ES2260021T3

ES2260021T3 - Aparatos para la microporacion de membranas biologicas utilizando dispositivos de interfaz de tejido de pelicula delgada, y su metodo.

Info

Publication number: ES2260021T3
Application number: ES00939765T
Authority: ES
Inventors: Jonathan Eppstein; Michael R. Hatch; Joseph Papp
Original assignee: Altea Therapeutics Corp
Current assignee: Altea Therapeutics Corp
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: CN100402105C; JP5460419B2; AU5479900A; WO2000074767A3; AU780752B2; DK1189660T3; JP2004505652A; EP1189660A2; EP2168497A3; EP2286868A2; DE60027720T2; ZA200109966B; WO2000074767A2; JP4412874B2; US6692456B1; JP2009148588A; ATE324922T1; CA2376368C; CA2376368A1; EP2286868A3

Abstract

Dispositivo de microporación (1), que comprende: al menos un depósito y una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador (2) y un sustrato (6), en el que el microporador comprende un interfaz de tejido de película delgada y en el que el microporador, durante el contacto directo con una membrana biológica, es capaz de ocasionar la eliminación de una parte de dicha membrana lo bastante profundamente para formar un microporo; en el que dicho microporador es un elemento de sonda capaz de suministrar conductivamente energía térmica para ocasionar la ablación de cierta parte de dicha membrana lo bastante profundamente para formar un microporo.

Description

Aparatos para la microporación de membranas biológicas utilizando dispositivos de interfaz de tejido de película delgada, y su método.

Campo técnico

Esta invención se refiere a dispositivos y métodos para la creación de pequeños agujeros o perforaciones o microporos en membranas biológicas, tales como las capas exteriores de la piel o los revestimientos mucosos, el suministro de medicinas u otros permeantes a través de los microporos, la extracción de fluidos biológicos a través de los microporos, la integración dentro del dispositivo y del método de un ensayo para analitos seleccionados en los fluidos biológicos extraídos, y el aumento de flujo a través de estos microporos mediante una o más de modulación de presión, la manipulación o distorsión mecánica del tejido microporado y de tejido adyacente, electro-transporte, electroósmosis, iontoforesis y energía sónica.

Técnica antecedente

El stratum corneum es el principal responsable de las propiedades de barrera de la piel. Por tanto, es ésta la capa que presenta la mayor barrera al flujo transdérmico de medicinas u otras moléculas que entran en el cuerpo y de analitos que salen del cuerpo. El stratum corneum, la capa córnea exterior de la piel, es una estructura compleja de células queratinizadas compactas que quedan separadas por dominios lípidos. En comparación con la mucosa oral o gástrica, el stratum corneum es mucho menos permeable a las moléculas, tanto externa como internamente respecto al cuerpo. El stratum corneum está formado por queratinocitos, que comprenden la mayoría de las células epidérmicas que pierden sus núcleos y se convierten en corneocitos. Estas células muertas constituyen el stratum corneum, que tiene un espesor de sólo aproximadamente 10-30 micras y que, como se ha señalado anteriormente, es una membrana muy resistente, impermeable al agua, que protege al cuerpo contra la invasión mediante sustancias exteriores y la migración hacia fuera de fluidos y moléculas disueltas. El stratum corneum es renovado continuamente mediante el desprendimiento de células de corneum durante la desescamación y la formación de nuevas células de corneum mediante el proceso de queratinización.

Históricamente, las medicinas se han suministrado a través de la piel mediante inyección. Sin embargo, este método de administración es inconveniente e incómodo, y no es apropiado para la auto-administración por miembros del público en general. Además, las agujas usadas continúan constituyendo un peligro tras su uso. El suministro transdérmico de medicinas al cuerpo es por tanto particularmente deseado.

Hay muchas técnicas conocidas en la industria para las aplicaciones de suministro transdérmico de medicinas y su control. Un ejemplo bien conocido de la necesidad en la industria de una perforación menos dolorosa de una membrana biológica se encuentra en el campo del control de la diabetes. El estándar actual de cuidados para un paciente con diabetes incluye una recomendación de 3 a 5 dolorosas extracciones de sangre de la yema del dedo por día para permitirle controlar sus niveles de glucosa en sangre. Aparte de que el tamaño relativo de las lancetas ha disminuido durante los últimos años, el uso de lancetas, y la sensibilidad y dolor de los dedos resultante, no ha cambiado durante muchos años.

Al objeto de mejorar el suministro transdérmico de medicinas, hay métodos conocidos para aumentar la permeabilidad de la piel a las medicinas. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 5.885.211 se dirige a técnicas y dispositivos de microporación térmica para formar uno o más microporos en una membrana biológica y a métodos para mejorar selectivamente el flujo saliente de analitos desde el cuerpo o el suministro de medicinas al cuerpo. El documento PCT WO 00/03758, publicado el 27 de enero de 2000, se dirige a métodos y aparatos para formar aberturas artificiales en un área seleccionada de una membrana biológica usando un elemento pirotécnico que es disparado para explosionar de manera controlada, de modo que la micro-explosión produce la abertura artificial en la membrana biológica con una profundidad y diámetro deseados. El documento PCT WO 98/29134, publicado el 9 de julio de 1998, publica un método para mejorar la permeabilidad de una membrana biológica, tal como la piel de un animal, usando microporación y un mejorador tal como un mejorador sónico, electromagnético, mecánico, de energía térmica o químico. Métodos y aparatos para el suministro o control usando la microporación se describen también en los documentos PCT WO 99/44637, publicado el 10 de septiembre de 1999; Patente de EE.UU. Nº 6.022.316; PCT WO 99/44508, publicado el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 99/44507, publicado el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 99/44638, publicado el 10 de septiembre de 1999; PCT WO 00/04832, publicado el 3 de febrero de 2000; PCT WO 00/04821, publicado el 3 de febrero de 2000; y PCT WO 00/15102, publicado el 23 de marzo de
2000.

Existe la necesidad de métodos y dispositivos mejorados para el suministro transdérmico de agentes tales como medicinas y para el control de analitos tales como componentes sanguíneos.

Resumen de la invención

Esta invención se refiere al transporte de sustancias a través de una membrana biológica de un animal, tal como un ser humano, y particularmente a un dispositivo y método para formar aberturas en la membrana biológica para suministrar sustancias a animales, incluyendo seres humanos, a través de la membrana biológica para aplicaciones de tratamiento, o para extraer sustancias del animal a través de la membrana biológica para su control u otras aplicaciones de diagnóstico.

La presente invención se dirige a un dispositivo, que incorpora un mecanismo para aumentar grandemente la permeabilidad de la superficie de la piel u otro tejido, un mecanismo para el flujo de permeantes o fluidos biológicos a través de esta superficie, un mecanismo para almacenar y liberar permeantes, y opcionalmente o alternativamente un mecanismo para cuantificar cierto analito en un fluido biológico recogido, extraído de un tejido, y un mecanismo para controlar el suministro de permeantes sobre la base de un valor cuantitativo del analito detectado por el analizador.

Un objeto de esta invención es proporcionar un dispositivo de microporación, que comprende al menos un depósito y una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, estando el microporador situado sobre o dentro del sustrato.

Un aspecto de la presente invención proporciona un dispositivo tal como se define en la reivindicación 1.

Un segundo aspecto de la invención proporciona un método tal como se define en la reivindicación 51.

La técnica anterior más próxima está representada por el documento US-A-6083196 que es un documento según el Artículo 54(3) EPL.

La invención proporciona pues dispositivos y métodos para aumentar el flujo a través de una membrana biológica, tal como la piel. En particular, se forman uno o más microporos en la membrana biológica, y se aplica modulación de presión y manipulación mecánica del tejido en y alrededor del microporo para aumentar el flujo transdérmico. Los dispositivos y métodos de la invención se pueden usar para suministrar medicinas u otros compuestos a través de una membrana biológica, o se pueden usar para obtener una muestra biológica del organismo (por ejemplo, una muestra de fluido intersticial).

Breve descripción de los dibujos

Figura 1 es una realización general de un dispositivo de Interfaz de Tejido de Película Delgada (TFTI) que muestra una vista representada a escala ampliada de un único elemento resistivo.

Figura 2 muestra un ejemplo de una red conductiva en paralelo y de elementos resistivos.

Figura 3 ilustra la operación de un elemento actuador de alambre único.

Figura 4 muestra un elemento actuador micro-mecanizado.

Figura 5 es una representación a escala ampliada de un material tejido híbrido usado como base para la fabricación de una realización a título de ejemplo.

Figura 6 es el mismo material tejido mostrado en Figura 5 con pistas conductivas impresas con estarcido que forman elementos resistivos junto con los conductores de alambre.

Figura 7 ilustra una técnica de impresión con estarcido única usada para fabricar una realización a título de ejemplo.

Figura 8 es una vista en alzado lateral representada a escala ampliada de un elemento de poración único en una realización a título de ejemplo, mostrado durante su fabricación, una vez completado y tras su activación.

Figura 9 es una red conductiva en paralelo y elementos resistivos, de tántalo, depositados en una realización a título de ejemplo.

Figura 10 es una vista en alzado lateral representada a escala ampliada de un elemento de poración único en una realización a título de ejemplo, mostrado durante su fabricación y en su forma final.

Figura 11 es una vista en alzado lateral representada a escala ampliada de un elemento de poración único en una realización a título de ejemplo, mostrado durante su fabricación y en su forma final.

Figura 12 muestra una hoja de policarbonato perforada que es la base para una realización a título de ejemplo.

Figura 13 muestra la hoja perforada en Figura 12 con pistas conductivas impresas con estarcido.

Figura 14 muestra la hoja perforada y red conductiva de Figura 13 con material de tapón impreso con estarcido.

Figura 15 muestra el dispositivo de Figura 14 con un elemento resistivo impreso con estarcido.

Figura 16 muestra la forma final de una realización a título de ejemplo con una capa adhesiva de sellado de la piel impresa con estarcido.

Figura 17 es una vista en despiece ordenado de una realización de un dispositivo integrado.

Figura 18 muestra una realización del dispositivo integrado, con una cámara de permeante y una interfaz de tejido.

Figura 19 muestra una realización de un dispositivo integrado totalmente desechable.

Figura 20 muestra una realización de un dispositivo integrado en el que un componente del dispositivo es reutilizable y el otro componente es desechable.

Figura 21 muestra una realización de un dispositivo integrado que tiene un sistema de suministro y control de bucle cerrado con capacidades de multi-función.

Descripción detallada Definiciones

Tal como se usa aquí, "stratum corneum" se refiere a la capa más exterior de la piel, que consiste en aproximadamente 15 a aproximadamente 20 capas de células en diversas etapas de resecado. El stratum corneum proporciona una barrera para la pérdida de agua desde el interior del cuerpo al entorno exterior y para el ataque desde el entorno exterior al interior del cuerpo.

Tal como se usa aquí, "tejido" se refiere a un agregado de células de un tipo particular, junto con su sustancia intercelular, que forma un material estructural. Al menos una superficie del tejido debe ser accesible para el dispositivo. El tejido preferente es la piel. Otros tejidos apropiados para su uso con esta invención incluyen tejidos mucosos y órganos blandos.

Tal como se usa aquí, "fluido intersticial" es el fluido claro que ocupa el espacio entre las células en el cuerpo. Tal como se usa aquí, el término "fluido biológico" se define como un fluido que se origina por un organismo biológico, incluyendo suero sanguíneo o sangre completa así como fluido intersticial.

Tal como se usa aquí, "poración", "microporación" o cualquier otro término similar significa la formación de un pequeño agujero o poro en o a través de la membrana biológica, tal como piel o membrana mucosa, o la capa exterior de un organismo, para disminuir las propiedades de barrera de esta membrana biológica para el paso de fluidos biológicos, tales como analitos desde debajo de la membrana biológica para su análisis o el paso de permeantes activos o medicinas desde debajo de la membrana biológica para fines seleccionados. Preferiblemente, el agujero o "microporo" así formado tiene un diámetro de aproximadamente 1-1000 micras y se extendería entrando en la membrana biológica suficientemente para romper las propiedades de barrera de esta capa sin afectar adversamente a los tejidos subyacentes. Debe entenderse que el término "microporo" se usa en forma singular por sencillez, pero que el dispositivo de la presente invención puede formar múltiples aberturas artificiales. La poración podría reducir las propiedades de barrera de una membrana biológica en el cuerpo para fines seleccionados, o para ciertos procedimientos médicos o quirúrgicos.

