ES2260021T3 - Aparatos para la microporacion de membranas biologicas utilizando dispositivos de interfaz de tejido de pelicula delgada, y su metodo. - Google Patents
Aparatos para la microporacion de membranas biologicas utilizando dispositivos de interfaz de tejido de pelicula delgada, y su metodo.Info
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Abstract
Dispositivo de microporación (1), que comprende: al menos un depósito y una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador (2) y un sustrato (6), en el que el microporador comprende un interfaz de tejido de película delgada y en el que el microporador, durante el contacto directo con una membrana biológica, es capaz de ocasionar la eliminación de una parte de dicha membrana lo bastante profundamente para formar un microporo; en el que dicho microporador es un elemento de sonda capaz de suministrar conductivamente energía térmica para ocasionar la ablación de cierta parte de dicha membrana lo bastante profundamente para formar un microporo.
Description
Aparatos para la microporación de membranas
biológicas utilizando dispositivos de interfaz de tejido de película
delgada, y su método.
Esta invención se refiere a dispositivos y
métodos para la creación de pequeños agujeros o perforaciones o
microporos en membranas biológicas, tales como las capas exteriores
de la piel o los revestimientos mucosos, el suministro de medicinas
u otros permeantes a través de los microporos, la extracción de
fluidos biológicos a través de los microporos, la integración
dentro del dispositivo y del método de un ensayo para analitos
seleccionados en los fluidos biológicos extraídos, y el aumento de
flujo a través de estos microporos mediante una o más de modulación
de presión, la manipulación o distorsión mecánica del tejido
microporado y de tejido adyacente,
electro-transporte, electroósmosis, iontoforesis y
energía sónica.
El stratum corneum es el principal responsable
de las propiedades de barrera de la piel. Por tanto, es ésta la
capa que presenta la mayor barrera al flujo transdérmico de
medicinas u otras moléculas que entran en el cuerpo y de analitos
que salen del cuerpo. El stratum corneum, la capa córnea exterior de
la piel, es una estructura compleja de células queratinizadas
compactas que quedan separadas por dominios lípidos. En comparación
con la mucosa oral o gástrica, el stratum corneum es mucho menos
permeable a las moléculas, tanto externa como internamente respecto
al cuerpo. El stratum corneum está formado por queratinocitos, que
comprenden la mayoría de las células epidérmicas que pierden sus
núcleos y se convierten en corneocitos. Estas células muertas
constituyen el stratum corneum, que tiene un espesor de sólo
aproximadamente 10-30 micras y que, como se ha
señalado anteriormente, es una membrana muy resistente, impermeable
al agua, que protege al cuerpo contra la invasión mediante
sustancias exteriores y la migración hacia fuera de fluidos y
moléculas disueltas. El stratum corneum es renovado continuamente
mediante el desprendimiento de células de corneum durante la
desescamación y la formación de nuevas células de corneum mediante
el proceso de queratinización.
Históricamente, las medicinas se han
suministrado a través de la piel mediante inyección. Sin embargo,
este método de administración es inconveniente e incómodo, y no es
apropiado para la auto-administración por miembros
del público en general. Además, las agujas usadas continúan
constituyendo un peligro tras su uso. El suministro transdérmico de
medicinas al cuerpo es por tanto particularmente deseado.
Hay muchas técnicas conocidas en la industria
para las aplicaciones de suministro transdérmico de medicinas y su
control. Un ejemplo bien conocido de la necesidad en la industria de
una perforación menos dolorosa de una membrana biológica se
encuentra en el campo del control de la diabetes. El estándar actual
de cuidados para un paciente con diabetes incluye una recomendación
de 3 a 5 dolorosas extracciones de sangre de la yema del dedo por
día para permitirle controlar sus niveles de glucosa en sangre.
Aparte de que el tamaño relativo de las lancetas ha disminuido
durante los últimos años, el uso de lancetas, y la sensibilidad y
dolor de los dedos resultante, no ha cambiado durante muchos
años.
Al objeto de mejorar el suministro transdérmico
de medicinas, hay métodos conocidos para aumentar la permeabilidad
de la piel a las medicinas. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº
5.885.211 se dirige a técnicas y dispositivos de microporación
térmica para formar uno o más microporos en una membrana biológica y
a métodos para mejorar selectivamente el flujo saliente de analitos
desde el cuerpo o el suministro de medicinas al cuerpo. El documento
PCT WO 00/03758, publicado el 27 de enero de 2000, se dirige a
métodos y aparatos para formar aberturas artificiales en un área
seleccionada de una membrana biológica usando un elemento
pirotécnico que es disparado para explosionar de manera controlada,
de modo que la micro-explosión produce la abertura
artificial en la membrana biológica con una profundidad y diámetro
deseados. El documento PCT WO 98/29134, publicado el 9 de julio de
1998, publica un método para mejorar la permeabilidad de una
membrana biológica, tal como la piel de un animal, usando
microporación y un mejorador tal como un mejorador sónico,
electromagnético, mecánico, de energía térmica o químico. Métodos y
aparatos para el suministro o control usando la microporación se
describen también en los documentos PCT WO 99/44637, publicado el
10 de septiembre de 1999; Patente de EE.UU. Nº 6.022.316; PCT WO
99/44508, publicado el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 99/44507,
publicado el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 99/44638, publicado el
10 de septiembre de 1999; PCT WO 00/04832, publicado el 3 de febrero
de 2000; PCT WO 00/04821, publicado el 3 de febrero de 2000; y PCT
WO 00/15102, publicado el 23 de marzo de
2000.
2000.
Existe la necesidad de métodos y dispositivos
mejorados para el suministro transdérmico de agentes tales como
medicinas y para el control de analitos tales como componentes
sanguíneos.
Esta invención se refiere al transporte de
sustancias a través de una membrana biológica de un animal, tal
como un ser humano, y particularmente a un dispositivo y método para
formar aberturas en la membrana biológica para suministrar
sustancias a animales, incluyendo seres humanos, a través de la
membrana biológica para aplicaciones de tratamiento, o para extraer
sustancias del animal a través de la membrana biológica para su
control u otras aplicaciones de diagnóstico.
La presente invención se dirige a un
dispositivo, que incorpora un mecanismo para aumentar grandemente la
permeabilidad de la superficie de la piel u otro tejido, un
mecanismo para el flujo de permeantes o fluidos biológicos a través
de esta superficie, un mecanismo para almacenar y liberar
permeantes, y opcionalmente o alternativamente un mecanismo para
cuantificar cierto analito en un fluido biológico recogido, extraído
de un tejido, y un mecanismo para controlar el suministro de
permeantes sobre la base de un valor cuantitativo del analito
detectado por el analizador.
Un objeto de esta invención es proporcionar un
dispositivo de microporación, que comprende al menos un depósito y
una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y un
sustrato, estando el microporador situado sobre o dentro del
sustrato.
Un aspecto de la presente invención proporciona
un dispositivo tal como se define en la reivindicación 1.
Un segundo aspecto de la invención proporciona
un método tal como se define en la reivindicación 51.
La técnica anterior más próxima está
representada por el documento
US-A-6083196 que es un documento
según el Artículo 54(3) EPL.
La invención proporciona pues dispositivos y
métodos para aumentar el flujo a través de una membrana biológica,
tal como la piel. En particular, se forman uno o más microporos en
la membrana biológica, y se aplica modulación de presión y
manipulación mecánica del tejido en y alrededor del microporo para
aumentar el flujo transdérmico. Los dispositivos y métodos de la
invención se pueden usar para suministrar medicinas u otros
compuestos a través de una membrana biológica, o se pueden usar
para obtener una muestra biológica del organismo (por ejemplo, una
muestra de fluido intersticial).
Figura 1 es una realización general de un
dispositivo de Interfaz de Tejido de Película Delgada (TFTI) que
muestra una vista representada a escala ampliada de un único
elemento resistivo.
Figura 2 muestra un ejemplo de una red
conductiva en paralelo y de elementos resistivos.
Figura 3 ilustra la operación de un elemento
actuador de alambre único.
Figura 4 muestra un elemento actuador
micro-mecanizado.
Figura 5 es una representación a escala ampliada
de un material tejido híbrido usado como base para la fabricación de
una realización a título de ejemplo.
Figura 6 es el mismo material tejido mostrado en
Figura 5 con pistas conductivas impresas con estarcido que forman
elementos resistivos junto con los conductores de alambre.
Figura 7 ilustra una técnica de impresión con
estarcido única usada para fabricar una realización a título de
ejemplo.
Figura 8 es una vista en alzado lateral
representada a escala ampliada de un elemento de poración único en
una realización a título de ejemplo, mostrado durante su
fabricación, una vez completado y tras su activación.
Figura 9 es una red conductiva en paralelo y
elementos resistivos, de tántalo, depositados en una realización a
título de ejemplo.
Figura 10 es una vista en alzado lateral
representada a escala ampliada de un elemento de poración único en
una realización a título de ejemplo, mostrado durante su fabricación
y en su forma final.
Figura 11 es una vista en alzado lateral
representada a escala ampliada de un elemento de poración único en
una realización a título de ejemplo, mostrado durante su fabricación
y en su forma final.
Figura 12 muestra una hoja de policarbonato
perforada que es la base para una realización a título de
ejemplo.
Figura 13 muestra la hoja perforada en Figura 12
con pistas conductivas impresas con estarcido.
Figura 14 muestra la hoja perforada y red
conductiva de Figura 13 con material de tapón impreso con
estarcido.
Figura 15 muestra el dispositivo de Figura 14
con un elemento resistivo impreso con estarcido.
Figura 16 muestra la forma final de una
realización a título de ejemplo con una capa adhesiva de sellado de
la piel impresa con estarcido.
Figura 17 es una vista en despiece ordenado de
una realización de un dispositivo integrado.
Figura 18 muestra una realización del
dispositivo integrado, con una cámara de permeante y una interfaz de
tejido.
Figura 19 muestra una realización de un
dispositivo integrado totalmente desechable.
Figura 20 muestra una realización de un
dispositivo integrado en el que un componente del dispositivo es
reutilizable y el otro componente es desechable.
Figura 21 muestra una realización de un
dispositivo integrado que tiene un sistema de suministro y control
de bucle cerrado con capacidades de
multi-función.
Tal como se usa aquí, "stratum corneum" se
refiere a la capa más exterior de la piel, que consiste en
aproximadamente 15 a aproximadamente 20 capas de células en
diversas etapas de resecado. El stratum corneum proporciona una
barrera para la pérdida de agua desde el interior del cuerpo al
entorno exterior y para el ataque desde el entorno exterior al
interior del cuerpo.
Tal como se usa aquí, "tejido" se refiere a
un agregado de células de un tipo particular, junto con su sustancia
intercelular, que forma un material estructural. Al menos una
superficie del tejido debe ser accesible para el dispositivo. El
tejido preferente es la piel. Otros tejidos apropiados para su uso
con esta invención incluyen tejidos mucosos y órganos blandos.
Tal como se usa aquí, "fluido intersticial"
es el fluido claro que ocupa el espacio entre las células en el
cuerpo. Tal como se usa aquí, el término "fluido biológico" se
define como un fluido que se origina por un organismo biológico,
incluyendo suero sanguíneo o sangre completa así como fluido
intersticial.
Tal como se usa aquí, "poración",
"microporación" o cualquier otro término similar significa la
formación de un pequeño agujero o poro en o a través de la membrana
biológica, tal como piel o membrana mucosa, o la capa exterior de
un organismo, para disminuir las propiedades de barrera de esta
membrana biológica para el paso de fluidos biológicos, tales como
analitos desde debajo de la membrana biológica para su análisis o el
paso de permeantes activos o medicinas desde debajo de la membrana
biológica para fines seleccionados. Preferiblemente, el agujero o
"microporo" así formado tiene un diámetro de aproximadamente
1-1000 micras y se extendería entrando en la
membrana biológica suficientemente para romper las propiedades de
barrera de esta capa sin afectar adversamente a los tejidos
subyacentes. Debe entenderse que el término "microporo" se usa
en forma singular por sencillez, pero que el dispositivo de la
presente invención puede formar múltiples aberturas artificiales. La
poración podría reducir las propiedades de barrera de una membrana
biológica en el cuerpo para fines seleccionados, o para ciertos
procedimientos médicos o quirúrgicos.
Un "microporador" es un componente para un
dispositivo de microporación capaz de efectuar la microporación.
Ejemplos de un microporador incluyen, pero no se limitan a, un
elemento de sonda calentado capaz de suministrar conductivamente
energía térmica mediante contacto directo con una membrana biológica
para ocasionar la ablación de cierta parte de la membrana lo
bastante profundamente para formar un microporo, la sonda calentada
puede estar compuesta por un elemento resistivo calentado
eléctricamente capaz de ocasionar la ablación de una membrana
biológica o una capa de tinte/absorbedor tópico calentado
ópticamente, actuador electro-mecánico, una
micro-lanceta, una matriz de
micro-agujas o lancetas, un ablacionador por energía
sónica, un sistema de ablación por láser, y un perforador de chorro
fluido a alta presión.
