ES2248633T3 - Antibioticos oxazolidinona que contienen biciclo (3,1,o)hexano y derivados de los mismos. - Google Patents
Antibioticos oxazolidinona que contienen biciclo (3,1,o)hexano y derivados de los mismos.Info
- Publication number
- ES2248633T3 ES2248633T3 ES02795477T ES02795477T ES2248633T3 ES 2248633 T3 ES2248633 T3 ES 2248633T3 ES 02795477 T ES02795477 T ES 02795477T ES 02795477 T ES02795477 T ES 02795477T ES 2248633 T3 ES2248633 T3 ES 2248633T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oxooxazolidin
- ylmethyl
- acetamide
- hexan
- azabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
Compuesto de fórmula I: su enantiómero, diastereómero, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o promedicamento del mismo, donde: A representa C (cuando ---- está presente), CH o N (cuando ---- no está presente); ---- representa un enlace; R representa el hidrógeno, ó alquilo(C1-6); R1 y R2 representan independientemente i) hidrógeno ii) NR5R6, iii) CR7R8R9, C(R)2OR14, CH2NHR14, iv) C(=O)R13, C(=NOH)H, C(=NOR13)H, C(=NOR13)R13, C(=NOH)R13, C(=O)N(R13)2, C(=NOH)N(R13)2, NHC(=X1)N(R13)2, (C=NH)R7, N(R13)C(=X1)N(R13)2, COOR13, SO2R14, N(R13)SO2R14, N(R13)COR14 ó alquilo(C1-6)CN, CN, CH=C(R)2, OH, C(=O)CHR13, C(=NR13)R13, NHC(=X1)R13; v) vi) un heterociclo C5-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R7, que puede estar unido a través de un carbono o un heteroátomo.
Description
Antibióticos oxazolidinona que contienen
biciclo[3,1,0]hexano y derivados de los mismos.
Las oxazolidinonas representan la primera nueva
clase de antibacterianos que se desarrollan desde las quinolonas.
Las oxazolidinonas son compuestos antibacterianos sintéticos activos
contra organismos dañinos Gram-positivos resistentes
a muchos medicamentos tanto vía oral como intravenosa. Ver Riedl y
col., Recent Developments with Oxazolidinone Antibiotics, Exp.
Opin. Ther. Patents (1999) 9(5), Ford y col.,
Oxazolidinonas: New Antibacterial Agents, Trends in Microbiology
196 vol. 5, No. 5, Mayo 1997 y WO 96/35691. La WO 02/06278 se
refiere a ciertas oxazolidinonas fenilo sustituidas y a procesos de
síntesis de las mismas. Esta referencia anterior se refiere también
a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como
antimicrobianos. Los compuestos son agentes antimicrobianos útiles y
efectivos contra diversos patógenos humanos y veterinarios,
incluyendo bacterias aeróbicas gram-positivas como
estafilococos, estreptococos y enterococos múltiplemente
resistentes, así como contra organismos anaerobios por ejemplo las
especies de Bacteroides spp. y Clostridia spp., y
organismos ácido-resistentes como Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium avium y Mycobacterium
spp.
Esta invención se refiere a las nuevas
oxazolidinonas que tienen una parte hexano bicíclico[3.1.0]
efectivas contra patógenos aeróbicos y anaeróbicos, como
estafilococos multi-resistentes, estreptococos y
enterococos, especies de Bacteroides spp., Clostridia,
spp., así como contra organismos
ácido-resistentes como Mycobacterium
tuberculosis y demás especies micobacterianas.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus enantiómeros diastereómeros o
sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o promedicamentos de
los mismos,
donde:
- A
- representa C (cuando - - - está presente), CH, o N (cuando - - - no está presente);
- - - - - -
- representa un enlace;
- R
- representa hidrógeno ó alquilo(C_{1-6});
R_{1} y R_{2} representan
independientemente
- i)
- hidrógeno
- ii)
- NR_{5}R_{6},
- iii)
- CR_{7}R_{8}R_{9}, C(R)_{2}OR_{14}, CH_{2}NHR_{14},
- iv)
- C(=O)R_{13}, C(=NOH)H, C(=NOR_{13})H, C(=NOR_{13})R_{13}, C(=NOH)R_{13},C(=O)N(R_{13})_{2}, C(=NOH)N(R_{13})_{2}, NHC(=X_{1})N(R_{13})_{2}, (C=NH)R_{7}, N(R_{13})C(=X_{1})N(R_{13})_{2}, COOR_{13}, SO_{2}R_{14}, N(R_{13})SO_{2}R_{14}, N(R_{13})COR_{14}, ó alquilo(C_{1-6})CN, CN, CH=C(R)_{2}, OH, C(=O)CHR_{13}, C(=NR_{13})R_{13}, NHC(=X_{1})R_{13};
- vi)
- un heterociclo(C_{5-10}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de R_{7}, que puede estar unido a través de un carbono o de un heteroátomo;
- R_{x}
- representa hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
- R_{3}
- representa
- i)
- NH(C=X_{2})R_{12},
- ii)
- NHSO_{2}R_{14},
- iii)
- NH(CH_{2})_{0-4}arilo,
- iv)
- NH(CH_{2})_{0-4}heteroarilo,
- v)
- S(CH_{2})_{0-4}arilo,
- vi)
- S(CH_{2})_{0-4}heteroarilo,
- vii)
- O(CH_{2})_{0-4}arilo, ó
- viii)
- O(CH_{2})_{0-4}heteroarilo;
R_{4} y R_{4a} representan
independientemente
- i)
- hidrógeno,
- ii)
- halógeno,
- iii)
- alcoxi(C_{1-6}), ó
- iv)
- alquilo(C_{1-6})
r y s son, independientemente, 1 a
3, a condición de que cuando (R_{4a})_{s} y
(R_{4})_{r} estén unidos a un anillo Ar ó HAr,
la
{}\hskip0.8cm suma de r y s sea inferior o igual a
4;
R_{5} y R_{6} representan
independientemente
- i)
- hidrógeno,
- ii)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, CN, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, imino, hidroxiamino, alcoxiamino, aciloxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfenilo, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, aminosulfonilo, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, fenilo, piridina, 5-isoxazolilo, etileniloxi o etinilo, estando opcionalmente sustituidos los citados grupos fenilo y piridina con 1 a 3 halógenos, CN, OH, CF_{3}, alquilo(C_{1-6}) ó alcoxi(C_{1-6});
- iii)
- acilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, SH, alcoxi(C_{1-6}), naftalenoxi, fenoxi, amino, acilamino(C_{1-6}), hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi(C_{1-6}), aralquiloxi, fenilo, piridina, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), hidroxiaciloxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfenilo, ftalimido, maleimido, succinimido, estando opcionalmente sustituidos los citados grupos fenoxi, fenilo y piridina con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, CN, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} o alquilo(C_{1-6});
- iv)
- alquil(C_{1-6})sulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi(C_{1-6}), o fenilo; estando opcionalmente sustituido dicho fenilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} o alquilo(C_{1-6});
- v)
- arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxi(C_{1-6}), OH ó alquilo(C_{1-6});
- vi)
- alcoxicarbonilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6}) o fenilo, estando opcionalmente sustituido dicho fenilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} ó alquilo(C_{1-6});
- vii)
- aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(C_{1-6}) ó dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}), estando opcionalmente sustituidos dichos grupos alquilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}) o fenilo;
- viii)
- heterociclos de cinco a seis miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, CN, amino, acilamino(C_{1-6}), alquilsulfonilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6}) ó alquilo(C_{1-6}), estando opcionalmente sustituido dicho alquilo con 1 a 3 grupos de halógeno o alcoxi(C_{1-6});
- ix)
- cicloalquilcarbonilo(C_{3-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}) ó CN;
- x)
- benzoilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alcanoilo(C_{1-6}), amino o acilamino(C_{1-6});
- xi)
- pirrolilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo(C_{1-6});
- xii)
- aciloxiacetilo(C_{1-2}) donde el acilo está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), 4-morfolino, 4-aminofenilo, 4-(dialquilamino)fenilo, 4-(glicilamino)fenilo; o
- \quad
- R_{5} y R_{6} tomados conjuntamente con cualquier átomo interviniente pueden formar un anillo heterocíclico de 3 {}\hskip0.9cm a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos, independientemente, de entre O, S, SO, SO_{2}, {}\hskip0.9cm N ó NR_{8};
- R_{7}
- representa:
- i)
- hidrógeno, halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo,
- ii)
- amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), hidroxilamino ó alcoxiamino(C_{1-2}) pudiendo todos ellos estar opcionalmente sustituidos en el nitrógeno con acilo(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}) o alcoxicarbonilo(C_{1-6}), estando los citados acilo y alquilsulfonilo opcionalmente sustituidos con 1 a 2 de halógeno u OH;
R_{8} y R_{9} representan
independientemente:
- i)
- H, CN,
- ii)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, CN, OH, alcoxi(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6}) o amino,
- iii)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}); o
- \quad
- R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por 1 {}\hskip0.9cm a 2 heteroátomos elegidos de entre O, S, SO, SO_{2}, NH y NR_{8};
- X_{1}
- representa O, S, NR_{13}, NCN ó NSO_{2}R_{14}
- X_{2}
- representa O, S, NH ó NSO_{2}R_{14}
- R_{10}
- representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) ó CO_{2}R_{15};
- R_{11}
- representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcanoilo(C_{1-6}), halógeno, amino, acilamino(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), OH ó CF_{3}; NHalquilo(C_{1-6})ó N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, donde dicho alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH ó alcoxi(C_{1-6});
- R_{12}
- representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), NH_{2}, alquilamino(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o dialquilamino(C_{1-6}), donde dicho alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH ó alcoxi(C_{1-6});
Cada R_{13} representa,
independientemente, hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), NR_{5}R_{6},
SR_{8}, S(O)R_{8},
S(O)_{2}R_{8}, CN,
alquilo(C_{1-6})S(O)R,
alcoxicarbonilo(C_{1-6}), hidroxicarbonilo,
acilo(C_{1-6}),
- \quad
- el anillo de carbono de 3 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S, SO, SO_{2}, NH y NR_{8} donde dichos grupos alquilo(C_{1-6}) ó acilo(C_{1-6}) pueden estar sustituidos, independientemente, con de 0 a 3 grupos halógeno, hidroxilo, N(R)_{2}, CO_{2}R, arilo(C_{6-10}), heteroarilo(C_{5-10}), ó alcoxi(C_{1-6});
- \quad
- Cuando dos grupos R_{13} están unidos al mismo átomo o a dos átomos adyacentes, se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo de 3 a 7 miembros, opcionalmente interrumpido por 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, S, SO, SO_{2}, NH y NR_{8};
- R_{14}
- representa amino, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), heterociclos de cinco a seis miembros o fenilo, estando opcionalmente sustituidos dichos fenilo y heterociclos con 1 a 3 grupos de halógeno, alcoxi(C_{1-6}), acilamino(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}), hidroxilo y/o amino, estando opcionalmente protegidos dichos grupos amino e hidroxilo por un grupo protector amino o hidroxilo;
- R_{15}
- es alquilo(C_{1-6}) o bencilo, estando opcionalmente sustituido dicho bencilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}) y
m, n y q representan de 0 a
1;
siempre que cuando A sea nitrógeno,
R_{4} o R_{4a} sean flúor y R_{3} sea acetamida, entonces
R_{1} o R_{2} no puede ser
N-metilo.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
utilización de las nuevas composiciones de antibióticos en el
tratamiento de infecciones bacterianas.
Se describe aquí la invención en detalle
utilizando los términos definidos a continuación, salvo que se
especifique de otro modo.
El término "alquilo" se refiere a un radical
derivado del alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a
15 átomos de carbono salvo que se defina de otro modo. Puede ser
lineal o ramificado. Los grupos alquilo preferentes incluyen
alquilos inferiores de 1 a 6 átomos de carbono como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Cuando están
sustituidos, los grupos alquilo pueden estar sustituidos hasta con 3
grupos sustituyentes, seleccionados entre los grupos tal como se
definen aquí, en cualquier punto de unión disponible. Cuando se dice
que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo, esto se
utiliza de forma intercambiable con el término "grupo alquilo
ramifi-cado".
El cicloalquilo es un tipo de alquilo que
contiene de 3 a 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternos o
resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener de 1 a 4
anillos condensados. Los grupos cicloalquilo preferentes son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando están
sustituidos, los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con
hasta 3 sustituyentes, definidos aquí según la definición de
alquilo.
El alcanoilo se refiere a un grupo que deriva de
un ácido carboxílico alifático de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos
son acetilo, propionilo, butirilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a aquellos
grupos de la longitud designada en una configuración lineal o
ramificada y, si existen dos o más átomos de carbono en el
esqueleto, pueden incluir un doble o triple enlace. Ejemplos de
estos grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi,
aliloxi, propargiloxi y similares.
Arilo se refiere a anillos aromáticos, por
ejemplo fenilo, fenilo sustituido y similares, así como a anillos
condensados, por ejemplo naftilo, fenantrenilo y similares. Por
tanto, un grupo arilo contiene como mínimo un anillo que posee al
menos 6 átomos, hasta cinco de estos anillos presentes, que
contienen hasta 22 átomos en ellos, con dobles enlaces alternos
(resonantes) entre átomos de carbono adyacentes. Grupos arilo
preferentes son fenilo, naftilo y fenantrenilo. Igualmente, los
grupos arilo pueden estar sustituidos tal como se ha definido. Los
arilos sustituidos preferentes incluyen fenilo y naftilo.
Los términos heterociclo, heteroarilo, Het,
heterociclilo o heterocíclico, tal como se utilizan aquí salvo
cuando se señala de otra manera, representan un sistema estable de
anillo heterocíclico bicíclico de 5 a 7 miembros o de 7 a 10
miembros mono- o bicíclicos, pudiendo cada uno de sus
anillos ser saturado o insaturado, y que se compone de átomos de
carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de entre el grupo
compuesto por N, O y S, y donde los heteroátomos de nitrógeno y
azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de
nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado (en cuyo caso está
compensado adecuadamente con un contraión), y que incluye cualquier
grupo bicíclico donde cualquiera de los anillos heterocíclicos
anteriormente definidos está condensado en un anillo de benceno. El
anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o
átomo de carbono que permita una estructura estable. El heterociclo,
heteroarilo, Het o heterocíclico puede estar sustituido con 1 a 3
grupos de R_{7}. Ejemplos de estos elementos heterocíclicos
incluyen piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo,
pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidonilo,
piridinonilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazoilo,
benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo, imidazopiridinilo,
tetrazolilo, triazinilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinil
sulfóxido, tiamorfolinil sulfona y oxadiazolilo. Otros ejemplos de
heteroarilos son los ilustrados por las fórmulas a, b, c y d:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{16} y R_{17} se seleccionan, independientemente, de entre hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1-6}), alcanoilo(C_{2-4}), alcoxi(C_{1-6}); y R_{18} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcanoilo(C_{2-4}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}) y carbamoilo.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2
a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferentes
incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.
Los términos "nitrógeno cuaternario" y
"carga positiva" se refieren a átomos de nitrógeno
tetravalentes cargados positivamente (compensados según la necesidad
por un contraión conocido en el campo) que incluyen, por ejemplo un
nitrógeno cargado positivamente en un grupo tetraalquilamonio (por
ejemplo tetrametilamonio), heteroarilio, (por ejemplo
N-metilpiridinio), nitrógenos básicos que están
protonados a un pH fisiológico y similares. Así, los grupos
catiónicos rodean los grupos cargados positivamente que contienen
nitrógeno, así como a los nitrógenos básicos protonados a un pH
fisiológico.
El término "heteroátomo" significa O, S ó N
seleccionados de una base independiente.
El término "promedicamento" se refiere a
compuestos que son precursores de medicamentos y que, después de su
administración y absorción, liberan el medicamento in vivo a
través de algún proceso metabólico. Ejemplos de promedicamentos
incluyen acil amidas de los compuestos amino de esta invención, tal
como amidas de ácidos alcanoicos(C_{1-6}),
amidas de ácidos arilo (por ejemplo ácido benzoico) y ácidos
alcano(C_{1-6})dioicos.
Halógeno y "halo" se refieren a bromo,
cloro, flúor y yodo.
Cuando un grupo se dice que está
"sustituido", salvo indicado de otro modo, significa que el
grupo contiene de 1 a 3 sustituyentes.
Cuando un grupo funcional se dice que está
"protegido" significa que el grupo se encuentra en una forma
modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el
lugar protegido. Los grupos protectores adecuados para los
compuestos de la presente invención serán reconocidos a partir de la
presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de especialización en
la técnica, y con referencia a libros básicos, como Greene, T.W. y
col. Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, New York
(1991). Ejemplos de grupos protectores adecuados figuran a lo largo
de toda la especificación.
Ejemplos de grupos protectores hidroxilo y amino
adecuados son: trimetilsililo, trietilsililo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
t-butildifenilsililo,
t-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y
similares. Ejemplos de grupos protectores carboxilo son benzhidrilo,
o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo,
2-naftilmetilo, alilo,
2-cloroalilo, bencilo,
2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, 2-(trimetilsilil)etil,
fenacilo, p-metoxibencilo, acetonilo,
p-metoxifenilo,
4-piridilmetilo, t-butilo y
similares.
Los compuestos de oxazolidinona que contienen el
biciclo[3.1.0]hexano de la presente invención son
útiles per se y, en sus formas éster y sal farmacéuticamente
aceptables, para el tratamiento de infecciones bacterianas en
animales y sujetos humanos. El término "éster, sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales, ésteres
y formas hidratadas de los compuestos de la presente invención que
serían evidentes para los farmacéuticos; es decir, aquellas que son
sustancialmente no tóxicas y que pueden influir favorablemente en
las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos, por ejemplo
palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Otros factores, más prácticos en su naturaleza y que también son
importantes en la elección, son el coste de las materias primas, la
facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad,
solubilidad, higroscopicidad y fluidez del medicamento en masa
resultante. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse
adecuadamente a partir de los ingredientes activos en combinación
con vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, la presente
invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas y
métodos para tratar infecciones bacterianas mediante la utilización,
como ingredientes activos, de los nuevos compuestos de oxazolidinona
que contienen hexano bicíclico[3.1.0].