Un "microporador" es un componente para un dispositivo de microporación capaz de efectuar la microporación. Ejemplos de un microporador incluyen, pero no se limitan a, un elemento de sonda calentado capaz de suministrar conductivamente energía térmica mediante contacto directo con una membrana biológica para ocasionar la ablación de cierta parte de la membrana lo bastante profundamente para formar un microporo, la sonda calentada puede estar compuesta por un elemento resistivo calentado eléctricamente capaz de ocasionar la ablación de una membrana biológica o una capa de tinte/absorbedor tópico calentado ópticamente, actuador electro-mecánico, una micro-lanceta, una matriz de micro-agujas o lancetas, un ablacionador por energía sónica, un sistema de ablación por láser, y un perforador de chorro fluido a alta presión.

Tal como se usa aquí, "penetración" significa la eliminación controlada de células ocasionada por la energía térmica y cinética liberada cuando el elemento pirotécnico explosiona, lo que ocasiona que células de la membrana biológica y posiblemente algunas células adyacentes sean "lanzadas por explosión" fuera del lugar.

Tal como se usan aquí, "fusible" se refiere a un elemento que se puede eliminar por sí mismo de un circuito eléctrico si se ha aplicado una cantidad suficiente de energía o calor al mismo, a saber, cuando se designa que un elemento de poración resistivo, activado eléctricamente, es un elemento fusible, esto significa que tras su activación, durante o después de la formación del microporo en la membrana biológica, el elemento se rompe, interrumpiendo el flujo de corriente a su través.

Tal como se usa aquí, "mejora de la penetración" o "mejora de la permeación" significa un aumento en la permeabilidad de la membrana biológica para una medicina, analito u otra molécula, compuesto, partícula o sustancia química (llamada también "permeante"), a saber, al objeto de aumentar la velocidad con la que una medicina, analito u otra molécula, compuesto, partícula o sustancia química permea la membrana química y facilita el aumento de flujo a través de la membrana biológica con fines de extracción de analitos a través de la membrana biológica o suministro de medicinas a través de la membrana biológica para entrar en los tejidos subyacentes.

Tal como se usa aquí, "mejorador", “mejorador químico”, "mejorador de penetración", "mejorador de permeación" y similares incluyen todos los mejoradores que aumentan el flujo de un permeante, analito u otras moléculas a través de la membrana biológica, y está limitado sólo por la funcionalidad. Dicho de otro modo, se trata de incluir todos los compuestos y disolventes y cualesquiera otros agentes mejoradores químicos que desordenan las envolventes de las células. Adicionalmente, se incluyen todas las tecnologías de mejoradores de fuerza activa tales como la aplicación de energía sónica, succión mecánica, presión, o deformación local de los tejidos, iontoforesis o electroporación. Por ejemplo, se puede usar amoníaco como mejorador para el dispositivo de la presente invención. En este ejemplo, el amoníaco puede aumentar la permeabilidad de estructuras de tejidos seleccionadas, tales como las paredes capilares, dentro de los tejidos próximos a, o que se extienden a cierta distancia del microporo formado. Se pueden combinar secuencialmente o simultáneamente una o más tecnologías de mejoradores. Por ejemplo, se puede aplicar en primer lugar el mejorador de amoníaco para permeabilizar las paredes capilares, y a continuación se puede aplicar un campo iontoforético o de energía sónica para impulsar activamente un permeante que entra en aquellos tejidos que rodean al y comprenden el lecho capilar. La onda de choque generada por la detonación del elemento pirotécnico de la presente invención es en sí misma un mejorador de permeación sónico.

Tal como se usa aquí, "transdérmico" o "percutáneo" significa el paso de un permeante entrando y a través de la membrana biológica para alcanzar niveles de sangre terapéuticos efectivos o niveles de tejido local de un permeante, o el paso de una molécula o fluido presente en el cuerpo ("analito") saliendo a través de la membrana biológica al objeto de que la molécula de analito pueda ser recogida en el exterior del cuerpo.

Tal como se usa aquí, el término "permeante", "medicina" o "agente farmacológicamente activo" o cualquier otro término similar significa cualquier material o compuesto químico o biológico apropiado para administración transdérmica mediante los métodos previamente conocidos en la técnica y/o mediante los métodos que se publican en la presente invención, que induce un efecto biológico o farmacológico deseado, que puede incluir pero no se limita a (1) tener un efecto profiláctico sobre el organismo e impedir un efecto biológico indeseado tal como una infección, (2) aliviar una condición ocasionada por una enfermedad, por ejemplo, aliviar el dolor o la inflamación ocasionados como resultado de una enfermedad, y/o (3) bien aliviar, reducir o eliminar completamente la enfermedad del organismo. El efecto puede ser local, tal como proporcionar un efecto anestésico local, o puede ser sistémico. Tales sustancias incluyen amplias clases de compuestos suministrados normalmente al cuerpo, incluyendo a través de superficies del cuerpo y membranas, incluyendo la piel. En general, éstas incluyen pero no se limitan a: antiinfecciosos tales como agentes antibióticos y antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrañas; antináuseas; antineoplásticos; medicinas contra el parkinson; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares, incluyendo bloqueadores de canales de potasio y calcio, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, y antiarrítmicos; agentes contra la hipertensión; diuréticos y antidiuréticos; vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparaciones contra la tos y el resfriado, incluyendo descongestionadotes; hormonas tales como estradiol y otros esteroides, incluyendo cortico-esteroides; hipnóticos; inmuno-supresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; psico-estimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Mediante el método de la presente invención se pueden suministrar medicinas tanto ionizadas como no ionizadas, tales como medicinas para la tos de peso molecular alto o bajo. Adicionalmente, mediante la presente invención se pueden suministrar micropartículas, DNA, RNA, antígenos virales o cualquier combinación de los permeantes listados anteriormente. Los ejemplos incluyen polipéptidos, incluyendo proteínas y péptidos (por ejemplo, insulina), factores liberadores, incluyendo la Hormona Liberadora de Hormona Luteinizadora (LHRH); e hidratos de carbono (por ejemplo, heparina). Se pueden suministrar permeantes ionizados y no ionizados, así como permeantes de cualquier peso molecular, incluyendo sustancias con pesos moleculares en el rango desde menos de 50 Daltons hasta mayores de 1.000.000 Daltons.

Tal como se usa aquí, una cantidad "eficaz" de un agente farmacológicamente activo significa una cantidad suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto y comportamiento local o sistémico deseado con una relación beneficio/riesgo razonable consecuente con cualquier tratamiento médico. Una cantidad "eficaz" de una permeación o mejorador químico, tal como se usa aquí, significa una cantidad seleccionada al objeto de proporcionar el aumento deseado en permeabilidad de la membrana biológica, la deseada profundidad de penetración, velocidad de administración, y cantidad de medicina suministrada.

Tal como se usa aquí, un "elemento pirotécnico" significa cualquier producto químico, sustancia, o combinación de productos químicos y/o sustancias que tienen una característica explosiva al ser detonados apropiadamente. El elemento pirotécnico de la presente invención sufre una descomposición muy rápida (tal como una combustión) con la producción de calor y la formación de materiales más estables (tales como gases) que ejercen presión al dilatarse a la elevada temperatura producida, creando por tanto una onda de choque con una elevada presión máxima que dura un corto período de tiempo. Así pues, la energía producida por el elemento pirotécnico incluye tanto elevada temperatura como elevada presión. Un ejemplo de un elemento pirotécnico apropiado para la presente invención incluye una mezcla estequiométrica de polvo de zirconio y perclorato potásico combinado con un aglutinante de nitrocelulosa de 1-5 partes por 100 partes de la mezcla estequiométrica como una suspensión en un disolvente orgánico. Otro ejemplo sería una forma de gel de nitroglicerina, que tiene la ventaja adicional de ser ya una medicina aprobada para aplicaciones de suministro transdérmico.

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Tal como se usa aquí, una "tinta pirotécnica" significa cualquier elemento pirotécnico que es aplicado en forma líquida y que seguidamente fragua en la forma maciza o de gel del elemento pirotécnico.

Tal como se usa aquí, el término "membrana biológica" significa la estructura que separa un área de un organismo de otra, tal como una pared capilar, revestimiento intestinal, o la capa exterior de un organismo que separa el organismo de su entorno externo, tal como tejido epitelial, piel, mucosa bucal u otra membrana mucosa. El stratum corneum de la piel se puede incluir también como una membrana biológica.

Tal como se usa aquí, "animal" u "organismo" se refiere a seres humanos y otros organismos vivos, incluyendo plantas, a los que se puede aplicar la presente invención.

Tal como su usa aquí, "analito" significa cualquier material o compuesto químico o biológico apropiado para pasar a través de una membrana biológica mediante la tecnología publicada en esta invención, o mediante tecnología conocida anteriormente en la técnica, cuya concentración o actividad dentro del cuerpo pueda desear conocer un individuo. La glucosa es un ejemplo específico de un analito, porque es un azúcar apropiado para pasar a través de la piel, y ciertos individuos, por ejemplo aquellos que tienen diabetes, pueden desear conocer sus niveles de glucosa en sangre. Otros ejemplos de analitos incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como sodio, potasio, bilirrubina, urea, amoníaco, calcio, plomo, hierro, litio, salicilatos, y similares.

Tal como se usa aquí "velocidad de flujo transdérmico" es la velocidad de paso de cualquier analito que sale fuera de la piel de un individuo, humano o animal, o la velocidad de paso de cualquier permeante, medicina, agente farmacológicamente activo, tinte, o pigmento, que entra a través de la piel de un organismo.

Tal como se usa aquí, "abertura artificial" o "microporo" significa cualquier brecha física de la membrana biológica de un tamaño apropiado para el suministro o la extracción de fluido a su través, incluyendo los microporos. "Abertura artificial" o "microporo" o cualquier término similar se refiere pues a un pequeño agujero, abertura o poro creado hasta una profundidad deseada en o a través de una membrana biológica. La abertura se puede formar mediante la conducción de energía térmica tal como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.885.211, o mediante un proceso mecánico, o mediante un proceso pirotécnico. El tamaño del agujero o poro es por ejemplo de aproximadamente 1-1000 micras de diámetro. Debe entenderse que el término microporo se usa en forma singular por sencillez, pero que los dispositivos y métodos pueden formar múltiples aberturas o poros.

Tal como se usa aquí, "uso" o "uso único" es una aplicación única del dispositivo que puede durar, por ejemplo, desde unos pocos segundos hasta unos pocos días. Una aplicación se define por la aplicación de la interfaz de tejido del dispositivo al tejido, el proceso de poración, la etapa de suministro o extracción, y la retirada de la interfaz de tejido del dispositivo, del tejido. Este "uso" o "uso único" podría durar segundos, minutos o días, dependiendo de la naturaleza de los permeantes suministrados, de los fluidos biológicos extraídos, y de las velocidades de flujo
deseadas.

"Iontoforesis" se refiere a la aplicación de un campo eléctrico externo a la superficie del tejido mediante el uso de dos o más electrodos y suministro de una forma ionizada de medicina o de una medicina no ionizada arrastrada con el flujo de agua asociado con el transporte de iones (electro-ósmosis) que entra en el tejido o la similar extracción de un fluido biológico o analito.

"Electroporación" se refiere a la creación, mediante flujo de corriente eléctrica, de aberturas en paredes de células que son de un orden de magnitud más pequeño que los microporos. Las aberturas formadas por electroporación tienen típicamente sólo unos pocos nanometros en cualquier dimensión. La electroporación es útil para facilitar la toma celular de permeantes seleccionados por los tejidos objetivos por debajo de las capas exteriores de un organismo una vez que el permeante ha pasado a través de los microporos para entrar en estas capas de tejido más profundas.

"Sonoforesis" o "sonificación" se refiere a energía sónica, que puede incluir frecuencias descritas normalmente como ultrasónicas, generadas mediante la vibración de un cristal piezoeléctrico u otro elemento electromecánico haciendo pasar una corriente alterna a través del material. El uso de energía sónica para aumentar la permeabilidad de la piel para las moléculas de medicina se ha denominado sonoforesis o fonoforesis.

"Dispositivo integrado" significa un dispositivo apropiado para formar aberturas artificiales en tejidos, y apropiado además para una o más aplicaciones adicionales, por ejemplo, para suministrar uno o más permeantes al tejido (preferiblemente a través de las aberturas artificiales), y opcionalmente para recoger un fluido biológico desde el tejido (preferiblemente a través de las aberturas artificiales) y opcionalmente para analizar el fluido biológico para determinar una característica del mismo.

