ES2269999T3 - Terapia hormonal sustitutiva que inhibe progestageno sulfatasa continua. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una combinación de estró- geno y norgestimato o norelgestromina en la fabricación de un medicamento para ser utilizado en un método de pre- vención del cáncer de mama a la vez que proporciona tera- pia de sustitución hormonal, que comprende la etapa de administración continua a una mujer post-menopáusica o deficiente en estrógenos con necesidad de tal terapia, de una combinación de una cantidad de estrógeno eficaz para sustitución hormonal y de una cantidad protectora del en- dometrio eficaz y de una cantidad protectora de la mama eficaz de norgestimato o norelgestromina.
Description
Terapia hormonal sustitutiva que inhibe
progestágeno sulfatasa continua.
La presente invención se refiere a la
utilización de formulaciones hormonales en la fabricación de un
medicamento para ser utilizado en una forma particular de terapia
hormonal sustitutiva (THS) para el tratamiento de mujeres
post-menopáusicas o no menstruantes. Más
particularmente, el medicamento para ser utilizado en esa forma
particular de terapia hormonal sustitutiva continua contiene un
progestágeno potente inhibidor de sulfatasa que es norgestimato
(NGM) o norelgestromina (NGMN) y un estrógeno adecuado.
La terapia hormonal sustitutiva que utiliza una
combinación de estrógeno y progestágeno es en sí misma conocida.
WO 00/59577-A describe una
terapia hormonal sustitutiva interrumpida con una baja dosis de
estrógeno en la cual una preparación farmacéutica contiene una
pluralidad de dosis para la administración consecutiva de dosis
administradas en fases de actividad estrogénica relativamente
dominantes y fases de actividad progestagénica relativamente
dominantes alternas. Las fases de actividad estrogénica
relativamente dominantes comprenden tres dosis diarias, o un
equivalente de las mismas, de una sustancia que presente actividad
estrogénica equivalente a 1 mg por día aproximadamente de
17\beta-estradiol. Las fases de actividad
progestagénica relativamente dominantes comprenden tres dosis
diarias, o un equivalente de las mismas, de una combinación de una
sustancia que presente actividad estrogénica equivalente a 1 mg por
día aproximadamente de 17\beta-estradiol y una
sustancia que presente actividad progestagénica equivalente a 90
\mug por día aproximadamente de norgestimato.
WO 01/52857-A describe una
composición farmacéutica para terapia hormonal sustitutiva. La
composición contiene, como un primer agente activo, un estrógeno (o
un derivado natural o sintético del mismo) en cantidades suficientes
para tratar enfermedades, trastornos y síntomas asociados con
niveles endógenos de estrógeno deficientes en mujeres, y
drospirenona como segundo agente activo en cantidades suficientes
para proteger el endometrio de los efectos adversos del estrógeno,
junto con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
US-A-6165491
describe una composición, basada en progesterona y estrógeno, que
está destinada a terapia hormonal sustitutiva en la menopausia. La
composición comprende una suspensión de progesterona en un medio
lipofílico que contiene valerato de 17-estradiol
disuelto en dicho medio lipofílico, en la cual la proporción en peso
de progesterona respecto a la base correspondiente de
17-estradiol base es de 25 a 600.
EP-A-0309263
describe una formulación anticonceptiva y su utilización en un
método de anticoncepción y de sustitución hormonal. La formulación
emplea una combinación de estrógeno y progestina y en la cual un
corto periodo de actividad estrogénica relativamente dominante
alterna con un corto periodo de actividad progestagénica
relativamente dominante.
US-A-4906169
describe unidades de dosificación para absorción transdérmica de
estrógeno/progestina, que comprenden una capa de soporte, una capa
polimérica contigua que es una capa adhesiva en la que está disuelta
o microdispersa al menos una dosis eficaz mínima de un estrógeno.
Adherida a la capa polimérica hay una capa adhesiva en la que está
disuelta y/o microdispersa al menos una dosis mínima de progestina,
preferiblemente el estrógeno natural,
17-beta-estradiol o etinil estradiol
o combinaciones de los mismos y la progestina, noretindrona o
norgestimato o combinaciones de los mismos. Las unidades de
dosificación para absorción transdérmica son utilizadas en un
proceso de control de la fertilidad y en terapia de sustitución
estrogénica.
US-A-6071531
describe las administración transdérmica de fármacos, en particular
parches y métodos para administrar transdérmicamente
17-deacetil norgestimato, ya sea solo o en
combinación con un estrógeno, particularmente etinil estradiol.
Estos parches pueden ser también utilizados para proporcionar
terapia hormonal sustitutiva.
