH, CH_{2}, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=O, N,
NH o NCH_{3}, y n es 0 o 1; y
D es CH, CH_{2}, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O,
N, NH o NCH_{3}.
23. El comprimido de la reivindicación 20 en el
que el agente es un compuesto de fórmula
en la que X es O o S, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
24. El comprimido de la reivindicación 1 que es
adecuado para administración sublingual.
25. El comprimido de la reivindicación 1 que es
adecuado para administración bucal.
\newpage
26. El comprimido de la reivindicación 1 en el
que el recubrimiento está presente en una cantidad que representa
una ganancia de peso del 0,1% al 5%.
27. El comprimido de la reivindicación 1 en el
que la goma de gelano constituye del 25% al 100% en peso del
recubrimiento.
28. El comprimido de la reivindicación 1 en el
que la goma de gelano constituye del 50% al 100% en peso del
recubrimiento.
29. El comprimido de la reivindicación 1 en el
que el recubrimiento comprende adicionalmente al menos un excipiente
adicional seleccionado entre el grupo constituido por agentes de
tamponación, plastificantes y agentes dispersantes y emulgentes.
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