Tal como se usa aquí, "no invasivo" significa que no requiere la entrada de una aguja, catéter u otro instrumento médico invasivo en una parte del cuerpo.

Tal como se usa aquí, "mínimamente invasivo" se refiere al uso de medios mecánicos, hidráulicos o eléctricos que invaden el stratum corneum para crear un pequeño agujero o microporo sin ocasionar daños sustanciales a los tejidos subyacentes.

Tal como se usa aquí, "portador aceptable farmacéuticamente" se refiere a un portador en el que se puede proporcionar una sustancia, tal como una medicina aceptable farmacéuticamente, para su suministro. Portadores aceptables farmacéuticamente se describen en la técnica, por ejemplo en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1995. Los portadores pueden incluir, por ejemplo, agua y otras soluciones acuosas, sacáridos, polisacáridos, soluciones tampón, excipientes, y polímeros biodegradables tales como poliésteres, polianhídridos, poliamino-ácidos, liposomas y mezclas de los mismos.

Tal como se usa aquí, "depósito" se refiere a un área o cámara designada dentro de un dispositivo, que está diseñada para contener un permeante para su suministro a través de una abertura artificial en una membrana biológica a un organismo, o que puede estar diseñada para recibir una muestra de fluido biológico extraída de un organismo a través de una abertura artificial en una membrana biológica. Un depósito podría contener también compuestos excipientes que mejoran el efecto de un permeante bioactivo contenido por separado. Adicionalmente, un depósito podría contener o estar tratado con enzimas reactivas o reactivos previstos para permitir la medición o detección de un analito seleccionado en un fluido biológico extraído. Un depósito puede estar compuesto por un espacio de volumen abierto, un gel, un espacio plano liso que ha sido recubierto o tratado con un compuesto seleccionado para su subsiguiente liberación o reacción, o una estructura maciza permeable tal como un polímero poroso.

La presente invención comprende un dispositivo y un método para crear sin dolor agujeros microscópicos, a saber microporos, desde aproximadamente 1 a 1000 micras de diámetro, en el stratum corneum de la piel humana. El dispositivo usa una fuente de energía térmica, o sonda de calor, que se mantiene en contacto con el stratum corneum para crear microporos. Los microporos térmicos se crean usando impulsos de energía térmica de breve tiempo (de 1 microsegundo a 50 milisegundos) para ocasionar la ablación del tejido de las membranas biológicas. Este proceso se describe en detalle en la Patente de EE.UU. Nº 5.885.211.

La presente invención facilita un método rápido e indoloro para eliminar la función de barrera del stratum corneum para facilitar el transporte transcutáneo de sustancias terapéuticas que entran en el cuerpo al ser aplicadas tópicamente o para acceder a los analitos dentro del cuerpo para su análisis. El método utiliza un procedimiento que comienza con la aplicación por contacto de una fuente de calor de pequeña área al área objetivo del stratum corneum u otra membrana biológica seleccionada.

La fuente de calor tiene las siguientes propiedades. Primero, la fuente de calor debe ser de un tamaño tal que el contacto con la membrana biológica esté limitado a una pequeña área, típicamente de aproximadamente 1 a 1000 \mum de diámetro. Segundo, debe tener la capacidad de modular la temperatura del stratum corneum en el punto de contacto desde los niveles de la temperatura superficial ambiente de la piel (33ºC) hasta más de 123ºC (preferiblemente hasta una temperatura mayor de 400ºC) y a continuación volver a aproximadamente la temperatura ambiente de la piel con tiempos de ciclo total dentro del rango de 1 microsegundo a 50 milisegundos para minimizar los daños colaterales a tejidos viables adyacentes y las sensaciones al individuo sujeto. Esta modulación se puede crear electrónicamente, mecánicamente o químicamente.

Con la fuente de calor colocada en contacto con la piel, se hace pasar la misma cíclicamente a través de una serie de una o más modulaciones de temperatura desde un punto inicial de temperatura ambiente de la piel hasta una temperatura máxima superior a 123ºC, y aproximadamente a la temperatura ambiente de la piel. Para minimizar o eliminar la percepción sensorial del sujeto del proceso de microporación, estos impulsos son de duración limitada, y la separación entre impulsos es suficientemente larga para permitir el enfriamiento de las capas de tejido viable en la piel, y lo más particularmente los tejidos dérmicos enervados, para alcanzar una temperatura media menor de aproximadamente 45ºC. Estos parámetros se basan sobre las constantes de tiempo termales de los tejidos dérmico y epidérmico viables (aproximadamente 30-80 ms) situados entre la sonda de calor y el tejido enervado en la dermis subyacente. El resultado de esta aplicación de energía térmica pulsatoria es que se conduce suficiente energía que entra en el stratum corneum dentro de la pequeña mancha objetivo, por lo que la temperatura local de este volumen de tejido se eleva para ser suficientemente más alta que el punto de vaporización de los componentes volátiles unidos al tejido, tales como agua y lípidos en el stratum corneum. Al aumentar la temperatura por encima de 100ºC, se induce que estos componentes volátiles del stratum corneum (que constituyen típicamente de un 5% a un 15% dentro del stratum corneum) dentro de esta mancha localizada se vaporicen y dilaten muy rápidamente, ocasionando una eliminación arrastrada por vapor de aquellos corneocitos en el stratum corneum situados en proximidad a este evento de vaporización. La Patente de EE.UU. Nº 4.775.361 publica que una temperatura del stratum corneum de 123ºC representa un umbral en el que ocurre este tipo de vaporización súbita. Al aplicarse impulsos subsiguientes de energía térmica, se eliminan capas adicionales del stratum corneum, hasta que se forma un microporo a través del stratum corneum que llega hasta la capa siguiente de la epidermis, el stratum lucidum. Limitando la duración del impulso de calor a menos de una constante de tiempo termal de la epidermis y permitiendo a cualquier energía térmica conducida entrando en la epidermis disiparse durante un tiempo suficientemente largo, la elevación de temperatura de las capas viables de la epidermis es mínima. Esto permite que todo el proceso de microporación tenga lugar sin sensación alguna para el sujeto y sin daño alguno para los tejidos subyacentes y circundantes.

Una realización de esta invención se refiere a diseños y técnicas de fabricación apropiadas para crear un dispositivo de Interfaz de Tejido de Película Delgada (TFTI) práctico, de bajo coste, que cree microporos usando energía térmica producida por el paso de corriente eléctrica a través de elementos resistivos, y a métodos de fabricación y operación funcional de los dispositivos TFTI. Los dispositivos TFTI crean uno o más microporos en una amplia gama de membranas biológicas. Los TFTIs tienen aplicaciones que incluyen la microporación térmica de la piel humana para la mejora del control de analitos y suministro de permeantes tales como una medicina terapéutica o una tinta de
tatuaje.

Los TFTIs se caracterizan por su capacidad para crear rápida y eficientemente un patrón o matriz de microporos en la superficie de una membrana biológica. El patrón puede ser cualquier separación geométrica de los microporos, con densidades de poros tan altas como un poro cada 0,2 milímetros cuadrados, y cubrir un área total dotada de poros en el rango desde unos pocos milímetros cuadrados hasta más de varios centenares de centímetros cuadrados. Los dispositivos TFTI están diseñados para ser estructuras delgadas, flexibles, confortables, que forman la interfaz entre una membrana biológica y la parte controladora del dispositivo integrado que suministra a cada elemento de poración o electrodo u otro componente activo tal como un piezo-transductor en el TFTI, la señal eléctrica requerida para llevar a cabo la poración u otra función del TFTI, tal como, pero sin limitarse a, iontoforesis, sonoforesis, electroporación, o medición de la impedancia del tejido contactado. Los TFTIs son flexibles y capaces de adaptarse a la forma de las membranas biológicas objetivo. Los TFTIs se pueden fabricar de modo que sean muy delgados, ligeros de peso, e integrados con un depósito, y pueden estar también conectados al controlador y fuente de alimentación a través de un cable umbilical para permitir una configuración más compatible con el usuario. Si en el TFTI se incorporan una o más propiedades controlables, activas, de mejora de flujo adicionales, tales como, pero sin limitarse a, modulación de presión, manipulación mecánica, iontoforesis, electro-ósmosis, sonoforesis o electroporación, la activación de esta propiedad adicional de control del flujo podría ser también controlada por el módulo controlador remoto, bien de manera programada previamente en forma de entradas al controlador controladas por un usuario, o en forma automática, de bucle cerrado, de modo que la velocidad de infusión de un permeante se modula como función del nivel medido de un analito seleccionado en él u otra propiedad medible del organismo. La otra propiedad medible podría incluir el ritmo cardíaco, la presión sanguínea, la temperatura, respiración y conductividad superficial de la piel. Por ejemplo, sería muy útil controlar la velocidad de infusión de la insulina sobre la base de la medición en tiempo real de las concentraciones de glucosa en el fluido intersticial o suero de un organismo. Alternativamente, pudiera ser deseable para algunos compuestos terapéuticos, particularmente aquellos con ventanas terapéuticas más estrechas que definen lo que es un nivel de medicina eficaz frente a aquél para el que los efectos secundarios negativos resultan intolerables, modular las velocidades de infusión sobre la base de los niveles medibles de este compuesto dentro del organismo, permitiendo por tanto un método muy preciso y auto-adaptable para alcanzar y mantener la concentración de medicina dentro de una ventana terapéutica deseada independientemente de la masa corporal o metabolismo del paciente. En el diseño y fabricación de los TFTI, muchas de las pistas eléctricamente conductivas que constituyen el TFTI se pueden usar para servir para múltiples funciones. Por ejemplo, las pistas usadas para suministrar los cortos impulsos de corriente a los elementos de poración resistivos para inducir los ciclos térmicos se podrían usar también como electrodos
para un proceso iontoforético o de electro-poración, llevado a cabo una vez que se han formado los micro-poros.

Esta invención se refiere a un dispositivo de microporación, que comprende al menos un depósito y una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, estando el microporador situado sobre o dentro del sustrato. En una realización, el sustrato podría estar seleccionado entre el grupo consistente en un material tejido, una película, una capa de soporte y una hoja. El material tejido podría comprender fibras conductivas y fibras no conductivas. En otra realización, el sustrato comprende perforaciones.

El microporador podría estar seleccionado entre el grupo consistente en un elemento de sonda capaz de suministrar conductivamente energía térmica mediante contacto directo con una membrana biológica para ocasionar la ablación de cierta parte de la membrana lo bastante profundamente para formar un microporo, un actuador electro-mecánico, una micro-lanceta, una matriz de micro-agujas o lancetas, un ablacionador por energía sónica, un sistema de ablación por láser y un perforador de chorro líquido a alta presión; y el elemento de sonda podría estar seleccionado entre el grupo consistente en un elemento resistivo calentado eléctricamente capaz de ocasionar la ablación de una membrana biológica, una capa absorbedora de tinte tópica calentada ópticamente, y una capa de tinte tópica calentada ópticamente.

En algunas realizaciones del dispositivo de microporación de esta invención, el elemento de sonda podría estar seleccionado entre el grupo consistente en un conductor de alambre preformado, un material conductivo depositado, un material conductivo mecanizado, un material conductivo cortado por láser, una lámina adhesiva, un material electro-plaqueado, un material impreso con estarcido y un material conductivo grabado químicamente. En algunas realizaciones, el elemento de sonda podría ser destruido durante la ablación de la membrana biológica.

En una realización de esta invención, al menos un microporador comprende múltiples microporadores. En otra realización del dispositivo de microporación, los múltiples microporadores son elementos de sonda.

El dispositivo de microporación de esta invención podría comprender diodos para aislar los circuitos eléctricos usados para activar los elementos de sonda. El dispositivo de microporación podría comprender dos o más elementos de sonda que están conectados en una configuración de circuito en paralelo o una configuración de circuito en serie o una combinación de los mismos.

El dispositivo de microporación podría comprender un material próximo al microporador, pudiendo el material ser capaz de producir una reacción exotérmica o endotérmica. El dispositivo de microporación podría comprender un microactuador. El microactuador podría estar seleccionado entre el grupo consistente en microactuadores electro-estáticos, microactuadores bimorfos térmicos, microactuadores piezoeléctricos, microactuadores electromagnéticos, microactuadores magneto-resistivos y microactuadores de aleaciones con memoria de forma.

