ES2271327T3 - Antagonistas heterobiciclicos de crf. - Google Patents
Antagonistas heterobiciclicos de crf. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2271327T3 ES2271327T3 ES02764696T ES02764696T ES2271327T3 ES 2271327 T3 ES2271327 T3 ES 2271327T3 ES 02764696 T ES02764696 T ES 02764696T ES 02764696 T ES02764696 T ES 02764696T ES 2271327 T3 ES2271327 T3 ES 2271327T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compounds
- group
- methyl
- alkyl
- stage
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- -1 halo C1-C6 alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 7
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- ZVTDJFCIQSZODD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]pyrazol-3-yl]-1,3-thiazole Chemical compound C12=NC(C)=CC(N3N=C(C=C3)C=3SC=CN=3)=C2CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F ZVTDJFCIQSZODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- OWDRGDIMOGRUBC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-(4-methoxy-2-methylphenyl)-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]pyrazol-3-yl]-1,3-thiazole Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N1C(N=C(C)C=C2N3N=C(C=C3)C=3SC=CN=3)=C2CC1 OWDRGDIMOGRUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- PILQTHJQQVUSEV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-[6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C12=NC(C)=CC(N3N=C(C=C3)C=3SC=CN=3)=C2CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1C PILQTHJQQVUSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYFKCJUYMDDGNO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-methyl-1-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]pyrazol-3-yl]-1,3-thiazole Chemical compound C12=NC(C)=CC(N3N=C(C=C3)C=3SC=CN=3)=C2CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C JYFKCJUYMDDGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 47
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 11
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GPVWUKXZFDHGMZ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 GPVWUKXZFDHGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZOGLHNKDHOSGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)-1,3-thiazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=NC=CS1 UZOGLHNKDHOSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 3
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BISOKIVPXCKTDB-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-4-(3-pyridin-2-ylpyrazol-1-yl)-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC(N3N=C(C=C3)C=3N=CC=CC=3)=C2CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F BISOKIVPXCKTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGKXRTIQVIDWRO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[1-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]pyrazol-3-yl]morpholine Chemical compound C12=NC(C)=CC(N3N=C(C=C3)N3CCOCC3)=C2CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F KGKXRTIQVIDWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUDHIXABFWMKSO-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound C12=NC(C)=CC(N3N=C(C=C3)C=3SC=CN=3)=C2CCN1C1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F IUDHIXABFWMKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038019 Corticotropin-releasing factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000878664 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEJWLIKRLJYEK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 QDEJWLIKRLJYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWVOUBVGBJRNP-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F UIWVOUBVGBJRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEWOTUTAYJWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=N1 HKEWOTUTAYJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPRGRCEDBEZQG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-chloro-3-(2-methoxyethenyl)-6-methylpyridin-4-yl]pyrazol-3-yl]-1,3-thiazole Chemical compound COC=CC1=C(Cl)N=C(C)C=C1N1N=C(C=2SC=CN=2)C=C1 NAPRGRCEDBEZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYNDEXCIODLBHK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[8-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-6,7-dihydro-5h-1,8-naphthyridin-4-yl]pyrazol-3-yl]-1,3-thiazole Chemical compound C12=NC(C)=CC(N3N=C(C=C3)C=3SC=CN=3)=C2CCCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F JYNDEXCIODLBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLRWTZVPSXDQS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2,4-bis(trifluoromethyl)anilino]-6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethanol Chemical compound N=1C(C)=CC(N2N=C(C=C2)C=2SC=CN=2)=C(CCO)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F XBLRWTZVPSXDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYJGURBQBCCKOG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]acetonitrile Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(N2N=C(C=C2)C=2SC=CN=2)=C1CC#N MYJGURBQBCCKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQXXDASUQAPIH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethanol Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(N2N=C(C=C2)C=2SC=CN=2)=C1CCO MAQXXDASUQAPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDTALKQBKWINHT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methyl-2-[2-methyl-4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethanol Chemical compound N=1C(C)=CC(N2N=C(C=C2)C=2SC=CN=2)=C(CCO)C=1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C ZDTALKQBKWINHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- LQDWRSYJFTVSEC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(N2N=C(C=C2)C=2SC=CN=2)=C1C=O LQDWRSYJFTVSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- PAXQXJDYVORMOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N PAXQXJDYVORMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FBYLGQQDYJAERJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-pyrazol-5-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NNC=C1 FBYLGQQDYJAERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELSTSFWLCWNEA-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylbenzonitrile Chemical compound N=1C(C)=CC(N2N=C(C=C2)C=2SC=CN=2)=C(CCO)C=1NC1=CC=C(C#N)C=C1C KELSTSFWLCWNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLZJOBGDXBMBP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F MWLZJOBGDXBMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBZDCUMFFPWLTJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1N MBZDCUMFFPWLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000957708 Catostomus commersonii Corticoliberin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 1
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 description 1
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 201000006145 ***e dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003826 endocrine responses Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025319 neurotic depression Diseases 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCTSLXPIQSDBMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-[2-chloro-6-methyl-4-[3-(1,3-thiazol-2-yl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(N2N=C(C=C2)C=2SC=CN=2)=C1CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C ZCTSLXPIQSDBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la que R es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, -C(O)R5, nitro, -NR6, R7, cia- no y un grupo R8; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo- alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, halógeno, NR6R7 o ciano; R2 y R3 junto con N forman: R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o halo alquilo C1-C6; R5 es un alquilo C1-C4, -OR6 o -NR6R7; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8 es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido por 1 o más grupos R11; R11 es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)NR6R7.
Description
Antagonistas heterobicíclicos de CRF.
La presente invención se refiere a derivados
bicíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
El primer factor de liberación de corticotropina
(CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como
un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science, 213:
1394-1397, 1981). Se ha descubierto que CRF produce
profundas alteraciones en la función endocrina, nerviosa y del
sistema inmune. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico
principal de la corticotropina ("ACTH"),
B-endorfina y otros péptidos derivados de la
proopiomelanocortina ("POMC") de la adenohipófisis (Vale
et al., Science 213: 1394-1397, 1981).
Además de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los
neurotransmisores fundamentales del sistema nervioso central y
desempeña un papel crucial en la integración de la respuesta global
del cuerpo al estrés.
La administración del CRF directamente al
cerebro provoca respuestas conductuales, fisiológicas y endocrinas
idénticas a las observadas para un animal expuesto a un entorno
estresante.
Por consiguiente, los datos clínicos sugieren
que los antagonistas del receptor de CRF pueden representar nuevos
fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan
hipersecreción de CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF
eran péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., Patente de
Estados Unidos Nº 4.605.642; Rivier et al., Science, 224:
889, 1984). Aunque estos péptidos establecieron que los
antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas
farmacológicas al CRF, los antagonistas del receptor de CRF tienen
los inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos
peptídicos, incluyendo la falta de estabilidad y una actividad oral
limitada. En fechas más recientes, se ha informado acerca de
antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña.
El documento WO 95/10506 describe, entre otros,
compuestos de fórmula general (A) con actividad antagonista del CRF
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y puede ser CR29; V puede
ser nitrógeno, Z puede ser carbono, R3 puede corresponder a un
derivado de amina y R4 se puede coger junto con R29 para formar un
anillo de 5 miembros y es -CH(R28) cuando R29 es
-CH(R30). No hay ninguna descripción específica de compuestos
que correspondan a esta
definición.
El documento WO 95/33750 también describe
compuestos de fórmula general (B) que tienen actividad antagonista
del CRF,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A e Y puede ser nitrógeno
y carbono y B puede corresponder a un derivado de amina. No hay
ninguna descripción específica de compuestos que correspondan a
esta
definición.
