MXPA04007728A - Formas de dosificacion farmaceutica para administracion mucosal. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un comprimido farmaceutico que comprende un nucleo disgregable intraoralmente y un excipiente recubierto adherido al mismo, en donde el recubrimiento comprende goma gelan. El comprimido es adecuado para la administracion intraoral, por ejemplo, para liberacion de un comprimido contenido en el nucleo del comprimido a un sujeto, al menos en parte mediante la absorcion del comprimido via la mucosa oral del sujeto.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA PARA ADMINISTRACIÓN MUCOSAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para administración intraoral para suministrar un fármaco por la mucosa oral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen bien las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para poner en la boca de un sujeto, por ejemplo en los espacios sublingual o bucal de la boca, para permitir la absorción de un fármaco en la corriente sanguínea de un sujeto por la mucosa oral. Véase, por ejemplo Rathbone, ed. (1996) Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker; en particular los artículos de Kellaway & Warren, "Mucoadhesive hydrogels for buccal delivery", pág. 221-239, y de Rathbone et al., "Systemic oral mucosal drug delivery and delivery systems", pág. 241-284.

A menudo se desea que dichas formas de dosificación intraorales, particularmente aquellas pretendidas para administración sublingual, liberan el fármaco rápidamente para proporcionar el comienzo del beneficio terapéutico tan pronto como sea posible después de la administración. Por esta razón, las formas de dosificación para la administración intraoral se formulan convenientemente en forma de comprimidos "blandos", es decir, comprimidos sometidos sólo a un bajo grado de compactación durante la fabricación y/o que tienen una cantidad relativamente baja de un agente aglutinante, para permitir la disgregación rápida en la cavidad oral y, de esta manera, la liberación rápida del fármaco. Típicamente dichos comprimidos no están recubiertos, ya que las películas de recubrimiento usadas habitualmente pueden retrasar la disgregación de un comprimido y dar como resultado una liberación más lenta del fármaco de lo que sería deseable. La baja compactación de los comprimidos intraorales típicos, particularmente sublinguales, y la falta de un recubrimiento protector sobre los mismos tiende a dar como resultado comprimidos quebradizos y, por lo tanto, sujetos a rotura y desgaste durante el envasado, transporte y distribución. La Patente de Estados Unidos N° 6.326.028 de Nivaggioli et al., que se incorpora como referencia a este documento, describe un recubrimiento de comprimido que comprende goma gelan. Se dice que dicho recubrimiento es útil para comprimidos que se toman por vía oral y para conferir beneficios en la apariencia, identificación, sensación en la boca, formación de polvo reducida, estabilidad, color y/o tragabilidad. La Publicación de Patente Internacional N° WO 00/40226 describe compuestos útiles para tratar la disfunción sexual en hombre y mujeres, siendo estos compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R , R2 y R3 son iguales o diferentes y son H, alquilo (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo C3-5 o cicloalquilo C3-io, o donde R3 es como anteriormente y R1 y R2 se ciclan con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo o alcoxi C^, CN, carboxamida, carboxilo o (alquil C1-6)carbonilo; A es CH, CH2l CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3r C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, Nr NH o NCH3 y n es 0 o 1 ; y D es CH, CH2l CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; con diversas condiciones indicadas. El documento WO 00/40226 también contempla la prescripción del fármaco (Z)-2-butendioato de (f?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-//]-quinolin-2(1H)-ona (1 :1) a sujetos macho y hembra a una dosis de 1-3 mg a tomar 0,5-1 hora antes de comenzar la actividad sexual, e indica que dicha dosis y ritmo de administración del fármaco es terapéuticamente eficaz. No se proporciona información sobre la vía de administración o la naturaleza de la forma de dosificación. La clase de compuestos propuesta para el tratamiento de la disfunción sexual en el documento WO 00/40226 se describió anteriormente en la Patente de Estados Unidos N° 5.273.975 de oon et al., que tenía actividad terapéutica útil sobre el sistema nervioso central. La Publicación de Patente Internacional citada anteriormente WO 00/40226 y la Patente de Estados Unidos N° 5.273.975 se incorporan como referencia a este documento. Ciertos compuestos de las clases anteriores son el tema de un documento de Heier et al., (1997), "Synthesis and biological activities of (f?)-5,6-dih¡dro-N,N-dimetil-4H-¡midazo[4.5- /]quinolin-5-amine and its metabolites", J. Med. Chem. 40, 639-646. La Publicación de Patente Internacional N° WO 99/16442, que se incorpora como referencia a este documento, describe una formulación de comprimido de liberación sostenida de (Z)-2-butend¡oato de (/?)-5,6-dihidro-5-(met¡lamino)-4H-imidazo[4,5- /]-quinol¡n-2(1H)-ona (1 :1) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La Solicitud de Patente Europea N° 0 992 240, que se incorpora como referencia a este documento, describe compuestos inhibidores de GMPc-PDE que se dice que son útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina y propone la administración transmucomembranosa, por ejemplo en forma de preparaciones sublinguales de dichos compuestos. Heaton (1996), "Buccal apomorphine", Journal of Urology 155, 49, informa sobre la eficacia de una formulación sublingual de apomorfina en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina de origen no orgánico. La Patente de Estados Unidos N° 5.985.889 de El-Rashidy et al., que se incorpora como referencia a este documento, propone la administración sublingual de apomorfina para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina psicogénica. En este documento se describen diversas formulaciones de comprimidos sublinguales de clorhidrato de apomorfina. La Publicación de Patente Internacional N° WO 00/35457, que se incorpora como referencia a este documento, propone el uso de apomorfina para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina de origen orgánico, por ejemplo vasculogénico, y ejemplifica el uso de una formulación de un comprimido sublingual de clorhidrato de apomorfina. El documento WO 00/35457 también sugiere que las náuseas, un efecto secundario habitual de la apomorfina, se pueden controlar incluyendo en la formulación un agente anti-emético como por ejemplo nicotina. La Patente de Estados Unidos N° 6.121.276 de El-Rashidy & Ronsen, que se incorpora como referencia a este documento, describe comprimidos sublinguales aromatizados que contienen clorhidrato de apomorfina y nicotina. La Patente de Estados Unidos N° 5.994.363 de El-Rashidy & Ronsen, que se incorpora como referencia a este documento, describe un régimen de tratamiento con apomorfina que se dice que reduce los efectos secundarios como por ejemplo náuseas, vómitos, bostezos y efectos cardiovasculares. Las Patentes de Estados Unidos N° 5.624.677 y N° 