US-A-5968919
describe geles alcohólicos tópicos o alcohólicos acuosos que
contienen testosterona, progesterona, estradiol u otras hormonas
que tienen una penetración incrementada a través de la piel mediante
la inclusión en la formulación de
2-n-nonil-1,3-dioxolano
u otro hidrocarbil derivado de 1,3-dioxolano o
1,3-dioxano o acetal, como compuesto intensificador
de la penetración cutánea.
Un porcentaje sustancial de carcinomas de mama
humanos son dependientes de hormonas. Estudios en animales y
ensayos clínicos han confirmado que los estrógenos, particularmente
el estradiol, son las hormonas más importantes implicadas en la
estimulación del crecimiento de los tumores de mama dependientes de
hormonas (véanse las refs. # 1 en 493, #2 en 967, #7 en 1589, #8 en
525, #9 en 135, #10 en 225, #11 en 625 y #12 en 1497).
Los niveles plasmáticos de estrona y estradiol
en mujeres post-menopáusicas son muy bajos (véanse
las refs. #1 en 493 y #11 en 626). Además, la concentración de
estrona y estradiol en tejido tumoral de mama es un orden de
magnitud mayor que las concentraciones plasmáticas (véanse las refs.
#1 en 493, #2 en 967 y #13 en 641). La Figura 1 muestra el proceso
enzimático mediante el cual se forman estrógenos localmente en las
células de cáncer de mama humano y de este modo hacen asequible la
estimulación del crecimiento (véase la ref. #10 en 229). Con
referencia a la Figura 1, hay estudios que han demostrado que el
enzima sulfatasa parece ser al menos 10x más importante en la
formación de estrógenos que el enzima aromatasa (véanse las refs. #1
en 493, #2 en 967, #4 en 17, #5 en 931, #7 en 1589, #8 en 525, #9
en 135, #10 en 228, #11 en 626 y 628 y #13 en 641). Por tanto, es
la ruta de la sulfatasa la ruta principal que estimula la formación
local de estrógenos en las células de cáncer de mama humano.
Como el estradiol es uno de los principales
factores implicados en la estimulación del crecimiento de los
tumores de mama dependientes de hormonas y la ruta de la sulfatasa
es la ruta principal para la formación de estradiol en la mama, una
disminución de la formación de estradiol por la supresión de la ruta
de la sulfatasa tendría una actividad terapéutica potencial en el
tratamiento del cáncer de mama (véanse las refs. #1 en 493, #3 en
55, #4 en 17, #5 en 931, #6 en 123 y #11 en 631). La supresión de la
ruta de la sulfatasa tendrá un efecto protector de la
mama.
mama.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un régimen de THS para suprimir de manera continua la actividad
sulfatasa en células de cáncer de mama humano; o proporciona un
régimen de THS con una supresión excepcional de la actividad
sulfatasa en células de cáncer de mama humano.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un régimen de THS para suprimir de manera continua la
formación de estrógenos en células de cáncer de mama humano; o
proporciona un régimen de THS con la supresión excepcional de la
formación de estrógenos en células de cáncer de mama humano.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un régimen de THS que minimiza la exposición de la mama
al estrógeno formado localmente; proporciona un régimen de THS que
reduce la exposición de la mama a los estrógenos, en comparación
con otros regímenes de THS de dosis de estrógeno equivalentes; o
proporciona un régimen de THS con los niveles más bajos de
exposición de la mama a los estrógenos en comparación con otros
regímenes de THS de dosis de estrógeno equivalentes.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un régimen de THS que tiende a limitar la exposición de
la mama a aquellos niveles de estrógeno que son administrados en el
régimen.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un régimen de THS que proporciona a la mama un efecto
protector excepcional y continuo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un régimen de THS que minimiza los factores de riesgo
asociados con el cáncer de mama.
1. Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in
Human Placenta and Human Breast Carcinoma; T.R. JEFFRY EVANS
y col., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 39, Nº 4A,
1991, pp. 493-499.
2. In Vitro Effect of Synthetic
Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in Human Breast
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Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 39, Nº 6, 1991, pp.
967-973.
3. Effect of the progestagen R5020
(promegestone) and of progesterone on the uptake and on the
transformation of estrone sulfate in MCF-7 and
T-47d human mammary cancer cells: correlation with
progesterone receptor levels; JORGE R. PASQUALINI y col.,
Cancer Letters, 66 (1992) 55-60,
Elsevier Scientific Publishers Ireland Ltd.
4. Action of Danazol On The Conversion Of
Estrone Sulfate To Estradiol And On The Sulfatase Activity In The
MCF-7, T-47D y
MDA-MB-231 Human Mammary Cancer
Cells; B-L. NGUYEN y col., J. Steroid
Biochem. Molec. Biol., Vol. 46, Nº 1, 1993, pp.
17-23.
5. Effect of Promegestone, Tamoxifen,
4-Hidroxytamoxifen and ICI 164,384 on the Oestrone
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CHETRITE y col., Anticancer Research 13:
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6. Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By
Danazol; KJELL CARLSTROM y col., Acta Obstet. Gynecol.