Debido al significado fisiológico del CRF, sigue
siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas
biológicamente activas que tengan una actividad de unión
significativa al receptor de CRF y que sean capaces de antagonizar
el receptor de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF podrían
ser útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades
endocrinas, psiquiátricas y neurológicas, incluyendo trastornos
relacionados con el estrés en general.
Aunque se ha avanzado significativamente en la
obtención de la regulación de CRF a través de la administración de
antagonistas del receptor de CRF, sigue existiendo la necesidad en
la técnica de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña
eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas
que contengan estos antagonistas del receptor de CRF, así como
métodos relacionados con el uso de las mismas para tratar, por
ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente
invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas
relacionadas.
En particular, la invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los
receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables
- R
- es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos seleccionados de:
- \quad
- halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, nitro, -NR_{6},R_{7}, ciano y un grupo R_{8};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
R_{2} y R_{3} junto
con N
forman:
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o halo alquilo C1-C6;
- R_{5}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{7}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{8}
- es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido por 1 o más grupos R_{11};
- R_{11}
- es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)NR_{6}R_{7}.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
amino de base libre de la presente invención pueden prepararse por
métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de
ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados
incluyen ácidos maleico, málico, fumárico, benzoico, ascórbico,
succínico, metanosulfónico, p-toluensulfónico,
acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico,
glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico,
palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos
inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico y nítrico. De esta manera, la expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" de estructura (I) pretende incluir
cualquiera y todas las formas salinas aceptables.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
En lo sucesivo las referencias a un compuesto
según la invención comprenden tanto los compuestos de fórmula (I)
como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y
sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, dentro del contexto de esta invención se
incluyen profármacos. Los profármacos son cualquier vehículo unido
covalentemente que libera un compuesto de la estructura (I) in
vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los
profármacos generalmente se preparan modificando grupos funcionales
de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación
rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto de origen. Los
profármacos incluyen, por ejemplo, compuesto de esta invención en
los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a
cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde
para dar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los
ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan
a éstos) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos
funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de
estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH),
pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres
etílicos y similares.
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden
existir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o
diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras se
incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de
estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la
presente invención.
La terminología alquilo C1-C6
como se utiliza en la presente memoria como un grupo o una parte del
grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo o hexilo.
La expresión cicloalquilo C3-C7
significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7
átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mientras que los
cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y
similares.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
La terminología halo alquilo
C1-C6, o halo alquilo C1-C2
significa un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y
en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye por
halógeno tal como por ejemplo un grupo trifluorometilo y
similares.
La expresión alquenilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que
contienen uno o más dobles enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo o
3-hexenilo y similares.
La terminología grupo alcoxi
C1-C6 puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi,
prop-2-oxi, butoxi,
but-2-oxi o
metilprop-2-oxi y similares.
La expresión grupo haloalcoxi
C1-C6 puede ser un grupo alcoxi
C1-C6 como se definió anteriormente, sustituido con
al menos un halógeno, preferiblemente flúor, como OCHF_{2} o
OCF_{3}.
La expresión alquinilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que
contienen uno o más triples enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono, incluyendo acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 1-pentinilo,
3-metil-1-butinilo y
similares.
El término arilo significa un resto carbocíclico
aromático como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término heteroarilo significa un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y que tiene por lo menos
un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contiene por lo menos 1 átomo de carbono, incluyendo tanto los
sistemas de anillo monocíclicos como los bicíclicos.
Los heteroarilos representativos incluyen (pero
no se limitan a) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo,
pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, triazolilo,
tetrazolilo, y quinazolinilo.
La terminología heterociclo de
5-6 miembros significa, según la definición
anterior, un anillo heterocíclico monocíclico que es saturado,
insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente
pueden estar oxidados, y el heteroátomo nitrógeno opcionalmente
puede estar cuaternizado. Los heterociclos incluyen los
heteroarilos que se han descrito anteriormente. El heterociclo puede
unirse mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Así, la
terminología incluye (pero no se limita a) morfolinilo, piridinilo,
pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo,
tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
y similares.
En la Parte Experimental se presentan Ejemplos
de compuestos de fórmula (I).
Aún más, las realizaciones preferidas de la
invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula
(I):
en la que:
R_{1} es un grupo alquilo
C1-C3 o grupo halo alquilo C1-C3,
preferentemente metilo o trifluorometilo;
R_{4} es hidrógeno; y
R es un grupo arilo seleccionado de:
2,4-diclorofenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
2,4,5-trimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2-metil-4-metoxifenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2-metil-4-trifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-clorofenilo,
3-metoxi-4-clorofenilo,
2,5-dimetoxi-4-clorofenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-clorofenilo,
2,4-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometil-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-metoxifenilo,
2-bromo-4-isopropilfenilo,
2-metil-4-cianofenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
3,5-dicloropiridin-2-ilo,
2,6-bis-metoxipiridin-3-ilo
y
3-cloro-5-triclorometilpiridin-2-ilo.
Los compuestos preferidos según la invención
son:
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-metil-4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]benzonitrilo;
4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-3-trifluorometilbenzonitrilo;
6-metil-1-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo(2,3-b]piridina;
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-7-metil-5-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina;
1-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-morfolin-4-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-piridin-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
4-[1,3']bipirazolil-1'-il-1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
En general, los compuestos de estructura (I)
pueden fabricarse de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica
conocidas por los especialistas en este campo, así como mediante los
métodos representativos indicados en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
solvatos se pueden preparar mediante los métodos generales
esbozados de aquí en adelante en la presente memoria. En la
descripción siguiente, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11}, y n tienen los significados definidos previamente para
los compuestos de fórmula (I) a no ser que se indique lo
contrario.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
convenientemente según el Esquema 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
en el
que
- etapa a
- representa la conversión del grupo saliente L, seleccionado en un grupo que consiste en: halógeno o residuo reactivo de ácido sulfónico (por ejemplo mesilato, tosilato), preferentemente cloruro, en el grupo amino de los compuestos (III), por reacción con la amina adecuada NR_{2}R_{3} en condiciones básicas;
- etapa b
- representa la reducción del grupo éster con un agente reductor adecuado (tal como DIBAl-H) al grupo hidroxi de los compuestos (IV);
- etapa c
- representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo aldehído del compuesto (V);
- etapa d
- representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VII) por reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de la formación del enol éter seguida por hidrólisis ácida (etapa e);
- etapa f
- representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH4) al grupo hidroxi de los compuestos (VIII);
- etapa g
- representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo protector adecuado de los compuestos (IX) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);
- etapa h
- representa la reacción de Buchwald por acoplamiento con la amina RNH2 adecuada;
- etapa i
- representa la reacción de desprotección para dar el grupo hidroxi de los compuesto (XI);
- etapa l
- representa la ciclación intramolecular por calefacción después de la conversión del grupo hidroxi del los compuestos (XI) en un grupo saliente adecuado (tal como bromo, por reacción con CBr4 y PPh3) para dar los compuestos finales (1).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden preparar convenientemente según el Esquema 2
siguiente:
Esquema
2
en el
que
- etapa a'
- representa la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente adecuado L' de los compuestos (XII), que independientemente de L, tiene la misma definición (por ejemplo mesilato, por reacción con MsCl en Et3N);
- etapa b'
- representa la conversión de L' en el derivado ciano de los compuestos (XIII) por reacción con, por ejemplo KCN en un disolvente aprótico dipolar, como la DMF;
- etapa c'
- representa la reducción del grupo ciano con un agente reductor adecuado (tal como BH3-THF) al grupo amino del compuesto (XIV);
- etapa d'
- representa la ciclación intramolecular de los compuestos (XIV) por calefacción en un disolvente adecuado (tal como NMP) a temperatura alta;
- etapa e'
- corresponde a la etapa previa h.