5.888.534 de El-Rashidy et al., y que se incorpora como referencia a este documento, describe una formulación sublingual de liberación prolongada de apomorfina. La Publicación de Patente Internacional N° WO 01/49292, que se incorpora como referencia a este documento, describe comprimidos sublinguales de apomorfina que proporcionan liberación prolongada del fármaco, que se dice que es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La Publicación de Patente Internacional N° WO 00/42992, que se incorpora como referencia a este documento, describe una unidad de dosificación que comprende un hidrocoloide soluble en agua y citrato de sildenafil en una película mucoadhesiva que se dice que es adecuada para aplicarla a la mucosa oral. Los datos farmacocinéticos presentados en el documento WO 00/42992 no indican una absorción más rápida en la corriente sanguínea con la aplicación sublingual de dicha película que con una formulación de comprimido comercial de citrato de sildenafil (Viagra®) a la misma dosificación. La Publicación de Patente Internacional N° WO 01/10406, que se incorpora como referencia a este documento, describe composiciones que se dice que son adecuadas para un amplio intervalo de vías de administración de citrato de sildenafil, incluyendo las vías bucal y sublingual. Las composiciones preferidas descritas se dice que comprenden una solución, gel, semisólido, suspensión, dispositivo de dosis medida, parche transdérmico o película. Se indica que tales composiciones pueden incluir un sistema de gelificación, por ejemplo goma gelan del 0,5% al 10%. La Publicación de Patente Internacional N° WO 02/05820, que se - - incorpora como referencia a este documento, describe formas de dosificación de película que comprenden citrato de sildenafil. Estas formas de dosificación se preparan mezclando una dispersión sólida de citrato de sildenafil y un azúcar soluble en agua con un hidrocoloide y opcionalmente otros ingredientes y se dice que, después de poner en la superficie de la mucosa, forman un recubrimiento que posteriormente se disgrega y se disuelve para liberar el sildenafil. La sal sódica gelan se enumera entre dichos hidrocoloides útiles para dichas formas de dosificación de película. La Patente de Estados Unidos N° 6.291.506 de Levin, que se incorpora como referencia a este documento, describe que el fármaco oftálmico carvedilol se puede formular para administración ocular suspendiéndolo en un agente como por ejemplo goma gelan que aumentará el tiempo de contacto corneano con el fármaco. En este documento también se contemplan otros modos de administración posibles para el fármaco. Se incluye una reivindicación para un procedimiento en el que el fármaco se administra mediante una selección de vías incluyendo la vía sublingual. La Patente de Estados Unidos N° 6.297.240 de Embleton, que se incorpora como referencia a este documento, describe una composición administrable por vía intraoral que comprende un fármaco oftálmico, por ejemplo un fármaco útil para disminuir la presión intraocular.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se proporciona un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo que se disgrega por vía intraoral y un recubrimiento de excipiente adherido al mismo, comprendiendo el recubrimiento goma gelan. El comprimido es adecuado para administración intraoral, por ejemplo para administrar un fármaco contenido en el núcleo del comprimido a un sujeto, por ejemplo un sujeto humano, al menos en parte por absorción del fármaco por la mucosa oral del sujeto. El término "intraoral" en este documento se refiere a la administración por colocación del comprimido en la boca del sujeto, donde el comprimido se disgrega y/o disuelve. La administración intraoral en este documento es, por lo tanto, distinta de la administración oral convencional de un comprimido, donde un comprimido se traga antes de la disgregación o disolución sustancial. Para administración intraoral, el comprimido se puede colocar en o en cualquier parte de la boca, aunque la colocación del comprimido en los espacios sublingual o bucal es la preferida. Un núcleo "disgregable por vía intraoral" en este documento es un núcleo que, en ausencia de un recubrimiento, se disgrega fácilmente en la boca. Cuando el núcleo comprende un fármaco, el fármaco se libera y se hace disponible para la absorción en la mucosa según se disgrega el núcleo. Típicamente, un núcleo disgregable por vía intraoral tiene una baja dureza (por ejemplo, menos de aproximadamente 4 SCU). Un "recubrimiento de excipiente" en este documento es un recubrimiento que consta, al menos en el momento de la aplicación del recubrimiento al núcleo, sólo de materiales excipientes, es decir, que prácticamente no tienen fármaco presente en los mismos. Se entenderá que durante la fabricación y almacenamiento potencialmente puede ocurrir alguna migración de una sustancia farmacéutica desde el núcleo hasta el recubrimiento de un comprimido de la invención, aunque esta generalmente es mínima y no aleja a dicho comprimido del alcance de la presente invención. Es importante observar que, de acuerdo con la invención, una sustancia farmacéutica, si está presente en el comprimido, se confina en gran medida en el núcleo donde no está mezclada con la goma gelan. Por lo tanto, otra realización de la invención es un comprimido farmacéutico que comprende un fármaco en una cantidad terapéutica y/o profilácticamente eficaz, teniendo el comprimido un núcleo disgregable por vía intraoral y un recubrimiento adherido al mismo, donde el recubrimiento comprende goma gelan y prácticamente todo, por ejemplo al menos aproximadamente el 90%, del fármaco se localiza en el núcleo y no está mezclado con la goma gelan. La presente invención proporciona una solución para un problema de larga duración en la técnica en que un comprimido blando adecuado para administración intraoral, que normalmente es muy quebradizo y por lo tanto vulnerable a rotura y desgaste durante la fabricación, envasado, transporte y distribución, se puede hacer más robusto sin reducir la velocidad de disgregación en la boca. Un recubrimiento que comprende goma gelan como el contemplado en este documento confiere dicha robustez, que puede medirse por la reducción de rotura y/o desgaste del comprimido antes de la administración, aunque no da como resultado un retraso apreciable de la disgregación una vez colocado el comprimido en la boca. Los recubrimientos de comprimido usados ampliamente para comprimidos tragables, por ejemplo recubrimientos de película que comprenden un polímero celulósico como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o etilcelulosa, generalmente no son adecuados para los comprimidos pretendidos para administración intraoral debido a que estos recubrimientos tienden a inhibir la disgregación intraoral de dichos comprimidos y/o la absorción en la mucosa de un fármaco contenido en dichos comprimidos. Otro problema con los recubrimientos de película que comprenden un polímero de celulosa es que dichos recubrimientos tienden a separarse del núcleo del comprimido subyacente cuando la película se desprende en la boca. Esto puede llevar a una sensación oral desagradable y puede inducir al sujeto a tragar el comprimido en lugar de retenerlo en la boca.