Las sales farmacéuticamente aceptables
mencionadas anteriormente incluyen también las sales de adición de
ácidos. Así, los compuestos de Fórmula I pueden utilizarse en forma
de sales derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre estas
sales se encuentran las siguientes: acetato, adipato, alginato,
aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato,
canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undeca-
noato.
noato.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables son
aquellos evidentes para un farmacéutico, e incluyen aquellos
hidrolizados en condiciones fisiológicas, por ejemplo "ésteres
biolábiles", pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo,
indanilo y metoximetilo, y demás.
Los ésteres biolábiles son biológicamente
hidrolizables, y pueden resultar adecuados para la administración
oral debido a su buena absorción por el estómago o la mucosa
intestinal, su resistencia a la degradación ácida gástrica y demás
factores. Ejemplos de ésteres biolábiles incluyen compuestos.
En una realización de esta invención implica que
A es CH y todas las demás variables son tal como se describen
aquí.
En una realización de esta invención A es C y
- - - está
presente.
En otra realización de esta invención A es N y
todas las demás variables son tal como se describen aquí.
En otra realización de esta invención R_{1} y
R_{2} representan, independientemente, H, NR_{5}R_{6}, CN, OH,
C(R)_{2}OR_{14},
NHC(=X_{1})N(R_{13})_{2},
C(=NOH)N(R_{13})_{2} ó
CR_{7}R_{8}R_{9} y todas las demás variables son tal como se
describen aquí.
En otra realización de esta invención
5 : es fenilo, piridina, pirimidina o piperidina y
todas las demás variables son tal como se describen aquí.
En otra realización de esta invención uno de
R_{1} y R_{2} es H y el otro es NR_{5}R_{6} y todas las
demás variables son tal como se describen aquí.
En otra realización de esta invención uno de
R_{1} y R_{2} es H y el otro es CN y todas las demás variables
son tal como se describen aquí.
En todavía otra realización de esta invención
R_{5} y R_{6} son, independientemente:
- i)
- H,
- ii)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, CN, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, hidroxiamino, alcoxiamino, aciloxi(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), alquilsulfinilo(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, fenilo, piridina, 5-isoxazolilo, etieniloxi o etinilo, estando opcionalmente sustituidos dichos fenilo y piridina con 1 a 3 halógenos, CN, OH, CF_{3}, alquilo(C_{1-6}) ó alcoxi(C_{1-6});
- iii)
- acilo(C_{1-6})opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, SH, alcoxi(C_{1-6}), naftalenoxi, fenoxi, amino, acilamino(C_{1-6}), hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi(C_{1-6}), fenilo, piridina, alquilcarbonilo(C_{1-6}), alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), hidroxiaciloxi(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), ftalimido, maleimido, succinimido, estando opcionalmente sustituidos dichos fenoxi, fenilo y piridina con 1 a 3 grupos de halo, OH, CN, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} o alquilo(C_{1-6}); o
- iv)
- benzoilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alcanoilo(C_{1-6}), amino o acilamino(C_{1-6}) y todas las demás variables son tal como se describen aquí.
En todavía otra realización de esta invención
X_{1} representa O y todas las demás variables son tal como se
describen aquí.
En otra realización de esta invención uno de
R_{1} ó R_{2} es hidrógeno y el otro es:
En una realización preferente de esta invención
la fórmula estructural es II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{4a} y R_{x} son tal como se describen aquí y A es
N.
En una realización de esta invención A es C y
- - - está
presente.
En otra realización preferente de esta invención
la fórmula estructural es IIIa ó IIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{4a} y R_{x} son tal como se describen aquí y A es
N.
En una realización de esta invención A es C y
- - - está
presente.
Los compuestos preferentes de esta invención
son:
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-hidroxiacetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-hidroxiacetil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tiourea,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-isoxazolil)oximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-benzoilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-fenilsulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metanosulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carbamoilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-iminoetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
- Bromuro de
N-[4-[1-(5(S)-acetilaminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-fluoro]fenil-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metilpiridinio,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N',N''-bis(benciloxicarbonil)guanidin]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-guanidin-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metilcarbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-dimetilcarbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(piperidin-1-il)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(morfolin-4-il)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-aminoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(E)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(Z)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(metoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-utoxicarbonilmetiloxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(carboxilmetiloxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[((5S)-3-{4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida,
- Clorhidrato de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[((5S)-3-{4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5R,6S)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1S,5S,6R)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,5R,6S)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1S,5S,6R)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(E)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)aminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(Z)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)aminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(metoxi)etoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(dimetilamino)etoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(3-(dimetilamino)propoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-(4-morfolinil)imino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(1-t-butoxicarboxil-1-metil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(1-carboxil-1-metil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-hidroxietoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(5-tetrazolilmetoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
N-Óxido,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-etenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butildimetilsilil)oxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1,2-dihidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-(t-butildimetilsilil)oxi-1-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(t-butildimetilsilil)oxi)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxiacetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(1,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-(2-hidroxietoxi))etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
\newpage
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(cianometiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metiltio)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metilsulfinil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metilsulfonil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroxietil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-aminoetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(piridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-cianopiridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-cianopiridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-cianopirazin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(pirimidin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(4-aminopirimidin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2,3-dihidroxi)propiloxi)
iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(1,3-dihidroxi)propiloxi)
iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)
iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-hidroxietoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]difluoroacetamida,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(metoxitiocarbonil)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(isoxasol-3-il)oximetiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(isoxazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(isoxazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
y
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(piridin-2-il)aminometiloxazolidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Como alternativa, los compuestos de la invención
reivindicada se representan como:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos son también compuestos
preferentes de la invención:
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-[N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo
[3.1.0]hex-2-en-3-il]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]
metiloxazolidin-2-ona,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-ciano-1-iminoetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-amino-4-ciano-1,3-oxazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-amino-4-ciano-1,3-oxazol-2-il)biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo
[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero A),
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero A),
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero B),
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero B),
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-ciano-2-dimetilamino]eten-1-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida.
(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[amino(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
(Z)-N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[amino(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[1-(2-t-butildifenilsililoxi-1-hidroxi)etil]-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(t-butildifenilsilil)oxi)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
\newpage
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroxiimino)metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-tiocarbamoilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidina,
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(isoxazolil-3-il)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
\newpage
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona.
Los sujetos adecuados para la administración de
la formulación de la presente invención incluyen mamíferos,
primates, el ser humano y demás animales. La actividad
antibacteriana in vitro es predictiva de la actividad in
vivo cuando se administran las composiciones a un mamífero
infectado por un organismo bacteriano susceptible.
Mediante los ensayos estándar de susceptibilidad,
se determina que las composiciones de la invención son activas
contra MRSA e infecciones enterococales.
Los compuestos de la invención se formulan en las
composiciones farmacéuticas mediante la combinación de los
compuestos con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de
estos vehículos se muestran posteriormente.
Los compuestos se pueden emplear en polvo o en
forma cristalina, en solución líquida o en suspensión. Se pueden
administrar por diversos medios; aquellos de principal interés
incluyen: de forma tópica, oral y parenteral por inyección
(intravenosa o intramuscular).
Las composiciones inyectables, vía preferente de
administración, pueden prepararse en dosificaciones unitarias en
ampollas, o en envases multidosis. Las composiciones inyectables
pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener varios agentes de
formulación. Como alternativa, el ingrediente activo puede
encontrarse en forma de polvo (liofilizado o no liofilizado) para su
reconstitución en el momento de la administración con un vehículo
adecuado, como agua estéril. En las composiciones inyectables, el
vehículo se compone típicamente de agua estéril, una solución salina
u otro líquido inyectable, por ejemplo aceite de cacahuete para las
inyecciones intramusculares. Asimismo, se pueden incluir distintos
agentes tampón, conservantes y similares.
Las aplicaciones tópicas pueden formularse en
vehículos tales como bases hidrofóbicas o hidrofílicas para formar
ungüentos, cremas, lociones y líquidos acuosos, oleosos o
alcohólicos para formar tinturas o en diluyentes secos para formar
polvos.
Las composiciones orales pueden estar en forma de
pastillas, cápsulas, suspensiones orales y soluciones orales. Las
composiciones orales pueden utilizar vehículos convencionales como
agentes de formulación, y pueden incluir propiedades de liberación
continua, así como formas de liberación rápidas.
La dosificación a administrar depende en gran
medida de la condición y tamaño del sujeto a tratar, de la vía y
frecuencia de la administración, de la sensibilidad del patógeno al
compuesto particular seleccionado, de la virulencia de la infección
y otros. Estos temas, sin embargo, se dejan a discreción de los
médicos de acuerdo con los principios de tratamiento bien conocidos
en el campo antibacteriano. Otro factor que influye en el régimen
preciso de dosificación, aparte de la naturaleza de la infección y
de la identidad peculiar del individuo que se está tratando, es el
peso molecular del compuesto.
Las nuevas composiciones antibióticas de esta
invención para su administración a humanos en dosificaciones
unitarias, bien sea como líquido o sólido, comprenden desde
aproximadamente un 0,01% hasta aproximadamente un porcentaje tan
elevado como el 99% del biciclo[3.1.0]hexano descrito
aquí, encontrándose el rango preferente entre aproximadamente el
10-60%, y desde aproximadamente un 1% hasta
aproximadamente un 99,99% de uno o más de otros antibióticos tales
como los que se exponen aquí, preferentemente desde aproximadamente
el 40% hasta aproximadamente el 90%. La composición contendrá
generalmente desde aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 3,0
g del biciclo[3.1.0]hexano estudiado aquí; sin
embargo, en general, es preferible emplear cantidades de
dosificación en el rango de aproximadamente 250 mg hasta 1.000 mg y
desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 5 g de los demás
antibióticos analizados aquí; preferentemente desde aproximadamente
250 mg hasta aproximadamente 1.000 mg. En la administración
parenteral, la dosificación unitaria incluirá típicamente el
compuesto puro en una solución de agua estéril o en forma de polvo
soluble destinado a una solución, que se puede ajustar a un pH
neutro e isotónico.
La invención descrita aquí incluye también un
método para tratar una infección bacteriana en un mamífero
necesitado de tal tratamiento, que comprende la administración a
dicho mamífero de la composición reivindicada en una cantidad
efectiva para tratar dicha infección.
Los métodos de administración preferentes de las
composiciones reivindicadas incluyen la inyección oral y parenteral,
por ejemplo infusión i.v., bolo i.v. e i.m., formulada de modo tal
que una dosificación unitaria comprenda una cantidad
terapéuticamente efectiva de cada componente activo o algún
submúltiplo del mismo.
Para los adultos, se emplean cantidades de
aproximadamente 5-50 mg/kg de peso corporal,
preferentemente de 250 mg aproximadamente a 1.000 mg aproximadamente
por persona del compuesto antibacteriano
biciclo[3.1.0]hexano y aproximadamente de 250 mg a
aproximadamente 1.000 mg por persona de los demás
antibiótico(s) suministrado(s) hasta cuatro veces por
día. Más específicamente, para las infecciones leves se recomienda
una dosis de aproximadamente 250 mg dos o tres veces al día del
compuesto antibacteriano biciclo[3.1.0]hexano y
aproximadamente 250 mg dos o tres veces al día del otro antibiótico.
Para las infecciones moderadas contra los organismos
gram-positivos, muy susceptibles, se recomienda una
dosis de aproximadamente 500 mg cada una del
biciclo[3.1.0]hexano y los demás antibióticos, tres o
cuatro veces al día. Para infecciones graves, que ponen la vida en
peligro, contra los organismos en los límites más altos de
sensibilidad al antibiótico, se puede recomendar dosis de
aproximadamente 500-2.000 mg cada una del
biciclo[3.1.0]hexano y los demás antibióticos, tres a
cuatro veces al día.
Para los niños, es preferente una dosis de
aproximadamente 5-25 mg/kg de peso corporal 2, 3 ó 4
veces al día; se recomienda típicamente una dosis de 10 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes
esquemas y ejemplos, utilizando los materiales adecuados, y se
ilustran además a través de los siguientes ejemplos específicos. Los
compuestos ilustrados en los ejemplos, sin embargo, no deben ser
interpretados como formando el único grupo que se considera como
invención. Los siguientes ejemplos además ilustran los detalles para
la preparación de los compuestos de la presente invención. Los
especialistas en la técnica entenderán fácilmente que se pueden
aplicar variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los
siguientes procedimientos de preparación para preparar los
compuestos de la presente invención. Todas las temperaturas son en
grados Celsius salvo que se indique de otro
modo.
modo.
Los compuestos de la presente invención se
preparan de acuerdo con los Esquemas I-VI. En los
Esquemas que siguen X se utiliza para indicar un grupo saliente
adecuado y como tal puede variar en su naturaleza según las
condiciones exactas de reacción empleadas. Algunos grupos salientes
típicos pueden ser flúor, cloro, bromo, yodo, tosilo, mesilo,
trifluorometanosulfonato, etc., pero éstos no deben ser considerados
como limitativos ya que muchos grupos salientes son bien conocidos
por los especialistas en la técnica. El Esquema I describe la
preparación de aquellos compuestos de la invención donde A es un
átomo de nitrógeno y el
3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee un
sustituyente 6-amino. En el paso 1 del Esquema I se
deja reaccionar un
6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
en el que el sustituyente 6-amino está protegido
apropiadamente con los grupos protectores P e P' con un compuesto
arilo o heteroarilo adecuado que porta un grupo nitro y un grupo
saliente en presencia o ausencia de un disolvente. Los grupos
protectores adecuados son bien conocidos por los especialistas en la
técnica y pueden incluir, pero no se limitan a, grupos como
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
sustituyentes alquilo fácilmente eliminables como un sustituyente
bencilo. Los ejemplos de sustancias de partida arilo y heteroarilo
adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a,
3,4-difluoronitrobenceno,
4-fluoronitrobenceno ó
2-nitro-5-fluoropiridina.
Ejemplos de disolventes apropiados que se pueden emplear son
acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, dicloroetano,
tolueno, diclorobenceno, u otros disolventes bien conocidos por los
especialistas en la técnica. Se deja que la reacción prosiga a una
temperatura adecuada, la cual, según el disolvente, puede
encontrarse entre 0ºC y 150ºC, hasta el momento en el cual se
determina que la reacción ha acabado. Entonces se aísla el producto
y puede o no ser purificado luego según disponga el investigador y
se continúa con el paso 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nitroarilo o heteroarilo obtenido en
el paso 1 se reduce al compuesto amino correspondiente en el paso 2.
Esta transformación puede realizarse por medio de diversos agentes
reductores conocidos por los especialistas en la técnica, tales como
hidrogenación sobre un catalizador apropiado como paladio, platino o
rutenio sobre carbono activo o por métodos químicos de reacción con
FeCl_{3}, SnCl_{2} ó ZnCl_{2} de reacción. La amina resultante
se protege entonces con un grupo protector adecuado P'', como
benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Las aminas
resultantes protegidas arilo o heteroarilo se aíslan entonces y se
continúa con el paso 3.
En el paso 3, la amina arilo o heteroarilo
protegida obtenida como producto del paso 2 se somete a reacción con
una base fuerte tal como el n-butillitio o
t-butillitio para formar una especie aniónica que se
condensa luego con un glicidil éster para formar la
5-hidroximetiloxazolidinona, que es el producto del
paso 3. Hay que observar que la reacción con un glicidil éster
racémico resultará en la preparación de una
5-hidroximetiloxazolidinona racémica, mientras que
la reacción con un glicidil éster quiral resultará en una
oxazolidinona quiral. Si se emplea un R-glicidil
éster, el producto será una
R-5-hidroximetiloxazolidinona y, del
mismo modo, si se emplea un S-glicidil éster, el
producto será una
S-5-hidroximetiloxazolidinona. El
paso 3 se realiza en un disolvente adecuado, como éter o
tetrahidrofurano, y se lleva a cabo generalmente a una temperatura
entre 100ºC y 50ºC durante el tiempo necesario para que se complete
la reacción. En una realización preferente de esta reacción, se
añade una solución de n-butillitio a una solución de
la aril o heteroaril amina a -78ºC, luego se añade el
glicidil éster y se deja la mezcla resultante calentarse a
temperatura ambiente hasta que se estime que la reacción está
terminada. Se aísla entonces el producto de la mezcla de reacción
por medio de técnicas estándar y, si es necesario, se purifica.
En el paso 4 del Esquema I, la
5-hidroximetiloxazolidinona se convierte en una
5-aminometiloxazolidinona en un proceso de tres
pasos. Primero el grupo hidroxilo es activado por conversión en un
grupo saliente X. Esto se consigue generalmente mediante acilación
con agentes de acilación como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluensulfonilo o similares, generalmente
añadiendo una base impedida, como trietilamina, diisopropiletilamina
o similares, para eliminar el ácido producido en la reacción. Como
alternativa, si se elige que la naturaleza de X sea un haluro, como
bromuro o yoduro, entonces se pueden elegir reactivos como
tribromuro de fósforo, dibromuro de trifenilfosfonio o diyoduro de
trifenilfosfonio. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se
limitan a, éter, acetonitrilo, tetrahidrofurano, hidrocarburos
clorados como cloruro de metileno o dicloroetano, piridina, colidina
o dioxano. En un segundo paso, el grupo saliente se desplaza con
azida de sodio en un disolvente adecuado, como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido o tetrametilurea, tetrahidrofurano y similares, a
una temperatura entre 0ºC y 100ºC. Cuando se considera que la
reacción ha terminado, se aísla el producto y la
5-azidooxazolidinona resultante se reduce a la
amina. Se pueden utilizar diversos métodos de reducción de azidas a
aminas, incluyendo la hidrogenación sobre un catalizador apropiado
como paladio o platino, en particular catalizadores desactivados
como catalizador de Lindlar (paladio sobre CaCO_{3} desactivado
con PbO), o se pueden emplear otros agentes de reducción como
trifenilfosfina o SnCl_{2}. El método particular elegido para esta
reducción lo decidirá fácilmente el especialista en la materia y
depende de la estructura de la totalidad de la molécula.