Tal como se usa aquí, "penetración"
significa la eliminación controlada de células ocasionada por la
energía térmica y cinética liberada cuando el elemento pirotécnico
explosiona, lo que ocasiona que células de la membrana biológica y
posiblemente algunas células adyacentes sean "lanzadas por
explosión" fuera del lugar.
Tal como se usan aquí, "fusible" se
refiere a un elemento que se puede eliminar por sí mismo de un
circuito eléctrico si se ha aplicado una cantidad suficiente de
energía o calor al mismo, a saber, cuando se designa que un
elemento de poración resistivo, activado eléctricamente, es un
elemento fusible, esto significa que tras su activación, durante o
después de la formación del microporo en la membrana biológica, el
elemento se rompe, interrumpiendo el flujo de corriente a su
través.
Tal como se usa aquí, "mejora de la
penetración" o "mejora de la permeación" significa un
aumento en la permeabilidad de la membrana biológica para una
medicina, analito u otra molécula, compuesto, partícula o sustancia
química (llamada también "permeante"), a saber, al objeto de
aumentar la velocidad con la que una medicina, analito u otra
molécula, compuesto, partícula o sustancia química permea la
membrana química y facilita el aumento de flujo a través de la
membrana biológica con fines de extracción de analitos a través de
la membrana biológica o suministro de medicinas a través de la
membrana biológica para entrar en los tejidos subyacentes.
Tal como se usa aquí, "mejorador",
“mejorador químico”, "mejorador de penetración", "mejorador
de permeación" y similares incluyen todos los mejoradores que
aumentan el flujo de un permeante, analito u otras moléculas a
través de la membrana biológica, y está limitado sólo por la
funcionalidad. Dicho de otro modo, se trata de incluir todos los
compuestos y disolventes y cualesquiera otros agentes mejoradores
químicos que desordenan las envolventes de las células.
Adicionalmente, se incluyen todas las tecnologías de mejoradores de
fuerza activa tales como la aplicación de energía sónica, succión
mecánica, presión, o deformación local de los tejidos, iontoforesis
o electroporación. Por ejemplo, se puede usar amoníaco como
mejorador para el dispositivo de la presente invención. En este
ejemplo, el amoníaco puede aumentar la permeabilidad de estructuras
de tejidos seleccionadas, tales como las paredes capilares, dentro
de los tejidos próximos a, o que se extienden a cierta distancia
del microporo formado. Se pueden combinar secuencialmente o
simultáneamente una o más tecnologías de mejoradores. Por ejemplo,
se puede aplicar en primer lugar el mejorador de amoníaco para
permeabilizar las paredes capilares, y a continuación se puede
aplicar un campo iontoforético o de energía sónica para impulsar
activamente un permeante que entra en aquellos tejidos que rodean al
y comprenden el lecho capilar. La onda de choque generada por la
detonación del elemento pirotécnico de la presente invención es en
sí misma un mejorador de permeación sónico.
Tal como se usa aquí, "transdérmico" o
"percutáneo" significa el paso de un permeante entrando y a
través de la membrana biológica para alcanzar niveles de sangre
terapéuticos efectivos o niveles de tejido local de un permeante, o
el paso de una molécula o fluido presente en el cuerpo
("analito") saliendo a través de la membrana biológica al
objeto de que la molécula de analito pueda ser recogida en el
exterior del cuerpo.
Tal como se usa aquí, el término
"permeante", "medicina" o "agente farmacológicamente
activo" o cualquier otro término similar significa cualquier
material o compuesto químico o biológico apropiado para
administración transdérmica mediante los métodos previamente
conocidos en la técnica y/o mediante los métodos que se publican en
la presente invención, que induce un efecto biológico o
farmacológico deseado, que puede incluir pero no se limita a (1)
tener un efecto profiláctico sobre el organismo e impedir un efecto
biológico indeseado tal como una infección, (2) aliviar una
condición ocasionada por una enfermedad, por ejemplo, aliviar el
dolor o la inflamación ocasionados como resultado de una
enfermedad, y/o (3) bien aliviar, reducir o eliminar completamente
la enfermedad del organismo. El efecto puede ser local, tal como
proporcionar un efecto anestésico local, o puede ser sistémico.
Tales sustancias incluyen amplias clases de compuestos suministrados
normalmente al cuerpo, incluyendo a través de superficies del
cuerpo y membranas, incluyendo la piel. En general, éstas incluyen
pero no se limitan a: antiinfecciosos tales como agentes
antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones
analgésicas; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes
antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes
antidiabéticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes
antiinflamatorios; preparaciones antimigrañas; antináuseas;
antineoplásticos; medicinas contra el parkinson; antipruríticos;
antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos;
simpatomiméticos; derivados de la xantina; preparaciones
cardiovasculares, incluyendo bloqueadores de canales de potasio y
calcio, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, y antiarrítmicos;
agentes contra la hipertensión; diuréticos y antidiuréticos;
vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y
cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central;
vasoconstrictores; preparaciones contra la tos y el resfriado,
incluyendo descongestionadotes; hormonas tales como estradiol y
otros esteroides, incluyendo cortico-esteroides;
hipnóticos; inmuno-supresores; relajantes
musculares; parasimpatolíticos; psico-estimulantes;
sedantes; y tranquilizantes. Mediante el método de la presente
invención se pueden suministrar medicinas tanto ionizadas como no
ionizadas, tales como medicinas para la tos de peso molecular alto o
bajo. Adicionalmente, mediante la presente invención se pueden
suministrar micropartículas, DNA, RNA, antígenos virales o cualquier
combinación de los permeantes listados anteriormente. Los ejemplos
incluyen polipéptidos, incluyendo proteínas y péptidos (por
ejemplo, insulina), factores liberadores, incluyendo la Hormona
Liberadora de Hormona Luteinizadora (LHRH); e hidratos de carbono
(por ejemplo, heparina). Se pueden suministrar permeantes ionizados
y no ionizados, así como permeantes de cualquier peso molecular,
incluyendo sustancias con pesos moleculares en el rango desde menos
de 50 Daltons hasta mayores de 1.000.000 Daltons.
Tal como se usa aquí, una cantidad "eficaz"
de un agente farmacológicamente activo significa una cantidad
suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto y
comportamiento local o sistémico deseado con una relación
beneficio/riesgo razonable consecuente con cualquier tratamiento
médico. Una cantidad "eficaz" de una permeación o mejorador
químico, tal como se usa aquí, significa una cantidad seleccionada
al objeto de proporcionar el aumento deseado en permeabilidad de la
membrana biológica, la deseada profundidad de penetración, velocidad
de administración, y cantidad de medicina suministrada.
Tal como se usa aquí, un "elemento
pirotécnico" significa cualquier producto químico, sustancia, o
combinación de productos químicos y/o sustancias que tienen una
característica explosiva al ser detonados apropiadamente. El
elemento pirotécnico de la presente invención sufre una
descomposición muy rápida (tal como una combustión) con la
producción de calor y la formación de materiales más estables (tales
como gases) que ejercen presión al dilatarse a la elevada
temperatura producida, creando por tanto una onda de choque con una
elevada presión máxima que dura un corto período de tiempo. Así
pues, la energía producida por el elemento pirotécnico incluye
tanto elevada temperatura como elevada presión. Un ejemplo de un
elemento pirotécnico apropiado para la presente invención incluye
una mezcla estequiométrica de polvo de zirconio y perclorato
potásico combinado con un aglutinante de nitrocelulosa de
1-5 partes por 100 partes de la mezcla
estequiométrica como una suspensión en un disolvente orgánico. Otro
ejemplo sería una forma de gel de nitroglicerina, que tiene la
ventaja adicional de ser ya una medicina aprobada para aplicaciones
de suministro transdérmico.
\newpage
Tal como se usa aquí, una "tinta
pirotécnica" significa cualquier elemento pirotécnico que es
aplicado en forma líquida y que seguidamente fragua en la forma
maciza o de gel del elemento pirotécnico.
Tal como se usa aquí, el término "membrana
biológica" significa la estructura que separa un área de un
organismo de otra, tal como una pared capilar, revestimiento
intestinal, o la capa exterior de un organismo que separa el
organismo de su entorno externo, tal como tejido epitelial, piel,
mucosa bucal u otra membrana mucosa. El stratum corneum de la piel
se puede incluir también como una membrana biológica.
Tal como se usa aquí, "animal" u
"organismo" se refiere a seres humanos y otros organismos
vivos, incluyendo plantas, a los que se puede aplicar la presente
invención.
Tal como su usa aquí, "analito" significa
cualquier material o compuesto químico o biológico apropiado para
pasar a través de una membrana biológica mediante la tecnología
publicada en esta invención, o mediante tecnología conocida
anteriormente en la técnica, cuya concentración o actividad dentro
del cuerpo pueda desear conocer un individuo. La glucosa es un
ejemplo específico de un analito, porque es un azúcar apropiado para
pasar a través de la piel, y ciertos individuos, por ejemplo
aquellos que tienen diabetes, pueden desear conocer sus niveles de
glucosa en sangre. Otros ejemplos de analitos incluyen, pero no se
limitan a, compuestos tales como sodio, potasio, bilirrubina, urea,
amoníaco, calcio, plomo, hierro, litio, salicilatos, y
similares.
Tal como se usa aquí "velocidad de flujo
transdérmico" es la velocidad de paso de cualquier analito que
sale fuera de la piel de un individuo, humano o animal, o la
velocidad de paso de cualquier permeante, medicina, agente
farmacológicamente activo, tinte, o pigmento, que entra a través de
la piel de un organismo.
Tal como se usa aquí, "abertura artificial"
o "microporo" significa cualquier brecha física de la membrana
biológica de un tamaño apropiado para el suministro o la extracción
de fluido a su través, incluyendo los microporos. "Abertura
artificial" o "microporo" o cualquier término similar se
refiere pues a un pequeño agujero, abertura o poro creado hasta una
profundidad deseada en o a través de una membrana biológica. La
abertura se puede formar mediante la conducción de energía térmica
tal como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.885.211, o
mediante un proceso mecánico, o mediante un proceso pirotécnico. El
tamaño del agujero o poro es por ejemplo de aproximadamente
1-1000 micras de diámetro. Debe entenderse que el
término microporo se usa en forma singular por sencillez, pero que
los dispositivos y métodos pueden formar múltiples aberturas o
poros.
Tal como se usa aquí, "uso" o "uso
único" es una aplicación única del dispositivo que puede durar,
por ejemplo, desde unos pocos segundos hasta unos pocos días. Una
aplicación se define por la aplicación de la interfaz de tejido del
dispositivo al tejido, el proceso de poración, la etapa de
suministro o extracción, y la retirada de la interfaz de tejido del
dispositivo, del tejido. Este "uso" o "uso único" podría
durar segundos, minutos o días, dependiendo de la naturaleza de los
permeantes suministrados, de los fluidos biológicos extraídos, y de
las velocidades de flujo
deseadas.
deseadas.
"Iontoforesis" se refiere a la aplicación
de un campo eléctrico externo a la superficie del tejido mediante
el uso de dos o más electrodos y suministro de una forma ionizada de
medicina o de una medicina no ionizada arrastrada con el flujo de
agua asociado con el transporte de iones (electro-ósmosis) que entra
en el tejido o la similar extracción de un fluido biológico o
analito.
"Electroporación" se refiere a la creación,
mediante flujo de corriente eléctrica, de aberturas en paredes de
células que son de un orden de magnitud más pequeño que los
microporos. Las aberturas formadas por electroporación tienen
típicamente sólo unos pocos nanometros en cualquier dimensión. La
electroporación es útil para facilitar la toma celular de
permeantes seleccionados por los tejidos objetivos por debajo de las
capas exteriores de un organismo una vez que el permeante ha pasado
a través de los microporos para entrar en estas capas de tejido más
profundas.
"Sonoforesis" o "sonificación" se
refiere a energía sónica, que puede incluir frecuencias descritas
normalmente como ultrasónicas, generadas mediante la vibración de
un cristal piezoeléctrico u otro elemento electromecánico haciendo
pasar una corriente alterna a través del material. El uso de energía
sónica para aumentar la permeabilidad de la piel para las moléculas
de medicina se ha denominado sonoforesis o fonoforesis.
"Dispositivo integrado" significa un
dispositivo apropiado para formar aberturas artificiales en tejidos,
y apropiado además para una o más aplicaciones adicionales, por
ejemplo, para suministrar uno o más permeantes al tejido
(preferiblemente a través de las aberturas artificiales), y
opcionalmente para recoger un fluido biológico desde el tejido
(preferiblemente a través de las aberturas artificiales) y
opcionalmente para analizar el fluido biológico para determinar una
característica del mismo.
Tal como se usa aquí, "no invasivo"
significa que no requiere la entrada de una aguja, catéter u otro
instrumento médico invasivo en una parte del cuerpo.