Además, los comprimidos muy quebradizos que se usan generalmente para administración de fármacos por vía intraoral son difíciles de recubrir con polímeros celulósicos mediante procedimientos conocidos en la técnica. En contraste, se puede aplicar un recubrimiento que comprende goma gelan, como el contemplado en este documento, a un núcleo muy quebradizo de acuerdo con un procedimiento de recubrimiento descrito en este documento, sin que se produzca una rotura y/o desgaste inaceptable de los núcleos durante el procedimiento de recubrimiento. Los comprimidos de la invención pueden poseer una o más ventajas adicionales sobre los comprimidos administrables por vía intraoral de la técnica anterior. Por ejemplo, un comprimido de la invención puede tener uno o más de una apariencia brillante y/o de color potenciado, calidad organoléptica mejorada como por ejemplo aroma y/o sensación en la boca y mucoadhesión mejorada que da como resultado una mejor retención o "asentamiento" del comprimido en el sitio donde se coloca y/o una absorción en la mucosa potenciada de un fármaco contenido en el comprimido. Los comprimidos recubiertos como los proporcionados en este documento generalmente son menos caros y/o más prácticos de preparar, envasar y distribuir que otras formas de dosificación que contienen hidrocoloides como por ejemplo películas y geles. Otras características, ventajas y beneficios de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un comprimido de la invención puede ser un comprimido placebo, es decir, que no contiene fármaco u otro agente activo en el núcleo del mismo. Preferiblemente, un comprimido de la invención contiene en el - - núcleo una cantidad terapéutica y/o profilácticamente útfi de un fármaco, más preferiblemente un fármaco que se administra ventajosamente mediante administración intraoral. En principio cualquier fármaco se puede administrar por vía intraoral, aunque en la práctica ¡a administración intraoral es particularmente ventajosa para ciertas clases de fármacos y productos farmacéuticos, por ejemplo: (a) fármacos que se absorben más fácilmente o más rápidamente por la mucosa oral que en el tracto gastrointestinal; (b) fármacos sometidos a un metabolismo de primer paso en el hígado; (c) productos para dejar de fumar, por ejemplo los que contienen nicotina; (d) fármacos antibacterianos; (e) fármacos para tratar trastornos oftálmicos; (f) analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, por ejemplo NSAID (AINE, fármacos antiinflamatorios no esteroideos) incluyendo fármacos inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2); (g) fármacos para tratar la disfunción sexual, por ejemplo agonistas de dopaminérgicos; etc. Un "metabolismo de primer paso" como se ha mencionado anteriormente es un problema con la administración gastrointestinal de algunos fármacos, observándose que la absorción de un fármaco en la corriente sanguínea desde el tracto gastrointestinal expone al fármaco al metabolismo en el hígado durante su primer paso por el sistema circulatorio. En contraste, la sangre de los vasos capilares en la mucosa oral drena directamente a la circulación sistémica y evita el metabolismo de primer paso. Véase Rathbone et al., op. cit. - - ás generalmente, el fármaco presente en el núcleo es un comprimido de la invención se puede seleccionar entre las siguientes clases ilustrativas: inhibidores de la ECA; agonistas a-adrenérgicos; agonistas ß-adrenérgicos; bloqueadores a-adrenérgicos, bloqueadores ß-adrenérgicos (bloqueadores beta); disolventes de alcohol; inhibidores de aldosa reductasa; antagonistas de aldosterona; aminoácidos; anabólicos; analgésicos (tanto narcóticos como no narcóticos); anestésicos; anoréxicos; antiácidos; antihelmínticos; agentes antiacné; antialérgicos; antiandrógenos; agentes antianginales; agentes antiansiedad; antiarrítmicos; antiasmáticos; agentes antibacterianos y antibióticos; agentes antialopecia y anticalvicie; antiamébicos; anticuerpos; fármacos anticolinérgicos; anticoagulantes y diluyentes de la sangre; fármacos anticolitis; anticonvulsivos; fármacos anticistitis; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos; antieméticos; antiestrógenos; antiflatulentos; agentes antifúngicos; antígenos; agentes antiglaucoma; antihistamínicos; antihiperactivos; antihiperlipoproteinémicos; antihipertensores; agentes antihipertiroideos; antihipotensores; agentes antihipotiroideos; antiinfecciosos; antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos); agentes antimalaria; agentes antimigraña; antineoplásicos; agentes antiobesidad; agentes antiparkinsonianos y antidiscinéticos; agentes antineumonía; agentes antiprotozoarios; antipruríticos; antipsoriáticos; antipsicóticos; antipiréticos; antirreumáticos; agentes antisecretores; medicaciones anti-shock; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusivos; antiulcerativos; agentes antivíricos; ansiolíticos; bactericidinas; densificadores óseos; broncodilatadores; bloqueadores del canal de calcio; inhibidores de la anhidrasa carbónica; cardiotónicos y estimulantes cardiacos; quimioterapéuticos; coleréticos; colinérgicos; medicaciones para el síndrome de fatiga crónica; estimulantes del SNC; coagulantes; - - anticonceptivos; medicaciones para fibrosis quística; descongestionantes; diuréticos; agonistas del receptor de dopamina; antagonistas del receptor de dopamina; enzimas; estrógenos; expectorantes; medicaciones para hiperactividad gástrica; glucocorticoides; hemostáticos; inhibidores de HMG CoA reductasa; hormonas; hipnóticos; inmunomoduladores; ¡nmunosupresores; laxantes; medicamentos para enfermedades orales y periodontales; mióticos; inhibidores de monoamina oxidasa; mucolíticos; medicaciones para esclerosis múltiple; relajantes musculares; midriáticos; antagonistas de narcóticos; antagonistas del receptor de NMDA; oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos, polipéptidos y proteínas; polisacáridos; progestógenos; protaglandinas; inhibidores de proteasa; estimulantes respiratorios; sedantes; inhibidores de la captación de serotonina; hormonas sexuales incluyendo andrógenos; fármacos para dejar de fumar; relajantes del músculo liso; estimulantes del músculo liso; trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinarios; medicaciones para incontinencia urinaria; vasodilatadores; vasoprotectores y combinaciones de los mismos. Se entenderá que cualquier referencia en este documento a ün compuesto farmacéutico particular incluye los tautómeros, estereoisómeros, enantiomeros, sales y profármacos de dicho compuesto y no es específico de cualquier forma en estado sólido del fármaco. En una realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un fármaco para dejar de fumar, por ejemplo nicotina, un metabolito de nicotina o una ayuda que no es nicotina para dejar de fumar como por ejemplo bupropiona o ibogaina. Ilustrativamente, un fármaco para dejar de fumar se puede seleccionar entre nicotina y los metabolitos de la misma (por ejemplo, cotinina, norcotinina, nornicotina, N-óxido de nicotina, N-óxido de cotinina, 3-hidroxicotinina y 5-hidroxicotinina), ibogaina, bupropiona y los metabolitos de los mismos (por ejemplo, los eritro- y treo-amino alcoholes de bupropiona, el eritro-amino diol de bupropiona e hidroxibupropiona), lobelina, selegilina, risperidona y sus metabolitos 9-hidroxi, desmetilselegilina, derivados de piridina sustituida (por ejemplo, 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-imidazolidina, 1 -[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-imidazotiazol y análogos de los mismos), metcamilamina, desipramina, fluoxetina, ropinirol, trimetafan, camsilato de trimetafan, doxepina, 2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetiI-2-morfolinol, ansiolíticos (por ejemplo, isovaleramida), ?-vinil GABA (GVD), epibatidina y los derivados de la misma, compuestos de 7-azabiciclo-[2.2.1]-heptano y -hepteno, naltrexona, nalmefeno, cetamina, hexametonio, pentolinio, dihidro- -eritroidina, erisodina, d-tubocurarina, pempidina, clorisondamina, amantadina, hetero-oxi alcanaminas, benciliden- y cinamiliden-anabasinas, derivados de azaindol-etilamina, N-(piridinilmetil)-heterociclilidenaminas y antagonistas del receptor NK-1 (por ejemplo, 9-bromo-1 ,2,3A5,6-hexahidrc^1,5-metano-p¡rido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona). En otra realización un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un fármaco antibacteriano. Ilustrativamente, dicho fármaco puede ser un antibiótico, por ejemplo un aminoglucósido, anfenicol, ansamicina, carbapenem, cefalosporina, cefamicina, monobactam, oxacefem, penicilina, lincosamida, macrólido, polipéptido o tetraciclina; o un antibacteriano sintético, por ejemplo una 2,4-diaminopirimidina, nitrofurano, oxazolidinona, quinolona o un análogo de la misma, sulfonamida o sulfona. Los antibacterianos preferidos en la presente invención incluyen los siguientes ejemplos ilustrativos: amikacina, azitromicina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cloramfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, domeclociclina, doxiciclina, eritromicina, gentamicina, lincomicina, linezolid, mafenida, metaciclina, minociclina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, - - oxitetraciclina, pirlimicina, polimixina B, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tetracicllna, tobramicina, trimetoprim y combinaciones de los mismos. En una realización, un fármaco antibacteriano presente en el núcleo del comprimido es oxazolidinona, por ejemplo seleccionada entre (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazin¡l]fenil]-2-oxo-5-oxazolid¡nil]met¡l]acetam¡da (eperezolid), (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fen¡l]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (linezolid), N-[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxo-1-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazol¡dinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un agente antimigraña. Ilustrativamente, dicho agente puede ser una alquilxantina, por ejemplo cafeína; un agonista del receptor D2 de dopamina, por ejemplo alpiroprida o lisurida; un modulador del receptor de GABAA, por ejemplo ganaxolona; un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT), por ejemplo almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan o zolmitriptan; ergct o un derivado del mismo; por ejemplo ergotamina o dihidroergotamina; o un vasomodulador, por ejemplo dotarizina, fonazina o lomerizina. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es útil en el tratamiento o prevención de un trastorno oftálmico.

