ES2263057T3 - Pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo. - Google Patents
Pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** en la que R1 significa fenilo, que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C1-C6, R 2 significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C4-C6, X significa oxígeno o azufre, así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
Description
Pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo.
La invención se refiere a nuevas
pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo, a procedimientos para su
preparación y a su uso para la preparación de medicamentos para la
mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la
capacidad de aprendizaje y/o memoria.
La activación celular de adenilato o
guanilatociclasa provoca la ciclación de ATP o GTP a
3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) o 3’,5’-monofosfato
de guanosina cíclico (GMPc). Estos nucleótidos cíclicos (AMPc y
GMPc) son importantes segundos mensajeros y desempeñan por tanto un
papel central en la cascada de transducción de señal celular. Ambos
activan respectivamente a su vez entre otras, pero no
exclusivamente, proteína quinasas. La proteinquinasa activada por
AMPc se denomina proteinquinasa A (PKA), la proteinquinasa activada
por GMPc se denomina proteinquinasa G (PKG). La PKA o PKG activadas
pueden fosforilar por otro lado una serie de proteínas efectoras
celulares (por ejemplo, canales iónicos, receptores acoplados a
proteína G, proteínas estructurales). De este modo, los segundos
mensajeros AMPc y GMPc pueden controlar los procesos fisiológicos
más distintos en los órganos más distintos. Sin embargo, los
nucleótidos cíclicos pueden actuar directamente sobre las moléculas
efectoras. Así, es conocido por ejemplo que el GMPc puede actuar
directamente sobre canales iónicos y con esto puede influir en la
concentración de iones celulares (revisión en: Wei, y col., Prog.
Neurobiol. 1998, 56: 37-64). Un
mecanismo de control para regular por otro lado la actividad de AMPc
y GMPc, y por tanto estos procesos fisiológicos, son las
fosfodiesterasas (PDE). Las PDE hidrolizan los monofosfatos cíclicos
a monofosfatos inactivos AMP y GMP. Se han descrito entretanto al
menos 21 genes de PDE (Exp. Opin. Investig. Drugs
2000, 9, 1354-3784). Estos 21 genes de
PDE pueden clasificarse debido a su homología de secuencia en 11
familias de PDE (para una propuesta de nomenclatura, véase
http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html). Los
genes de PDE individuales dentro de una familia se diferencian
mediante letras (por ejemplo, PDE1A y PDE1B). En caso de existir
todavía variantes de ayuste distintas dentro de un gen, se dan éstas
mediante una numeración adicional después de la letra (por ejemplo,
PDE1A1).
Se clonó y secuenció la PDE9A humana en 1998. La
identidad de aminoácidos con otras PDE se encuentra como máximo en
34% (PDE8A) y como mínimo a 28% (PDE5A). Con una constante de
Michaelis-Menten (valor de Km) de 170 nM, la PDE91A
es altamente afín por GMPc. Además, la PDE9A es selectiva por GMPc
(valor de Km para AMPc= 230 \muM). La PDE9A no presenta dominios
de unión a GMPc que puedan concluir en una regulación enzimática
alostérica mediante GMPc. En un análisis de transferencia Western,
se mostró que la PDE9A se expresa en personas en testículos,
cerebro, intestino delgado, musculatura esquelética, corazón,
pulmones, timo y bazo. La expresión más alta se encontró el
cerebro, intestino delgado, corazón y bazo (Fisher y col., J.
Biol. Chem., 1998, 273 (25):
15559-15564). El gen de PDE9A humana se encuentra en
el cromosoma 21q22.3 y contiene 21 exones. Hasta ahora, se han
identificado 4 variantes de ayuste alternativas de PDE9A (Guipponi y
col., Hum. Genet., 1998, 103:
386-392). Los inhibidores de PDE clásicos no inhiben
la PDE9A humana. Así, IBMX, dipiridamol, SKF94120, rolipram y
vinpocetina a concentraciones hasta 100 \muM no muestran
inhibición en enzima aislada. Para zaprinast se detectó un valor de
CI_{50} de 35 \muM (Fisher y col., J. Biol. Chem.
1998, 273 (25); 15559-15564).
La PDE9A de ratón se clonó y secuenció en 1998
por Soderling y col. (J. Biol. Chem., 1998, 273
(19): 15553-15558). Ésta es como la forma humana
altamente afín por GMPc, con una Km de 70 nM. En ratón, se encontró
una expresión especialmente alta en riñones, cerebro, pulmones y
corazón. Tampoco la PDE9A de ratón se inhibe por IBMX a
concentraciones inferiores a 200 \muM; el valor de CI_{50} para
zaprinast se encuentra a 29 \muM (Soderling y col., J. Biol.
Chem., 1998, 273 (19):
15553-15558). En cerebro de ratas, se ha mostrado
que la PDE9A se expresa fuertemente en algunas regiones cerebrales.
Entre ellas se cuentan bulbo olfatorio, hipocampo, córtex, ganglios
basales y cerebro anterior basal (Andreeva y col., J.
Neurosci., 2001, 21 (22):
9068-9076). Especialmente hipocampo, córtex y
cerebro anterior basal desempeñan un papel importante en los
procesos de aprendizaje y memoria.
Como ya se ha citado anteriormente, la PDE9A se
caracteriza por una afinidad especialmente alta por GMPc. Por
tanto, PDE9A es ya activa a bajas concentraciones fisiológicas en
contraposición con PDE2A (Km= 10 \muM, Martins y col., J.