Tal como se usa aquí, "mínimamente
invasivo" se refiere al uso de medios mecánicos, hidráulicos o
eléctricos que invaden el stratum corneum para crear un pequeño
agujero o microporo sin ocasionar daños sustanciales a los tejidos
subyacentes.
Tal como se usa aquí, "portador aceptable
farmacéuticamente" se refiere a un portador en el que se puede
proporcionar una sustancia, tal como una medicina aceptable
farmacéuticamente, para su suministro. Portadores aceptables
farmacéuticamente se describen en la técnica, por ejemplo en
"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack
Publishing Company, Pennsylvania, 1995. Los portadores pueden
incluir, por ejemplo, agua y otras soluciones acuosas, sacáridos,
polisacáridos, soluciones tampón, excipientes, y polímeros
biodegradables tales como poliésteres, polianhídridos,
poliamino-ácidos, liposomas y mezclas de los mismos.
Tal como se usa aquí, "depósito" se refiere
a un área o cámara designada dentro de un dispositivo, que está
diseñada para contener un permeante para su suministro a través de
una abertura artificial en una membrana biológica a un organismo, o
que puede estar diseñada para recibir una muestra de fluido
biológico extraída de un organismo a través de una abertura
artificial en una membrana biológica. Un depósito podría contener
también compuestos excipientes que mejoran el efecto de un permeante
bioactivo contenido por separado. Adicionalmente, un depósito
podría contener o estar tratado con enzimas reactivas o reactivos
previstos para permitir la medición o detección de un analito
seleccionado en un fluido biológico extraído. Un depósito puede
estar compuesto por un espacio de volumen abierto, un gel, un
espacio plano liso que ha sido recubierto o tratado con un compuesto
seleccionado para su subsiguiente liberación o reacción, o una
estructura maciza permeable tal como un polímero poroso.
La presente invención comprende un dispositivo y
un método para crear sin dolor agujeros microscópicos, a saber
microporos, desde aproximadamente 1 a 1000 micras de diámetro, en el
stratum corneum de la piel humana. El dispositivo usa una fuente de
energía térmica, o sonda de calor, que se mantiene en contacto con
el stratum corneum para crear microporos. Los microporos térmicos
se crean usando impulsos de energía térmica de breve tiempo (de 1
microsegundo a 50 milisegundos) para ocasionar la ablación del
tejido de las membranas biológicas. Este proceso se describe en
detalle en la Patente de EE.UU. Nº 5.885.211.
La presente invención facilita un método rápido
e indoloro para eliminar la función de barrera del stratum corneum
para facilitar el transporte transcutáneo de sustancias terapéuticas
que entran en el cuerpo al ser aplicadas tópicamente o para acceder
a los analitos dentro del cuerpo para su análisis. El método utiliza
un procedimiento que comienza con la aplicación por contacto de una
fuente de calor de pequeña área al área objetivo del stratum corneum
u otra membrana biológica seleccionada.
La fuente de calor tiene las siguientes
propiedades. Primero, la fuente de calor debe ser de un tamaño tal
que el contacto con la membrana biológica esté limitado a una
pequeña área, típicamente de aproximadamente 1 a 1000 \mum de
diámetro. Segundo, debe tener la capacidad de modular la temperatura
del stratum corneum en el punto de contacto desde los niveles de la
temperatura superficial ambiente de la piel (33ºC) hasta más de
123ºC (preferiblemente hasta una temperatura mayor de 400ºC) y a
continuación volver a aproximadamente la temperatura ambiente de la
piel con tiempos de ciclo total dentro del rango de 1 microsegundo a
50 milisegundos para minimizar los daños colaterales a tejidos
viables adyacentes y las sensaciones al individuo sujeto. Esta
modulación se puede crear electrónicamente, mecánicamente o
químicamente.
Con la fuente de calor colocada en contacto con
la piel, se hace pasar la misma cíclicamente a través de una serie
de una o más modulaciones de temperatura desde un punto inicial de
temperatura ambiente de la piel hasta una temperatura máxima
superior a 123ºC, y aproximadamente a la temperatura ambiente de la
piel. Para minimizar o eliminar la percepción sensorial del sujeto
del proceso de microporación, estos impulsos son de duración
limitada, y la separación entre impulsos es suficientemente larga
para permitir el enfriamiento de las capas de tejido viable en la
piel, y lo más particularmente los tejidos dérmicos enervados, para
alcanzar una temperatura media menor de aproximadamente 45ºC. Estos
parámetros se basan sobre las constantes de tiempo termales de los
tejidos dérmico y epidérmico viables (aproximadamente
30-80 ms) situados entre la sonda de calor y el
tejido enervado en la dermis subyacente. El resultado de esta
aplicación de energía térmica pulsatoria es que se conduce
suficiente energía que entra en el stratum corneum dentro de la
pequeña mancha objetivo, por lo que la temperatura local de este
volumen de tejido se eleva para ser suficientemente más alta que el
punto de vaporización de los componentes volátiles unidos al
tejido, tales como agua y lípidos en el stratum corneum. Al
aumentar la temperatura por encima de 100ºC, se induce que estos
componentes volátiles del stratum corneum (que constituyen
típicamente de un 5% a un 15% dentro del stratum corneum) dentro de
esta mancha localizada se vaporicen y dilaten muy rápidamente,
ocasionando una eliminación arrastrada por vapor de aquellos
corneocitos en el stratum corneum situados en proximidad a este
evento de vaporización. La Patente de EE.UU. Nº 4.775.361 publica
que una temperatura del stratum corneum de 123ºC representa un
umbral en el que ocurre este tipo de vaporización súbita. Al
aplicarse impulsos subsiguientes de energía térmica, se eliminan
capas adicionales del stratum corneum, hasta que se forma un
microporo a través del stratum corneum que llega hasta la capa
siguiente de la epidermis, el stratum lucidum. Limitando la duración
del impulso de calor a menos de una constante de tiempo termal de
la epidermis y permitiendo a cualquier energía térmica conducida
entrando en la epidermis disiparse durante un tiempo
suficientemente largo, la elevación de temperatura de las capas
viables de la epidermis es mínima. Esto permite que todo el proceso
de microporación tenga lugar sin sensación alguna para el sujeto y
sin daño alguno para los tejidos subyacentes y circundantes.
Una realización de esta invención se refiere a
diseños y técnicas de fabricación apropiadas para crear un
dispositivo de Interfaz de Tejido de Película Delgada (TFTI)
práctico, de bajo coste, que cree microporos usando energía térmica
producida por el paso de corriente eléctrica a través de elementos
resistivos, y a métodos de fabricación y operación funcional de los
dispositivos TFTI. Los dispositivos TFTI crean uno o más microporos
en una amplia gama de membranas biológicas. Los TFTIs tienen
aplicaciones que incluyen la microporación térmica de la piel
humana para la mejora del control de analitos y suministro de
permeantes tales como una medicina terapéutica o una tinta de
tatuaje.
tatuaje.
Los TFTIs se caracterizan por su capacidad para
crear rápida y eficientemente un patrón o matriz de microporos en
la superficie de una membrana biológica. El patrón puede ser
cualquier separación geométrica de los microporos, con densidades
de poros tan altas como un poro cada 0,2 milímetros cuadrados, y
cubrir un área total dotada de poros en el rango desde unos pocos
milímetros cuadrados hasta más de varios centenares de centímetros
cuadrados. Los dispositivos TFTI están diseñados para ser
estructuras delgadas, flexibles, confortables, que forman la
interfaz entre una membrana biológica y la parte controladora del
dispositivo integrado que suministra a cada elemento de poración o
electrodo u otro componente activo tal como un
piezo-transductor en el TFTI, la señal eléctrica
requerida para llevar a cabo la poración u otra función del TFTI,
tal como, pero sin limitarse a, iontoforesis, sonoforesis,
electroporación, o medición de la impedancia del tejido contactado.
Los TFTIs son flexibles y capaces de adaptarse a la forma de las
membranas biológicas objetivo. Los TFTIs se pueden fabricar de modo
que sean muy delgados, ligeros de peso, e integrados con un
depósito, y pueden estar también conectados al controlador y fuente
de alimentación a través de un cable umbilical para permitir una
configuración más compatible con el usuario. Si en el TFTI se
incorporan una o más propiedades controlables, activas, de mejora
de flujo adicionales, tales como, pero sin limitarse a, modulación
de presión, manipulación mecánica, iontoforesis, electro-ósmosis,
sonoforesis o electroporación, la activación de esta propiedad
adicional de control del flujo podría ser también controlada por el
módulo controlador remoto, bien de manera programada previamente en
forma de entradas al controlador controladas por un usuario, o en
forma automática, de bucle cerrado, de modo que la velocidad de
infusión de un permeante se modula como función del nivel medido de
un analito seleccionado en él u otra propiedad medible del
organismo. La otra propiedad medible podría incluir el ritmo
cardíaco, la presión sanguínea, la temperatura, respiración y
conductividad superficial de la piel. Por ejemplo, sería muy útil
controlar la velocidad de infusión de la insulina sobre la base de
la medición en tiempo real de las concentraciones de glucosa en el
fluido intersticial o suero de un organismo. Alternativamente,
pudiera ser deseable para algunos compuestos terapéuticos,
particularmente aquellos con ventanas terapéuticas más estrechas
que definen lo que es un nivel de medicina eficaz frente a aquél
para el que los efectos secundarios negativos resultan
intolerables, modular las velocidades de infusión sobre la base de
los niveles medibles de este compuesto dentro del organismo,
permitiendo por tanto un método muy preciso y
auto-adaptable para alcanzar y mantener la
concentración de medicina dentro de una ventana terapéutica deseada
independientemente de la masa corporal o metabolismo del paciente.
En el diseño y fabricación de los TFTI, muchas de las pistas
eléctricamente conductivas que constituyen el TFTI se pueden usar
para servir para múltiples funciones. Por ejemplo, las pistas
usadas para suministrar los cortos impulsos de corriente a los
elementos de poración resistivos para inducir los ciclos térmicos
se podrían usar también como electrodos
para un proceso iontoforético o de electro-poración, llevado a cabo una vez que se han formado los micro-poros.
para un proceso iontoforético o de electro-poración, llevado a cabo una vez que se han formado los micro-poros.
Esta invención se refiere a un dispositivo de
microporación, que comprende al menos un depósito y una interfaz de
tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, estando
el microporador situado sobre o dentro del sustrato. En una
realización, el sustrato podría estar seleccionado entre el grupo
consistente en un material tejido, una película, una capa de
soporte y una hoja. El material tejido podría comprender fibras
conductivas y fibras no conductivas. En otra realización, el
sustrato comprende perforaciones.
El microporador podría estar seleccionado entre
el grupo consistente en un elemento de sonda capaz de suministrar
conductivamente energía térmica mediante contacto directo con una
membrana biológica para ocasionar la ablación de cierta parte de la
membrana lo bastante profundamente para formar un microporo, un
actuador electro-mecánico, una
micro-lanceta, una matriz de
micro-agujas o lancetas, un ablacionador por energía
sónica, un sistema de ablación por láser y un perforador de chorro
líquido a alta presión; y el elemento de sonda podría estar
seleccionado entre el grupo consistente en un elemento resistivo
calentado eléctricamente capaz de ocasionar la ablación de una
membrana biológica, una capa absorbedora de tinte tópica calentada
ópticamente, y una capa de tinte tópica calentada ópticamente.
En algunas realizaciones del dispositivo de
microporación de esta invención, el elemento de sonda podría estar
seleccionado entre el grupo consistente en un conductor de alambre
preformado, un material conductivo depositado, un material
conductivo mecanizado, un material conductivo cortado por láser, una
lámina adhesiva, un material electro-plaqueado, un
material impreso con estarcido y un material conductivo grabado
químicamente. En algunas realizaciones, el elemento de sonda podría
ser destruido durante la ablación de la membrana biológica.
En una realización de esta invención, al menos
un microporador comprende múltiples microporadores. En otra
realización del dispositivo de microporación, los múltiples
microporadores son elementos de sonda.
El dispositivo de microporación de esta
invención podría comprender diodos para aislar los circuitos
eléctricos usados para activar los elementos de sonda. El
dispositivo de microporación podría comprender dos o más elementos
de sonda que están conectados en una configuración de circuito en
paralelo o una configuración de circuito en serie o una combinación
de los mismos.
El dispositivo de microporación podría
comprender un material próximo al microporador, pudiendo el material
ser capaz de producir una reacción exotérmica o endotérmica. El
dispositivo de microporación podría comprender un microactuador. El
microactuador podría estar seleccionado entre el grupo consistente
en microactuadores electro-estáticos,
microactuadores bimorfos térmicos, microactuadores piezoeléctricos,
microactuadores electromagnéticos, microactuadores
magneto-resistivos y microactuadores de aleaciones
con memoria de forma.
El dispositivo de microporación podría
comprender un circuito electrónico y una fuente de alimentación. El
elemento de sonda podría comprender un alambre conductivo, y el
sustrato podría comprender una tela no conductiva. El alambre
conductivo podría estar tejido en la tela no conductiva.
