ES2265487T3 - Nuevas imidazotriazinonas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) en la que R1 significa fenilo, que puede estar sustituido hasta tres veces de forma igual o distinta con restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, ciano, - NHCOR8, -NHSO2R9, -SO2NR10R11, -SO2R12 y ¿NR13R14, en los que R8, R10, R11, R13 y R14 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C4, y R9 y R12 son independientemente entre sí alquilo C1-C4, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un resto azetidin-1-ilo, pirrol-1-ilo, piperid-1-ilo, azepin-1-ilo, 4- metilpiperazin-1-ilo o morfolin-1-ilo, o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un resto azetidin-1-ilo, pirrol-1-ilo, piperid-1-ilo, azepin-1-ilo, 4- metilpiperazin-1-ilo o morfolin-1-ilo, R2 y R3 significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor, R4 significa alquilo C1-C4, R5 significa alquilo C1-C3, R6 significa hidrógeno o metilo, R7 significa alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10,y L significa carbonilo o hidroximetanodiilo, y sus sales, hidratos y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
Description
Nuevas imidazotriazinonas sustituidas.
La presente invención se refiere a nuevas
imidazotriazinonas sustituidas, a procedimientos para su
preparación, y a su uso para la preparación de medicamentos,
especialmente para la mejora de la percepción, la capacidad de
concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la capacidad de
memoria.
Las fosfodiesterasas (PDE) desempeñan un papel
esencial en la regulación del nivel intracelular de GMPc y AMPc. De
los grupos de isoenzimas de fosfodiesterasa PDE1 a PDE10 descritas
hasta ahora (Beavo y Reifsnyder, Trends in Pharmacol. Sci.
1990, 11, 150-155; Sonderling y Beavo,
Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12,
174-179), son la PDE1, 2, 5, 9 y 10 las
esencialmente responsables del metabolismo del GMPc. Debido a la
distinta distribución de estas PDE metabolizantes de GMPc en los
tejidos, inhibidores selectivos deben elevar el nivel de GMPc en los
correspondientes tejidos según la distribución en tejido de la
correspondiente isoenzima.
La particularidad de la PDE2 se basa en su
cinética cooperativa positiva respecto al sustrato GMPc. Se ha
postulado que se unen bajas cantidades de GMPc a los denominados
dominios de unión a GMPc y se produce así una activación de la
enzima. De esta manera, se eleva también la afinidad de los dominios
catalíticos frente a GMPc y AMPc (Martins y col., J. Biol.
Chem., 1982, 257, 1974-1979). Por
eso, la PDE2 puede hidrolizar mediante cantidades pequeñas de GMPc
ambos sistemas de segundo mensajero y también controlarlos así.
La PDE2 se ha aislado de distintos tejidos, por
ejemplo, de corazón, glándula suprarrenal, hígado, trombocitos y
especialmente cerebro. En el cerebro, se expresa fuertemente ARNm de
PDE2 en la corteza cerebral (córtex), los ganglios basales, así como
en el hipocampo (Sonnenburg y col., Biol. Chem. 1991,
266, 17655-17661). La secuencia de la
isoforma humana 2A3 de PDE se ha reseñado por Rosman y col.,
Gene, 1997, 191, 89-95. De los
tejidos examinados, se ha detectado aquí la expresión de PDE2A
fuertemente en cerebro y corazón, y débilmente en hígado, músculo
esquelético, riñones y páncreas.
El documento
US-A-4.278.673 da a conocer
imidazopirimidinonas con efecto inhibidor de PDE de AMPc para el
tratamiento de asma y bronquitis.
De los documentos
WO-A-99/67244 y
WO-A-99/24433 son conocidas
7-alquil-2-fenilimidazotriazinonas
con efecto inhibidor de PDE5 para el tratamiento de enfermedades
vasculares.
Los documentos
EP-A-0771799,
WO-A-98/40384 y
WO-A-00/12504 describen derivados de
purinona, alopurinol o triazolopirimidona, su efecto inhibidor sobre
PDE metabolizantes de GMPc y su idoneidad para el tratamiento de
enfermedades vasculares.
Son objeto de la presente invención compuestos
de fórmula general (I),
en la
que
- R^{1}
- significa fenilo, que puede estar sustituido hasta tres veces de forma igual o distinta con restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, -NHCOR^{8}, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12} y -NR^{13}R^{14},
- \quad
- en los que
- \quad
- R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- \quad
- R^{9} y R^{12} son independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un resto azetidin-1-ilo, pirrol-1-ilo, piperid-1-ilo, {}\hskip1cm azepin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o morfolin-1-ilo, o
- \quad
- R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un resto azetidin-1-ilo, pirrol-1-ilo, piperid-1-ilo, {}\hskip1cm azepin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o morfolin-1-ilo,
R^{2} y R^{3} significan
independientemente entre sí hidrógeno o
flúor,
- R^{4}
- significa alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{5}
- significa alquilo C_{1}-C_{3},
- R^{6}
- significa hidrógeno o metilo,
- R^{7}
- significa alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, y
- L
- significa carbonilo o hidroximetanodiilo,
y sus sales, hidratos y/o solvatos
fisiológicamente aceptables.
Alquilo C_{1}-C_{10},
alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{3} y alquilo
C_{4}-C_{7} representan en el marco de la
invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10,
1 a 4, 1 a 3 ó 4 a 7 átomos de carbono. Se citan como ejemplos:
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y
n-heptilo.
Alquenilo C_{2}-C_{10} y
alquenilo C_{4}-C_{7} representan en el
marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 10 átomos de carbono o 4 a 7 átomos de carbono. Se
citan como ejemplos: vinilo, alilo, isoprenilo,
n-but-2-en-1-ilo,
n-pent-4-en-1-ilo
y
n-hex-5-en-1-ilo.
Alquinilo
C_{2}-C_{10} representa en el marco de la
invención un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10
átomos de carbono. Se citan como ejemplos: etinilo,
n-prop-2-in-1-ilo,
n-but-2-in-1-ilo,
n-pent-4-in-1-ilo
y
n-hex-5-in-1-ilo.
Alcoxi C_{1}-C_{4}
representa en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como
ejemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi. Se prefieren metoxi y etoxi.
Cicloalquilo
C_{5}-C_{8} representa en el marco de la
invención ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Se
prefieren citar: ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Halógeno representa en el marco de la
invención en general flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor,
cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.
Como sales se prefieren en el marco de la
invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la
invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención pueden ser sales de adición de ácido
de sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos
carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidos, por
ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
Pero como sales pueden citarse también sales con
bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por
ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por
ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de
amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina,
N-metilmorfolina, dihidroabietilamina,
1-efenamina o metilpiperidina.
Son hidratos de los compuestos según la
invención composiciones estequiométricas de los compuestos o sus
sales con agua.
Son solvatos de los compuestos según la
invención composiciones estequiométricas de los compuestos o sus
sales con disolvente.
Los compuestos según la invención pueden existir
en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen
especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen
especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los
enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas respectivas. Las
formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereómeros
de modo conocido en los componentes individuales
estereoisoméricos.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I),
en la que R^{1} significa fenilo, cuyas posiciones meta y/o para
están sustituidas hasta tres veces de forma igual o distinta con
restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y -SO_{2}NR^{10}R^{11}, y
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10},
R^{11} y L tienen el significado dado anteriormente.
Por posiciones meta y para del anillo de fenilo
se entienden aquellas posiciones que se encuentran en meta o para al
grupo CR^{2}R^{3}. Estas posiciones pueden ilustrarse mediante
la siguiente fórmula estructural (Ic):
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
general (Ic) en la que las posiciones meta y una para del resto
fenilo están sustituidas, y la segunda posición meta no está
sustituida.
Se prefieren igualmente compuestos de fórmula
general (I) en la que R^{7} significa alquilo
C_{4}-C_{7} o alquenilo
C_{4}-C_{7} y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y L tienen el significado dado
anteriormente.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
fórmula general (I),
en la que
- R^{1}
- significa fenilo, cuyas posiciones meta y/o para están sustituidas hasta tres veces de forma igual o distinta con restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y -SO_{2}NR^{10}R^{11},
- en los que R^{10} y R^{11} son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
R^{2} y R^{3} significan
hidrógeno,
- R^{4}
- significa metilo o etilo,
- R^{5}
- significa hidrógeno o metilo,
- L
- significa carbonilo o hidroximetanodiilo, y
- R^{7}
- significa n-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-pent-4-en-1-ilo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
nuevo procedimiento de preparación para los compuestos de fórmula
general (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y L tienen el significado dado anteriormente,
- \quad
- en el que
- [A]
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el siguiente
significado dado en la reivindicación
1,
\newpage
en condiciones de condensación adecuadas hasta
un compuesto de fórmula general (Ia),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
dado en la reivindicación
1,
y después, dado el caso,
- [B]
- se reduce hasta un compuesto de fórmula general (Ib)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
dado en la reivindicación
1,
en condiciones adecuadas.