Los compuestos de fórmula (II) son compuestos
conocidos o se pueden preparar según métodos conocidos en la
bibliografía.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
según los Esquemas previos 1 y 2, una vez preparado el residuo
reactivo heterocíclico según métodos conocidos por los expertos en
la técnica.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
adecuados incluyen trihidrocarbil silil éteres, como el
trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter. Los
grupos protectores de hidroxilo pueden retirarse según
procedimientos convencionales muy conocidos (como los descritos en
Protective Groups in Organic Chemistry, pp. 46-119,
editado por J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)). Por ejemplo,
cuando Pg es un grupo t-butildimetilsililo, puede
retirarse mediante un tratamiento con trihidrofluoruro de
trietilamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales
farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I)
utilizando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse
con facilidad juntamente con moléculas de disolvente mediante
cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los
correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por
ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiomérica
correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos
convencionales. Por tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse
a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de
un procedimiento de HPLC quiral.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las
fórmulas I y siguientes salvo en que uno o más átomos se han
reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y
cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I
y ^{125}I.
Dentro del alcance de la presente invención se
encuentran compuestos de la presente invención y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los
isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros
átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente
invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos
radioactivos tales como ^{3}H o ^{14}C son útiles en ensayos de
distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren
particularmente los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{8}F son
particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones),
y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT
(tomografía computerizada de emisión monofotónica), todos ellos
útiles en imagen del cerebro. Además, la sustitución con isótopos
más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir
ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo una mayor vida media in vivo o
menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden
preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente
marcados de fórmula I y que siguen esta invención se pueden preparar
generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los
Esquemas y/o en los Ejemplos de más abajo, sustituyendo un reactivo
no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado
fácilmente
disponible.
disponible.
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor de
CRF, incluyendo los receptores CRF 1 y CRF 2, y pueden utilizarse en
el tratamiento de trastornos mediados por CRF o receptores de
CRF.
La eficacia de un compuesto como antagonista del
receptor de CRF puede determinarse mediante diversos métodos de
ensayo. Los antagonistas del CRF adecuados de esta invención son
capaces de inhibir la unión específica del CRF a su receptor y
antagonizar las actividades asociadas con el CRF. Se puede valorar
la actividad como antagonista del CRF de un compuesto de estructura
(I) mediante uno o más ensayos generalmente aceptados para este
propósito, que incluyen (pero no se limitan a) los ensayos descritos
por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) y Battaglia
et al. (Synapse, 1: 572, 1987).
El ensayo de unión a receptores de CRF se
realizó utilizando la técnica homogénea de proximidad de centelleo
(SPA). El ligando se une a la preparación de membrana recombinante
que expresa los receptores del CRF que a su vez se unen a las
perlas de SPA recubiertas de aglutinina de germen de trigo. En la
Parte Experimental se describirán los detalles de los
experimentos.
Con referencia a las afinidades de unión al
receptor del CRF, los antagonistas del receptor del CRF de esta
invención tienen una Ki menor de 10 \muM.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los que
están implicados receptores de CRF, en particular, en el tratamiento
o prevención de trastornos depresivos graves, incluyendo la
depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos graves
aislados o recurrentes con o sin manifestaciones psicóticas,
manifestaciones catatónicas, manifestaciones melancólicas,
manifestaciones atípicas o al comienzo del posparto, el tratamiento
de la ansiedad y el tratamiento de los trastornos de pánico. Otros
trastornos de estados de ánimo incluidos dentro de la expresión
trastornos depresivos graves incluyen trastorno distímico de
aparición temprana o tardía y con o sin manifestaciones atípicas,
depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia
social; demencia de tipo Alzheimer, de aparición temprana o tardía,
con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo
deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol,
anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras
sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno
de ajuste con estado de ánimo deprimido.
Los trastornos depresivos graves también pueden
ser el resultado de un trastorno médico general que incluye, pero
no se limita a infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o
provocado, etc.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos,
incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada,
esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada y
esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor
traumático, como el dolor posoperatorio; dolor de avulsión
traumática, como plexo braquial; dolor crónico, como dolor
artrítico como el que se produce en la osteoartritis, artritis
reumatoide o psoriásica; dolor neuropático, como neuralgia
posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o
intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica,
neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia,
neuropatía relacionado con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia
geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja,
dolor del miembro fantasma; diversas formas de cefaleas, como
migraña, cefaleas de tensión agudas o crónicas, dolor
temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos;
odontalgia; dolor oncológico; dolor de origen visceral; dolor
gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones
deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis;
dolor musculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis
espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis
anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; picores; y
dolor talámico, como el dolor talámico tras accidentes
cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención también son
útiles para el tratamiento de la disfunción del apetito y la
ingestión de alimentos, y en circunstancias como la anorexia,
anorexia nerviosa y bulimia.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño que comprenden
disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del
ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos.
Los trastornos cognitivos incluyen la demencia, trastornos amnésicos
y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además los compuestos de la invención son
también útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición
en personas sanas sin insuficiencias cognitivas y/o de la
memoria.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de la tolerancia a numerosas sustancias y
de la dependencia de las mismas. Por ejemplo, son útiles en el
tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína,
fenciclidina (compuestos del tipo de la fenciclidina), o en el
tratamiento de la tolerancia y dependencia a opiáceos (por ejemplo,
cannabis, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de
la adicción a la cocaína; de la adicción a hipnóticos sedantes,
anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (por ejemplo
dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de las
mismas.
Los compuestos de la invención son también
útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en
el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis
crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal, como enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, enfermedad del intestino inflamatoria (IBD) y
lesiones inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
enfermedades inflamatorias de la piel, como herpes y eccema;
enfermedades inflamatorias de la vejiga, como cistitis e impulsos
de incontinencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular
trastornos alérgicos de la piel tal como la urticaria y de
trastornos alérgicos de las vías respiratorias tal como la
rinitis.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de vómitos, es decir náuseas, esfuerzos
para vomitar y vómitos. Los vómitos comprenden vómitos agudos,
vómitos retardados y vómitos preventivos. Los compuestos de la
invención son útiles en el tratamiento de vómitos provocados, no
obstante. Por ejemplo, los vómitos pueden ser inducidos por
fármacos, como agentes antineoplásicos del cáncer, como agentes
alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y
clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina,
doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina;
antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y
5-fluorouracilo; vinca alcaloides, por ejemplo
etopósido, vinblastina y vincristina; y otros como cisplatino,
dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones;
enfermedad de radiación; terapia de radiación, por ejemplo del
tórax o el abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos;
toxinas, como las toxinas provocadas por trastornos metabólicos o
por infección, por ejemplo gastritis, o liberadas durante una
infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo;
trastornos vestibulares, como enfermedad del movimiento, vértigo,
mareos y enfermedad de Meniere; enfermedad posoperatoria;
obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida;
dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis;
migrañas; aumento de la presión intercraneal; disminución de la
presión intercraneal (por ejemplo mal de altura); analgésicos
opioides, como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico,
indigestión ácida, abuso de comida o bebida, acidez de estómago,
amargor de estómago, pirosis/regurgitación, como pirosis episódica,
pirosis nocturna y pirosis inducida por comidas, y dispepsia.
Los compuestos de la invención tienen un uso
particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, como
el síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos cutáneos, como
psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades
vasoespásticas como angina, cefalea vascular y enfermedad de
Reynaud; isquemia cerebral, como vasoespasmo cerebral tras una
hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y del colágeno,
como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos
relacionados con una potenciación o supresión inmunológica, como
lupus eritematoso sistémico, y enfermedades reumáticas, como
fibromialgia; y tos.
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de lesiones neurotóxicas que se producen tras
accidentes cerebrovasculares, accidentes cerebrovasculares
tromboembólicos, accidentes cerebrovasculares hemorrágicos,
isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia,
anoxia y parada cardiaca por asfixia perinatal.