En el paso 5, la
5-aminooxazolidinona es acilada y convertida en
R_{3}. Se reconoce que la naturaleza exacta de los reactivos
utilizados para esta conversión depende de la naturaleza exacta del
R_{3} deseado. Por ejemplo, si se desea que R_{3} sea un grupo
acetilamino, un reactivo apropiado para llevar a cabo la acilación
sería anhídrido acético, cloruro de acetilo o similar. Sin embargo,
si se desea que R_{3} sea un grupo tioacetilamina, el
etilditioacetato puede ser un agente de acilación adecuado, aunque
1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona
seguido de tratamiento del intermedio resultante con amoníaco acuoso
puede ser un procedimiento apropiado si se deseaba el grupo
tioureido para R_{3}. Las condiciones y reactivos adecuados para
cualquier grupo R_{3} particular serán identificados fácilmente
por los especialistas en la técnica.
Además, la elaboración de los compuestos de la
presente invención preparados en el Esquema I puede llevarse a cabo
mediante los métodos indicados en el Esquema II. En este caso, en
los pasos 1-4, los grupos amino protectores, P y P',
pueden ser eliminados conjunta o secuencialmente por medio de
procedimientos conocidos por los especialistas para que sean
eliminados los P y P' particulares. En ciertos casos, un grupo
protector P puede estar presente también en el compuesto de la
presente invención. Por ejemplo en aquel caso donde P es bencilo y
P' es t-butoxicarbonilo, la simple eliminación de P'
por tratamiento con un ácido apropiado como ácido trifluoroacético o
clorhídrico en un disolvente adecuado como metanol o cloruro de
metileno resultará en un compuesto donde P' es eliminado y P es
conservado. Como se indica en el paso 5, en algunos casos el
compuesto en el cual P es conservado puede ser modificado además
mediante una alquilación reductora, alquilación, o acilación para
formar compuestos que son también de la presente invención e
incorporar un R_{5} tal como se describe en la especificación. Los
especialistas en la técnica reconocerán que existe una variedad de
reactivos y condiciones de reacción disponibles para llevar a cabo
esta transformación química que incluye, sin limitarse a,
tratamiento del producto del paso 2 con aldehídos, como
formaldehído, y un agente de reducción como cianoborohidruro,
tratamiento con agentes acilantes como anhídridos, cloruros de
ácido, isocianatos, iminoéteres, sales de isotiouronio, haluros de
sulfonilo, o tratamiento con agentes de alquilación como yoduros de
alquilo, bromuros, triflatos o mesilatos. Algunos ejemplos
específicos de reactivos detallados y condiciones de reacción para
llevar a cabo el paso 5 vienen detallados en los ejemplos, pero
éstos no deberían ser considerados limitativos para la preparación
de los compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, el paso 6 ejemplifica los otros
compuestos de modificación en los cuales ambos grupos protectores P
y P' han sido eliminados. Los especialistas en la técnica
reconocerán que existe una variedad de reactivos y condiciones de
reacción disponibles para llevar a cabo esta transformación química
que incluyen, sin limitarse a, tratamiento del producto
completamente desprotegido del paso 3 ó 4 con aldehídos, como
formaldehído, y un agente de reducción como cianoborohidruro de
sodio, tratamiento con agentes de acilación como anhídridos,
cloruros de ácido, isocianatos, iminoéteres, sales de isotiouronio,
haluros de sulfonilo, o tratamiento con agentes de alquilación como
yoduros de alquilo, bromuros, triflatos o mesilatos. Algunos
ejemplos específicos de reactivos detallados y condiciones de
reacción para llevar a cabo el paso 6 se describen en los ejemplos,
pero éstos no deberían ser considerados como limitativos para la
preparación de los compuestos de la presente invención.
Como se puede ver para el paso 7, el producto del
paso 5 puede además modificarse por eliminación del grupo protector
P para proporcionar los mismos productos que los obtenidos en el
paso 6. Se reconoce que las condiciones exactas para la eliminación
de P dependerán de la naturaleza exacta de P, pero estos
procedimientos son bien conocidos y pueden ser determinados
fácilmente por los especialistas en la técnica.
El paso 8 ejemplifica los procedimientos
empleados para la incorporación de R_{6}, que es estructuralmente
independiente de R_{5}. Como se muestra en el paso 8, el producto
del paso 6 ó 7 puede modificarse además por alquilación o acilación.
Los especialistas observarán que existe una variedad de reactivos y
condiciones de reacción disponibles para llevar a cabo esta
transformación química que incluyen, sin limitarse a, tratamiento
del producto del paso 6 ó 7 con aldehídos, como formaldehído, y un
agente de reducción como cianoborohidruro de sodio, tratamiento con
agentes de acilación como anhídridos, cloruros de ácido,
isocianatos, iminoéteres, sales de isotiouronio, haluros de
sulfonilo, o tratamiento con agentes de alquilación como yoduros de
alquilo, bromuros, triflatos o mesilatos. Algunos ejemplos
específicos de los reactivos detallados y condiciones de reacción
para llevar a cabo el paso 8 vienen detallados en los ejemplos, pero
éstos no deberían ser considerados como limitativos para la
preparación de los compuestos de la presente invención.
El Esquema III describe la preparación de
aquellos compuestos de la invención donde A es un átomo de nitrógeno
y el 3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee
un sustituyente 6-carbono. La secuencia sintética es
similar a la que se ha descrito en el Esquema I, salvo que P''' es
un grupo protector para proteger un grupo hidroxilo o es un grupo
alquilo. Ejemplos de P''' apropiados incluyen, sin limitarse a,
grupos alquilo como metilo, grupos aralquilo como bencilo o
p-metoxibencilo, grupos sililo como
t-butildifenilsililo,
t-butildimetilsililo y similares, o grupos éter como
tetrahidropiranilo o metoximetilo. En el paso 1 del Esquema III, se
dejar reaccionar un
3-azabiciclo[3.1.0]hexano, donde el
sustituyente 6-alquilo está protegido adecuadamente
por los grupos protectores P''', con un compuesto arilo o
heteroarilo adecuado que porta un grupo nitro y un grupo saliente,
en presencia o ausencia de un disolvente. Ejemplos reactivos de
partida arilo y heteroarilo pueden incluir, sin limitarse a,
3,4-difluoronitrobenceno,
4-fluoronitrobenceno, ó
2-nitro-5-fluoropiridina.
Ejemplos de disolventes apropiados que se pueden emplear son
acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, dicloroetano,
tolueno, diclorobenceno, u otros disolventes bien conocidos por los
especialistas en la técnica. Se deja que la reacción prosiga a una
temperatura adecuada, la cual, según el disolvente, puede
encontrarse entre 0ºC y 150ºC, hasta el momento en el cual se
determina que la reacción ha finalizado. Entonces se aísla el
producto y puede o no ser purificado luego, según disponga el
investigador, y se continúa con el paso 2.
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nitroarilo o heteroarilo obtenido en
el paso 1 es reducido al compuesto amino correspondiente en el paso
2. Esta transformación puede realizarse mediante diversos agentes
reductores conocidos por los especialistas en la técnica, por
ejemplo hidrogenación sobre un catalizador apropiado como paladio,
platino o rutenio sobre carbono activo, o mediante métodos de
reacción químicos como con FeCl_{3}, SnCl_{2} ó ZnCl_{2}. La
amina resultante se protege entonces con un grupo protector
adecuado, P'', como benciloxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo. Las aminas arilo o heteroarilo
protegidas resultantes se aíslan entonces y se continúa con el paso
3.
En el paso 3, la amina arilo o heteroarilo
protegida obtenida como producto del paso 2 se somete entonces a
reacción con una base fuerte, como n-butillitio o
t-butillitio, para formar una especie aniónica que
se condensa luego con un glicidil éster para formar la
5-hidroximetiloxazolidinona, que es el producto del
paso 3. Hay que observar que la reacción con un glicidil éster
racémico resultará en la preparación de una
5-hidroximetiloxazolidinona racémica, mientras que
la reacción con un glicidil éster quiral resultará en una
oxazolidinona quiral. Si se emplea un R-glicidil
éster, el producto será una
R-5-hidroximetiloxazolidinona y, del
mismo modo, si se emplea un S-glicidil éster, el
producto será una
S-5-hidroximetiloxazolidinona. El
paso 3 se realiza en un disolvente adecuado como éter o
tetrahidrofurano y se lleva a cabo generalmente a una temperatura
entre 100ºC y 50ºC durante el tiempo necesario para que tenga lugar
la reacción completa. En una realización preferente de esta
reacción, se añade una solución de n-butillitio a
una solución de aril o heteroaril amina a -78ºC, luego se
añade el glicidil éster y se deja la mezcla resultante calentarse a
temperatura ambiente hasta que se estime que la reacción se ha
completado. Se aísla entonces el producto de la mezcla de reacción
por medio de técnicas estándar y, si es necesario, se puede
purificar el producto.
En el paso 4 del Esquema I, la
5-hidroximetiloxazolidinona se convierte en una
5-aminometiloxazolidinona en un proceso de tres
pasos. Primero el grupo hidroxilo es activado por conversión en un
grupo saliente X. Esto se realiza generalmente por acilación con
agentes de acilación, como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo o similares, generalmente
con adición de una base impedida, tal como trietilamina,
diisopropoiletilamina o similares, para eliminar el ácido producido
en la reacción. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se
limitan a, éter, tetrahidrofurano, hidrocarburos clorados como
cloruro de metileno o dicloroetano, piridina, colidina o dioxano. En
un segundo paso, el grupo saliente se desplaza con azida de sodio en
un disolvente adecuado, como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
tetrametilurea, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura
entre 0ºC y 100ºC. Cuando se considera que la reacción ha terminado,
se aísla el producto y la 5-azidooxazolidinona
resultante se reduce a la amina. Se pueden emplear diversos métodos
para reducir las azidas a aminas, incluyendo hidrogenación sobre un
catalizador apropiado como paladio o platino, en particular con
catalizadores desactivados como el catalizador de Lindlar (paladio
sobre CaCO_{3} desactivado con PbO), o se pueden emplear otros
agentes de reducción como trifenilfosfina o SnCl_{2}. El método
particular para esta reducción lo elegirá fácilmente un especialista
en la técnica y depende de la estructura de la totalidad de la
molécula.
En el paso 5, la
5-aminooxazolidinona es acilada y convertida a
R_{3}. Se observará que la naturaleza exacta de los reactivos
utilizados para esta conversión depende de la naturaleza exacta del
R_{3} deseado. Por ejemplo, si se desea que R_{3} sea un grupo
acetilamina, un reactivo apropiado para llevar a cabo la acilación
sería anhídrido acético, cloruro de acetilo o similar. Sin embargo,
si se desea que R_{3} sea un grupo tioacetilamina, el
etilditioacetato puede ser un agente de acilación adecuado, aunque
1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona
seguido de tratamiento del intermedio resultante con amoníaco acuoso
puede ser un procedimiento apropiado si se deseaba el grupo
tioureido para R_{3}. Las condiciones y reactivos adecuados para
cualquier grupo R_{3} particular serán identificados fácilmente
por los especialistas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema IV describe otra modificación del
compuesto preparado en el Esquema III. Se observa que, en muchos
casos, el producto del paso 5 procedente del Esquema III es en sí y
de por sí un compuesto de la presente invención. Esto puede ser
particularmente cierto cuando P''' es un grupo alquilo o aralquilo.
Sin embargo, en otros casos puede ser deseable otra modificación
química del producto del paso 5 procedente del Esquema III. Se
ilustra un método general de estas modificaciones químicas en el
Esquema IV. En el paso 1 el grupo protector P''' es eliminado para
dar paso al grupo hidroximetilo libre para su posterior
manipulación. Se reconocerá que las condiciones exactas de reacción
para el paso 1 dependerán de la estructura de la molécula en su
totalidad en general y de la naturaleza estructural particular del
P''' exacto que debe eliminarse. Estas condiciones de reacción
pueden ser fácilmente determinadas por los especialistas en la
técnica. El paso 2 ilustra la activación y desplazamiento directos
del grupo hidroxilo por los sustituyentes con un grupo hidroxilo.
Esta transformación se realiza típicamente activando y desplazando
in situ el hidroxilo con un azodicarboxilato éster, como
azodicarboxilato de dietilo o diisopropilazodicarboxilato, en
presencia de una fosfina como trifenilfosfina en un disolvente
aprótico como tetrahidrofurano. Sin embargo, se ilustra en el paso 3
una forma más general de activar el hidroxilo hacia el
desplazamiento con una gran variedad de nucleófilos potenciales, la
cual implica la modificación del grupo hidroxilo en un grupo
saliente X. Los especialistas en la materia reconocerán que las
condiciones particulares y los reactivos empleados dependerán del
grupo particular X. Esto se realiza generalmente por acilación con
agentes de acilación como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluensulfonilo o similares, generalmente
añadiendo una base impedida como trietilamina, diisopropriletilamina
o similares para eliminar el ácido producido en la reacción. Como
alternativa, si se decide que la naturaleza de X sea un haluro, como
bromuro o yoduro, entonces se pueden elegir reactivos como
tribromuro de fósforo, dibromuro de trifenilfosfonio, tetrabromuro
de carbono y trifenilfosfina o diyoduro de trifenilfosfonio. Los
disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, éter,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, hidrocarburos clorados como cloruro
de metileno o dicloroetano, piridina, colidina o dioxano.
El paso 4 ilustra el procedimiento para convertir
el producto del paso 3 en los compuestos de la presente invención
que contienen un sustituyente R_{7}. Se debe observar que los
grupos salientes X, tal como los definidos anteriormente, forman un
subconjunto de las subestructuras representadas en R_{7} y, como
tales, pertenecen a la presente invención. En el paso 4 se describe
la siguiente modificación de estos intermedios. Las condiciones de
reacción necesarias para la introducción de R_{7} variarán según
la naturaleza exacta del R_{7} empleado, tal como será reconocido
fácilmente por un especialista en la materia, pero implican
generalmente la reacción de un nucleófilo, en un disolvente
adecuado, con el producto del paso 3 que contiene un grupo saliente
X a una temperatura entre -78ºC y 150ºC suficiente para
que la reacción continúe a la velocidad deseada. Cuando se estime
que la reacción ha terminado, el producto del paso 4 se aísla según
las condiciones bien conocidas por los especialistas. Algunos
nucleófilos representativos que pueden utilizarse para ilustrar más
el paso 4, sin ser limitativos, incluyen nucleófilos de carbono,
como cianuro, aniones enolato, o aniones organometálicos,
nucleófilos de nitrógeno, como aminas, aniones imida y compuestos
heteroarilo que contienen nitrógeno, nucleófilos de oxígeno, como
alcóxidos o hidroperóxidos, o nucleófilos de azufre como
tiolatos.
En el paso 5 del Esquema IV, el compuesto
hidroximetilo es oxidado para dar el aldehído correspondiente. Los
especialistas en la materia disponen de diversos reactivos para
realizar esta transformación. Entre ellos se encuentran los
reactivos basados en cromo, como trióxido de cromo y complejos de
trióxido de cromo con piridina, en disolventes como piridina,
cloruro de metileno, nitrato de cerio-amonio,
N-clorosuccinimida, dimetilsulfóxido y agentes de
activación como cloruro de oxalilo o diciclohexilcarbodiimida, y
1-hidroxi-1,2-benziodoxol-2(1H)-ona
1-óxido en dimetilsulfóxido.
En el paso 6, el aldehído preparado en el paso 5
es oxidado además para dar el ácido bajo condiciones bien conocidas
por los especialistas en la técnica. Un reactivo preferente para
realizar esta transformación es el óxido de plata, aunque puedan ser
considerados como alternativas no-limitativas una
gran variedad de agentes oxidantes como perácidos, incluido el ácido
m-cloroperbenzoico, ácido peracético y ácido
trifluoroperacético, ácido crómico o bromo.
En el paso 7 el ácido carboxílico producido como
producto del paso 6 puede ser además modificado. Típicamente esto se
puede realizar mediante conversión del hidroxilo del ácido
carboxílico en un grupo saliente. Aunque se reconozca fácilmente que
se pueden tener en cuenta muchos grupos salientes potenciales, y que
son bien conocidos por los especialistas, algunos métodos
preferentes incluyen la conversión del ácido carboxílico en cloruro
de ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo, formación de un anhídrido mixto mediante tratamiento con un
agente deshidratante como diciclohexilcarbodiimida seguido con un
ácido 2,2-dimetilpropiónico, o formación de un éster
activo mediante tratamiento con un agente deshidratante como
diciclohexilcarbodiimida y N-hidroxisuccinimida o
pentafluorofenol. El ácido carboxílico activado resultante puede
entonces tratarse con un nucleófilo, bien sea in situ o
después de aislar el intermedio ácido carboxílico activado, para
producir las moléculas de la presente invención. Los disolventes
típicos para esta transformación son bien conocidos e incluyen
cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éteres
como tetrahidrofurano, dixoano y dietil éter, acetato de etilo y
demás ésteres. Los nucleófilos típicos incluyen alcoholes para
formar ésteres, aminas primarias o secundarias o amoníaco para
formar amidas y nucleófilos de carbono, como especies
organometálicas, para proporcionar cetonas y derivados terciarios
de
carbinol.
carbinol.
La preparación de aquellos compuestos de la
presente invención donde A contiene un átomo de carbono se muestra
en los Esquemas V-VI. En el paso 1 del Esquema V se
somete a reacción un
3-trifluorometanosulfonilo-6-amino-biciclo[3.1.0]hexeno
adecuadamente protegido con una oxazolidinona
2-oxo-3-(4-trimetilestannilfenil)-5-sustituida
en presencia de un disolvente apropiado y un catalizador de paladio
para proporcionar el producto de acoplamiento cruzado. El grupo
amino protector preferente es
bis(t-butoxicarbonilo). Los catalizadores de
paladio preferentes incluyen, sin limitarse a,
tris(dibencilidenoacetona)paladio y mezclas de paladio
sobre carbono, yoduro de cobre(I) y trifenilarseniato y
similares. El disolvente preferente es
N-metilpirrolidinona. Al aislarse, el producto del
paso 2 puede ser modificado además de manera directa y análoga a las
descritas en el Esquema II. Como alternativa, en el paso 2 del
Esquema V el doble enlace puede reducirse por hidrogenación en
presencia de un catalizador para proporcionar el
biciclo[3.1.0]hexano correspondiente. Se observará que
las condiciones particulares empleadas para esta hidrogenación
pueden ser diferentes según el compuesto exacto deseado, pero
generalmente se aplicarán presiones de hidrógeno entre 1 y 100
atmósferas a una temperatura entre 0ºC y 10ºC. Los especialistas
elegirán fácilmente un catalizador apropiado, pero pueden incluirse
paladio, rutenio o platino sobre carbono. A su vez, el
biciclo[3.1.0]hexano obtenido puede ser modificado
además mediante procedimientos análogos a los descritos en el
Esquema II.