La condensación según la etapa de
reacción [A] puede realizarse mediante calentamiento de los
compuestos de fórmula general (IIa) en presencia de un disolvente o
en presencia de un disolvente inerte, especialmente un disolvente
tal que forme una mezcla azeotrópica con agua como, por ejemplo,
tolueno o xileno, dado el caso en presencia de un catalizador ácido
y/o un agente hidrófilo. Como catalizador ácido es adecuado, por
ejemplo, ácido clorhídrico, como agente hidrófilo pueden usarse, por
ejemplo, cloruro de acetilo, pentóxido de fósforo u oxicloruro de
fósforo. Se prefiere llevar a cabo la condensación en un disolvente
inerte en presencia de 1-10, preferiblemente
3-7 equivalentes de oxicloruro de fósforo (véase
Chem. Ind. 1983, 331-335).
Como disolventes inertes para la condensación
son adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteren
en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos, por ejemplo,
éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter
o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o
fracciones del petróleo, o hidrocarburos halogenados como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano,
tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo,
dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico,
acetonitrilo, acetona, dimetoxietano o piridina. Es igualmente
posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere
1,2-
dicloroetano.
dicloroetano.
La temperatura de reacción puede variar en un
intervalo amplio. En general, se trabaja en un intervalo de -20ºC a
200ºC, preferiblemente de -20ºC a 90ºC.
Las etapas de procedimiento según la invención
se llevan a cabo en general a presión normal. Pero también es
posible trabajar a presión elevada o reducida (por ejemplo, en un
intervalo de 50 a 500 kPa).
La reducción según la etapa de reacción [B]
puede realizarse según procedimientos habituales.
Las reducciones se realizan en general con
hidruros o con boranos, diboranos o sus compuestos complejos en
disolventes inertes.
\newpage
Las reducciones pueden llevarse a cabo también
mediante hidrógeno en agua o en disolventes inertes como alcoholes,
éteres o hidrocarburos halogenados, o sus mezclas, con catalizadores
como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón activo o
platino.
Se prefiere llevar a cabo las reducciones con
hidruros como borohidruros complejos o hidruros de aluminio, así
como boranos. Se prefiere especialmente en este momento utilizar
borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de
sodio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y
bis-(2-metoxietoxi) aluminio o
borano-tetrahidrofurano.
Como disolventes para la reducción son adecuados
a este respecto todos los disolventes que no se alteren en las
condiciones de reacción. Pertenecen a ellos preferiblemente, por
ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol
o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter o amidas como triamida
del ácido hexametilfosfórico o dimetilformamida, o acetato de etilo.
Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados.
La reducción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -50ºC hasta el punto de ebullición
respectivo del disolvente, preferiblemente de -20ºC a +90ºC, de
forma especialmente preferida de -5ºC a 30ºC.
En caso necesario, los compuestos de fórmula
general (I) pueden separarse en diastereómeros puros y/o
enantiómeros puros. Para ello es adecuada, por ejemplo, la
separación cromatográfica en condiciones de presión normal, media o
alta en fases estacionarias como, por ejemplo, gel de sílice o geles
de sílice modificados en fase inversa o geles de sílice modificados
quirales. Se prefiere trabajar según el procedimiento de
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con fases de gel de
sílice estacionarias quirales. Se prefieren especialmente para la
separación de racematos fases de poliamida-gel de
sílice quirales basadas en
N-metacriloil-L-leucina-d-mentilamida
o
N-metacriloil-L-leucina-1-mentilamida
monoméricas (véase el documento
EP-A-0379917).
Puede resultar también oportuno utilizar
compuestos diastereoisoméricos y/o enantioméricos puros de fórmula
general (IIa) en la etapa de reacción [A] y/o dado el caso antes de
la realización de la etapa de reacción [B], los compuestos de
fórmula general (Ia) en los diastereómeros y/o enantiómeros
puros.
Es igualmente posible llevar a cabo la reducción
[B] diastereoselectivamente. Para ello, se lleva a cabo la reducción
recomendablemente con hidruros, como borohiduros complejos, o
hidruros de aluminio, así como boranos, en presencia de sales
metálicas. Se prefieren de forma especialmente preferida aquellas
sales metálicas cuyos cationes son capaces de una coordinación
bidentada como, por ejemplo, metales de los grupos principales IIa y
IIIa o metales de los grupos secundarios, incluyendo los lantánidos.
Se prefieren especialmente sales de Zn, Mn, Mg o Ca. Como aniones
pueden usarse, por ejemplo, halogenuros o acetatos. La reacción se
lleva a cabo recomendablemente en un alcohol o una mezcla de un
alcohol y otro disolvente inerte. Se prefieren mezclas de metanol o
etanol y diclorometano. La reducción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -50ºC hasta la temperatura de ebullición
del disolvente, preferiblemente de -20ºC a +90ºC, de forma
especialmente preferida de -5ºC a 30ºC.
La reducción se realiza, entre otros, usando de
1 a 20 equivalentes del agente de reducción en presencia de 0,1 a
10 equivalentes de sal metálica. En una forma de realización
preferida, se usan 0,2 a 3 equivalentes de sal metálica. Se
prefieren como agentes de reducción, por ejemplo, borohidruro de
sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro
de cinc.
Los productos intermedios de fórmula general
(II) son nuevos.
Por tanto, otro aspecto de la invención se
refiere a los nuevos compuestos de fórmula general (II),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y L tienen los
significados dados
anteriormente,
y a sus sales.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (IIa) pueden
prepararse, por ejemplo, según procedimientos conocidos mediante la
oxidación de los correspondientes compuestos de fórmula general
(IIb),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
dado en la reivindicación 1, por ejemplo, mediante oxidación de
Swern u oxidación de Collins (para otros procedimientos de
oxidación, véase también March J.M., "Advanced Organic
Chemistry", 3ª edición, John Wiley, Nueva York, 1985, pág.
1057-1060 y la bibliografía allí
citada).
La preparación de los compuestos de fórmula
general (II) puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente
esquema de síntesis:
Los compuestos de fórmulas generales (III),
(IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) son conocidos o
pueden prepararse según procedimientos conocidos.
Según este esquema de reacción, se condensan las
aminometiltriazinonas (IIIb) con los ácidos carboxílicos (IV)
formando enlaces amida en condiciones habituales con un reactivo de
deshidratación en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de
una base.
Como reactivos de deshidratación son adecuadas
carbodiimidas como, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida,
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol o compuestos
de 1,2-oxazolio como 3-sulfonato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o anhídrido del ácido propanofosfórico o cloroformiato de isobutilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio o
difenilesteramida del ácido fosfórico o cloruro del ácido
metanosulfónico, dado el caso en presencia de bases como
trietilamina, N-etilmorfolina, N-metilmorfolina o
N-metilpiperidina y, dado el caso, en presencia de un
catalizador como N-hidroxisuccinimida o
N-hidroxibenzotriazol (HOBT). Se prefiere llevar a cabo la
condensación con EDC en presencia de NMM y HOBT.
Como disolventes son adecuados los disolventes
inertes habituales descritos anteriormente. Se prefiere
diclorometano.
Las aminometiltriazinonas (IIIb) se pueden
obtener mediante desprotección de las correspondientes
aminometiltriazinonas (IIIa) N-protegidas, que a su vez son
accesibles mediante ciclocondensación de las correspondientes
amidrazonas (Vb) y \alpha-cetoésteres (VI).
Como grupos protectores de amino para las etapas
intermedias (IIIa), (VI) y (VIII) son adecuados, por ejemplo, restos
acilo, especialmente grupos acetilo. Estos grupos pueden escindirse
de las aminometiltriazinonas (IIIa) N-protegidas en
condiciones ácidas, por ejemplo, mediante calentamiento en ácido
clorhídrico.