El dispositivo de microporación podría
comprender un material de tapón sobre las perforaciones. El material
de tapón podría comprender un material volátil. En una realización
del dispositivo de microporación, el sustrato podría estar impreso
en relieve. El dispositivo de microporación podría comprender un
material mejorador para mejorar el transporte
trans-membrana de un fluido a través de la membrana
biológica.
El dispositivo de microporación podría
comprender múltiples cámaras. Las múltiples cámaras podrían
comprender diferentes sustancias. Al menos una de las múltiples
cámaras podría ser desechada tras un único uso del dispositivo de
microporación. Las múltiples cámaras podrían comprender al menos
primera y segunda cámaras, comprendiendo la primera cámara una
primera sustancia y comprendiendo la segunda cámara una segunda
sustancia. Las primera y segunda sustancias podrían ser primero y
segundo agentes biológicamente activos. La primera sustancia podría
ser un agente farmacéuticamente activo de formulación seca, y el
segundo agente podría ser un diluyente para reconstituir la
formulación seca en forma de una formulación líquida o en forma de
gel aceptable farmacéuticamente.
El dispositivo de microporación podría ser capaz
del suministro transdérmico de una sustancia en la primera cámara o
extracción de un analito transdérmicamente a la segunda cámara. El
dispositivo de microporación podría ser capaz del simultáneo
suministro transdérmico de una sustancia en la primera cámara y
extracción de un analito transdérmicamente a la segunda cámara. La
sustancia podría ser insulina y el analito podría ser glucosa. Las
sustancias podrían estar seleccionadas entre el grupo consistente en
péptidos bioactivos o proteínas, medicinas terapéuticas, vacunas,
medicaciones para el dolor, mejoradores de permeación y
estabilizadores de pH. Las diferentes sustancias podrían ser
suministradas por el dispositivo de microporación en cantidades
moduladas. Al menos una de las diferentes sustancias se podría
difundir pasivamente en la membrana biológica. Las sustancias, que
podrían ser la misma o diferentes, podrían ser suministradas
simultáneamente, secuencialmente, alternadamente, o en cualquier
combinación de las mismas. Las diferentes sustancias podrían ser
suministradas por el dispositivo de microporación al organismo en
localizaciones adyacentes en la membrana biológica, de modo que las
diferentes sustancias se puedan combinar y mezclar una vez que están
dentro de la matriz de tejidos del organismo.
El dispositivo de microporación podría
comprender un analizador para detectar o cuantificar el analito. El
dispositivo de microporación podría comprender un módulo de control
para controlar el suministro de la sustancia sobre la base de un
valor cuantitativo del analito detectado por el analizador.
El dispositivo de microporación podría
comprender un divisor o válvula dispuesto entre las primera y
segunda cámaras, que impide la mezcla de las primera y segunda
sustancias hasta que el divisor pueda ser eliminado o la válvula
pueda ser abierta. El divisor podría ser una membrana. La primera
sustancia podría ser un agente farmacéuticamente activo, y la
segunda sustancia podría ser un portador farmacéuticamente
aceptable.
El dispositivo de microporación podría
comprender un dispositivo de microporación para mejora del flujo,
mejorando el dispositivo de microporación para mejora del flujo la
velocidad del flujo de una sustancia que entra en la membrana
biológica. El dispositivo de microporación para mejora del flujo
mejora la velocidad del flujo de una sustancia que entra en la
membrana biológica mediante una técnica seleccionada entre el grupo
consistente en iontoforesis, electroporación, electro-ósmosis,
sonoforesis y presurización.
El dispositivo de microporación podría
comprender un componente desechable o el dispositivo de
microporación podría ser para un solo uso, tras lo cual el
dispositivo de microporación podría ser desechado. El componente
desechable podría ser tratado con reactivos que reaccionan con un
fluido biológico extraído desde la membrana biológica para producir
una señal o cambio medible en propiedades que podrían estar
relacionadas de modo predecible con la cantidad de un analito
dentro del fluido biológico. El componente desechable podría ser
tratado con uno de surfactantes, compuestos hidrófilos o hidrófobos
o cualquier combinación de los mismos. El componente desechable
podría ser tratado con compuestos antimicrobianos o anticoagulantes
o inhibidores de proteasas. El componente desechable podría
comprender secciones de gel de polímero sensible a estímulos que
comprenden un material que podría ser liberado mediante un estímulo
térmico, químico o eléctrico. El componente desechable podría
comprender un material que libera un compuesto al ser calentado.
El dispositivo de microporación podría
comprender un mezclador situado sobre o dentro del sustrato, siendo
el mezclador capaz de mezclar una sustancia antes del suministro
transdérmico de una sustancia que entra en la membrana biológica.
El dispositivo de microporación podría comprender un sistema de
suministro y control de bucle cerrado, siendo el sistema de
suministro y control de bucle cerrado capaz de modular el suministro
transdérmico de una sustancia a través de una membrana biológica
sobre la base de un valor de una propiedad de un animal.
Otra realización de esta invención es un método
de fabricación de un dispositivo de microporación, que comprende
obtener un sustrato y formar una red conductiva sobre el sustrato,
proporcionando la red conductiva conexiones eléctricas con un
microporador. El método podría comprender unir una capa adhesiva
sobre la red conductiva. El método podría comprender formar un
tapón no conductivo sobre las perforaciones. El método podría
comprender unir la red conductiva con un depósito.
Otra realización es un método para formar
aberturas en una membrana biológica, que comprende colocar un
dispositivo de microporación en estrecha proximidad de la membrana
biológica y disparar el dispositivo de microporación para formar al
menos una abertura en la membrana biológica, comprendiendo el
dispositivo de microporación al menos un depósito y una interfaz de
tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, estando
el microporador situado sobre o dentro del sustrato. El disparo
podría transferir calor a la membrana biológica. La abertura podría
tener un diámetro de 1-1000 micras. La abertura o
poro artificial podría ser formado mediante un método seleccionado
entre el grupo consistente en calentamiento local, perforación
mecánica, energía sónica, perforación hidráulica y electroporación.
El método podría comprender uno o más de los siguientes: (a) aplicar
un mejorador a la abertura; (b) aplicar un permeante a la abertura;
(c) recoger un fluido desde la abertura; (d) controlar un analito
en el fluido; (e) suministrar una sustancia a la membrana biológica;
(f) mezclar una sustancia antes del suministro de una sustancia a
la membrana biológica; y (g) suministrar una sustancia a la membrana
biológica y recoger un fluido desde la membrana biológica.
Figura 1 muestra la configuración general de un
TFTI (1) con una pluralidad de elementos de poración (2). Los
microporadores de un dispositivo TFTI son elementos de sonda
calentados capaces de suministrar conductivamente energía térmica
mediante contacto directo con un membrana biológica para ocasionar
la ablación de cierta parte de la membrana lo bastante
profundamente para formar microporos. En Figura 1, los elementos de
poración (2) son elementos resistivos.
Los elementos resistivos podrían adoptar casi
cualquier forma, pero son típicamente cilindros rectos o barras de
alto coeficiente de aspecto con diámetros o secciones transversales
cuadradas en el rango de 1 micra a 150 micras y longitudes de 100 a
3000 micras respectivamente. Cuando se aplica un impulso de
corriente eléctrica a cada elemento, el elemento impulsado podría
ser llevado de modo controlable y rápido a una alta temperatura
especificada, en el rango desde 120ºC hasta más de 3000ºC (el límite
superior está impuesto realmente por el punto de fusión del
material que constituye el elemento resistivo, principalmente
aleaciones de tungsteno, y que es superior a 3000ºC), tras lo cual
esta energía térmica podría ser suministrada al tejido en contacto
para llevar a cabo la poración térmica del tejido.
La matriz según patrón de elementos resistivos
está conectada a una red conductiva que hace pasar energía
eléctrica a cada uno de los elementos resistivos. La matriz de
elementos resistivos está conectada a la fuente de impulsos de
corriente bien individualmente, como un sistema eléctrico en serie,
sistema eléctrico en paralelo o alguna combinación de los mismos.
La corriente instantánea requerida para la operación de los TFTIs
depende principalmente del número de elementos resistivos en un
dispositivo, configuración de red en paralelo o serie, y tamaño de
los elementos resistivos. La corriente instantánea que fluye a
través de la red de elementos resistivos puede estar en el rango
desde 1 miliamperio hasta 40 amperios pero, como la duración de los
impulsos es típicamente de sólo unos pocos milisegundos, y la
impedancia de cada elemento es francamente baja (en la práctica, la
resistencia típica de un único elemento de poración de aleación de
tungsteno que se ha medido ha resultado ser menor de 0,1 ohmio),
las necesidades medias de potencia son francamente bajas. Por
ejemplo, en el caso extremo de un impulso de corriente de 40
amperios de 1 milisegundo de duración aplicado al elemento de 0,1
ohmios, la potencia total suministrada es:
P = vatios * segundos
P = I^{2}R/1000 = (40*40)*(0,1)*(0,001), o P =
160 milivatios por elemento de poración.
Valores más comunes de consumo de potencia sobre
la base de los parámetros prácticos (corriente máxima de 1 amperio,
duración de impulsos de 1 milisegundo, impedancia del elemento de
poración de 0,05 ohmios) usados en las realizaciones preferentes de
la invención son:
P = I^{2}(0,05)(0,001) = 50 microvatios
por elemento de poración.
Con una necesidad de potencia de sólo 50
microvatios por elemento de poración, para un parche de suministro
típico que utiliza 100 elementos de poración individuales, la
necesidad de potencia total para llevar a cabo el proceso de
poración térmica es aún sólo de 5 milivatios, niveles de potencia
que se pueden suministrar fácilmente a partir de baterías muy
pequeñas, de bajo coste.
Los elementos resistivos están dispuestos según
un patrón bidimensional que se transfiere directamente a la
superficie de una membrana biológica. El tipo de patrón producido
depende de la aplicación. Por ejemplo, un juego de microporos
previstos para suministrar un anestésico local a un lugar de
inserción IV puede tener un patrón de poros estrecho que comienza
en el punto de inserción de la aguja y se extiende a lo largo del
camino esperado de la aguja. La profundidad deseada de los poros
depende también de la aplicación. Usando el ejemplo anterior, las
profundidades de los poros formados se pueden diseñar para ser
relativamente superficiales en el lugar de inserción de la aguja y
más profundas a lo largo del camino de las agujas dentro del
cuerpo.
Figura 2 muestra una realización de una red
conductiva en paralelo (3) con lado de ánodo (4), lado de cátodo
(5), elementos de poración (2) y sustrato de soporte (6). Cada TFTI
podría estar conectado a un módulo de control electrónico externo
para suministrar energía eléctrica con los parámetros requeridos de
corriente y duración de impulsos.
El mecanismo que forma un microporo es el
resultado del íntimo contacto de la membrana biológica con el
elemento calentado resistivamente. En su forma más sencilla, el
TFTI tendría elementos resistivos que se mantendrían en contacto
con la piel, antes, durante y después del proceso de poración, sin
moverse. Esto sería conocido como un proceso de poración no
actuado, en el que los elementos resistivos permanecen pasivamente
en la misma localización dentro del aparato. Los dispositivos que
usan la micro-actuación combinada con los elementos
resistivos serían conocidos como microporación actuada o actuación
de elementos de poración.
El mecanismo que forma un microporo es el
resultado del íntimo contacto de la membrana biológica con el
elemento calentado resistivamente. En su forma más sencilla, el
TFTI de Figura 2 tendría elementos resistivos que se mantienen en
contacto con la piel, antes, durante y después del proceso de
poración, sin moverse. Esto es conocido como un proceso de poración
no actuado, en el que los elementos resistivos permanecen
pasivamente en la misma localización dentro del aparato.
Otra realización de esta invención usa
micro-actuación combinada con los elementos
resistivos, y es conocida como microporación térmica actuada o
actuación de elementos de poración. Los
micro-actuadores producen una actuación mecánica de
los elementos de poración y consiguen un mayor control sobre la
profundidad de los poros, actúan para eliminar el elemento
resistivo del microporo una vez que éste ha sido formado, o llevan a
cabo una función tal como abrir una barrera que aísla un depósito.
Una realización ilustrativa de un microporador actuado se muestra
en Figura 3, que muestra un elemento resistivo de alambre en la
posición no calentada (7) y en la posición calentada
(8).
(8).