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7. Effect of the Progestagen Promegestone
(R-5020) on mRNA of the Oestrone Sulphatase in the
MCF-7 Human Mammary Cancer Cells; JORGE R.
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1589-1594 (1994).
8. Effect of Nomegestrol Acetate on
Estrone-sulfatase and
17\beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Activities in
Human Breast Cancer Cells; G. CHETRITE y col., J. Steroid
Biochem. Molec. Biol., Vol. 58, Nº 5/6, pp.
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9. Effect of Tibolone (Org OD14) and its
Metabolites on Estrone Sulphatase Activity in MCF-7
and T-47D Mammary Cancer Cells; G. CHETRITE y
col., Anticancer Research 17: 135-140
(1997).
10. Progestins and Breast Cancer; J.R.
PASQUALINI y col., J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,
Vol. 65, Nº 1-6, pp. 225-235,
1998.
11. Control of Estradiol In Human Breast Cancer.
Effect of Medrogestone on Sulfatase,
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Sulfotransferase Activities in Human Breast Cancer Cells; JORGE RAUL
PASQUALINI y col., Euro. Congr. On Menopause
(1998), pp. 625-633.
12. Constitutive Expression of the Steroid
Sulfatase Gene Supports the Growth of MCF-7 Human
Breast Cancer Cells in Vitro and in Vivo; MATTIE R.
JAMES y col., Endocrinology, Vol. 142, Nº 4, pp.
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13. Concentrations of Estrone, Estradiol and
Their Sulfates, And Evaluation of Sulfatase and Aromatase Activities
in Patients with Breast Fibroadenoma; J.R. PASQUALINI y col.,
Int. J. Cancer, 70, pp. 639-643
(1997).
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona la utilización de una combinación de estrógeno y
norgestimato o norelgestromina para la fabricación de un
medicamento para ser utilizado en un método de prevención del cáncer
de mama a la vez que proporciona terapia hormonal sustitutiva, según
se define en las reivindicaciones adjuntas.
En una realización preferida, tal terapia
comprende un ciclo de unidades de dosificación separadas adaptadas
para la administración oral diaria consecutiva durante la duración
del ciclo, donde dichas unidades de dosificación contienen, en
mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, una combinación
de un estrógeno en una cantidad eficaz para sustitución hormonal, y
norgestimato o norelgestromina en una cantidad que es a la vez una
cantidad protectora del endometrio eficaz y una cantidad protectora
de la mama eficaz.
En otra realización preferida, tal terapia
comprende uno o más parches transdérmicos adaptados para la
administración consecutiva durante la duración del ciclo, donde
dichos parches transdérmicos de dicha unidad contienen
colectivamente para un ciclo de administración continua una
combinación de un estrógeno en una cantidad eficaz para sustitución
hormonal, y norgestimato o norelgestromina en una cantidad que es a
la vez una cantidad protectora del endometrio eficaz y una cantidad
protectora de la mama eficaz.
En una realización preferida adicional, tal
terapia comprende uno o más anillos vaginales adaptados para la
administración consecutiva durante la duración del ciclo, donde
dichos anillos vaginales de dicha unidad contienen colectivamente
para un ciclo de administración continua una combinación de un
estrógeno en una cantidad eficaz para sustitución hormonal, y
norgestimato o norelgestromina es una cantidad que es a la vez una
cantidad protectora del endometrio eficaz y una cantidad protectora
de la mama eficaz.
Los solicitantes han descubierto
sorprendentemente que se espera que tal régimen tenga niveles
reducidos de estrógeno en la mama en comparación con otras terapias
hormonales sustitutivas que tienen dosis equivalentes de
estrógenos.
Figura 1 - Muestra el proceso enzimático
implicado en la formación y transformación de estrógenos en cánceres
de mama humanos.
El régimen de THS de acuerdo con la presente
invención es administrado continuamente ciclo tras ciclo, sin
interrupción de la administración de estrógeno ni de progestágeno, a
una mujer post-menopáusica o deficiente en
estrógenos con necesidad de tal terapia. El término mujeres
deficientes en estrógenos tiene la intención de referirse a
aquellas mujeres que son deficientes en estrógenos prematuramente
debido a medios naturales o artificiales tales como castración
química, extracción del útero y/o de los ovarios, etc. El método de
administración puede ser transdérmico, vaginal u oral. Cuando la
administración es transdérmica, un parche adecuado es llevado
continuamente sustituyéndolo cuando se requiera. Cuando la
administración es vaginal, un dispositivo vaginal adecuado, tal
como un anillo, es insertado de manera continua sustituyéndolo
cuando se requiera. Cuando la administración es oral, se
administran diariamente unidades de dosificación oral.
