CN1652798A - 连续抑制硫酸酯酶的孕激素的激素替代疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种激素替代疗法，它包括给需要这种治疗的绝经后或***缺乏的女性连续地联合应用***和孕激素，其中***的量为有效的激素替代量，孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量为既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。

Description

连续抑制硫酸酯酶的孕激素的激素替代疗法
                        技术领域
本发明涉及用于治疗绝经后或无月经的女性的激素替代疗法(HRT)。更具体地说，本发明涉及一种连续激素替代疗法，其含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素如炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)和合适的***。
                        发明背景
人乳腺癌的实际发生百分率是激素依赖性的。动物研究和临床试验已经表明***尤其是***是支持激素依赖性的***肿瘤生长的最重要的激素(参见参考文献#1的第493页，#2的第967页，#7的第1589页，#8的第525页，#9的第135页，#10的第225页，#11的第625页和#12的第1497页)。
绝经后的妇女体内的雌酮和***血浆浓度非常低(参见参考文献#1的493页和#11的第626页)。还有，雌酮和***的***肿瘤组织浓度比血浆浓度高一个数量级(参见参考文献#1的第493页、#2的第967页和#13的第641页)。图1显示了***在人乳腺癌细胞局部形成因而能支持乳腺癌细胞生长的酶催化过程(参见参考文献#10的第229页)。参见图1，研究表明在***的形成中显然硫酸酯酶比芳香酶似乎重要至少10倍(参见参考文献#1的第493页，#2的第967页，#4的第17页，#5的第931页，#7的第1589页，#8的第525页，#9的第135页，#10的第228页，#11的第626和628页和#13的第641页)。因此，硫酸酯酶途径是促使人乳腺癌细胞内***局部形成的主要途径。
既然***是支持激素依赖性***肿瘤生长的主要因素之一，而硫酸酯酶途径又是***内***形成的主要途径，因此通过抑制硫酸酯酶途来减少***的形成将对乳腺癌的治疗具有潜在的治疗作用(参见参考文献#1的第493页，#3的第55页，#4的第17页，#5的第931页，#6的第123页，#11的第631页)。抑制硫酸酯酶途径将具有保护***的作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种持续抑制人乳腺癌细胞内硫酸酯酶的活性的HRT给药方案。
本发明的另一目的是提供一种异常抑制人乳腺癌细胞内硫酸酯酶的活性的HRT给药方案。
本发明的另一目的是提供一种持续抑制人乳腺癌细胞内***形成的HRT给药方案。
本发明的另一目的是提供一种异常抑制人乳腺癌细胞内***形成的HRT给药方案。
本发明的另一目的是提供一种将***与局部形成的***的接触减少至最小的HRT给药方案。
本发明的另一目的是提供一种HRT给药方案，该方案与其它同等***剂量的HRT给药方案相比能减少***与***的接触。
本发明的另一目的是提供一种HRT给药方案，与其它同等***剂量的HRT给药方案相比该方案中***与***的接触水平最低。
本发明的另一目的是提供一种HRT给药方案，该方案易于限制***与该方案中所施用的***水平的接触。
本发明还有一目的是提供一种具有异常和持续保护***作用的HRT给药方案。
本发明的另一目的是提供一种能将与乳腺癌相关的危险因素减至最少的HRT给药方案。
参考文献：
1.Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in Human Placenta and Human BreastCarcinoma；T.R.JEFFRY EVANS et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.39，No.4A 1991，pp.493-499.
2.In Vitro Effect of Synthetic Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in HumanBreast Carcinoma；ODILE PROST-AVALLET et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，Vol.39，No.6，1991，pp.967-973.
3.Effect of the progestagen R5020(promegestone)and of progesterone on the uptakeand on the transformation of estrone sulfate in MCF-7 and T-47d human mammarycancer cells：correlation with progesterone receptor levels；JORGE R.PASQUALINI et al.，Cancer Letters，66(1992)55-60，Elsevier Scientific PublishersIreland Ltd.