La invención proporciona por consiguiente un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables para su utilización en terapia, en
particular en medicina humana.
Como un aspecto adicional de la invención se
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal
o solvato farmacéuticamente aceptable para la preparación de un
medicamento destinado a su utilización en el tratamiento de
trastornos mediados por CRF.
En un aspecto alternativo o adicional se
proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo
al ser humano, en particular para el tratamiento de un trastorno
mediado por CRF, que comprende la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
esté destinada a incluir la profilaxis, así como el alivio de los
síntomas demostrados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse como producto químico en bruto, pero el ingrediente
activo se presenta preferiblemente como una formulación
farmacéutica.
Por consiguiente, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y está formulado para la administración por cualquier
vía conveniente. Dichas composiciones están preferiblemente en una
forma adaptada para su utilización en medicina, en particular en
medicina humana, y pueden formularse apropiadamente de manera
convencional utilizando uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
De esta manera, los compuestos de fórmula (I)
pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral,
tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de liberación retardada o
rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o
aspiración (a través de la boca o de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o
cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables, como agentes ligantes (por ejemplo,
almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o hidrógeno fosfato cálcico); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes
humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos
se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral
pueden tener la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o
suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su
constitución en agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas
preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de
suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa
o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por
ejemplo, lectina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo,
aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites
vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil- o
propil-p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales en tampón,
agentes potenciadores de sabor, colorantes y edulcorantes según
convenga.
Las preparaciones para administración oral se
pueden formular adecuadamente para dar liberación controlada del
compuesto activo.
Para administración bucal la composición puede
tomar la forma de comprimidos o formularse de una manera
convencional.
Los compuestos de la invención se pueden
formular para administración parenteral por inyección o infusión
continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en
forma de dosis unitaria por ejemplo en ampollas, o en recipientes
multi-dosis con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un
vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril apirógena, antes de su
uso.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles,
lociones, supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo,
gotas oculares, para los oídos o nasales). Pueden formularse
pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la
adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las
pomadas para administración oftálmica se pueden fabricar de manera
estéril usando componentes esterilizados.
Pueden formularse lociones con una base acuosa u
oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden
formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también
comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener
también un conservante.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse en composiciones rectales tales como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden
preparar como preparaciones de liberación prolongada. Estas
formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por
implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o
por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los
compuestos de la invención pueden formularse con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión
en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como
derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco
soluble.
Para la administración intranasal, los
compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para
administración por medio de un dispositivo dosificador o de dosis
unitarias o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un
vehículo adecuado para administración usando un dispositivo de
liberación adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se apreciará
que pueda ser necesario realizar variaciones de rutina a la dosis,
dependiendo de la edad y afección del paciente y por último la
dosis exacta estará a discreción del médico adjunto o veterinario.
La dosificación también dependerá de la ruta de administración y
del compuesto concreto seleccionado. Así, para la administración
parenteral, una dosis diaria estará comprendida, de forma típica, en
el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a
80 mg diarios. Para administración oral, una dosis diaria estará
comprendida típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por
ejemplo, de 1 a 100 mg.
En los Intermedios y los Ejemplos, a no ser que
se indique lo contrario:
Los puntos de fusión (p.f.) fueron determinados
en un aparato de p.f. Gallenkamp, y están sin corregir. Todas las
temperaturas se refieren a °C. Los espectros de infrarrojo fueron
medidos en un instrumento FT-IR. Los espectros de
Resonancia Magnética de Protones (RMN ^{1}H) fueron registrados a
400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm a campo
bajo (d) desde Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan
como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd),
tripletes (t), cuartetes (c) o multipletes (m). Se llevó a cabo
cromatografía de columna sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt,
Alemania). En el texto se utilizan las siguientes abreviaturas:
EtOAc = acetato de etilo, cHex = ciclohexano, CH_{2}Cl_{2} =
diclorometano, Et_{2}O = éter dietílico, DMF =
N,N'-dimetilformamida, DIPEA =
N,N-diisopropiletilamina. DME = éter dimetílico del
etilenglicol, MeOH = metanol, Et_{3}N = trietilamina, TFA = ácido
trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, DIBAL-H =
hidruro de diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS =
hexametildisilazano de litio; Tlc se refiere a una cromatografía en
capa fina sobre placas de sílice, y un secado se refiere a una
disolución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se
refiere a temperatura
ambiente.
ambiente.
Intermedio
1
El compuesto del título se preparó según un
procedimiento ya publicado: Mittelbach, Martin; Syntesis,
1988, 6, p.479-80.
Intermedio
2
A una disolución de
2-(1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol
(7,71 g, 1,05 eq) en DMF anh. (61 mL), a 0°C, bajo N_{2}, se
añadió NaH al 60% en aceite mineral (2,03 g, 1,05 eq) y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 min. a 0°C y después durante 1 hora a
temperatura ambiente. A continuación se añadió el Intermedio 1
(11,34 g, 48,0 mmol) como una disolución en DMF anh. (35 mL) a 0°C
y la disolución resultante se calentó a 110°C durante 3 horas.
Después la reacción se detuvo con agua, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y
se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía instantánea ("flash") (gel de sílice, cHex/EtOAc
7:3) para dar 7,02 g del compuesto del título como un sólido
blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (d,
1H), 7,91 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,50
(c, 2H), 2,78 (s, 3H). 1,25 (t, 3H).
MS (m/z): 349 [MH^{+}].
Intermedio
3
A una disolución del Intermedio 2 (1,5 g, 4,3
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (30 mL), a -78°C, bajo N_{2}, se
añadió DIBAl-H 1,0 M en ciclohexano (12,9 mL, 3,0
eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C y a
continuación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después la
reacción se detuvo con una disolución saturada de sal de Rochelle,
se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía instantánea
("flash") (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 1,02 g del
compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d,
1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,65
(s, 2H), 4,0 (s ancho, 1H), 2,60 (s, 3H).
MS (m/z): 307 [M]^{+}.
Intermedio
4
A una disolución del Intermedio 3 (150 mg, 0,5
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (5 mL), a temperatura ambiente, bajo
N_{2}, se añadió el peryodinano de Dess Martin (237 mg, 1,12 eq) y
la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. A continuación la reacción se detuvo con una disolución de
0,5 g de tiosulfato de sodio disuelto en una disolución saturada de
bicarbonato sódico, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de
sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 124 mg del compuesto del
título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 10,4 (s,
1H), 8,0-7,9 (2d, 2H), 7,40 (2d, 2H), 7,10 (s, 1H),
2,70 (s, 3H).
MS (m/z): 305 [MH^{+}].
Intermedio
5
A una disolución de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio (4,24 g, 3 eq) en THF anh. (20
mL), a 0°C, bajo N_{2}, se añadió n-BuLi 1,6 M en
ciclohexano (7,73 ml, 12,37 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a
temperatura ambiente y después se agitó durante 15 min. A
continuación se añadió una disolución del Intermedio 4 (1,25 g, 4,1
mmol) en THF anh. (15 mL) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Después la reacción se detuvo con agua,
se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de
sílice, cHex/EtOAc 4:1) para dar 961 mg del compuesto del
título como un sólido blanco (mezcla E:Z = 3:2, utilizada como
tal en la siguiente etapa).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}) producto principal E:
\delta 7,90 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,00 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,60 (s,
3H).
MS (m/z): 333 [MH^{+}].
Intermedio
6
A una disolución del Intermedio 5 (936 mg, 2,8
mmol) en THF anh. (15 mL) se añadió HCl 6 N (21 ml, 45 eq) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
A continuación la reacción se detuvo con NaHCO_{3} acuoso sat.
hasta pH=7, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío para
dar 893 mg del compuesto del título como un sólido blanco,
que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,80 (s,
1H), 7,90-7,80 (2d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H),
7,0 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
MS (m/z): 319 [MH^{+}].