\newpage
Esquema
V
El Esquema VI describe la preparación de otros
compuestos de la presente invención donde A contiene un átomo de
carbono. En el paso 1 del Esquema VI se somete a reacción un
3-trifluorometanosulfonil-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexeno
adecuadamente protegido con una oxazolidinona
2-oxo-3-(4-trimetilestannilfenil)-5-sustituida
en presencia de un disolvente apropiado y un catalizador de paladio
para proporcionar el producto de acoplamiento cruzado. El grupo
hidroxilo protector preferente es el grupo
t-butildifenilsililo. Los catalizadores de paladio
preferentes incluyen, sin limitarse a,
tris(dibencilidenacetona)paladio y mezclas de paladio
sobre carbono, yoduro de cobre(I) y trifenilarseniato y
similares. El disolvente preferente es
N-metilpirrolidinona. Al aislarse, el producto del
paso 2 puede ser modificado además directamente de manera análoga a
las descritas en el Esquema IV. Como alternativa, en el paso 2 del
Esquema V el doble enlace puede reducirse por hidrogenación en
presencia de un catalizador, para proporcionar el
biciclo[3.1.0]hexano correspondiente. Se observará que
las condiciones particulares empleadas para esta hidrogenación
pueden ser diferentes según el compuesto exacto deseado, pero
generalmente se aplicarán presiones de hidrógeno entre 1 y 100
atmósferas a una temperatura entre 0ºC y 100ºC. Los especialistas en
la técnica elegirán fácilmente un catalizador apropiado, pero se
pueden incluir paladio, rutenio o platino sobre carbono. A su vez,
el biciclo[3.1.0]hexano obtenido puede ser modificado
además mediante procedimientos análogos a los descritos en el
Esquema IV.
Esquema
VI
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la
presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un
buen espectro de actividad in vitro frente a las cepas
bacterianas estándar, que se utilizan para comprobar la actividad
contra bacterias patogénicas. En particular, los compuestos
farmacéuticamente aceptables de la presente invención presentan
actividad contra enterococos, estreptococos resistentes a la
vancomicina, incluyendo S. pneumoniae resistente a la
penicilina, S. aureus resistente a la meticilina, M.
catarrhalis y C. pneumoniae. El espectro antibacteriano y
la potencia de un compuesto particular pueden determinarse en un
sistema de ensayo estándar.
Los siguientes resultados in vitro se
obtuvieron en base a un método de dilución en agar, excepto para
C. pneumoniae. La actividad se presenta como concentración
inhibidora mínima (MIC).
Se ensayaron S. aureus y M.
catarrhalis sobre agar Mueller-Hinton utilizando
una inoculación aproximada de 1x10^{4} cfu/punto y una temperatura
de incubación de 35ºC durante 24 horas. La MIC se definió como la
concentración más baja a la cual no se observaba ningún crecimiento
bacteriano visible.
Se ensayaron estreptococos y enterococos sobre
agar Mueller-Hinton, completado con un 5% de sangre
desfibrinada de caballo, utilizando una inoculación aproximada de
1x10^{4} cfu/punto y una temperatura de incubación de 35ºC en un
medio del 5% de CO_{2} durante 24 horas. La MIC se definió como la
concentración más baja a la cual no se observaba ningún crecimiento
bacteriano visible.
Se ensayó C. pneumoniae utilizando un
medio esencial mínimo completado por un 10% de suero bovino fetal
inactivado por calor, 2 mM de L-glutamina, 1 mg/ml
de cicloheximida y aminoácidos no esenciales. Se inocularon 229
células de HeLa con 10^{4} unidades de formación de inclusión de
cepa C. pneumoniae por ml. Las células infectadas fueron
incubadas con los compuestos a ensayar en un medio completo a 35ºC
en atmósfera del 5% en CO_{2} durante 72 horas. Las monocapas
celulares se fijaron en metanol, se colorearon en busca de las
inclusiones clamidiales con un anticuerpo monoclonal
anti-Chlamydia conjugado con fluoresceína, y se
observaron bajo un microscopio de fluorescencia. La MIC se definió
como la concentración más baja a la cual no se observaba ninguna
inclusión.
| Cepas | MIC (\mug/ml) | ||||
| Ejemplo 8 | Ejemplo 22 | Ejemplo 41 | Ejemplo 46 | Linezolida | |
| Staphylococcus aureus | |||||
| \hskip0.3cm Smitch | 0,5 | 0,06 | 0,06 | 0,25 | 1 |
| \hskip0.3cm CR | 4 | 0,5 | 0,5 | 1 | 16 |
| \hskip0.3cm MR | 1 | 0,016 | 0,06 | 0,25 | 1 |
| Streptococcus pneumoniae | |||||
| \hskip0.3cm IID553 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 2 |
| \hskip0.3cm PRQR | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 1 |
| Streptococcus pyogenes | |||||
| \hskip0.3cm IID692 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 1 |
| Enterococcus faecium | |||||
| \hskip0.3cm VRQR | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 2 |
| Moraxella catarrhalis | |||||
| \hskip0.3cm ATCC25238 | NT | 2 | 4 | 2 | 4 |
| Chlamydia pneumoniae | |||||
| \hskip0.3cm ATCC VR-1360 | 0,5 | NT | NT | NT | 8 |
| CR | = | resistente a cloranfenicol |
| MR | = | resistente a meticilina |
| PRQR | = | resistente a penicilina, resistente a quinolona |
| VRQR | = | resistente a vancomicina, resistente a quinolona |
| NT | = | no ensayado |
La invención descrita aquí se ilustra mediante
los siguientes ejemplos no limitativos. Los datos del compuesto
están designados de acuerdo con las General Guidelines for
Manuscript Preparation, J. Org. Chem. Vol. 66, pg. 19A, Issue 1,
2001.
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(3,02 g) en metanol (9 ml) se añadió una solución de cloruro de
hidrógeno en metanol (6 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 horas. Después de diluir la mezcla
por adición de diclorometano, la solución se transformó en alcalina
con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla
resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y luego se
concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
diclorometano:metanol = 8:1) del residuo dio
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(2,32 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,66 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,23 (t, J=2,0Hz, 1H), 3,25
(d, J=8,8Hz, 2H), 3,50-3,80 (m, 5H), 3,84 (s, 2H),
3,98 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,56 (t,
J=9,3Hz, 1H), 6,97 (dd, J=9,3, 2,0Hz, 1H), 7,20-7,40
(m, 6H)
MS (EI^{+}) m/z: 438 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{24}H_{27}FN_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 438,2067;
encontrado, 438,2066
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(716 mg) y trietilamina (861 \mul) en diclorometano (4 ml) se
añadió cloruro de benciloxiacetilo (512 \mul) a 0ºC, y se agitó la
mezcla a esa misma temperatura durante 30 minutos. Después de
enfriar rápidamente la reacción mediante adición de ácido
clorhídrico 1N, la solución fue extraída con diclorometano. La
solución de diclorometano se lavó con agua, una solución acuosa de
bicarbonato y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y luego se concentraron a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol =
10:1) del residuo dio
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(6,73 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,78 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,76 (d, J=2,4Hz, 1H), 3,27
(d, J=8,8Hz, 2H), 3,50-3,80 (m, 5H),
3,90-4,10 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,56 (s, 2H),
4,70-4,80 (m, 1H), 6,59 (t, J=9,3Hz, 1H), 6,98 (dd,
J=9,3, 2,4Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H)
MS (EI^{+}) m/z: 496 (M^{+}),
HRMS (EI^{+}) para
C_{26}H_{29}FN_{4}O_{5} (M^{+}): calcd, 496,2122;
encontrado, 496,2152
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(476 mg) y un catalizador de paladio (7,5% sobre carbón vegetal, 476
mg) en metanol (24 ml) se añadió formiato de amonio (445 mg) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de la
filtración del catalizador, se concentró el filtrado al vacío para
producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-hidroxiacetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin5-ilmetil]acetamida
(82,5 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,82 (s, 3H), 1,87 (s, 2H),
2,60-2,70 (m, 1H), 3,19 (d, J=8,8Hz, 2H),
3,6-3,39 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 3H),
3,78 (d, J=5,4Hz, 2H), 4,03 (t, J=9,0Hz, 1H),
4,60-4,70 (m, 1H), 6,77 (t, J=9,3Hz, 1H), 7,08 (dd,
J=9,3, 2,4Hz, 1H), 7,38 (dd, J=16,1, 2,4Hz, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 407 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{24}FN_{4}O_{5} (MH^{+}): calcd 407,1731;
encontrado, 407,1728
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(954 mg) en tetrahidrofurano (14 ml) se añadió formalina (37%, 1,72
ml), tris(acetoxi)borohidruro de sodio (971 mg) y
ácido acético (250 \mul), y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de enfriar rápidamente la reacción
po adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, los
precipitados resultantes fueron recogidos por filtración y luego
disueltos con diclorometano. La solución de diclorometano se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, diclorometano:metanol =
10:1) del residuo dio
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,11 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,64 (s, 2H), 1,79 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
3,23 (d, J=9,3Hz, 2H), 3,50-3,80 (m, 7H), 3,99 (t,
J=8,8Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,57 (t, J=9,3Hz,
1H), 6,98 (dd, J=9,3, 2,4Hz, 1H), 7,20-7,40 (m,
6H)
MS (EI^{+}) m/z: 452 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{25}H_{29}FN_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 452,2224;
encontrado, 452,2226
(Referencia)
Una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(794 mg) y un catalizador de paladio (7,5% sobre carbón vegetal, 714
mg) en metanol (32 ml) se hidrógeno a 1 atm durante 5,5 horas a
temperatura ambiente. Después de la filtración del catalizador, se
concentró el filtrado a vacío. El tratamiento del residuo con
metanol dio
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(182
mg).
mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,66 (s, 2H), 1,76 (s, 1H),
1,82 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,19 (d, J=7,8Hz, 2H),
3,30-3,40 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,64 (dd, J=8,8,
6,4Hz, 1H), 4,02 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,60-4,70 (m,
1H), 6,70 (t, J=9,3Hz, 1H), 7,05 (dd, J=9,3, 2,4Hz, 1H), 7,35 (dd,
J=16,1, 2,4Hz, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 363 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{24}FN_{4}O_{3} (MH^{+}): calcd 363,1832;
encontrado, 363,1833
El compuesto del título,
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(363 mg), se preparó a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(526 mg) como se describe en el Ejemplo 2.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,91 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,96 (s, 3H),
3,26 (d, J=9,3Hz, 2H), 3,50-3,80 (m, 5H), 3,99 (t,
J=9,3Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,70-4,80
(m, 1H), 6,58 (t, J=9,3Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 1H),
7,20-7,40 (m, 6H)
MS (FAB^{+}) m/z: 511 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{27}H_{32}FN_{4}O_{5} (MH^{+}): calcd 511,2357;
encontrado 511,2342
El compuesto del título,
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-hidroxiacetil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(191 mg), se preparó a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(312 mg) como se describe en el Ejemplo 3.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,82 (s, 3H), 2,09 (s, 2H),
2,65 (s, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,24 (d, J=8,8Hz, 2H),
3,36-3,39 (m, 2H), 3,60-3,70 (m,
3H), 4,03 (t, J=9,0Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,60-4,70
(m, 1H), 6,76 (t, J=9,8Hz, 1H), 7,08 (dd, J=9,8, 2,4Hz, 1H), 7,38
(dd, J=16,1, 2,4Hz, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 421 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{20}H_{26}FN_{4}O_{5} (MH^{+}): calcd 421,1887;
encontrado 421,1862
Una suspensión de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(954 mg) y un catalizador de paladio (7,5% sobre carbón vegetal, 668
mg) en metanol (38 ml) se hidrogenó a 1 atm durante 7 horas a
temperatura ambiente. Después de filtrar el catalizador, se
concentró el filtrado a vacío para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(716 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,47 (s, 2H), 1,82 (s, 3H),
2,15 (s, 1H), 3,17 (d, J=8,8Hz, 2H), 3,30-3,40 (m,
2H), 3,52 (dd, J=8,8, 2,4Hz, 2H), 3,64 (dd, J=9,3, 6,4Hz, 1H), 4,02
(t, J=9,3Hz, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H),
6,67-6,72 (m, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4Hz, 1H), 7,35
(dd, J=16,1, 2,4Hz, 1H)
MS (EI^{+}) m/z: 348 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{21}FN_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 348,1598;
encontrado, 348,1635
Paso
1
A una solución de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1-benciloxicarbonilamino-3-fluorobenceno
(6,46 g) en tetrahidrofurano seco (65 ml) se añadió una solución de
n-butillitio en hexano (1,6 M, 8,51 ml) a
-78ºC, y la mezcla se agitó a esa misma temperatura
durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla a -78ºC
butilato de (R)-Glicidilo (2,11 ml) y la mezcla se
dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de
enfriar rápidamente la reacción por adición de una solución acuosa
de cloruro de amonio y dilución con acetato de etilo, la mezcla
resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró, y luego se concentró a vacío. Una cromatografía
flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 1:5) del residuo dio
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(3,95 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (s, 9H), 1,90 (s, 2H), 2,47 (s, 1H), 3,27 (d,
J=8,8Hz, 2H), 3,50-4,00 (m, 4H), 3,88 (dd, J=8,8,
6,8Hz, 1H), 3,95 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,45 (s, 2H),
4,60-4,80 (m, 1H), 6,55 (t, J=9,3Hz, 1H), 7,02 (dd,
J=8,8, 2,4Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H)
MS (EI^{+}) m/z: 497 (M^{+})
Paso
2
A una solución de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(3,95 g) en diclorometano (119 ml) se añadieron sucesivamente
trietilamina (2,22 ml) y cloruro de metanosulfonilo (922 \mul) a
0ºC, y la mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 5 minutos.
Se lavó la mezcla con ácido clorhídrico 1N, agua, una solución
acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secaron los extractos
orgánicos sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y luego se
concentraron a vacío para dar
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona,
que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. Una mezcla
de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
bruta así obtenido y azida de sodio (1,78 g) en
N,N-dimetilformamida (90 ml) se calentó a 70ºC
durante 15 horas, y luego se concentró a vacío. Se diluyó el residuo
con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y
luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
hexano:acetato de etilo = 10:9) del residuo produjo
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(3,40 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (s, 9H), 1,90 (s, 2H), 2,46 (s, 1H), 3,28 (d,
J=8,8Hz, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 3,76 (dd, J=8,8,
6,1Hz, 1H), 4,00 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,45 (s, 2H),
4,70-4,80 (m, 1H), 6,55 (t, J=9,3Hz, 1H),
6,90-7,10 (m, 1H), 7,20-7,40 (m,
6H)
MS (EI^{+}) m/z: 522 (M^{+})
Paso
3
Una suspensión de
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(3,40 g) y catalizador Lindlar (5% de paladio sobre CaCO_{3}
parcialmente empobrecido con plomo, 1,70 g) en diclorometano (20 ml)
y metanol (102 ml) se hidrogenó a 1 atm durante 2,5 horas a
temperatura ambiente. Después de la filtración del catalizador, el
filtrado se concentró al vacío para producir
5(R)-aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(3,27 g).
Paso
4
A una solución de
5(R)-aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(3,27 g) en diclorometano (65 ml) se añadió trietilamina (1,09 ml) y
anhídrido acético (696 \mul) a 0ºC, y la mezcla se agitó a esa
misma temperatura durante 30 minutos. Después de enfriar rápidamente
la reacción por adición de agua, la mezcla se extrajo con
diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron, y luego se concentraron a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 20:1) del
residuo dio
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(3,19 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (s, 9H), 1,90 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,46 (s, 1H),
3,27 (d, J=8,3Hz, 2H), 3,50-3,80 (m, 5H), 3,97 (t,
J=9,0Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,54
(t, J=9,3Hz, 1H), 6,96 (dd, J=9,3, 2,4Hz, 1H),
7,20-7,40 (m, 6H)
MS (EI^{+}) m/z: 538 (M^{+})
A una solución de
5(R)-aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(323 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió trietilamina (200
\mul) y ditioacetato de etilo (84 \mul), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 11 días y se concentró al vacío. Una
cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 4:5) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-bu-
toxicarbonil] amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida (241 mg).
toxicarbonil] amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida (241 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,58 (s, 9H), 1,80-2,00 (m, 2H),
2,40-2,50 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,28 (d, J=8,8Hz,
2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,75 (d, J=9,3, 6,8Hz, 1H),
3,90-4,10 (m, 2H), 4,20-4,30 (m,
1H), 4,45 (s, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 6,54 (t,
J=9,3Hz, 1H), 6,95 (dd, J=9,3, 2,4Hz, 1H), 7,20-7,40
(m, 6H)
MS (FAB^{+}) m/z: 555 (MH^{+})
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida
(238 mg) en metanol (2 ml) se añadió una solución de cloruro de
hidrógeno en metanol (4,4 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar rápidamente
la reacción mediante adición de una disolución acuosa de bicarbonato
de sodio, se extrajo la mezcla resultante con diclorometano. Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron, y luego se concentraron al vacío. Una cromatografía flash
(sílice, acetato de etilo:metanol = 15:1) del residuo dio
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida
(114 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,58 (s, 2H), 1,99 (s, 1H),
2,42 (s, 3H), 3,16 (d, J=9,3Hz, 2H), 3,49 (dd, J=9,3, 2,9Hz, 2H),
3,70 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H),
3,80-3,90 (m, 1H), 4,06 (t, J=9,0Hz, 1H),
4,80-4,90 (m, 1H), 6,68 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,05 (dd,
J=8,8, 2,4Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H)
MS (FAB^{+}) m/z: 455 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{24}H_{27}FN_{4}O_{2}S (MH^{+}): calc 454,1839;
encontrado 455,1936
Paso
1
A una solución de
5(R)-aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(149 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió una solución de
1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona
(86,2 mg) en diclorometano (5 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se lavó la mezcla con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y luego
se concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
hexano:acetato de etilo = 3:5) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]isotiocianato
(135 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (s, 9H), 1,90 (s, 2H), 2,45 (s, 1H), 3,29 (d,
J=8,3Hz, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H),
3,70-4,00 (m, 3H), 4,10 (t, J=9,0Hz, 1H), 4,45 (s,
2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,56 (t, J=9,3Hz, 1H), 7,01
(dd, J=9,3, 2,9Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 6H)
MS (EI^{+}) m/z: 538 (M^{+})
Paso
2
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]isotiocianato
(135 mg) en metanol (0,5 ml) se añadió una solución de amoníaco en
metanol (solución 7N, 3,57 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, y luego se concentró al vacío para dar
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tiourea,
que se utilizó sin más purificación. Se preparó
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tiourea
(84,3 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tiourea
tal como se describe en el Ejemplo 11.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,61 (s, 2H), 2,04 (s, 1H),
3,16 (d, J=9,3Hz, 2H), 3,49 (dd, J=9,3, 2,0Hz, 2H),
3,60-3,90 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,03 (t, J=9,0Hz,
1H), 4,78 (brs, 1H), 6,69 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4Hz,
1H), 7,10-7,40 (m, 6H)
MS (FAB^{+}) m/z: 456 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{23}H_{27}FN_{5}O_{2}S (MH^{+}): calc 456,1870;
encontrado 456,1850
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(583 mg) en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de
hidrógeno en metanol (saturado, 1,5 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró a vacío.