El ciclo de administración dura normalmente 28
días o más, pero puede ser más largo, de hasta 60 días e incluso de
hasta 90 días, o más corto, por debajo de 21 días. En el caso de un
régimen de THS, el ciclo puede incluir un régimen en el cual haya
una variación día a día o semana a semana de la dosis de agente
activo administrado de acuerdo con un patrón fijado. En tal caso,
el régimen que incluye variación de la dosis es repetido ciclo tras
ciclo. El ciclo puede ser también un régimen en el que no haya
variación de la dosis del agente activo administrado. En tal caso,
el ciclo no es más que una convención que representa una unidad útil
de administración o venta. En cualquiera de los casos, un producto
para THS que utiliza el régimen de THS en cuestión es prescrito,
vendido y administrado en unidades de ciclo. El producto de THS
basado en un ciclo podría ser de 1 a 10 anillos vaginales que son
insertados y sustituidos posteriormente cada 7, 14 ó 21 días según
su diseño. El producto de THS basado en un ciclo podría ser de 2 a
10 parches transdérmicos que son fijados y posteriormente
sustituidos cada 7, 10 ó 14 días según su diseño. El producto de
THS basado en un ciclo podría ser de 21, 28, 56 o más tabletas que
son administradas oralmente a
diario.
diario.
"Estrógeno" se refiere en la presente a un
modulador de los receptores estrogénicos que tiene un efecto
agonista o antagonista sobre el receptor estrogénico, pero
preferiblemente un efecto agonista. Puede emplearse cualquier
estrógeno convencional como componente adecuado en el régimen de THS
de esta invención. Además del 17\beta-estradiol
comúnmente utilizado, puede emplearse también como componente
estrogénico 17\alpha-etinilestradiol, ésteres y
éteres de 17\alpha-etinilestradiol tales como, por
ejemplo, 3-dimetilamino propionato de
17\alpha-etinilestradiol,
3-ciclopentil éter de
17\alpha-etinilestradiol (quienestrol) y
3-metil éter de
17\alpha-etinilestradiol (mestranol). Pueden
emplearse también estrógenos naturales tales como estrona, sulfato
de estrona, sal piperazina del sulfato de estrona, estradiol y
estriol, y sus ésteres. Son bien conocidos para esta utilización
estrógenos equinos conjugados (EEC) o estrógenos conjugados (EC).
Estrógenos sintéticos o moduladores estrogénicos sintéticos
adecuados para ser utilizados en la presente incluyen tamoxifeno,
toremifeno, ormeloxifeno, modrefeno, fulvestrant, lasofoxifeno,
bazedoxifeno (TSE-424), arzoxifeno, tesmilifeno,
miproxifeno, EM-652 (Sch-57068),
3339 (Aventis), Ospemifeno (Fc 1271A), ERA-923,
GTx-006, HM-101,
DPC-974, A-007,
SP-8490, WAY-140424, tibolona,
levodoxifeno, raloxifeno. El estrógeno preferido es
17\beta-estradiol, el cual es bien conocido en la
técnica de la terapia hormonal sustitutiva y se utiliza actualmente
en productos para THS comercialmente disponibles.
El objetivo de cualquier régimen de THS es
aliviar uno o más de los diferentes síntomas de la menopausia, o de
una condición inducida similar a la menopausia, mediante la
administración de estrógeno suficiente. El estrógeno podría ser
administrado en cantidades suficientes para aliviar los sofocos y
los sudores nocturnos con el fin de mejorar los patrones de sueño y
la sensación de bienestar general de la paciente. El estrógeno
podría ser administrado en cantidades suficientes para proteger
contra la pérdida de calcio del esqueleto, especialmente de los
cuerpos vertebrales, impidiendo fracturas por aplastamiento y la
pérdida de altura corporal. El estrógeno podría ser administrado en
cantidad suficiente para reducir el riesgo de muerte por una
enfermedad cardíaca isquémica. El estrógeno podría ser administrado
en cantidad suficiente para proteger la vascularidad y la salud de
la mucosa vaginal y del tracto urinario. En la presente, la
administración de una cantidad de estrógeno para sustitución
hormonal a mujeres post-menopáusicas o deficientes
en estrógenos con necesidad de tal terapia, proporcionaría un
alivio parcial o total en relación con uno o más de estos
objetivos.
En una caracterización de una cantidad de
estrógeno para sustitución hormonal, se administra por cualquier
vía adecuada estrógeno suficiente de tal manera que sea equivalente
en su efecto a una cantidad de 0,25 mg aproximadamente a 2,5 mg
aproximadamente de 17\beta-estradiol administrado
oralmente. Preferiblemente, tal estrógeno debe ser administrado en
una cantidad que sea equivalente en cuanto a su efecto a una
cantidad de 0,5 mg aproximadamente a 1,5 mg aproximadamente de
17\beta-estradiol administrado oralmente. En otra
caracterización de una cantidad de estrógeno para sustitución
hormonal, se administra por cualquier vía adecuada estrógeno
suficiente de tal manera que sea equivalente en su efecto a una
cantidad de 10 mcg aproximadamente a 200 mcg aproximadamente de
17\alpha-etinilestradiol administrado oralmente.