Intermedio
7
A una disolución del Intermedio 6 (903 mg, 2,84
mmol) en MeOH anh. (10 mL) se añadieron CeCl_{3} (700 mg, 1 eq) y
NaBH_{4} (107 mg, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5 min. A continuación la reacción se
detuvo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se
concentró a vacío para dar 848 mg del compuesto del título
como un sólido blanco, que se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,00 (m,
2H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,70
(s, 3H).
MS (m/z): 321 [MH^{+}].
Intermedio
8
A una disolución del Intermedio 7 (840 mg, 2,6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (10 mL) se añadieron
2,6-lutidina (0,67 ml, 2,2 eq) y triflato de
terc-butildimetilsililo (0,89 ml, 1,5 eq) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. A continuación la reacción se detuvo con una disolución
acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se
concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía
instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 3:2) para dar 950 mg del
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,20 (d,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,05
(t, 2H), 2,55 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), -0,10 (s, 6H).
MS (m/z): 435 [MH+].
Intermedio
9
A una disolución del Intermedio 8 (240 mg, 0,553
mmol) en DME anh. (1 mL) se añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (51 mg, 0,1 eq),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(60 mg, 0,3 eq), K_{3}PO_{4} (317 mg, 3 eq) y
2,4-bis(trifluorometil)anilina (0,17
ml, 2 eq) y la mezcla de reacción se sometió a irradiación de
microondas (150 W, 100°C, 4,14 bares (60 psi)) durante 20 min. A
continuación la reacción se detuvo con una disolución acuosa de
NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío.
El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de
sílice, cHex/EtOAc 9:1) para dar 180 mg del compuesto del
título como un aceite incoloro.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,55 (d,
1H), 8,20 (s ancho, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H),
7,40 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,90 (t,
2H), 2,60 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
MS (m/z): 628 [MH]^{+}.
Intermedio
10
A una disolución del Intermedio 9 (240 mg, 0,38
mmol) en THF anh. (5 mL) se añadió Et_{3}N\cdot3HF (0,187 ml, 3
eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura
ambiente. A continuación la reacción se detuvo con una disolución
acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se
concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía
instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 180 mg del
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,45 (s
ancho, 1H). 8,20 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,85 (2d, 2H), 7,65 (dd,
1H), 7,30 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,85
(t, 2H), 2,50 (s, 3H).
MS (m/z): 514 [MH^{+}].
Intermedio
11
A una disolución del Intermedio 3 (308 mg, 1,01
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (2,5 mL), a -25°C, bajo N_{2}, se
añadió Et_{3}N (280 \muL, 2 eq) y CH_{3}SO_{2}Cl (120
\muL, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a -25°C durante 2
horas y a continuación a -5°C durante otras 2 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anh., se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc
6:4 \rightarrow 1:1) para dar 88 mg del compuesto del
título como un aceite incoloro.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,90 (d,
1H), 7,87 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,5
(s, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
MS (m/z): 385 [MH]^{+}, Cl
\newpage
Intermedio
12
A una disolución del Intermedio 11 (88 mg,
0,229 mmol) en DMF anh. (2,5 mL), a 0°C, bajo N_{2}, se añadió
KCN (15 mg, 1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua
y NaOH 1 M y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtraron y
se concentraron a vacío. Se obtuvo el compuesto del título
como un sólido amarillo (60 mg) y se utilizó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,92 (d,
1H), 7,91 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,99
(s, 2H), 2,78 (s, 3H).
MS (m/z): 316 [MH]^{+}, Cl
Intermedio
13
A una disolución del Intermedio 12 (810 mg,
2,571 mmol) en THF anh. (6 mL), a t.a., bajo N_{2}, se añadió
BH_{3}\cdotTHF (10,3 mL, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y se diluyó con MeOH. Se añadió HCl 1 M en
Et_{2}O (7,7 \muL, 3 eq) a t.a. y la disolución se agitó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y
se basificó con NaOH 1M a pH = 12. El producto bruto se purificó
por cromatografía instantánea (gel de sílice CH_{1}C_{2}/MeOH
6:4). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo claro (690 mg).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,42 (d,
1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 2,81
(m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,0 (s ancho, 2H).
MS (m/z): 320 [MH]^{+}, Cl
Intermedio
14
A una disolución del Intermedio 13 (640 mg, 2,01
mmol) en N-metilpirrolidinona seca (13 mL), a t.a.,
bajo N_{2}, se añadió Et_{3}N (1,12 mL, 4 eq). La mezcla de
reacción se agitó a 110°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtraron y
se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía instantánea (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
98:2). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco (187 mg).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,98 (d,
1H), 7,89 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,65 (s ancho, 1H),
3,72 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,42 (s, 3H)
MS (m/z): 284 [MH]^{+}
Intermedio
15
A una disolución del Intermedio 8 (186 mg, 0,43
mmol) en DME anh. (1 mL) se añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (39 mg, 0,1 eq),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(47 mg, 0,3 eq), K_{3}PO_{4} (246 mg, 2.6 eq) y
3-metil-4-aminobenzonitrilo
(113 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se sometió a irradiación de
microondas (150 W, 100°C, 4,14 bares (60 psi)) durante 20 min. A
continuación la reacción se detuvo con una disolución acuosa de
NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de
sílice, cHex/EtOAc 8:2) para dar 61 mg del compuesto del
título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,30 (d,
1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H),
7,44 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,34 (m,
2H), 2,82 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,02
(s, 6H).
MS (m/z): 531 [MH^{+}].
Intermedio
16
A una disolución del Intermedio 15 (61 mg,
0,115 mmol) en THF anh. (2 mL) se añadió Et_{3}N\cdot3HF (0,056
ml, 3 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a
temperatura ambiente. A continuación la reacción se detuvo con una
disolución acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y
se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía
instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 46 mg del
compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,39 (s
ancho, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46 (m, 2H),
7,36 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,34 (m, 2H), 2,83 (t,
2H), 2,54 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
MS (m/z): 417 [MH^{+}].
Intermedio
17
A una disolución del Intermedio 8 (106 mg, 0,244
mmol) en DME anh. (1 mL) se añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (22 mg, 0,1 eq),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(27 mg, 0,3 eq), K_{3}PO_{4} (140 mg, 2.7 eq) y
3-trifluorometil-4-aminobenzonitrilo
(91 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se sometió a irradiación de
microondas (150 W, 100°C, 4,14 bares (60 psi)) durante 20 min. A
continuación la reacción se detuvo con una disolución acuosa de
NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío.
El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de
sílice, cHex/EtOAc 8:2) y el producto aislado que contenía algo de
anilina sin reaccionar se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
A una disolución de la mezcla obtenida más
arriba (120 mg) en THF anh. (5 mL) se añadió Et_{3}N\cdot3HF
(0,063 ml, 3 eq) y la reacción se agitó durante 15 horas a
temperatura ambiente. A continuación la reacción se detuvo con una
disolución acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y
se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía
instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 40 mg del
compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,81 (s
ancho, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H),
7,68 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,26 (c,
2H), 2,87 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,63 (t, 1H).
MS (m/z): 471 [MH^{+}].
Intermedio
18
A una disolución del Intermedio 8 (110 mg, 0,253
mmol) en DME anh. (1 mL), a t.a., bajo N_{2}, se añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (23 mg, 0,1 eq),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(28 mg, 0,3 eq), K_{3}PO_{4} (145 mg, 2.7 eq) y
2-metil-4-trifluorometilanilina
(97 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se sometió a irradiación de
microondas (150 W, 100°C, 4,14 bares (60 psi)) durante 20 min. A
continuación la reacción se detuvo con una disolución acuosa de
NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío.