El dispositivo de microporación podría comprender un circuito electrónico y una fuente de alimentación. El elemento de sonda podría comprender un alambre conductivo, y el sustrato podría comprender una tela no conductiva. El alambre conductivo podría estar tejido en la tela no conductiva.

El dispositivo de microporación podría comprender un material de tapón sobre las perforaciones. El material de tapón podría comprender un material volátil. En una realización del dispositivo de microporación, el sustrato podría estar impreso en relieve. El dispositivo de microporación podría comprender un material mejorador para mejorar el transporte trans-membrana de un fluido a través de la membrana biológica.

El dispositivo de microporación podría comprender múltiples cámaras. Las múltiples cámaras podrían comprender diferentes sustancias. Al menos una de las múltiples cámaras podría ser desechada tras un único uso del dispositivo de microporación. Las múltiples cámaras podrían comprender al menos primera y segunda cámaras, comprendiendo la primera cámara una primera sustancia y comprendiendo la segunda cámara una segunda sustancia. Las primera y segunda sustancias podrían ser primero y segundo agentes biológicamente activos. La primera sustancia podría ser un agente farmacéuticamente activo de formulación seca, y el segundo agente podría ser un diluyente para reconstituir la formulación seca en forma de una formulación líquida o en forma de gel aceptable farmacéuticamente.

El dispositivo de microporación podría ser capaz del suministro transdérmico de una sustancia en la primera cámara o extracción de un analito transdérmicamente a la segunda cámara. El dispositivo de microporación podría ser capaz del simultáneo suministro transdérmico de una sustancia en la primera cámara y extracción de un analito transdérmicamente a la segunda cámara. La sustancia podría ser insulina y el analito podría ser glucosa. Las sustancias podrían estar seleccionadas entre el grupo consistente en péptidos bioactivos o proteínas, medicinas terapéuticas, vacunas, medicaciones para el dolor, mejoradores de permeación y estabilizadores de pH. Las diferentes sustancias podrían ser suministradas por el dispositivo de microporación en cantidades moduladas. Al menos una de las diferentes sustancias se podría difundir pasivamente en la membrana biológica. Las sustancias, que podrían ser la misma o diferentes, podrían ser suministradas simultáneamente, secuencialmente, alternadamente, o en cualquier combinación de las mismas. Las diferentes sustancias podrían ser suministradas por el dispositivo de microporación al organismo en localizaciones adyacentes en la membrana biológica, de modo que las diferentes sustancias se puedan combinar y mezclar una vez que están dentro de la matriz de tejidos del organismo.

El dispositivo de microporación podría comprender un analizador para detectar o cuantificar el analito. El dispositivo de microporación podría comprender un módulo de control para controlar el suministro de la sustancia sobre la base de un valor cuantitativo del analito detectado por el analizador.

El dispositivo de microporación podría comprender un divisor o válvula dispuesto entre las primera y segunda cámaras, que impide la mezcla de las primera y segunda sustancias hasta que el divisor pueda ser eliminado o la válvula pueda ser abierta. El divisor podría ser una membrana. La primera sustancia podría ser un agente farmacéuticamente activo, y la segunda sustancia podría ser un portador farmacéuticamente aceptable.

El dispositivo de microporación podría comprender un dispositivo de microporación para mejora del flujo, mejorando el dispositivo de microporación para mejora del flujo la velocidad del flujo de una sustancia que entra en la membrana biológica. El dispositivo de microporación para mejora del flujo mejora la velocidad del flujo de una sustancia que entra en la membrana biológica mediante una técnica seleccionada entre el grupo consistente en iontoforesis, electroporación, electro-ósmosis, sonoforesis y presurización.

El dispositivo de microporación podría comprender un componente desechable o el dispositivo de microporación podría ser para un solo uso, tras lo cual el dispositivo de microporación podría ser desechado. El componente desechable podría ser tratado con reactivos que reaccionan con un fluido biológico extraído desde la membrana biológica para producir una señal o cambio medible en propiedades que podrían estar relacionadas de modo predecible con la cantidad de un analito dentro del fluido biológico. El componente desechable podría ser tratado con uno de surfactantes, compuestos hidrófilos o hidrófobos o cualquier combinación de los mismos. El componente desechable podría ser tratado con compuestos antimicrobianos o anticoagulantes o inhibidores de proteasas. El componente desechable podría comprender secciones de gel de polímero sensible a estímulos que comprenden un material que podría ser liberado mediante un estímulo térmico, químico o eléctrico. El componente desechable podría comprender un material que libera un compuesto al ser calentado.

El dispositivo de microporación podría comprender un mezclador situado sobre o dentro del sustrato, siendo el mezclador capaz de mezclar una sustancia antes del suministro transdérmico de una sustancia que entra en la membrana biológica. El dispositivo de microporación podría comprender un sistema de suministro y control de bucle cerrado, siendo el sistema de suministro y control de bucle cerrado capaz de modular el suministro transdérmico de una sustancia a través de una membrana biológica sobre la base de un valor de una propiedad de un animal.

Otra realización de esta invención es un método de fabricación de un dispositivo de microporación, que comprende obtener un sustrato y formar una red conductiva sobre el sustrato, proporcionando la red conductiva conexiones eléctricas con un microporador. El método podría comprender unir una capa adhesiva sobre la red conductiva. El método podría comprender formar un tapón no conductivo sobre las perforaciones. El método podría comprender unir la red conductiva con un depósito.

Otra realización es un método para formar aberturas en una membrana biológica, que comprende colocar un dispositivo de microporación en estrecha proximidad de la membrana biológica y disparar el dispositivo de microporación para formar al menos una abertura en la membrana biológica, comprendiendo el dispositivo de microporación al menos un depósito y una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, estando el microporador situado sobre o dentro del sustrato. El disparo podría transferir calor a la membrana biológica. La abertura podría tener un diámetro de 1-1000 micras. La abertura o poro artificial podría ser formado mediante un método seleccionado entre el grupo consistente en calentamiento local, perforación mecánica, energía sónica, perforación hidráulica y electroporación. El método podría comprender uno o más de los siguientes: (a) aplicar un mejorador a la abertura; (b) aplicar un permeante a la abertura; (c) recoger un fluido desde la abertura; (d) controlar un analito en el fluido; (e) suministrar una sustancia a la membrana biológica; (f) mezclar una sustancia antes del suministro de una sustancia a la membrana biológica; y (g) suministrar una sustancia a la membrana biológica y recoger un fluido desde la membrana biológica.

Figura 1 muestra la configuración general de un TFTI (1) con una pluralidad de elementos de poración (2). Los microporadores de un dispositivo TFTI son elementos de sonda calentados capaces de suministrar conductivamente energía térmica mediante contacto directo con un membrana biológica para ocasionar la ablación de cierta parte de la membrana lo bastante profundamente para formar microporos. En Figura 1, los elementos de poración (2) son elementos resistivos.

Los elementos resistivos podrían adoptar casi cualquier forma, pero son típicamente cilindros rectos o barras de alto coeficiente de aspecto con diámetros o secciones transversales cuadradas en el rango de 1 micra a 150 micras y longitudes de 100 a 3000 micras respectivamente. Cuando se aplica un impulso de corriente eléctrica a cada elemento, el elemento impulsado podría ser llevado de modo controlable y rápido a una alta temperatura especificada, en el rango desde 120ºC hasta más de 3000ºC (el límite superior está impuesto realmente por el punto de fusión del material que constituye el elemento resistivo, principalmente aleaciones de tungsteno, y que es superior a 3000ºC), tras lo cual esta energía térmica podría ser suministrada al tejido en contacto para llevar a cabo la poración térmica del tejido.

La matriz según patrón de elementos resistivos está conectada a una red conductiva que hace pasar energía eléctrica a cada uno de los elementos resistivos. La matriz de elementos resistivos está conectada a la fuente de impulsos de corriente bien individualmente, como un sistema eléctrico en serie, sistema eléctrico en paralelo o alguna combinación de los mismos. La corriente instantánea requerida para la operación de los TFTIs depende principalmente del número de elementos resistivos en un dispositivo, configuración de red en paralelo o serie, y tamaño de los elementos resistivos. La corriente instantánea que fluye a través de la red de elementos resistivos puede estar en el rango desde 1 miliamperio hasta 40 amperios pero, como la duración de los impulsos es típicamente de sólo unos pocos milisegundos, y la impedancia de cada elemento es francamente baja (en la práctica, la resistencia típica de un único elemento de poración de aleación de tungsteno que se ha medido ha resultado ser menor de 0,1 ohmio), las necesidades medias de potencia son francamente bajas. Por ejemplo, en el caso extremo de un impulso de corriente de 40 amperios de 1 milisegundo de duración aplicado al elemento de 0,1 ohmios, la potencia total suministrada es:

P = vatios * segundos

P = I^{2}R/1000 = (40*40)*(0,1)*(0,001), o P = 160 milivatios por elemento de poración.

Valores más comunes de consumo de potencia sobre la base de los parámetros prácticos (corriente máxima de 1 amperio, duración de impulsos de 1 milisegundo, impedancia del elemento de poración de 0,05 ohmios) usados en las realizaciones preferentes de la invención son:

P = I^{2}(0,05)(0,001) = 50 microvatios por elemento de poración.

Con una necesidad de potencia de sólo 50 microvatios por elemento de poración, para un parche de suministro típico que utiliza 100 elementos de poración individuales, la necesidad de potencia total para llevar a cabo el proceso de poración térmica es aún sólo de 5 milivatios, niveles de potencia que se pueden suministrar fácilmente a partir de baterías muy pequeñas, de bajo coste.

Los elementos resistivos están dispuestos según un patrón bidimensional que se transfiere directamente a la superficie de una membrana biológica. El tipo de patrón producido depende de la aplicación. Por ejemplo, un juego de microporos previstos para suministrar un anestésico local a un lugar de inserción IV puede tener un patrón de poros estrecho que comienza en el punto de inserción de la aguja y se extiende a lo largo del camino esperado de la aguja. La profundidad deseada de los poros depende también de la aplicación. Usando el ejemplo anterior, las profundidades de los poros formados se pueden diseñar para ser relativamente superficiales en el lugar de inserción de la aguja y más profundas a lo largo del camino de las agujas dentro del cuerpo.

Figura 2 muestra una realización de una red conductiva en paralelo (3) con lado de ánodo (4), lado de cátodo (5), elementos de poración (2) y sustrato de soporte (6). Cada TFTI podría estar conectado a un módulo de control electrónico externo para suministrar energía eléctrica con los parámetros requeridos de corriente y duración de impulsos.

El mecanismo que forma un microporo es el resultado del íntimo contacto de la membrana biológica con el elemento calentado resistivamente. En su forma más sencilla, el TFTI tendría elementos resistivos que se mantendrían en contacto con la piel, antes, durante y después del proceso de poración, sin moverse. Esto sería conocido como un proceso de poración no actuado, en el que los elementos resistivos permanecen pasivamente en la misma localización dentro del aparato. Los dispositivos que usan la micro-actuación combinada con los elementos resistivos serían conocidos como microporación actuada o actuación de elementos de poración.

El mecanismo que forma un microporo es el resultado del íntimo contacto de la membrana biológica con el elemento calentado resistivamente. En su forma más sencilla, el TFTI de Figura 2 tendría elementos resistivos que se mantienen en contacto con la piel, antes, durante y después del proceso de poración, sin moverse. Esto es conocido como un proceso de poración no actuado, en el que los elementos resistivos permanecen pasivamente en la misma localización dentro del aparato.

Otra realización de esta invención usa micro-actuación combinada con los elementos resistivos, y es conocida como microporación térmica actuada o actuación de elementos de poración. Los micro-actuadores producen una actuación mecánica de los elementos de poración y consiguen un mayor control sobre la profundidad de los poros, actúan para eliminar el elemento resistivo del microporo una vez que éste ha sido formado, o llevan a cabo una función tal como abrir una barrera que aísla un depósito. Una realización ilustrativa de un microporador actuado se muestra en Figura 3, que muestra un elemento resistivo de alambre en la posición no calentada (7) y en la posición calentada
(8).