Preferiblemente, tal estrógeno debería ser administrado en una
cantidad que fuera equivalente en su efecto a un rango de 25 mcg
aproximadamente a 100 mcg aproximadamente de
17\alpha-etinilestradiol administrado oralmente.
Se deduce que en el caso de una tableta oral diaria, se
administrará una dosis preferida de
17\beta-estradiol (o una cantidad equivalente de
un estrógeno adecuado para THS) entre 0,25 mg aproximadamente y 2,5
mg aproximadamente, y más preferiblemente entre 0,5 mg
aproximadamente y 1,5 mg aproximadamente. Tabletas orales diarias
específicas podrían contener 0,5, 0,75, 1,0 ó 1,5 mg de
17\beta-estradiol. En el caso de un anillo
vaginal, el anillo preferido suministra a la circulación sistémica
una dosis diaria de 17\beta-estradiol (o una
cantidad equivalente de un estrógeno adecuado para THS) entre 0,15
mg aproximadamente y 1,5 mg aproximadamente, y más preferiblemente
entre 0,3 mg aproximadamente y 0,9 mg aproximadamente. Un anillo
vaginal específico podría ser insertado durante una semana y
proporcionar a la circulación sistémica en ese periodo de tiempo una
dosis diaria media de 0,3, 0,45, 0,6 ó 0,9 mg de
17\beta-estradiol. En el caso de un parche
transdérmico, un parche preferido proporciona a la circulación
sistémica una dosis diaria de 17\beta-estradiol (o
una cantidad equivalente de un estrógeno adecuado para THS) entre
0,15 mg aproximadamente y 1,5 mg aproximadamente, y más
preferiblemente entre 0,3 mg aproximadamente y 0,9 mg
aproximadamente. Un parche específico podría ser llevado durante una
semana y suministrar a la superficie de la piel en ese periodo de
tiempo una dosis diaria media de 0,3, 0,45, 0,6 ó 0,9 mg de
17\beta-estradiol. Independientemente de todo lo
anterior, en la presente se desea utilizar cantidades
convencionales de estrógeno, ya que no es el componente estrogénico
el que es crítico para la invención. Las personas expertas en la
técnica conocen bien las dosis de estrógeno continuo requeridas en
los regímenes de THS.
Norgestimato (NGM) o norelgestromina (NGMN) son
los progestágenos utilizados en la presente y son conocidos cada
uno de ellos en la técnica de la terapia de sustitución hormonal. De
hecho, el norgestimato es utilizado actualmente en al menos un
producto para THS disponible comercialmente. El progestágeno
preferido es norelgestromina
(17-d-norgestimato). La
norelgestromina es el metabolito principal del norgestimato en
humanos, siendo convertido un 80% e incluso más de norgestimato en
norelgestromina in vivo. Por esta razón, se deduce para el
norgestimato la inhibición de la actividad del enzima sulfatasa que
se ha demostrado para la norelgestromina. Por supuesto, para
obtener una inhibición equivalente de la actividad del enzima
sulfatasa, puede ser necesario administrar una dosis mayor de
norgestimato en comparación con cualquier dosis de
norelgestromina.
Los objetivos de cualquier régimen de THS se
consiguen básicamente por la administración de un estrógeno, que en
la práctica es normalmente 17\beta-estradiol. El
NGM o la NGMN se administra junto con el estrógeno no tanto para
tratar la condición en cuestión sino, en parte, para que se oponga a
la acción del estrógeno en el endometrio. Se ha observado que la
administración de larga duración de un estrógeno que no tiene
oposición por la administración de NGM o de NGMN, da lugar a un
incremento sustancial de la incidencia de cáncer de endometrio. Por
tanto, es un primer requisito del régimen de THS de la presente que
se administre NGM o NGMN en una cantidad que sea una cantidad
protectora del endometrio eficaz.
De acuerdo con la presente invención, es
actualmente un requisito adicional que el NGM o la NGMN sean
administrados a mujeres post-menopáusicas o
deficientes en estrógenos con necesidad de terapia de sustitución
hormonal en una cantidad que sea una cantidad protectora de la mama
eficaz. En una caracterización de una cantidad de NGM o NGMN
protectora de la mama y asumiendo una cantidad protectora del
endometrio, se administra suficiente compuesto activo para
proporcionar, durante una porción sustancial de cada día, una
supresión sustancial de la actividad sulfatasa, por ejemplo del 50%
o mayor y, preferiblemente, del 67% o mayor y muy preferiblemente
del 75% o mayor. Una porción sustancial del día quiere indicar un
periodo de al menos 4 horas, pero en la invención podría significar
un periodo de al menos 8 horas o 12 horas o incluso 24 horas.