Biol. Chem., 1982, 257:
1973-1979), PDE5A (Km= 4 \muM, Francis y col.,
J. Biol. Chem., 1980, 255:
620-626), PDE6A (Km= 17 \muM; Gillespie y Beavo,
J. Biol. Chem., 1998, 263 (17):
8133-8141) y PDE11A (Km= 0,52 \muM; Fawcett y
col., Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97 (7):
3702-3707). En contraposición con PDE2A (Murashima
y col., Biochemistry, 1990, 29:
5285-5292), la actividad catalítica de PDE9A no se
aumenta por GMPc, ya que no presenta dominios GAF (dominios de
unión a GMPc a través de los que la actividad PDE aumenta
alostéricamente) (Beavo y col., Current Opinion in Cell
Biology, 2000, 12: 174-179). Los
inhibidores de PDE9A conducen por tanto a un aumento de la
concentración de GMPc basal. Este aumento de la concentración de
GMPc basal conducía sorprendentemente a una mejora de la capacidad
de aprendizaje y memoria en el ensayo de reconocimiento social.
El documento WO 98/40384 da a conocer
pirazolopirimidinas que se caracterizan como inhibidores de PDE1, 2
y 5 y pueden utilizarse para enfermedades cardiovasculares,
cerebrovasculares, así como enfermedades del tracto urogenital.
En los documentos CH 396.924, CH 396.925, CH
396.926, CH 396.927, DE 1.147.234, DE 1.149.013, GB 937.726 se
describen pirazolopirimidinas con efecto dilatador coronario que
pueden utilizarse para el tratamiento de alteraciones de la
circulación sanguínea del músculo cardíaco.
En el documento US 3.732.225 se describen
pirazolopirimidinas que tienen un efecto inhibidor de la inflamación
y reductor del azúcar en la sangre.
En el documento DE 2.408.906 se describen
estirenopirazolipirimidinas que pueden utilizarse como agentes
antimicrobianos e inhibidores de la inflamación para el tratamiento
de, por ejemplo, edema.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
en la
que
- R^{1}
- significa fenilo, que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{4}-C_{6},
- X
- significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
Los compuestos según la invención son los
compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales; los compuestos abarcados por la fórmula (I) de las fórmulas
citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las
sales, así como los compuestos abarcados por la fórmula (I) citados
a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y
solvatos de las sales, a condición de que en los compuestos
abarcados por la fórmula (I) citados a continuación no se trate ya
de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden
existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por tanto a
los enantiómeros o diastereómeros y a sus mezclas respectivas. A
partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden
aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de modo
conocido.
Como sales, se prefieren en el marco de
la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según
la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos (I) abarcan sales de adición de ácido de ácidos
minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo,
sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos (I) abarcan también sales de bases habituales como, por
ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo,
sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo,
sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco
o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos C como, por ejemplo y
preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina,
etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, deshidroabietilamina,
arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de
la invención aquellas formas de los compuestos que forman un
complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con
moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de
solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
Además, la presente invención abarca también
profármacos de los compuestos según la invención. El término
"profármacos" abarca compuestos que pueden ser biológicamente
activos o inactivos por sí mismos, pero que reaccionan durante su
tiempo de residencia en el cuerpo hasta compuestos según la
invención (por ejemplo, metabólica o hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se
especifique otra cosa:
Alcoxi C_{1}-C_{6}
representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6,
preferiblemente 1 a 4, de forma especialmente preferida 1 a 3
átomos de carbono. Son ejemplos preferidos metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilo C_{1}-C_{6}
representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6,
preferiblemente 1 a 4, de forma especialmente preferida 1 a 3
átomos de carbono. Son ejemplos preferidos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Cicloalquilo C_{4}-C_{6}
y C_{5}-C_{6} representan restos
cicloalquilo saturados o parcialmente insaturados de 4 a 6,
preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos preferidos
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo, se prefieren especialmente
flúor y cloro.
Cuando los restos en los compuestos según la
invención están dado el caso sustituidos, a menos que se
especifique otra cosa, se prefiere una sustitución con hasta tres
sustituyentes iguales o distintos.
Los compuestos según la invención pueden
presentarse también como tautómeros, como se muestra, por ejemplo,
a continuación:
Otra forma de realización de la invención se
refiere a compuestos de fórmula (I), en la que
- R^{1}
- significa fenilo, que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{4},
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{5}-C_{6},
- X
- significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
Otra forma de realización de la invención se
refiere a compuestos de fórmula
en la
que
- R^{3}
- significa hidrógeno o cloro,
- R^{4}
- significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
- X
- significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
Otra forma de realización de la invención se
refiere a compuestos de fórmulas (I) y (Ia),
en las
que
- R^{3}
- significa hidrógeno o cloro,
- R^{4}
- significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
- X
- significa oxígeno,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
Además, se ha encontrado un procedimiento para
la preparación de los compuestos según la invención caracterizado
porque
- [A]
- se transforman compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- R^{2}
- tiene los significados dados anteriormente,
- \quad
- mediante reacción con un compuesto de fórmula
(IIIa),R^{1}-CH_{2}-C(O)-Z
- \quad
- en la que
- R^{1}
- tiene el significado dado anteriormente
- \quad
- y
- Z
- representa cloro o bromo,
- \quad
- en disolventes inertes y en presencia de una base, en primer lugar hasta compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente,
- \quad
- después, se ciclan en un disolvente inerte en presencia de una base hasta compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente,
o
- [B]
- se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II) con ciclación directa hasta (Ib) con un compuesto de fórmula
(IIIb),R^{1}-CH_{2}-C(O)-OR^{5}
- \quad
- en la que
- R^{1}
- tiene el significado dado anteriormente
- \quad
- y
- R^{5}
- representa metilo o etilo,
- \quad
- en un disolvente inerte y en presencia de una base,
o
- [C]
- se transforman compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- R^{2}
- tiene los significados dados anteriormente,
- \quad
- en primer lugar mediante reacción con un compuesto de fórmula (IIIa) en un disolvente inerte y en presencia de una base en compuestos de fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados
anteriormente,
y se ciclan estos en una segunda etapa en un
disolvente inerte y en presencia de una base y un agente de
oxidación hasta (Ib),
y se transforman después los compuestos de
fórmula (Ib) dado el caso mediante reacción con un agente de
sulfuración como, por ejemplo, pentasulfuro de difósforo en los
derivados de tiono de fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados
anteriormente,
y los compuestos resultantes de fórmula (I) se
hacen reaccionar dado el caso con los correspondientes disolventes
(i) y/o bases o ácidos (ii) hasta sus solvatos, sales y/o solvatos
de las sales.