Se disolvió el residuo en agua (5 ml), se transformó en alcalina
mediante la adición de una disolución saturada de bicarbonato de
sodio. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se
lavaron con agua, y luego se secaron a vacío para producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(377 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,99-1,04
(m, 1H), 1,48-1,53 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 3,16 (d,
J=8,9Hz, 2H), 3,28-3,32 (m, 2H), 3,38 (t, J=5,4Hz,
2H), 3,56 (dd, J=9,3, 2,0Hz, 2H), 3,65 (dd, J=9,2, 6,4Hz, 1H), 4,03
(t, J=9,3Hz, 1H), 4,49 (t, J=5,4Hz, 1H), 4,63-4,70
(m, 1H), 6,74 (t, J=9,3Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,4Hz, 1H), 7,36
(dd, J=16,1, 2,4Hz, 1H), 8,22 (t, J=5,4Hz, 1H)
MS (EI^{+}) m/z: 363 (M^{+})
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(702 mg) a partir de
1-benciloxicarbonilamino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(1,19 g) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 406 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{27}FN_{2}O_{5} (M^{+}): calcd, 406,1904;
encontrado, 406,1930
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(R)-azidometil-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]
oxazolidin-2-ona (659 mg) a partir
de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(698 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 431 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{26}FN_{5}O_{4} (M^{+}): calcd, 431,1969;
encontrado, 431,1960
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(588 mg) a partir de
5(R)-azidometil-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]
oxazolidin-2-ona (655 mg) tal como
se describe en el Ejemplo 9.
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(345 mg) a partir de
1-benciloxicarbonilamino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(450 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 336 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{21}FN_{2}O_{4} (M^{+}): calcd, 336,1485;
encontrado, 336,1477
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(R)-azidometil-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(332 mg) a partir de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(290 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (286 mg) a partir de
5(R)-azidometil-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(332 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 377 (M^{+})
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(500 mg), 3-hidroxiisoxazol (152 mg) y
trifenilfosfina (541 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (362 mg), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 9:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-isoxazolil)oximetil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(398 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 430 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{23}FN_{4}O_{5} (M^{+}): calcd, 430,1652;
encontrado, 430,1698
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(105 mg) en piridina (3 ml) se añadió anhídrido acético (57 \mul),
y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas, y luego se concentró a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, diclorometano:metanol =
10:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(88,6 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 390 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 390,1703;
encontrado, 390,1694
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(105 mg) en piridina (1 ml) y diclorometano (4 ml) se añadió cloruro
de benzoilo (70 \mul), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos, luego se concentró a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, diclorometano:metanol = 9:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-benzoilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(96,2 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 452 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 452,1860;
encontrado, 452,1874
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-fenilsulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (97,7 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(105 mg) y cloruro de bencenosulfonilo (77 \mul) tal como se
describe en el Ejemplo 18.
MS (EI^{+}) m/z: 488 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{23}H_{25}FN_{4}O_{5}S(M^{+}): calcd, 488,1530;
encontrado, 488,1547
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metanosulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(118 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(105 mg) y cloruro de metanosulfonilo (46 \mul) tal como se
describe en el Ejemplo 18.
MS (EI^{+}) m/z: 426 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{23}FN_{4}O_{5}S(M^{+}): calcd, 426,1373;
encontrado, 426,1376
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(139 mg) en dimetilformamida (5 ml) se añadió isocianato de
trimetilsililo (0,27 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, luego se concentró a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, diclorometano:metanol:NH_{4}OH =
50:8:0,5) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carbamoilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (112 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 392 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{23}FN_{5}O_{4} (M^{+}): calcd, 392,1734;
encontrado, 392,1731
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,00 g) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) se añadió
1-hidroxi-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona
1-óxido (1,16 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de su dilución con agua, la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se
concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol = 19:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(766 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 361 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4} (M^{+}): calcd, 361,1438;
encontrado, 361,1469
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(321 mg) en metanol (17 ml) se añadió una disolución 1N de hidróxido
de sodio (1,78 ml) y óxido de plata(I) (309 mg), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de retirar
por filtración los materiales insolubles, se concentró el filtrado
al vacío, y luego se añadió cloroformo al residuo. Los precipitados
resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con ácido
clorhídrico 1N y agua, y luego se secaron para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(297 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 377 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{20}FN_{3}O_{5} (M^{+}): calcd, 377,1387;
encontrado, 377,1367
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(139 mg) en metanol (5 ml) se añadió carbonato de potasio (112 mg) y
clorhidrato de etil éster de ácido etanimídico (96,8 mg), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de
retirar por filtración los materiales insolubles, se concentró el
filtrado al vacío. Una cromatografía flash (sílice,
diclorometano:metanol:NH_{4}OH = 20:10:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-iminoetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(76,9 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 390 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{25}FN_{5}O_{3} (MH^{+}): calcd, 390,1941;
encontrado, 390,1966
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(36,3 mg) y tetrabromometano (49,7 mg) en diclorometano (1 ml) se
añadió trifenilfosfina (39,3 mg), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, luego se concentró a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 19:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(30,1 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 425 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}BrFN_{3}O_{3} (M^{+}): calcd, 425,0750;
encontrado, 425,0739
Una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(300 mg) y cianuro de sodio (52,0 mg) en dimetilformamida (1,4 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 1 día, luego se concentró a
vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano, la solución se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y
luego se concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato
de etilo:metanol = 19:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(259 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 372 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{21}FN_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 372,1598;
encontrado, 372,1596
Una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(115 mg) en piridina (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
3 días, luego se concentró a vacío. La solución metanólica del
residuo fue tratada con carbón vegetal, se filtró, y luego se
concentró a vacío. La solución acuosa del residuo fue liofilizada
para producir bromuro de
N-[4-[1-(5(S)-acetilaminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-fluoro]fenil-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metil-piridinio
(128 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 425
[(M-Br)^{+}]
HRMS (FAB^{+}) para
C_{23}H_{26}FN_{4}O_{3}
[(M-Br)^{+}]: calc 425,1989; encontrado
425,1950
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(280 mg) en dimetilformamida (5 ml) se añadió
N-hidroxisuccinimida (124 mg) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (230 mg), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de retirar
por filtración los materiales insolubles, se lavaron con acetato de
etilo. El filtrado se lavó con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró, y luego se concentró a vacío. Una cromatografía
flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 19:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(349 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 475 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{22}H_{24}FN_{4}O_{7} (MH^{+}): calcd, 475,1629;
encontrado, 475,1618
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoil
oxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (160 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una
disolución acuosa de hidróxido de amonio (28%, 1 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró a
vacío. El residuo fue tratado con agua, los precipitados resultantes
se recogieron por filtración y se lavaron con agua y
tetrahidrofurano para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(115 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 376 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 376,1547;
encontrado, 376,1552
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(100 mg) en dimetilformamida (2 ml) se añadió metanol (17,0 mg) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (109 mg), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se concentró
a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol =
19:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(101 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 391 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{3}O_{5} (M^{+}): calcd, 391,1543;
encontrado, 391,1515
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(157 mg) y
1,3-bis(benciloxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea
(161 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió
trietilamina (125 \mul), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 día. Después de dilución con diclorometano, se
lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y luego se concentró a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, hexano:acetato de etilo = 5:2) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N',N''-bis(benciloxicarbonil)
guanidin]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(288 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 659 (MH^{+})
Una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N',N''-bis
(benciloxicarbonil)guanidin]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(224 mg) y un catalizador de paladio (10% sobre carbón vegetal, 67,2
mg) en metanol (5 ml) y diclorometano (5 ml) se hidrogenó a 1 atm
durante 7 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar el
catalizador, el filtrado se concentró a vacío para producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-guanidin-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(127 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 390 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{24}FN_{6}O_{3} (MH^{+}): calcd, 391,1894;
encontrado, 390,1888
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(180 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió metilamina (30% de
solución en etanol, 0,40 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Los precipitados resultantes se recogieron
por filtración, se lavaron con agua y tetrahidrofurano para producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metilcarbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(141 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 390 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 390,1703;
encontrado, 390,1710
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(180 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió una solución de
clorhidrato de dimetilamina (309 mg) y bicarbonato de sodio (637 mg)
en agua (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora, luego se concentró a vacío. El residuo se trató con agua,
los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se
lavaron con agua y tetrahidrofurano para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-dimetilcarbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(138 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 404 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{25}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 404,1860;
encontrado, 404,1864
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió piperidina (135 mg), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se
concentró a vacío. El residuo se trató con agua, los precipitados
resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua para
producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,
5\alpha,6\alpha)-6-(piperidin-1-il)carbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida (128 mg).
5\alpha,6\alpha)-6-(piperidin-1-il)carbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida (128 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 444 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{23}H_{29}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 444,2173;
encontrado, 444,2152
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(morfolin-4-il)carbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(128 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y morfolina (138 mg) tal como se describe en el Ejemplo
35.
MS (EI^{+}) m/z: 446 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{27}FN_{4}O_{5}(M^{+}): calcd, 446,1965;
encontrado, 446,1984
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-(2-hidroxietil)carbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(130 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(180 mg) y etanolamina (116 mg) tal como se describe en el Ejemplo
35.
MS (FAB^{+}) m/z: 420 (M^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{20}H_{25}FN_{4}O_{5}(M^{+}): calcd, 420,1809;
encontrado, 420,1779
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(262 mg) en metanol (7 ml) se añadió cloruro de cobalto(II)
hexahidratado (335 mg) y borohidruro de sodio (266 mg) a 0ºC, y la
mezcla se agitó durante 1 hora. Después de enfriar rápidamente la
reacción por adición de ácido clorhídrico 1N (7 ml), se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró
a vacío. El residuo se transformó en alcalino por adición de una
disolución de hidróxido de amonio, luego se concentró a vacío. Una
cromatografía flash (sílice tipo NH, acetato de etilo:metanol = 9:1)
del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-aminoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(139 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 376 (M^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{25}FN_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 376,1911;
encontrado, 376,1899
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(340 mg) en dioxano (20 ml) se añadió yoduro de metilmagnesio (3,0M
en solución en dietil éter, 1,25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 14 horas. Después de enfriar
rápidamente la reacción por adición de una disolución saturada de
cloruro de amonio, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, luego se concentraron a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 50:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(163 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 377 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{24}FN_{3}O_{4} (M^{+}): calcd, 377,1751;
encontrado, 377,1740
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(160 mg) en sulfóxido de dimetilo (4 ml) se añadió
1-hidroxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
1-óxido (178 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas. Después de diluir la mezcla con una disolución
saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, luego se concentraron a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 20:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(119 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 375 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{3}O_{4} (M^{+}): calcd, 375,1594;
encontrado, 375,1556
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(130 mg) y acetato de sodio (177 mg) en metanol (5 ml) se añadió
clorhidrato de hidroxilamina (75,0 mg), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró al vacío.
El residuo se trató con agua, y los precipitados resultantes se
recogieron por filtración y se lavaron con agua para producir
(E)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(132 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 376 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 376,1547;
encontrado, 376,1558
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(100 mg) y acetato de sodio (90,8 mg) en metanol (5 ml) se añadió
clorhidrato de hidroxilamina (38,5 mg), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se concentró a vacío.
El residuo se trató con agua, y los precipitados resultantes se
recogieron por filtración y se lavaron con agua. La solución de
metanol del filtrado se concentró a vacío. Una cromatografía de capa
fina preparativa (sílice, aceto de etilo:metanol = 20:1) del residuo
produjo
(Z)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(34,0 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 376 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{4}O_{4} (M^{+}): calcd, 376,1547;
encontrado, 376,1582
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(metoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(152 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (104
mg) tal como se describe en el Ejemplo 41.
MS (EI^{+}) m/z: 390 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{4}(M^{+}): calcd, 390,1703;
encontrado, 390,1717
A una solución de
O-[t-butoxicarbonilmetil)hidroxilamina (157
mg) en metanol (7 ml) se añadió
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(350 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora, luego se concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
aceto de etilo:metanol = 20:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonilmetiloxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(473 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 490 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{24}H_{31}FN_{4}O_{6} (M^{+}): calcd, 490,2228;
encontrado, 490,2273
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonilmetiloxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(220 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1
ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas, luego se concentró a vacío. El residuo fue tratado con agua y
acetonitrilo, y los precipitados resultantes se recogieron por
filtración para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(carboxilmetiloxiimino)metil]-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(120 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 433
[(M-H^{+})]
HRMS (FAB^{+}) para
C_{20}H_{22}FN_{4}O_{6} (M-H^{+}): calc,
433,1523; encontrado, 433,1501
A una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(164 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (151 mg) y trifenilfosfina (392 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una cromatografía
flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 9:1) de la mezcla produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 358 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{19}FN_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 358,1441;
encontrado, 358,1477
Una suspensión de cloruro de litio (25 mg),
aducto
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(10 mg) y
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(99 mg) en N-metilpirrolidona (0,4 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos bajo atmósfera de Ar. A la
mezcla resultante, se añadió una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (100 mg) en N-metilpirrolidona (0,4 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después
de adición de acetato de etilo y agua, se retiraron los materiales
insolubles por filtración. Los extractos orgánicos se lavaron con un
10% de una disolución de hidróxido de amonio, agua, y salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a vacío.
Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 30:1)
del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo
[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(79 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,73-0,75 (m, 1H), 1,05 (s, 9H),
1,50-1,60 (m, 1H), 1,80-1,90 (m,
1H), 2,02 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H),
2,90-3,00 (m, 1H), 3,50-3,80 (m,
5H), 4,04 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,76-4,78 (m, 1H), 6,47
(m, 1H), 7,10-7,70 (m, 13H)
MS (FAB^{+}) m/z: 599 (MH^{+})
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]
metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(383 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió una disolución de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1M, 1,28 ml) a
0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas.
Después de diluir la mezcla con agua, la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, luego se
concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol =10:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo
[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(111 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,50-0,60
(m, 1H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,81 (s, 3H),
1,87-1,90 (m, 1H), 2,70 (d, J=17,1Hz, 1H), 2,95 (dd,
J=17,1, 7,3Hz, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,40 (t,
J=5,4Hz, 2H), 3,71 (dd, J=8,8, 6,4Hz, 1H), 4,10 (t, J=8,8Hz, 1H),
4,68-4,75 (m, 1H), 6,43 (m, 1H),
7,21-7,24 (m, 1H), 7,33 (t, J=8,8Hz, 1H),
7,40-7,50 (m, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 361 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{2}O_{4} (MH^{+}): calcd, 361,1564;
encontrado, 361,1555
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(270 mg) en diclorometano (8 ml) se añadieron N-óxido de
N-metilmorfolina (136 mg), cedazos moleculares 4A
(pulverizado, 188 mg), y perrutenato de tetrapropilamonio (27 mg) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora.
Después de retirar por filtración los materiales insolubles, el
filtrado se concentró a vacío para producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. Se añadió
acetato de sodio (375 mg) a una solución de clorhidrato de
hidroxilamina (165 mg) en metanol (8 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla resultante se
añadió
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
y metanol (5 ml), y el conjunto fue sonicado durante 10 minutos y
agitado a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró a
vacío. El residuo se diluyó con agua, los precipitados resultantes
se recogieron por filtración, y se secaron a vacío para producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]
hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. A una
suspensión de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
en tetrahidrofurano (8 ml), se añadieron azodicarboxilato de
diisopropilo (228 mg) y trifenilfosfina (608 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se dejó reposar
durante toda la noche, y luego se concentró a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 10:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (173 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,90-1,00 (m, 1H), 2,02 (s, 3H),
2,30-2,40 (m, 1H), 2,68-2,72 (m,
1H), 2,90 (d, J=17,6Hz, 1H), 3,18 (dd, J=17,6, 6,4Hz, 1H),
3,60-3,80 (m, 2H), 3,77 (dd, J=8,8, 6,4Hz, 1H), 4,04
(t, J=8,8Hz, 1H), 4,76-4,82 (m, 1H), 6,45 (m, 1H),
7,14 (dt, J=8,3, 2,0Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,3Hz, 1H), 7,43 (dt,
J=14,2, 2,0Hz, 1H)
MS (EI^{+}) m/z: 355 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{3} (M^{+}): calcd, 355,1332;
encontrado, 355,1354
Una suspensión de cloruro de litio (286 mg),
aducto de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(233 mg) y
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-3-[(trifluorometanosulfonil)oxil]-biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(997 mg) en N-metilpirrolidona (6 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos bajo atmósfera de Ar. A la
mezcla resultante se añadió una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (1,12 g) en N-metilpirrolidona (6 ml), y
la mezcla se agitó a 40ºC durante 24 horas. Después de diluir la
mezcla con acetato de etilo y agua, se retiraron los materiales
insolubles por filtración. Los extractos orgánicos se lavaron con
una solución al 10% de hidróxido de amonio, agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentraron a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:acetona =
5:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[bis(t-butoxicarbonil)amino]biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(503 mg). A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[bis(t-butoxicarbonil)amino]biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(503mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió una solución de
cloruro de hidrógeno en etanol (1 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de diluir la mezcla con
dietil éter, los precipitados resultantes se recogieron por
filtración para producir clorhidrato de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(161 mg).
