ES2258636T3 - Derivados del acido succinico. - Google Patents
Derivados del acido succinico.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la que: R1 representa un resto cíclico saturado, insaturado o aromático de 4 a 9 miembros, el cual puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo N, S y O, y en la que R1 está substituido por ¿R1-1 ¿Z, en la que R1-1 representa un enlace, -O-, -S-, NR1-2, alquilo de C1¿C10, alquenilo de C2¿C10, alquinilo de C2¿C10, arilo de C6 o C10, cicloalquilo de C3¿C7 o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre, en la que R1-1 puede opcionalmente estar substituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre el grupo R1-3, en la que R1-2 puede opcionalmente ser hidrógeno, alquilo de C1¿C10, alquenilo de C2¿C10 o alquinilo de C2¿C10, y en la que R1-3 representa hidrógeno, alquilo de C1¿C10, alquenilo de C2¿C10, alquinilo de C2¿C10, arilo de C6 o C10, cicloalquilo de C3¿C7 o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Description
Derivados del ácido succínico.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
su preparación y uso como
composiciones farmacéuticas como antagonistas de la integrina,
especialmente como antagonistas de la integrinas
\alpha_{4}\beta_{1} y/o \alpha_{4}\beta_{7} y/o
\alpha_{9}\beta_{1} y, en particular, para la producción de
composiciones farmacéuticas adecuadas para la inhibición o la
prevención de adhesión de células y trastornos mediados por la
adhesión de
células.
células.
Las interacciones adhesivas entre los leucocitos
y las células endoteliales juegan un papel crítico en el tráfico de
leucocitos a sitios de inflamación. Estos episodios son esenciales
para la defensa del huésped normal contra patógenos y la reparación
de daños de los tejidos, pero, igualmente, pueden contribuir a la
patología de una diversidad de trastornos inflamatorios y
autoinmunes. Realmente, la infiltración de células T y eosinófilos
dentro del tejido es conocida como una característica fundamental de
la inflamación alérgica tal como el asma.
La interacción de los leucocitos en circulación
con moléculas de adhesión sobre la superficie luminal de los vasos
sanguíneos parece modular la transmigración de leucocitos. Estas
moléculas de adhesión de células vasculares detienen los leucocitos
en circulación, sirviendo, de esta forma, como la primera etapa en
su reclutamiento a los sitios de tejidos infectados o inflamados.
Posteriormente, los leucocitos que alcanzan el espacio extracelular
interactúan con células del tejido conjuntivo tales como
fibroblastos así como con proteínas de matriz extracelular tales
como fibronectina, laminina, y colágeno. Las moléculas de adhesión
sobre los leucocitos y sobre el endotelio vascular son, por ello,
esenciales para la migración de los leucocitos y dianas terapéuticas
atractivas para la intervención en muchos trastornos
inflamatorios.
El reclutamiento de leucocitos a los sitios de
inflamación ocurre de una forma por etapas que empieza con la
fijación de los leucocitos a las células endoteliales que revisten
los vasos sanguíneos. A esto sigue la rodadura, activación,
adhesión firme, y transmigración de los leucocitos. Hasta la fecha,
han sido identificadas y caracterizadas un cierto número de
moléculas de células de adhesión implicadas en dichas cuatro etapas
de reclutamiento. Entre ellas, la interacción entre la molécula de
adhesión de célula vascular 1 (VCAM-1) y el antígeno
muy tardío 4 (VLA-4, integrina
\alpha_{4}\beta_{1}), así como la interacción entre la
molécula de adhesión de célula de adresina mucosal 1
(MAdCAM-1) y la integrina
\alpha_{4}\beta_{7}, se ha mostrado que median en la
fijación, rodadura, y adhesión de linfocitos y eosinófilos, pero no
neutrófilos, a las células endoteliales bajo una condición de flujo
fisiológico. Esto sugiere que las interacciones mediadas por
VCAM-1/VLA-4 y/o
MAdCAM-1/integrina \alpha_{4}\beta_{7}
podrían mediar predominantemente un reclutamiento selectivo de
subpoblaciones de leucocitos in vivo. La inhibición de esta
interacción es un punto de partida para la intervención terapéutica
(A.J. Wardlaw, J. Allergy Clin. Immunol., vol. 104, págs.
917-26, (1999)).
La VCAM-1 es un miembro de la
superfamilia de la inmunoglobulina (Ig) y es uno de los reguladores
clave del tráfico de leucocitos a sitios de inflamación. La
VCAM-1, conjuntamente con la molécula de adhesión
intracelular 1 (ICAM-1) y la selectina E, se
expresa sobre endotelio inflamado activado mediante citocinas tales
como interleuquina 1 (IL-1) y el factor \alpha de
necrosis de tumor (TNF-\alpha), así como mediante
lipopolisacárido (LPS), a través de la vía dependiente del factor
nuclear \kappaB (NF-\kappaB). Sin embargo, estas
moléculas no están expresadas sobre el endotelio en reposo. La
adhesión de células mediada por VCAM-1 puede estar
implicada en numerosos procesos fisiológicos y patológicos,
incluyendo la miogénesis, hematopoyesis, reacciones inflamatorias, y
el desarrollo de trastornos autoinmunes. Las integrinas
VLA-4 y \alpha_{4}\beta_{7}, funcionan ambas
como receptores de leucocitos para la VCAM-1.
La integrina \alpha_{4}\beta_{1} es una
proteína heterodímera expresada en niveles substanciales sobre
todos los leucocitos en circulación, excepto neutrófilos maduros.
Regula la migración de células dentro de los tejidos durante las
respuestas inflamatorias y el tráfico normal de linfocitos. La
VLA-4 se une a diferentes secuencias primarias
determinantes, tal como un motivo QIDSP de la VCAM-1
y una secuencia ILDVP del sitio de adhesión especifico del tipo de
célula princi-
pal del tipo III cortada y empalmada alternativamente que conecta el dominio del segmento (CS-1) de fibronectina.
pal del tipo III cortada y empalmada alternativamente que conecta el dominio del segmento (CS-1) de fibronectina.
Los estudios in vivo con anticuerpos
monoclonales neutralizantes y péptidos inhibidores han demostrado un
papel crítico para la interacción de las integrinas \alpha_{4}
en la inflamación mediada por leucocitos. Por ello, el bloqueo de
las interacciones VL-4/ligando contiene la promesa
para la intervención terapéutica en una diversidad de enfermedades
inflamatorias, autoinmunes e inmunes (Zimmerman, C., Exp. Opin.
Ther. Patents, vol. 9, págs. 129-133,
(1999)).
Además, los compuestos que contienen una parte
bisarilurea como un substituyente, han sido descrito como
antagonistas del receptor de la integrina
\alpha_{4}\beta_{1}: WO 96/22966, WO 97/03094, WO 99/20272,
WO 99/26923, WO 99/33789, WO 37605, WO 00/00477. Sin embargo, no se
han descrito \beta-aminoácidos u homólogos de los
mismos con actividad antagonística del receptor de la integrina
\alpha_{4}\beta_{1}.
La WO 98/04247 describe inhibidores de la
adhesión de células, algunos de los cuales comprenden una parte
ácido succínico.