Para la primera etapa del procedimiento [A] y
del procedimiento [C], son adecuados disolventes orgánicos inertes
que no se alteran en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos
preferiblemente éteres como, por ejemplo, dietiléter, dioxano,
tetrahidrofurano o glicoldimetiléter, o tolueno o piridina. Es
igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Son
especialmente preferidos tetrahidrofurano, tolueno o piridina.
Como bases son adecuados en general hidruros
alcalinos como, por ejemplo, hidruro de sodio o aminas cíclicas
como, por ejemplo, piperidina, piridina, dimetilaminopiridina (DMAP)
o alquil C_{1}-C_{4}-amina como,
por ejemplo, trietilamina. Se prefieren hidruro de sodio, piridina
y/o dimetilaminopiridina.
La base se utiliza en general en una cantidad de
1 mol a 4 mol, preferiblemente de 1,2 mol a 3 mol, referida
respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula (II) o (V).
En una variante, se lleva a cabo la reacción en
piridina a la que se ha añadido una cantidad catalítica de DMAP.
Dado el caso, puede añadirse también tolueno.
La temperatura de reacción puede variar en
general en un amplio intervalo. En general, se trabaja en un
intervalo de -20ºC a +200ºC, preferiblemente de 0ºC a +100ºC.
Como disolventes para la ciclación en la segunda
etapa de los procedimientos [A] y [C] son adecuados los disolventes
orgánicos habituales. Pertenecen a ellos preferiblemente alcoholes
como metanol, etanol, propanol, isopropanol,
n-butanol o terc-butanol, o éteres como
tetrahidrofurano o dioxano o dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Es especialmente preferido usar alcoholes como metanol, etanol,
propanol, isopropanol o terc-butanol. Es igualmente posible
utilizar mezclas de los disolventes citados.
Como bases para la ciclación en la segunda etapa
de los procedimientos [A] y [C] son adecuadas las bases inorgánicas
habituales. Pertenecen a ellas preferiblemente hidróxidos alcalinos
o hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos
como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio, o
alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio, etanolato de sodio,
metanolato de potasio, etanolato de potasio o terc-butanolato
de potasio. Se prefieren especialmente carbonato de potasio,
hidróxido de sodio y terc-butanolato de potasio.
En la realización de la ciclación, se utiliza la
base en general en una cantidad de 2 mol a 6 mol, preferiblemente
de 3 mol a 5 mol, referida respectivamente a 1 mol de los compuestos
de fórmula (IV) o (VI).
Como agente de oxidación para la ciclación en la
segunda etapa del procedimiento [C] son adecuados, por ejemplo,
peróxido de hidrógeno o borato de sodio. Se prefiere el peróxido de
hidrógeno.
La ciclación en los procedimientos [A], [B] y
[C] se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de
0ºC a +160ºC, preferiblemente a la temperatura de ebullición del
disolvente respectivo.
La ciclación se lleva a cabo en general a
presión normal. Sin embargo, también es posible llevar a cabo el
procedimiento a presión superior o presión inferior (por ejemplo, en
un intervalo de 50 a 500 kPa).
Como disolventes para el procedimiento [B] son
adecuados los alcoholes citados anteriormente para la segunda etapa
de los procedimientos [A] y [C], prefiriéndose etanol.
Como bases para el procedimiento [B] son
adecuados hidruros alcalinos como, por ejemplo, hidruro de sodio o
potasio, o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato,
etanolato, isopropilato de sodio o terc-butilato de potasio.
Se prefiere hidruro de sodio.
La base se utiliza en una cantidad de 2 mol a 8
mol, preferiblemente de 3 mol a 6 mol, referida respectivamente a 1
mol de los compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o
pueden prepararse, por ejemplo, condensando en primer lugar
dinitrilo del ácido etoximetilenmalónico con derivados de hidrazina
de fórmula
(VII),R^{2}-NH-NH_{2}
en la
que
- R^{2}
- tiene los significados dados anteriormente,
en un disolvente inerte hasta los
pirazolonitrilos de fórmula (V), y se hacen reaccionar después estos
con uno de los agentes de oxidación citados anteriormente,
preferiblemente peróxido de hidrógeno, en presencia de amoniaco
[véase, por ejemplo, A. Miyashita y col., Heterocycles 1990,
31, 1309 y
siguientes].
Los compuestos de fórmulas (IIIa), (IIIb) y
(VII) son comercialmente obtenibles, conocidos en la bibliografía o
pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos en la
bibliografía.
El procedimiento según la invención puede
ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Esquema
Son conocidos otros procedimientos para la
preparación de
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas
y pueden utilizarse igualmente para la síntesis de compuestos según
la invención (véase, por ejemplo, P. Schmidt y col., Helvetica
Chimica Acta 1962, 189, 1620 y siguientes).
Los compuestos según la invención muestran un
espectro de acción farmacológica y farmacocinética valioso y no
previsible.
Son adecuados por tanto para uso como
medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
en hombres y animales.
El término "tratamiento" en el marco de la
presente invención incluye la profilaxis.
Sorprendentemente, se ha encontrado que
inhibidores selectivos de PDE9A son adecuados para la preparación
de medicamentos para la mejora de la percepción, la capacidad de
concentración, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de
memoria.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse a causa de sus propiedades farmacológicas solos o en
combinación con otros medicamentos para la mejora de la percepción,
la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o
memoria.