Pto. Fus.: 215-220ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,81 (s, 3H),
2,00-2,03 (m, 1H), 2,03-2,10 (m,
1H), 2,40-2,42 (m, 1H), 2,81 (d, J=17,1Hz, 1H), 3,06
(dd, J=17,1, 7,3Hz, 1H), 3,30-3,70 (m, 2H), 3,72
(dd, J=8,8, 6,4Hz, 1H), 4,10 (t, J=8,8Hz, 1H),
4,70-4,80 (m, 1H), 6,34 (s, 1H),
7,20-7,30 (dt, 1H), 7,37 (t, J=8,8Hz, 1H),
7,46-7,50 (dt, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 346 (MH^{+}) (base
libre)
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{3}O_{3} (MH^{+}): calcd, 346,1567;
encontrado, 346,1571 (base libre)
Una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(213 mg) y azida de sodio (114 mg) en DMF (3 ml) se calentó a 70ºC
durante 48 horas. Después de diluir la mezcla con acetato de etilo,
se lavó la solución con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol = 15:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-azidometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(160 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 388 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{6}O_{3} (M^{+}): calcd, 388,1659;
encontrado, 388,1697
Una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-azidometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(153 mg) y un catalizador de paladio (10% sobre carbón vegetal, 31
mg) en metanol (5 ml) y diclorometano (1 ml) se hidrogenó a 1 atm
durante 4,5 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración
del catalizador, se concentró el filtrado al vacío. El tratamiento
del residuo con etanol diisopropil éter produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(132 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 362 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{23}FN_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 362,1754;
encontrado, 362,1782
La mezcla de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(348 mg), triflato de 2-piridilo (295 mg) y
trietilamina (209 \mul) en DMSO (2 ml) se calentó a 100ºC durante
36 horas. Después de diluir la mezcla con
diclorometano-metanol (10:1), se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y luego se concentró
a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol =
12:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(piridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(76,5 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,76 (s, 2H), 1,82 (s, 3H),
3,27-3,40 (m, 5H), 3,64-3,74 (m,
3H), 4,04 (t, J=9,0Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,53-6,57
(m, 2H), 6,74-6,80 (m, 2H), 7,09 (dd, J=8,8, 2,4Hz,
1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,99 (d, J=3,7Hz, 1H), 8,27
(t, J=5,9Hz, 1H)
MS (EI^{+}) m/z: 425 (M^{+})
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(592 mg) y carbonato de potasio (224 mg) en DMF (4,5 ml) se añadió
bromoacetato de bencilo (235 \mul) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de diluir la mezcla
con acetato de etilo, se lavó la solución con agua y salmuera. Se
secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron, luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, acetato de etilo:metanol = 25:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-bencil-(N-benciloxicarbonil)metil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(756 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 587 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{33}H_{36}FN_{4}O_{5} (M^{+}): calcd, 587,2670;
encontrado, 587,2669
Paso
1
Una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-bencil-(N-benziloxicarbonil)metil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(751 mg), cloruro de litio (271 mg) y borohidruro de sodio (242 mg)
en tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas. Después de diluir la mezcla con agua, se
extrajo la solución con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron, luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, diclorometano: metanol:acetona = 15:1:0,5) del residuo
produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-bencil-N-(2-hidroxietil)]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(601 mg).
Paso
2
Una suspensión de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-bencil-N-(2-hidroxietil)]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(594 mg) y un catalizador de paladio (10% sobre carbón vegetal, 297
mg) en metanol (5 ml) se hidrogenó a 1 atm durante 8 horas a
temperatura ambiente. Después de filtrar el catalizador, se
concentró el filtrado a vació para producir
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-(2-hidroxietil)]
amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(482 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 393 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{26}FN_{4}O_{4} (MH^{+}): calcd, 393,1938;
encontrado, 393,1949
A una mezcla de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-(2-hidroxietil)]
amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(287 mg) y bicarbonato de sodio (61,3 mg) en dioxano (4 ml) y agua
(1,6 ml) se añadió cloroformato de bencilo (104 \mul) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 20 minutos. Después
de diluir la mezcla con acetato de etilo, se lavó la solución con
agua y salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron, luego se concentraron a vacío para
producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-benciloxicarbonil-N-(2-hidroxietil)]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(228 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 526
(M-H^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{27}H_{31}FN_{4}O_{6} (MH^{+}): calcd, 526,2228;
encontrado, 526,2203
Paso
1
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-benciloxicarbonil-N-(2-hidroxietil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(211 mg) en diclorometano (4 ml) se añadió trietilamina (279 \mul)
y cloruro de metanosulfonilo (155 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
esa misma temperatura durante 20 minutos. La mezcla se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, luego se
concentró a vacío para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-benciloxicarbonil-N-(2-metanosulfonil
oxietil)]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(276 mg).
\newpage
Paso
2
Una mezcla de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-benciloxicarbonil-N-(2-metanosulfoniloxietil)]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(276 mg) y azida de sodio (91,0 mg) en DMF (3 ml) se calentó a 70ºC
durante 12 horas. Después de diluir la mezcla con acetato de etilo,
se lavó la solución con agua. Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, luego se concentraron
a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol =
20:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-(2-azidoetil)-N-benciloxicarbonil]
amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (158 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 551
(M-H^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{27}H_{30}FN_{7}O_{5} (M-H^{+}): calc,
551,2292; encontrado, 551,2282
Una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-(2-azidoetil)-N-benciloxicarbonil]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(155 mg) y un catalizador de paladio (10% sobre carbón vegetal, 77,5
mg) en tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (2 ml) se hidrogenó a 1 atm
durante 7 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración del
catalizador, se concentró el filtrado al vacío. Una cromatografía
flash (NH-sílice, diclorometano:metanol = 97:3) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-aminoetil)]amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(65,3 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 392 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{27}FN_{5}O_{3} (MH^{+}): calcd, 392,2098;
encontrado, 392,2107
Una mezcla de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(105 mg),
3-cloro-2-cianopirazina
(46,0 mg) y trietilamina (63 \mul) se calentó a 100ºC durante 6
horas. Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol =
7:3) de la mezcla produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-cianopirazin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(75,3 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 451 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{27}FN_{5}O_{3} (M^{+}): calcd, 451,1768;
encontrado, 451,1742
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-cianopiridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(100 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(105 mg),
2-cloro-3-cianopiridina
(46 mg) tal como se describe en el Ejemplo 59.
MS (EI^{+}) m/z: 450 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{23}H_{23}FN_{6}O_{3}(M^{+}): calcd, 450,1816;
encontrado, 450,1838
\newpage
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-cianopiridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(135 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(139 mg),
2-cloro-5-cianopiridina
(67 mg) tal como se describe en el Ejemplo 59.
MS (EI^{+}) m/z: 450 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{23}H_{23}FN_{6}O_{3}(M^{+}): calcd, 450,1816;
encontrado, 450,1799
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(pirimidin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(109 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(105 mg), 2-fluoropirimidina (44 mg) tal como se
describe en el Ejemplo 59.
MS (EI^{+}) m/z: 426 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{23}FN_{6}O_{3}(M^{+}): calcd, 426,1816;
encontrado, 426,1825
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]amina
(126 mg) en piridina (2 ml) se añadió anhídrido difluoroacético (81
mg) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después de diluir la mezcla con acetato de etilo, se lavó la
solución con ácido clorhídrico 1N, salmuera y una disolución
saturada de bicarbonato de sodio. Se secaron los extractos orgánicos
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, luego se concentraron
a vacío. Una cromatografía flash (sílice, diclorometano:acetona =
5:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
difluoroacetamida (108 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 484 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{27}F_{3}N_{4}O_{5} (M^{+}): calcd, 484,1934;
encontrado, 484,1889
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
difluoroacetamida (169 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (2 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora y luego se concentró a vacío. Después de diluir el
residuo con diclorometano y metanol, se añadió a la mezcla una
disolución saturada de bicarbonato de sodio, luego se concentró a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, diclorometano:acetona = 5:1)
del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]difluoroacetamida
(95,3 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 384 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{3} (M^{+}): calcd, 384,1409;
encontrado, 406,1389
\newpage
y
A una suspensión de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
difluoroacetamida (180 mg) en etanol se añadió clorhidrato de
hidroxilamina (210 mg) y acetato de sodio (494 mg), se calentó a
reflujo durante 30 horas, y luego se concentró a vacío. Después de
añadir agua al residuo, se recogieron los precipitados resultantes
por filtración y se secaron al aire. Una cromatografía flash
(sílice, diclorometano:metanol = 4:1) de los precipitados produjo
(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[amino(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(78 mg) y
(Z)-N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[amino(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(35 mg).
Forma (E): MS (FAB^{+}) m/z: 392
(MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{23}FN_{5}O_{4} (MH^{+}): calcd, 392,1734;
encontrado, 392,1750
Una mezcla de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y O-(2-metoxietil)hidroxilamina
bruta (preparada a partir de
N-(2-metoxietoxi)ftalimida (442 mg)) en
etanol (5 ml) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas y luego se concentró a vacío. Una cromatografía
flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 19:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(metoxi)etoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(172 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 434 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{27}FN_{4}O_{5} (M^{+}): calcd, 434,1965;
encontrado, 434,1923
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(dimetilamino)etoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(152 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg), clorhidrato de O-(dimetilaminoetil)hidroxilamina
bruto (preparado a partir de
N-(2-dimetilaminoetoxi)ftalimida (469 mg)) y
acetato de sodio (328 mg) tal como se describe en el Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 447 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{30}FN_{5}O_{4}(M^{+}): calcd, 447,2282;
encontrado, 447,2275
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(dimetilamino)propoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(176 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg), clorhidrato de O-(dimetilaminopropil)hidroxilamina
bruto (preparado a partir de
N-(2-dimetilaminopropoxi)ftalimida (497 mg)),
y acetato de sodio (328 mg) tal como se describe en el Ejemplo
66.
MS (EI^{+}) m/z: 461 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{23}H_{32}FN_{5}O_{4}(M^{+}): calcd, 461,2438;
encontrado, 461,2414
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-hidroxietoxi)iminoetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(149 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y O-(2-hidroxietil)hidroxilamina
bruta (preparada a partir de
N-(2-hidroxietoxi)ftalimida (414 mg)) tal
como se describe en el Ejemplo
66.
66.
MS (EI^{+}) m/z: 420 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{25}FN_{4}O_{5}(M^{+}): calcd, 420,1809;
encontrado, 420,1778
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(1-t-butoxicarboxil-1-metil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(280 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(200 mg) y
O-[1-(1-t-butilcarbonil-1-metil)etil]hidroxilamina
bruta (preparada a partir de
N-[1-(1-t-butoxicarboxil-1-metil)etoxi]ftalimida
(611 mg)) tal como se describe en el Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 518 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{26}H_{35}FN_{4}O_{6}(M^{+}): calcd, 518,2541;
encontrado, 518,2549
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(1-t-butoxicarboxil-1-metil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(230 mg) en diclorometano (8 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2
ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas,
luego se concentró a vacío. Después de añadir agua al residuo, se
recogieron los precipitados resultantes por filtración, se lavaron
con agua y acetato de etilo, y se secaron para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(1-carboxil-1-metil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(149 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 461
(M-H^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{22}H_{26}FN_{4}O_{6}(M-H^{+}):
calcd, 461,1836; encontrado, 461,1849
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(5-tetrazolilmetoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(125 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(120 mg), clorhidrato de
O-[(5-tetrazolil)metil]hidroxilamina
bruta (preparada a partir de
N-[(5-tetrazolil)metoxi]ftalimida (220
mg)) y acetato de sodio (221 mg) tal como se describe en el Ejemplo
66.
MS (FAB^{+}) m/z: 459 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{20}H_{24}FN_{8}O_{4}(MH^{+}): calcd, 459,1905;
encontrado, 459,1916
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-(4-morfolinil)imino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(175 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y 4-aminomorfolina (55 mg) tal como se
describe en el Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 445 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{28}FN_{5}O_{4}(M^{+}): calcd, 445,2125;
encontrado, 445,2111
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(186 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (150 mg), clorhidrato de
O-[1-(2,3-dihidroxi)propil]hidroxilamina
(119 mg) y acetato de sodio (136 mg) tal como se describe en el
Ejemplo 66.
MS (FAB^{+}) m/z: 451 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{21}H_{28}FN_{4}O_{6}(MH^{+}): calcd, 451,1993;
encontrado, 451,2013
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(1,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(178 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (150 mg), clorhidrato de
O-[2-(1,3-dihidroxi)propil]hidroxilamina
(119 mg) y acetato de sodio (136 mg) tal como se describe en el
Ejemplo 66.
MS (FAB^{+}) m/z: 451 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{21}H_{28}FN_{4}O_{6}(MH^{+}): calcd, 451,1993;
encontrado, 451,1978
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(184 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (150 mg), clorhidrato de
O-[2-(2-hidroxietoxi)etil]hidroxilamina
(131 mg) y acetato de sodio (136 mg) tal como se describe en el
Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 465 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{30}FN_{4}O_{6}(M^{+}): calcd, 465,2149;
encontrado, 465,2168
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(cianometiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(168 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y O-(cianometil)hidroxilamina bruta (preparada a
partir N-(cianometoxi)ftalimida (202 mg)) tal como se
describe en el Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 415 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{22}FN_{5}O_{4}(M^{+}): calcd, 415,1656;
encontrado, 415,1637
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(85,0 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (81,9 mg) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después
de añadir piperidina (120 mg, enlazada a un polímero, 3,5 mmol/g de
resina), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos, y luego se añadió bicarbonato de sodio en polvo (40 mg).
Una cromatografía flash (sílice, diclorometano:metanol = 4:1) de la
mezcla produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
N-Oxido (79 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 375 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{20}FN_{4}O_{4}(MH^{+}): calcd, 375,1469;
encontrado, 375,1450
A una solución de sodio dimsilo en sulfóxido de
dimetilo (preparado a partir de hidruro de sodio (60 mg) y sulfóxido
de dimetilo (1,5 ml)), se añadió una solución de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (536 mg) en sulfóxido de dimetilo (1 ml) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a esa misma temperatura
durante 1 hora. A la mezcla resultante se añadió una solución de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(361 mg) en sulfóxido de dimetilo (1 ml) a temperatura ambiente, y
la mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 1 hora. Después
de enfriar rápidamente la reacción por adición de agua, se extrajo
la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se
concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol =20:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-etenil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(310 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 359 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 359,1645;
encontrado, 359,1671
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-etenil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(120 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió 9-BBN
(0,5M en solución en tetrahidrofurano, 0,8 ml) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió a la mezcla
a 0ºC otra cantidad de 9-BBN (0,5M en solución en
tetrahidrofurano, 0,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas. Se añadió a la mezcla, a 0ºC, peróxido de
hidrógeno (30%, 0,1 ml) y una disolución 2N de hidróxido de sodio
(0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Después de añadir una solución al 5% de tiosulfato de
sodio, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, luego se concentraron a vacío. Una cromatografía
flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 10:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(44 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 377 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{24}FN_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 377,1751;
encontrado, 377,1747
Paso
1
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-etenil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(280 mg) en acetonitrilo (3 ml), acetona (3 ml), y agua (3 ml) se
añadió N-óxido de N-metilmorfolina (NMO, 137 mg) y
óxido de osmio (encapsulado, 10% en peso, 792 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 semanas. Después de haber
retirado por filtración los materiales insolubles, se concentró el
filtrado al vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol = 5:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,
5\alpha,6\alpha)-6-(1,2-dihidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida (147
mg).
5\alpha,6\alpha)-6-(1,2-dihidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida (147
mg).
Paso
2
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1,2-dihidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(100 mg) en DMF (2 ml) y diclorometano (2 ml) se añadió
(4-dimetilamino)piridina (93 mg) y cloruro de
t-butildifenilsililo (139 mg) a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 30
minutos. Después de enfriar rápidamente la reacción por adición de
una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo la
mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentraron al vacío.
Una cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 15:1)
del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[1-(2-t-butildifenilsililoxi-1-hidroxi)etil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(144 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 631 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{35}H_{42}FN_{3}O_{5}Si(M^{+}): calcd, 631,2878;
encontrado, 631,2816
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(t-butildifenilsilil)oxi)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(129 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[1-(2-t-butildifenilsililoxi-1-hidroxi)etil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(142 mg) tal como se describe en el Ejemplo 22.
MS (EI^{+}) m/z: 629 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{35}H_{40}FN_{3}O_{5}Si(M^{+}): calcd, 629,2721;
encontrado, 629,2689
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[1-(2-t-butildifenilsililoxi-1-hidroxi)etil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(129 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió ácido acético (36,9
mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 1M en solución en
tetrahidrofurano, 410 \mul) a temperatura ambiente, y la mezcla
se agitó durante 1 hora. Después de enfriar rápidamente la reacción
por adición de una disolución saturada de cloruro de amonio y
salmuera, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se
concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol = 9:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxiacetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(67 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 391 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{3}O_{5}(M^{+}): calcd, 391,1543;
encontrado, 391,1500
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetil
oxazolidin-2-ona (200 mg) a partir
de
1-benciloxicarbonilamino-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorobenceno
(320 mg) y butirato de (R)-glicidilo (101 mg) tal
como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 422 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{31}FN_{2}O_{4}Si(M^{+}): calcd, 422,2037;
encontrado, 422,2059
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(202 mg) a partir de
(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(190mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 447 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{30}FN_{5}O_{3}Si(M^{+}): calcd, 447,2102;
encontrado, 447,2119
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
a partir de la
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
bruta anteriormente mencionada tal como se describe en el Ejemplo
9.
