CN110664439B - 一种可提取皮肤组织液的微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可提取皮肤组织液的微针及其制备方法,所述微针包括相互贯穿的多孔网络骨架及在该骨架内外表面修饰的亲水性聚合物层。制备方法具体是先配制聚合物和致孔剂的混合溶液,然后将它们填入微针模具中,然后除去其中的致孔剂,即可得到具有相互贯穿的多孔网络骨架,最后在多孔网络骨架内外表面修饰亲水性聚合物层。本发明通过对该微针所采用的亲水性聚合物层的厚度、微针的孔隙率、孔径以及相应制备方法的整体工艺流程设计进行改进,得到可提取皮肤组织液的微针。本发明提供的微针生物相容性好,提取皮肤组织液的速度快,无需外加负压装置,不会引起明显疼痛感和皮肤感染,无需专业人员操作。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域,更具体地,涉及一种可提取皮肤组织液的微针及其制备方法,可用于提取皮肤组织液。
背景技术
在疾病治疗和身体状态的监测中,及时诊断发挥着重要的作用。提取体液样品是及时诊断的首要步骤和关键步骤。血液因含有丰富的新陈代谢物而常被用于及时诊断。但取血时需要刺破皮肤,穿透富含神经细胞的真皮层,会引起疼痛和皮肤刺激等问题。
皮肤组织液与血液的成分相近,且皮肤组织液的组成随血浆组成的变化而变化,因此,皮肤组织液可以替代血液用作样品提取。一般可通过吸管技术和微管***技术来提取皮肤组织液,但这些程序较为复杂,易引起病人的不适,因此,亟需一种简单、方便、微创、无痛的组织液提取方法。
微针是一种微米级的三维阵列结构,因其具有安全、无痛等优点而受到广泛的研究与关注。微针既可用于经皮给药又可用于组织液提取。由金属、玻璃、硅等制成的空心微针常被用于提取皮肤组织液,但这些微针制备过程复杂、制备成本高、需额外的负压装置,并且其制备材料较脆、存在断裂的风险,限制了其应用。因此,亟需一种制备方法简便、制备成本低廉、结构简单、具有一定韧性的安全的用于皮肤组织液提取的微针。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求,本发明的目的在于提供一种可提取皮肤组织液的微针及其制备方法,其中通过对该微针所采用的亲水性聚合物层的厚度、微针的孔隙率、孔径以及相应制备方法的整体工艺流程设计进行改进,得到可提取皮肤组织液的微针。本发明提供的微针生物相容性好,提取皮肤组织液的速度快,无需外加负压装置,不会引起明显疼痛感和皮肤感染,无需专业人员操作;并且,本发明通过对该聚合物微针内部多孔网络结构的孔隙率和孔径等方面进行调控,可提取较多的组织液,非常适合于皮肤组织液提取的实际应用。
为实现上述目的,按照本发明的一个方面,一种可提取皮肤组织液的微针,该微针包括基底以及位于基底上的针尖,其特征在于,所述微针包括内部具有相互贯穿的多孔网络骨架及在该骨架内外表面修饰的亲水性聚合物层。
作为本发明的进一步优选,其特征在于,所述亲水性聚合物层的厚度为20-800nm。
作为本发明的进一步优选,其特征在于,所述微针的孔隙率为40%-90%,所述微针的孔径为2-50000nm。
作为本发明的另一方面,提供了一种可提取皮肤组织液的微针的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)配制聚合物和致孔剂的混合溶液;
(2)将所述步骤(1)得到的所述混合溶液填入微针模具中;
(3)除去所述步骤(2)得到的微针中掺入的致孔剂,即可得到相互贯穿的微针多孔网络骨架;
(4)在所述步骤(3)得到的所述多孔网络骨架的内外表面修饰一层亲水性聚合物层,即可得到可提取皮肤组织液的微针。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(1)中,所述聚合物为聚丙烯腈、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚芳砜、聚醚砜、醋酸纤维素、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基吡啶、聚等规丙烯、纤维素酯、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚苯醚、聚氨酯、溴化聚苯醚、聚乙烯醇、蚕丝蛋白中的一种或几种的共混物或由上述聚合物构成的共聚物;