4.Action of Danazol On The Conversion Of Estrone Sulfate To Estradiol And On TheSulfatase Activity In The MCF-7，T-47D and MDA-MB-231 Human MammaryCancer Cells；B-L NGUYEN et al.，J.Steroid Biochem，Molec.Biol.Vol.46，No.1，1993，pp.17-23.
5.Effect of Promegestone，Tamoxifen，4-Hydroxytamoxifen and ICI 164，384 on theOestrone Sulphatase Activity of Human Breast Cancer Cells；GERARDCHETRITE et al.，Anticancer Research 13：931-934(1993).
6.Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By Danazol；KJELL CARLSTROM et al.，Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.107-111.
7.Effect of the Progestagen Promegestone(R-5020)on mRNA of the OestroneSulphatase in the MCF-7 Human Mammary Cancer Cells；JORGE R.PASQUALINI et al.，Anticancer Research 14：1589-1594(1994).
8.Effect of Nomegestrol Acetate on Estrone-sulfatase and 17β-HydroxysteroidDehydrogenase Activities in Human Breast Cancer Cells；G.CHETRITE et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.58，No.5/6，pp.525-531，1996.
9.Effect of Tibolone(Org OD 14)and its Metabolites on Estrone Sulphatase Activityin MCF-7 and T-47D Mammary Cancer Cells；G.CHETRJTE et al.，AnticancerResearch 17：135-140(1997).
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11.Control of Estradiol In Human Breast Cancer.Effect of Medrogestone onSulfatase，17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase And Sulfotransferase Activities inHuman Breast Cancer Cells；JORGE RAUL PASQUALINI et al.，Euro.Congr.OnMenopause(1998)，pp.625-633.
12.Constitutive Expression of the Steroid Sulfatase Gene Supports theGrowth of MCF-7 Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vitro；MATTIE R.JAMES et al.，Endocrinology，Vol.142，No.4，pp 1497-1505.
13.Concentrations of Estrone，Estradiol and Their Sultates，And Evaluation ofSulfatase and Aromatase Activities in Patients with Breast Fibroadenoma；J.R.PASQUALINI et al.，Int.J.Cancer，70，pp.639-643(1997).
                        发明概述
本发明提供一种激素替代疗法，包括给需要这种治疗的绝经后或***缺乏的女性连续地联合应用***和孕激素的步骤，其中***的量为有效激素替代量，孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
本发明也提供一种应用于需要这种治疗的绝经后或***缺乏女性的连续激素替代治疗单元，该单元包括一个周期的适于连续每日口服给药一个周期长度的分开的剂量单位，其中所述的剂量单位含有与药学上可接受的载体混合的***和孕激素的联合，***的量为有效激素替代量，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