El microporador actuado de Figura 3 es un elemento de alambre de tungsteno recto. Figura 3 muestra que el elemento de alambre de tungsteno recto sufre un aumento de longitud significativo desde la posición (7) hasta la posición (8) durante el impulso de calefacción como resultado del coeficiente de dilatación térmica del alambre al ser sometido éste al dramático cambio de temperatura de un ciclo típico de poración térmica. El lado del ánodo (4) y el lado del cátodo (5) del elemento de alambre están inmóviles, y el alambre reacciona al impulso de calefacción curvándose hacia fuera para acomodar su longitud aumentada inducida térmicamente, alejándose del eje original del elemento. Se podría prever que la dirección de movimiento del alambre estuviera dirigida alejándose del sustrato (6) mediante la formación de un pequeño curvado inicial en el elemento de poración mientras está en la posición no calentada. Con esta realización de un dispositivo TFTI actuado se podrían crear microporos sin requerir un contacto íntimo inicial entre la membrana biológica y el elemento de poración. A saber, si el elemento de poración es calentado y a continuación es actuado para moverse hacia la superficie del tejido biológico, el necesario contacto entre el elemento de poración y la superficie biológica se podría asegurar diseñando las geometrías del sistema y la magnitud del recorrido de actuación para garantizar el contacto físico requerido. La elección de la longitud del elemento de alambre, la curvatura inicial y temperatura del alambre se podrían usar asimismo para controlar la profundidad del poro resultante en la membrana biológica. Además, conociendo la respuesta de actuación en relación con la temperatura, y conociendo también el cambio de impedancia del elemento de poración resistivo en relación con la temperatura, se puede controlar dinámicamente tanto la temperatura del elemento de poración como la magnitud de la actuación resultante. De modo similar, una vez que se ha establecido contacto con la membrana biológica objetivo, ocurriría un desplazamiento detectable en la relación entre la magnitud de la energía suministrada al elemento de poración y el cambio de calor, añadiendo aún otro nivel de parámetros medibles dinámicamente para el proceso de poración, que se podrían usar para ayudar a asegurar la formación de poros repetibles de modo controlado en cada elemento de poración. Usando estos parámetros medibles como entradas de realimentación para el controlador y fuente de alimentación, se podría acomodar también la varianza en los elementos de poración individuales que puede resultar de las tolerancias del proceso de fabricación, permitiendo ahorros de costes adicionales en los procesos de fabricación de los TFTI al poderse aceptar tolerancias menos rigurosas.

En Figura 4 se muestra otra realización de un microporador actuado de esta invención, en la cual el elemento actuado está formado por una delgada hoja de material (9) del elemento, tal como tungsteno. Parte del material del elemento se elimina usando un proceso tal como micro-mecanizado por láser, para producir el elemento resistivo mostrado en Figura 4. Durante el proceso de micro-mecanizado por láser, es posible controlar dinámicamente la impedancia de cada elemento de poración al ser formado. Usando este tipo de proceso de fabricación controlado dinámicamente se podría formar una matriz en paralelo o en serie de elementos de poración, pudiéndose asegurar que el impulso de corriente suministrado se distribuye de manera equilibrada y uniforme a cada elemento individual. La forma de este elemento resistivo se ha elegido para producir movimiento en dirección perpendicular al plano de la hoja de material durante el calentamiento. La dilatación física de las secciones curvadas (10) de la estructura obliga a la punta (11) del elemento a levantarse alejándose del plano de la hoja de material. Como todo el elemento alcanza una temperatura elevada, la punta (11) ocasiona la ablación del tejido al ser obligada a entrar en la membrana biológica. La profundidad del poro resultante es controlada en este caso por la longitud del arco de las secciones curvadas (10), la longitud de la región de la punta (11) y la temperatura del elemento.

Para asegurar adicionalmente la distribución homogénea de un impulso de corriente a cada elemento de poración en una matriz, el coeficiente térmico específico de resistencia para el elemento de poración resistivo se podría seleccionar o diseñar de modo que a medida que el elemento individual se calienta, su resistencia aumenta, ocasionando por tanto que fluya menos corriente en ese elemento de poración específico dentro de una red en paralelo, y obligando al mismo tiempo a que vaya más corriente a los otros elementos de poración en esta misma red. Usando este fenómeno natural se podría diseñar y fabricar más fácilmente una red en paralelo auto-equilibrada de elementos resistivos. Esto es similar a la forma en que opera un cableado en paralelo estándar de un sistema de alumbrado doméstico cuando varias lámparas incandescentes están conectadas en el mismo circuito.

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En otra realización de esta invención se usan materiales de aleación con memoria de forma (SMA) para el cuerpo del elemento resistivo. El uso de materiales SMA tiene el potencial de maximizar el rendimiento y la eficacia de la poración actuada.

Se pueden usar una amplia variedad de micro-actuadores para los fines de la poración actuada. Los métodos de fabricación que emplean procesos más avanzados tales como la foto-litografía son capaces de producir micro-actuadores más complejos. Algunos sistemas micro-electromecánicos que se podrían incorporar en los dispositivos TFTI incluyen, pero no se limitan a, micro-actuadores electro-estáticos, micro-actuadores dimorfos térmicos, micro-actuadores piezoeléctricos, micro-actuadores electromagnéticos y micro-actuadores SMA.

Los diseños TFTI fusibles son una alternativa a los métodos de poración actuados y no actuados. En el caso de un diseño fusible, se hace pasar energía eléctrica suficiente a través del elemento resistivo para destruir el elemento, sacándolo fuera del circuito eléctrico. Esto proporciona también un mecanismo para eliminar el elemento del lugar del poro. Esta realización de la invención tiene también el potencial de simplificar grandemente los requerimientos de los sistemas electrónicos de soporte. En el caso de elementos resistivos que no se funden o rompen su conexión, se requiere que el sistema electrónico de accionamiento genere una señal de duración y amplitud controladas para el control de las sensaciones. En el caso de elementos fusibles, la duración del impulso térmico se puede controlar principalmente mediante las propiedades de fallo físico del elemento, y sólo se requiere que el sistema electrónico suministre una señal impulsiva con duración incontrolada, como en el caso de una descarga de condensador. Aún cuando simplemente suministrar energía suficiente al elemento de poración para ocasionar que la pista conductiva se funda o vaporice es un método de "explosionar el fusible", un método más preferible puede ser fabricar el sustrato que soporta el elemento a partir de un material que se ha especificado para sufrir un proceso de contracción térmica o rasgado al ser expuesto a la elevación de temperatura debida a la activación del elemento de poración. Con una fijación apropiada de la pista del elemento de poración a este sustrato susceptible de rasgado, cuando el sustrato se rasga, se arrancaría también el elemento y se rompería por tanto la vía de corriente abriendo simultáneamente una vía a un depósito adyacente al elemento de poración. Si este depósito conectado ahora contuviera un permeante a suministrar, este permeante sería dispuesto ahora directamente sobre el microporo que se acaba de formar en la membrana biológica. Seleccionando apropiadamente el material para este sustrato susceptible de rasgado, se podría conseguir que este proceso ocurriera a temperaturas mucho más bajas, y más biocompatibles, que lo que se pudiera requerir si simplemente se "explosionara el fusible". Algunos materiales que tienen este tipo de propiedades térmicas deseadas son los polímeros y vinilos de contracción en caliente usados comúnmente en aislamientos eléctricos. Para ayudar a que el rasgado o arranque ocurra cuando y donde se desee, y a la temperatura deseada, este sustrato se podría formar con una pequeña línea grabada químicamente, punto de tensión impreso en relieve, u otra propiedad de este tipo para proporcionar la "fisura" a partir de la cual se originaría el rasgado inducido térmicamente. Otra ventaja significativa de este tipo de rasgado inducido térmicamente es que la abertura del poro en un depósito que contiene una medicina o ensayo se podría producir con sólo una magnitud mínima de temperatura durante un período de tiempo muy corto, minimizando la magnitud de energía térmica y temperatura máxima que se presentan al depósito. Esta propiedad es de particular importancia si el depósito contiene péptidos térmicamente frágiles, proteínas, enzimas de ensayo u otras medicinas sensibles a la tensión térmica.

Los dispositivos TFTI de esta invención se podrían mejorar también mediante la adición de una gama de sustancias en o cerca del elemento de poración. Este método tiene también una utilidad particular con elementos que son fusibles, como se ha descrito anteriormente. El objeto de estas sustancias es producir una reacción química en los lugares de los poros y durante el proceso de poración.

Esta reacción química se podría ajustar para llevar a cabo una variedad de funciones. Un ejemplo es el revestimiento de un elemento con un material pirotécnico u otro material que da como resultado una reacción exotérmica. La energía usada para ocasionar la ablación de tejido procedería entonces principalmente de la reacción exotérmica. Esto permite una manera sencilla para reducir la energía eléctrica requerida para disparar la poración y reducir por tanto el tamaño global del dispositivo integrado. Un segundo ejemplo es una reacción exotérmica y endotérmica combinada. Una reacción exotérmica inicial produciría un microporo y sería seguida estrechamente por una reacción endotérmica para enfriar el lugar del poro y mejorar la sensación experimentada por los pacientes.

Una reacción química en el lugar del poro podría ser también útil para los subproductos de la reacción. Con una elección apropiada de los reactivos, los subproductos podrían llevar a cabo todas o algunas de las funciones de los mejoradores de flujo, agentes anticoagulantes, permeantes, agentes terapéuticos, y reactivos para impulsar reacciones subsiguientes u otros fines beneficiosos.

Los TFTIs que comprenden un elemento resistivo se podrían fabricar mediante diferentes métodos. El primer método usa un conductor de alambre conformado previamente para crear el elemento resistivo. Mediante el segundo método, los elementos resistivos se crean mediante una deposición de material conductivo. Mediante el tercer método, los elementos resistivos se forman mediante grabado químico o mecanizado del material del elemento. Además, algunos métodos de fabricación emplean tanto la deposición como el grabado químico. Varios ejemplos de procesos de fabricación TFTI presentan la fabricación de dispositivos TFTI e ilustran la variedad de métodos de fabricación disponibles, tal como se muestra más abajo. La inversión se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1 Un dispositivo TFTI de material tejido

Algunas realizaciones de los dispositivos TFTI implican el uso de conductores de alambre fabricados previamente, tales como alambres de tungsteno, tántalo o aleación de tungsteno, como elementos resistivos. Hay una variedad de métodos para incorporar los conductores de alambre en un diseño TFTI. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, tejido, cosido, unión, soldadura, soldadura por puntos, conexión con adhesivos conductivos o resinas y estratificado para obtener una película delgada o estructura estratificada.

La base de un dispositivo TFTI de material tejido es una tela tejida híbrida, tal como se muestra en Figura 5. Figura 5 es una representación a escala ampliada de una sección de la tela tejida híbrida y se debe considerar como extendiéndose hacia fuera en dos dimensiones como una estructura repetitiva. La tela tejida híbrida contiene una combinación de fibras estructurales (10) y (11) que no son eléctricamente conductivas (tales como poliéster, fibra de vidrio, nylon, mylar, policarbonato o similares) y fibras o cintas eléctricamente conductivas (12) (tales como alambres de tungsteno o tántalo, polímeros conductivos, fibras de vidrio o carbono, o similares). En este ejemplo, fibras de poliéster de
50 micras (10) y 80 micras (11) de diámetro están tejidas con alambre de tungsteno (12) de 50 micras de diámetro.

Las fibras o cintas eléctricamente conductivas están tejidas en la tela y se extienden sólo en una de las direcciones de tejido, separadas por un número específico de fibras estructurales dependiendo de la densidad deseada de la matriz de elementos de poración. Aquí, el número de fibras de poliéster entre dos alambres de tungsteno es de 28, lo que daría como resultado una separación de elementos de aproximadamente 1,4 milímetros.

El material tejido es procesado a continuación para aplicar pistas conductivas sobre un lado, tal como se muestra en Figura 6, creando la deseada red conductiva (13) con las fibras conductivas entretejidas que forman los elementos resistivos (14). Estas pistas se pueden crear en una variedad de maneras que incluyen: transferencia de presión de láminas conductivas/auto-adhesivas sobre esta superficie; electro-plaqueado según el patrón deseado usando bien una máscara virtual o máscara resistente para definir las pistas; o simplemente impresión con estarcido con tinta o resina eléctricamente conductiva y fraguado. La mayoría de las tintas conductivas están previstas para permitir una cierta magnitud de flexibilidad tras el fraguado, lo que da como resultado un dispositivo TFTI más compatible. Para este ejemplo, la red conductiva en Figura 6 está dispuesta como un circuito eléctrico en paralelo, aunque configuraciones en serie o combinadas en serie y paralelo podrían ser asumidas por este diseño. Se usa un epoxi impregnado con plata para formar la red conductiva que se aplica usando técnicas estándar de impresión con estarcido.