La ciclocondensación hasta las
aminometiltriazinonas (IIIa) N-protegidas puede efectuarse
mediante calentamiento de los componentes individuales, las
amidrazonas (Vb) y los \alpha-cetoésteres (VI), en
un disolvente alcohólico, preferiblemente mediante calentamiento en
etanol a reflujo.
Las amidrazonas (Vb) pueden prepararse mediante
reacción de las correspondientes amidinas (Va) con, por ejemplo,
hidrato de hidrazina, y aislarse o utilizarse in situ en la
siguiente reacción. Las amidinas (Va) son accesibles según
procedimientos habituales a partir de los correspondientes nitrilos
(VII), por ejemplo, mediante reacción de los nitrilos (VII) con
cloruro de amonio y una disolución de trimetilaluminio en hexano, en
primer lugar en un intervalo de temperatura de -20ºC a temperatura
ambiente, preferiblemente a 0ºC, y después a 60 a 100ºC,
preferiblemente a 70 a 90ºC, y preferiblemente a presión normal.
Los nitrilos (VII) son conocidos o pueden
prepararse según procedimientos conocidos. Por ejemplo, pueden
prepararse arildifluoroacetonitrilos a partir de arilacetonitrilos o
ariloxoacetonitrilos (véase J. Org. Chem. 1998,
63, 8052-8057 o J. Fluorine Chem.
1996, 76, 15-20).
Los \alpha-cetoésteres (VI)
pueden prepararse a partir de los correspondientes
\alpha-aminoácidos (VIII) N-protegidos, por
ejemplo, mediante reacción con éster monoetílico de cloruro del
ácido oxálico.
Los ácidos carboxílicos (IV) son accesibles
mediante alquilación de los correspondientes
\beta-cetoésteres (IX) con los electrófilos (X) y,
dado el caso (XI), seguido de hidrólisis de éster y, dado el caso,
reducción de la función \beta-carbonilo.
Para la alquilación, se desprotonan los
\beta-cetoésteres (IX), por ejemplo, con una base,
preferiblemente un hidruro como hidruro de sodio, en un disolvente
inerte como, por ejemplo, tetrahidrofurano en un intervalo de
temperatura de preferiblemente 0ºC a temperatura ambiente, y después
del aislamiento o in situ, se mezcla con una disolución del
electrófilo (X) o (XI), preferiblemente en
1,3-dimetiltetrahidro-2-(1H)pirimidona,
con adición de una cantidad catalítica de yoduro de potasio. Cuando
R^{6} no es hidrógeno, puede repetirse la alquilación con un
segundo electrófilo, después de haber aislado, dado el caso, el
producto de monoalquilación. El grupo saliente Y en el electrófilo
(X) o (XI) es preferiblemente un halógeno, de forma especialmente
preferida bromo.
La función \beta-carbonilo
puede reducirse según las condiciones descritas para la etapa de
reacción [B].
La hidrólisis del éster a ácido carboxílico (IV)
se realiza según condiciones habituales, en el caso de éster
metílico o etílico, preferiblemente con lejía de sosa o potasa.
Los sustituyentes, por ejemplo en R^{1},
pueden introducirse en los materiales de partida como, por ejemplo,
en el nitrilo (VII), pero también se introducen en una etapa de
procedimiento posterior o modificada.
Así, puede introducirse, por ejemplo, el
sustituyente -SO_{2}NR^{10}R^{11} clorosulfonando una
aminometiltriazinona (IIIa) N-protegida
correspondiente con ácido clorosulfónico, y después se hace
reaccionar de nuevo con la correspondiente amina HNR^{10}R^{11}
hasta la correspondiente amida del ácido sulfónico.
Esto puede ilustrarse mediante el siguiente
esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención muestran un
espectro de acción farmacológica valioso no previsible: inhiben
preferiblemente PDE2 y/o muestran un perfil farmacocinético
oportuno.
La inhibición de PDE2 conduce a un aumento
diferenciado del GMPc. El efecto diferenciador está codeterminado
por la distribución de las isoenzimas en los tejidos.
Además, los compuestos según la invención
refuerzan el efecto de sustancias como, por ejemplo, EDRF (factor
relajante derivado de endotelio) y ANP (péptido natriurético
auricular) que aumentan el nivel de GMPc.
Debido a su inhibición selectiva de PDE2, los
compuestos según la invención son adecuados especialmente para la
mejora de la percepción, el rendimiento de concentración, el
rendimiento de aprendizaje o el rendimiento de memoria,
especialmente después de trastornos cognitivos que aparecen, por
ejemplo, en situaciones/enfermedades/síndromes como "deterioro
cognitivo leve", trastornos del aprendizaje y la memoria
asociados a la edad, pérdida de memoria asociada a la edad,
demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia
que aparece después de apoplejía ("demencia
post-apoplejía"), traumatismo craneoencefálico
post-traumático, alteraciones generales de la
concentración, trastornos de la concentración en niños con problemas
de aprendizaje y memoria, enfermedad de
Alzheimer, demencia vascular, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia por Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
Alzheimer, demencia vascular, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia por Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
Los compuestos según la invención son adecuados
en general para el tratamiento y/o la profilaxis de demencia.
El principio activo puede actuar sistémica y/o
localmente. Con este fin, puede administrarse de modos conocidos
como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal,
sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica
o como implante.
Para estas vías de administración, el principio
activo puede administrarse en formas de administración
adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas formas
de administración conocidas que liberan el principio activo de forma
rápida y/o modificada como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no
recubiertos así como recubiertos, por ejemplo, recubrimientos
gastrorresistentes), cápsulas, grageas, gránulos, píldoras, polvos,
emulsiones, suspensiones y disoluciones.
La administración parenteral puede efectuarse
evitando una etapa de resorción (intravenosa, intraarterial,
intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una
resorción (intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o
intraperitoneal). Para administración parenteral son adecuados como
formas de administración, entre otros, preparados de inyección e
infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones,
liofilizados y polvos estériles.
Para las demás vías de administración son
adecuadas, por ejemplo, presentaciones farmacéuticas de inhalación
(entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores),
gotas/disoluciones nasales, pulverizadores; comprimidos o cápsulas
de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios,
preparaciones óticas y oculares, cápsulas vaginales, suspensiones
acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas,
pomadas, cremas, leche, pastas, polvos finos o implantes.
Los principios activos pueden transformarse de
modo en sí conocido en las formas de administración citadas. Esto se
efectúa usando coadyuvantes farmacéuticamente adecuados no tóxicos
inertes. Se cuentan entre ellos, entre otros, vehículos (por
ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo,
polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo,
dodecilsulfato de sodio), dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como
ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos
como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o el olor.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar
en administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a
30 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso
corporal, para conseguir resultados eficaces. En administración
oral, la cantidad asciende a aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg,
preferiblemente a aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg de peso
corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario, dado el
caso, apartarse de las cantidades citadas, más concretamente
dependiendo del peso corporal, modo de administración,
comportamiento individual frente al principio activo, tipo de
preparado y momento o intervalo en que se realiza la
administración.
Se aislaron la PDE estimulada por GMPc (PDE2),
la PDE inhibida por GMPc (PDE3) y la PDE específica de AMPc (PDE4)
a partir de miocardio de cerdo o vaca. Se aisló la PDE1 estimulable
por Ca^{2+}-calmodulina a partir de aorta porcina,
cerebro porcino o preferiblemente de aorta bovina. Se aisló la PDE
específica de GMPc (PDE5) a partir de intestino delgado porcino,
aorta porcina, plaquetas humanas y preferiblemente de aorta bovina.
La purificación se realizó mediante cromatografía de intercambio
aniónico en MonoQ® Pharmacia, esencialmente según el procedimiento
de Hoey, M, Houslay, M.D., Biochem. Pharmacol. 1990,
40, 193-202 y Lugman y col., Biochem.
Pharmacol. 1986, 35,
1743-1751.