Un inhibidor de PDE9A en el sentido de la
invención es un compuesto que inhibe la PDE9A humana en las
condiciones dadas a continuación con un valor de CI_{50} de menos
de 10 \muM, preferiblemente menor de 1 \muM.
Un inhibidor selectivo de PDE9A en el
sentido de la invención es un compuesto que inhibe la PDE9A humana
en las condiciones citadas a continuación más fuertemente que las
PDE1C, PDE2A, PDE3B, PDE4B, PDE5A, PDE7B, PDE8A, PDE10A y PDE11
humanas. Se prefiere una relación de CI_{50} (PDE9A)/CI_{50}
(PDE1C, PDE2A, PDE3B, PDE4B, PDE5A, PDE7B y PDE10A) menor de
0,2.
Son especialmente adecuados los inhibidores
selectivos de PDE9A para la mejora de la percepción, la capacidad
de concentración, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de
memoria después de alteraciones cognitivas, como aparecen
especialmente en situaciones/enfermedades/síndromes como
"deterioro cognitivo leve", alteraciones del aprendizaje y la
memoria asociadas a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la
edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía,
demencia que aparece después de ataques de apoplejía ("demencia
postapoplejía"), demencia postraumática, alteraciones generales
de la concentración, alteraciones de la concentración en niños con
problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer,
demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo
frontal incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson,
parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración
corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de
Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia
por Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH,
esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
El efecto in vitro de los compuestos
según la invención puede mostrarse con los siguientes ensayos
biológicos:
Se expresaron con ayuda del sistema de expresión
de baculovirus pFASTBAC (GibcoBRL) en células Sf9: PDE1C (número de
acceso a GenBank/EMBL: NM_005020, Loughney y col., J. Biol.
Chem. 1996, 271, 796-806), PDE2A
(número de acceso a GenBank/EMBL: NM_002599, Rosman y col.,
Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B
(número de acceso a GenBank/EMBL: NM_000922, Miki y col.,
Genomics 1996, 36, 476-485),
PDE4B (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_002600, Obernolte y
col., Gene 1993, 129, 239-247),
PDE5A (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_001083, Loughney y col.,
Gene 1998, 216, 139-147),
PDE7B (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_018945, Hetman y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97,
472-476), PDE8A (número de acceso a GenBank/EMBL:
AF_056490, Fisher y col., Biochem. Biophys. Res. Commun.
1998, 246, 570-577), PDE9A (Fisher y
col., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25):
15559-15564), PDE10A (número de acceso a GenBank:
NM_06661, Fujishige y col., J. Biol. Chem. 1999,
274, 18438-18445) y PDE11A (número de acceso
a GenBank/EMBL: NM_016953, Fawcett y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. 2000, 97, 3702-3707)
recombinantes.
Las sustancias de ensayo se disuelven en 100% de
DMSO para la determinación de su efecto in vitro sobre PDE9A
y se diluyen en serie. Típicamente, se preparan series de dilución
de 200 \muM a 1,6 \muM (concentraciones finales resultantes en
el ensayo: 4 \muM a 0,032 \muM). Se disponen respectivamente 2
\mul de las soluciones de sustancia diluidas en las depresiones
de placas de microtitulación (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA).
A continuación, se añaden 50 \mul de una dilución del preparado de
PDE9A anteriormente descrito. La dilución del preparado de PDE9A se
selecciona de modo que durante la incubación posterior reaccione
menos del 70% del sustrato (dilución típica: 1:10.000; tampón de
dilución: Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EDTA 1,7 mM,
0,2% de BSA). Se diluye el sustrato [8-^{3}H]
3’,5’-fosfato guanosina cíclico (1 \muCi/\mul, Amersham
Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) a 1:2.000 con tampón de ensayo
(Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EDTA 1,7 mM) a una
concentración de 0,0005 \muCi/\mul. Mediante la adición de 50
\mul (0,025 \muCi) de sustrato diluido, se inicia finalmente la
reacción enzimática. Se incuban las preparaciones de ensayo durante
60 min a temperatura ambiente y se detiene la reacción mediante la
adición de 25 \mul de un inhibidor de PDE9A disuelto en tampón de
ensayo (por ejemplo, el inhibidor del ejemplo de preparación 1, 10
\muM de concentración final). Directamente a continuación, se
añaden 25 \mul de una suspensión con 18 mg/ml de perlas de
proximidad por centelleo de itrio (Amersham Pharmacia Biotech,
Piscataway, NJ). Las placas de microtitulación se sellan con una
lámina y se mantienen durante 60 min a temperatura ambiente. A
continuación, se miden las placas durante 30 s por depresión en un
contador de centelleo Microbeta (Wallac Inc., Atlanta, GA). Se
determinan los valores de CI_{50} mediante la representación
gráfica de la concentración de sustancia frente a la inhibición
porcentual.
Se determina el efecto in vitro de las
sustancias de ensayo sobre PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A y
PDE11A recombinantes según el protocolo de ensayo descrito
anteriormente para PDE9A con las siguientes adaptaciones: se usa
como sustrato [5’,8-^{3}H] 3’,5’-fosfato de
adenosina cíclico (1 \muCi/\mul, Amersham Pharmacia Biotech,
Piscataway, NJ). No es necesaria la adición de una solución
inhibidora para detener la reacción. En lugar de ello, se prosigue
a continuación de la incubación de sustrato y PDE directamente con
la adición de perlas de proximidad por centelleo de itrio como se
ha descrito anteriormente, y así se detiene la reacción. Para la
determinación del efecto correspondiente sobre PDE1C, PDE2A y PDE5A
recombinantes, se adapta el protocolo adicionalmente del modo
siguiente: se añaden a PDE1C adicionalmente calmodulina 10^{-7} M
y CaCl_{2} 3 mM a la preparación de reacción. Se estimula PDE2A
en el ensayo mediante la adición de GMPc 1 \muM y se ensaya con
una concentración de BSA del 0,01%. Para PDE1C y PDE2A, se utiliza
como sustrato [5’,8-^{3}H] 3’,5’-fosfato de
adenosina cíclico (1 \muCi/ \mul, Amersham Pharmacia Biotech,
Piscataway, NJ) y para PDE5A [8-^{3}H]
3’,5’-fosfato de guanosina cíclico (1 \muCi/\mul, Amersham
Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
El efecto inhibidor de PDE9A de los compuestos
según la invención puede mostrarse mediante los siguientes
ejemplos:
| Ejemplo | CI_{50} [nm] |
| 1 | 20 |
| 2 | 30 |
| 4 | 30 |
| 10 | 64 |
| 13 | 30 |
Los inhibidores de PDE9A aumentan la GMPc
neuronal intracelular en neuronas corticales primarias.