本发明也提供一种应用于需要这种治疗的绝经后或***缺乏女性的连续激素替代治疗单元，包括一个到或多个适于连续给药一个周期长度的透皮贴剂，其中所述单元的透皮贴剂总共含有可连续给药一个周期的***和孕激素的联合，***的量为有效激素替代量，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
本发明还提供一种应用于需要这种治疗的绝经后或***缺乏女性的连续激素替代治疗单元，包括一个或多个适于连续给药一个周期长度的***环，其中所述单元的***环总共含有可连续给药一个周期的***和孕激素的联合，***的量为有效激素替代量，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
申请人出乎意料地发现与使用同等剂量的***的其它激素替代疗法相比这样一种方案有望减少***内***的水平。
                    附图简述
图1-显示了有关人乳腺癌***的形成和转化的酶催化过程。
                    发明详述
本发明的HRT给药方案是给需要这种治疗的绝经后或***缺乏女性一个周期接一个周期连续不间断地应用***或孕激素。***缺乏的女性是指那些由于自然的或人工的方式如化学***、***和/或卵巢等而造成的成熟前***缺乏的女性。给药的方法可以是经皮给药、***给药或口服给药。经皮给药时，连续戴上合适的贴剂并按要求更换。***给药时，连续***合适的***装置如环并按要求更换。口服给药时，按每日的口服剂量单位给药。
给药的周期通常持续28天或更长时间，但也可能长达最高60天甚至90天或短至21天。在HRT方案中，周期可包括按固定的模式所用活性成分的剂量每天或每周都有变化的给药方案。在这种情况下，包括剂量变化的给药方案一个周期接一个周期地重复。周期还可以是所用活性成分剂量没有变化的给药方案。这种情况下，周期仅仅是表示便于给药或销售的单位的常规。上述任意一种情况下，应用所述的HRT给药方案的HRT产品都以周期为单位开药、销售和给药。这种基于周期的HRT产品可能是1至10个***环，该***环***后按照其设计每7、14或21天进行更换。这种基于周期的HRT产品可能是2至10个经皮贴剂，该贴剂粘上后按照其设计每7、10或14天进行更换。这种基于周期的HRT产品可能是每日口服的21、28、56或更多的片剂。
本文中的“***”是指***受体调节剂，它对***受体要么具有激动作用要么具有拮抗作用，但优选具有激动作用。任何常规的***都可作为一种合适的成分应用于本发明的HRT给药方案中。除了通常应用的17β-***外，还可能是作为***成分应用的17α-乙炔***、17α-乙炔***的酯和醚如17α-乙炔***3-二甲氨基丙酸酯、17α-乙炔***3-环戊基醚(quienestrol)和17α-乙炔***3-甲基醚(炔雌醇甲醚)。也可以应用天然的***如雌酮、雌酮硫酸酯、硫酸雌酮哌嗪盐、***和***三醇以及它们的酯。已知的用于这方面的激素有缀合的马***(CEE)或缀合的***(CE)。用于本发明的合适的合成***或合成***调节剂包括他莫西芬、托瑞米芬、奥美昔芬、modrefen、呋维司曲(fulvestrant)、拉索昔芬、bazedoxifene(TSE-424)，阿佐昔芬、替米利芬、米泼昔芬、EM-652(Sch-57068)、3339(Aventis)、Ospemifene(Fc 1271A)、ERA-923、GTx-006、HM-101、DPC-974、A-007、SP-8490、WAY-140424、替勃龙、levodoxiphen、雷洛昔芬。优选的***为17β-***，它为激素替代治疗领域所熟知，而且目前用于市售的HRT产品中。
任何HRT给药方案的目的都是通过给予足量的***减轻绝经的一种或多种症状或诱发的绝经样的病症。***的给药量足以减轻热潮红和液汗以改善睡眠模式和患者的整体的健康感。***的给药量足以保护骨骼中钙的损失，尤其是脊椎骨中钙的损失，防止骨折和身高降低。***的给药量足以减少局部出血性心脏病死亡的危险。***的给药量足以保护血管供应及***粘膜和泌尿道的健康。本文中对需要这种治疗的绝经期后或***缺乏的女性给予激素替代量的***将部分或全面缓解上述的一种或多种疾病。