La determinación de la actividad enzimática se
realiza en una preparación de ensayo de 100 \mul en tampón
Tris/HCl 20 mM, pH 7,5 que contiene MgCl_{2} 5 mM, albúmina de
suero bovino 0,1 mg/l y 800 Bq [^{3}H]-AMPc o
[^{3}H]-GMPc. La concentración final de los
correspondientes nucleótidos es 10^{-6} mol/l. La reacción se
inicia mediante la adición de la enzima, la cantidad de enzima se
mide de modo que durante un tiempo de incubación de 30 min reaccione
aprox. un 50% del sustrato. Para ensayar la PDE2 estimulada por
GMPc, se usa como sustrato [^{3}H]-AMPc y se
añade a la preparación GMPc no marcado 10^{-6} mol/l. Para ensayar
la PDE1 dependiente de Ca-calmodulina, se añaden a
la preparación de reacción CaCl_{2} 1 \muM y calmodulina 0,1
\muM. La reacción se detiene mediante la adición de 100 \mul de
acetonitrilo que contiene AMPc 1 mM y AMP 1 mM. Se separan 100
\mul de la preparación de reacción de la HPLC y se determinan
cuantitativamente los productos de escisión en línea con un contador
de centelleo de flujo. Se mide la concentración de sustancia a la
que se reduce un 50% la velocidad de reacción. Adicionalmente, se
usó para el experimento el "ensayo enzimático de fosfodiesterasa
[^{3}H] AMPc-SPA" y el "ensayo enzimático de
fosfodiesterasa [^{3}H] GMP-SPA" de la compañía
Amersham Life Science. Se llevó a cabo el ensayo según el protocolo
de experimento dado por el fabricante.
La determinación de la actividad de las
sustancias de ensayo sobre PDE2 se realiza con el kit de ensayo de
centelleo por proximidad (SPA) de [^{3}H]-AMPc
(TRKQ7090) de Amersham International (Little Chalfont, Inglaterra) o
sobre PDE1 y PDE5 con el kit de ensayo de centelleo por proximidad
(SPA) de [^{3}H]-GMPc (TRKQ7100) de Amersham
International (Little Chalfont, Inglaterra).
Se disolvieron las sustancias de ensayo en 100%
de DMSO (10 mM), y se diluyó adicionalmente esta disolución con
H_{2}O (concentración final máxima en el ensayo: 10 \muM). Para
la preestimulación de la PDE2, se añadió GMPc (concentración final
en el ensayo: 10^{-6} M). Se diluye la enzima en tampón PDE
(TRIS/HCl 20 mM, MgCl_{2} 5 mM, albúmina 0,1 mg/ml, pH 7,5). Se
pipetean en una placa de 96 pocillos (Wallac,
1450-401) los siguientes volúmenes por pocillo: 10
\mul de disolución de sustancia (a un valor de 100%, 10 \mul de
H_{2}O), 10 \mul de GMPC (10^{-5} M), 70 \mul de mezcla de
ensayo [^{3}H]-AMPc (véase el kit); 10 \mul de
enzima (a un valor de 0% sin enzima, en lugar de ello + 10 \mul de
H_{2}O) para iniciar la reacción. Después de 15 min de incubación
a 30ºC, se detuvo la reacción con 50 \mul de disolución de perlas
de SPA (véase el kit), se selló la placa con una lámina y se agitó
durante 30 segundos. Después de la separación de las perlas (aprox.
15 min), se midieron las placas en un contador beta.
Para la medida de la PDE1 se añadieron
calmodulina 10^{-7} M y CaCl_{2} 1 \muM a la preparación de
reacción. La PDE5 se midió con el ensayo [^{3}H] GMPc SPA.
Los ejemplos de realización inhiben en las
condiciones citadas anteriormente la PDE2 con valores de CI_{50}
de menos de 1 \muM.
Los inhibidores de PDE2 aumentan la
concentración de GMPc neuronal intracelular después de la
preestimulación de la guanilatociclasa con nitroprusiato de sodio
10^{-4} M (SNP) en cultivos de células de cerebro de rata
primarios.
Se decapitaron embriones de ratas y se
transfirieron las cabezas a placas de disección. Se separaron la
piel de la cabeza y la cubierta craneal y se transfirieron los
cerebros diseccionados a otra placa Petri adicional. Con ayuda de
una lupa binocular y dos pinzas, se aisló el hipocampo del cerebro
(córtex) y se enfrió con hielo a 4ºC. Se llevaron a cabo entonces
esta disección y aislamiento de las neuronas hipocámpicas según un
protocolo convencional con el sistema de disociación de papaína
(Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, Nueva Jersey 08701,
EE.UU.) (Huettner y col., J. Neurosci. 1986, 6,
3044-3060). Se cultivaron las neuronas aisladas
mecánicamente a 150.000 células/pocillo en 200 \mul de medio basal
neuronal/pocillo (Neurobasal, Gibco/BRL; L-glutamina
2 mM en presencia de penicilina/estreptomicina) durante 7 días en
placas de 96 pocillos (pretratadas con
poli-D-lisina 100 \mug/ml durante
20 min) en condiciones normales (37ºC, 5% de CO_{2}). Después de
7 días, se retiró el medio y se lavaron las células con tampón HBS
(Gibco/BRL). A continuación, se añadieron a las células 100 \mul
de disolución de SNP y 100 \mul del racemato del ejemplo 1
(disuelto antes en 100% de DMSO: 10 mM) en HBS a las células, de
modo que la concentración final de SNP se encuentre a 100 mM y la
de racemato del ejemplo 1 como se da en la Figura 1, y se incuba a
37ºC durante 20 min. Después, se lisan las células en 200 \mul de
tampón de lisis (kit de GMPc código RPN 226, de Amersham Pharmacia
Biotech) y se mide la concentración de GMPc según las instrucciones
del fabricante. Todas las medidas se realizan por triplicado. La
valoración estadística se realiza con Prism Software versión 2.0
(GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EE.UU.; ***p<0,001).
El ensayo de reconocimiento de objetos es un
ensayo de memoria. Mide la capacidad de las ratas (y ratones) de
diferenciar entre objetos conocidos y desconocidos, y es adecuado
por tanto para la determinación del efecto mejorador de la memoria
de los compuestos según la invención.
El ensayo se lleva a cabo como se ha descrito
(Blokland y col., NeuroReport 1998, 9,
4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav.
Brain Res. 1988, 31, 47-59;
Ennaceur, A., Meliani, K., Pyschopharmacology 1992,
109, 321-330; Prickaerts y col., Eur. J.
Pharmacol. 1997, 337,
125-136).
En una primera fase, se confronta una rata con
dos objetos idénticos en una plataforma de observación grande por lo
demás vacía. La rata examina intensamente ambos objetos, es decir,
los olfatea y toca. En una segunda fase, después de un intervalo de
24 horas, se dispone de nuevo la rata en la plataforma de
observación. Ahora se sustituye uno de los objetos conocidos por un
objeto desconocido nuevo. Si una rata reconoce el objeto conocido,
examina ante todo el objeto desconocido. Después de 24 horas, sin
embargo, una rata ha olvidado normalmente cuál objeto ha examinado
ya en la primera fase, y por tanto inspecciona ambos objetos
igualmente. La toma de una sustancia con efecto mejorador del
aprendizaje y la memoria conduce por tanto a que una rata reconozca
como conocidos objetos ya observados 24 horas antes en la primera
fase. Examina el nuevo objeto desconocido más detalladamente que el
ya conocido. Esta capacidad de memoria se expresa en un índice de
discriminación. Un índice de discriminación de cero significa que la
rata examina el mismo tiempo ambos objetos, el viejo y el nuevo; es
decir, no ha reconocido el objeto viejo y reacciona ante ambos
objetos como si fueran desconocidos y nuevos. Un índice de
discriminación mayor de cero significa que la rata inspecciona el
nuevo objeto más tiempo que el viejo, es decir, la rata ha
reconocido el objeto viejo.
La cromatografía se llevó a cabo, si no se
explica otra cosa, sobre gel de sílice Si 60. En la cromatografía
ultrarrápida, se siguen normalmente las condiciones descritas (véase
Still, J. Org. Chem.).
Si no se indica otra cosa, se llevan a cabo las
reacciones en atmósfera de argón y, cuando sea necesario, en
condiciones anhidras.
HPLC= cromatografía líquida de alta presión.
EM = espectrometría de masas.
RMN= espectroscopía de resonancia nuclear.
CL-EM= cromatografía líquida
combinada con espectrometría de masas.
MeOH= metanol.
DMSO= dimetilsulfóxido.
THF= tetrahidrofurano.
d.t.= del teórico.
\newpage
Ejemplo
1A
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 134 g (1,50 mol) de
DL-alanina en ácido acético y se mezclan gota a gota
con 230 g (2,25 mol) de anhídrido acético. Se agita durante 2 horas
a 100ºC hasta la terminación de la reacción, y después se separa el
disolvente a vacío. Se suspende el sólido obtenido en acetato de
etilo y se separa por filtración con succión. Para purificación, se
lava el sólido varias veces con dietiléter.