Se decapitaron embriones de rata (edad de
embrión E17-E19), se transfirieron las cabezas a
placas de preparación rellenas con medio de preparación (DMEM,
penicilina/estreptomicina, ambos de Gibco). Se separaron la piel de
la cabeza y la cubierta del cráneo y se transfirieron los cerebros
diseccionados a otra placa Petri con medio de preparación. Con
ayuda de una lupa binocular y dos pinzas se aisló el cerebro
(córtex) y se enfrió con hielo a 4ºC. Se llevaron a cabo esta
preparación y aislamiento de las neuronas corticales después según
un protocolo estándar con el kit de papaína (Worthington Biochemical
Corporation, Lakewood, Nueva Jersey 08701, EE.UU.) (Huettner y
col., J. Neurosci. 1986, 6,
3044-3060). Se cultivaron las neuronas corticales
aisladas mecánicamente a 150.000 células/pocillo en 200 \mul de
medio basal neuronal/pocillo (Neurobasal, suplemento B27;
L-glutamina 2 mM en presencia de
penicilina/estreptomicina; todos agentes de Gibco) durante 7 días en
placas de 96 pocillos (pretratadas con
poli-D-lisina 100 \mug/ml durante
30 min) en condiciones estándar (37ºC, 5% de CO_{2}). Después de
7 días, se retiró el medio y se lavaron las células con tampón HBSS
(solución salina equilibrada de Hank, Gibco/BRL). A continuación,
se añaden a las células 100 \mul de compuesto según la invención
disuelto en tampón HBSS (disuelto antes en 100% de DMSO: 10 mM). A
continuación, se añaden de nuevo 100 \mul de tampón HBSS de modo
que la concentración final de los compuestos según la invención se
encuentre, por ejemplo, en un intervalo de 20 nM a 10 \muM, y se
incuba a 37ºC durante 20 min. Se retira después completamente el
tampón de ensayo. A continuación, se lisan las células en 200 \mul
de tampón de lisis (código de kit de GMPc RPN 226, de Amersham
Pharmacia Biotech) y se mide la concentración de GMPc según las
instrucciones del fabricante. Todas las medidas se realizan por
triplicado. La valoración estadística se realiza con Prism Software
versión 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EE.UU.).
La incubación de las neuronas primarias con los
compuestos según la invención condujo a un aumento del contenido de
GMPc.
La potenciación a largo plazo se considera como
una correlación celular para los procesos de aprendizaje y memoria.
Para la determinación de si la inhibición de PDE9 tiene influencia
sobre la potenciación a largo plazo, pueden emplearse los
siguientes procedimientos:
Se disponen hipocampos de rata a un ángulo de
aproximadamente 70º con respecto a la hoja de corte (cortador). Se
corta el hipocampo a distancias de 400 \mum. Se toman los cortes
de la hoja con ayuda de un pincel muy blando fuertemente humedecido
(pelo de marta) y se transfieren a un recipiente de vidrio con
solución de alimentación enfriada carbogenizada (NaCl 124 mM, KCl
4,9 mM, MgSO_{4} x 7 H_{2}O 1,3 mM, CaCl_{2} anhidro 2,5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25,6 mM, glucosa 10 mM, pH
7,4). Durante la medida, se encuentran los cortes en una cámara
templada a un nivel de líquido de 1-3 mm de altura.
La velocidad de flujo asciende a 2,5 ml/min. La pregasificación se
realiza a una presión superior baja (aproximadamente 101,3 kPa), así
como mediante una microcánula, en la cámara anterior. La cámara de
corte está unida a la cámara anterior de modo que pueda mantenerse
una minicirculación. Como impulsión de la minicirculación, se
utiliza el carbógeno efluente a través de la microcánula. Los
cortes de hipocampo recién preparados se adaptan durante al menos 1
hora a 33ºC en la cámara de corte.
La intensidad de excitación se selecciona de
modo que los potenciales postsinápticos excitatorios focales
(fEPSP) asciendan a 30% de los potenciales postsinápicos
excitatorios máximos (EPSP). Con ayuda de un electrodo de
estimulación monopolar, que está compuesto por acero inoxidable
recubierto, y un generador de impulsos bifásico de corriente
constante (AM-Systems 2100), se estimulan localmente
las colaterales de Schaffer (tensión: 1-5 V,
amplitud de impulso de una polaridad: 0,1 ms, impulso total: 0,2
ms). Con ayuda de electrodos de vidrio (vidrio de borosilicato con
filamento, 1-5 M\Omega, diámetro: 1,5 mm, diámetro
de punta: 3-20 \mum), que están rellenos con
solución de alimentación normal, se registran los potenciales
postsinápticos excitatorios (fEPSP) a partir del stratum radiatum.