在激素替代量的***的一种特征中，经任何合适的途径给药的足量的***等效于约0.25mg至约2.5mg口服给药的17β-***。优选地，这样的***应以等效于约0.5mg至约1.5mg口服给药的17β-***的量给药。在激素替代量的***的另一种特征中，经任何合适的途径给药的足量的***等效于约10mcg至约200mcg口服给药的17α-乙炔***。优选地，这样的***应以等效于约25mcg至约100mcg口服给药的17α-乙炔***的量给药。在日口服片的情况下，17β-***(或HRT等效量的合适的***)的优选给药剂量在约0.25mg至约2.5mg之间，更优选在约0.5mg至约1.5mg之间。具体的日口服片可含0.5、0.75、1.0或1.5mg 17β-***。在***环的情况下，优选的***环释放17β-***(或HRT等效量的合适的***)到体循环中的日剂量为约0.15mg至约1.5mg，更优选约0.3mg至约0.9mg。具体的***环可******一周并在该期间每天平均释放0.3、0.45、0.6或0.9mg剂量的17β-***到体循环中。在经皮贴剂的情况下，优选的贴剂释放17β-***(或HRT等效量的合适的***)到体循环中的日剂量为约0.15mg至约1.5mg，更优选约0.3mg至约0.9mg。具体的贴剂可戴一周并在该期间每天平均释放0.3、0.45、0.6或0.9mg剂量的17β-***到皮肤的表面。不管是前述的哪种情况，本发明均使用***的常规剂量，因为***成分不是本发明的关键。本领域的技术人员很容易理解HRT给药方案中所需连续使用***的剂量。
本文中的“孕激素”是指具有孕激素作用的***受体调节剂。本文中有效抑制硫酸酯酶的孕激素优选定义为这样一种孕激素，该孕激素(或与其基础代谢物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中将E1S转化为E2的IC50与诺孕曲明的相应的IC50大约相等或比它低。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以是这样一种孕激素，该孕激素(或与其基础代谢物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中将E1S转化为E2的IC50基本上低于醋酸甲羟孕酮相应的IC50，例如约为醋酸甲羟孕酮IC50的1/3、1/2或1/5的数量级。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以被定义为这样一种孕激素，该孕激素(或与其基础代谢物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中将E1S转化为E2的IC50最多为醋酸甲羟孕酮(MPA)相应的IC50的约1/10，或优选地约为1/100。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可定义为这样一种孕激素，该孕激素(或与其基础代谢物一起的孕激素)在试验中以50×10-6mol/l的浓度应用时对MCF-7或T-47D乳腺癌细胞系中E1S转化为E2的抑制为至少约70％，优选至少约90％。
炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)为本发明优选使用的孕激素，均属于激素替代治疗领域已知的孕激素。事实上，目前炔诺肟酯用于至少一种市售的HRT产品中。最优选的孕激素为诺孕曲明(17-d-炔诺肟酯)。诺孕曲明是人体内炔诺肟酯的主要代谢产物，80％或更高的炔诺肟酯在体内转化为诺孕曲明。因此，对硫酸酯酶活性的抑制显示的是诺孕曲明的作用，据推断是炔诺肟酯的作用。当然，与任何剂量的诺孕曲明比较，为获得对硫酸酯酶活性同等的抑制，必须应用比诺孕曲明更大剂量的炔诺肟酯。
任何HRT给药方案都可通过应用***(实际上通常为17β-***)达到目的。与***联合应用的孕激素的量不足以治疗所述的病症，但能部分对抗***对子宫内膜的作用。已经发现长期应用***而不应用孕激素对抗其作用，会导致子宫内膜癌发生率的显著增加。因此，本发明中HRT给药方案的第一要求是应用孕激素，其量为有效地保护子宫内膜的量。
按照本发明，现在额外地要求对需要激素替代治疗的绝经后或***缺乏的女性应用有效保护***量的孕激素。更具体地说，在有效保护***的或其它适量的孕激素的第一特征中，所应用的足量的抑制硫酸酯酶的孕激素在子宫保护和***保护作用方面至少等效于约0.030mg至约0.500mg口服给药的炔诺肟酯。优选地，所应用的足量的抑制硫酸酯酶的孕激素在子宫保护和***保护作用方面至少等效于约0.050mg至约0.300mg口服的炔诺肟酯。在保护***量的孕激素或假定的保护子宫内膜量的另一种特征中，所应用的足量的活性化合物在每天的基本时间期间基本抑制硫酸酯酶的活性，例如抑制50％或更高，优选67％或更高以及最优选75％或更高的活性。一天的基本时间是指至少4小时的期间，但在本发明中也可能指至少8小时或12小时甚至24小时的期间。
在日口服片剂的情况下，所应用的优选剂量的炔诺肟酯或诺孕曲明(或等效***保护量的合适的孕激素)为约30mcg至约500mcg，更优选约45mcg至约300mcg。具体的日口服片剂可含45、60、90、120、180或250mcg炔诺肟酯或诺孕曲明。在***环的情况下，优选的环释放炔诺肟酯或诺孕曲明(或等效***保护量的合适的孕激素)到体循环中的日剂量为约20mcg至约300mcg，更优选约30mcg至约180mcg。具体的***环可***一周，且在此期间内释放炔诺肟酯或诺孕曲明到体循环中的平均日剂量为25、35、50、70、100或140mcg。在经皮贴剂的情况下，优选的贴剂释放炔诺肟酯或诺孕曲明(或等效***保护量的合适的孕激素)到体循环中的日剂量为约20mcg至约300mcg，更优选约30mcg至约180mcg。具体的贴剂可戴一周，且在此期间内释放炔诺肟酯或诺孕曲明到体循环中的平均日剂量为25、35、50、70、100或140mcg。