Además de su actividad antagonística de la
integrina \alpha_{4}\beta_{1}, los compuestos de la presente
invención pueden igualmente usarse como antagonistas de la integrina
\alpha_{4}\beta_{7} o \alpha_{9}\beta_{1}.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos antagonistas de integrina derivados del ácido
succínico u homólogos del mismo, para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, autoinmunes o inmunes.
De acuerdo con ello, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1}
- representa un resto cíclico saturado, insaturado o aromático de 4 a 9 miembros,
- \quad
- el cual puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo N, S y O,
- \quad
- y en la que R^{1} está substituido por -R^{1-1} -Z,
- \quad
- en la que
- R^{1-1}
- representa un enlace, -O-, -S-, NR^{1-2}, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
- \quad
- en la que R^{1-1} puede opcionalmente estar substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre el grupo R^{1-3},
- \quad
- en la que R^{1-2} puede opcionalmente ser hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, y
- \quad
- en la que R^{1-3} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
- Z
- representa -C(O)OR^{Z-1}, -C(O)NR^{z-2}R^{Z-3}, -SO_{2}R^{Z-2}R^{Z-3}, -SO(OR^{Z-1}), -SO_{2}(OR^{Z-1}), -P(O)R^{z-1}(OR^{Z-3}) o -PO(OR^{z-1})(OR^{Z-3}),
- \quad
- en la que R^{Z-2} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10}, -C(O)R^{Z-4} o -SO_{2}R^{Z-4},
- \quad
- en la que R^{Z-4} es alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{Z-1} y
R^{Z-3} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
- \quad
- en la que R^{Z-1} y R^{Z-3} pueden opcionalmente estar substituidos por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano,
y en la que R^{1} puede
opcionalmente estar substituido por 0 a 2 substituyentes
R^{1-4}, halógeno, nitro, amino, ciano y
oxo,
en la
que
- R^{1-4}
- está seleccionado entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, fenilo, fenoxi, fenilamino, cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{2} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales seleccionados
independientemente entre el grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
halógeno, ciano, nitro u
oxo,
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{3} puede
opcionalmente estar sustituido por 1 a 3 radicales
R^{3-1},
en la que R^{3-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{3-2},
-SR^{3-2},
-NR^{3-3}R^{3-4},
-C(O)R^{3-2},
-S(O)R^{3-2}, -SO_{2}R^{3-2}, -OC(O)R^{3-2}, -C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2C(O)}R^{3-3}, -SO_{2}NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}SO_{2}R^{3-3}, -NR^{3-2C}(O)NR^{3-3}
R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)OR^{3-3}, -OC(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -CO_{2}R^{3-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
-S(O)R^{3-2}, -SO_{2}R^{3-2}, -OC(O)R^{3-2}, -C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2C(O)}R^{3-3}, -SO_{2}NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}SO_{2}R^{3-3}, -NR^{3-2C}(O)NR^{3-3}
R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)OR^{3-3}, -OC(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -CO_{2}R^{3-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{3-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
en la que R^{3-3}
y R^{3-4} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{3-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{4} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales
R^{4-1},
en la que R^{4-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{4-2},
-SR^{4-2},
-NR^{4-3}R^{4-4},
-C(O)R^{4-2},
-S(O)R^{4-2},
-SO_{2}R^{4-2},
-OC(O)R^{4-2},
-C(O)NR^{4-3}R^{4-4},
-NR^{4-2}C(O)R^{4-3},
-SO_{2}NR^{4-3}R^{4-4},
-NR^{4-2}SO_{2}R^{4-3},
-NR^{4-2}C(O)NR^{4-3}R^{4-4},
-NR^{4-2}C(O)OR^{4-3},
-OC(O)NR^{4-3}R^{4-4},
-CO_{2}R^{4-5}, halógeno, ciano, nitro u
oxo,
en la que R^{4-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6}
o
C_{10},
en la que que
R^{4-3} y R^{4-4} están
independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{4-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
o
R^{3} y R^{4} conjuntamente con
el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 4-7 miembros que contiene hasta 2
heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o
azufre, el cual puede opcionalmente estar substituido por 1 a 2
substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el
cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o
heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de
3-7
miembros,
miembros,
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{5} puede estar
opcionalmente substituido hasta tres veces por alquilo de
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
halógeno, ciano, nitro u
oxo,
- R^{6}
- representa fenilo o un resto heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, en la que R^{6} está substituido por -NR^{6-2}C(O)R^{6-3}R^{6-4} o -NR^{6-2}C(S)NR^{6-3}R^{6-4} y puede además opcionalmente estar substituido por halógeno,
\newpage
en la que R^{6-2}
y R^{6-3} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4}, o conjuntamente forman un
grupo
y en la que
R^{6-4} representa
fenilo,
en la que R^{6-4}
puede opcionalmente estar substituido por 1-2
substituyentes seleccionados ente el grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi o
ciano,
o
- R^{6}
- representa un grupo
en la que R^{6-1}
representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi o
ciano,
y
en la que R^{6-5}
representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi o
ciano,
- R^{7}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{7} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales
R^{7-1},
en la que R^{7-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{7-2},
-SR^{7-2},
-NR^{7-3}R^{7-4},
-C(O)R^{7-2},
-S(O)R^{7-2},
-SO_{2}R^{7-2},
-OC(O)R^{7-2},
-C(O)NR^{7-3}R^{7-4},
-NR^{7-2}C(O)R^{7-3},
-SO_{2}NR^{7-3}R^{7-4},
-NR^{7-2}SO_{2}R^{7-3},
-NR^{7-2}C(O)NR^{7-3}R^{7-4},
-NR^{7-2}C(O)OR^{7-3},
-OC(O)NR^{7-3}R^{7-4},
-CO_{2}R^{7-5}, halógeno, ciano, nitro u
oxo,
en la que R^{7-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6}
o
C_{10},
en la que R^{7-3}
y R^{7-4} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{7-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
- R^{8}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{8} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales
R^{8-1},
en la que R^{8-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{8-2},
-SR^{8-2},
-NR^{8-3}R^{8-4},
-C(O)R^{8-2},
-S(O)R^{8-2},
-SO_{2}R^{8-2},
-OC(O)R^{8-2},
-C(O)NR^{8-3}R^{8-4},
-NR^{8-2}C(O)R^{8-3},
-SO_{2}NR^{8-3}R^{8-4},
-NR^{8-2}SO_{2}R^{8-3},
-NR^{8-2}C(O)NR^{8-3}R^{8-4},
-NR^{8-2}C(O)OR^{8-3},
-OC(O)NR^{8-3}R^{8-4},
-CO_{2}R^{8-5}, halógeno, ciano, nitro u
oxo,
en la que R^{8-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6}
o
C_{10},
en la que R^{8-3}
y R^{8-4} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{8-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10,}
o
R^{7} y R^{8} conjuntamente
forman un anillo saturado o insaturado de 4-7
miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el
grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, el cual puede opcionalmente estar
substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo
alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el
cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o
heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de
3-7
miembros,
- X
- representa enlace o (-CR^{X-1}R^{X-2}-)_{n},
en la que R^{X-1}
y R^{X-2} pueden independientemente estar
seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, alquinilo de
C_{2}-C_{4},
en la que R^{X-1}
y R^{X-2} pueden independientemente estar
substituidos por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo
alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano,
oxo,
y en la que n es un número entero 0
ó
1,
y sales aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
Dentro del contexto general de la presente
invención, alquilo representa un resto alquilo de cadena recta o
ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-pentilo. Si no se
establece lo contrario, el preferido es alquilo de
C_{1}-C_{10}, y muy preferido es alquilo de
C_{1}-C_{6}.