La medida de los potenciales de campo se efectúa frente a un
electrodo de referencia de plata clorada, que se encuentra en el
borde de la cámara de corte, con ayuda de un potenciador de
corriente continua. El filtrado de los potenciales de campo se
realiza mediante un filtro de paso bajo (5 kHz). Para el análisis
estadístico de los experimentos, se determina la pendiente (slope)
de los fEPSP (pendiente de fEPSP). La recogida, análisis y
regulación del experimento se realizan con ayuda de un programa de
software (PWIN), que se ha desarrollado en el departamento de
neurofisiología. La determinación promedio de los valores de
pendiente de fEPSP a los momentos respectivos y la construcción del
diagrama se realizan con ayuda del software EXCEL, en el que una
macro correspondiente automatiza la recogida de datos.
La superfusión de los cortes de hipocampo con
una disolución 10 \muM de los compuestos según la invención
conduce a un aumento significativo del LTP.
El ensayo de reconocimiento social es un ensayo
de aprendizaje y memoria. Mide la capacidad de las ratas de
diferenciar entre semejantes conocidos y desconocidos. Por tanto,
este ensayo es adecuado para el ensayo del efecto mejorador de
aprendizaje o memoria de los compuestos según la invención.
Se disponen individualmente ratas adultas, que
se han criado en grupos, 30 min antes del ensayo en jaulas de
ensayo. 4 min antes del inicio del ensayo se coloca el animal de
ensayo en una caja de observación. Después de este tiempo de
adaptación, se coloca un animal juvenil con el animal de ensayo y se
mide 2 durante min el tiempo absoluto en que el animal adulto
inspecciona al joven (prueba 1). Se miden todos los comportamientos
claramente dirigidos al animal joven, es decir, inspección
anogenital, seguimiento así como cuidado del pelaje, en los que el
animal viejo esté a una distancia de como máximo 1 cm del animal
joven. Después, se retira el joven, se trata el adulto con un
compuesto según la invención o vehículo, y a continuación se
devuelve a su jaula original Después de un tiempo de retención de
24 horas, se repite el ensayo (prueba 2). Un tiempo de interacción
social reducido comparado con la prueba 1 muestra que la rata adulta
recuerda al animal joven.
Los animales adultos se inyectan por vía
intraperitoneal directamente después del final de la prueba 1 o bien
con vehículo (10% de etanol, 20% de solutol, 70% de solución de sal
común fisiológica) o bien con 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg ó 3,0
mg/kg de compuesto según la invención, disuelto en 10% de etanol,
20% de solutol, 70% de solución de sal común fisiológica. Las ratas
tratadas con vehículo no muestran reducción del tiempo de
interacción social en la prueba 2 comparado con la prueba 1. Por
consiguiente, han olvidado que ya habían tenido una vez contacto
con el animal joven. Sorprendentemente, el tiempo de interacción
social en el segundo proceso después del tratamiento con los
compuestos según la invención se reduce significativamente frente a
los tratados con vehículo. Esto significa que las ratas tratadas con
sustancia han recordado al animal juvenil y por tanto los
compuestos según la invención presentan un efecto mejorante sobre
aprendizaje y memoria.
Es otro objeto de la presente invención un
procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades,
especialmente de las enfermedades anteriormente citadas, usando una
cantidad eficaz de los compuestos según la invención.
Son otro objeto de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención
y al menos uno o varios principios activos adicionales,
especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las
enfermedades anteriormente citadas.
Los compuestos según la invención pueden actuar
sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de
modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar,
nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica,
conjuntival, ótica o como implante o prótesis endovascular.
Para estos modos de administración, los
compuestos según la invención pueden administrarse en formas de
administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas formas
de administración suministradoras de compuestos según la invención
de funcionamiento rápido y/o modificado según el estado de la
técnica, que contienen los compuestos según la invención en forma
cristalina y/o amorfizada y/o disuelta como, por ejemplo,
comprimidos (comprimidos no revestidos o revestidos, por ejemplo
con revestimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o
insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la
invención), comprimidos o películas/obleas de degradación rápida en
la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados,
aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o
disoluciones.
La administración parenteral puede ocurrir
evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa,
intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o
incluyendo una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular,
subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la
administración parenteral, son adecuados como formas de
administración, entre otros, preparados de inyección e infusión en
forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o
polvos estériles.
Para los otros modos de administración son
adecuados, por ejemplo, presentaciones farmacéuticas de inhalación
(entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas,
disoluciones y pulverizadores nasales; comprimidos,
películas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual o
bucal, supositorios, preparaciones óticas u oculares, cápsulas
vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar),
suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos
transdérmicos (como, por ejemplo, emplastes), leches, pastas,
espumas, polvos finos, implantes o prótesis endovasculares.
Los compuestos según la invención pueden
transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede
ocurrir de modo en sí conocido mediante mezclado con coadyuvantes no
tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes se
cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa
microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo,
polietilenglicoles líquidos), emulsionanes y agentes de dispersión o
reticulantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina),
estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo ácido
ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por
ejemplo, óxido de hierro) y correctores de sabor y/u olor.
Son otro objeto de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención,
habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no
tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines
anteriormente citados.
En general, se ha mostrado ventajoso en
administración parenteral administrar cantidades por día de
aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal para conseguir
resultados eficaces. En administración oral, la cantidad por día
asciende a aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario dado el
caso apartarse de las cantidades citadas, y por supuesto dependiendo
del peso corporal, modo de administración, comportamiento
individual frente al principio activo, tipo de preparado y momento
o intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser
suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima citada
anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite
superior citado. En el caso de administración de cantidades
mayores, puede ser aconsejable distribuir éstas en varias tomas
individuales a lo largo del día.
Los datos de porcentaje en los siguientes
ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique
otra cosa; las partes son partes en peso. Las relaciones de
disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de
disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al
volumen.
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d.t.
- del teórico (en rendimiento)
- eq.
- equivalente(s)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
- EM
- espectroscopía de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- Pf
- punto de fusión
- TRIS
- 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol.