表1中公开了本发明优选的每天口服炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)的HRT给药方案。
                            表1
给药方案# 片剂的给药方式 片剂中17β-***的含量 片剂中孕激素的含量
    1     连续     0.5mg  45mcg NGM或NGMN
    2     连续     0.75mg  45mcg NGM或NGMN
    3     连续     1.0mg  45mcg NGM或NGMN
    4     连续     1.5mg  45mcg NGM或NGMN
    5     连续     0.5mg  60mcg NGM或NGMN
    6     连续     0.75mg  60mcg NGM或NGMN
    7     连续     1.0mg  60mcg NGM或NGMN
    8     连续     1.5mg  60mcg NGM或NGMN
    9     连续     0.5mg  90mcg NGM或NGMN
    10     连续     0.75mg  90mcg NGM或NGMN
    11     连续     1.0mg  90mcg NGM或NGMN
    12     连续     1.5mg  90mcg NGM或NGMN
    13     连续     0.5mg  120mcg NGM或NGMN
    14     连续     0.75mg  120mcg NGM或NGMN
    15     连续     1.0mg  120mcg NGM或NGMN
    16     连续     1.5mg  120mcg NGM或NGMN
    17     连续     0.5mg  180mcg NGM或NGMN
    18     连续     0.75mg  180mcg NGM或NGMN
    19     连续     1.0mg  180mcg NGM或NGMN
    20     连续     1.5mg  180mcg NGM或NGMN
    21     连续     0.5mg  250mcg NGM或NGMN
    22     连续     0.75mg  250mcg NGM或NGMN
    23     连续     1.0mg  250mcg NGM或NGMN
    24     连续     1.5mg  250mcg NGM或NGMN
    25     连续交替给药，3天片剂A3天片剂B     A：1.0mgB：1.0mg   A：90mcgNGM或NGMNB：180mcgNGM或NGMN
表2中公开了的优选经皮的HRT给药方案或***环的给药方案，该方案使用含炔诺肟酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)的每周贴剂或环。每周贴剂或环释放报告中平均日剂量的NGM或NGMN到体循环中。
                            表2
给药方案# 装置的给药方式   装置中17β-***的平均日剂量  装置中孕激素的平均日剂量
    26     连续     0.3mg  25mcg NGM或NGMN
    27     连续     0.45mg  25mcg NGM或NGMN
    28     连续     0.6mg  25mcg NGM或NGMN
    29     连续     0.9mg  25mcg NGM或NGMN
    30     连续     0.3mg  35mcg NGM或NGMN
    31     连续     0.45mg  35mcg NGM或NGMN
    32     连续     0.6mg  35mcg NGM或NGMN
    33     连续     0.9mg  35mcg NGM或NGMN
    34     连续     0.3mg  50mcg NGM或NGMN
    35     连续     0.45mg  50mcg NGM或NGMN
    36     连续     0.6mg  50mcg NGM或NGMN
    37     连续     0.9mg  50mcg NGM或NGMN
    38     连续     0.3mg  70mcg NGM或NGMN
    39     连续     0.45mg  70mcg NGM或NGMN
    40     连续     0.6mg  70mcg NGM或NGMN
    41     连续     0.9mg  70mcg NGM或NGMN