Rendimiento: 162 g (82,6% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 1,38 (d, 3H), 1,97 (s,
3H), 4,37 (c, 1H).
Ejemplo
2A
Se hacen reaccionar 163 g (1,58 mol) de ácido
2-aminobutírico análogamente al ejemplo 1A con 242 g
(2,37 mol) de anhídrido acético hasta ácido
2-(acetilamino)butanoico.
Rendimiento: 220 g (95,9% d.t.).
RMN-^{1}H (CD_{3}OD):
\delta = 0,97 (t, 3H), 1,65-1,93 (m, 2H), 1,99 (s,
3H), 4,29 (c, 1H).
Ejemplo
3A
Se suspenden 10,8 g (201 mmol) de cloruro de
amonio en 200 ml de tolueno seco y se enfría la suspensión a 0ºC. Se
añaden gota a gota 100 ml de una disolución 2 M de trimetilaluminio
en hexano y se agita la mezcla hasta la terminación del
desprendimiento de gases a temperatura ambiente. Después de añadir
13,2 g (100 mmol) de cianuro de 4-metilbencilo, se
agita la mezcla de reacción durante toda la noche a 80ºC (baño). Se
mezcla la mezcla de reacción enfriada con enfriamiento con hielo con
35 ml de metanol, y a continuación se agita durante 1 h a
temperatura ambiente. Después, se separa por filtración con succión
el filtrado del sólido y se lava la torta de filtrado varias veces
con metanol. Se concentra el filtrado, se resuspende en
diclorometano/metanol 10/1 y se separa del sólido no disuelto.
Después, se libera nuevamente de disolvente al filtrado a vacío.
Rendimiento: 16,4 g (88,1% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 2,35 (s, 3H), 3,77 (s,
2H); 7,21-7,29 (m, 4H).
Ejemplo
4A
Análogamente al ejemplo 3A, se obtienen a partir
de 21,4 g (400 mmol) de cloruro de amonio, 200 ml de una disolución
de trimetilaluminio 2 M en hexano y 29,4 g (200 mmol) de cianuro de
4-metoxibencilo, 28,5 g (71,3% d.t.) de clorhidrato
de 2-(4-metoxifenil)etanamidina.
Punto de fusión: 126ºC.
Ejemplo
5A
Análogamente al ejemplo 3A, se obtienen a partir
de 72,5 g (1,35 mol) de cloruro de amonio, 672 ml de una disolución
de trimetilaluminio 2 M en hexano y 120 g (677 mmol) de cianuro de
3,4-dimetoxibencilo, 112 g (71,7% d.t.) de
clorhidrato de
2-(3,4-dimetoxifenil)etanamidina.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta = 3,62 (s, 2H), 3,74 (s,
3H); 3,76 (s, 3H), 6,92-7,14 (m, 3H),
Ejemplo
6A
\vskip1.000000\baselineskip
Se incorporan 10,65 g (81,2 mmol) de
acetilalanina (ejemplo 1A) a 150 ml de tetrahidrofurano y se
calienta a reflujo con 19,3 g (244 mmol) de piridina y una punta de
espátula de N,N-dimetilaminopiridina. Se añaden gota a gota a
ebullición 22,2 g (162 mmol) de cloruro de éster del ácido oxálico.
Se calienta a reflujo la mezcla a continuación hasta que ya no puede
observarse más desprendimiento de gases. Después de enfriar, se
añade la preparación a agua con hielo y se extrae la fase orgánica
en acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica secada y se hace
reaccionar de nuevo directamente disuelta en etanol.
Ejemplo
7A
Se incorporan 10 g (54,2 mmol) de clorhidrato de
2-(4-metilfenil)etanamidina (ejemplo 3A) a
100 ml de etanol y se mezclan con 3,25 g (65,0 mmol) de hidrato de
hidrazina. Se agita durante 45 min, después se realiza la adición
del compuesto del ejemplo 6A. A continuación, se agita durante 4 h a
80ºC (baño) y durante toda la noche a temperatura ambiente. Se
purifica la sustancia mediante cromatografía ultrarrápida,
separándose en primer lugar las prefracciones con acetato de etilo.
Se eluye el producto con diclorometano/metanol 30/1.
Rendimiento: 5,63 g (36,3% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 1,40 (d, 3H), 1,93 (s,
3H), 2,29 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 5,12 (c, 1H),
7,12-7,23 (m, 4H).
Ejemplo
8A
Se agitan a reflujo 20 g (69,9 mmol) de
N-{1-[3-(4-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}acetamida
(ejemplo 7A) en 200 ml de ácido clorhídrico 2 N durante 18 h.
Después, se neutraliza la mezcla enfriada con NaOH 6 N y se practica
el vacío hasta sequedad. Se suspende en metanol y se separa el
filtrado de la sal. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida
el filtrado concentrado con diclorometano/metanol 20/1 y 5/1.
Rendimiento: 8 g (46,9% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 1,50 (d, 3H), 2,20 (s,
3H), 3,84 (s, 2H), 4,52 (c, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,13 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo
9A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al ejemplo 7A, se hacen reaccionar
5,1 g (25,4 mmol) de clorhidrato de
2-(4-metoxifenil)etanamidina (ejemplo 4A) con
1,53 g (30,5 mmol) de hidrato de hidrazina y 7,14 g (38,1 mmol) de
3-(acetilamino)-2-oxobutanoato de
etilo (ejemplo 6A) hasta
N-{1-[3-(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}acetamida.
Rendimiento: 2,97 g (38,7% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 1,44 (d, 3H), 1,99 (s,
3H), 3,78 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 5,23 (c, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,28
(d, 2H).
Ejemplo
10A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al ejemplo 8A, se hacen reaccionar
17 g (56,2 mmol) de
N-{1-[3-(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}acetamida
(ejemplo 9A) hasta
6-(1-aminoetil)-3-(4-metoxibencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona.
Rendimiento: 5 g (34,2% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 1,55 (d, 3H), 3,74 (s,
3H), 3,84 (s, 2H), 4,51 (c, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,24 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo
11A
Análogamente al ejemplo 7A, se hacen reaccionar
20,0 g (86,7 mmol) de clorhidrato de
2-(3,4-dimetoxifenil)etanamidina (ejemplo 5A)
con 5,21 g (104 mmol) de hidrato de hidrazina y 24,3 g (130 mmol) de
3-(acetilamino)-2-oxobutanoato de
etilo (ejemplo 6A) hasta
N-{1-[3-(3,4-dimetoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}acetamida.
Rendimiento: 15,5 g (77,5% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 1,40 (d, 3H), 1,95 (s,
3H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,16 (c, 1H),
6,86-6,97 (m, 3H).
Ejemplo
12A
Análogamente al ejemplo 5A, se hacen reaccionar
23 g de
N-{1-[3-(3,4-dimetoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}acetamida
(ejemplo 11A) hasta
6-(1-aminoetil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona.
Rendimiento: 10,1 g (50,4% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}): \delta = 1,55 (d, 3H), 3,78 (s,
3H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 4,52 (c, 1H),
6,83-6,98 (m, 3H).
Ejemplo
13A
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 60 g de una suspensión de hidruro
de sodio al 30% en aceite mineral (744 mmol de NaH) en atmósfera de
gas inerte en 250 ml de THF secado. Se añaden gota a gota lentamente
86,4 g (744 mmol) de acetato de metilo en 200 ml de THF,
conduciéndose directamente el hidrógeno formado a la salida de aire.
Después de realizada la adición gota a gota, se calienta a reflujo
durante media hora y después se enfría. Se retira el disolvente a
vacío y se lava el sólido restante con dietiléter.
Rendimiento: 81,9 g (79,7% d.t.).
Punto de solidificación: la sustancia se
descompone a 200ºC.
Ejemplo
14A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan gota a gota 30 g (217 mmol) de
(2E)-4-metoxi-4-oxo-2-buten-2-olato
de sodio (ejemplo 13A) suspendidos en
1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidona
y 1,24 g de yoduro de potasio con 29,8 g (217 mmol) de bromuro de
butilo, y se agita durante 1 h a reflujo a 80ºC. A continuación, se
añade la mezcla enfriada a agua con hielo y se extrae con
dietiléter. Se lava la fase éter con disolución de tiosulfato de
sodio, se seca, se concentra y se purifica por cromatografía. Como
fase móvil sirve ciclohexano con una proporción creciente de acetato
de etilo.