Alquenilo y alquinilo representan restos de
cadenas rectas o ramificadas que contienen uno o más dobles o
triples enlaces, p. ej., vinilo, alilo, isopropinilo, etinilo. Si no
se establece lo contrario, el preferido es alquenilo o alquinilo de
C_{1}-C_{10}, y muy preferido es alquenilo o
alquinilo de C_{1}-C_{6}.
Cicloalquilo representa un grupo alquilo cíclico
tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo. El preferido es cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} monocíclico.
Halógeno, en el contexto de la presente
invención, representa flúor, cloro, bromo o yodo. Si no se
especifica lo contrario, los preferidos son cloro o flúor.
Un resto cíclico, saturado, insaturado o
aromático, de 4 a 9 miembros, representa un sistema monocíclico que
contiene anillos de 4 a 9 átomos y que contiene 0, 1 o más dobles
enlaces, los cuales pueden estar unidos mediante un átomo de carbono
o eventualmente mediante un heteroátomo dentro del anillo, por
ejemplo fenilo, tiazolilo, piridilo, ciclopentilo.
Arilo representa un sistema cíclico aromático de
Hueckel monocíclico, que contiene anillos de 6 ó 10 átomos de
carbono.
Heteroarilo representa un sistema
heteroaromático monocíclico que contiene anillos de 4 a 9 átomos,
los cuales pueden estar unidos mediante un átomo de carbono o
eventualmente mediante un átomo de nitrógeno dentro del anillo, por
ejemplo, furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-3-ilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
pirimidilo o piridacinilo.
Un resto heterocíclico saturado o insaturado
representa un sistema heterocíclico que contiene anillos de 4 a 9
átomos, los cuales pueden contener uno o más dobles enlaces y los
cuales pueden estar unidos mediante un anillo de átomos de carbono
o eventualmente mediante un átomo de nitrógeno, p. ej.,
tetrahidrofur-2-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperacin-1-ilo,
piperacin-2-ilo,
morfolin-1-ilo,
1,4-diazepin-1-ilo o
1,4-dihidropiridin-1-ilo.
Si no se especifica lo contrario, en el contexto
de la presente invención heteroátomo representa preferiblemente O,
S, N o P.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en
los que uno de los substituyentes R^{3}, R^{4}, R^{7} y
R^{8} representan fenilo, el cual puede opcionalmente estar
substituido por hasta tres substituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} y halógeno, y los substituyentes
restantes representan hidrógeno, son aquellos que tienen un único
grupo fenilo unido a uno cualquiera de los átomos de carbono de la
cadena a la cual están unidos estos substituyentes.
En una realización preferida, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{1} representa un anillo fenilo.
En otra realización preferida, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{1-1} representa un enlace y Z representa
COOR^{Z-1}, en la que R^{Z-1}
tiene el significado indicado anteriormente.
\newpage
En otra realización preferida aún, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{6} representa fenilo, el cual está substituido por
-NHC(O)NHR^{6-4}, en la que
R^{6-4} está substituido con metilo o
trifluorometoxi.
En otra realización preferida aún, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
X representa un grupo metileno
En otra realización preferida aún, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
uno de los substituyentes R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8}
representan fenilo, el cual puede opcionalmente estar substituido
por hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre
el grupo alquilo de C_{1}-C_{4} y halógeno, y
los substituyentes restantes representan hidrógeno.
En otra realización preferida aún, la presente
invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{1} es un anillo fenilo 1,4-substituido.
Igualmente, se he encontrado un procedimiento
preferido para la preparación de compuestos de fórmula general (I),
el cual comprende la reacción de ácidos carboxílicos de fórmula
general (I')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o derivados activados de los
mismos, en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y
R^{8} tienen los significados anteriormente mencionados, con
compuestos de la fórmula general (I'')
(I'')R^{6}-X-NR^{5}H
en la
que
X, R^{5} y R^{6} tienen los significados
anteriormente mencionados,
en disolventes inertes, los cuales
se describirán con mayor detalle en la parte descriptiva de la
memoria
descriptiva.
De manera sorprendente, los compuestos de la
presente invención muestran buena actividad antagonística de la
integrina. De acuerdo con ello, son adecuados para el tratamiento de
enfermedades, especialmente como antagonistas de las integrinas
\alpha_{4}\beta_{1} y/o \alpha_{4}\beta_{7} y/o
\alpha_{9}\beta_{1} y en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de una afección mediada por
integrinas y, en particular, para la producción de composiciones
farmacéuticas para la inhibición o la prevención de la adhesión de
células y trastornos mediados por la adhesión de células. Los
ejemplos son el tratamiento y la profilaxis de la aterosclerosis,
asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), alergias,
diabetes, enfermedad del intestino inflamatorio, esclerosis
múltiple, isquemia miocardial, artritis reumatoide, rechazo a
transplantes y otros trastornos inflamatorios, autoinmunes e
inmunes.
Los antagonistas de la integrina de la invención
son útiles no solamente para el tratamiento de las afecciones
anteriormente expuestas, sino que igualmente son útiles en
actividades tales como la purificación de integrinas y el ensayo
para determinar su actividad.
Para el tratamiento de las enfermedades
anteriormente mencionadas, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden mostrar actividad no sistémica o sistémica, en la
que esta última es la preferida. Para obtener la actividad
sistémica, los compuestos activos pueden administrarse, entre otras
maneras, oralmente o parenteralmente, en la que la administración
oral es la preferida.
Para administración oral, las formas de
administración a las membranas mucosas (es decir, bucal, lingual,
sublingual, rectal, nasal, pulmonar, conjuntival o intravaginal) o
dentro del interior del cuerpo, son particularmente adecuadas. La
administración puede llevarse a cabo evitando la absorción (es
decir, administración intracardíaca,
intra-arterial, intravenosa, intraespinal o
intralumbar), o incluyendo la absorción (es decir, administración
intracutánea, subcutánea, percutánea, intramuscular o
intraperitoneal).
Para el fin anterior, los compuestos activos
pueden administrarse per se o en formas de
administración.
Las formas de administración adecuadas para
administración oral son, entre otras, comprimidos recubiertos
normales y entéricos, cápsulas, comprimidos recubiertos, píldoras,
gránulos, granzas, polvos, aerosoles sólidos y líquidos, jarabes,
emulsiones, suspensiones y soluciones. Las formas de administración
adecuadas para administración parenteral son soluciones para
inyección e infusión.