En el caso de una tableta oral diaria, se
administra una dosis preferida de norgestimato o norelgestromina
entre 30 \mug y 500 \mug, y más preferiblemente entre 45 \mug
y 300 \mug. Tabletas orales diarias específicas podrían contener
45, 60, 90, 120, 180 ó 250 \mug de norgestimato o norelgestromina.
En el caso de un anillo vaginal, un anillo preferido proporciona a
la circulación sistémica una dosis diaria de norgestimato o
norelgestromina entre 20 \mug y 300 \mug, y más preferiblemente
entre 30 \mug y 180 \mug. Un anillo vaginal específico podría
ser insertado durante una semana y proporcionar a la circulación
sistémica en ese periodo de tiempo una dosis diaria media de 25,
35, 50, 70, 100 ó 140 \mug de norgestimato o norelgestromina. En
el caso de un parche transdérmico, un parche preferido proporciona a
la circulación sistémica una dosis diaria de norgestimato o
norelgestromina entre 20 \mug y 300 \mug, y más preferiblemente
entre 30 \mug y 180 \mug. Un parche específico podría ser
llevado durante una semana y suministrar a la circulación sistémica
en ese periodo de tiempo una dosis diaria media de 25, 35, 50, 70,
100 ó 140 \mug de norgestimato o
norelgestromina.
norelgestromina.
En la Tabla 1, se describen regímenes preferidos
de THS orales diarios de acuerdo con la presente invención que
contienen norgestimato (NGM) o norelgestromina (NGMN).
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En la Tabla 2, se describen regímenes
transdérmicos preferidos de THS o regímenes de anillos vaginales
utilizando parches o anillos semanales que contienen norgestimato
(NGM) o norelgestromina (NGMN). Los parches o anillos semanales
proporcionan a la circulación sistémica la dosis diaria media
descrita de NGM o NGMN.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El estrógeno y NGM o NGMN son administrados
oralmente preferiblemente juntos en tabletas que contienen también
un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable, pero pueden ser
también administrados separadamente. Los vehículos adecuados
incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, calcio,
lactosa, azúcar, peptina, dextrina, almidón, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, etc. La tableta puede contener
también una o más sustancias que actúen como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes o agentes desintegrantes de tabletas así como
materiales para encapsulación. En general, los agentes activos son
procesados junto con los aditivos, vehículos y/o agentes para
mejorar el sabor habituales empleados normalmente en farmacia
galénica, de acuerdo con prácticas farmacéuticas aceptadas de manera
general. Las tabletas que contienen las hormonas podrían contener
también suplementos nutritivos tales como, por ejemplo, suplementos
de hierro, ácido fólico, calcio, vitamina B_{6}, vitamina
B_{12}, etc. En la fabricación de una tableta típica, los agentes
activos son granulados con lactosa deshidratada por aspersión, un
agente lubricante y un colorante, y comprimidas.
Las tabletas orales son envasadas
preferiblemente en forma de un kit o envase farmacéutico en el que
las dosis diarias están ordenadas para su administración secuencial
correcta. Esta invención se refiere también, por tanto, a una
unidad farmacéutica que contiene las tabletas del régimen en una
secuencia fijada, sincronizada, donde la secuencia o la disposición
de las unidades de dosificación corresponden al régimen de
administración diaria.
El estrógeno y NGM o NGMN pueden ser
administrados juntos transdérmicamente mediante la utilización de un
parche. En términos generales, los parches son dispositivos que
contienen como mínimo una matriz reservorio del fármaco para
contener el fármaco y medir el depósito o el suministro del fármaco
a la piel, un soporte y una capa adhesiva para adherir el
dispositivo al paciente. El dispositivo puede contener otras capas
tal como una capa para controlar la velocidad de liberación del
fármaco con el fin de modular la velocidad de administración, y
similares. El dispositivo puede contener intensificadores de la
permeabilidad para incrementar la tasa de penetración de los
fármacos a través de la piel. Los parches son bien conocidos y
comprendidos por las personas expertas en la técnica. Los parches
se emplean actualmente en productos comercializados para la
administración de ciertos progestágenos y para la administración de
17\beta-estradiol específicamente. Parches
específicos e incluso su aplicación a esteroides del tipo descrito
en la presente están descritos en las Pat. de EE.UU. N^{os}
5474783; 5656286; 5958446; 6024976; 5252334; 5006342 y 4906463.