Rendimiento: 11,6 g (30,9% d.t.).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,90 (t, 3H), 1,21-1,41 (m, 4H),
1,80-1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,41 (t, 1H), 3,74
(s, 3H).
Ejemplo
15A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,08 g (17,9 mmol) de
2-acetilhexanoato de metilo (ejemplo 14A) en 10 ml
de dioxano y se enfría a 0ºC. Se realiza la adición con enfriamiento
de 7,00 ml de disolución de hidróxido de potasio 3,5 M. Después de 5
h de tiempo de reacción, se concentra la preparación, se mezcla con
20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua y se agita. Se obtiene la
fase acuosa, se enfría a 0ºC y se mezcla lentamente con enfriamiento
con ácido clorhídrico 1 N hasta alcanzar pH 1. Después, se extrae
con diclorometano. Se seca la fase de diclorometano y se hace
reaccionar adicionalmente sin concentrar.
\newpage
Ejemplo
16A
Análogamente al ejemplo 14A, se hacen reaccionar
30 g (217 mmol) de
(2E)-4-metoxi-4-oxo-2-buten-2-olato
de sodio (ejemplo 13A) y 1,24 g (7,5 mmol) de yoduro de potasio con
32,8 g (217 mmol) de bromuro de n-pentilo hasta
2-acetilheptanoato de metilo.
Rendimiento: 10,5 g (26,0% d.t.).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,89 (t, 3H), 1,20-1,38 (m, 6H), 1,84 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 3,42 (t, 1H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo
17A
Análogamente al ejemplo 15A, se hacen reaccionar
900 mg (5,23 mmol) de 2-acetilheptanoato de metilo
(ejemplo 16A) con 2,5 ml de una disolución de hidróxido de potasio
3,5 M hasta ácido 2-acetilheptanoico en
diclorometano.
Ejemplo
18A
Análogamente al ejemplo 14A, se hacen reaccionar
30 g (217 mmol) de
(2E)-4-metoxi-4-oxo-2-buten-2-olato
de sodio (ejemplo 13A) y 12,4 g (7,5 mmol) de yoduro de potasio con
37,7 g (228 mmol) de bromuro de hexilo hasta
2-acetiloctanoato de metilo.
Rendimiento: 16,03 g (36,8% d.t.).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 0,89 (t, 3H), 1,19-1,39 (m, 8H), 1,84 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 3,42 (t, 1H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo
19A
Análogamente al ejemplo 15A, se hacen reaccionar
3,16 g (15,8 mmol) de 2-acetiloctanoato de metilo
(ejemplo 18A) con 7 ml de una disolución de hidróxido de potasio 3,5
M hasta ácido 2-acetiloctanoico en
diclorometano.
Ejemplo
20A
Análogamente al ejemplo 14A, se hacen reaccionar
10 g (72,4 mmol) de
(2E)-4-metoxi-4-oxo-2-buten-2-olato
de sodio (ejemplo 13A) y 0,4 g (2,41 mmol) de yoduro de potasio con
10,8 g (72,4 mmol) de 1-bromopenteno hasta
2-acetil-6-heptenato
de metilo.
Rendimiento: 5,0 g (37,5% d.t.).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 1,33-1,47 (m, 2H),
1,79-1,94 (m, 2H), 1,99-2,15 (m,
2H), 2,23 (s, 3H), 3,43 (t, 1H), 3,74 (s, 3H),
4,93-5,08 (m, 2H), 5,67-5,88 (m,
1H).
Ejemplo
21A
Se disponen 5,00 g (27,1 mmol) de
2-acetil-6-heptenoato
de metilo (ejemplo 20A) en 50 ml de metanol y se enfría con hielo.
Se añaden en porciones 0,56 g (14,9 mmol) de borohidruro de sodio y
se agita durante 1 h más. Después, se libera la preparación de
disolvente a vacío, se incorpora a dietiléter y se lava con ácido
clorhídrico 1 N. Se seca la fase
orgánica, se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida con fase móvil éter de petróleo/acetato de etilo 10/1.
orgánica, se concentra y se purifica por cromatografía ultrarrápida con fase móvil éter de petróleo/acetato de etilo 10/1.
Rendimiento: 4,9 g (96,9% d.t.).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, mezcla
diastereoisomérica): \delta = 1,17-1,25 (d, 3H),
1,33-1,48 (m, 2H), 1,55-1,71 (m,
2H), 2,00-2,14 (m, 2H), 2,29-2,49
(m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,85-3,99 (m, 1H),
4,91-5,07 (m, 2H), 5,67-5,90 (m,
1H).
Ejemplo
22A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al ejemplo 15A, se hacen reaccionar
4,80 g (25,8 mmol) de
2-(1-hidroxietil)-6-heptenoato
de metilo (ejemplo 21A) con 39,0 ml de una disolución de hidróxido
de sodio 1 M hasta ácido
2-(1-hidroxietil)-6-heptenoico.
Ejemplo
23A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla la cantidad de ácido
2-acetilhexanoico en diclorometano del ejemplo 15A
con 2,3 g (17,0 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol y
3,44 g (34 mmol) de 4-metilmorfolina, y se enfría a
-20ºC. Después de añadir 3,26 g (17,0 mmol) de clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida,
se agita durante 30 min. En este momento, se separa el baño de
enfriamiento. Después de un nuevo enfriamiento a -20ºC, se añaden
1,60 g (6,55 mmol) de
6-(1-aminoetil)-3-(4-metilbencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
(ejemplo 8A) y se agita la mezcla durante toda la noche con
calentamiento a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se lava
la fase de diclorometano con disolución de hidrogenosulfato de
potasio 1 N y a continuación con disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. Se concentra la fase orgánica secada y
se purifica por cromatografía con fase móvil diclorometano/metanol
100/1 a 30/1.
Rendimiento: 1,69 g (67,1% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 0,83-0,93 (m, 3H),
1,16-1,40 (m, 4H), 1,45 (d, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,17
(s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 5,12 (m, 1H),
7,10-7,24 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo
24A
Se hace reaccionar la cantidad de ácido
2-acetilheptanoico en diclorometano del ejemplo 17A
análogamente al ejemplo 23A con 680 mg (5,0 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
1,52 g (15,0 mmol) de 4-metilmorfolina, 960 mg (5,0
mmol) de clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
y 1,22 g (5,00 mmol) de
6-(1-aminoetil)-3-(4-metilbencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
(ejemplo 8A) hasta
2-acetil-N-{1-[3-(4-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-heptanamida.
Rendimiento: 533 mg (26,8% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 0,82-0,93 (m, 3H),
1,19-1,34 (m, 6H), 1,44 (d, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,17
(s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 5,13 (m, 1H),
7,11-7,24 (m, 4H).
Ejemplo
25A
Se hace reaccionar la cantidad de ácido
2-acetiloctanoico en diclorometano del ejemplo 19A
análogamente al ejemplo 23A con 2,14 g (15,8 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
1,90 g (18,8 mmol) de 4-metilmorfolina, 3,03 g
(15,8 mmol) de clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
y 3,80 g (15,6 mmol) de
6-(1-aminoetil)-3-(4-metilbencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
(ejemplo 8A) hasta
2-acetil-N-{1-[3-(4-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-octanamida.
Rendimiento: 909 mg (14,2% d.t.).
CL-EM: tiempo de retención: 3,89
y 3,94 min, m/z 413,3 [M+H]^{+}.
- Parámetros de CL:
- dis. A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
- \quad
- dis.B: agua + 0,1% de ácido fórmico.
- Estufa de columna:
- 40ºC.
Columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
| Gradiente: | Tiempo | %A | %B | Flujo |
| 0 | 10 | 90 | 0,5 | |
| 4 | 90 | 10 | 0,5 | |
| 6 | 90 | 10 | 0,5 | |
| 6,1 | 10 | 90 | 1,0 | |
| 7,5 | 10 | 90 | 0,5 | |
| 9 | 90 | 10 | 0,8 |
Ejemplo
26A
Se saponifican 1,29 g (6,91 mmol) de
2-acetilheptanoato de metilo (ejemplo 16A) según el
ejemplo 17A hasta ácido 2-acetilheptanoico. Se hace
reaccionar el ácido en 20 ml de diclorometano análogamente al
ejemplo 23A con 930 mg (6,90 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
2,02 g (20 mmol) de 4-metilmorfolina, 1,32 g (6,90
mmol) de clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
y 890 mg (3,4 mmol) de
6-(1-aminoetil)-3-(4-metoxibencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
(ejemplo 10A) hasta
2-acetil-N-{1-[3-(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-heptanamida.