Ilustrativamente, dicho fármaco oftálmico puede ser un antibacteriano, por ejemplo seleccionado entre las clases enumeradas anteriormente. Como alternativa o además, dicho fármaco oftálmico puede ser, ilustrativamente, un agente antiglaucoma o agente para disminuir la presión infraocular, como por ejemplo (a) un agonista a-adrenérgico o simpaticomimético, por ejemplo adrenolona, apraclonidina, brimonidina o - - dipivefrina; (b) un bloqueador ß-adrenérgico, por ejemplo acebutolol, adaprolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol, cetamolol, dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nifenalol, oxlprenolol, penbutolol, plndolol, practolol, pronetalol, propanolol, sotalol, timolol, tolamolol, toliprolol o vaninolol; (c) un inhibidor de anhidrasa carbónica, por ejemplo acetazolamida o dorzolamida; o (d) una prostaglandina o un análogo de la misma, por ejemplo análogos de PGF2a como por ejemplo bimatoprost, latanoprost, travoprost y unoprostona de isopropilo. Como alternativa o además, dicho fármaco oftálmico puede ser, ilustrativamente, un miótico, por ejemplo carbacol, fisostigmina o pilocarpina. Como alternativa o además, dicho fármaco oftálmico puede ser, ilustrativamente, un agente antiinflamatorio, por ejemplo un AINE, más preferiblemente un fármaco inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo seleccionado entre los enumerados a continuación. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un agente analgésico, antipirético o antiinflamatorio, por ejemplo aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, paracetamol, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino- -hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, guacilo de amtolmetina, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, benzidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, betametasona, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, - - acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednate, dihidrocodeína, dihidrocodeinona enol acetato, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialumino, ' dimenoxadol, dimefeptanol, dimetlltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitaceno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufen, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina de butilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halometasona, haloprednona, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, ¡soladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, - - lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, ácido metiazínicó, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, S'-nitro^'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprocina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido o-acético, salicilamida ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno o zomepirac. En una realización particular, dicho fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo un compuesto de fórmula (II): - - o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un sustituyante seleccionado entre anillos heterociclilos insaturados o parcialmente insaturados y anillos carbocíclicos ¡nsaturados o parcialmente insaturados, preferiblemente un grupo heterociclilo seleccionado entre grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo; X es O, S o CH2; n es 0 o 1 ; R11 es al menos un sustituyente seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R12 es metilo, amino o aminocarbonilalquilo; R13 es uno o más radicales seleccionados entre hídrido, halo, alquilo, alqueniio, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, - - aralquiltioalquilo, aralcoxialquílo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando R13 opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y R14 se selecciona entre hídrido y halo. En una composición preferida de acuerdo con la presente realización el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula (III): en la que R15 es un grupo metilo, amino o imido, R16 es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi C1-4, X es N o CR17 donde R17 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son, independientemente, átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco o seis miembros que está no sustituido o sustituido en una o más posiciones con - grupos oxo, halo, metilo o halometilo. Los anillos de cinco o seis miembros preferidos son anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina sustituidos en no más de una posición. En otra composición preferida de acuerdo con la presente realización, el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula (IV): o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X" es O, S o N-alquilo inferior; R18 es haloalquilo inferior; R19 es hidrógeno o halógeno; R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o haloalcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, o heterociclosulfonilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno; y RZ1 y R22 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo. Un compuesto particularmente útil de fórmula (IV) es ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico. Aún en otra composición preferida de la presente realización el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 es un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético o un derivado del mismo. Son compuestos de esta clase particularmente útiles ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Ilustrativamente, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-2- - - ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difIuorofenil)- -(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-p¡ridazinona y las sales de los mismos son útiles en las composiciones de la presente realización. Por ejemplo, el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 o el profármaco del mismo, se puede seleccionar entre celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico y las sales del mismo. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual en sujetos macho y/o hembra. Dicho fármaco puede ser, ilustrativamente, (a) un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), por ejemplo sildenafil, tadalafil o vardenafil, (b) un inhibidor de fosfodiesterasa GMP cíclico, (c) un activador de AMPc, (d) un antagonista a-adrenérgico, por ejemplo fentolamina o yohimbina o (e) un agonista dopaminérgico, por ejemplo apomorfina. Dicho fármaco puede ser un compuesto de la fórmula (I) a continuación. Como alternativa, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido puede ser distinto de un fármaco útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual. Como otra alternativa, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido puede ser útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual pero es distinto de un compuesto de fórmula (I) a continuación. En composiciones ilustrativas, un fármaco útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual está presente en el núcleo del comprimido en una cantidad de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 10 mg por comprimido y es un compuestos de fórmula ( - - o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y son H, alquilo Ci-6, (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo C3-5 o cicloalquilo C3-10, o donde R3 es como anteriormente y R1 y R2 se ciclan con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo o alcoxi d-e, CN, carboxamida, carboxilo o (alquil Ci-6)carbonilo; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3l C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3 y n es 0 o 1; y D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; Es preferiblemente que el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo sea soluble en agua. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen sin restricción sales de los siguientes ácidos: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumáríco y maleico, y ácidos mono- y dicarboxílicos de fórmula CH3-(CH2)n-COOH y HOOC-(CH2)n-COOH donde n es de 0 a 4, por ejemplo ácido malónico. Las sales particularmente preferidas son la sal clorhidrato y el maleato, es decir, la sal (Z)-2-butenodioato.