    42     连续     0.3mg  100mcg NGM或NGMN
    43     连续     0.45mg  100mcg NGM或NGMN
    44     连续     0.6mg  100mcg NGM或NGMN
    45     连续     0.9mg  100mcg NGM或NGMN
    46     连续     0.3mg  140mcg NGM或NGMN
    47     连续     0.45mg  140mcg NGM或NGMN
    48     连续     0.6mg  140mcg NGM或NGMN
    49     连续     0.9mg  140mcg NGM或NGMN
    50     连续交替使用装置A和装置B     A：0.6mgB：0.6mg   A：50mgB：100mg
***和孕激素成分优选以片剂(还含药学上可接受的无毒载体)的形式一起口服给药，但也可分开给药。合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、peptin、糊精、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。片剂也可含一种或多种起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂及包囊材料作用的物质。一般活性成分与常用的添加剂、载体和/或常用于盖伦制剂中的调味剂按普遍接受的药学操作一起加工。含激素的片剂也可含营养添加剂如铁添加剂、叶酸、钙、维生素B6、维生素B12等。在典型的片剂制造中，活性成分与喷雾干燥的乳糖、润滑剂和着色剂一起制粒和压缩。
虽然优选在同一片剂中同时含***和孕激素成分，但事实上有时候在HRT情况中需要给特定患者需要的特定的***是理想的。在这种情况下，将从一种来源购买片剂形式的***，从另一种来源购买片剂形式的孕激素，然后一起服用。如上所述，***的选择不是本发明的关键，所以本发明的孕激素成分可在市场上以片剂的形式单独买到，这是可接受的也很方便。因此本发明也提供一种应用于需要这种治疗的绝经后或***缺乏女性的连续激素替代治疗单元，它包括一个周期的适于连续每天口服给药的分开的剂量单位，其中所述剂量单位含有与药学上可接受的载体混合的孕激素，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，当其与有效激素替代量的***联合用药时其量为既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
口服的片剂优选以药物试剂盒或包装的形式包装，其中每日剂量按适当的给药顺序排列。因此，本发明也涉及一种含有同步、固定顺序的给药方案的片剂的药物单元，其中剂量单位的顺序或排列与每日给药方案相对应。
***和孕激素成分也可用贴剂经皮给药，优选一起给药。概括地说，贴剂是这样一种装置，它最少含容纳药物和定量供应药物沉积物的或释放药物至皮肤的贮药基质、背衬层和将装置粘于患者身上的粘附层。该装置可含其它层如调节释放速率的药物释放速率控制层等。该装置可含透皮增强剂以增加药物穿透皮肤的速率。贴剂为本领域技术人员已知和了解。目前，用于某些孕激素给药和具体地用于17β-***给药的市售的产品中应用了贴剂。本文中描述的具体的贴剂及甚至其类固醇的这类应用在美国专利5474783；5656286；5958446；6024976；5252334；5006342和4906463中有描述。
***和孕激素成分也可用环***内给药，优选一起给药。概括地说，环是具有弹性部分或体的装置，其中活性的类固醇分散于弹性体中，弹性部分或体起储库的作用并定量扩散活性成分到***内表面。环可完全由含均匀分散的类固醇的弹性体构成，如美国专利3545397中所述。环可具有被含活性成分的弹性体层包围的惰性内芯，如美国专利4012496中所述。环可具有含活性成分弹性体的内芯，其中内芯被一层表面不含活性成分的薄弹性体层包围。环可具有惰性芯，其中惰性芯被含活性成分的弹性体层包围并进一步被各种厚度的初始不含活性成分的弹性体外层包围，如美国专利4292965所述。弹性体、环的层状设计、环的表面积、活性成分的浓度、活性成分的特性等都结合起来决定活性成分的释放速率。环为本领域技术人员已知和理解。目前，某些类固醇给药的市售产品中应用了环。其他具体的环及本文中描述的类固醇的这类应用在美国专利4871543和5188835有描述。
                            具体实施方式
                            生物实验方法
化学药品