El microporador actuado de Figura 3 es un
elemento de alambre de tungsteno recto. Figura 3 muestra que el
elemento de alambre de tungsteno recto sufre un aumento de longitud
significativo desde la posición (7) hasta la posición (8) durante
el impulso de calefacción como resultado del coeficiente de
dilatación térmica del alambre al ser sometido éste al dramático
cambio de temperatura de un ciclo típico de poración térmica. El
lado del ánodo (4) y el lado del cátodo (5) del elemento de alambre
están inmóviles, y el alambre reacciona al impulso de calefacción
curvándose hacia fuera para acomodar su longitud aumentada inducida
térmicamente, alejándose del eje original del elemento. Se podría
prever que la dirección de movimiento del alambre estuviera
dirigida alejándose del sustrato (6) mediante la formación de un
pequeño curvado inicial en el elemento de poración mientras está en
la posición no calentada. Con esta realización de un dispositivo
TFTI actuado se podrían crear microporos sin requerir un contacto
íntimo inicial entre la membrana biológica y el elemento de
poración. A saber, si el elemento de poración es calentado y a
continuación es actuado para moverse hacia la superficie del tejido
biológico, el necesario contacto entre el elemento de poración y la
superficie biológica se podría asegurar diseñando las geometrías
del sistema y la magnitud del recorrido de actuación para garantizar
el contacto físico requerido. La elección de la longitud del
elemento de alambre, la curvatura inicial y temperatura del alambre
se podrían usar asimismo para controlar la profundidad del poro
resultante en la membrana biológica. Además, conociendo la
respuesta de actuación en relación con la temperatura, y conociendo
también el cambio de impedancia del elemento de poración resistivo
en relación con la temperatura, se puede controlar dinámicamente
tanto la temperatura del elemento de poración como la magnitud de la
actuación resultante. De modo similar, una vez que se ha
establecido contacto con la membrana biológica objetivo, ocurriría
un desplazamiento detectable en la relación entre la magnitud de la
energía suministrada al elemento de poración y el cambio de calor,
añadiendo aún otro nivel de parámetros medibles dinámicamente para
el proceso de poración, que se podrían usar para ayudar a asegurar
la formación de poros repetibles de modo controlado en cada elemento
de poración. Usando estos parámetros medibles como entradas de
realimentación para el controlador y fuente de alimentación, se
podría acomodar también la varianza en los elementos de poración
individuales que puede resultar de las tolerancias del proceso de
fabricación, permitiendo ahorros de costes adicionales en los
procesos de fabricación de los TFTI al poderse aceptar tolerancias
menos rigurosas.
En Figura 4 se muestra otra realización de un
microporador actuado de esta invención, en la cual el elemento
actuado está formado por una delgada hoja de material (9) del
elemento, tal como tungsteno. Parte del material del elemento se
elimina usando un proceso tal como micro-mecanizado
por láser, para producir el elemento resistivo mostrado en Figura
4. Durante el proceso de micro-mecanizado por láser,
es posible controlar dinámicamente la impedancia de cada elemento
de poración al ser formado. Usando este tipo de proceso de
fabricación controlado dinámicamente se podría formar una matriz en
paralelo o en serie de elementos de poración, pudiéndose asegurar
que el impulso de corriente suministrado se distribuye de manera
equilibrada y uniforme a cada elemento individual. La forma de este
elemento resistivo se ha elegido para producir movimiento en
dirección perpendicular al plano de la hoja de material durante el
calentamiento. La dilatación física de las secciones curvadas (10)
de la estructura obliga a la punta (11) del elemento a levantarse
alejándose del plano de la hoja de material. Como todo el elemento
alcanza una temperatura elevada, la punta (11) ocasiona la ablación
del tejido al ser obligada a entrar en la membrana biológica. La
profundidad del poro resultante es controlada en este caso por la
longitud del arco de las secciones curvadas (10), la longitud de la
región de la punta (11) y la temperatura del elemento.
Para asegurar adicionalmente la distribución
homogénea de un impulso de corriente a cada elemento de poración en
una matriz, el coeficiente térmico específico de resistencia para el
elemento de poración resistivo se podría seleccionar o diseñar de
modo que a medida que el elemento individual se calienta, su
resistencia aumenta, ocasionando por tanto que fluya menos
corriente en ese elemento de poración específico dentro de una red
en paralelo, y obligando al mismo tiempo a que vaya más corriente a
los otros elementos de poración en esta misma red. Usando este
fenómeno natural se podría diseñar y fabricar más fácilmente una red
en paralelo auto-equilibrada de elementos
resistivos. Esto es similar a la forma en que opera un cableado en
paralelo estándar de un sistema de alumbrado doméstico cuando varias
lámparas incandescentes están conectadas en el mismo circuito.
\newpage
En otra realización de esta invención se usan
materiales de aleación con memoria de forma (SMA) para el cuerpo
del elemento resistivo. El uso de materiales SMA tiene el potencial
de maximizar el rendimiento y la eficacia de la poración
actuada.
Se pueden usar una amplia variedad de
micro-actuadores para los fines de la poración
actuada. Los métodos de fabricación que emplean procesos más
avanzados tales como la foto-litografía son capaces
de producir micro-actuadores más complejos. Algunos
sistemas micro-electromecánicos que se podrían
incorporar en los dispositivos TFTI incluyen, pero no se limitan a,
micro-actuadores electro-estáticos,
micro-actuadores dimorfos térmicos,
micro-actuadores piezoeléctricos,
micro-actuadores electromagnéticos y
micro-actuadores SMA.
Los diseños TFTI fusibles son una alternativa a
los métodos de poración actuados y no actuados. En el caso de un
diseño fusible, se hace pasar energía eléctrica suficiente a través
del elemento resistivo para destruir el elemento, sacándolo fuera
del circuito eléctrico. Esto proporciona también un mecanismo para
eliminar el elemento del lugar del poro. Esta realización de la
invención tiene también el potencial de simplificar grandemente los
requerimientos de los sistemas electrónicos de soporte. En el caso
de elementos resistivos que no se funden o rompen su conexión, se
requiere que el sistema electrónico de accionamiento genere una
señal de duración y amplitud controladas para el control de las
sensaciones. En el caso de elementos fusibles, la duración del
impulso térmico se puede controlar principalmente mediante las
propiedades de fallo físico del elemento, y sólo se requiere que el
sistema electrónico suministre una señal impulsiva con duración
incontrolada, como en el caso de una descarga de condensador. Aún
cuando simplemente suministrar energía suficiente al elemento de
poración para ocasionar que la pista conductiva se funda o vaporice
es un método de "explosionar el fusible", un método más
preferible puede ser fabricar el sustrato que soporta el elemento a
partir de un material que se ha especificado para sufrir un proceso
de contracción térmica o rasgado al ser expuesto a la elevación de
temperatura debida a la activación del elemento de poración. Con una
fijación apropiada de la pista del elemento de poración a este
sustrato susceptible de rasgado, cuando el sustrato se rasga, se
arrancaría también el elemento y se rompería por tanto la vía de
corriente abriendo simultáneamente una vía a un depósito adyacente
al elemento de poración. Si este depósito conectado ahora contuviera
un permeante a suministrar, este permeante sería dispuesto ahora
directamente sobre el microporo que se acaba de formar en la
membrana biológica. Seleccionando apropiadamente el material para
este sustrato susceptible de rasgado, se podría conseguir que este
proceso ocurriera a temperaturas mucho más bajas, y más
biocompatibles, que lo que se pudiera requerir si simplemente se
"explosionara el fusible". Algunos materiales que tienen este
tipo de propiedades térmicas deseadas son los polímeros y vinilos
de contracción en caliente usados comúnmente en aislamientos
eléctricos. Para ayudar a que el rasgado o arranque ocurra cuando y
donde se desee, y a la temperatura deseada, este sustrato se podría
formar con una pequeña línea grabada químicamente, punto de tensión
impreso en relieve, u otra propiedad de este tipo para proporcionar
la "fisura" a partir de la cual se originaría el rasgado
inducido térmicamente. Otra ventaja significativa de este tipo de
rasgado inducido térmicamente es que la abertura del poro en un
depósito que contiene una medicina o ensayo se podría producir con
sólo una magnitud mínima de temperatura durante un período de
tiempo muy corto, minimizando la magnitud de energía térmica y
temperatura máxima que se presentan al depósito. Esta propiedad es
de particular importancia si el depósito contiene péptidos
térmicamente frágiles, proteínas, enzimas de ensayo u otras
medicinas sensibles a la tensión térmica.
Los dispositivos TFTI de esta invención se
podrían mejorar también mediante la adición de una gama de
sustancias en o cerca del elemento de poración. Este método tiene
también una utilidad particular con elementos que son fusibles,
como se ha descrito anteriormente. El objeto de estas sustancias es
producir una reacción química en los lugares de los poros y durante
el proceso de poración.
Esta reacción química se podría ajustar para
llevar a cabo una variedad de funciones. Un ejemplo es el
revestimiento de un elemento con un material pirotécnico u otro
material que da como resultado una reacción exotérmica. La energía
usada para ocasionar la ablación de tejido procedería entonces
principalmente de la reacción exotérmica. Esto permite una manera
sencilla para reducir la energía eléctrica requerida para disparar
la poración y reducir por tanto el tamaño global del dispositivo
integrado. Un segundo ejemplo es una reacción exotérmica y
endotérmica combinada. Una reacción exotérmica inicial produciría
un microporo y sería seguida estrechamente por una reacción
endotérmica para enfriar el lugar del poro y mejorar la sensación
experimentada por los pacientes.
Una reacción química en el lugar del poro podría
ser también útil para los subproductos de la reacción. Con una
elección apropiada de los reactivos, los subproductos podrían llevar
a cabo todas o algunas de las funciones de los mejoradores de
flujo, agentes anticoagulantes, permeantes, agentes terapéuticos, y
reactivos para impulsar reacciones subsiguientes u otros fines
beneficiosos.
Los TFTIs que comprenden un elemento resistivo
se podrían fabricar mediante diferentes métodos. El primer método
usa un conductor de alambre conformado previamente para crear el
elemento resistivo. Mediante el segundo método, los elementos
resistivos se crean mediante una deposición de material conductivo.
Mediante el tercer método, los elementos resistivos se forman
mediante grabado químico o mecanizado del material del elemento.
Además, algunos métodos de fabricación emplean tanto la deposición
como el grabado químico. Varios ejemplos de procesos de fabricación
TFTI presentan la fabricación de dispositivos TFTI e ilustran la
variedad de métodos de fabricación disponibles, tal como se muestra
más abajo. La inversión se ilustra en los siguientes ejemplos no
limitativos.
Algunas realizaciones de los dispositivos TFTI
implican el uso de conductores de alambre fabricados previamente,
tales como alambres de tungsteno, tántalo o aleación de tungsteno,
como elementos resistivos. Hay una variedad de métodos para
incorporar los conductores de alambre en un diseño TFTI. Estos
métodos incluyen, pero no se limitan a, tejido, cosido, unión,
soldadura, soldadura por puntos, conexión con adhesivos conductivos
o resinas y estratificado para obtener una película delgada o
estructura estratificada.
La base de un dispositivo TFTI de material
tejido es una tela tejida híbrida, tal como se muestra en Figura 5.
Figura 5 es una representación a escala ampliada de una sección de
la tela tejida híbrida y se debe considerar como extendiéndose
hacia fuera en dos dimensiones como una estructura repetitiva. La
tela tejida híbrida contiene una combinación de fibras
estructurales (10) y (11) que no son eléctricamente conductivas
(tales como poliéster, fibra de vidrio, nylon, mylar, policarbonato
o similares) y fibras o cintas eléctricamente conductivas (12)
(tales como alambres de tungsteno o tántalo, polímeros conductivos,
fibras de vidrio o carbono, o similares). En este ejemplo, fibras
de poliéster de
50 micras (10) y 80 micras (11) de diámetro están tejidas con alambre de tungsteno (12) de 50 micras de diámetro.
50 micras (10) y 80 micras (11) de diámetro están tejidas con alambre de tungsteno (12) de 50 micras de diámetro.
Las fibras o cintas eléctricamente conductivas
están tejidas en la tela y se extienden sólo en una de las
direcciones de tejido, separadas por un número específico de fibras
estructurales dependiendo de la densidad deseada de la matriz de
elementos de poración. Aquí, el número de fibras de poliéster entre
dos alambres de tungsteno es de 28, lo que daría como resultado una
separación de elementos de aproximadamente 1,4 milímetros.
El material tejido es procesado a continuación
para aplicar pistas conductivas sobre un lado, tal como se muestra
en Figura 6, creando la deseada red conductiva (13) con las fibras
conductivas entretejidas que forman los elementos resistivos (14).
Estas pistas se pueden crear en una variedad de maneras que
incluyen: transferencia de presión de láminas
conductivas/auto-adhesivas sobre esta superficie;
electro-plaqueado según el patrón deseado usando
bien una máscara virtual o máscara resistente para definir las
pistas; o simplemente impresión con estarcido con tinta o resina
eléctricamente conductiva y fraguado. La mayoría de las tintas
conductivas están previstas para permitir una cierta magnitud de
flexibilidad tras el fraguado, lo que da como resultado un
dispositivo TFTI más compatible. Para este ejemplo, la red
conductiva en Figura 6 está dispuesta como un circuito eléctrico en
paralelo, aunque configuraciones en serie o combinadas en serie y
paralelo podrían ser asumidas por este diseño. Se usa un epoxi
impregnado con plata para formar la red conductiva que se aplica
usando técnicas estándar de impresión con estarcido.