Rendimiento: 357 mg (25,3% d.t.).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, mezcla
diastereoisomérica): \delta = 0,78-0,94 (m, 3H),
1,19-1,34 (m, 6H), 1,46 (d, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,20
y 2,24 (s cada uno, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,94 (s, 2H),
5,11 (m, 1H), 6,83-7,31 (m, 4H, bajo la señal de
CHCl_{3}).
Ejemplo
27A
Se saponifican 1,18 g (5,91 mmol) de
2-acetiloctanoato de metilo (ejemplo 18A) según el
ejemplo 19A hasta ácido 2-acetiloctanoico. Se hace
reaccionar el ácido en 20 ml de diclorometano análogamente al
ejemplo 23A con 800 mg (5,90 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
1,66 g (16,4 mmol) de 4-metilmorfolina, 1,13 g (5,9
mmol) de clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
y 900 mg (3,5 mmol) de
6-(1-aminoetil)-3-(4-metoxobencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
(ejemplo 10A) hasta
2-acetil-N-{1-[3-(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-octanamida.
Rendimiento: 722 mg (48,7% d.t.).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, mezcla
diastereoisomérica): \delta = 0,80-0,90 (m, 3H),
1,16-1,33 (m, SH), 1,46 (d, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,20
y 2,23 (s cada uno, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,94 (s, 2H),
5,13 (m, 1H), 6,85-7,30 (m, 4H, bajo la señal de
CHCl_{3}).
Ejemplo
28A
Se saponifican 601 mg (3,0 mmol) de
2-acetiloctanoato de metilo (ejemplo 18A) según el
ejemplo 19A hasta ácido 2-acetiloctanoico. Se hace
reaccionar el ácido en 20 ml de diclorometano análogamente al
ejemplo 23A con 1,08 g (8,0 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
1,62 g (16,0 mmol) de 4-metilmorfolina, 1,53 g (8,0
mmol) de clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
y 870 mg (3,0 mmol) de
6-(1-aminoetil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
(ejemplo 12A) hasta
2-acetil-N-{1-[3-(3,4-dimetoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}octanamida.
Rendimiento: 149 mg (10,8% d.t.).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, mezcla diastereoisomérica): \delta
= 0,79-0,90 (m, 3H), 1,08-1,34 (m,
11H), 1,59 (m, 2H), 2,08 y 2,09 (s cada uno, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,72
(s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 4,98 (m, 1H),
6,79-6,99 (m, 3H).
Ejemplo
29A
Se hacen reaccionar 742 mg (4,31 mmol) de ácido
2-(1-hidroxietil)-6-heptenoico
(ejemplo 22A) análogamente al ejemplo 23A con 580 mg (4,31 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
870 mg (8,61 mmol) de 4-metilmorfolina, 830 mg (4,31
mmol) de clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
y 500 mg (1,72 mmol) de
6-(1-aminoetil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
(ejemplo 12A) hasta
N-{1-[3-(3,4-dimetoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-2-(1-hidroxietil)-6-heptenamida.
Rendimiento: 285 mg (37,2% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 1,10-1,19 (m, 3H),
1,25-1,79 (m, 7H), 1,96-2,10 (m,
2H), 2,15-2,26 (m, 1H), 3,66-3,85
(m, 9H), 4,90-5,02 (m, 2H),
5,10-5,21 (m, 1H), 5,67-5,85 (m,
1H), 6,85-6,99 (m, 3H).
Ejemplo
30A
Se mezclan gota a gota 100 mg (0,76 mmol) de
dicloruro del ácido oxálico en 5 ml de diclorometano a -70ºC con 130
mg (1,64 mmol) de dimetisulfóxido. Se agita durante 30 min a -70ºC,
después se realiza la adición de 280 mg (0,63 mmol) de
N-{1-[3-(3,4-dimetoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-2-(1-hidroxietil)-6-heptenamida
(ejemplo 29A). Después de otros 30 min, durante los que la
temperatura de la preparación aumenta a aproximadamente -60ºC, se
añaden 320 mg (3,15 mmol) de trietilamina y a continuación se separa
el baño de enfriamiento. Cuando se calienta la temperatura de la
preparación casi a temperatura ambiente, se añaden 10 ml de agua y
se separan las fases después de agitación breve. Se purifica por
cromatografía la fase orgánica secada en diclorometano/metanol
50/1.
Rendimiento: 175 mg (55,9% d.t.).
RMN-^{1}H
(metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 1,27-1,38 (m, 2H), 1,46 (d, 3H),
1,71-1,80 (m, 2H), 1,99-2,21 (m,
2H), 2,17 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,78-3,86 (m, 8H),
4,87-5,03 (m, 2H), 5,09-5,17 (m,
1H), 5,68-5,84 (m, 1H), 6,85-6,99
(m, 3H).
Se mezclan 1,66 g (4,31 mmol) de
2-acetil-N-{1-[3-(4-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}hexa-
namida (ejemplo 23A) en 20 ml de dicloroetano con 3,31 g (21,6 mmol) de oxicloruro de fósforo y se agita durante 1 h a reflujo a 100ºC. Se neutraliza la mezcla enfriada con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se retira el disolvente. Se purifica por cromatografía el producto con diclorometano/metanol 70/1.
namida (ejemplo 23A) en 20 ml de dicloroetano con 3,31 g (21,6 mmol) de oxicloruro de fósforo y se agita durante 1 h a reflujo a 100ºC. Se neutraliza la mezcla enfriada con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se retira el disolvente. Se purifica por cromatografía el producto con diclorometano/metanol 70/1.
Rendimiento: 1,58 g (cuant.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,58.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 0,90 (t, 3H),
1,26-1,40 (m, 4H), 1,92-2,27 (m,
2H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,74
(m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,24 (d, 2H).
Análogamente al ejemplo 1, se hacen reaccionar
520 mg (1,30 mmol) de
2-acetil-N-{1-[3-(4-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-heptanamida
(ejemplo 24A) y 1,99 g (13,0 mmol) de oxicloruro de fósforo hasta
7-(1-acetilhexil)-5-metil-2-(4-metilbencil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 495 mg (cuant.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,56.
RMN-^{1}H (300 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 0,88 (t, 3H),
1,18-1,38 (m, 6H), 1,93-2,24 (m,
2H), 2,28 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,75 (m,
1H), 7,17 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
Análogamente al ejemplo 1, se hacen reaccionar
910 mg (2,20 mmol) de
2-acetil-N-{1-[3-(4-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-octanamida
(ejemplo 25A) y 1,65 g (10,7 mmol) de oxicloruro de fósforo hasta
7-(1-acetilheptil)-5-metil-2-(4-metilbencil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 870 mg (cuant.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,64.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 0,88 (t, 3H),
1,15-1,38 (m, 8H), 1,93-2,24 (m, 5H,
s a 2,17), 2,31 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,55 (m, 1H),
7,16 (d, 2H), 7,24 (d, 2H).
Análogamente al ejemplo 1, se hacen reaccionar
340 mg (0,82 mmol) de
2-acetil-N-{1-[3-(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-heptanamida
(ejemplo 26A) y 540 mg (3,50 mmol) de oxicloruro de fósforo hasta
7-(1-acetilhexil)-2-(4-metoxibencil)-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 218 mg (67,0% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,56.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 0,85 (t, 3H),
1,18-1,35 (m, 6H), 1,95-2,12 (m, 5H,
s a 2,03), 2,53 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,27 (m, 1H),
6,88 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
Análogamente al ejemplo 1, se hacen reaccionar
710 mg (1,65 mmol) de
2-acetil-N-{1-[3-(4-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-octanamida
(ejemplo 27A) y 1,23 g (8,00 mmol) de oxicloruro de fósforo hasta
7-(1-acetilheptil)-2-(4-metoxibencil)-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 507 mg (75,1% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,47.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 0,86 (t, 3H),
1,15-1,35 (m, 8H), 1,95-2,13 (m, 5H,
s a 2,03), 2,53 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,29 (m, 1H),
6,88 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
Análogamente al ejemplo 1, se hacen reaccionar
150 mg (0,32 mmol) de
2-acetil-N-{1-[3-(3,4-dimetoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}octanamida
(ejemplo 28A) y 250 mg (1,61 mmol) de oxicloruro de fósforo hasta
7-(1-acetilheptil-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 80 mg (55,9% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,62.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta = 0,85 (t, 3H),
1,15-1,32 (m, 8H), 1,99-2,14 (m, 5H,
s a 2,03), 2,54 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
4,27 (m, 1H), 6,87-6,97 (m, 3H).