Paso
4
A una solución de la
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
bruta anteriormente mencionada en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió
fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 1M en solución en
tetrahidrofurano, 500 \mul) a temperatura ambiente, y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Después de enfriar rápidamente la reacción
por adición de una disolución saturada de cloruro de amonio, se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
luego se concentraron al vacío. Una cromatografía flash (sílice,
acetato de etilo:metanol = 9:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(94,0 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 349 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{20}FN_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 349,1438;
encontrado, 349,1455
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metiltio)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(172 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y O-(2-metiltio)etilhidroxilamina
bruta (preparada a partir de
N-(2-metiltioetoxi)ftalimida (197 mg)) tal
como se describe en el Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 450 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{27}FN_{4}O_{4}S(M^{+}): calcd, 450,1737;
encontrado, 450,1736
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metilsulfinil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(188 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y
O-(2-metilsulfinil)etilhidroxilamina bruta
(preparada a partir de
N-(2-metilsulfiniletoxi)ftalimida (210 mg))
tal como se describe en el Ejemplo 66.
MS (FAB^{+}) m/z: 467 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{21}H_{28}FN_{4}O_{5}S(MH^{+}): calc, 467,1764;
encontrado, 467,1760
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metilsulfonil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(194 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(150 mg) y
O-(2-metilsulfonil)etilhidroxilamina bruta
(preparada a partir de
N-(2-metilsulfoniletoxi)ftalimida (224 mg))
tal como se describe en el Ejemplo 66.
MS (FAB^{+}) m/z: 482 (M^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{21}H_{27}FN_{4}O_{6}S(M^{+}): calcd, 482,1635;
encontrado, 482,1656
Paso
1
Una mezcla de
N-[5(S)-3-[5-bromopiridina-2-il)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(170 mg),
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(334mg), tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (31,3
mg), y fosfato de tri-potasio
(n-hidrato, 345 mg) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml)
se calentó a 80ºC durante 1 hora, luego se concentró a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 19:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)
oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(291 mg).
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (103 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(278 mg) ) tal como se describe en el Ejemplo 83.
MS (EI^{+}) m/z: 343 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}N_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 343,1532;
encontrado, 343,1522
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(74 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(90 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 338 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{18}N_{4}O_{3}(M^{+}): calcd, 338,1379;
encontrado, 338,1387
Una mezcla de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(trifluorometanosulfonil)oxi]
fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(601 mg),
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(682 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
(166 mg), y una disolución de carbonato de sodio 2M (2,88 ml) en
dioxano (28 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas, luego se
concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol = 19:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (467 mg) a partir de la
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida anteriormente obtenida tal como se describe en el Ejemplo
83.
MS (EI^{+}) m/z: 378 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{20}F_{2}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd,
378,1391; encontrado, 378,1381
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(45 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]
hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(378 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 373 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{17}F_{2}N_{3}O_{3}(M^{+}): calcd,
373,1238; encontrado, 373,1268
Paso
1
A una solución de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)
oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(4,80 g) en diclorometano (80 ml) se añadió imidazol (1,21 g),
(4-dimetilamino)piridina (721 mg), y cloruro
de triisopropilsililo (2,73 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se lavó la mezcla con agua,
ácido clorhídrico al 5% y salmuera. Los extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y luego se
concentraron al vacío para producir
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(triisopropilsilil)
oxi]metiloxazolidin-2-ona.
A una solución de la
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(triisopropilsilil)
oxi]metiloxazolidin-2-ona
bruta en metanol (67 ml), se añadió hidrato de ácido
p-toluensulfónico (674 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de enfriar
rápidamente la reacción por adición de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera, se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron, luego se concentraron a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 2:3) del
residuo produjo
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(5,31 g).
MS (EI^{+}) m/z: 478 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{25}H_{39}FN_{2}O_{4}Si(M^{+}): calcd, 478,2663;
encontrado, 478,2667
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(3,70 g) a partir de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(3,40 g) tal como se describe en el Ejemplo 25.
MS (EI^{+}) m/z: 540 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{25}H_{38}BrFN_{2}O_{3}Si(M^{+}): calcd,
540,1819; encontrado, 540,1848
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(3,25 g) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(3,70 g) tal como se describe en el Ejemplo 26.
MS (EI^{+}) m/z: 487 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{26}H_{38}FN_{3}O_{3}Si(M^{+}): calcd, 487,2666;
encontrado, 487,2674
Paso
4
y
A una solución de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triiso-
propilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona (1,10 g) y yoduro de metilo (309 \mul) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5M en tolueno, 9,92 ml) a 0ºC durante 15 minutos, y la mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 1 hora. Después de enfriar rápidamente la reacción por adición de una disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 7:3) del residuo produjo 5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona (326 mg) y 5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona (758 mg).
propilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona (1,10 g) y yoduro de metilo (309 \mul) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5M en tolueno, 9,92 ml) a 0ºC durante 15 minutos, y la mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 1 hora. Después de enfriar rápidamente la reacción por adición de una disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 7:3) del residuo produjo 5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona (326 mg) y 5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona (758 mg).
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona:
MS (EI^{+}) m/z: 501 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{27}H_{40}FN_{3}O_{3}Si(M^{+}): calcd, 501,2823;
encontrado, 501,2785
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]
metiloxazolidin-2-ona:
MS (EI^{+}) m/z: 515 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{28}H_{42}FN_{3}O_{3}Si(M^{+}): calcd, 515,2979;
encontrado, 515,2999
\newpage
Paso
5
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(430 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(720 mg) tal como se describe en el Ejemplo 83.
MS (EI^{+}) m/z: 345 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{20}FN_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 345,1489;
encontrado, 345,1528
Paso
6
Se preparó el compuesto del título
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(204 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(218 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 370 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{19}FN_{6}O_{2}(M^{+}): calcd, 370,1554;
encontrado, 370,1560
Paso
7
Se preparó el compuesto del título
N[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(195 mg) a partir de
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(197 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 386 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{23}FN_{4}O_{3}(M^{+}): calcd, 386,1754;
encontrado, 386,1738
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(175 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(triisopropilsilil)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(277 mg) tal como se describe en el Ejemplo 83.
MS (EI^{+}) m/z: 359 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}FN_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 359,1645;
encontrado, 359,1629
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(159 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(166 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 384 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{21}FN_{6}O_{2}(M^{+}): calcd, 384,1710;
encontrado, 384,1721
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
N-5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (150 mg) a partir de
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(152 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 400 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{25}FN_{4}O_{3}(M^{+}): calcd, 400,1911;
encontrado, 400,1925
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
N-5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,30 g) a partir de
N-[5(S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(717 mg) y
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(1,30 g) tal como se describe en el Ejemplo 88.
MS (FAB^{+}) m/z: 582 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{34}H_{40}N_{3}O_{4}Si(MH^{+}): calcd, 582,2788;
encontrado, 582,2783
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
N-5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(658 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,30 g) tal como se describe en el Ejemplo 83.
MS (EI^{+}) m/z: 343 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}N_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 343,1532;
encontrado, 343,1547
Se preparó el compuesto del título
N-5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxiimino)metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (343 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo
[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(400 mg) tal como se describe en los Ejemplos 22 y 66.
MS (FAB^{+}) m/z: 357 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{21}N_{4}O_{4}(MH^{+}): calcd, 357,1563;
encontrado, 357,1577
Se preparó el compuesto del título
N-5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(210 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroxiimino)metilbiciclo[3.1.0]
hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(243 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 338 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{18}N_{4}O_{3}(M^{+}): calcd, 338,1379;
encontrado, 338,1403
A una solución de
N-5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(380 mg) en dioxano (2 ml) y tolueno (2 ml) se añadió reactivo de
Lawesson (300 mg), y se calentó la mezcla a 80ºC durante 1 hora. Una
cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 2:3) de la
mezcla produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida
(280 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 375 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{20}FN_{4}O_{2}S(MH^{+}): calc, 375,1291;
encontrado, 375,1292
Se preparó el compuesto del título
N-5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
tioacetamida (58,5 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]
hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(165 mg) tal como se describe en el Ejemplo 97.
MS (FAB^{+}) m/z: 355 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{19}N_{4}O_{2}S(MH^{+}): calcd, 355,1229;
encontrado, 355,1268
Se preparó el compuesto del título
N-5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida
(112 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(170 mg) tal como se describe en el Ejemplo 97.
MS (FAB^{+}) m/z: 354 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{20}N_{3}O_{2}S(MH^{+}): calcd, 354,1276;
encontrado, 354,1272
Ejemplo
100
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(3,15 g) a partir de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1-benciloxicarbonilamino-3,5-difluorobenceno
(4,60 g) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (FAB^{+}) m/z: 516 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{27}H_{32}F_{2}N_{3}O_{5}(MH^{+}): cald,
516,2310; encontrado, 516,2332
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(849 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(1,00 g) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (FAB^{+}) m/z: 557 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{29}H_{35}F_{2}N_{4}O_{5}(MH^{+}): cald,
557,2576; encontrado, 557,2586
Ejemplo
101
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(220 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)
amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(590 mg) ) tal como se describe en los Ejemplos 1 y 8.
MS (EI^{+}) m/z: 366 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{20}F_{2}N_{4}O_{3}(M^{+}): calcd,
366,1503; encontrado, 366,1543
Ejemplo
102
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(5,47 g) a partir de
1-benciloxicarbonilamino-3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(7,50 g) tal como se describe en el Ejemplo 9.
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(4,65 g) a partir de
5(R)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(5,36 g) tal como se describe en el Ejemplo 9.
^{+}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,19-1,87 (m, 9H), 2,02 (s, 3H),
3,41-4,77 (m, 14H), 6,17 (t, J=5,9Hz, 1H), 7,01 (d,
J=11,7Hz, 1H)
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (3,00 g) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
tal como se describe en el Ejemplo 13.
MS (FAB^{+}) m/z: 381 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{21}F_{2}N_{3}O_{4}(MH^{+}): calc,
381,1500; encontrado, 381,1518
Ejemplo
103
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(281 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(300 mg) tal como se describe en el Ejemplo 22.
MS (EI^{+}) m/z: 379 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 379,1344;
encontrado, 379,1311
Ejemplo
104
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(261 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(274 mg) tal como se describe en el Ejemplo 41.
MS (FAB^{+}) m/z: 395 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{21}F_{2}N_{4}O_{4}(MH^{+}): calc,
395,1531; encontrado, 395,1538
Ejemplo
105
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(147 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(155 mg) tal como se describe en el Ejemplo 46.
MS (EI^{+}) m/z: 376 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{18}F_{2}N_{4}O_{3}(M^{+}): calcd,
376,1347; encontrado, 376,1328
Ejemplo
106
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (69 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(110 mg) tal como se describe en los Ejemplos 25 y 26.
MS (EI^{+}) m/z: 390 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{20}F_{2}N_{4}O_{3}(M^{+}): calcd,
390,1503; encontrado, 390,1532
Ejemplo
107
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(163 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (200 mg), clorhidrato de
O-[1-(2,3-dihidroxi)propil]hidroxilamina
(314 mg) y acetato de sodio (260 mg) tal como se describe en el
Ejemplo 66.
MS (FAB^{+}) m/z: 469 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{21}H_{27}F_{2}N_{4}O_{6}(MH^{+}): calc,
469,1899; encontrado, 469,1885
Ejemplo
108
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-hidroxietoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(210 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(202 mg) y O-(2-hidroxietil)hidroxilamina
bruta (preparada a partir de
N-(2-hidroxietoxi)ftalimida (507 mg) tal como
se describe en el Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 438 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{24}F_{2}N_{4}O_{5}(M^{+}): calcd,
438,1715; encontrado, 438,1735
Ejemplo
109
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-(2-hidroxietoxi))etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(345 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(300 mg), clorhidrato de
O-[2-(2-hidroxietoxi)etil]hidroxilamina
bruto (preparado a partir de
N-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]ftalimida
(766 mg)) y acetato de sodio (500 mg) tal como se describe en el
Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 482 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{30}FN_{4}O_{6}(M^{+}): calcd, 482,1977;
encontrado, 482,1986
Ejemplo
110
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(1,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(220 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (198 mg), clorhidrato de
O-[2-(1,3-dihidroxi)propil]hidroxilamina
(173 mg) y acetato de sodio (195 mg) tal como se describe en el
Ejemplo 66.
MS (EI^{+}) m/z: 468 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{21}H_{26}F_{2}N_{4}O_{6}(M^{+}): calcd,
468,1820; encontrado, 468,1823
Ejemplo
111
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (370 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(619 mg) y
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)
oxi]metil-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(646 mg) tal como se describe en el Ejemplo 47.
MS (FAB^{+}) m/z: 581 (MH^{+})
^{+}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,05 (s, 9H), 1,58 (s, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,02 (s, 3H),
2,67 (d, J=17,1Hz, 1H), 2,93 (dd, J=17,1, 7,8Hz, 1H),
3,52-4,07 (m, 7H), 4,77 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,27
(d, J=2,0Hz, 1H), 7,28-7,70 (m, 14H)
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(174 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (370 mg) tal como se describe en el Ejemplo 48.
MS (EI^{+}) m/z: 342 (M^{+})
^{+}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 0,63 (m, 1H), 1,66 (m, 1H),
1,89 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,72 (d, J=16,6Hz, 1H), 2,96 (dd,
J=16,6, 7,8Hz, 1H), 3,25-3,48 (m, 4H), 3,79 (dd,
J=8,8Hz, 6,8Hz, 1H), 1H), 4,16 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,58 (t, J=5,9Hz,
1H), 4,77 (m, 1H), 6,48 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,45 (d, J=9,3Hz, 2H),
7,52 (d, J=9,3Hz, 2H), 8,31 (t, J=5,9Hz, 1H)
Ejemplo
113
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(104 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(168 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 337 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 337,1426;
encontrado, 337,1461
Ejemplo
114
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(111 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(123 mg) tal como se describe en el Ejemplo 8.
MS (FAB^{+}) m/z: 358 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{21}FN_{3}O_{3}(MH^{+}): calcd, 358,1567;
encontrado, 358,1560
Ejemplo
115
y
Se prepararon los compuestos del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida
(22 mg) y
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-tiocarbamoilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(47 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(99 mg) tal como se describe en el Ejemplo 97.
114A: MS (FAB^{+}) m/z: 374
(MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{21}FN_{3}O_{2}S(MH^{+}): cald, 374,1339;
encontrado, 374,1342
114B: MS (FAB^{+}) m/z: 408
(MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{23}FN_{3}O_{2}S_{2}(MH^{+}): cal,
408,1216; encontrado, 408,1224
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(889 mg) a partir de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(702 mg) tal como se describe en el Ejemplo 16.
MS (EI^{+}) m/z: 473 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{24}H_{28}FN_{3}O_{6}(M^{+}): calcd, 473,1962;
encontrado, 473,1975
Ejemplo
117
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]
metiloxazolidin-2-ona (645 mg) a
partir de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(810 mg) tal como se describe en el Ejemplo 13.
MS (EI^{+}) m/z: 389 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{20}FN_{3}O_{5}(M^{+}): calcd, 389,1387;
encontrado, 389,1397
Ejemplo
118
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(isoxazolil-3-il)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(200 mg) a partir de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]
metiloxazolidin-2-ona (260 mg) tal
como se describe en el Ejemplo 16.
MS (EI^{+}) m/z: 456 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{21}FN_{4}O_{6}(M^{+}): calcd, 456,1445;
encontrado, 456,1446
Ejemplo
119
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]
metiloxazolidin-2-ona (110 mg) a
partir de
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]
metiloxazolidin-2-ona (200 mg) ) tal
como se describe en el Ejemplo Preparativo 5.
MS (EI^{+}) m/z: 403 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{22}FN_{3}O_{5}(M^{+}): calcd, 403,1543;
encontrado, 403,1536
Ejemplo
120
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(322 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(306 mg) tal como se describe en el Ejemplo 16.
MS (EI^{+}) m/z: 474 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{23}H_{27}FN_{4}O_{6}(M^{+}): calcd, 474,1915;
encontrado, 474,1919
Ejemplo
121
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(98 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(166 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (EI^{+}) m/z: 374 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{19}FN_{4}O_{4}(M^{+}): calcd, 374,1390;
encontrado, 374,1400
Ejemplo
122
A una suspensión de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(178 mg), 3-N-(t-butoxicarbonil)
amino-1,2,4-oxadiazol (157 mg) y
tetrametilazodicarboxamida (195 mg) en benceno (36 ml) se añadió
tributilfosfina (229 mg), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 49
horas. Después de retirar por filtración los materiales insolubles,
se concentró el filtrado a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
hexano:acetato de etilo = 4:5) del residuo produjo
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(207 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 481 (M^{+})
^{+}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,95 (t, J=2,4Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 2,37 (m, 1H), 2,70
(m, 1H), 2,91 (d, J=17,6Hz, 1H), 3,19 (dd, J=17,6, 6,4Hz, 1H), 3,85
(dd, J=9,3, 5,9Hz, 1H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,32 (dd,
J=14,7, 6,8Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,45 (s, 1H),
7,17-7,43 (m, 3H), 8,59 (s, 1H)
Ejemplo
123
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]
metiloxazolidin-2-ona (118 mg) a
partir de
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona
(185 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (EI^{+}) m/z: 381 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{16}FN_{5}O_{3}(M^{+}): calcd, 381,1237;
encontrado, 381,1241
Ejemplo
124
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(276 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(256 mg) y
3-N-(t-butoxicarbonil)aminoisoxazol
(174 mg) tal como se describe en el Ejemplo 122.
MS (FAB^{+}) m/z: 574 (MH^{+})
\newpage
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)]amino]
metiloxazolidin-2-ona (124 mg) a
partir de
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(272 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (FAB^{+}) m/z: 374 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{18}H_{21}FN_{5}O_{3}(MH^{+}): calcd, 374,1628;
encontrado, 374,1605
Ejemplo
125
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(234 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(280 mg) y
3-N-(t-butoxicarbonil)amino-1,2,4-oxadiazol
(191 mg) tal como se describe en el Ejemplo 122.
MS (FAB^{+}) m/z: 575 (MH^{+})
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]
metiloxazolidin-2-ona (87 mg) a
partir de
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(234 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (FAB^{+}) m/z: 375 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{17}H_{20}FN_{6}O_{3}(MH^{+}): calcd, 375,1581;
encontrado, 375,1583
Ejemplo
126
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butilcarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
tal como se describe en el Ejemplo 1.