- - Los compuestos de fórmula (I) y sus sales se pueden preparar mediante procedimientos conocidos per se, incluyendo procedimientos descritos en la bibliografía de las patentes citadas en este documento. Sin embargo, la presente invención no está restringida por el procedimiento usado para preparar el agente terapéutico. Los compuestos de fórmula (I) preferidos son aquellos descritos de manera general o específica en la Patente de Estados Unidos N° 5.273.975 citada anteriormente. Son compuestos especialmente preferidos aquellos de fórmula (V) en la que X es O o S, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula (I) en este documento es una cantidad suficiente para mejorar el deseo, interés o rendimiento sexual en un sujeto que padece una disfunción sexual. Una "cantidad estimulante-sexual eficaz" en este documento es una cantidad suficiente para mejorar el deseo, interés o rendimiento sexual en un sujeto que padezca o no una disfunción sexual. Es preferible que la cantidad de compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo sea menor que una cantidad que provoca efectos secundarios significativos; en general, se encontrará que las cantidades de dosificación menores de aproximadamente 5 mg, especialmente menores de aproximadamente 3 mg, están relativamente exentas de dichos efectos secundarios. Los compuestos de fórmula (I), en particular los compuestos de fórmula (V) y las sales de los mismos, cuando se formulan como se - - describe en este documento, pueden ser eficaces a dosis sorprendentemente bajas. A dichas dosis bajas, a pesar de la elevada solubilidad acuosa de los compuestos de fórmula (V) y en particular de sus sales, generalmente no hay un sabor marcado relacionado con el agente terapéutico. Incluso si hubiera un sabor detectable, se enmascara o equilibra fácilmente mediante excipientes y normalmente no se necesita encapsulación. Los comprimidos de la invención que contienen un fármaco de fórmula (I) se adaptan para auto-administración discreta. Por "auto-administración discreta" en este documento se entiende autoadministración poco antes de la actividad sexual de una manera que no llame la atención de un compañero sexual o enfatice la existencia de una disfunción sexual, una necesidad de terapia o una necesidad o deseo para potenciar el rendimiento sexual. La presente invención permite la combinación de discreción y comienzo rápido y proporciona un beneficio de espontaneidad; en contraste, las composiciones de la técnica anterior para tratar la disfunción sexual se pueden ver comprometidas seriamente en su eficacia si su auto-administración necesita premeditación y/o no se puede realizar discretamente, no conduciendo, por lo tanto, dicha auto-administración a la espontaneidad. En particular, la presente invención no implica auto-inyección y no necesita agua u otra bebida para tragarlo. Un comprimido de la invención en el que el agente terapéutico es sumanirol, (R)-5,6-dih¡dro-5-(met¡lamino)-4H-imidazo[4,5- /]-quinolin-2(1 H)-ona, contiene preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 mg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg de equivalente de base libre de sumanirol, como base libre o como sal. En una realización, el - - comprimido contiene de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3 mg, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de equivalente de base libre de sumanirol, como base libre o como sal. Si se desea, el sumanirol pueden estar neutralizado sólo parcialmente con ácido de manera que la base libre coexiste con la sal en el comprimido. Un comprimido de la invención en el que el agente terapéutico es (R)-5,6-d¡hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/]-quinol¡n-2(1 H)-tiona, contiene preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mg y más preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2 mg de equivalente de base libre de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- /]-quinol¡n-2(1 H)-tiona, contiene, como base libre o como sal. En una realización, el comprimido contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1 mg de equivalente de base libre de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazot4,5-/ l-quinolin-2(1H)-tiona, como base libre o como sal. Si se desea, la (ft)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolin-2(1 H)-tiona, puede estar neutralizada sólo parcialmente con ácido de manera que coexiste la base libre con la sal en el comprimido. En una realización, un compuesto de fórmula (I) está presente en un comprimido de la invención en una cantidad terapéuticamente o estimulante-sexual eficaz de menos de 1 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 0,75 mg. Sorprendentemente, un comprimido de la invención que tiene una cantidad tan baja de agente activo puede mostrar un grado deseado de eficacia; además, se minimiza o está ausente cualquier sabor desagradable resultante de la interacción intraoral con el comprimido. Los núcleos de comprimidos útiles de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica.