El estrógeno y NGM o NGMN pueden ser
administrados juntos intravaginalmente mediante la utilización de un
anillo. En términos generales, los anillos son dispositivos que
tienen una porción o cuerpo elastomérico en el que está disperso el
esteroide activo y que actúa como reservorio y medidor de la
difusión del compuesto activo al revestimiento de la vagina. El
anillo puede estar compuesto totalmente por elastómero con el
esteroide disperso a través del mismo homogéneamente según está
descrito en la Pat. de EE.UU. Nº 3545397. El anillo puede tener un
núcleo central interno inerte rodeado por una capa elastomérica que
contiene el agente activo según está descrito en la Pat. de EE.UU.
Nº 4012496. El anillo puede tener un núcleo central interno
conteniendo el agente activo elastomérico rodeado por una capa
elastomérica fina que inicialmente no contiene agente activo. El
anillo puede tener un núcleo central inerte rodeado por una capa
elastomérica que contiene el agente activo y rodeado además por una
capa externa elastomérica de grosor variable que inicialmente no
contiene agente activo, según está descrito en la Pat. de EE.UU. Nº
4292965. El elastómero, el diseño en capas del anillo, el área de
su superficie, la concentración del agente activo, la naturaleza del
agente activo, etc., se combinan todos para determinar la tasa de
liberación del compuesto activo. Los anillos son bien conocidos y
comprendidos por las personas expertas en la técnica. Los anillos
se emplean actualmente en productos comercializados para la
administración de ciertos esteroides. Anillos específicos
adicionales y su aplicación para esteroides del tipo descrito en la
presente están descritos en las Pats. de EE.UU. N^{os} 4871543
y
5188835.
5188835.
El sulfato de
[6,7-^{3}H(N)]-estrona
(^{3}H-E_{1}S), sal de amonio (actividad
específica 53 Ci/mmol) y el
[4-^{14}C]-estradiol
(^{14}C-E_{2}) (actividad específica 57
mCi/mmol) fueron adquiridos a New England Nuclear Division (DuPont
de Nemours, Les Ulls, Francia). La pureza de los radiosótopos fue
determinada mediante cromatografía en capa fina (TLC) en el sistema
apropiado antes de su utilización. E_{1}S, sal de amonio, E_{1}
y E_{2} sin marcar (grado analítico), fueron obtenidos de
Sigma-Aldrich Chimie (St Quentin Fallavier,
Francia). El 17-deacetilnorgestimato (NGMN; oxima de
13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona)
fue una donación de R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute,
Medicinal Chemistry Department (Raritan, NJ, EE.UU.); el acetato de
medroxiprogesterona (MPA;
17\alpha-acetoxi-6\alpha-metilprogesterona)
fue obtenido de Sigma-Aldrich Chimie. Todos los
demás productos químicos eran del máximo grado disponible
comercialmente.
Las líneas celulares de cáncer mamario humano
dependientes de hormonas MCF-7 y
T-47D fueron cultivadas en Medio Esencial Mínimo de
Eagle (MEM) tamponado con 10 mmoles/l de HEPES (pH 7,6),
suplementado con 2 mmoles/l de L-glutamina, 100
U/ml de penicilina-estreptomicina y un 5% de suero
de ternera fetal (FCS) (A.T.G.C.,
Marne-la-Vallée, Francia) para
T-47D, o un 10% de FCS para las células
MCF-7, e incubadas a 37ºC en una atmósfera
humidificada de un 5% de CO_{2}. Los medios fueron cambiados dos
veces por semana. Las células fueron pasadas cada
10-12 días y resembradas en frascos de 75 cm^{2}
(A.T.G.C.) a 3 x 10^{6} células/frasco. Cuatro días antes de los
experimentos, las células fueron transferidas a MEM que contenía un
5% de FCS tratado desprovisto de esteroides. El FCS había sido
tratado durante una noche a 4ºC con carbón activo revestido con
dextrano (DCC) (0,1-1% p/v,
DCC-FCS). Las líneas celulares MCF-7
y T-47D utilizadas en la presente fueron depositadas
de acuerdo con el Tratado de Budapest bajo las referencias
MCF7_JJPRD y T47D_JJPRD el 17 de Mayo de 2002 en The Belgian
Co-ordinated Collections of Microorganisms (BCCM),
Laboratorium voor Moleculaire Biologie, Universiteit Gent, K.L.
Ledeganckstraat 35, B-9000 Gent, Bélgica y están
disponibles públicamente bajo los números de acceso LMBP 5862CB y
LMBP 5863CB, respectivamente.
Células preconfluentes fueron incubadas durante
4 horas a 37ºC en MEM-DCC-FCS con la
adición de 5 x 10^{-9} moles/l de
[^{3}H]-E_{1}S solo (células control) o en
combinación con los diferentes compuestos: NGMN o MPA, disueltos en
etanol (concentración final < 0,2%), en un rango de
concentraciones de 5 x 10^{-5} - 5 x 10^{-9} moles/l. Las
células control recibieron únicamente el vehículo etanol. Después de
24 horas, se retiró el medio, se lavaron las células 2 veces con
Solución Salina Tamponada de Hanks enfriada en hielo (HBSS, sin
calcio ni magnesio) (A.T.G.C.) y se recogieron mediante rascado.