Una ventaja añadida de los dispositivos TFTI de material tejido es que una elección apropiada del recuento de hilos conductores daría como resultado elementos resistivos a ambos lados del TFTI. Esto da como resultado el uso opcional del TFTI para rasgar o abrir un depósito de medicina simultáneamente con la creación de microporos. Las áreas de la tela que no están cubiertas por la red conductiva serían entonces capaces de dejar pasar una sustancia a suministrar desde un depósito de medicina, a través del TFTI y entrando en los microporos.

Una vez que se ha completado la aplicación de la red conductiva a la tela tejida, podría tener lugar una integración posterior del TFTI que puede incluir la unión de un depósito de medicina o la adición de una capa adhesiva para mantener contacto entre el TFTI y la membrana biológica a dotar de poros. Este diseño puede conducir también a la integración de otras propiedades funcionales que incluyen electrodos iontoforéticos, elementos liberadores de mejorador de flujo, elementos liberadores de tampón, electrodos de ensayo de analito. El proceso de ensayo de analito se podría llevar a cabo también mediante medios ópticos buscando un desfase colorimétrico en respuesta a la concentración seleccionada de analito.

Ejemplo 2 Un dispositivo TFTI de alambre recubierto

Este diseño TFTI utiliza un proceso de impresión con estarcido único que implica recubrir alambres sobre un sustrato y a continuación imprimir pistas conductivas sobre los alambres tanto para formar conexiones eléctricas con la red conductiva como para unir los alambres al sustrato. Este ejemplo de diseño usa también alambre SMA como material del elemento resistivo para producir una actuación optimizada del elemento de poración. Los elementos de poración están diseñados para alterar su forma durante el proceso de poración y rasgar un depósito de medicina directamente sobre el lugar del poro.

Tal como se muestra en Figura 7, longitudes múltiples de alambre SMA (15) tales como de nitinol se montan en un marco (16) con una separación dada por la densidad deseada de elementos en la matriz final. Se usa una separación de 1,00 mm entre longitudes de alambre SMA. El marco y los alambres montados se colocan seguidamente encima de un sustrato (17) de película delgada y se usan técnicas estándar de impresión con estarcido para depositar tinta conductiva (18) sobre el sustrato y la combinación de alambre SMA para producir una red electrónica. El material SMA elegido para esta aplicación debe tener un elevado punto de fusión, tal como el nitinol. El material del sustrato debe ser no conductivo y tener un bajo punto de fusión, tal como el poliéster. Una buena tinta conductiva candidata debe tener una conductividad elevada y ser flexible una vez que ha fraguado por completo, tal como una tinta conductiva de plata/polímero.

La siguiente etapa en el proceso de fabricación es imprimir en relieve la matriz en cada una de las localizaciones de los elementos de poración. Figura 8a muestra una vista en alzado lateral representada a escala ampliada de un único elemento de poración tras el proceso de impresión con estarcido y antes de que ocurra la impresión en relieve. Una capa dieléctrica o adhesiva (19) impide que la red de tinta conductiva haga contacto con la piel u otra membrana biológica.

Figura 8b muestra un elemento después de haber sido impreso en relieve. Es importante que el proceso de impresión en relieve no ocasione que el material SMA sea recocido o sufra un cambio en su estructura cristalina. Esto permite que el material SMA vuelva a su forma original (recta) al ser calentado resistivamente por la red conductiva tal como se muestra en Figura 8c. Al ser calentado un elemento, el mismo crea inicialmente un poro en la piel debido a un íntimo contacto con la superficie de la piel. A medida que ocurre un calentamiento posterior del elemento, el material SMA comienza a volver a su forma original y se retira del poro recién creado mientras se forma simultáneamente una abertura en la propiedad impresa en relieve (20) del sustrato de soporte. Esto podría abrir una vía de paso entre un depósito en el lado opuesto del sustrato y el poro microscópico tal como se ha descrito anteriormente.

Algunas realizaciones de los dispositivos TFTI implican elementos resistivos que son depositados mediante procesos tales como mecanizado por electro-descarga (EDM), deposición electrónica, impresión con estarcido, electro-plaqueado y deposición química por vapor (CVD), que son comunes a las industrias de circuitos flexibles y electrónicas. La sección siguiente ilustra un dispositivo TFTI que se podría fabricar usando cualquiera de los procesos de deposición anteriores.

Ejemplo 3 Un dispositivo TFTI depositado por deposición electrónica

La primera etapa implicada en la fabricación es la deposición de un material tal como tántalo mediante deposición electrónica para formar los elementos resistivos y la red conductiva sobre un sustrato apropiado tal como una poliamida de 50 micras. Figura 9 muestra el patrón de las pistas de tántalo (21) depositadas sobre el sustrato de poliamida (22). Se usa una configuración eléctrica en paralelo para fines de ilustración, pero la red conductiva se podría diseñar también para situar cada elemento de poración individualmente o en un circuito en paralelo, circuito en serie o cualquier combinación de circuitos en paralelo y en serie.

Dependiendo de las propiedades del material usado para la red conductiva y los elementos resistivos, puede ser deseable depositar material adicional sobre todo el patrón con excepción de los propios elementos resistivos. El material adicional podría ser cualquier otro tipo de material conductivo compatible y sirve para el fin de reducir la resistencia de la red conductiva y reducir por tanto la potencia global requerida para operar la matriz de elementos resistivos, así como delimitar más precisamente, en sentido espacial, aquellas áreas del TFTI que serían sometidas al ciclo hasta el nivel de la temperatura de ablación. Figura 10 muestra una vista en alzado lateral representada a escala ampliada de un único elemento resistivo (23) en diferentes puntos en el proceso de fabricación con conexiones de red conductivas adyacentes (24). Figura 10a muestra el elemento después de la deposición inicial y una capa adicional opcional sobre la red conductiva (25).

La siguiente etapa en el proceso de fabricación es la colocación, impresión con estarcido o unión de una capa adhesiva (26) sobre la red conductiva sin cubrir los elementos resistivos, tal como se muestra en Figura 10b. La finalidad de la capa adhesiva es unir la membrana biológica tal como la piel al TFTI y asegurar que hay un íntimo contacto con los elementos resistivos. La etapa final en la fabricación del TFTI es imprimir en relieve opcionalmente en el área de los elementos resistivos, tal como se muestra en Figura 10c. La finalidad de la impresión en relieve es mover el elemento resistivo junto a o incluso sobresaliendo del adhesivo, lado del TFTI que hace contacto con la membrana biológica, y asegurar un íntimo contacto entre el elemento resistivo y la membrana biológica a dotar de microporos. El proceso de impresión en relieve podría servir también para adelgazar el material del sustrato en el área del elemento resistivo. Esto puede ayudar al elemento resistivo a rasgar el material del sustrato durante la poración, proporcionando por tanto un mecanismo mediante el cual se introduce una sustancia en el lugar del poro para aplicaciones de suministro de medicinas. Otra posible ventaja de la impresión en relieve para cualquier diseño TFTI es que el material del elemento resistivo sería sometido a un endurecimiento por deformación y proporcionaría así un método para alterar las propiedades eléctricas y mecánicas del elemento. Se obtiene una flexibilidad adicional para ajustar las propiedades mediante variación de la temperatura del material durante el proceso de impresión en relieve.

Debe señalarse también que muchas técnicas de deposición pueden conducir a la fabricación de elementos resistivos de geometría compleja para los fines de la poración actuada. Algunas técnicas, usadas comúnmente en la producción en serie de componentes electrónicos, son capaces de depositar estructuras con tamaños de propiedades de 0,5 micras o menores.

Algunas realizaciones de los dispositivos TFTI implican elementos resistivos que son grabados químicamente o mecanizados a partir de una capa u hoja de material mediante procesos tales como micro-mecanizado por láser y una gama de técnicas de foto-litografía comunes a dispositivos experimentales MEMS y a la industria electrónica. La siguiente sección ilustra un dispositivo TFTI que se podría fabricar usando un proceso de micro-mecanizado.

Ejemplo 4 Un dispositivo TFTI micro-mecanizado

Figura 11 muestra una vista en alzado lateral representada a escala ampliada de un único elemento resistivo en diferentes momentos en el proceso de fabricación. La primera etapa en el proceso de fabricación es estratificar películas delgadas del material (27) del elemento resistivo tal como tungsteno en una hoja de 30 micras sobre una capa de soporte o de ajuste de la resistencia tal como de cobre (28) en una hoja de 50 micras. Estas capas son seguidamente micro-mecanizadas usando un láser por el lado de tungsteno tal como se muestra en Figura 11a. Potencia del láser, velocidad de repetición y velocidad de corte se ajustan de modo que los elementos resistivos (29) y la red conductiva (30) se producen sin cortar a través de la capa de soporte o de ajuste de resistencia. Además, durante este proceso de micro-mecanizado por láser, la energía del láser se podría usar para formar efectivamente las uniones eléctricas entre los elementos de poración de tungsteno y la capa de ajuste de la resistencia.

La siguiente etapa mostrada en Figura 11b es unir el lado de tungsteno de la estructura en Figura 11a con una capa no conductiva tal como de poliéster (31). Esta estructura estratificada es seguidamente micro-mecanizada por láser por el lado de cobre (28). En este momento, el cobre no es ya necesario como soporte estructural. El resultado de este proceso es dejar material de cobre sobre la red conductiva solamente y eliminarlo de otras localizaciones, incluyendo las situadas sobre los elementos resistivos. En el ajuste de los parámetros del láser se tiene cuidado para evitar cortar a través de la capa no conductiva (31). La etapa siguiente en el proceso es unir una capa adhesiva (32) sobre la red conductiva con la estructura resultante mostrada en Figura 11c. La etapa final en el proceso de fabricación es imprimir en relieve la capa no conductiva en las localizaciones de los elementos resistivos, tal como se muestra en Figura 11d.

Cualquiera de los diseños TFTI tratados aquí se podría diseñar para permitir la formación de elementos resistivos direccionables individualmente. La adición de diodos a la red conductiva permitiría un aislamiento direccional para la corriente de elementos individuales de la matriz que soporta algunos métodos mediante los cuales elementos individuales podrían ser activados con un método de direccionamiento de "filas-columnas", de modo similar a cómo un píxel individual podría ser articulado en una matriz visual bidimensional. Un diseño de dispositivo integrado que usa depósitos separados para cada elemento de poración se podría beneficiar de un método de control de elementos de poración direccionables individualmente. Otra ventaja de este método es una disminución global de la potencia máxima requerida para activar los TFTIs. La corriente máxima de punta requerida para llevar a cabo la poración sería menor que si los elementos individuales fueran activados uno cada vez. Además, si cada célula comprende un elemento de poración y sus micro-depósitos asociados son sistemas esencialmente individuales, controlados independientemente, se podría programar el sistema controlador para activar solamente un cierto número de estas celdas cada vez, permitiendo un mayor control sobre un perfil de suministro de medicina, o si las células se usan para llevar a cabo el ensayo de un analito, se pueden hacer ensayos individuales en diversos momentos seleccionados en el tiempo.

Una propiedad de los diseños TFTI de esta invención es que se usan procesos de fabricación que permiten disminuir drásticamente el tamaño de la tecnología. Técnicas tales como la foto-litografía son capaces de producir diseños TFTI con elevadas densidades de elementos de poración extremadamente pequeños. La disminución del tamaño de los elementos de poración tiene ventajas potenciales tales como una reducción de la energía requerida para la poración, curación mejorada de la superficie de la piel y sensación mejorada del paciente.

Los dispositivos de esta invención se podrían fabricar usando tecnología de fabricación por sistemas micro-electromecánicos (MEMS). La tecnología de micro-fabricación es apropiada para una fabricación en serie efectiva en costes. En otras realizaciones de los dispositivos de esta invención, podría haber micro-máquinas integrales con y trabajando con dispositivos TFTI. Por ejemplo, los micro-actuadores podrían estar diseñados para suministrar permeantes mediante micro-inyectores de poros individuales. Los micro-inyectores podrían estar hechos integralmente con el elemento resistivo, de modo que el cuerpo del micro-inyector ocasionara térmicamente la ablación de tejido, se extendiera en la capa de la piel y suministrara una inyección de fluido de corta dirección y alta presión a un nivel microscópico.

Otro ejemplo de tecnología de micro-sistemas se podría aplicar a diseños TFTI en el área de la eliminación de tatuajes. Se podría diseñar una matriz de micro-máquinas para levantar progresivamente hojuelas microscópicas de piel y eliminar tejidos que contienen tintes. Se podría usar de hecho un esquema de control en bucle cerrado en el que micro-sensores integrados detectan la localización de tejidos que contienen tintes, y un microprocesador determina seguidamente el mejor curso de acción.