[6，7-3H(N)]-雌甾酮硫酸酯(3H-E1S)、铵盐(sp.act.53 Ci/mmol)和[4-14C]-***(14C-E2)(sp.act.57mCi/mmol)购自New EnglandNuclear Division(Dupont de Nemours，Les  Ulls，France)。使用前用薄层层析(TLC)在合适的***中对放射性同位素的纯度进行评估。E1S、铵盐、未标记的E1和E2(分析纯)购自Sigma-Aldrich Chimle，(St Quentin Fallavier，France)。17-去乙酰基甲基炔诺酮(NGMN；13-乙基-17-羟基-18，19-双去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮肟由R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute，Medicinal Chemistry Department，(Raritan，NJ，USA)赠送；醋酸甲羟孕酮(MPA，17α-乙酰氧基-6α-甲基孕甾酮)购自Sigma-Aldrich Chimie。其它所有的化学药品级别均为市售的最高级别。
细胞培养
让激素依赖性MCF-7和T-47D人乳腺癌细胞系在以10mmol/lHEPES(pH 7.6)缓冲的Eagle′s Minimal Essential Medium(MEM)中生长，培养基中补充2mmol/l L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素-链霉素和胎牛血清(FCS)(A.T.G.C.，Marne-1a-Vallée，France)，对于T-47D胎牛血清的浓度为5％，对于MCF-7细胞胎牛血清的浓度为10％，并在37℃下含5％CO2的潮湿空气中孵化。培养基一周更换两次。细胞每10-12天传代一次，将其重新平铺在75cm2的烧瓶(A.T.G.C.)中，每个烧瓶3×106个细胞。试验前4天，将细胞转移至含5％除去类固醇的处理的FCS的MEM中。将FCS在4℃用右旋糖苷包被的活性碳(DCC)(0.1-1％w/v，DCC-FCS)处理一整夜。本发明中使用的MCF-7和T-47D细胞系按照布达佩斯条约规定的方法以MCF7_JJPRD和T47D_JJPRD的流水号于2002年5月17保藏在The Belgian Co-ordinated Collections of Microorganisms(BCCM)，Laboratoriumvoor  Moleculaire Biologie，Universiteit Gent，K. L.Ledeganckstraat 35，B-9000 Gent，Belgium，并能为公众获得，它们的保藏号分别为LMBP 5862CB和LMBP 5863CB。用[3H]-E1S孵化的人乳腺癌细胞产生的[3H]-***的分离与定量测试
将预汇流的细胞在MEM-DCC-FCS中于37℃孵化4小时，孵化时基质中只加入5×10-9mol/l的[3H]-E1S(对照细胞)，或还加入溶解在乙醇中浓度为5×10-5-5×10-9mol/l的不同的化合物：NGMN或MPA(最终浓度＜0.2％)。对照细胞只能以乙醇为媒介物。24小时后，除去培养基，用冰水冷却的Hank′s缓冲盐溶液(HBSS，游离的钙-镁)(A.T.G.C.)洗涤细胞两次，刮下并收集。离心过滤后，用80％乙醇处理平铺板并在-20℃下提取放射性物质至少24小时。测定乙醇上清物内细胞的放射性摄取量，并按照Burton.Biochem Journal62：315-323，1956描述的方法评估残留在平铺板上的DNA含量。加入[14C]-E2(5,000dpm)以监测分析过程中的损失，并使用未标记的E1和E2(50μg)作为载体和对照指示剂。通过薄层层析(TLC)在硅胶60F254(Merck，Darmstadt，Germany)上以氯仿-乙酸乙酯***(4∶1，v/v)展开分离整个乙醇提取物中的E2。当***在254nm的紫外光下清晰可见时，切下其中适当的区域成小块，置于装有乙醇(0.5ml)的液体闪烁小瓶中并提取30mn。加入3ml of Opti-fluor(Packard，Rungis，France)并通过外标法以猝灭校正测定小瓶的3H和14C的含量。E2的定量评估是以占细胞总放射性的百分数计算的，并然后以由E1S形成的E2的fmol/mgDNA表示。
统计分析
数据以平均值±平均值的标准偏差值(SEM)表示。用斯徒登t-检验来评价平均值之间是否存在显著性的差异；认为p值≤0.05时有显著性的差异。
                    结果
表3显示了NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的浓度对激素依赖性的人乳腺癌细胞系T-47D内E1S转化为E2的影响。数据为3次独立试验重复测定的平均值±SEM。加*表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.05；加**表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.005。
                     表3
   NGMN或MPA浓度1×10-6mol/l          NGMN形成的E2 fmol/mgDNA(％抑制)          MPA形成的E2 fmol/mgDNA(％抑制)