Análogamente al ejemplo 1, se hacen reaccionar
160 g (0,36 mmol) de
2-acetil-N-{1-[3-(3,4-dimetoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]etil}-6-heptenamida
(ejemplo 30A) y 0,06 mg (0,36 mmol) de oxicloruro de fósforo hasta
7-(1-acetil-5-hexenil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 115 mg (74,9% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,58.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta =
1,22-1,37 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 7H,
s a 2,02), 2,54 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
4,28 (m, 1H), 4,87-4,98 (m, 2H),
5,68-5,80 (m, 1H), 6,89-6,95 (m,
3H).
Se disuelven 200 mg (0,55 mmol) de
7-(1-acetilpentil)-5-metil-2-(4-metilbencil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
(ejemplo 1) en 5 ml de etanol y se mezclan en porciones con 38 mg
(1,00 mmol) de borohidruro de sodio. Se agita la preparación durante
1 h a temperatura ambiente, después se neutraliza con varias gotas
de ácido clorhídrico 2 N. Se retira el disolvente a vacío, después
se purifica por cromatografía con fase móvil diclorometano/metanol
40/1.
Rendimiento: 46 mg (22,9% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,44.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 0,82 (t, 3H), 0,91-1,37 (m, 7H),
1,68-2,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 y 2,54 (s cada
uno, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,97-4,13 (m,
1H), 7,10-7,26 (m, 4H).
Se hacen reaccionar 100 mg (0,26 mmol) de
7-(1-acetilhexil)-5-metil-2-(4-metilbencil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
(ejemplo 2) análogamente al ejemplo 8 con 15 mg (0,39 mmol) de
borohidruro de sodio hasta
7-[1-(1-hidroxietil)etil]-5-metil-2-(4-metilbencil)imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 43 mg (42,8% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,44.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 0,81-0,91 (m, 3H), 1,05 y 1,12 (d cada
uno, 3H), 1,18-1,36 (m, 6H),
1,80-2,08 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62 y 2,67 (s cada
uno, 3H), 3,44-3,57 (m, 1H), 3,84 y 3,86 (s cada
uno, 2H), 3,97-4,16 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,25 (d,
2H).
Se hacen reaccionar 100 mg (0,25 mmol) de
7-(1-acetilheptil)-5-metil-2-(4-metilbencil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
(ejemplo 3) análogamente al ejemplo 8 con 10 mg (0,25 mmol) de
borohidruro de sodio hasta
7-[1-(1-hidroxietil)heptil]-5-metil-2-(4-metilbencil)imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 33 mg (32,8% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,54.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 0,80-0,94 (m, 3H), 1,05 y 1,12 (d cada
uno, 3H), 1,18-1,38 (m, 8H),
1,78-2,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62 y 2,67 (s cada
uno, 3H), 3,44-3,57 (m, 1H), 3,84 y 3,88 (s cada
uno, 2H), 3,97-4,15 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,25 (d,
2H).
Se hacen reaccionar 100 mg (0,024 mmol) de
7-(1-acetilheptil)-2-(4-metoxibencil)-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
(ejemplo 5) análogamente al ejemplo 8 con 17 mg (0,45 mmol) de
borohidruro de sodio hasta
7-[1-(1-hidroxietil)heptil]-2-(4-metoxibencil)-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 14 mg (13,9% d.t.).
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 0,84 (t, 3H), 0,84-1,37 (m, 11H),
1,67-2,09 (m, 2H), 2,53 y 2,54 (s cada uno, 3H),
3,32-3,41 (m, 1H), 3,76-3,78 (m,
5H), 3,98-4,13 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,26 (d,
2H).
Se hacen reaccionar 90 mg (0,20 mmol) de
7-(1-acetil-5-hexenil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
(ejemplo 7) análogamente al ejemplo 8 con 8 mg (0,20 mmol) de
borohidruro de sodio hasta
2-(3,4-dimetoxibencil)-7-[1-(1-hidroxietil)-5-hexenil]-5-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Rendimiento: 43 mg (50,4% d.t.).
Valor de R_{f} (diclorometano/metanol 10/1):
0,40.
RMN-^{1}H (400 MHz,
metanol-d_{4}, mezcla diastereoisomérica):
\delta = 0,92-1,25 (m, 5H, d cada uno a 0,94 y
1,19), 1,70-2,12 (m, 4H), 2,54 (s, 3H),
3,34-3,42 (m, 1H), 3,76-3,84 (m,
8H), 3,98-4,13 (m, 1H), 4,85-4,94
(m, 2H), 5,64-5,76 (m, 1H),
6,87-6,98 (m, 3H).
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula general (I)
en la
que
- R^{1}
- significa fenilo, que puede estar sustituido hasta tres veces de forma igual o distinta con restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, ciano, -NHCOR^{8}, -NHSO_{2}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, -SO_{2}R^{12} y -NR^{13}R^{14},
- \quad
- en los que
- \quad
- R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- \quad
- R^{9} y R^{12} son independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{4}, o
- \quad
- R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un resto azetidin-1-ilo, pirrol-1-ilo, piperid-1-ilo, {}\hskip1cm azepin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o morfolin-1-ilo, o
- \quad
- R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un resto azetidin-1-ilo, pirrol-1-ilo, piperid-1-ilo, {}\hskip1cm azepin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o morfolin-1-ilo,
R^{2} y R^{3} significan
independientemente entre sí hidrógeno o
flúor,
- R^{4}
- significa alquilo C_{1}-C_{4},
- R^{5}
- significa alquilo C_{1}-C_{3},
- R^{6}
- significa hidrógeno o metilo,
- R^{7}
- significa alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, y
- L
- significa carbonilo o hidroximetanodiilo,
y sus sales, hidratos y/o solvatos
fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que R^{1} significa fenilo, cuyas posiciones meta y/o para
están sustituidas hasta tres veces de forma igual o distinta con
restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y -SO_{2}NR^{10}R^{11}, y en
los que R^{10} y R^{11} tienen el significado dado en la
reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 1
ó 2, en los que R^{7} significa alquilo
C_{4}-C_{7} o alquenilo
C_{4}-C_{7}.
4. Compuestos según la reivindicación
1,
en los que
- R^{1}
- significa fenilo, cuyas posiciones meta y/o para están sustituidas hasta tres veces de forma igual o distinta con restos seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y -SO_{2}NR^{10}R^{11},
- \quad
- en los que R^{10} y R^{11} son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
R^{2} y R^{3} significan
hidrógeno,
- R^{4}
- significa metilo o etilo,
- R^{5}
- significa metilo,
- R^{6}
- significa hidrógeno o metilo
- L
- significa carbonilo o hidroximetanodiilo, y
- R^{7}
- significa n-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-pent-4-en-1-ilo.
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,
en el que
- [A]
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IIa)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
dado en la reivindicación
1,
en condiciones de condensación adecuadas hasta
un compuesto de fórmula general (Ia),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
dado en la reivindicación
1,
y después, dado el caso,
- [B]
- se reduce hasta un compuesto de fórmula general (Ib)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
dado en la reivindicación
1,
en condiciones adecuadas.
6. Compuestos de fórmula general
(II)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y L tienen el
significado dado en la reivindicación
1,
y sus sales.
7. Compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades.
8. Medicamento que contiene un compuesto
según una de las reivindicaciones 1 a 4.
9. Compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la mejora de la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria.
10. Compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de
trastornos de la percepción, de la capacidad de concentración, de la
capacidad de aprendizaje y/o de la capacidad de memoria.
11. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para la
mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad
de aprendizaje y/o la capacidad de memoria.
12. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la percepción, de la
capacidad de concentración, de la capacidad de aprendizaje y/o de la
capacidad de memoria.
13. Uso según la reivindicación 12, en el
que el trastorno es una consecuencia de una demencia.
14. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de demencia.
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