Se mezcla una disolución de clorhidrato de
ciclohexilhidrazina (3 g, 19,9 mmol) con 36 ml de etanol a
temperatura ambiente en primer lugar con dinitrilo del ácido
etoximetilenmalónico (2,43 g, 19,9 mmol), y a continuación con 8 ml
de trietilamina. Se calienta a reflujo la mezcla durante 20 min y
después se enfría. Se retira el disolvente en rotavapor y se recoge
el residuo con DCM, se lava con disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía el
producto bruto en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol
0-10%).
Rendimiento: 1,95 g (51% d.t.).
EM (DCI): m/z= 191 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 7,5 (s, 1H), 6,5 (s, H),
4,0 (m, 1H), 1,95-1,05 (m, 10H) ppm.
La preparación se realiza análogamente a las
instrucciones para el ejemplo 1A.
EM (ESI): m/z= 177 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 7,5 (s, 1H), 4,45 (s a, 2H), 4,35 (m, 1H),
2,2-1,55 (m, 6H) ppm.
La preparación se realiza análogamente a las
instrucciones para el ejemplo 1A.
EM (ESI): m/z= 179 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 7,55 (s, 1H), 6,45 (s, 2H),
4,0 (m, 1H), 1,8-1,55 (m, 4H), 0,65 (t, 6H)
ppm.
Se mezcla una disolución de
5-amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(1,86 g, 9,81 mmol) en una mezcla de 73 ml de etanol y 90 ml de
disolución acuosa concentrada de amoniaco a temperatura ambiente con
18 ml de disolución de peróxido de hidrógeno al 30%, y se agita
durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se retira el
disolvente no acuoso en rotavapor. A partir de la mezcla restante,
precipita el producto en forma de sólido, que se separa por
filtración con succión, se lava con poca agua y se seca a alto
vacío.
Rendimiento: 1,77 g (86% d.t.).
EM (DCI): m/z= 209 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 7,6 (s, 1H),
7,3-6,4 (ancho, 2H), 6,1 (s, 2H), 3,95 (m, 1H),
1,95-1,05 (m, 10H) ppm.
Se realiza la preparación análogamente a las
instrucciones para el ejemplo 4A.
EM (ESI): m/z= 195 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 7,5 (s, 1H), 5,6-4,8 (ancho,
4H), 4,35 (m, 1H), 2,2-1,55 (m, 8H) ppm.
Se realiza la preparación análogamente a las
instrucciones para el ejemplo 4A.
EM (ESI): m/z= 197 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 7,65 (s, 1H), 6,9 (s a,
2H), 6,1 (s, 2H), 3,9 (m, 1H), 1,85-1,6 (m, 4H),
0,7 (t, 6H) ppm.
Se disponen en atmósfera de argón 180 mg (0,91
mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 575 mg (2,72 mmol, 3 eq) de éster etílico del ácido
(3-clorofenil)acético en 3,5 ml de etanol
absoluto. Se añaden lentamente a 0ºC 127 mg de hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite mineral, 3,18 mmol, 3,5 eq) a
contracorriente de argón. Se calienta lentamente la mezcla formada y
se agita a reflujo durante 18 h. Para el procesamiento, se añaden
50 ml de agua y se extrae la mezcla varias veces con acetato de
etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto
mediante HPLC preparativo.
Rendimiento: 244 mg (81% d.t.).
EM (ESI): m/z= 329 (M+H)^{+}.
P.f.: 159ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,5-7,2 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 3,95 (s, 2H),
2,2-1,5 (m, 8H) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 100 mg (0,5 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 260 mg (1,51 mmol) de éster metílico del ácido
(2-fluorofenil)acético.
Rendimiento: 100 mg (63% d.t.).
EM (DCI): m/z= 313 (M+H)^{+}.
P.f.: 180ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,4-7,3 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 2H),
4,95 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,05-1,55 (m, 8H)
ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 80 mg (0,4 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 277 mg (1,21 mmol) de éster metílico del ácido
(3-bromofenil)acético.
Rendimiento: 93 mg (62% d.t.).
EM (ESI): m/z= 373 (M+H)^{+}.
P.f.: 159ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,6 (s, 1H), 7,5-7,35 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 4,0
(s, 2H), 2,1-1,6 (m, 8H) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 75 mg (0,38 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 254 mg (1,14 mmol) de éster metílico del ácido
(3,4-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 94 mg (68% d.t.).
EM (ESI): m/z= 363 (M+H)^{+}.
P.f.: 198ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,65 (d, 1H, J= 1 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,3 (dd, 1H, J= 7,5
Hz, 1 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 2,1-1,6 (m,
8H) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 150 mg (0,76 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 507 mg (2,27 mmol) de éster metílico del ácido
(3,5-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 159 mg (58% d.t.).
EM (ESI): m/z= 363 (M+H)^{+}.
P.f.: 177ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,55 (t, 1H, J= 1 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 1 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,0 (s,
2H), 2,2-1,5 (m, 8H) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 150 mg (0,76 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 406 mg (1,82 mmol) de éster metílico del ácido
(2,3-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 114 mg (41% d.t.).
EM (ESI): m/z= 363 (M+H)^{+}.
P.f.: 181ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,35 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,6 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,2 (s,
2H), 2,1-1,5 (m, 8H) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 150 mg (0,76 mmol) de
5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
y 484 mg (2,29 mmol) de éster etílico del ácido
(3-clorofenil)acético.
Rendimiento: 210 mg (83% d.t.).
EM (ESI): m/z= 331 (M+H)^{+}.
P.f.: 138ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,45-7,25 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,0 (s, 2H),
2,0-1,7 (m, 4H), 0,6 (t, 6H, J= 7,5 Hz) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 200 mg (1,01 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 550 mg (3,03 mmol) de éster etílico del ácido
(3-metilfenil)acético.