El compuesto activo puede estar presente en las
formas de administración en concentraciones de desde
0,001-100% en peso; preferiblemente, la
concentración del compuesto activo suele ser de
0,5-90% en peso, es decir, cantidades que son
suficientes para proporcionar el intervalo especificado de
dosificación.
Los compuestos activos pueden convertirse de la
manera conocida en las formas de administración anteriormente
mencionadas, usando compuestos auxiliares adecuados
farmacéuticamente, no tóxicos, inertes, tales como por ejemplo
excipientes, disolventes, vehículos, emulsificadores y/o
dispersantes.
Los compuestos auxiliares siguientes pueden
mencionarse como ejemplos: agua, excipientes sólidos tales como
minerales naturales o sintéticos molidos (p. ej., talco o
silicatos), azúcar (p. ej., lactosa), disolventes orgánicos no
tóxicos tales como parafinas, aceites vegetales (p. ej., aceite de
sésamo), alcoholes (p. ej., etanol, glicerol), glicoles (p. ej.,
polietilenoglicol), agentes emulsificantes, dispersantes (p. ej.,
polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej., sulfato
magnésico).
En el caso de comprimidos para administración
oral, pueden contener, por supuesto, igualmente aditivos tal como
citrato sódico, así como aditivos tales como almidón, gelatina y
similares. Igualmente, pueden agregarse potenciadores del aroma o
colorantes a preparaciones acuosas para administración oral.
Para la obtención de resultados efectivos en el
caso de administración parenteral, ha probado ser generalmente
ventajoso el administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100
mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg de peso
corporal. En el caso de administración oral, la cantidad es
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente
0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante puede ser necesario usar cantidades
distintas de las anteriormente mencionadas, dependiendo del peso
corporal interesado, el procedimiento de administración, la
respuesta individual al compuesto activo, el tipo de preparación y
el tiempo o intervalo de administración.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de la presente invención que contienen una parte ácida,
incluyen sales de adición formadas con bases orgánicas o
inorgánicas. El ión formador de la sal derivado a partir de dichas
bases pueden ser iones metálicos, p. ej., aluminio, iones de metal
alcalino, tales como sodio y potasio, iones de metales
alcalinotérreos tales como calcio o magnesio, o un ión de una sal
amina, de las cuales se conocen un cierto número para este fin. Los
ejemplos incluyen sales de amonio, arilalquilaminas tales como
dibencilamina y N,N-dibenciletilenodiamina,
alquilaminas inferiores tales como metilamina,
t-butilamina, procaína, alquilpiridinas inferiores
tal como N-etilpiperidina, cicloalquilaminas tales
como ciclohexilamina o diciclohexilamina,
1-adamantilamina, benzatidina, o sales derivadas a
partir de aminoácidos tipo arginina, lisina o similares. Las sales
aceptables fisiológicamente tales como las sales de sodio y potasio
y las sales de aminoácidos, pueden usarse medicinalmente tal como se
describe más adelante y son las preferidas.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de la presente invención que contienen una parte básica,
incluyen sales de adición formadas con ácidos orgánicos o
inorgánicos. El ión formador de la sal derivada a partir de dichos
ácidos pueden ser iones haluro o iones de ácidos sulfónicos o
carboxílicos naturales o no naturales, de los cuales se conocen un
cierto número para este fin. Los ejemplos incluyen cloruros,
acetatos, trifluoroacetatos, tartratos, o sales derivadas a partir
de aminoácidos tipo glicina o similares. Las sales aceptables
fisiológicamente tales como las sales cloruro, las sales del ácido
trifluoroacético y las sales de aminoácidos, pueden usarse
medicinalmente tal como se describe más adelante y son las
preferidas.
Estas y otras sales, las cuales no son
necesariamente aceptables fisiológicamente, son útiles en el
aislamiento o purificación de un producto aceptable para los fines
descritos más adelante.
Los compuestos de acuerdo con la invención,
pueden existir en diferentes formas estereoisómeras, que están
relacionadas entre sí de una manera enantiómera (imagen e imagen del
espejo) o de una manera diastereómera (imagen diferente de la
imagen del espejo). La invención se refiere a los enantiómeros y los
diastereómeros, así como sus mezclas. Estas pueden separarse de
acuerdo con procedimientos usuales.
La síntesis de compuestos de acuerdo con la
fórmula general (I), puede ilustrarse mediante el siguiente
Esque-
ma 1:
ma 1:
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el acoplamiento de los derivados del
ácido carboxílico (III) con las aminas (II), pueden obtenerse las
amidas (IV). El acoplamiento de los ácidos carboxílicos activados
(IV) con las aminas (V) proporciona las amidas (VI). La separación
del grupo de protección (PG) proporciona ácidos carboxílicos de tipo
(I).
En el esquema anterior, el anillo representado
en las fórmulas (I), (II), (IV) y (VI), representa una parte cíclica
formada por R^{1}. Los derivados de ácidos carboxílicos activados
de este tipo son conocidos par la persona experta en la técnica y
se encuentran escritos en detalle en libros de texto estándar tales
como, por ejemplo, en (i) Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie (Procedimientos de Química Orgánica),
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, o (ii) Comprehensive Organic
Synthesis, Ed. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, (1991).
Preferiblemente, el ácido carboxílico está activado, tal como por
ejemplo, AG
1-hidroxi-1H-benzotriazol
y unos agentes de acoplamiento tales como, por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimidaxHCl
(EDCI), hexafluorofosfato de
2-(7-aza-3-óxido-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio.
Igualmente, pueden usarse otros derivados de ácidos carboxílicos
activados tales como, por ejemplo, anhídridos simétricos, anhídridos
mezclados, N-carboxi anhídridos, haluros, o ésteres
activados adicionales, p. ej., ésteres de succinilo o
pentafluoro-
fenilo.
fenilo.
En el esquema anterior, PG representa un grupo
de protección adecuado del grupo carbonilo o COOPG representa el
grupo carboxílico unido a una resina polímera adecuada para síntesis
en fase sólida. Los grupos de protección de este tipo son conocidos
por las personas expertas y se encuentran descritos en detalle por
T. W. Greene, P. G. Wuts, en Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª ed., John Wiley, New York, (1999). El grupo
carboxilo está preferiblemente esterificado, siendo PG alquilo de
C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo de
C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, un arilo
tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado
substituido de los mismos.
Etapa
A
La formación de las amidas (IV) puede producirse
mediante la reacción de un anhídrido de ácido carboxílico (II) con
la amina deseada (III) o una sal aceptable de la misma.
Por ejemplo, las amidas del tipo (IV) pueden
prepararse tal como sigue a continuación:
Una solución de anhídrido de ácido carboxílico
en un disolvente inerte se agitó a t.a. Después de la adición de la
amina y una base no nucleófila tal como etildiisopropilamina o
carbonato potásico, se continuó la agitación a t.a. o a temperatura
elevada. Después de evaporación, el residuo se redisolvió en acetato
de etilo, se lavó con ácido y base acuosos, se secó y se evaporó.
Cuando fue necesario, el producto se purificó mediante trituración
o mediante cromatografía rápida o se usó sin purificación
adicional.