- - Después, dichos núcleos se recubren con una composición de recubrimiento que comprende goma gelan, como se describe más ampliamente a continuación. El recubrimiento está presente típicamente en una cantidad que representa una ganancia de peso de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%, aunque se pueden usar cantidades mayores o menores, si así se desea. Preferiblemente, la goma gelan constituye aproximadamente del 25% al 100%, más preferiblemente aproximadamente del 50% al 100% en peso del recubrimiento. Se puede usar cualquier goma gelan en la composición de recubrimiento, aunque es preferible usar una goma gelan desacilada como por ejemplo la vendida con la marca comercial Kelcogel™. Opcionalmente, en la composición de recubrimiento puede haber presentes una o más gomas y/o biopolímeros adicionales, por ejemplo alginatos. La composición de recubrimiento comprende un vehículo pulverizable, preferiblemente agua, que tiene disuelto o disperso en su interior una goma gelan y opcionalmente uno o más excipientes adicionales. Preferiblemente, la composición de recubrimiento tiene una concentración total de sólidos de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso, y una concentración de goma gelan de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 5% en peso. Los excipientes adicionales presentes en la composición de recubrimiento pueden incluir uno o más agentes de tamponación, típicamente a una concentración de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 3% en peso; uno o más plastificantes, típicamente a una concentración de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 3% en peso; y/o uno o más agentes dispersantes y/o emulsionantes, típicamente a una concentración de aproximadamente 0,03% a aproximadamente el 3% en peso. Un ejemplo de un agente de tamponación adecuado es citrato sódico. Un ejemplo de un plastificante adecuado es propilenglicol. Un ejemplo de un agente de dispersión o emulsión adecuado es lecitina. También se pueden incluir agentes aromatizantes y colorantes en la composición de recubrimiento, si se desea. La composición de recubrimiento se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado que implica disolver la goma gelan y otros excipientes opcionales en el vehículo, preferiblemente agua. El orden de adición no es un factor crítico. El agua se calienta, preferiblemente, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 55°C a aproximadamente 85°C. La goma gelan y los otros excipientes, si están presentes, se añaden con agitación hasta que todos los ingredientes se dispersan homogéneamente. El líquido de recubrimiento resultante se mantiene preferiblemente a una temperatura elevada durante la agitación y el procedimiento de pulverización posterior. Los núcleos de los comprimidos que se van a recubrir se colocan en una aparato de recubrimiento adecuado, por ejemplo un baño de recubrimiento y, preferiblemente, se precalientan a una temperatura del lecho de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C. El líquido de recubrimiento se pulveriza sobre los comprimidos en condiciones que un especialista en la técnica optimizará fácilmente. Se continúa pulverizando hasta que se ha aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una ganancia de peso de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfrían preferiblemente a temperatura ambiente, o a aproximadamente de 20°C a aproximadamente 35°C, antes de descargarlos del baño de recubrimiento. Un comprimido sublingual ilustrativo de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal maleato, de sumanirol o (f?)-5,6-dih¡dro-5-(metilamino)-4H-¡midazo[4,5-/y]-quinol¡n-2(1 H)-tiona, tiene un - - núcleo que tiene la siguiente composición: Agente activo 0,1-3% del equivalente de base libre Manitol 50-90% Sorbitol en polvo 10-40% Hidroxipropilcelulosa 0-10% Goma xantana 0-5% Agente aromatizante 0-0,5% Agente colorante 0-0,5% Dióxido de silicio coloidal 0-1% Estearato de magnesio 0,5-5% estando todos los porcentajes en peso. Otro comprimido sublingual ilustrativo de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal maleato, de sumanirol o (F?)-5,6-d¡hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-//]-qu¡nolin-2(1 H)-tiona, tiene un núcleo que tiene la siguiente composición: Agente activo 0,1-3% del equivalente de base libre Monohidrato de lactosa 50-85% Almidón pregelatinizado 10-45% Goma xantana 0-5% Agente aromatizante 0-0,5% Agente colorante 0-0,5% Dióxido de silicjo coloidal 0-1% Estearato de magnesio 0,5-5% estando todos los porcentajes en peso. Aún otro comprimido sublingual ilustrativo de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal maleato, de sumanirol o (F?)-5,6-d¡hidro-5-(met¡Iamino)-4H-¡midazo[4,5- /]-qu¡nolin- - - 2(1H)-tiona, tiene un núcleo que tiene la siguiente composición: Agente activo 0,1-3% del equivalente de base libre Celulosa microcristalina 30-70% Almidón pregelatinizado 25-65% Croscarmelosa sódica 0-10% Goma xantana 0-5% Agente aromatizante 0-0,5% Agente colorante 0-0,5% Dióxido de silicio coloidal 0-1% Estearato de magnesio 0,5-5% estando todos los porcentajes « n peso.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no deben considerarse como limitaciones. En estos ejemplos "compuesto Z" se refiere a la sal maleato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- /]-quinolin-2(1H)-tiona. Todos los porcentajes están en peso a menos que se indique otra cosa.

Ejemplo 1 Se preparó una formulación de comprimido sublingual que tenía la siguiente composición: Compuesto Z 1 ,11% Avicel™ pH-101 (celulosa microcristalina) 46,71% Almidón 1500 de Colorcon (almidón pregelatinizado) 44,00% Croscarmelosa sódica NF 5,00% Dióxido de silicio coloidal NF 0,50% Aroma de canela 0,14% - - Aroma de menta 0,04% Colorante (tono rojo cereza N° 1632, Crompton & Knowles) 0,50% Estearato de magnesio 2,00% El almidón pregelatinizado y el colorante se mezclaron en una mezclador de alta cizalla durante 2 minutos o hasta que se mezclaron homogéneamente. Después se superpusieron individualmente los siguientes ingredientes sobre la mezcla resultante en el mezclador de alta cizalla: compuesto Z; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal; croscarmelosa sódica. La mezcla en el mezclador de alta cizalla continuó durante 2 minutos más. Si el colorante aún se había dispersado adecuadamente por toda la mezcla resultante, se continuó mezclando a incrementos de 1 minuto hasta que se observó una buena dispersión del colorante. Después se retiró una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. La premezcla, junto con los aromatizantes, se añadió al mezclador de alta cizalla y se mezcló durante 1 minuto para formar una reserva de comprimido lubricado. La reserva de comprimido lubricado se descargó del mezclador de alta cizalla y se almacenó en envases desecados sellados herméticamente hasta estar preparados para formar comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando una herramienta Plano/Plano de 12/32 pulgadas (aproximadamente 9 mm) con una ligera curvatura y con las siguientes especificaciones: Peso del comprimido 180 mg Dureza 3 - 4 SCU Fragilidad < 0,5% Ejemplo 2 - - Los comprimidos sublinguales preparados como en el Ejemplo 1 se recubrieron con un recubrimiento de goma gelan de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: Goma gelan (Kelcogel™) 2,00% Citrato sódico 0,13% Propilenglicol 0,40% Lecitina 0,20% Agua desionizada 97,27% El agua desionizada se calentó a 70°C. Los otros ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los ingredientes se dispersaron homogéneamente. El líquido de recubrimiento resultante que tiene un contenido en sólidos del 2,73% se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el posterior procedimiento de pulverización. Los comprimidos del Ejemplo 1, en una cantidad de 700 g, se colocaron en una baño de recubrimiento de 12 pulgadas (aproximadamente 300 mm) y se precalentaron a una temperatura del lecho de 60°C. El líquido de recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones: Temperatura del aire de salida 50-60°C Velocidad del baño 16 rpm Caudal de aire 30-35 cfm (0,84-0,98 m3/m¡nuto) Presión del aire de atomización 10 psi (69 kPa) Ajuste de la bomba peristáltica 15-20 g/minuto Se continuó pulverizando hasta que se aplicó una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una ganancia de peso de 1 ,2%.

Los comprimidos recubiertos resultantes se enfriaron preferiblemente a 30°C antes de descargarlos del baño de recubrimiento.