El uso de sensores y actuadores en el mismo dispositivo TFTI permite la creación de micro-sistemas extremadamente sofisticados e inteligentes. Se podría construir un único dispositivo TFTI que extrajera fluido intersticial desde lugares de poros y ensayara un analito particular (tal como glucosa) y suministrara también una sustancia a través de otros poros (tal como insulina) sobre la base de los resultados de la medición del analito.

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Ejemplo 5 Dispositivo integrado de poración de tejido y suministro de medicina

El dispositivo de microporación de esta invención se podría usar como un dispositivo integrado para la creación de pequeños agujeros o perforaciones o microporos en tejidos, el suministro de medicinas u otros permeantes a través de los microporos, la extracción de fluidos biológicos a través de los microporos, y el ensayo de analitos en un fluido biológico extraído o de permeantes a suministrar.

El dispositivo integrado es un dispositivo de componentes múltiples que comprende una capa de interfaz de tejido que comprende al menos un microporador y al menos un depósito, uno o más depósitos distintos, una fuente de alimentación, baterías, sistemas electrónicos, pantalla y envolvente. Figura 17 muestra una realización de un dispositivo único o de componentes múltiples de esta invención que muestra una delgada caperuza (39) que forma el cuerpo exterior del dispositivo, un panel de control (40) que contiene sistemas electrónicos de accionamiento y una batería, una placa superior (40) de película delgada y una pared (42) del depósito que forma la parte superior y los lados de las cámaras que contienen el permeante a suministrar. Finalmente, un dispositivo TFTI (43) forma el fondo de la cámara de permeante. En este diseño, la placa superior (41), la pared (42) del depósito y el dispositivo TFTI están unidos entre sí para formar la parte desechable del dispositivo que contiene los permeantes a suministrar. La parte desechable (41-43) y el panel de control (40) están diseñados para ajustar completamente en la delgada caperuza (39), con el TFTI expuesto sobre la superficie del fondo del dispositivo.

Una realización del dispositivo es una unidad única, desechable. Una realización alternativa tiene un subconjunto de los componentes incorporados en una parte desechable, mientras que el resto de los componentes son reutilizables. El dispositivo se puede fabricar en más de una versión. Algunas versiones resultarían efectivas con menos componentes y una funcionalidad reducida. Todas las versiones serían discretas y pequeñas, del orden de 8,2 a 164 cm^{3}.

La capa de interfaz de tejido comprende algunos de o todos los siguientes: elementos para llevar a cabo la poración del tejido, adhesivo para fijar el dispositivo al tejido, depósitos que contienen permeantes a suministrar, depósitos para contener fluidos biológicos extraídos, y reactivos para ensayar un analito. La capa de interfaz de tejido podría incluir también tratamientos superficiales hidrófilos e hidrófobos para actuar como modificadores del flujo de fluido para controlar el movimiento de permeantes líquidos o de fluidos biológicos recogidos. La capa de interfaz de tejido puede incorporar también agentes antimicrobianos para impedir la sepsis o antiespesantes o anticoagulantes para controlar la agregación de permeantes o de fluidos biológicos extraídos. La capa de interfaz de tejido puede estar también tratada con mejoradores de permeación o tampones usados para la estabilización del pH. La capa de interfaz de tejido puede contener secciones de gel polímero sensible a estímulos, saturadas con permeantes beneficiosos, que podrían ser disparadas para liberar los permeantes beneficiosos mediante un estímulo térmico, químico o eléctrico. La capa de interfaz de tejido puede liberar permeantes beneficiosos bajo demanda al ser calentada, por ejemplo mediante los elementos de poración u otros elementos similares sobre la capa de interfaz de tejido. La capa de interfaz de tejido puede contener elementos piezoeléctricos para el suministro de energía acústica al tejido o permeantes a suministrar o fluidos biológicos a extraer. La capa de interfaz de tejido está prevista para formar parte de una parte desechable tal como se muestra en Figuras 18 y 20, o puede estar montada permanentemente en el dispositivo integrado como en Figura 19. Figura 18 muestra una realización del dispositivo integrado que muestra los elementos de poración 44, pistas conductivas a los elementos 45, la capa adhesiva 46 con agujeros debajo de los elementos de poración 44, y un único depósito de permeante 47.

Figura 19 muestra una realización del dispositivo integrado, en la que todo el dispositivo es desechable. En esta realización, prevista para un único uso, los elementos de poración, la capa adhesiva y el depósito de permeante (representados todos como 48) están instalados permanentemente en el dispositivo. Esta realización tiene dos botones de control 49 sobre la superficie superior de la envolvente. El apriete de un botón iniciaría el proceso de poración y el suministro basal del permeante. El apriete del otro botón suministraría una cantidad adicional ajustada previamente de permeante.

Figura 20 muestra una realización del dispositivo integrado que tiene un componente reutilizable 50 y un componente desechable 51. El componente reutilizable 50 contiene un depósito de permeante 53 y una interfaz 52 de la piel. Las baterías y los circuitos están alojados en el componente reutilizable 50. Tras un único uso se reemplazaría el componente desechable 51, rellenando por tanto el permeante, los elementos de poración y el adhesivo, que forman parte todos ellos de la interfaz 52 de la piel.

Además de los elementos de poración, otras pistas o alambres conductivos pueden estar incorporados en la capa de interfaz de tejido para actuar como todos o algunos de los electrodos para el suministro por electroporación, mejorado iontoforéticamente, de un permeante al tejido o para mejorar la extracción de fluidos biológicos desde el tejido a fin de controlar uno o más analitos. Estos electrodos pueden ser útiles también para proporcionar toda o parte de la vía de corriente a través de la cual se pueden suministrar impulsos de energía eléctrica al tejido con fines de electroporación de tejidos seleccionados dentro de la vía de corriente. Estos electrodos se pueden usar también para detectar, a través de una caída de la impedancia, que ha ocurrido la poración. Los propios elementos de poración eléctricamente conductivos se podrían usar como uno de los electrodos bien para la iontoforesis, o electroporación, o detección de la impedancia.

La capa de interfaz de tejido puede comprender uno o más depósitos. En el caso de depósitos múltiples, estos depósitos se podrían usar para conservar por separado permeantes diferentes y quizás incompatibles. El suministro de los permeantes desde los depósitos podría ser simultáneo o secuencial. Una pared del depósito es típicamente "porada" para rasgar la membrana del depósito y permitir el suministro del permeante al tejido. Esta poración del depósito se lleva a cabo con el mismo tipo de elementos de poración que se usan para la poración del tejido. Antes de rasgar este depósito, el depósito podría mantener un entorno estable, sellado y estéril para el permeante, permitiendo que toda la parte desechable del dispositivo integrado sea fabricada y embalada eficiente y económicamente. El rasgado del depósito puede ocurrir antes de, simultáneamente o después de la poración del tejido, según se requiera. Adicionalmente, la velocidad de flujo de un permeante desde un depósito particular para entrar en el tejido es proporcional al área del microporo que acopla el depósito con la membrana biológica, si todos los demás factores tales como densidad de los microporos o corriente iontoforética son iguales. Un depósito podría inicialmente estar vacío o contener un material absorbente, al objeto de servir como lugar de almacenamiento para fluidos biológicos extraídos. Los reactivos para el ensayo de un analito en el fluido biológico estarían situados típicamente a la entrada del depósito de almacenamiento para fluido biológico extraído.

El sistema electrónico para controlar el dispositivo es responsable del inicio del proceso de poración, control de la cadencia y de las cantidades de permeantes suministradas, aplicación de límites a los mecanismos de suministro, procesamiento los datos para el ensayo de analitos y detección del entorno, control de elementos piezoeléctricos y control de la pantalla de interfaz de usuario, si existe.

La detección del entorno podría incluir la temperatura, humedad y presión. Estos valores, particularmente la temperatura, podrían afectar a los resultados de los ensayos efectuados por el dispositivo.

Los requerimientos de batería para la electroporación y la iontoforesis son mínimos debido a la gran caída de resistencia que ocurre típicamente cuando el tejido sufre la poración. Son suficientes baterías de la variedad plana, en forma de moneda. Sin embargo, se podría usar una fuente de alimentación externa.

Algunas realizaciones requieren, o se facilitan mediante, la provisión de información al usuario. En estas realizaciones, está prevista una pantalla sobre la parte superior de la envolvente.

Ejemplo 5A

Dispositivo pasivo de suministro de vacuna

En esta realización del dispositivo, un paciente recibe un parche desechable que suministra la vacuna mediante difusión a través de los microporos durante cierto número de horas o días. El componente desechable para esta realización sería sencillo, pequeño, delgado y barato. El componente desechable consistiría en un delgado depósito sellado con elementos de poración térmica y adhesivo sobre el fondo y almohadillas de contacto eléctrico sobre la parte superior. Las almohadillas de contacto están fijadas a pistas que conducen a los elementos de poración térmica. El depósito contiene la vacuna a suministrar. El dispositivo en conjunto se coloca contra la superficie de la piel, de modo que el adhesivo fija el componente desechable a la superficie de la piel. Se activan los elementos de poración térmica, que ocasionan la poración de la superficie de la piel y simultáneamente rasgan la superficie inferior del depósito, permitiendo a la vacuna fluir hacia abajo y entrar en los microporos. Se retira entonces el componente reutilizable del dispositivo de la parte desechable, dejando la parte desechable fijada a la superficie de la piel y precisamente alineada con los microporos, permitiendo a la vacuna difundirse pasivamente en la piel hasta que el componente desechable se retira y desecha. Este método para suministrar una vacuna o antígeno tiene las ventajas particulares de que la parte del sistema auto-inmunológico objetivada óptimamente por un antígeno para inducir la mejor respuesta anti-cuerpos son las células Langerhans o células dendríticas. Estas células Langerhans o células dendríticas existen dentro de la epidermis, exactamente aquellos tejidos en los que este método de suministro coloca el permeante a suministrar.

Ejemplo 5B

Suministro de medicación para el dolor bajo demanda

Esta realización del dispositivo es enteramente desechable. El dispositivo comprende un depósito de hidromorfona u otro opiáceo apropiado, los circuitos requeridos para soportar el proceso de poración térmica, los circuitos requeridos para soportar el suministro iontoforético de la hidromorfona, un adhesivo para fijar el dispositivo a la superficie de la piel, elementos de poración térmica, un botón para iniciar el suministro y un botón de dosificación para interrumpir el dolor. El dispositivo tiene al menos una almohadilla de contra-electrodo que hace contacto con la piel mientras el dispositivo está en uso. Los elementos de poración se usan como electrodos de suministro tras la etapa de poración. El dispositivo se coloca contra la superficie de la piel de modo que el adhesivo fija el dispositivo a la superficie de la piel. Se aprieta el botón de inicio, activando los elementos de poración térmica, que ocasionan la poración de la superficie de la piel y simultáneamente el rasgado de la superficie inferior del depósito, permitiendo a la hidromorfona fluir hacia abajo y entrar en los microporos. Comienza el suministro iontoforético de la hidromorfona a una velocidad de suministro basal. Para interrumpir el dolor, el paciente aprieta el otro botón sobre la superficie del dispositivo, que aumenta temporalmente la corriente iontoforética para suministrar una ráfaga de hidromorfona. Tras muchas horas o días, el dispositivo completo se retira y desecha.

Ejemplo 5C

Uso de depósitos múltiples

Esta realización del dispositivo integrado comprende un depósito para una medicina, otro depósito para un mejorador de permeabilidad capilar, tal como NH_{3}, y otro depósito para un compuesto neutralizador de pH. El dispositivo incluye los elementos de poración térmica, los circuitos requeridos para soportar el proceso de poración térmica, los circuitos requeridos para soportar el suministro iontoforético de los permeantes, y el adhesivo para fijar el dispositivo a la superficie de la piel. El dispositivo tiene al menos una almohadilla de contra-electrodo que hace contacto con la piel mientras el dispositivo está en uso. Los elementos de poración se usan como electrodos de suministro tras la etapa de poración. El dispositivo se coloca contra la superficie de la piel de modo que el adhesivo fija el dispositivo a la superficie de la piel. Se activan los elementos de poración térmica, que ocasionan la poración de la superficie de la piel y el simultáneo rasgado de la superficie inferior del depósito que contiene el NH_{3}. Se usan elementos de poración adicionales para calentar el depósito de NH_{3}, creando NH_{3} gaseoso y agua. Tras una corta espera, el depósito de medicina es rasgado y la medicina es suministrada iontoforéticamente. Una corriente iontoforética altera lentamente el pH del tejido, interfiriendo posiblemente con un suministro iontoforético posterior así como irritando el tejido, por lo que tras un período de algunos minutos se rasga el depósito de neutralizador de pH y se suministra algo de neutralizador de pH al tejido para devolver la zona de interfaz del poro aproximadamente al pH fisiológico de 7,2. El suministro alternado de medicina y neutralizador de pH continúa según sea necesario para suministrar la cantidad deseada de medicina.