Los compuestos de fórmula general (II) se
encuentran comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden
prepararse mediante procedimientos usuales partiendo de precursores
comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula general (III) se
encuentran comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden
prepararse mediante procedimientos usuales partiendo de derivados de
ácidos carboxílicos.
Etapa
B
La formación de las amidas (VI) puede producirse
mediante la reacción de los ácidos carboxílicos respectivos (IV) -
activados mediante un agente de acoplamiento tal como DCC y HOBt;
EDCI y HOBt o HATU - con las aminas deseadas (V) o una sal
aceptable de las mismas. Igualmente, pueden usarse derivados
activados de los ácidos (IV) tales como anhídridos, haluros, y
ésteres, p. ej., ésteres de succinilo o pentafluorofenilo.
Por ejemplo, las amidas (VI) pueden prepararse
como sigue a continuación:
Una solución de ácido carboxílico,
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBt) y
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimidaxHCl
(EDCI) en un disolvente inerte, se agitó a t.a. Después de la
adición de la amina y una base no nucleófila tal como
etildiisopropilamina o carbonato potásico, se continuó la agitación
a t.a. o a temperatura elevada. Después de evaporación, el residuo
se redisolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido y base acuosos,
se secó y se evaporó. Cuando fue necesario, el producto se purificó
mediante trituración o mediante cromatografía rápida o se usó sin
purificación adicional.
Los compuestos de fórmula general (V) se
encuentran comercialmente disponibles, son conocidos, o pueden
prepararse mediante procedimientos usuales partiendo de derivados
de ácidos carboxílicos conocidos. Las bisarilureas pueden prepararse
mediante acoplamiento de un derivado de ácido aminofenilacético y un
fenilisocianato.
Etapa
C
La separación del grupo de protección PG puede
realizarse mediante un ácido tal como ácido trifluoroacético o
mediante una base tal como hidróxido potásico o hidróxido de litio,
dependiendo de la naturaleza del PG. Las reacciones se llevan a
cabo en disolventes orgánicos inertes, acuosos, tales como
alcoholes, p. ej., metanol o etanol, éteres, p. ej.,
tetrahidrofurano o dioxano, disolventes polares apróticos, p. ej.,
dimetilformamida. Cuando sea necesario, pueden usarse mezclas de
los disolventes anteriores.
- AcOH
- ácido acético
- Boc
- terc-butiloxicarbonilo
- DCC
- diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- EDCI
- 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimidaxHCl
- eq.
- Equivalentes
- EtOAc
- acetato de etilo
- FC
- cromatografía rápida
- GC
- cromatografía de gases
- HATU
- hexafluorofosfato de 2-(7-aza-3-óxido-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- HOBt
- N-hidroxibenzotriazol monohidrato
- HPLC
- cromatografía líquida de alta eficacia
- ICAM-1
- molécula de adhesión intracelular 1
- IL-1
- interleuquina 1
- LPS
- lipopolisacárido
- MAdCAM-1
- molécula de adhesión de célula de adresina mucosal 1
- MeOH
- metanol
- MeCN
- acetonitrilo
- min.
- minutos
- p.fus.
- punto de fusión
- NF-\kappaB
- factor nuclear \kappaB
- NMR
- resonancia magnética nuclear
- n.d.
- no determinado
- PE
- petróleo ligero (p.eb. 40-60ºC)
- t.a.
- temperatura ambiente
- R_{f}
- TLC: valor R_{f} = distancia recorrida por la mancha/distancia recorrida por el frente disolvente
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
- TNF-\alpha
- factor \alpha de necrosis de tumores
- t_{R}
- tiempo de retención determinado mediante HPLC
- VCAM-1
- molécula de adhesión de célula vascular 1
- VLA-4
- antígeno muy tardío 4 (integrina \alpha_{4}\beta_{1})
En los ejemplos que figuran más adelante, todos
los datos cuantitativos, salvo que se establezca lo contrario, se
refieren a porcentajes en peso.
La cromatografía rápida se realizó sobre gel de
sílice 60, 40-63 \mum (E. Merck, Darmstadt,
Alemania).
La cromatografía de capa fina se realizó usando
hojas de aluminio recubiertas con gel de sílice 60 F_{254} (E.
Merck, Darmstadt, Alemania), con la fase móvil indicada.
Los puntos de fusión se determinaron en
capilares abiertos y están sin corregir.
Las determinaciones de masas se realizaron
usando el procedimiento de ionización por pulverización de
electrones (ESI), usando la inyección por ciclos o la inyección por
etapas mediante un sistema HPLC.
Se agregó 2-metilfenilisocianato
(24,6 g, 184,9 mmol) gota a gota a 0ºC, a una solución de
1,4-diaminobenceno (20,00 g, 184,9 mmol) en 1000 ml
de EtOAc. Después de agitación durante 2 horas a t.a., el producto s
recogió mediante filtración (42,7 g, 1770 mmol). P.fus.
>300ºC;TLC (PE/EtOAc, 1/4) R_{f} 0,32;
^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO)
\delta 2,10 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 6,59 (mc, 2H); 6,89 (mc, 1H);
7,07-7,15 (m, 4H); 7,73 (s, 1H); 7,85 (mc, 2H);
8,50(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó 2-metilfenilisocianato
(7,57 g, 59,83 mmol) gota a gota a 0ºC, a una solución de éster
terc-butílico del ácido
(4-aminobencil)carbámico (13,30 g, 59,83
mmol), preparado de manera análoga a: Moloney, Gerard P.; Martin,
Graeme R.; Mathews, Neil; Milne, Aynsley; Hobbs, Heather; y otros,
J. Med. Chem., vol. 42, págs. 2504-2526,
(1999), en 120 ml de DCM. La reacción se calentó bajo reflujo
durante 16 horas, se enfrió a t.a. y el producto precipitado se
recogió mediante filtración y se secó en vacío (19,20 g, 54,00
mmol).). P.fus. 200-202ºC;TLC (PE/EtOAc, 1/1)
R_{f} 0,65; ^{1}H-NMR (400 MHz,
D_{6}-DMSO) \delta 1,39 (s, 9H); 2,24 (s, 3H);
4,06 (d, J= 6 Hz, 2H); 6,93 (mc, 1H); 7,12-7,17 (m,
4H); 7,32 (mc, 1H); 7,40 (mc, 2H); 7,85 (mc, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,98
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-({[(2-metilfenil)amino]carbonil}amino)bencilcarbamato
de terc-butilo (2,00 g, 5,63 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (120 ml), se agregó TFA (36 ml) a 0ºC y se agitó
durante 2 horas a t.a. La mezcla de reacción se evaporó y el
producto se recogió (2,72 g, sal TFA).). P.fus.
142-143ºC;TLC (PE/EtOAc, 3/2) R_{f} 0,14;
^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO)
\delta 2,24 (s, 3H); 3,97 (q, J= 5 Hz, 2H); 6,96 (mc, 1H);
7,13-7,19 (m, 2H); 7,36 (mc, 2H); 7,51 (mc, 2H);
7,81 (mc, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,08 (s, 3H); 9,23 (s, 1H).