Después de centrifugar, la pella fue tratada con etanol 80% y se
extrajo la radiactividad durante al menos 24 horas a -20ºC. Se
determinó la captación de radiactividad por las células en el
sobrenadante etanólico y se evaluó el contenido de ADN en la pella
restante de acuerdo con Burton, Biochem. Journal
62:315-323, 1956. Se añadió
[^{14}C]-E_{2} (5000 dpm) para monitorizar las
pérdidas analíticas y se utilizaron E_{1} y E_{2} sin marcar (50
\mug) como vehículos e indicadores de referencia. En los
extractos etanólicos totales, se aisló E_{2} mediante
cromatografía en capa fina (TLC) en gel de sílice 60F_{254}
(Merck, Darmstadt, Alemania), revelada con un sistema de
cloroformo-acetato de etilo (4:1, v/v). Después de
la visualización de los estrógenos bajo U.V. a 254 nm, las áreas
apropiadas fueron cortadas en pequeños fragmentos, colocadas en
viales de centelleo líquido con etanol (0,5 ml) y se dejaron
extraer durante 30 minutos. Se añadieron 3 ml de
Opti-fluor (Packard, Rungis, Francia) y los viales
fueron analizados para determinar el contenido de ^{3}H y ^{14}C
con corrección de la amortiguación mediante un estándar externo. La
evaluación cuantitativa de E_{2} fue calculada como porcentaje de
la radiactividad total asociada con las células y expresada
posteriormente como fmoles de E_{2} formado/mg de ADN de
E_{1}S.
Los datos están expresados como valores de la
media \pm error estándar de la media (ESM). Se utilizó el test t
de Student para determinar la significación de las diferencias entre
las medias; valores de p \leq 0,05 fueron considerados
significativos.
La Tabla 3 muestra los efectos de
concentraciones de NGMN y de acetato de medroxiprogesterona (MPA)
sobre la conversión de E_{1}S en E_{2} en la línea celular de
cáncer de mama humano dependiente de hormonas
T-47D. Los datos son la media \pm ESM de
determinaciones duplicadas de 3 experimentos independientes. * p
\leq 0,05 frente a los valores del control (células no tratadas);
** p \leq 0,005 frente a los valores del control (células no
tratadas).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 4 muestra los efectos de
concentraciones de NGMN y de acetato de medroxiprogesterona (MPA)
sobre la conversión de E_{1}S en E_{2} en la línea celular de
cáncer de mama humano dependiente de hormonas MCF-7.
Los datos son la media \pm ESM de determinaciones duplicadas de 3
experimentos independientes. * p \leq 0,05 frente a los valores
del control (células no tratadas); ** p \leq 0,005 frente a los
valores del control (células no tratadas).
La Tabla 5 muestra los valores de la CI_{50}
de NGMN y del acetato de medroxiprogesterona (MPA) en la conversión
de E_{1}S a E_{2} en las líneas celulares de cáncer de mama
humano dependientes de hormonas MCF-7 y
T-47D. Los valores de la CI_{50} corresponden al
50% de inhibición de la conversión de E_{1}S en E_{2} y se
determinaron utilizando análisis de regresión no lineal.
Claims (4)
1. Utilización de una combinación de estrógeno y
norgestimato o norelgestromina en la fabricación de un medicamento
para ser utilizado en un método de prevención del cáncer de mama a
la vez que proporciona terapia de sustitución hormonal, que
comprende la etapa de administración continua a una mujer
post-menopáusica o deficiente en estrógenos con
necesidad de tal terapia, de una combinación de una cantidad de
estrógeno eficaz para sustitución hormonal y de una cantidad
protectora del endometrio eficaz y de una cantidad protectora de la
mama eficaz de norgestimato o norelgestromina.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en la que la etapa de administración de manera continua a una
mujer post-menopáusica o deficiente en estrógenos
con necesidad de tal terapia, comprende un ciclo de unidades de
dosificación separadas adaptadas para la administración oral diaria
consecutiva durante la duración del ciclo.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en la que la etapa de administración de manera continua a una
mujer post-menopáusica o deficiente en estrógenos
con necesidad de tal terapia comprende uno o más parches
transdérmicos adaptados para la administración consecutiva durante
la duración del ciclo.
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en la que la etapa de administración de manera continua a una
mujer post-menopáusica o deficiente en estrógenos
con necesidad de tal terapia comprende uno o más anillos vaginales
adaptados para la administración consecutiva durante la duración del
ciclo.
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