Ejemplo 6 Dispositivo que combina suministro y control

Figura 21 muestra una ilustración esquemática de un dispositivo para aplicar el método de los microporos simultáneamente tanto para suministrar un permeante al sujeto como para extraer una muestra de fluido biológico del sujeto, que se analiza seguidamente respecto al nivel de un permeante seleccionado. El ejemplo particular mostrado en la figura se refiere a una aplicación en bucle cerrado para suministro de insulina/control de glucosa. El parche desechable contiene dos secciones discretas, una dedicada al suministro de la insulina que contiene todas las propiedades deseadas de los diversos métodos y aparatos de suministro basados en microporos descritos aquí, y la segunda sección que usa los microporos para permitir la extracción de una muestra de fluido intersticial a partir de la cual se puede medir un nivel de glucosa. El módulo controlador puede estar programado con un algoritmo diseñado para modular la velocidad de suministro de insulina de manera sensible a los niveles de glucosa medidos, con el objetivo deseado de estabilizar los niveles de glucosa del sujeto dentro del rango normal de 80 a 100 mg/dl. El algoritmo de suministro podría incorporar fácilmente velocidades de infusión basal e incluso ciclos de suministro de bolo anteriores a las comidas, precisamente tal como lo hacen hoy día los sistemas de bombeo de insulina más modernos, además de basarse solamente en la medición de los niveles de glucosa. El parche desechable podría estar diseñado para durar desde varias horas a varios días, viniendo el límite práctico determinado por la vida útil del sensor de glucosa y la cantidad de insulina contenida en el depósito de suministro. Al permitir una medición directa del efecto fármaco-dinámico del suministro de insulina sobre los niveles de glucosa del sujeto, se ha realizado un verdadero páncreas artificial externo. Mediante el uso de los microporos para establecer tanto los conductos de suministro como de extracción, el sistema es también no invasivo en comparación con la bomba de insulina que requiere la instalación de una cánula físicamente invasiva en las capas subcutáneas de la piel y las extracciones de sangre a base de lanceta para valorar los niveles de glucosa. Aunque este ejemplo está enfocado a la infusión de insulina y al control de glucosa, el mismo concepto básico se podría aplicar a una amplia variedad de compuestos terapéuticos que se podrían beneficiar de una velocidad de suministro controlada dinámicamente, diseñada para alcanzar y mantener un perfil fármaco-cinético/fármaco-dinámico específico. Algunos buenos candidatos para esta clase de sistema de suministro modulado en bucle cerrado son: muchas de las quimioterapias que se usan y que tienen una estrecha ventana entre cuándo se obtienen los efectos terapéuticos óptimos y cuándo los efectos secundarios negativos resultan demasiado opresivos para el sujeto; algunas de las medicinas psicoactivas usadas para controlar ataques; como control sobre una analgesia controlada por el paciente bajo demanda usando compuestos de base opiácea para el tratamiento de dolores crónicos y en la que se puede ajustar un umbral de nivel de seguridad que no permitiría una sobre-medicación inadvertida por el sujeto.

Claims

1. Dispositivo de microporación (1), que comprende:

al menos un depósito y

una interfaz de tejido que comprende al menos un microporador (2) y un sustrato (6),

en el que el microporador comprende un interfaz de tejido de película delgada y en el que el microporador, durante el contacto directo con una membrana biológica, es capaz de ocasionar la eliminación de una parte de dicha membrana lo bastante profundamente para formar un microporo;

en el que dicho microporador es un elemento de sonda capaz de suministrar conductivamente energía térmica para ocasionar la ablación de cierta parte de dicha membrana lo bastante profundamente para formar un microporo.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el sustrato comprende perforaciones.

3. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que dicho elemento de sonda es un elemento resistivo calentado eléctricamente capaz de ocasionar la ablación de una membrana biológica.

4. Dispositivo según la reivindicación 3, en el que el elemento de sonda está seleccionado entre el grupo consistente en un conductor de alambre preformado, un material conductivo depositado, un material conductivo mecanizado, un material conductivo cortado por láser, una lámina adhesiva, un material electro-plaqueado, un material impreso con estarcido, un material conductivo grabado químicamente, y un estratificado bimetálico de película delgada, en el que se usa una capa para formar el elemento resistivo y se usa otra capa para formar la red conductiva que suministra corriente a los elementos resistivos.

5. Dispositivo según la reivindicación 3, en el que el elemento de sonda es destruido durante la ablación de la membrana biológica.

6. Dispositivo según la reivindicación 4, en el que el estratificado bimetálico de película delgada está formado mediante foto-litografía y grabado químico.

7. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que dos o más de los elementos de sonda están conectados en una configuración de circuito en paralelo o una configuración de circuito en serie o una combinación de los mismos.

8. Dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además un material próximo al microporador,

en el que el material es capaz de producir una reacción exotérmica o endotérmica.

9. Dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además un microactuador.

10. Dispositivo según la reivindicación 9, en el que el microactuador está seleccionado entre el grupo consistente en microactuadores electro-estáticos, microactuadores bimorfos térmicos, microactuadores piezoeléctricos, microactuadores electromagnéticos, microactuadores magneto-restrictivos y microactuadores de aleaciones con memoria de forma.

11. Dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además circuitos electrónicos y una fuente de alimentación.

12. Dispositivo según la reivindicación 2, que comprende además un material de tapón sobre las perforaciones.

13. Dispositivo según la reivindicación 12, en el que el material de tapón comprende un material volátil.

14. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el sustrato está impreso en relieve.

15. Dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además un material mejorador para mejorar el transporte trans-membrana de un fluido a través de la membrana biológica.

16. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que dicho al menos un depósito comprende cámaras múltiples.

17. Dispositivo según la reivindicación 16, en el que las cámaras múltiples comprenden al menos primera y segunda cámaras, dicha primera cámara comprende una primera sustancia y dicha segunda cámara comprende una segunda sustancia.

18. Dispositivo según la reivindicación 17, en el que dichas primera y segunda sustancias son primero y segundo agentes biológicamente activos.

19. Dispositivo según la reivindicación 16, en el que dicho dispositivo es capaz del suministro transdérmico de una sustancia en la primera cámara o extracción de un analito transdérmicamente en la segunda cámara.

20. Dispositivo según la reivindicación 18, en el que dicho dispositivo es capaz simultáneamente del suministro transdérmico de una sustancia en la primera cámara y extracción de un analito transdérmicamente en la segunda cámara.

21. Dispositivo según la reivindicación 20, que comprende además un analizador para detectar o cuantificar dicho analito.

22. Dispositivo según la reivindicación 21, que comprende además un módulo de control para controlar el suministro de la sustancia sobre la base de un valor cuantitativo del analito detectado por el analizador.

23. Dispositivo según la reivindicación 21, en el que dicha sustancia es insulina y dicho analito es glucosa.

24. Dispositivo según la reivindicación 17, que comprende además un divisor o válvula dispuesto entre dichas primera y segunda cámaras, que impide la mezcla de dichas primera y segunda sustancias hasta que se elimina dicho divisor o se abre dicha válvula.

25. Dispositivo según la reivindicación 24, en el que dicho divisor es una membrana.

26. Dispositivo según la reivindicación 25, en el que dicha primera sustancia es un agente farmacéuticamente activo y dicha segunda sustancia es un portador farmacéuticamente aceptable.

27. Dispositivo según la reivindicación 16, en el que dichas cámaras múltiples comprenden diferentes sustancias.

28. Dispositivo según la reivindicación 27, en el que una o más de las sustancias están seleccionadas entre el grupo consistente en péptidos bioactivos o proteínas, medicinas terapéuticas, vacunas, medicaciones para el dolor, mejoradores de permeación y estabilizadores de pH.

29. Dispositivo según la reivindicación 27, en el que las diferentes sustancias son suministradas por el dispositivo en cantidades moduladas.

30. Dispositivo según la reivindicación 29, en el que al menos una de las diferentes sustancias se difunde pasivamente en la membrana biológica.

31. Dispositivo según la reivindicación 29, en el que las sustancias son suministradas simultáneamente, secuencialmente, alternadamente, o en cualquier combinación de las mismas.

32. Dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además un dispositivo mejorador de flujo, en el que el dispositivo mejorador de flujo mejora la velocidad de flujo de una sustancia que entra en la membrana biológica.

33. Dispositivo según la reivindicación 32, en el que el dispositivo mejorador de flujo mejora la velocidad de flujo de una sustancia que entra en la membrana biológica mediante una técnica seleccionada entre el grupo consistente en iontoforesis, electroporación, electro-ósmosis, sonoforesis y presurización.

34. Dispositivo según la reivindicación 16, en el que al menos una de las cámaras múltiples se desecha tras un único uso del dispositivo.

35. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el dispositivo es para un único uso, tras lo cual el dispositivo se desecha.

36. Dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además un componente desechable.

37. Dispositivo según la reivindicación 36, en el que el componente desechable se trata con reactivos que reaccionan con un fluido biológico extraído de la membrana biológica para producir una señal o cambio medible de propiedades que está en relación de modo predecible con la cantidad de un analito dentro del fluido biológico.

38. Dispositivo según la reivindicación 36, en el que el componente desechable se trata con uno de surfactantes, compuestos hidrófilos o hidrófobos o cualquier combinación de los mismos.

39. Dispositivo según la reivindicación 36, en el que el componente desechable se trata con compuestos antimicrobianos o anticoagulantes o inhibidores de proteasas.

40. Dispositivo según la reivindicación 36, en el que el componente desechable comprende secciones de gel polímero sensible a estímulos que comprenden un material que es liberado mediante un estímulo térmico, químico o eléctrico.

41. Dispositivo según la reivindicación 36, en el que el componente desechable comprende un material que libera un compuesto al ser calentado.

42. Dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además un mezclador situado sobre o dentro del sustrato, siendo el mezclador capaz de mezclar una sustancia antes del suministro transdérmico de una sustancia para entrar en la membrana biológica.

43. Dispositivo según la reivindicación 26, en el que dicha primera sustancia es una un agente farmacéuticamente activo de formulación seca, y dicha segunda sustancia es un diluyente para reconstituir dicha formulación seca para obtener una formulación en forma de gel o líquido aceptable farmacéuticamente.

44. Dispositivo según la reivindicación 27, en el que las diferentes sustancias son suministradas por el dispositivo al organismo en localizaciones adyacentes en la membrana biológica, de modo que dichas diferentes sustancias se pueden combinar y mezclar una vez que están dentro de la matriz de tejidos del organismo.

45. Método de fabricación de un dispositivo de microporación (1) según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

formar al menos un microporador (2) sobre o dentro de un sustrato (6);

formar una interfaz de tejido que comprende el al menos un microporador y el sustrato; y

proporcionar un depósito en comunicación para fluido con dicha interfaz de tejido.

46. Método según la reivindicación 45, en el que el sustrato está seleccionado entre el grupo consistente en un material tejido, una película, una capa de soporte y una hoja.

47. Método según la reivindicación 45, en el que el sustrato comprende perforaciones.

48. Método según la reivindicación 45, en el que el elemento de sonda está seleccionado entre el grupo consistente en un conductor de alambre preformado, un material conductivo depositado, un material conductivo mecanizado, un material conductivo cortado por láser, una lámina adhesiva, un material electro-plaqueado, un material impreso con estarcido, un material conductivo grabado químicamente, y un estratificado bimetálico de película delgada, en el que se usa una capa para formar el elemento resistivo y se usa otra capa para formar la red conductiva que suministra corriente a los elementos resistivos.

49. Método según la reivindicación 45, en el que dicha sonda es un elemento resistivo calentado eléctricamente capaz de ocasionar la ablación de una membrana biológica.

50. Método según la reivindicación 45, que comprende además unir una capa adhesiva sobre la interfaz de tejido.

51. Método según la reivindicación 45, que comprende además formar un tapón no conductivo sobre las perforaciones.

52. Método según la reivindicación 45, que comprende además unir la interfaz de tejido con un depósito.