所述步骤(1)中聚合物比所述步骤(4)中亲水性聚合物更疏水。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(1)中,所述致孔剂为有机溶剂、水、聚合物、无机颗粒中的一种或几种的混合物;
所述步骤(3)中,除去致孔剂时并不会除去构成微针多孔网络骨架的聚合物。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(4)中,所述亲水性聚合物为聚(4-乙烯基吡啶)、聚(2-乙烯基吡啶)、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙烯酸、壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素等中的一种或其中几种的混合物。
作为本发明的进一步优选,所述步骤(4)中,所述亲水性聚合物层的厚度为20-800nm。
按照本发明的再一方面,提供了上述可提取皮肤组织液的微针在制备用于提取皮肤组织液或血液的制剂中的应用。
按照本发明的又一方面,提供了上述可提取皮肤组织液的微针在制备用于葡萄糖检测、胆固醇检测、肿瘤标志物早期检测的制剂中的应用。
通过本发明所构思的以上技术方案,与现有技术相比,由于将微针设计为内部具有相互贯穿的多孔网络结构,利用相互连通的孔结构,并采用聚合物作为微针材料,一方面可灵活调整微针的孔隙率及孔径,另一方面可在保持微针不溶于水的基础上,具有良好的吸水效果。本发明优选采用聚丙烯腈、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚芳砜、聚醚砜、醋酸纤维素、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基吡啶、聚乙二醇、聚等规丙烯、纤维素酯、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚苯醚、聚氨酯、溴化聚苯醚、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚(4-乙烯基吡啶)、聚(2-乙烯基吡啶)、聚环氧乙烷、蚕丝蛋白中的一种或几种的共混物或由上述聚合物构成的共聚物构成微针的多孔网络结构骨架及多孔骨架表面的亲水层(所述亲水层聚合物比多孔网络骨架结构的聚合物亲水性更好),并将微针的孔隙率控制为40%-90%,孔径控制为2-50000nm,可进一步确保微针整体的亲水效果。
本发明中的微针在制备过程中,可以采用致孔剂,先让致孔剂与聚合物材料一起成型,再利用只能溶解致孔剂、对聚合物基材没有负面影响的方法去除微针中的致孔剂成分,从而形成内部具有相互贯穿的多孔网络结构的微针。利用调节聚合物和致孔剂的比例,致孔剂的尺寸,得到具有相互连接的多孔网络结构的微针,可得到尤其适用于提取皮肤组织液的微针。该微针尤其可以是聚合物微针,选用机械强度高、韧性好、生物相容性好的聚合物制备得到具有多孔结构的聚合物微针,可用于快速提取组织液。本发明所使用的聚合物生物相容性好、对皮肤无刺激、成本低廉。相较于空心金属微针,所述具有多孔结构的聚合物微针韧性好、无断裂风险,无附加装置、结构简单。通过本发明提供的多孔聚合物微针的制备方法制备的所述具有多孔结构的聚合物微针有较大的空腔,可提取较多的组织液,适合皮肤组织液提取的实际应用。
现有技术中有部分文献也制备得到了具有多孔结构的微针,但这些微针孔不连通,达不到本发明中的效果;本发明具体是采用控制聚合物与致孔剂的比例调控孔隙率(40~90%),通过控制致孔剂的尺寸调节孔径大小(2~50000nm),从而使得孔结构连通。