Ejemplo 3 Se preparó una formulación de comprimido sublingual que tenía la siguiente composición: Compuesto Z 1 ,05% Manitol, granular 70,00% Sorbitol 16,57% Hidroxipropllcelulosa, tipo LH-11 7,00% Goma xantana 2,50% Dióxido de silicio coloidal NF 0,50% Aroma de canela 0,14% Aroma de menta 0,04% Colorante (tono rojo cereza N° 1632, Crompton & Knowles) 0,20% Estearato de magnesio 2,00% El manitol y el colorante se mezclaron en un mezclador de alta cizalla durante 2 minutos o hasta que se mezclaron homogéneamente. Después se superpusieron individualmente los siguientes ingredientes sobre la mezcla resultante en el mezclador de alta cizalla: compuesto Z; sorbitol; hidroxipropllcelulosa; goma xantana; dióxido de silicio coloidal. La mezcla en el mezclador de alta cizalla continuó durante 2 minutos más. Si el colorante aún se había dispersado adecuadamente por toda la mezcla resultante, se continuó mezclando a incrementos de 1 minuto hasta que se observó una buena dispersión del colorante. Después se retiró una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. La premezcla, junto con los aromatizantes, se añadió al mezclador de alta cizalla y se mezcló durante 1 minuto para formar una reserva de comprimido lubricado. La reserva de comprimido lubricado se descargó del mezclador de alta cizalla y se almacenó en envases desecados sellados herméticamente hasta estar preparados para formar comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando una herramienta Plano/Plano de 12/32 pulgadas (aproximadamente 9 mm) con una ligera curvatura y con las siguientes especificaciones: Peso del comprimido 190 mg Dureza 3 - 4 SCU Fragilidad < 0,5% Ejemplo 4 Los comprimidos sublinguales preparados como en el Ejemplo 3 se recubrieron con un recubrimiento de goma gelan de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: Goma gelan (Kelcogel™) 2,00% Citrato sódico 0, 13% Propilenglicol 0,40% Lecitina (Lipoid™ LS-100) 0,20% Aromatizante 0,30% Agua desionizada 96,97% El agua desionizada se calentó a 70°C. Los otros ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los ingredientes se dispersaron homogéneamente. El líquido de recubrimiento resultante que tiene un contenido en sólidos del 3,03% se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el posterior procedimiento de pulverización. Los comprimidos del Ejemplo 1 , en una cantidad de 700 g, se - - colocaron en un baño de recubrimiento de 12 pulgadas (aproximadamente 300 mm) y se precalentaron a una temperatura del lecho de 60°C. El líquido de recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones: Temperatura del aire de entrada 50-60°C Velocidad del baño 16 rpm Caudal de aire 30-35 cfm (0,84-0,98 m3/minuto) Presión del aire de atomización 10 psi (69 kPa) Ajuste de la bomba peristáltica 15-20 g/minuto Se continuó pulverizando hasta que se aplicó una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una ganancia de peso de aproximadamente el 1 ,36%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfriaron a 30°C antes de descargarlos del baño de recubrimiento.

Ejemplo 5 Se preparó una formulación de comprimido sublingual que tenía la siguiente composición: Compuesto Z 0,43% Avicel™ pH-10 (celulosa microcristalina) 47,39% Almidón 1500 de Colorcon (almidón pregelatinizado) 44,00% Croscarmelosa sódica NF 5,00% Dióxido de silicio coloidal NF 0,50% Aroma de canela 0,14% Aroma de menta 0,04% Colorante (tono rojo cereza N° 632, Crompton & Kno les) 0,50% Estearato de magnesio 2,00% - - El almidón pregelatinizado y el colorante se mezclaron en un mezclador de alta cizalla durante 2 minutos o hasta que se mezclaron homogéneamente. Después se superpusieron individualmente los siguientes ingredientes sobre la mezcla resultante en el mezclador de alta cizalla: compuesto Z; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal; croscarmelosa sódica. La mezcla en el mezclador de alta cizalla continuó durante 2 minutos más. Si el colorante aún se había dispersado adecuadamente por toda la mezcla resultante, se continuó mezclando a incrementos de 1 minuto hasta que se observó una buena dispersión del colorante. Después se retiró una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. La premezcla, junto con los aromatizantes, se tamizó a mano a través de un tamiz farmacéutico con malla del N° 20, y después se añadió al mezclador de alta cizalla y se mezcló durante 1 minuto para formar una reserva de comprimido lubricado. La reserva de comprimido lubricado se descargó del mezclador de alta cizalla y se almacenó en envases desecados sellados herméticamente hasta estar preparados para formar comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando una herramienta Plano/Plano de 12/32 pulgadas (aproximadamente 9 mm) con una ligera curvatura y con las siguientes especificaciones: Peso del comprimido 180 mg Dureza 3 - 4 SCU Fragilidad < 0,8% Ejemplo 6 Los comprimidos sublinguales preparados como en el Ejemplo 5 se recubrieron con un recubrimiento de goma gelan de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: Goma gelan (Kelcogel™) 2,00% Citrato sódico 0,13% Propilenglicol 0,40% Lecitina (Lipoid™ LS-100) 0,20% Aroma de canela caliente 0,30% Agua desionizada 96,97% El agua desionizada se calentó a 70°C. Los otros ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los ingredientes se dispersaron homogéneamente. El líquido de recubrimiento resultante que tiene un contenido en sólidos del 3,03% se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el posterior procedimiento de pulverización. Los comprimidos del Ejemplo 5, en una cantidad de 7000 g, se colocaron en un baño de recubrimiento de 24 pulgadas (aproximadamente 600 mm) y se precalentaron a una temperatura del lecho de 60°C. El líquido de recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones: Temperatura del aire de salida 48-55°C Velocidad del baño 10-14 rpm, preferiblemente 14 rpm Caudal de aire 300-400 cfm (8,5-11,3 m3/minuto) Presión del aire de atomización 20-35 psi (138-242 kPa) preferiblemente aproximadamente 20 psi Ajuste de la bomba peristáltica 15-40 g/minuto/pistola (sistema de pulverización con 2 pistolas) preferiblemente 30-40 g/minuto/pistola Temperatura lecho de comprimidos 37-50°C, preferiblemente aproximadamente 40°C Se continuó pulverizando hasta que se aplicó una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a una ganancia de peso de aproximadamente el 2,04%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfriaron preferiblemente a 30°C antes de descargarlos del baño de recubrimiento.

Claims (29)

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo disgregable por vía intraoral y un recubrimiento excipiente adherido al mismo, comprendiendo el recubrimiento goma gelan.

2. Un comprimido farmacéutico que comprende un fármaco en una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz, teniendo el comprimido un núcleo disgregable por vía intraoral y un recubrimiento adherido al mismo, comprendiendo el recubrimiento goma gelan, y donde prácticamente todo el fármaco se localiza en el núcleo y no está mezclado con la goma gelan.