El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de
sílice, cHex/EtOAc 7:3) para dar 80 mg del compuesto del
título como un aceite amarillo.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d,
1H), 7,83 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H),
7,44 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,34 (m,
2H), 2,82 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,023
(s, 6H).
MS (m/z): 590 [MH^{+}].
Intermedio
19
A una disolución del Intermedio 18 (80 mg,
0,135 mmol) en THF anh. (2 mL) se añadió Et_{3}N\cdot3HF (66
\muL, 8 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a
temperatura ambiente.
A continuación la reacción se detuvo con una
disolución acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía
instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 48 mg del
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (s
ancho, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,15-6,95 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 4,34 (m, 2H), 2,83
(t, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-1
A una disolución del Intermedio 10 (40 mg, 0,078
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (2 mL), a t.a., bajo N_{2}, se
añadieron CBr_{4} (52 mg, 2 eq) y PPh_{3} (41 mg, 2 eq) y la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. A continuación la
reacción se detuvo con una disolución acuosa de NaHCO_{3}
saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío. El
producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice,
cHex/EtOAc 2:1) para dar 18 mg del compuesto del título como
un sólido blanco.
Como alternativa:
Ejemplo
1-1
A una mezcla de
tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (3,2 mg,
0,1 eq),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(3,8 mg, 0,3 eq) y K_{3}PO_{4} (20 mg, 2,8 eq) en un vial de
microondas cerrado con cápsula engarzada se añadió una disolución
del Intermedio 14 (10 mg, 0,035 mmol) y
2,4-bis(trifluorometil)bromobenceno (6
\muL, 1 eq) en DME anh. (1 mL), bajo N_{2}. La mezcla de
reacción se sometió a irradiación de microondas durante dos ciclos
(2 x 10 min) con estos parámetros observados: P = 150 W; T = 100°C,
p = 4,14 bares (60 psi). A continuación se añadió agua (1 mL) y el
producto se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con NaCl acuoso sat. (5 mL) y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anh.. Los sólidos se filtraron y el disolvente se
evaporó para producir un producto bruto, que se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, cHex/EtOAc 7:3). Se
obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro (1 mg,
0,002 mmol).
Ejemplo
1-2
A una disolución del Intermedio 16 (44 mg, 0,106
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (2 mL) se añadieron CBr_{4} (71
mg, 2 eq) y PPh_{3} (60 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación la reacción
se detuvo con una disolución acuosa de NaHCO_{3} saturado, se
extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío. El producto
se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice,
cHex/EtOAc 4:1) para dar 18 mg del compuesto del título como
un sólido blanco.
Ejemplo
1-3
A una disolución del Intermedio 17 (40 mg,
0,085 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (2 mL) se añadieron CBr_{4}
(56 mg, 2 eq) y PPh_{3} (45 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación la
reacción se detuvo con una disolución acuosa de NaHCO_{3}
saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío. El producto
se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice,
cHex/EtOAc 2:1) para dar 13 mg del compuesto del título como
un sólido blanco.
\newpage
Ejemplo
1-4
A una disolución del Intermedio 19 (48 mg,
0,101 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anh. (2 mL) se añadieron CBr_{4}
(66 mg, 2 eq) y PPh_{3} (53 mg, 2 eq) y la mezcla de reacción se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación la
reacción se detuvo con una disolución acuosa de NaHCO_{3}
saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anh., se filtró y se concentró a vacío. El producto
se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice,
cHex/EtOAc 8:2) para dar 10 mg del compuesto del título como
un sólido blanco.
Ejemplo
1-5
A una disolución del Intermedio apropiado (31
mg, 0,075 mmol, 1 eq.) en DCM seco (5 ml), se añadió CBr_{4} (53
mg, 0,16 mmol, 2,1 eq.) y trifenilfosfina (42 mg, 0,16 mmol, 2,1
eq.) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15
horas. A continuación se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El bruto se
purificó por cromatografía instantánea (Eluyentes:
ciclohexano/acetato de etilo 7:3) para dar 5,2 mg del compuesto
del título como un aceite incoloro.
Ejemplo
1-6
Preparada de manera análoga al Ejemplo
1-1 utilizando
4-(1H-pirazol-3-il)morfolina
(J.Org.Chem., 1984, 269-276) en lugar
de
2-(1H-pirazol-3-il)tiazol
en la preparación del Intermedio 2.
Ejemplo
1-7
Preparada de manera análoga al Ejemplo
1-1 utilizando
2-(1H-pirazol-3-il)piridina
(disponible comercialmente) en lugar de
2-(1H-pirazol-3-il)tiazol
en la preparación del Intermedio 2.
Ejemplo
1-8
Preparada de manera análoga al Ejemplo
1-1 utilizando 1'H-[1,3']bipirazolilo (a
partir de
1H-pirazol-3-ilamina:
J.Heterocycl.Chem., 1983, 1629-1639; a
continuación J.Heterocycl.Chem., 1989,
733-738) en lugar de
2-(1H-pirazol-3-il)tiazol
en la preparación del Intermedio 2.
Todos los datos analíticos se exponen en la
Tabla 1-1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la afinidad de unión a CRF en vitro
mediante la capacidad que poseen los compuestos para desplazar el
^{125}I-oCRF y ^{125}I-sauvagina
para SPA CRF1 y CRF2, respectivamente, de receptores CRF humanos
recombinantes expresados en membranas celulares de ovario de
hámster chino (CHO). Para la preparación de membranas, se recogieron
células CHO a partir de frascos T confluentes en tampón de SPA
(HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4.) en tubos de
centrífuga de 50 mL, se homogeneizaron con un Polytron y se
centrifugaron (50'000 g durante 5 min a 4°C: centrífuga Beckman con
rotor JA20). El sedimento se resuspendió, se homogeneizó y se
centrifugó como antes.
El experimento de SPA se realizó en un Optiplate
mediante la adición de 100 \mul de la mezcla de reactivo a 1
\mul de la dilución del compuesto (disolución de DMSO al 100%) por
pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando el tampón SPA,
esferas WGA SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y membranas (50 y 5
\mug de proteína/ml para CRF1 y CRF2, respectivamente) y 50 pM de
radioligando.
La placa se incubó durante toda la noche (>18
horas) a temperatura ambiente y se leyó con el contador Topcount de
Packard con un protocolo de conteo de ^{125}I de
WGA-SPA.
Los compuestos de la invención se caracterizaron
en un análisis funcional para la determinación de su efecto
inhibidor. Células CRF-CHO humanas se estimularon
con CRF y se evaluó la activación de los receptores midiendo la
acumulación de AMPc.
Las células CHO obtenidas a partir de un frasco
T confluente se resuspendieron con medio de cultivo sin G418 y se
dispensaron en una placa de 96 pocillos, 25'000 c/pocillo, 100
\muL/pocillo y se incubaron durante toda la noche. Después de la
incubación el medio se sustituyó por 100 \muL de tampón de IBMX
AMPc calentado a 37ºC (KCl 5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, NaCl 154 mM,
HEPES 5 mM, CaCl_{2} 2,3 mM, MgCl_{2} 1 mM; 1 g/L de glucosa,
pH 7,4 más 1 mg/mL de BSA y IBMX 1 mM) y 1 \muL de la dilución del
antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos adicionales de
incubación a 37ºC en un incubador de placas con CO2, se añadió 1
\muL de la dilución de agonista en DMSO puro. Como antes, la
placa se incubó durante 10 minutos y después se midió el contenido
de AMPc celular utilizando el kit Amersham RPA 538.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero no
limitándose a, las patentes y solicitudes de patentes citadas en
esta memoria descriptiva, se incorporan como referencia como si se
hubiera indicado de forma específica e individual que cada
publicación individual se incorpora como referencia en toda su
extensión en esta memoria.