总体而言,通过本发明所提供的以上技术方案与现有技术相比,能够取得下列有益效果:
(1)本发明提供的制备多孔聚合物微针的材料生物相容性好、对皮肤无刺激、来源广泛、成本低廉。
(2)本发明提供的多孔聚合物微针,较空心金属微针韧性好、无断裂风险,无附加装置、结构简单。
(3)本发明提供的多孔聚合物微针的制备方法,较传统方法过程简单、条件温和、成本低廉、孔结构、尺寸及分布可控。
(4)本发明提供的有亲水涂层的多孔聚合物微针亲水性好,可快速提取皮肤组织液并用于葡萄糖、肿瘤标志物等的检测。
附图说明
图1中(a),(b),(c)分别为醋酸纤维素多孔微针的显微镜图、针尖表面及横断面的扫描电子显微镜图。
图2为多孔醋酸纤维素微针提取皮肤组织液的显微镜图。
图3为用负载荧光素钠溶液的多孔醋酸纤维扎过老鼠皮肤后的共聚焦显微镜图。
图4为用微针提取皮肤组织液测量得到的三种不同模型血糖的老鼠的血糖值与商用血糖测试仪测得的值比较的结果。
图5为本发明微针所具有的多孔网络结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
首先,用微针阳模通过逆复制的方法得到聚二甲基硅氧烷(PDMS)阴模,然后,将分子量10KDa,质量分数为25%(w/w)的醋酸纤维素的二甲基亚砜溶液滴加到阴模上(致孔剂即是溶剂二甲基亚砜),超声1小时后置于25℃超纯水中使聚合物发生相分离,剥离后冷冻干燥即得到孔径1500nm,孔隙率57%(压汞法)的多孔微针(底边直径210μm,高600μm,10*10阵列,以下实施例均为该参数)。然后将该微针用等O2离子处理,并交替浸泡于1mg/mL的壳聚糖和透明质酸溶液中得到20nm厚的亲水层后用纯水洗干净后晾干,该微针10min内从琼脂糖水凝胶中提取的水的质量为0.8mg。
实施例2-5
通过调整醋酸纤维素在二甲基亚砜溶液中的质量百分比,可进一步调控微针中孔径的大小及微针孔隙率,通过调节亲水层的厚度,可以调节微针的亲水能力。并且,还可以采用其他种类的聚合物代替醋酸纤维素,形成对应聚合物材料的微针,微针的孔径大小及孔隙率也可以通过控制聚合物与致孔剂两者的比例来调整。
基于实施例1可调整得到实施例2-5,实施例2-5中微针参数如下表所示:
实施例6
首先,通过微模板法制备得到PDMS阴模;然后,将聚醚砜与尺寸为2μm的氧化钙按3:7的质量比加入到N,N-二甲基甲酰胺中配制成溶液,将上述溶液滴加到PDMS阴模上,超声促进溶液进入模具中;加热烘干N,N-二甲基甲酰胺,剥离得到含有氧化钙的实心聚醚砜微针;将所得实心微针置于10-4mol/L的稀硝酸溶液中,除去氧化钙纳米粒子,即可得到孔径2000nm,孔隙率65%多孔聚醚砜微针。然后将该微针用等O2离子处理,并交替浸泡于1mg/mL的壳聚糖和聚丙烯酸溶液中得到20nm厚的亲水层后用纯水洗干净后晾干,该微针10min内从琼脂糖水凝胶中提取的水的质量为0.2mg。
实施例7
首先,通过微模板法制备得到PDMS阴模;然后,将醋酸纤维素与聚乙二醇按1:1的质量比加入到二甲基亚砜中配制成溶液,将上述溶液滴加到PDMS阴模上,离心促进溶液进入模具中;冷冻干燥除去二甲基亚砜,剥离得到含有聚乙二醇的实心醋酸纤维素微针;将所得实心微针置于纯水中,除去聚乙二醇,即可得到孔径200nm,孔隙率52%多孔醋酸纤维素微针。然后将该微针用等O2离子处理,并交替浸泡于1mg/mL的壳聚糖和聚丙烯酸溶液中得到20nm的亲水层后用纯水洗干净后晾干,该微针10min内从琼脂糖水凝胶中提取的水的质量为1.0mg。
效果验证:
实施例8
使用实施例1的方法制备得到多孔微针,将罗丹明B装载于多孔微针中,将其***到预先准备好的脱毛的平整的新鲜小鼠皮肤上,一段时间后在荧光显微镜下观察小鼠皮肤。