3. El comprimido de la reivindicación 2 en el que el fármaco se selecciona del grupo constituido por inhibidores de la ECA; agonistas a-adrenérgicos; agonistas ß-adrenérgicos; bloqueadores a-adrenérgicos, bloqueadores ß-adrenérgicos; disolventes de alcohol; inhibidores de la aldosa reductasa; antagonistas de aldosterona; aminoácidos; anabólicos; analgésicos (tanto narcóticos como no narcóticos); anestésicos; anorexígenos; antiácidos; antihelmínticos; agentes antiacné; antialérgicos; antiandrógenos; agentes antiangina; agentes antiansiedad; antiarrítmicos; antiasmáticos; agentes antibacterianos y antibióticos; agentes antialopecia y anticalvicie; antiamébicos; anticuerpos; fármacos anticolinérgicos; anticoagulantes y diluyentes de la sangre; fármacos anticolitis; anticonvulsiyos; fármacos anticistitis; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos; antieméticos; antiestrógenos; agentes antiflatulencia; agentes antifúngicos; antígenos; angentes antiglaucoma; antihistamínicos; antihiperactivos; antihiperlipoproteinémicos; antihipertensores; agentes antihi'pertiroideos; antihipotensores; agentes antihipotiroideos; antiinfecciosos; antünflamatorios (esteroideos y no esteroideos); agentes antimalaria; agentes antimigraña; antineoplásicos; agentes antiobesidad; agentes antiparkinsonianos y antidiscinéticos; agentes antineumonía; agentes antiprotozooarios; antipruríticos; antipsoriáticos; antipsicóticos; antipiréticos; antirreumáticos; agentes antisecretores; medicaciones anti-shock; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusivos; antiulcerativos; agentes antivíricos; ansiolíticos; bactericidinas; densificadores óseos; broncodilatadores; bloqueadores del canal de calcio; inhibidores de la anhidrasa carbónica; cardiotónicos y estimulantes cardiacos; quimioterapéuticos; coleréticos; colinérgicos; medicaciones para el síndrome de fatiga crónica; estimulantes del SNC; coagulantes; anticonceptivos; medicaciones para fibrosis quística; descongestionantes; diuréticos; agonistas del receptor de dopamina; antagonistas del receptor de dopamina; enzimas; estrógenos; expectorantes; medicaciones para hiperactividad gástrica; glucocorticoides; hemostáticos; inhibidores de HMG CoA reductasa; hormonas; hipnóticos; inmunomoduladores; inmunosupresores; laxantes; medicamentos para enfermedades orales y periodontales; mióticos; inhibidores de monoamina oxidasa; mucolíticos; medicaciones para esclerosis múltiple; relajantes musculares; midriáticos; antagonistas de narcóticos; antagonistas del receptor de NMDA; oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos, polipéptidos y proteínas; polisacáridos; progestógenos; protaglandinas; inhibidores de proteasa; estimulantes respiratorios; sedantes; inhibidores de la captación de serotonina; hormonas sexuales incluyendo andrógenos; fármacos para dejar de fumar; relajantes del músculo liso; estimulantes del músculo liso; trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinarios; medicaciones para incontinencia urinaria; vasodilatadores; vasoprotectores y combinaciones de los mismos.

4. El comprimido de la reivindicación 2 en el que el fármaco es un fármaco para dejar de fumar.

5. El comprimido de la reivindicación 4 en el que el fármaco para dejar de fumar se selecciona entre el grupo constituido por bupropiona, ibogaina, nicotina y metabolitos de los mismos.

6. El comprimido de la reivindicación 2 en el que el fármaco es un fármaco antibacteriano.

7. El comprimido de la reivindicación 6 en el que el fármaco antibacteriano es una oxazolidinona.

8. El comprimido de la reivindicación 7 en el que la oxazolidinona se selecciona del grupo constituido por eperezolid, linezolid, N-[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxo-1-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidin¡l]metil]acetamida.

9. El comprimido de la reivindicación 2 en el que el fármaco es un agente antimigraña.

10. El comprimido de la reivindicación 9 en el que el agente antimigraña es un agonista del receptor de 5-HT.

11. El comprimido de la reivindicación 10 en el que el agonista del receptor de 5-HT se selecciona entre el grupo constituido por almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan o zolmitriptan.

12. El comprimido de la reivindicación 2 en el que el fármaco es útil para tratar o prevenir un trastorno oftálmico.

13. El comprimido de la reivindicación 12 en el que el fármaco es un agente antiglaucoma o agente para disminuir la presión intraocular.

14. El comprimido de la reivindicación 13 en el que el agente antiglaucoma o agente para disminuir la presión intraocular se selecciona entre el grupo constituido por adrenolona, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, acebutolol, adaprolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol, cetamolol, dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nifenalol, oxiprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propanolol, sotalol, timolol, tolamolol, toliprolol, vaninolol, acetazolamida, dorzolamida, bimatoprost, latanoprost, travoprost, unoprostona de isopropilo y combinaciones de los mismos.

15. El comprimido de la reivindicación 2 en el que el fármaco es un agente analgésico, antipirético o antiinflamatorio.

16. El comprimido de la reivindicación 15 en el que el agente analgésico, antipirético o antiinflamatorio se selecciona entre el grupo constituido por aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, paracetamol, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alclometasona, alfentanil, algestona, ¦?2- alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutirico, 2-amino- -picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, guacilo de amtolmetina, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, benzidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, betametasona, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopirac, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, dihidrocodeinona enol acetato, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialumino, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazócina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitaceno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufen, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina de butilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halometasona, haloprednona, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprocina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicilina, salicilamida, salicilamida ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac.

17. El comprimido de la reivindicación 15 en el que el agente analgésico, antipirético o antiinfiamatorio es un fármaco inhibidor selectivo de COX-2.

18. El comprimido de la reivindicación 17 en el que el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula en la que R15 es un grupo metilo, amino o ¡mido, R16 es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi C- , X es N O CR17 donde R17 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son, independientemente, átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco o seis miembros que está no sustituido o sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo.

19. El comprimido de la reivindicación 17 en el que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona entre el grupo constituido por celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metiIsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1 -ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2- (trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofen¡!)-4-(3-hidrox¡-3-met¡l-1-butox¡)-5-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-3-(2H)-pir¡dazinona y las sales de los mismos.

20. El comprimido de la reivindicación 2 en el que el fármaco es un agente útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual.

21. El comprimido de la reivindicación 20 en el que el agente se selecciona entre el grupo constituido por inhibidores de PDE5, activadores de AMP cíclico, antagonistas a-adrenérgicos y agonistas dopaminérgicos.

22. El comprimido de la reivindicación 20 en el que el agente es un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y son H, alquilo C -6, (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo C3-5 o cicloalquilo C3-10, o donde R3 es como anteriormente y R1 y R2 se ciclan con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo o alcoxi Ci-e, CN, carboxamida, carboxilo o (alquil C^carbonilo; A es CH, CH2l CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3l C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3 y n es 0 o 1; y D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, , NH o NCH3.

23. El comprimido de la reivindicación 20 en el que el agente es un compuesto de fórmula en la que X es O o S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El comprimido de la reivindicación 1 que es adecuado para administración sublingual.

25. El comprimido de la reivindicación 1 que es adecuado para administración bucal.

26. El comprimido de la reivindicación 1 en el que el recubrimiento está presente en una cantidad que representa una ganancia de peso de aproximadamente el 0,1% al 5%.

27. El comprimido de la reivindicación 1 en el que la goma gelan constituye de aproximadamente el 25% al 100% en peso del recubrimiento.

28. El comprimido de la reivindicación 1 en el que la goma gelan constituye de aproximadamente el 50% al 100% en peso del recubrimiento.

29. El comprimido de la reivindicación 1 en el que el recubrimiento comprende además al menos un excipiente adicional seleccionado entre el grupo constituido por agentes de tamponación, plastificantes y agentes dispersantes y emulsionantes.