Una ventaja añadida de los dispositivos TFTI de
material tejido es que una elección apropiada del recuento de hilos
conductores daría como resultado elementos resistivos a ambos lados
del TFTI. Esto da como resultado el uso opcional del TFTI para
rasgar o abrir un depósito de medicina simultáneamente con la
creación de microporos. Las áreas de la tela que no están cubiertas
por la red conductiva serían entonces capaces de dejar pasar una
sustancia a suministrar desde un depósito de medicina, a través del
TFTI y entrando en los microporos.
Una vez que se ha completado la aplicación de la
red conductiva a la tela tejida, podría tener lugar una integración
posterior del TFTI que puede incluir la unión de un depósito de
medicina o la adición de una capa adhesiva para mantener contacto
entre el TFTI y la membrana biológica a dotar de poros. Este diseño
puede conducir también a la integración de otras propiedades
funcionales que incluyen electrodos iontoforéticos, elementos
liberadores de mejorador de flujo, elementos liberadores de tampón,
electrodos de ensayo de analito. El proceso de ensayo de analito se
podría llevar a cabo también mediante medios ópticos buscando un
desfase colorimétrico en respuesta a la concentración seleccionada
de analito.
Este diseño TFTI utiliza un proceso de impresión
con estarcido único que implica recubrir alambres sobre un sustrato
y a continuación imprimir pistas conductivas sobre los alambres
tanto para formar conexiones eléctricas con la red conductiva como
para unir los alambres al sustrato. Este ejemplo de diseño usa
también alambre SMA como material del elemento resistivo para
producir una actuación optimizada del elemento de poración. Los
elementos de poración están diseñados para alterar su forma durante
el proceso de poración y rasgar un depósito de medicina directamente
sobre el lugar del poro.
Tal como se muestra en Figura 7, longitudes
múltiples de alambre SMA (15) tales como de nitinol se montan en un
marco (16) con una separación dada por la densidad deseada de
elementos en la matriz final. Se usa una separación de 1,00 mm
entre longitudes de alambre SMA. El marco y los alambres montados se
colocan seguidamente encima de un sustrato (17) de película delgada
y se usan técnicas estándar de impresión con estarcido para
depositar tinta conductiva (18) sobre el sustrato y la combinación
de alambre SMA para producir una red electrónica. El material SMA
elegido para esta aplicación debe tener un elevado punto de fusión,
tal como el nitinol. El material del sustrato debe ser no
conductivo y tener un bajo punto de fusión, tal como el poliéster.
Una buena tinta conductiva candidata debe tener una conductividad
elevada y ser flexible una vez que ha fraguado por completo, tal
como una tinta conductiva de plata/polímero.
La siguiente etapa en el proceso de fabricación
es imprimir en relieve la matriz en cada una de las localizaciones
de los elementos de poración. Figura 8a muestra una vista en alzado
lateral representada a escala ampliada de un único elemento de
poración tras el proceso de impresión con estarcido y antes de que
ocurra la impresión en relieve. Una capa dieléctrica o adhesiva
(19) impide que la red de tinta conductiva haga contacto con la piel
u otra membrana biológica.
Figura 8b muestra un elemento después de haber
sido impreso en relieve. Es importante que el proceso de impresión
en relieve no ocasione que el material SMA sea recocido o sufra un
cambio en su estructura cristalina. Esto permite que el material
SMA vuelva a su forma original (recta) al ser calentado
resistivamente por la red conductiva tal como se muestra en Figura
8c. Al ser calentado un elemento, el mismo crea inicialmente un poro
en la piel debido a un íntimo contacto con la superficie de la
piel. A medida que ocurre un calentamiento posterior del elemento,
el material SMA comienza a volver a su forma original y se retira
del poro recién creado mientras se forma simultáneamente una
abertura en la propiedad impresa en relieve (20) del sustrato de
soporte. Esto podría abrir una vía de paso entre un depósito en el
lado opuesto del sustrato y el poro microscópico tal como se ha
descrito anteriormente.
Algunas realizaciones de los dispositivos TFTI
implican elementos resistivos que son depositados mediante procesos
tales como mecanizado por electro-descarga (EDM),
deposición electrónica, impresión con estarcido,
electro-plaqueado y deposición química por vapor
(CVD), que son comunes a las industrias de circuitos flexibles y
electrónicas. La sección siguiente ilustra un dispositivo TFTI que
se podría fabricar usando cualquiera de los procesos de deposición
anteriores.
La primera etapa implicada en la fabricación es
la deposición de un material tal como tántalo mediante deposición
electrónica para formar los elementos resistivos y la red conductiva
sobre un sustrato apropiado tal como una poliamida de 50 micras.
Figura 9 muestra el patrón de las pistas de tántalo (21) depositadas
sobre el sustrato de poliamida (22). Se usa una configuración
eléctrica en paralelo para fines de ilustración, pero la red
conductiva se podría diseñar también para situar cada elemento de
poración individualmente o en un circuito en paralelo, circuito en
serie o cualquier combinación de circuitos en paralelo y en
serie.
Dependiendo de las propiedades del material
usado para la red conductiva y los elementos resistivos, puede ser
deseable depositar material adicional sobre todo el patrón con
excepción de los propios elementos resistivos. El material
adicional podría ser cualquier otro tipo de material conductivo
compatible y sirve para el fin de reducir la resistencia de la red
conductiva y reducir por tanto la potencia global requerida para
operar la matriz de elementos resistivos, así como delimitar más
precisamente, en sentido espacial, aquellas áreas del TFTI que
serían sometidas al ciclo hasta el nivel de la temperatura de
ablación. Figura 10 muestra una vista en alzado lateral
representada a escala ampliada de un único elemento resistivo (23)
en diferentes puntos en el proceso de fabricación con conexiones de
red conductivas adyacentes (24). Figura 10a muestra el elemento
después de la deposición inicial y una capa adicional opcional sobre
la red conductiva (25).
La siguiente etapa en el proceso de fabricación
es la colocación, impresión con estarcido o unión de una capa
adhesiva (26) sobre la red conductiva sin cubrir los elementos
resistivos, tal como se muestra en Figura 10b. La finalidad de la
capa adhesiva es unir la membrana biológica tal como la piel al TFTI
y asegurar que hay un íntimo contacto con los elementos resistivos.
La etapa final en la fabricación del TFTI es imprimir en relieve
opcionalmente en el área de los elementos resistivos, tal como se
muestra en Figura 10c. La finalidad de la impresión en relieve es
mover el elemento resistivo junto a o incluso sobresaliendo del
adhesivo, lado del TFTI que hace contacto con la membrana
biológica, y asegurar un íntimo contacto entre el elemento resistivo
y la membrana biológica a dotar de microporos. El proceso de
impresión en relieve podría servir también para adelgazar el
material del sustrato en el área del elemento resistivo. Esto puede
ayudar al elemento resistivo a rasgar el material del sustrato
durante la poración, proporcionando por tanto un mecanismo mediante
el cual se introduce una sustancia en el lugar del poro para
aplicaciones de suministro de medicinas. Otra posible ventaja de la
impresión en relieve para cualquier diseño TFTI es que el material
del elemento resistivo sería sometido a un endurecimiento por
deformación y proporcionaría así un método para alterar las
propiedades eléctricas y mecánicas del elemento. Se obtiene una
flexibilidad adicional para ajustar las propiedades mediante
variación de la temperatura del material durante el proceso de
impresión en relieve.
Debe señalarse también que muchas técnicas de
deposición pueden conducir a la fabricación de elementos resistivos
de geometría compleja para los fines de la poración actuada. Algunas
técnicas, usadas comúnmente en la producción en serie de
componentes electrónicos, son capaces de depositar estructuras con
tamaños de propiedades de 0,5 micras o menores.
Algunas realizaciones de los dispositivos TFTI
implican elementos resistivos que son grabados químicamente o
mecanizados a partir de una capa u hoja de material mediante
procesos tales como micro-mecanizado por láser y
una gama de técnicas de foto-litografía comunes a
dispositivos experimentales MEMS y a la industria electrónica. La
siguiente sección ilustra un dispositivo TFTI que se podría fabricar
usando un proceso de micro-mecanizado.
Figura 11 muestra una vista en alzado lateral
representada a escala ampliada de un único elemento resistivo en
diferentes momentos en el proceso de fabricación. La primera etapa
en el proceso de fabricación es estratificar películas delgadas del
material (27) del elemento resistivo tal como tungsteno en una hoja
de 30 micras sobre una capa de soporte o de ajuste de la
resistencia tal como de cobre (28) en una hoja de 50 micras. Estas
capas son seguidamente micro-mecanizadas usando un
láser por el lado de tungsteno tal como se muestra en Figura 11a.
Potencia del láser, velocidad de repetición y velocidad de corte se
ajustan de modo que los elementos resistivos (29) y la red
conductiva (30) se producen sin cortar a través de la capa de
soporte o de ajuste de resistencia. Además, durante este proceso de
micro-mecanizado por láser, la energía del láser se
podría usar para formar efectivamente las uniones eléctricas entre
los elementos de poración de tungsteno y la capa de ajuste de la
resistencia.
La siguiente etapa mostrada en Figura 11b es
unir el lado de tungsteno de la estructura en Figura 11a con una
capa no conductiva tal como de poliéster (31). Esta estructura
estratificada es seguidamente micro-mecanizada por
láser por el lado de cobre (28). En este momento, el cobre no es ya
necesario como soporte estructural. El resultado de este proceso es
dejar material de cobre sobre la red conductiva solamente y
eliminarlo de otras localizaciones, incluyendo las situadas sobre
los elementos resistivos. En el ajuste de los parámetros del láser
se tiene cuidado para evitar cortar a través de la capa no
conductiva (31). La etapa siguiente en el proceso es unir una capa
adhesiva (32) sobre la red conductiva con la estructura resultante
mostrada en Figura 11c. La etapa final en el proceso de fabricación
es imprimir en relieve la capa no conductiva en las localizaciones
de los elementos resistivos, tal como se muestra en Figura 11d.
Cualquiera de los diseños TFTI tratados aquí se
podría diseñar para permitir la formación de elementos resistivos
direccionables individualmente. La adición de diodos a la red
conductiva permitiría un aislamiento direccional para la corriente
de elementos individuales de la matriz que soporta algunos métodos
mediante los cuales elementos individuales podrían ser activados
con un método de direccionamiento de
"filas-columnas", de modo similar a cómo un
píxel individual podría ser articulado en una matriz visual
bidimensional. Un diseño de dispositivo integrado que usa depósitos
separados para cada elemento de poración se podría beneficiar de un
método de control de elementos de poración direccionables
individualmente. Otra ventaja de este método es una disminución
global de la potencia máxima requerida para activar los TFTIs. La
corriente máxima de punta requerida para llevar a cabo la poración
sería menor que si los elementos individuales fueran activados uno
cada vez. Además, si cada célula comprende un elemento de poración
y sus micro-depósitos asociados son sistemas
esencialmente individuales, controlados independientemente, se
podría programar el sistema controlador para activar solamente un
cierto número de estas celdas cada vez, permitiendo un mayor control
sobre un perfil de suministro de medicina, o si las células se usan
para llevar a cabo el ensayo de un analito, se pueden hacer ensayos
individuales en diversos momentos seleccionados en el tiempo.
Una propiedad de los diseños TFTI de esta
invención es que se usan procesos de fabricación que permiten
disminuir drásticamente el tamaño de la tecnología. Técnicas tales
como la foto-litografía son capaces de producir
diseños TFTI con elevadas densidades de elementos de poración
extremadamente pequeños. La disminución del tamaño de los elementos
de poración tiene ventajas potenciales tales como una reducción de
la energía requerida para la poración, curación mejorada de la
superficie de la piel y sensación mejorada del paciente.
Los dispositivos de esta invención se podrían
fabricar usando tecnología de fabricación por sistemas
micro-electromecánicos (MEMS). La tecnología de
micro-fabricación es apropiada para una fabricación
en serie efectiva en costes. En otras realizaciones de los
dispositivos de esta invención, podría haber
micro-máquinas integrales con y trabajando con
dispositivos TFTI. Por ejemplo, los micro-actuadores
podrían estar diseñados para suministrar permeantes mediante
micro-inyectores de poros individuales. Los
micro-inyectores podrían estar hechos integralmente
con el elemento resistivo, de modo que el cuerpo del
micro-inyector ocasionara térmicamente la ablación
de tejido, se extendiera en la capa de la piel y suministrara una
inyección de fluido de corta dirección y alta presión a un nivel
microscópico.
Otro ejemplo de tecnología de
micro-sistemas se podría aplicar a diseños TFTI en
el área de la eliminación de tatuajes. Se podría diseñar una matriz
de micro-máquinas para levantar progresivamente
hojuelas microscópicas de piel y eliminar tejidos que contienen
tintes. Se podría usar de hecho un esquema de control en bucle
cerrado en el que micro-sensores integrados
detectan la localización de tejidos que contienen tintes, y un
microprocesador determina seguidamente el mejor curso de acción.