Etapa
A
Ejemplo
IV
Se disolvieron 4-aminobenzoato
de etilo (910 mg, 5,50 mmol) y anhídrido fenilsuccínico (1070 g,
6,00 mmol) en 40 ml de CH_{3}CN absoluto y se agitó durante una
noche a t.a. El precipitado sólido se aisló y se digirió con
2-propanol, se secó en vacío, se disolvió en DCM y
se lavó con ácido cítrico. El ácido
4-{[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanóico
se aisló en forma de un sólido cristalino (980 mg, 2,88 mmol).).
P.fus. 212ºC;TLC (ciclohexano/EtOAc, 7/3) R_{f} 0,17;
^{1}H-NMR (400 MHz, D_{6}-DMSO)
\delta 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H); 2,75 (dd, J= 3,7 Hz, J= 17,2 Hz,
1H); 3,42 (dd, J= 3,7 Hz, J= 17,2 Hz, 1H); 4,09 (dd, J= 3,7 Hz, J=
17,2 Hz, 1H); 4,35 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 7,33-7,41
(m, 5H); 7,75 (mc, 2H); 7,94 (mc, 2H). La regioquímica se determinó
usando espectroscopia de NMR NOESY.
Ejemplo
V
El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía rápida, proporcionando ácido
4-{[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanóico
(690 mg, 2,87 mmol). ). P.fus. 190ºC;TLC (DCM/MeOH, 9/1) R_{f}
0,21; ^{1}H-NMR (400 MHz,
D_{6}-DMSO) \delta 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 2,23
(s, 3H); 2,80 mc, 1H); 3,25 (mc, 1H); 4,25-4,30 (m,
3H); 3,74 (s, H); 6,00 (s ancho, 1H); 6,65 (d, J= 6,6 Hz, 2H);
6,90-6,96 (m, 2H); 7,10-7,19 (m,
4H); 7,34-7,38 (m, 2H); 7,43-7,51
(m, 2H); 7,69-7,71 (m, 1H);
7,79-7,90 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
Etapa
B
Ejemplo
V
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
4-{[4-(etoxicarbonil)fenil]amino}-4oxo-2-fenilbutanóico
(400 mg, 1,17 mmol) en MeCN (10 ml), se agregaron a t.a. clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilarbodiimida
(247 mg, 1,29 mmol),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(158 mg, 1,17 mmol) seguido de
N-(4-aminofenil)-N'-(2-metilfenil)urea
(282 mg, 1,17 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 24
horas. Se aisló
4-[(4-{[4-({[(2-metlfenil)amino]carbonil}amino)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanoil)-amino]benzoato
de etilo 194 mg, 0,34 mmol) mediante filtración en forma de un
sólido incoloro. P.fus. >220ºC;TLC (DCM/MeOH, 9/1) R_{f}
0,21; ^{1}H-NMR (400 MHz,
D_{6}-DMSO) \delta 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H); 2,23
(s, 3H); 2,80 mc, 1H); 3,25 (mc, 1H); 4,25-4,30 (m,
3H); 3,74 (s, H); 6,00 (s ancho, 1H); 6,65 (d, J= 6,6 Hz, 2H);
6,90-6,96 (m, 2H); 7,10-7,19 (m,
4H); 7,34-7,38 (m, 2H); 7,43-7,51
(m, 2H); 7,69-7,71 (m, 1); 7,79-7,90
(m, 2H); 8,70 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Ejemplo
1
Se disolvió
4-[(4-{[4-({[(2-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]amino}-4-oxo-3-fenilbutanoil)amino]benzoato
de etilo (160 mg, 0,28 mmol) en agua:THF (10 ml; 1:1, v:v) y se
agregó LiOH (27 mg, 1,13 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se
agitó a t.a. durante 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó,
el producto se aisló mediante filtración y se purificó mediante
cromatografía rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH; 10/1/0,5) (11 mg,
0,02 mmol). P.fus. 169ºC. TLC (DCM/MeOH, 9/1) R_{f} 0,27,
ES-MS: 537 [M+H]^{+}.
Se obtuvo DNA complementario (cDNA) que codifica
la forma del dominio 7 de VCAM-1 (GenBank registro
#M60335) usando paneles de biblioteca de cDNA
Rapid-Screen TM (OriGene Technologies, Inc.) en el
Takara Gene Análisis Center (Shiga, Japón). Los cebadores usados
fueron 5'-CCA AGG CAG AGT ACG CAA
AC-3' (sentido) y 5'-TGG CAG GTA TTA
TTA AGG AG-3' (antisentido). La amplificación
mediante PCR del dominio 3 del cDNA de VCAM-1 se
realizó usando DNA polimerasa Pfu (Stratagene) con los
conjuntos siguientes de cebadores:
(U-VCAMd1-3) 5'-CCA
TAT GGT ACC TGA TCA ATT TAA AAT CGA GAC CAC CCC AGA
A-3'; (L-VCAMd1-3)
5'-CCA TAT AGC AAT CCT AGG TCC AGG GGA GAT CTC AAC
AGT AAA-3'. El ciclo de PCR fue de 94ºC durante 45
segundos, 55ºC durante 45 segundos, 72ºC durante 2 minutos,
repitiéndose durante 15 ciclos. Después de purificación del producto
de PCR, el fragmento se digirió con KpnI-AvrII. El
fragmento digerido se ligó dentro de pBluescript HSK(-)
(Stratagene), el cual se linealizó mediante digestión con
KpnI-XhoI. El ligamiento fue seguido de
transformación a una cepa de E. coli libre de Dam/Dem
metilasa SCS110 (Stratagene) para crear el plásmido donante pHH7.
Para dirigir la molécula VCAM-1 dentro de la vía
secretora de la célula del insecto, la secuencia que codifica la
VCAM-1 se fusionó a una secuencia péptido señal de
melitina de abeja obrera. La fusión melitina-VACM
resultante se colocó en la orientación correcta con respecto al
promotor polihedrina de baculovirus. El vector de transferencia de
baculovirus que contiene primero la forma de 3 dominios de
VCAM-1 (pH 10), se construyó mediante ligamiento del
fragmento de 0,9 kb procedente de los digestos AvrII/Klenow/BcII de
pH 7 dentro de los digestos SaII/Klenow/BamHI de pMeIBacB
(Invitrogen). El baculovirus recombinante se generó usando el juego
de transfección Bac-N Blue^{TM} (Invitrogen), de
acuerdo con las instrucciones del fabricante. El virus recombinante
se amplificó mediante infección a células de insecto
High-Five^{TM} durante 5-6 días,
y el título del virus se determinó mediante ensayo de calvas.