Se tiene que entender que la presente invención
cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos en la presente memoria anteriormente.
Claims (18)
1. Compuestos de fórmula (I), incluyendo
sus estereoisómeros, y sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables
en la
que
- R
- es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos seleccionados de:
- \quad
- halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, nitro, -NR_{6},R_{7}, ciano y un grupo R_{8};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
R_{2} y R_{3} junto
con N
forman:
- R_{4}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno o halo alquilo C1-C6;
- R_{5}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{7}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{8}
- es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido por 1 o más grupos R_{11};
- R_{11}
- es cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, o C(O)NR_{6}R_{7}.
2. Los compuestos según la
reivindicación 1, en los que
R_{1} es el grupo alquilo
C1-C3 o el grupo halo-alquilo
C1-C3 y R_{4} es hidrógeno.
3. Los compuestos según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2, en los que
R_{1} es metilo y R_{4} es hidrógeno.
4. Los compuestos según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en los que
R es un grupo arilo seleccionado de:
2,4-diclorofenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
2,4,5-trimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2-metil-4-metoxifenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2-metil-4-trifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-clorofenilo,
3-metoxi-4-clorofenilo,
2,5-dimetoxi-4-clorofenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-clorofenilo,
2,4-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometil-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-metoxifenilo,
2-bromo-4-isopropilfenilo,
2-metil-4-cianofenilo,
2-cloro-4-cianofenilo,
4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
3,5-dicloropiridin-2-ilo,
2,6-bismetoxi-piridin-3-ilo
y
3-cloro-5-triclorometil-piridin-2-ilo.
5. La
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 1.
6. El
3-metil-4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]benzonitrilo
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 1.
7. El
4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirazol[2,3-b]piridin-1-il]-3-trifluorometilbenzonitrilo
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 1.
8. La
6-metil-1-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 1.
9. La
1-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 1.
10. Un procedimiento para la preparación
de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, según el
Esquema siguiente en el que NR_{2}R_{3} se define como en la
reivindicación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- etapa a
- representa la conversión del grupo saliente L, seleccionado en un grupo que consiste en: halógeno o residuo reactivo de ácido sulfónico (por ejemplo mesilato, tosilato), preferentemente cloruro, en el grupo amino de los compuestos (III), por reacción con la amina adecuada NR_{2}R_{3} en condiciones básicas;
- etapa b
- representa la reducción del grupo éster con un agente reductor adecuado (tal como DIBAl-H) al grupo hidroxi de los compuestos (IV);
- etapa c
- representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo aldehído del compuesto (V);
- etapa d
- representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VII) por reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de la formación del enol éter seguida por hidrólisis ácida (etapa e);
- etapa f
- representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH_{4}) al grupo hidroxi de los compuestos (VIII);
- etapa g
- etapa g representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo protector adecuado de los compuestos (IX) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);
- etapa h
- representa la reacción de Buchwald por acoplamiento con la amina RNH_{2} adecuada;
- etapa i
- representa la reacción de desprotección para dar el grupo hidroxi de los compuesto (XI);
- etapa l
- representa la ciclación intramolecular por calefacción después de la conversión del grupo hidroxi del los compuestos (XI) en un grupo saliente adecuado (tal como bromo, por reacción con CBr_{4} y PPh_{3}) para dar los compuestos finales (IIa).
11. Un procedimiento para la preparación
de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, según el
Esquema siguiente, en el que NR_{2}R_{3} se define como en la
reivindicación 1:
en el
que
- etapa a'
- representa la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente adecuado L' de los compuestos (XII), que independientemente de L, tiene la misma definición (por ejemplo mesilato, por reacción con MsCl en Et_{3}N);
- etapa b'
- representa la conversión de L' en el derivado ciano de los compuestos (XIII) por reacción con, por ejemplo KCN en un disolvente aprótico dipolar, como la DMF;
- etapa c'
- representa la reducción del grupo ciano con un agente reductor adecuado (tal como BH_{3}-THF) al grupo amino del compuesto (XIV);
- etapa d'
- representa la ciclación intramolecular de los compuestos (XIV) por calefacción en un disolvente adecuado (tal como NMP) a temperatura alta;
- etapa e'
- corresponde a la etapa previa h de la reivindicación 10.
12. El uso de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas
por el CRF (factor de liberación de corticotropina).
13. El uso de un compuesto según la
reivindicación 12, en la preparación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de la depresión y ansiedad.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 12, en la preparación de un medicamento para su uso
en el tratamiento del IBS (enfermedad del intestino irritable) y la
IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).
15. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de
enfermedades mediadas por el CRF (factor de liberación de
corticotropina).
16. Un compuesto según la reivindicación
15, para su uso en el tratamiento de la depresión y ansiedad.
17. Un compuesto según la reivindicación
15, para su uso en el tratamiento del IBS (enfermedad del intestino
irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).
18. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0117396.2A GB0117396D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-07-17 | Chemical compounds |
GB0117396 | 2001-07-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2271327T3 true ES2271327T3 (es) | 2007-04-16 |
Family
ID=9918655
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06076176T Expired - Lifetime ES2342417T3 (es) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | 1,8-naftiridinas como antagonistas de crf. |
ES02764696T Expired - Lifetime ES2271327T3 (es) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | Antagonistas heterobiciclicos de crf. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06076176T Expired - Lifetime ES2342417T3 (es) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | 1,8-naftiridinas como antagonistas de crf. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7253284B2 (es) |
EP (2) | EP1695974B1 (es) |
JP (1) | JP4459616B2 (es) |
KR (2) | KR20090110386A (es) |
CN (1) | CN100447141C (es) |
AT (2) | ATE338042T1 (es) |
AU (1) | AU2002328899B2 (es) |
BR (1) | BR0211171A (es) |
CA (1) | CA2451530A1 (es) |
CO (1) | CO5550437A2 (es) |
CY (1) | CY1105780T1 (es) |
DE (2) | DE60214401T2 (es) |
DK (1) | DK1425280T3 (es) |
ES (2) | ES2342417T3 (es) |
GB (2) | GB0117396D0 (es) |
HK (1) | HK1066535A1 (es) |
HU (1) | HUP0400465A2 (es) |
IL (1) | IL159254A0 (es) |
MX (1) | MXPA04000494A (es) |
NO (1) | NO20040206L (es) |
NZ (1) | NZ530043A (es) |
PL (1) | PL368053A1 (es) |
PT (1) | PT1425280E (es) |
RU (1) | RU2310655C2 (es) |
SI (1) | SI1425280T1 (es) |
WO (1) | WO2003008412A2 (es) |
ZA (1) | ZA200309708B (es) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002100863A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Glaxo Group Limited | Corticotropin releasing factor antagonists |
WO2004062665A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc | Heteroaryl- substituted pyrrolo` 2, 3- b! pyridine derivatives as crf receptor antagonists |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
GB0308208D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AR046967A1 (es) | 2003-12-22 | 2006-01-04 | Sb Pharmco Inc | Compuesto de pirazol[1,5-a]pirimidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion |
GB0519957D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Sb Pharmco Inc | Chemical compound |
DE602005014375D1 (de) * | 2004-10-19 | 2009-06-18 | Neurocrine Biosciences Inc | Crf-rezeptor-antagonisten und zugehörige verfahren |
US8088779B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-01-03 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists |
US8513420B2 (en) | 2007-03-19 | 2013-08-20 | Monika Mazik | Amino-naphthyridine derivatives |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US8034782B2 (en) | 2008-07-16 | 2011-10-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