El uso de sensores y actuadores en el mismo
dispositivo TFTI permite la creación de
micro-sistemas extremadamente sofisticados e
inteligentes. Se podría construir un único dispositivo TFTI que
extrajera fluido intersticial desde lugares de poros y ensayara un
analito particular (tal como glucosa) y suministrara también una
sustancia a través de otros poros (tal como insulina) sobre la base
de los resultados de la medición del analito.
\newpage
El dispositivo de microporación de esta
invención se podría usar como un dispositivo integrado para la
creación de pequeños agujeros o perforaciones o microporos en
tejidos, el suministro de medicinas u otros permeantes a través de
los microporos, la extracción de fluidos biológicos a través de los
microporos, y el ensayo de analitos en un fluido biológico extraído
o de permeantes a suministrar.
El dispositivo integrado es un dispositivo de
componentes múltiples que comprende una capa de interfaz de tejido
que comprende al menos un microporador y al menos un depósito, uno o
más depósitos distintos, una fuente de alimentación, baterías,
sistemas electrónicos, pantalla y envolvente. Figura 17 muestra una
realización de un dispositivo único o de componentes múltiples de
esta invención que muestra una delgada caperuza (39) que forma el
cuerpo exterior del dispositivo, un panel de control (40) que
contiene sistemas electrónicos de accionamiento y una batería, una
placa superior (40) de película delgada y una pared (42) del
depósito que forma la parte superior y los lados de las cámaras que
contienen el permeante a suministrar. Finalmente, un dispositivo
TFTI (43) forma el fondo de la cámara de permeante. En este diseño,
la placa superior (41), la pared (42) del depósito y el dispositivo
TFTI están unidos entre sí para formar la parte desechable del
dispositivo que contiene los permeantes a suministrar. La parte
desechable (41-43) y el panel de control (40) están
diseñados para ajustar completamente en la delgada caperuza (39),
con el TFTI expuesto sobre la superficie del fondo del
dispositivo.
Una realización del dispositivo es una unidad
única, desechable. Una realización alternativa tiene un subconjunto
de los componentes incorporados en una parte desechable, mientras
que el resto de los componentes son reutilizables. El dispositivo
se puede fabricar en más de una versión. Algunas versiones
resultarían efectivas con menos componentes y una funcionalidad
reducida. Todas las versiones serían discretas y pequeñas, del orden
de 8,2 a 164 cm^{3}.
La capa de interfaz de tejido comprende algunos
de o todos los siguientes: elementos para llevar a cabo la poración
del tejido, adhesivo para fijar el dispositivo al tejido, depósitos
que contienen permeantes a suministrar, depósitos para contener
fluidos biológicos extraídos, y reactivos para ensayar un analito.
La capa de interfaz de tejido podría incluir también tratamientos
superficiales hidrófilos e hidrófobos para actuar como modificadores
del flujo de fluido para controlar el movimiento de permeantes
líquidos o de fluidos biológicos recogidos. La capa de interfaz de
tejido puede incorporar también agentes antimicrobianos para impedir
la sepsis o antiespesantes o anticoagulantes para controlar la
agregación de permeantes o de fluidos biológicos extraídos. La capa
de interfaz de tejido puede estar también tratada con mejoradores
de permeación o tampones usados para la estabilización del pH. La
capa de interfaz de tejido puede contener secciones de gel polímero
sensible a estímulos, saturadas con permeantes beneficiosos, que
podrían ser disparadas para liberar los permeantes beneficiosos
mediante un estímulo térmico, químico o eléctrico. La capa de
interfaz de tejido puede liberar permeantes beneficiosos bajo
demanda al ser calentada, por ejemplo mediante los elementos de
poración u otros elementos similares sobre la capa de interfaz de
tejido. La capa de interfaz de tejido puede contener elementos
piezoeléctricos para el suministro de energía acústica al tejido o
permeantes a suministrar o fluidos biológicos a extraer. La capa de
interfaz de tejido está prevista para formar parte de una parte
desechable tal como se muestra en Figuras 18 y 20, o puede estar
montada permanentemente en el dispositivo integrado como en Figura
19. Figura 18 muestra una realización del dispositivo integrado que
muestra los elementos de poración 44, pistas conductivas a los
elementos 45, la capa adhesiva 46 con agujeros debajo de los
elementos de poración 44, y un único depósito de permeante 47.
Figura 19 muestra una realización del
dispositivo integrado, en la que todo el dispositivo es desechable.
En esta realización, prevista para un único uso, los elementos de
poración, la capa adhesiva y el depósito de permeante
(representados todos como 48) están instalados permanentemente en el
dispositivo. Esta realización tiene dos botones de control 49 sobre
la superficie superior de la envolvente. El apriete de un botón
iniciaría el proceso de poración y el suministro basal del
permeante. El apriete del otro botón suministraría una cantidad
adicional ajustada previamente de permeante.
Figura 20 muestra una realización del
dispositivo integrado que tiene un componente reutilizable 50 y un
componente desechable 51. El componente reutilizable 50 contiene un
depósito de permeante 53 y una interfaz 52 de la piel. Las baterías
y los circuitos están alojados en el componente reutilizable 50.
Tras un único uso se reemplazaría el componente desechable 51,
rellenando por tanto el permeante, los elementos de poración y el
adhesivo, que forman parte todos ellos de la interfaz 52 de la
piel.
Además de los elementos de poración, otras
pistas o alambres conductivos pueden estar incorporados en la capa
de interfaz de tejido para actuar como todos o algunos de los
electrodos para el suministro por electroporación, mejorado
iontoforéticamente, de un permeante al tejido o para mejorar la
extracción de fluidos biológicos desde el tejido a fin de controlar
uno o más analitos. Estos electrodos pueden ser útiles también para
proporcionar toda o parte de la vía de corriente a través de la
cual se pueden suministrar impulsos de energía eléctrica al tejido
con fines de electroporación de tejidos seleccionados dentro de la
vía de corriente. Estos electrodos se pueden usar también para
detectar, a través de una caída de la impedancia, que ha ocurrido la
poración. Los propios elementos de poración eléctricamente
conductivos se podrían usar como uno de los electrodos bien para la
iontoforesis, o electroporación, o detección de la impedancia.
La capa de interfaz de tejido puede comprender
uno o más depósitos. En el caso de depósitos múltiples, estos
depósitos se podrían usar para conservar por separado permeantes
diferentes y quizás incompatibles. El suministro de los permeantes
desde los depósitos podría ser simultáneo o secuencial. Una pared
del depósito es típicamente "porada" para rasgar la membrana
del depósito y permitir el suministro del permeante al tejido. Esta
poración del depósito se lleva a cabo con el mismo tipo de
elementos de poración que se usan para la poración del tejido.
Antes de rasgar este depósito, el depósito podría mantener un
entorno estable, sellado y estéril para el permeante, permitiendo
que toda la parte desechable del dispositivo integrado sea fabricada
y embalada eficiente y económicamente. El rasgado del depósito
puede ocurrir antes de, simultáneamente o después de la poración del
tejido, según se requiera. Adicionalmente, la velocidad de flujo de
un permeante desde un depósito particular para entrar en el tejido
es proporcional al área del microporo que acopla el depósito con la
membrana biológica, si todos los demás factores tales como densidad
de los microporos o corriente iontoforética son iguales. Un depósito
podría inicialmente estar vacío o contener un material absorbente,
al objeto de servir como lugar de almacenamiento para fluidos
biológicos extraídos. Los reactivos para el ensayo de un analito en
el fluido biológico estarían situados típicamente a la entrada del
depósito de almacenamiento para fluido biológico extraído.
El sistema electrónico para controlar el
dispositivo es responsable del inicio del proceso de poración,
control de la cadencia y de las cantidades de permeantes
suministradas, aplicación de límites a los mecanismos de
suministro, procesamiento los datos para el ensayo de analitos y
detección del entorno, control de elementos piezoeléctricos y
control de la pantalla de interfaz de usuario, si existe.
La detección del entorno podría incluir la
temperatura, humedad y presión. Estos valores, particularmente la
temperatura, podrían afectar a los resultados de los ensayos
efectuados por el dispositivo.
Los requerimientos de batería para la
electroporación y la iontoforesis son mínimos debido a la gran caída
de resistencia que ocurre típicamente cuando el tejido sufre la
poración. Son suficientes baterías de la variedad plana, en forma de
moneda. Sin embargo, se podría usar una fuente de alimentación
externa.
Algunas realizaciones requieren, o se facilitan
mediante, la provisión de información al usuario. En estas
realizaciones, está prevista una pantalla sobre la parte superior de
la envolvente.
Ejemplo
5A
En esta realización del dispositivo, un paciente
recibe un parche desechable que suministra la vacuna mediante
difusión a través de los microporos durante cierto número de horas o
días. El componente desechable para esta realización sería
sencillo, pequeño, delgado y barato. El componente desechable
consistiría en un delgado depósito sellado con elementos de
poración térmica y adhesivo sobre el fondo y almohadillas de
contacto eléctrico sobre la parte superior. Las almohadillas de
contacto están fijadas a pistas que conducen a los elementos de
poración térmica. El depósito contiene la vacuna a suministrar. El
dispositivo en conjunto se coloca contra la superficie de la piel,
de modo que el adhesivo fija el componente desechable a la
superficie de la piel. Se activan los elementos de poración
térmica, que ocasionan la poración de la superficie de la piel y
simultáneamente rasgan la superficie inferior del depósito,
permitiendo a la vacuna fluir hacia abajo y entrar en los
microporos. Se retira entonces el componente reutilizable del
dispositivo de la parte desechable, dejando la parte desechable
fijada a la superficie de la piel y precisamente alineada con los
microporos, permitiendo a la vacuna difundirse pasivamente en la
piel hasta que el componente desechable se retira y desecha. Este
método para suministrar una vacuna o antígeno tiene las ventajas
particulares de que la parte del sistema
auto-inmunológico objetivada óptimamente por un
antígeno para inducir la mejor respuesta
anti-cuerpos son las células Langerhans o células
dendríticas. Estas células Langerhans o células dendríticas existen
dentro de la epidermis, exactamente aquellos tejidos en los que este
método de suministro coloca el permeante a suministrar.
Ejemplo
5B
Esta realización del dispositivo es enteramente
desechable. El dispositivo comprende un depósito de hidromorfona u
otro opiáceo apropiado, los circuitos requeridos para soportar el
proceso de poración térmica, los circuitos requeridos para soportar
el suministro iontoforético de la hidromorfona, un adhesivo para
fijar el dispositivo a la superficie de la piel, elementos de
poración térmica, un botón para iniciar el suministro y un botón de
dosificación para interrumpir el dolor. El dispositivo tiene al
menos una almohadilla de contra-electrodo que hace
contacto con la piel mientras el dispositivo está en uso. Los
elementos de poración se usan como electrodos de suministro tras la
etapa de poración. El dispositivo se coloca contra la superficie de
la piel de modo que el adhesivo fija el dispositivo a la superficie
de la piel. Se aprieta el botón de inicio, activando los elementos
de poración térmica, que ocasionan la poración de la superficie de
la piel y simultáneamente el rasgado de la superficie inferior del
depósito, permitiendo a la hidromorfona fluir hacia abajo y entrar
en los microporos. Comienza el suministro iontoforético de la
hidromorfona a una velocidad de suministro basal. Para interrumpir
el dolor, el paciente aprieta el otro botón sobre la superficie del
dispositivo, que aumenta temporalmente la corriente iontoforética
para suministrar una ráfaga de hidromorfona. Tras muchas horas o
días, el dispositivo completo se retira y desecha.
Ejemplo
5C
Esta realización del dispositivo integrado
comprende un depósito para una medicina, otro depósito para un
mejorador de permeabilidad capilar, tal como NH_{3}, y otro
depósito para un compuesto neutralizador de pH. El dispositivo
incluye los elementos de poración térmica, los circuitos requeridos
para soportar el proceso de poración térmica, los circuitos
requeridos para soportar el suministro iontoforético de los
permeantes, y el adhesivo para fijar el dispositivo a la superficie
de la piel. El dispositivo tiene al menos una almohadilla de
contra-electrodo que hace contacto con la piel
mientras el dispositivo está en uso. Los elementos de poración se
usan como electrodos de suministro tras la etapa de poración. El
dispositivo se coloca contra la superficie de la piel de modo que
el adhesivo fija el dispositivo a la superficie de la piel. Se
activan los elementos de poración térmica, que ocasionan la
poración de la superficie de la piel y el simultáneo rasgado de la
superficie inferior del depósito que contiene el NH_{3}. Se usan
elementos de poración adicionales para calentar el depósito de
NH_{3}, creando NH_{3} gaseoso y agua. Tras una corta espera, el
depósito de medicina es rasgado y la medicina es suministrada
iontoforéticamente. Una corriente iontoforética altera lentamente el
pH del tejido, interfiriendo posiblemente con un suministro
iontoforético posterior así como irritando el tejido, por lo que
tras un período de algunos minutos se rasga el depósito de
neutralizador de pH y se suministra algo de neutralizador de pH al
tejido para devolver la zona de interfaz del poro aproximadamente al
pH fisiológico de 7,2. El suministro alternado de medicina y
neutralizador de pH continúa según sea necesario para suministrar la
cantidad deseada de medicina.