   0(对照组)               1805±152(0％)
   0.005   1029±？(43±7％)*   1245±？(31±5％)*
   0.5   469±？(74±4％)*   957±？(47±3％)*
   50   54±？(97±2％)**   704±？(61±3％)*
表4显示了NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的浓度对激素依赖性的人乳腺癌细胞系MCF-7内E1S转化为E2的影响。数据为3次独立试验重复测定的平均值±SEM。加*表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.05；加**表示与对照值(未处理的细胞)比较p≤0.005。
                            表4
                            MCF-7
   NGMN或MPA浓度1×10-6mol/l         NGMN形成的E2 fmol/mgDNA(％抑制)           MPA形成的E2 fmol/mgDNA(％抑制)
   0/对照组                   2185±101(0％)
   0.005     1639±？(25±4％)*     2054±？(6±3％)
   0.5     940±？(57±5％)*     1748±？(20±3％)
   50     87±？(96±2％)**     808±？(63±4％)*
表5显示了在激素依赖性的人乳腺癌细胞系MCF-7和T-47D内E1S转化为E2的NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的IC50值。IC50值相当于对E1S转化为E2产生50％抑制时的值，用非线性回归分析法测定。
                表5
    IC50，1×10-6mol/l
    T-47D     MCF-7
    NGMN     0.0127     0.178
    MPA     2.15     26.1
以上详细地描述了本发明并举例说明了可实施的方式，对本领域的技术人员来说在不背离本发明的精神或范围的情况下可对其基本原理进行无数变化、应用、改变和扩展是显而易见的。应理解以上的描述仅仅是示例性的，本发明不限于本文中描述和说明部分的具体形式或方案。

Claims (5)

1.一种激素替代疗法，包括给需要这种治疗的绝经后或***缺乏的女性连续地联合应用***和孕激素的步骤，其中***的量为有效的激素替代量，孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量为既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
2.一种连续的激素替代治疗单元，它用于给需要这种治疗的绝经后或***缺乏的女性用药，该单元包括一个周期的适于连续每日口服给药一个周期长度的分开的剂量单位，其中所述的剂量单位含有与药学上可接受的载体混合的***和孕激素的联合，***的量为有效的激素替代量，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量为既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
3.一种连续的激素替代治疗单元，它用于给需要这种治疗的绝经后或***缺乏的女性用药，该单元包括一个或多个适于连续给药一个周期长度的透皮贴剂，其中所述单元的透皮贴剂总共含有可连续给药一个周期的***和孕激素的联合，***的量为有效的激素替代量，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量为既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
4.一种连续的激素替代治疗单元，它用于给需要这种治疗的绝经后或***缺乏的女性用药，该单元包括一个或多个适于连续给药一个周期长度的***环，其中所述单元的***环总共含有可连续给药一个周期的***和孕激素的联合，***的量为有效的激素替代量，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量为既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
5.一种连续的激素替代治疗单元，它用于给需要这种治疗的绝经后或***缺乏的女性用药，该单元包括一个周期的适于连续每日口服给药一个周期长度的分开的剂量单位，其中所述的剂量单位含有与药学上可接受的载体混合的孕激素，所述的孕激素为有效抑制硫酸酯酶的孕激素，孕激素的量为与有效激素替代量的***联合应用时既能有效保护子宫内膜又能有效保护***的量。
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