WO2009008552A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-aryl-4-alkylpyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5(4h)-one and 8-aryl-4-alkyl-4,5-dihydropyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5-ol derivatives |
BR112015016395A2 (pt) | 2013-01-18 | 2017-07-11 | Hoffmann La Roche | pirazóis 3-substituídos e uso como inibidores de dlk |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5169857A (en) | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
NO177005C (no) | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
GB2248618B (en) | 1988-06-17 | 1993-01-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Process for preparing pyridine derivatives |
CA2022408A1 (en) | 1989-08-31 | 1991-03-01 | Michael P. Bodman | Process for preparing pyridine carboxylic acid derivatives |
DK0495982T3 (da) | 1989-10-11 | 1996-07-01 | Teijin Ltd | Bicyklisk pyrimidinderivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat omfattende dette som en aktiv bestanddel |
DE4022414A1 (de) | 1990-07-13 | 1992-01-16 | Bayer Ag | Substituierte pyrrolo-pyridine |
AU665184B2 (en) | 1991-01-23 | 1995-12-21 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
GB9125842D0 (en) | 1991-12-04 | 1992-02-05 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
US5502187A (en) | 1992-04-03 | 1996-03-26 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
KR100284473B1 (ko) | 1992-04-03 | 2001-04-02 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 약제학적 활성을 갖는 비사이클릭-헤테로사이클릭 아민 |
JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | 4位に環状アミノ基を有するピロロ[2,3―d]ピリミジン |
AU692484B2 (en) | 1993-10-12 | 1998-06-11 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
CN1142817A (zh) | 1993-10-12 | 1997-02-12 | 杜邦麦克制药有限公司 | 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物 |
TW530047B (en) * | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
KR100235277B1 (ko) | 1994-06-16 | 1999-12-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 피라졸로- 및 피롤로-피리딘 |
EP0729758A3 (en) | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5955613A (en) | 1995-10-13 | 1999-09-21 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands |
AU738304B2 (en) | 1995-10-13 | 2001-09-13 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands |
SK14099A3 (en) | 1996-08-06 | 2000-05-16 | Pfizer | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
PL332040A1 (en) | 1996-08-28 | 1999-08-16 | Pfizer | Substitution 6,5-heterobicyclic derivatives |
AU6279598A (en) | 1997-02-18 | 1998-09-08 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic CRF antagonists |
WO1999007703A1 (en) | 1997-08-05 | 1999-02-18 | Pfizer Products Inc. | 4-AMINOPYRROLE(3,2-d) PYRIMIDINES AS NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR ANTAGONISTS |
US6310063B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-10-30 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo [3,2-E]pyridine and pyrollo [2,3-b]pyrimidine derivatives: modulators of CRF1 receptors |
JPH11335376A (ja) | 1998-05-25 | 1999-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アリールテトラヒドロピリジン誘導体 |
JP2000086663A (ja) | 1998-09-09 | 2000-03-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | アリールテトラヒドロピリジン誘導体 |
ATE245156T1 (de) | 1999-03-11 | 2003-08-15 | Neurogen Corp | Aryl-annellierte disubstituierte pyridine : nk3 rezeptor-liganden |
AU4038000A (en) | 1999-03-29 | 2000-10-16 | Neurogen Corporation | 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands |
FR2791675B1 (fr) | 1999-03-30 | 2001-05-04 | Synthelabo | Derives de n-[2-(4-aminophenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1,4- benzodioxinne-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
EP1175421A1 (en) | 1999-04-30 | 2002-01-30 | Neurogen Corporation | 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS |
WO2001023389A2 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
US6525067B1 (en) | 1999-11-23 | 2003-02-25 | Pfizer Inc | Substituted heterocyclic derivatives |
CN1395566A (zh) | 2000-01-18 | 2003-02-05 | 辉瑞产品公司 | 促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂 |
AR028782A1 (es) | 2000-07-05 | 2003-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino |
AU2001284417A1 (en) | 2000-09-05 | 2002-03-22 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | Hair growth stimulants |
GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
US20040110785A1 (en) | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
MXPA03009938A (es) | 2001-04-30 | 2005-09-07 | Glaxo Group Ltd | Pirimidinas fusionadas como antagonistas del factor liberador de corticotropina. |
WO2002100863A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Glaxo Group Limited | Corticotropin releasing factor antagonists |
WO2003022214A2 (en) | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Piperazine and homopiperazine compounds |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2004062665A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc | Heteroaryl- substituted pyrrolo` 2, 3- b! pyridine derivatives as crf receptor antagonists |
EP1592690A1 (en) | 2003-02-14 | 2005-11-09 | Wyeth | Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2001
- 2001-07-17 GB GBGB0117396.2A patent/GB0117396D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-11 GB GB0216041A patent/GB2378702A/en not_active Withdrawn
- 2002-07-15 BR BR0211171-3A patent/BR0211171A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 CA CA002451530A patent/CA2451530A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-15 AU AU2002328899A patent/AU2002328899B2/en not_active Ceased
- 2002-07-15 EP EP06076176A patent/EP1695974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 AT AT02764696T patent/ATE338042T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 KR KR1020097020632A patent/KR20090110386A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 DE DE60214401T patent/DE60214401T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 MX MXPA04000494A patent/MXPA04000494A/es active IP Right Grant
- 2002-07-15 SI SI200230419T patent/SI1425280T1/sl unknown
- 2002-07-15 PT PT02764696T patent/PT1425280E/pt unknown
- 2002-07-15 PL PL02368053A patent/PL368053A1/xx unknown
- 2002-07-15 JP JP2003513971A patent/JP4459616B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 KR KR1020047000696A patent/KR100961287B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 IL IL15925402A patent/IL159254A0/xx unknown
- 2002-07-15 DK DK02764696T patent/DK1425280T3/da active
- 2002-07-15 WO PCT/EP2002/007865 patent/WO2003008412A2/en active Application Filing
- 2002-07-15 DE DE60235729T patent/DE60235729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 ES ES06076176T patent/ES2342417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 US US10/483,792 patent/US7253284B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 NZ NZ530043A patent/NZ530043A/xx unknown
- 2002-07-15 EP EP02764696A patent/EP1425280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 AT AT06076176T patent/ATE461197T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 CN CNB02813866XA patent/CN100447141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 ES ES02764696T patent/ES2271327T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 RU RU2004104349/04A patent/RU2310655C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 HU HU0400465A patent/HUP0400465A2/hu unknown
-
2003
- 2003-12-15 ZA ZA200309708A patent/ZA200309708B/xx unknown
-
2004
- 2004-01-16 NO NO20040206A patent/NO20040206L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-01-16 CO CO04002410A patent/CO5550437A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-30 HK HK04109443A patent/HK1066535A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-14 CY CY20061101650T patent/CY1105780T1/el unknown
-
2007
- 2007-05-16 US US11/749,433 patent/US20070219232A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2301633T3 (es) | Pirimidinas condensadas como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf). | |
ES2271327T3 (es) | Antagonistas heterobiciclicos de crf. | |
JP4866722B2 (ja) | 縮合n−ヘテロサイクリック化合物およびcrf受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
ES2285409T3 (es) | Derivados pirrol(2,3-b)piridina sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor de crf. | |
BR112020018983A2 (pt) | Inibidores de canal receptor de potencial transitório de oxadiazol | |
AU2002328899A1 (en) | Hetero-bicyclic CRF antagonists | |
ES2307750T3 (es) | Antagonistas del factor de liberacion de corticotropina. | |
ES2256506T3 (es) | Agonistas triciclicos del receptor crf. | |
AU2002354916A1 (en) | Chemical compounds | |
US7273871B2 (en) | Phenyl-5,6,6A,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triaza-phenalene derivatives as CRF antagonists | |
ES2255610T3 (es) | Antagonistas de los receptores de crf. | |
US20090023757A1 (en) | Process for preparing bicyclic compounds | |
CN116669769A (zh) | Helios的哌啶基小分子降解剂和使用方法 |