Figura 21 muestra una ilustración esquemática de
un dispositivo para aplicar el método de los microporos
simultáneamente tanto para suministrar un permeante al sujeto como
para extraer una muestra de fluido biológico del sujeto, que se
analiza seguidamente respecto al nivel de un permeante seleccionado.
El ejemplo particular mostrado en la figura se refiere a una
aplicación en bucle cerrado para suministro de insulina/control de
glucosa. El parche desechable contiene dos secciones discretas, una
dedicada al suministro de la insulina que contiene todas las
propiedades deseadas de los diversos métodos y aparatos de
suministro basados en microporos descritos aquí, y la segunda
sección que usa los microporos para permitir la extracción de una
muestra de fluido intersticial a partir de la cual se puede medir
un nivel de glucosa. El módulo controlador puede estar programado
con un algoritmo diseñado para modular la velocidad de suministro
de insulina de manera sensible a los niveles de glucosa medidos,
con el objetivo deseado de estabilizar los niveles de glucosa del
sujeto dentro del rango normal de 80 a 100 mg/dl. El algoritmo de
suministro podría incorporar fácilmente velocidades de infusión
basal e incluso ciclos de suministro de bolo anteriores a las
comidas, precisamente tal como lo hacen hoy día los sistemas de
bombeo de insulina más modernos, además de basarse solamente en la
medición de los niveles de glucosa. El parche desechable podría
estar diseñado para durar desde varias horas a varios días, viniendo
el límite práctico determinado por la vida útil del sensor de
glucosa y la cantidad de insulina contenida en el depósito de
suministro. Al permitir una medición directa del efecto
fármaco-dinámico del suministro de insulina sobre
los niveles de glucosa del sujeto, se ha realizado un verdadero
páncreas artificial externo. Mediante el uso de los microporos para
establecer tanto los conductos de suministro como de extracción, el
sistema es también no invasivo en comparación con la bomba de
insulina que requiere la instalación de una cánula físicamente
invasiva en las capas subcutáneas de la piel y las extracciones de
sangre a base de lanceta para valorar los niveles de glucosa.
Aunque este ejemplo está enfocado a la infusión de insulina y al
control de glucosa, el mismo concepto básico se podría aplicar a
una amplia variedad de compuestos terapéuticos que se podrían
beneficiar de una velocidad de suministro controlada dinámicamente,
diseñada para alcanzar y mantener un perfil
fármaco-cinético/fármaco-dinámico
específico. Algunos buenos candidatos para esta clase de sistema de
suministro modulado en bucle cerrado son: muchas de las
quimioterapias que se usan y que tienen una estrecha ventana entre
cuándo se obtienen los efectos terapéuticos óptimos y cuándo los
efectos secundarios negativos resultan demasiado opresivos para el
sujeto; algunas de las medicinas psicoactivas usadas para controlar
ataques; como control sobre una analgesia controlada por el
paciente bajo demanda usando compuestos de base opiácea para el
tratamiento de dolores crónicos y en la que se puede ajustar un
umbral de nivel de seguridad que no permitiría una
sobre-medicación inadvertida por el sujeto.
Claims (52)
1. Dispositivo de microporación (1), que
comprende:
al menos un depósito y
una interfaz de tejido que comprende al menos un
microporador (2) y un sustrato (6),
en el que el microporador comprende un interfaz
de tejido de película delgada y en el que el microporador, durante
el contacto directo con una membrana biológica, es capaz de
ocasionar la eliminación de una parte de dicha membrana lo bastante
profundamente para formar un microporo;
en el que dicho microporador es un elemento de
sonda capaz de suministrar conductivamente energía térmica para
ocasionar la ablación de cierta parte de dicha membrana lo bastante
profundamente para formar un microporo.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que el sustrato comprende perforaciones.
3. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que dicho elemento de sonda es un elemento resistivo calentado
eléctricamente capaz de ocasionar la ablación de una membrana
biológica.
4. Dispositivo según la reivindicación 3, en el
que el elemento de sonda está seleccionado entre el grupo
consistente en un conductor de alambre preformado, un material
conductivo depositado, un material conductivo mecanizado, un
material conductivo cortado por láser, una lámina adhesiva, un
material electro-plaqueado, un material impreso con
estarcido, un material conductivo grabado químicamente, y un
estratificado bimetálico de película delgada, en el que se usa una
capa para formar el elemento resistivo y se usa otra capa para
formar la red conductiva que suministra corriente a los elementos
resistivos.
5. Dispositivo según la reivindicación 3, en el
que el elemento de sonda es destruido durante la ablación de la
membrana biológica.
6. Dispositivo según la reivindicación 4, en el
que el estratificado bimetálico de película delgada está formado
mediante foto-litografía y grabado químico.
7. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que dos o más de los elementos de sonda están conectados en una
configuración de circuito en paralelo o una configuración de
circuito en serie o una combinación de los mismos.
8. Dispositivo según la reivindicación 1, que
comprende además un material próximo al microporador,
en el que el material es capaz de producir una
reacción exotérmica o endotérmica.
9. Dispositivo según la reivindicación 1, que
comprende además un microactuador.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, en el
que el microactuador está seleccionado entre el grupo consistente en
microactuadores electro-estáticos, microactuadores
bimorfos térmicos, microactuadores piezoeléctricos, microactuadores
electromagnéticos, microactuadores
magneto-restrictivos y microactuadores de aleaciones
con memoria de forma.
11. Dispositivo según la reivindicación 1, que
comprende además circuitos electrónicos y una fuente de
alimentación.
12. Dispositivo según la reivindicación 2, que
comprende además un material de tapón sobre las perforaciones.
13. Dispositivo según la reivindicación 12, en
el que el material de tapón comprende un material volátil.
14. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que el sustrato está impreso en relieve.
15. Dispositivo según la reivindicación 1, que
comprende además un material mejorador para mejorar el transporte
trans-membrana de un fluido a través de la membrana
biológica.
16. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que dicho al menos un depósito comprende cámaras múltiples.
17. Dispositivo según la reivindicación 16, en
el que las cámaras múltiples comprenden al menos primera y segunda
cámaras, dicha primera cámara comprende una primera sustancia y
dicha segunda cámara comprende una segunda sustancia.
18. Dispositivo según la reivindicación 17, en
el que dichas primera y segunda sustancias son primero y segundo
agentes biológicamente activos.
19. Dispositivo según la reivindicación 16, en
el que dicho dispositivo es capaz del suministro transdérmico de una
sustancia en la primera cámara o extracción de un analito
transdérmicamente en la segunda cámara.
20. Dispositivo según la reivindicación 18, en
el que dicho dispositivo es capaz simultáneamente del suministro
transdérmico de una sustancia en la primera cámara y extracción de
un analito transdérmicamente en la segunda cámara.
21. Dispositivo según la reivindicación 20, que
comprende además un analizador para detectar o cuantificar dicho
analito.
22. Dispositivo según la reivindicación 21, que
comprende además un módulo de control para controlar el suministro
de la sustancia sobre la base de un valor cuantitativo del analito
detectado por el analizador.
23. Dispositivo según la reivindicación 21, en
el que dicha sustancia es insulina y dicho analito es glucosa.
24. Dispositivo según la reivindicación 17, que
comprende además un divisor o válvula dispuesto entre dichas primera
y segunda cámaras, que impide la mezcla de dichas primera y segunda
sustancias hasta que se elimina dicho divisor o se abre dicha
válvula.
25. Dispositivo según la reivindicación 24, en
el que dicho divisor es una membrana.
26. Dispositivo según la reivindicación 25, en
el que dicha primera sustancia es un agente farmacéuticamente activo
y dicha segunda sustancia es un portador farmacéuticamente
aceptable.
27. Dispositivo según la reivindicación 16, en
el que dichas cámaras múltiples comprenden diferentes
sustancias.
28. Dispositivo según la reivindicación 27, en
el que una o más de las sustancias están seleccionadas entre el
grupo consistente en péptidos bioactivos o proteínas, medicinas
terapéuticas, vacunas, medicaciones para el dolor, mejoradores de
permeación y estabilizadores de pH.
29. Dispositivo según la reivindicación 27, en
el que las diferentes sustancias son suministradas por el
dispositivo en cantidades moduladas.
30. Dispositivo según la reivindicación 29, en
el que al menos una de las diferentes sustancias se difunde
pasivamente en la membrana biológica.
31. Dispositivo según la reivindicación 29, en
el que las sustancias son suministradas simultáneamente,
secuencialmente, alternadamente, o en cualquier combinación de las
mismas.
32. Dispositivo según la reivindicación 1, que
comprende además un dispositivo mejorador de flujo, en el que el
dispositivo mejorador de flujo mejora la velocidad de flujo de una
sustancia que entra en la membrana biológica.
33. Dispositivo según la reivindicación 32, en
el que el dispositivo mejorador de flujo mejora la velocidad de
flujo de una sustancia que entra en la membrana biológica mediante
una técnica seleccionada entre el grupo consistente en iontoforesis,
electroporación, electro-ósmosis, sonoforesis y presurización.
34. Dispositivo según la reivindicación 16, en
el que al menos una de las cámaras múltiples se desecha tras un
único uso del dispositivo.
35. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que el dispositivo es para un único uso, tras lo cual el dispositivo
se desecha.
36. Dispositivo según la reivindicación 1, que
comprende además un componente desechable.
37. Dispositivo según la reivindicación 36, en
el que el componente desechable se trata con reactivos que
reaccionan con un fluido biológico extraído de la membrana biológica
para producir una señal o cambio medible de propiedades que está en
relación de modo predecible con la cantidad de un analito dentro del
fluido biológico.
38. Dispositivo según la reivindicación 36, en
el que el componente desechable se trata con uno de surfactantes,
compuestos hidrófilos o hidrófobos o cualquier combinación de los
mismos.
39. Dispositivo según la reivindicación 36, en
el que el componente desechable se trata con compuestos
antimicrobianos o anticoagulantes o inhibidores de proteasas.
40. Dispositivo según la reivindicación 36, en
el que el componente desechable comprende secciones de gel polímero
sensible a estímulos que comprenden un material que es liberado
mediante un estímulo térmico, químico o eléctrico.
41. Dispositivo según la reivindicación 36, en
el que el componente desechable comprende un material que libera un
compuesto al ser calentado.
42. Dispositivo según la reivindicación 1, que
comprende además un mezclador situado sobre o dentro del sustrato,
siendo el mezclador capaz de mezclar una sustancia antes del
suministro transdérmico de una sustancia para entrar en la membrana
biológica.
43. Dispositivo según la reivindicación 26, en
el que dicha primera sustancia es una un agente farmacéuticamente
activo de formulación seca, y dicha segunda sustancia es un
diluyente para reconstituir dicha formulación seca para obtener una
formulación en forma de gel o líquido aceptable
farmacéuticamente.
44. Dispositivo según la reivindicación 27, en
el que las diferentes sustancias son suministradas por el
dispositivo al organismo en localizaciones adyacentes en la membrana
biológica, de modo que dichas diferentes sustancias se pueden
combinar y mezclar una vez que están dentro de la matriz de tejidos
del organismo.
45. Método de fabricación de un dispositivo de
microporación (1) según la reivindicación 1, que comprende las
siguientes etapas:
formar al menos un microporador (2) sobre o
dentro de un sustrato (6);
formar una interfaz de tejido que comprende el
al menos un microporador y el sustrato; y
proporcionar un depósito en comunicación para
fluido con dicha interfaz de tejido.
46. Método según la reivindicación 45, en el que
el sustrato está seleccionado entre el grupo consistente en un
material tejido, una película, una capa de soporte y una hoja.
47. Método según la reivindicación 45, en el que
el sustrato comprende perforaciones.
48. Método según la reivindicación 45, en el que
el elemento de sonda está seleccionado entre el grupo consistente en
un conductor de alambre preformado, un material conductivo
depositado, un material conductivo mecanizado, un material
conductivo cortado por láser, una lámina adhesiva, un material
electro-plaqueado, un material impreso con
estarcido, un material conductivo grabado químicamente, y un
estratificado bimetálico de película delgada, en el que se usa una
capa para formar el elemento resistivo y se usa otra capa para
formar la red conductiva que suministra corriente a los elementos
resistivos.
49. Método según la reivindicación 45, en el que
dicha sonda es un elemento resistivo calentado eléctricamente capaz
de ocasionar la ablación de una membrana biológica.
50. Método según la reivindicación 45, que
comprende además unir una capa adhesiva sobre la interfaz de
tejido.
51. Método según la reivindicación 45, que
comprende además formar un tapón no conductivo sobre las
perforaciones.
52. Método según la reivindicación 45, que
comprende además unir la interfaz de tejido con un depósito.
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