在光学显微镜下观察到,作用后的小鼠皮肤表面有明显的孔洞,其余皮肤完好,表明多孔聚合物微针可有效地刺穿小鼠表皮。同样地,在荧光显微镜下可观察到,作用后的小鼠皮肤表面有明显的绿色荧光,其他部分显示黑色,说明绿色荧光是多孔聚合物微针刺穿皮肤后,罗丹明B在微针留下的孔洞处形成的,说明多孔聚合物微针可以有效地刺穿皮肤。
实施例9
实施例1的方法制备得到的多孔醋酸纤维素微针,将其***到预先准备好的脱毛的小鼠皮肤上,15分钟后拔出,通过称量微针在***小鼠皮肤前后的质量改变来判断微针吸取组织液的能力。将***小鼠皮肤拔出后的微针浸泡于500μL超纯水,通过测量超纯水溶液中的葡萄糖和胆固醇的浓度来计算微针提取的组织液中葡萄糖和胆固醇的浓度。
通过对比该多孔聚合物微针在***小鼠皮肤前后的质量,我们发现该微针在***小鼠皮肤后相较于***之前,质量增加了1.4mg,说明微针从皮肤中吸取了1.4mg的液体,进而说明本发明的微针可用于提取皮肤组织液。通过计算微针浸出液中葡萄糖和胆固醇的浓度,从而推算出微针提取的皮肤组织液中葡萄糖和胆固醇的浓度为分别为4.0mmol/L、2.5mmol/L说明本发明的微针具有提取提皮组织液的能力。
可见,本发明所述的可提取皮肤组织液的微针,可用于制备用于提取皮肤组织液或血液的制剂,进一步的可用于制备用于葡萄糖检测、胆固醇检测、肿瘤标志物早期检测的制剂。
本领域的技术人员容易理解,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种可提取皮肤组织液的微针的制备方法,其特征在于,该可提取皮肤组织液的微针包括基底以及位于基底上的针尖,所述微针包括内部具有相互贯穿的多孔网络骨架及在该骨架外表面修饰的亲水性聚合物层;所述亲水性聚合物层的厚度为20-800nm;所述微针的孔隙率为40%-90%,所述微针的孔径为2-50000nm;该微针无需外加负压装置即能够皮肤组织液的提取;
所述制备方法包括以下步骤:
(1)配制聚合物和致孔剂的混合溶液;
(2)将所述步骤(1)得到的所述混合溶液填入微针模具中;
(3)除去所述步骤(2)得到的微针中掺入的致孔剂,即可得到相互贯穿的微针多孔网络骨架;
(4)在所述步骤(3)得到的所述多孔网络骨架的外表面修饰一层亲水性聚合物层,即可得到可提取皮肤组织液的微针;其中,在所述多孔网络骨架的外表面修饰一层亲水性聚合物层,具体是,先将所述多孔网络骨架用O2等离子处理,然后交替浸泡于壳聚糖和透明质酸溶液中,或交替浸泡于壳聚糖和聚丙烯酸溶液中,以得到亲水性聚合物层。
2.如权利要求1所述可提取皮肤组织液的微针的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述聚合物为聚丙烯腈、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚偏氟乙烯、聚芳砜、聚醚砜、醋酸纤维素、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酰胺、聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯基吡啶、聚等规丙烯、纤维素酯、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚苯醚、聚氨酯、溴化聚苯醚、聚乙烯醇、蚕丝蛋白中的一种或几种的共混物或由上述聚合物构成的共聚物;
所述步骤(1)中聚合物比所述步骤(4)中亲水性聚合物更疏水。
3.如权利要求1所述可提取皮肤组织液的微针的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,所述致孔剂为有机溶剂、水、聚合物、无机颗粒中的一种或几种的混合物;
所述步骤(3)中,除去致孔剂时并不会除去构成微针多孔网络骨架的聚合物。
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GR01 | Patent grant | ||
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