Las células de insecto
High-Five^{TM} se granularon en un tubo cónico de
225 ml mediante centrifugación a 1000 rpm durante 5 minutos. Después
de descartar el sobrenadante, el gránulo se resuspendió en 1,5 x
10^{9} pfu (MOI = 5) de solución de virus de alto título, seguido
de incubación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Las células
se volvieron a granular y se lavaron una vez en medio libre de suero
Express Five^{TM} reciente. Las células se volvieron a granular
y, finalmente, se resuspendieron en 200 ml de medio Express
Five^{TM} reciente, se transfirieron a un matraz sacudidor de 1000
ml, y se incubaron en un sacudidor a 27ºC, 130 rpm, durante 48
horas antes de recoger el cultivo sobrenadante. La purificación de
la forma del dominio 3 de VCAM-1 procedente del
cultivo sobrenadante se realizó mediante cromatografía de
intercambio de aniones de una etapa. La concentración de proteína
se determinó usando reactivo de ensayo de proteína Coomassie
(Pierce) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La VCAM-1 humana recombinante
(dominios extracelulares 1-3) se disolvió a una
concentración de 1,0 \mug/ml en PBS. Cada pocillo de las placas
de microvaloración (Nalge Nunc Internacional, Fluoronunc Cert.
437958) se recubrió con 100 \mul de substrato o para el control
del valor de fondo con tampón únicamente, durante 15 horas a 4ºC.
Después de descartar la solución del substrato, los pocillos se
bloquearon usando 150 \mul por pocillo de solución de bloqueo
(Kirkegaard Perry Laboratories,
50-61-01) durante 90 minutos. La
placa se lavó con tampón de lavado que contenía
Tris-HCl 24 mM, NaCl 137 mM, KCl 27 mM y MnCl_{2}
2 mM justamente antes de la adición del ensayo.
Se cultivaron células Ramos (American Type
Culture Collection, Clone CRL-1596) en medio RPMI
1640 (Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101) suplementado con suero
bovino fetal al 10% (Hyclone,
A-1119-L), 100 U/ml de penicilina
(Gibco BRL, 15140-122) y 100 \mug/ml de
estreptomicina (Gibco BRL, 15140-122) en un
incubador humidificado a 37ºC con CO_{2} al 5%.
Las células Ramos se incubaron con solución
equilibrada de fosfato (PBS, Nissui, 05913) que contenía 25 \muM
éster succinimidilo de diacetato de 5-(y
6-)-carboxifluoresceína (CFSE, Dojindo Laboratories,
345-06441) durante 20 minutos, mientras se batía
suavemente cada 5 minutos. Después de centrifugación a 1000 rpm
durante 5 minutos, el gránulo de células se resuspendió con tampón
de ensayo de adhesión a una densidad de células de 4 x 10^{6}
células/ml. El tampón de ensayo de adhesión estaba compuesto de
Tris-HCl 24 mM (pH 7,4), NaCl 137 mM, KCl 27 mM,
glucosa 4 mM, albúmina de suero bovino al 0,1% (BSA, Sigma, A964) y
MnCl_{2} 2 mM.
La solución de ensayo que contenía cada uno de
los compuestos de ensayo o 5 \mug/ml de anticuerpo monoclonal
anti-CD49d (Immunotech, 0764), se transfirió a las
placas recubiertas con VCAM-1. La concentración
final de cada uno de los compuestos de ensayo fue de 5 \muM, 10
\muM o varias concentraciones que variaron desde 0,0001 \muM
hasta 10 \muM, usando una dilución en serie de 5 puntos estándar.
La solución de ensayo que contenía las células Ramos marcadas se
transfirieron a las placas recubiertas con VCAM-1 a
una densidad de células de 2 x 10^{5} células por pocillo y se
incubaron durante 1 hora a 37ºC. Las células no adherentes se
separaron lavando las placas 3 veces con tampón de lavado. Las
células adherentes se rompieron mediante la adición de Triton
X-100 al 1% (Nacalai Tesque,
355-01). La CFSC liberada se cuantificó mediante
medición de fluorescencia en un fluorímetro (contador multimarcador
Wallac, ARVO 1420).
La adhesión de células Ramos a
VCAM-1 se analizó por el por ciento de unión
calculado por la fórmula:
100 x (FTS -
FBG) / (FTB - FBG) = % de
unión,
en la que FTB es la intensidad
fluorescente total procedente de pocillos recubiertos con
VCAM-1 sin compuesto de ensayo; FBG es la intensidad
fluorescente procedente de pocillos con anticuerpo monoclonal
anti-CD49d y FTS es la intensidad fluorescente
procedente de pocillos que contienen el compuesto de ensayo de esta
invención.
En el ensayo Ramos/VCAM-1, los
intervalos de valores IC_{50} se indican en la Tabla 4.
C > 10 \
\mu M \geq B > 1 \ \mu M \geq
A
| No | IC_{50} |
| 1 | A |
| 2 | C |
| 3 | C |
| 4 | A |
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la
que:
- R^{1}
- representa un resto cíclico saturado, insaturado o aromático de 4 a 9 miembros,
- \quad
- el cual puede contener 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo N, S y O,
- \quad
- y en la que R^{1} está substituido por -R^{1-1} -Z,
- \quad
- en la que
- R^{1-1}
- representa un enlace, -O-, -S-, NR^{1-2}, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
- \quad
- en la que R^{1-1} puede opcionalmente estar substituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre el grupo R^{1-3},
- \quad
- en la que R^{1-2} puede opcionalmente ser hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, y
- \quad
- en la que R^{1-3} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
- Z
- representa -C(O)OR^{Z-1}, -C(O)NR^{z-2}R^{Z-3}, -SO_{2}R^{Z-2}R^{Z-3}, -SO(OR^{Z-1}), -SO_{2}(OR^{Z-1}), -P(O)R^{z-1}(OR^{Z-3}) o -PO(OR^{z-1})(OR^{Z-3}),
- \quad
- en la que R^{Z-2} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10}, -C(O)R^{Z-4} o -SO_{2}R^{Z-4},
- \quad
- en la que R^{Z-4} es alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10},
R^{Z-1} y
R^{Z-3} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
- \quad
- en la que R^{Z-1} y R^{Z-3} pueden opcionalmente estar substituidos por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano,
y en la que R^{1} puede
opcionalmente estar substituido por 0 a 2 substituyentes
R^{1-4}, halógeno, nitro, amino, ciano y
oxo,
en la
que
- R^{1-4}
- está seleccionado entre el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, fenilo, fenoxi, fenilamino, cicloalquilo de C_{3}-C_{6},
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{2} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales seleccionados
independientemente entre el grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
halógeno, ciano, nitro u
oxo,
- R^{3}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{3} puede
opcionalmente estar sustituido por 1 a 3 radicales
R^{3-1},
en la que R^{3-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{3-2},
-SR^{3-2},
-NR^{3-3}R^{3-4},
-C(O)R^{3-2},
-S(O)R^{3-2}, -SO_{2}R^{3-2}, -OC(O)R^{3-2}, -C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)R^{3-3}, -SO_{2}NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}SO_{2}R^{3-3}, -NR^{3-2}C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)OR^{3-3}, -OC(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -CO_{2}R^{3-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
-S(O)R^{3-2}, -SO_{2}R^{3-2}, -OC(O)R^{3-2}, -C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)R^{3-3}, -SO_{2}NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}SO_{2}R^{3-3}, -NR^{3-2}C(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -NR^{3-2}C(O)OR^{3-3}, -OC(O)NR^{3-3}R^{3-4}, -CO_{2}R^{3-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{3-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
en la que R^{3-3}
y R^{3-4} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{3-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{4} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales
R^{4-1},
en la que R^{4-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{4-2},
-SR^{4-2},
-NR^{4-3}R^{4-4},
-C(O)R^{4-2},
-S(O)R^{4-2}, -SO_{2}R^{4-2}, -OC(O)R^{4-2}, -C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)R^{4-3}, -SO_{2}NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}SO_{2}R^{4-3}, -NR^{4-2}C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)OR^{4-3}, -OC(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -CO_{2}R^{4-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