Rendimiento: 222 mg (71% d.t.).
EM (ESI): m/z= 309 (M+H)^{+}.
P.f.: 152ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,3-7,0 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,3 (s,
3H), 2,2-1,55 (m, 8H) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 200 mg (1,0 mmol) de
5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
y 806 mg (3,5 mmol) de éster metílico del ácido
(2,5-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 51 mg (14% d.t.).
EM (ESI): m/z= 365 (M+H)^{+}.
P.f.: 134ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,55-7,35 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,15 (s, 2H),
1,9-1,65 (m, 4H), 0,55 (t, 6H, J= 7,5 Hz) ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 200 mg (1,0 mmol) de
5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
y 534 mg (3,0 mmol) de éster etílico del ácido
(3-metilfenil)acético.
Rendimiento: 187 mg (60% d.t.)
EM (ESI): m/z= 311 (M+H)^{+}.
P.f.: 128ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,25-7,0 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,25
(s, 3H), 2,0-1,7 (m, 4H), 0,6 (t, 6H, J= 7,5 Hz)
ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 150 mg (0,75 mmol) de
5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
y 490 mg (2,25 mmol) de éster metílico del ácido
(3-trifluorometilfenil)acético.
Rendimiento: 159 mg (58% d.t.).
EM (ESI): m/z= 365 (M+H)^{+}.
P.f.: 120ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,7 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (s,
2H), 1,95-1,75 (m, 4H), 0,6 (t, 6H, J= 7,5 Hz)
ppm.
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 668 mg (3,44 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 3,5 g (13,7 mmol) de éster etílico del ácido
3-nitrofenilacético.
Rendimiento: 10 mg (1% d.t.).
EM (ESI): m/z= 340 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,3 (s, 1H),
8,15 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,6 (t, 1H, J= 8
Hz), 5,0 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,1-1,6 (m, 8H).
Se mezcla una disolución de 50 mg (0,15 mmol) de
6-(3-clorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
(ejemplo 1) en 1 ml de piridina a temperatura ambiente con 50 mg
(0,23 mmol, 1,5 eq) de pentasulfuro de difósforo, y a continuación
se agita a reflujo durante una noche. Después del enfriamiento, se
mezcla la disolución de reacción con 10 ml de disolución de
hidrogenocarbonato de sodio al 2,5% y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con
disolución acuosa saturada de sal común, se secan sobre sulfato de
sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto
mediante HPLC preparativo.
Rendimiento: 36 mg (68% d.t.).
EM (ESI): m/z= 345 (M+H)^{+}.
P.f.: 154ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 13,6 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
7,5 (s, 1H), 7,4-7,25 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 4,1
(s, 2H), 2,1-1,6 (m, 8H).
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el
producto a partir de 50 mg (0,26 mmol) de
5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
y 301 mg (1,29 mmol) de éster metílico del ácido
[2-(trifluorometoxi)fenil]acético.
Rendimiento: 64 mg (63% d.t.).
EM (DCI): m/z= 379 (M+H)^{+}.
P.f.: 161ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),
7,5-7,3 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H),
2,05-1,5 (m, 8H) ppm.
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula
en la
que
- R^{1}
- significa fenilo, que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{4}-C_{6},
- X
- significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
- R^{1}
- significa fenilo, que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{4},
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{5}-C_{6},
- X
- significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
3. Compuestos según las reivindicaciones
1 y 2 de fórmula
en la
que
- R^{3}
- significa hidrógeno o cloro,
- R^{4}
- significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
- X
- significa oxígeno,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
4. Compuestos según las reivindicaciones
1 a 3 de fórmula (Ia), en la que
- R^{3}
- significa hidrógeno o cloro,
- R^{4}
- significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
- R^{2}
- significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
- X
- significa oxígeno,
así como sus sales, solvatos y/o
solvatos de las
sales.
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la reivindicación 1, caracterizado
porque
- [A]
- se transforman compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- R^{2}
- tiene los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- mediante reacción con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
(IIIa),R^{1}-CH_{2}-C(O)-Z
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- R^{1}
- tiene el significado dado anteriormente
- \quad
- y
- Z
- representa cloro o bromo,
- \quad
- en primer lugar en presencia de una base en compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
\newpage
- \quad
- después, se ciclan en presencia de una base hasta compuestos de fórmula
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
o
- [B]
- se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II) con ciclación directa hasta (Ib) con un compuesto de fórmula
(IIIb),R^{1}-CH_{2}-C(O)-OR^{5}
- \quad
- en la que
- R^{1}
- tiene el significado dado en la reivindicación 1,
- \quad
- y
- R^{5}
- representa metilo o etilo,
- \quad
- en presencia de una base,
o
- [C]
- se transforman compuestos de fórmula
- \quad
- en la que
- R^{2}
- tiene los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- en primer lugar mediante reacción con un compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de una base en compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que
- \quad
- R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
- \quad
- y se ciclan estos en una segunda etapa en presencia de una base y un agente de oxidación hasta (Ib),
\newpage
y se transforman después los compuestos de
fórmula (Ib) dado el caso mediante reacción con un agente de
sulfuración como, por ejemplo, pentasulfuro de difósforo en los
derivados de tiono de fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados
en la reivindicación 1,
y los compuestos resultantes de fórmula (I) se
hacen reaccionar dado el caso con los correspondientes disolventes
(i) y/o bases o ácidos (ii) hasta sus solvatos, sales y/o solvatos
de las sales.
6. Compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades.
7. Medicamento que contiene al menos uno
de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 y al
menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable
esencialmente no tóxico.
8. Uso de los compuestos según una de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de alteraciones de la
percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de
aprendizaje y/o memoria.
9. Uso según la reivindicación 8, en el
que la alteración es consecuencia de la enfermedad de Alzheimer.
10. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para
la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la
capacidad de aprendizaje y/o memoria.
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