-S(O)R^{4-2}, -SO_{2}R^{4-2}, -OC(O)R^{4-2}, -C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)R^{4-3}, -SO_{2}NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}SO_{2}R^{4-3}, -NR^{4-2}C(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -NR^{4-2}C(O)OR^{4-3}, -OC(O)NR^{4-3}R^{4-4}, -CO_{2}R^{4-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{4-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
en la que que
R^{4-3} y R^{4-4} están
independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo
de C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{4-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
o
R^{3} y R^{4} conjuntamente con
el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo saturado o
insaturado de 4-7 miembros que contiene hasta 2
heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o
azufre, el cual puede opcionalmente estar substituido por 1 a 2
substituyentes seleccionados entre el grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el
cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o
heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de
3-7
miembros,
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
en la que R^{5} puede estar
opcionalmente substituido hasta tres veces por alquilo de
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
halógeno, ciano, nitro u
oxo,
- R^{6}
- representa fenilo o un resto heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
- \quad
- en la que R^{6} está substituido por -NR^{6-2}C(O)R^{6-3}R^{6-4} o -NR^{6-2}C(S)NR^{6-3}R^{6-4} y puede además opcionalmente estar substituido por halógeno,
- \quad
- en la que R^{6-2} y R^{6-3} están independientemente seleccionados entre el grupo hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o conjuntamente forman un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y en la que R^{6-4} representa fenilo,
- \quad
- en la que R^{6-4} puede opcionalmente estar substituido por 1-2 substituyentes seleccionados ente el grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi o ciano,
- \quad
- o
- R^{6}
- representa un grupo
en la que R^{6-1}
representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi o
ciano,
y
en la que R^{6-5}
representa un substituyente seleccionado ente el grupo hidrógeno,
alquilo de C_{1}-C_{4}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi o
ciano,
- R^{7}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{7} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales
R^{7-1},
en la que R^{7-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{7-2},
-SR^{7-2},
-NR^{7-3}R^{7-4},
-C(O)R^{7-2},
-S(O)R^{7-2}, -SO_{2}R^{7-2}, -OC(O)R^{7-2}, -C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)R^{7-3}, -SO_{2}NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}SO_{2}R^{7-3}, -NR^{7-2}C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)OR^{7-3}, -OC(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -CO_{2}R^{7-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
-S(O)R^{7-2}, -SO_{2}R^{7-2}, -OC(O)R^{7-2}, -C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)R^{7-3}, -SO_{2}NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}SO_{2}R^{7-3}, -NR^{7-2}C(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -NR^{7-2}C(O)OR^{7-3}, -OC(O)NR^{7-3}R^{7-4}, -CO_{2}R^{7-5}, halógeno, ciano, nitro u oxo,
en la que R^{7-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
en la que R^{7-3}
y R^{7-4} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{7-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10},
- R^{8}
- representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, alquinilo de C_{2}-C_{10}, arilo de C_{6} o C_{10}, cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o un resto heterocíclico saturado o insaturado de 4-9 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno o azufre,
en la que R^{8} puede
opcionalmente estar substituido por 1 a 3 radicales
R^{8-1},
en la que R^{8-1}
representa alquilo de C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{8-2},
-SR^{8-2},
-NR^{8-3}R^{8-4},
-C(O)R^{8-2},
-S(O)R^{8-2},
-SO_{2}R^{8-2},
-OC(O)R^{8-2},
-C(O)NR^{8-3}R^{8-4},
-NR^{8-2}C(O)R^{8-3},
-SO_{2}NR^{8-3}R^{8-4},
-NR^{8-2}SO_{2}R^{8-3},
-NR^{8-2}C(O)NR^{8-3}R^{8-4},
-NR^{8-2}C(O)OR^{8-3},
-OC(O)NR^{8-3}R^{8-4},
-CO_{2}R^{8-5}, halógeno, ciano, nitro u
oxo,
en la que R^{8-2}
representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6}
o
C_{10},
en la que R^{8-3}
y R^{8-4} están independientemente seleccionados
entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o C_{10} o
bencilo,
y en la que
R^{8-5} representa alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, arilo de C_{6} o
C_{10,}
o
R^{7} y R^{8} conjuntamente
forman un anillo saturado o insaturado de 4-7
miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el
grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, el cual puede opcionalmente
estar substituido por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano, oxo y el
cual puede estar fusionado con un anillo homocíclico o
heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, de
3-7
miembros,
- X
- representa enlace o (-CR^{X-1}R^{X-2}-)_{n},
en la que R^{X-1}
y R^{X-2} pueden independientemente estar
seleccionados entre el grupo hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquenilo de
C_{2}-C_{4}, alquinilo de
C_{2}-C_{4},
en la que R^{X-1}
y R^{X-2} pueden independientemente estar
substituidos por 1 a 2 substituyentes seleccionados entre el grupo
alquilo de C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, alquiloxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, ciano,
oxo,
y en la que n es un número entero 0
ó
1,
y sales aceptables
farmacéuticamente de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la Reivindicación 1,
en la que R^{1} representa un anillo
fenilo.
3. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1
ó 2,
en la que R^{1-1} representa
un enlace y Z representa COOR^{Z-1},
en la que R^{Z-1} tiene el
significado indicado anteriormente.
4. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación
1, 2 ó 3,
en la que R^{6} representa fenilo, el cual
está substituido por
-NHC(O)NHR^{6-4},
en la que R^{6-4} está
substituido con metilo o trifluorometoxi.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 4,
en la que X representa un grupo metileno.
6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 5,
en la que uno de los substituyentes R^{3},
R^{4}, R^{7} y R^{8} representan fenilo, el cual opcionalmente
puede estar substituido por hasta tres substituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} y halógeno, y los substituyentes
restantes representan hidrógeno.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 6, el cual comprende la reacción de ácidos
carboxílicos de fórmula general (I')
o derivados activados de la
misma,
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{7} y R^{8} tienen los significados mencionados anteriormente,
con compuestos de la fórmula general (I'')
(I'')R^{6}-X-NR^{5}H
en la
que
X, R^{5} y R^{6} tienen los significados
anteriormente mencionados,
en disolventes
inertes.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de enfermedades.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de la Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección
mediada por integrinas.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de la Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de aterosclerosis,
asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), alergias,
diabetes, enfermedad del intestino inflamatorio, esclerosis
múltiple, isquemia miocardial, artritis reumatoide, rechazo a
transplantes y otros trastornos inflamatorios, autoinmunes e
inmunes.
11. Composición farmacéutica que comprende
compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
6 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
12. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la Reivindicación 2, caracterizados porque R^{1} es un
anillo fenilo 1,4-substituido.
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