MS (FAB^{+}) m/z: 416 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{22}H_{24}F_{2}N_{3}O_{3}(MH^{+}): calc,
416,1786; encontrado, 416,1820
\newpage
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(2,44 g) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(3,59 g) tal como se describe en el Ejemplo 8 y en el Ejemplo de
Referencia 21.
MS (FAB^{+}) m/z: 426 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{20}H_{26}F_{2}N_{3}O_{5}(MH^{+}): calc,
426,1841; encontrado, 426,1805
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(320 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(255 mg) y
3-N-(t-butoxicarbonil)amino-1,2,4-oxadiazol
(167 mg) tal como se describe en el Ejemplo 122.
MS (EI^{+}) m/z: 592 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{27}H_{34}F_{2}N_{6}O_{7}(M^{+}): calcd,
592,2457; encontrado, 592,2481
Paso
4
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]
metiloxazolidin-2-ona (142 mg) a
partir de
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(466 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (FAB^{+}) m/z: 393 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{17}H_{19}F_{2}N_{6}O_{3}(MH^{+}): calc,
393,1487; encontrado, 393,1491
Ejemplo
127
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(785 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(596 mg) y
3-N-(t-butoxicarbonil)aminoisoxazol
(387 mg) tal como se describe en el Ejemplo
122.
122.
MS (EI^{+}) m/z: 591 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{28}H_{35}F_{2}N_{5}O_{7}(M^{+}): calcd,
591,2505; encontrado, 591,2482
\newpage
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]
metiloxazolidin-2-ona (2,77 mg) a
partir de
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(820 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (EI^{+}) m/z: 391 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{19}F_{2}N_{5}O_{3}(MH^{+}): calcd,
391,1456; encontrado, 391,1480
Ejemplo
128
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(415 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(405 mg) y
3-N-(t-butoxicarbonil)aminoisoxazol
(287 mg) tal como se describe en el Ejemplo 122.
MS (EI^{+}) m/z: 555 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{28}H_{37}F_{2}N_{5}O_{7}(M^{+}): calcd,
555,2693; encontrado, 555,2686
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona
(173 mg) a partir de
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(415 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (EI^{+}) m/z: 355 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}H_{21}N_{5}O_{3}(M^{+}): calcd, 355,1644;
encontrado, 355,1618
Ejemplo
129
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(S)-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(238 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(180 mg) y
3-N-(t-butoxicarbonil)amino-1,2,4-oxadiazol
(135 mg) tal como se describe en el Ejemplo 122.
MS (EI^{+}) m/z: 463 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{24}H_{25}N_{5}O_{5}(M^{+}): calcd, 463,1856;
encontrado, 463,1840
\newpage
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-[N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometiloxazolidin-2-ona
(123 mg) a partir de
5(S)-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)]aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(200 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (EI^{+}) m/z: 363 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{17}N_{5}O_{3}(M^{+}): calcd, 363,1331;
encontrado, 363,1329
Ejemplo
130
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(S)-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(280 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(180 mg) y
3-N-(t-butoxicarbonil)aminoisoxazol
(134 mg) tal como se describe en el Ejemplo 122.
MS (EI^{+}) m/z: 462 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{25}H_{26}N_{4}O_{5}(M^{+}): calcd, 462,1903;
encontrado, 462,1917
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona
(147 mg) a partir de
5(S)-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(isoxazolil-3-il)]aminometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]
oxazolidin-2-ona (260 mg) tal como
se describe en el Ejemplo 64.
MS (EI^{+}) m/z: 362 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{18}N_{4}O_{3}(M^{+}): calcd, 362,1379;
encontrado, 362,1375
Ejemplo
131
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona
(181 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(180 mg) y 3-hidroxiisoxazol (67 mg) tal como se
describe en el Ejemplo 16.
MS (EI^{+}) m/z: 363 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 363,1219;
encontrado, 363,1207
Ejemplo
132
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(293 mg) en metanol (5 ml) se añadió
N-ciano-O-metilacetimidato
(118 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6
días. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se
lavaron con metanol frío para producir
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-ciano-1-iminoetil)amino]-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(89 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 433 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{20}H_{23}F_{2}N_{6}O_{3}(MH^{+}): calc,
433,1800; encontrado, 433,1795
Ejemplo
133
A una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(180 mg) en piridina (10 ml) se añadió toluensulfonato de
aminomalononitrilo (362 mg) y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(366 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
días. Después de añadir agua a la mezcla, se recogieron por
filtración los precipitados resultantes, se lavaron con agua y se
secaron al aire. Una cromatografía flash (sílice, acetato de
etilo:metanol = 9:1) de los precipitados produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-amino-4-ciano-1,3-oxazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(145 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 441 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{21}H_{22}N_{6}O_{4}(MH^{+}): calcd, 441,1687;
encontrado, 441,1684
Ejemplo
134
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxibiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]
acetamida (175 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(200 mg) tal como se describe en el Ejemplo 23.
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-amino-4-ciano-1,3-oxazol-2-il)biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(147 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxibiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(175 mg) y toluensulfonato de aminomalononitrilo (355 mg) tal como
se describe en el Ejemplo 133.
MS (FAB^{+}) m/z: 438 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{22}H_{21}FN_{5}O_{4}(MH^{+}): calcd, 438,1578;
encontrado, 438,1549
Ejemplo
135
Paso
1
A una solución de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1-benciloxicarbonilaminobenceno
(551 mg) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió una solución de
t-butoxilitio en tetrahidrofurano (1,0M, 2,0 ml) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se
añadió a la mezcla butirato de (R)-glicidilo (0,25
ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y
luego a 50ºC durante 3 horas. Después de enfriar rápidamente la
reacción por adición de metanol, se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y luego se
concentraron a vacío. El tratamiento del residuo con acetato de
etilo produjo
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(284 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 389 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{20}H_{27}N_{3}O_{5}(M^{+}): calcd, 389,1951;
encontrado, 389,1924
Paso
2
A una solución de
5-(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(3,34 g) en piridina (20 ml) se añadió anhídrido acético (10 ml), la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se
concentró a vacío. El tratamiento del residuo con acetato de etilo
produjo
5(R)-5-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(3,19 g).
MS (EI^{+}) m/z: 431 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{29}N_{3}O_{6}(M^{+}): calcd, 431,2056;
encontrado, 431,2059
Paso
3
A una suspensión de
5-(R)-5-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(1,00 g) en metanol (100 ml) se añadió carbonato de potasio (1,60
g), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego
se concentró a vacío. A una suspensión del residuo en
tetrahidrofurano (100 ml) se añadió trietilamina (0,5 ml) y cloruro
de metanosulfonilo (0,25 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a esa misma
temperatura durante 30 minutos. Después de diluir la mezcla con
agua, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtraron, y luego se concentraron al vacío para producir
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(827 mg). Una mezcla de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-metanosulfoniloximetiloxazolidin-2-ona
(820 mg) y de azida de sodio (281 mg) en
N,N-dimetilformamida (14 ml) se calentó a 70ºC
durante 4 horas. Después de diluir la mezcla con agua, se extrajo
con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, luego se
concentraron a vacío. La
5(R)-azidometil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
bruta así obtenida se convirtió en
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(591 mg) tal como se describe en el Ejemplo 9.
MS (EI^{+}) m/z: 430 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{22}H_{30}N_{4}O_{5}(M^{+}): calcd, 430,2216;
encontrado, 430,2219
Paso
4
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(192 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azaibiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(300 mg) tal como se describe en el Ejemplo 64.
MS (EI^{+}) m/z: 330 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{22}N_{4}O_{3}(M^{+}): calcd, 330,1692;
encontrado, 330,1725
Ejemplo
136
Una mezcla de
N-[5-(S)-3-(4-yodofenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,08 g),
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(1,50 g), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (173 mg) y una
solución de carbonato de sodio 2M (4,5 ml) en dioxano (30 ml) se
agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de diluir la mezcla con agua,
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron, luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, acetato de etilo:metanol = 9:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
A una solución de la
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
así obtenida en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió ácido acético
(810 \mul) y una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano (1M, 9 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de diluir la
mezcla con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, cloruro
de sodio y agua, la mezcla se extrajo con acetato de
etilo-tetrahidrofurano (1:1). Los extractos
orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron, luego se concentraron a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 8:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(953 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 342 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd, 342,1580;
encontrado, 342,1596
Ejemplo
137
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(390 mg) a partir de
N-[5(S)-2-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(680 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (FAB^{+}) m/z: 356 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}(MH^{+}): calcd, 356,1610;
encontrado, 356,1576
Ejemplo
138
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(188 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(250 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 337 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 337,1426;
encontrado, 337,1451
Ejemplo
139
Paso
1
La mezcla de
5(S)-3-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1-3-2-dioxaborolil)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(739 mg),
(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(971 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (233 mg) y
una disolución de fosfato de potasio 2M (4,89 ml) en dioxano (24 ml)
se agitó a 80ºC durante 1,5 horas, y se concentró a vacío después de
haber retirado por filtración los materiales insolubles. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:acetona = 10:1) del
residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo
[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,29 g).
MS (FAB^{+}) m/z: 598 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{35}H_{39}FN_{2}O_{4}Si(MH^{+}): calc, 598,2663;
encontrado, 398,2627
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(509 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)
oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,29 g) tal como se describe en el Ejemplo 48.
MS (EI^{+}) m/z: 360 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{21}FN_{2}O_{4}(M^{+}): calcd, 360,1485;
encontrado, 360,1464
Ejemplo
140
A una suspensión de
N-[5-(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(360 mg), N-óxido de N-metilmorfolina (181 mg) y
cedazos moleculares 4A (en polvo, 500 mg) en diclorometano (10 ml) y
acetonitrilo (1 ml) se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (36
mg) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante 35
minutos. Después de retirar por filtración los materiales
insolubles, se concentró el filtrado a vacío para producir
N-5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-formilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. A una
suspensión de la
N-5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-formilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
bruta así obtenida en metanol (5 ml) se añadió
N,N-dimetilhidrazina (110 \mul), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A una suspensión de
hexahidrato de monoperoxiftalato de magnesio (1,18 g) en metanol (6
ml) se añadió la mezcla anteriormente mencionada a 0ºC, y la mezcla
se agitó a esa misma temperatura durante 15 minutos. Después de
añadir agua helada a la mezcla, los precipitados resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con agua, y luego se secaron
al aire. Una cromatografía flash (sílice, diclorometano:metanol =
5:1) de los precipitados produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(231 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 356 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{19}FN_{3}O_{3}(MH^{+}): calcd, 356,1410;
encontrado, 356,1391
Ejemplo
141
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(929 mg) a partir de
N-[5(S)-3-(4-yodofenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(929 mg),
(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(1,17 g), y una disolución de fosfato de potasio 2M (3,69 ml) en
lugar de una solución de carbonato de sodio 2M tal como se describe
en el Ejemplo 136.
MS (FAB^{+}) m/z: 580 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{35}H_{40}N_{2}O_{4}Si(M^{+}): calcd, 580,2757;
encontrado, 580,2763
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(503 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(981 g) tal como se describe en el Ejemplo 48.
MS (EI^{+}) m/z: 342 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd, 342,1580;
encontrado, 342,1557
Ejemplo
142
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(239 mg) tal como se describe en el Ejemplo 140.
MS (EI^{+}) m/z: 337 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 337,1426;
encontrado, 337,1451
Ejemplo
143
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero A, 270 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-yodofenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(902 mg) y
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(enantiómero A, >99%ee, 563 mg) tal como se describe en el
Ejemplo 136.
MS (EI^{+}) m/z: 342 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd, 342,1580;
encontrado, 342,1596
Ejemplo
144
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero A, 205 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero A, 266 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 337 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 337,1426;
encontrado, 337,1401
Ejemplo
145
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero B, 282 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-yodofenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(541 mg) y
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(enantiómero B, 94,4%ee, 338 mg) tal como se describe en el Ejemplo
136.
MS (EI^{+}) m/z: 342 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd, 342,1580;
encontrado, 342,1572
Ejemplo
146
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero B, 115 mg) a partir de
N-[5(S)-3-[4-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero B, 278 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 337 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}(M^{+}): calcd, 337,1426;
encontrado, 337,1452
Ejemplo
147
Se agitó una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(242 mg) y
t-butoxibis(dimetilamino)metano (210
\mul) en dimetilformamida (1,3 ml) a 90ºC durante 9 horas. Una
cromatografía flash (sílice, acetato de etilo:metanol = 4:1) de la
mezcla produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-ciano-2-dimetilamino)eten-1-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(254 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 427 (M^{+})
Ejemplo
148
Una solución de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-ciano-2-dimetilamino)eten-1-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(107 mg), hidrato de hidrazina (37,5 mg) y ácido acético (14 \mul)
en etanol (1 ml) se agitó a 80ºC durante 7 horas, luego se concentró
a vacío. Una cromatografía en capa fina preparativa (sílice,
diclorometano:metanol = 5:1) del residuo produjo
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(35,0 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 415 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{20}H_{24}FN_{6}O_{3}(MH^{+}): calcd, 415,1894;
encontrado, 415,1919
Ejemplo preparativo
1
A una suspensión de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(2,97 g) y etil diisopropil amina (2,87 ml) en acetonitrilo (17 ml)
se añadió 3,4-difluoronitrobenceno (1,66 ml) y la
mezcla se agitó a 50ºC durante 4,5 horas. Después del enfriamiento,
los precipitados resultantes se recogieron por filtración, luego se
secaron a vacío para producir
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(2,81 g). El filtrado se concentró a vacío, el residuo se disolvió
en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua, una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera sucesivamente.
Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,
luego se concentraron a vacío. El residuo se trató con hexano y
acetato de etilo, y los precipitados resultantes se recogieron por
filtración, y se secaron a vacío para producir el producto adicional
(1,38 g). El filtrado se concentró a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, hexano:acetato de etilo = 10:7) del residuo produjo el
producto adicional (228 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (s, 9H), 1,90 (s, 2H), 2,41 (s, 1H), 3,63 (d,
J=9,5Hz, 2H), 3,92 (d, J=9,5Hz, 2H), 6,52 (t, J=9,0Hz, 1H), 7,85
(dd, J=14,2, 2,4Hz, 1H), 7,91 (dd, J=9,0, 2,4Hz, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 338 (MH^{+})
Ejemplo preparativo
2
A una solución de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
en N,N-dimetilformamida (89 ml) se añadió hidruro de
sodio (689 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
20 minutos, y luego a 40ºC durante 5 minutos. A la solución
resultante se añadieron cloruro de bencilo (1,75 ml) y bromuro de
tetrabutilamonio (42,7 mg), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1
hora, luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato
de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y se concentró a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, hexano:acetato de etilo = 5:2) del residuo produjo
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(5,19 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (s, 9H), 2,01 (s, 2H), 2,27 (s, 1H), 3,62 (d,
J=9,3Hz, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,46
(t, J=9,0Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,83 (dd,
J=14,4, 2,7Hz, 1H), 7,89 (dd, J=9,0, 2,7Hz, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 428 (MH^{+})
Ejemplo preparativo
3
Una suspensión de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(5,19 g) y el catalizador de paladio (10% sobre carbón vegetal, 519
mg) en acetato de etilo (52 ml) se hidrogenó a 1 atm durante 2 horas
a temperatura ambiente. Después de filtrar el catalizador, el
filtrado se concentró a vacío para producir
1-amino-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorobenceno,
éste se utilizó sin más purificación en el paso siguiente. A una
solución del
1-amino-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorobenceno
bruto así obtenido en acetona (48 ml) se añadieron sucesivamente
bicarbonato de sodio (1,12 g), agua (11 ml) y cloroformiato de
bencilo (2,01 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15
minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y luego se concentraron a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 5:2) del
residuo produjo
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1-benciloxicarbonilamino-3-fluorobenceno
(6,73 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (s, 9H), 1,80-1,90 (m, 2H),
2,40-2,60 (m, 1H), 3,24 (d, J=8,5Hz, 2H),
3,50-3,80 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,17 (s, 2H),
6,40-6,60 (m, 1H), 6,80-6,90 (m,
1H), 7,10-7,50 (m, 11H)
MS (EI^{+}) m/z: 531 (M^{+})
Ejemplo preparativo
4
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (1,00 g) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,37 ml) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido
p-toluensulfónico (10,0 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se lavó
con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y agua, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y luego se concentró a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo =
1:1) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (1,24 g).
Ejemplo preparativo
5
A una suspensión de hidruro de sodio (178 mg,
dispersión en aceite al 60%) en tetrahidrofurano (7 ml) se añadió
una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (1,00 g) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0ºC. Después de
agitar la mezcla a esa misma temperatura durante 10 minutos, la
mezcla fue tratada con yoduro de metilo (0,28 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, la solución resultante se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y
luego se concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
hexano:acetato de etilo = 1:1) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (909 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,91-0,96 (m, 1H),
1,44-1,49 (m, 2H), 3,20-3,24 (m,
1H), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,33 (s, 3H),
3,41-3,46 (m, 2H), 3,67 (d, J=10,7Hz, 1H), 3,70 (d,
J=10,7Hz, ^{1}H), 5,10 (s, 2H), 7,29-7,36 (m,
5H)
Ejemplo preparativo
6
Una suspensión de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (1,22 g) y el catalizador de paladio (10% sobre carbón
vegetal, 120 mg) en etanol (12 ml) se hidrogenó a 1 atm durante 2
horas a temperatura ambiente. Después de filtrar el catalizador, el
filtrado se concentró a vacío para dar
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(699 mg).
Ejemplo preparativo
7
Se preparó el compuesto del título
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(238 mg) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (900 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo
6.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,86-0,91 (m, 1H),
1,33-1,37 (m, 2H), 2,88 (d, J=11,2Hz, 2H), 3,01 (d,
J=11,7Hz, 2H), 3,28 (d, J=7,3Hz, 2H), 3,34 (s, 3H)
Ejemplo preparativo
8
Se preparó el compuesto del título
3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(1,03 g) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(690 mg) y 3,4-difluoronitrobenceno (0,39 ml) tal
como se describe en el Ejemplo Preparativo 1.
Ejemplo preparativo
9
Se preparó el compuesto del título
3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(421 mg) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(230 mg) y 3,4-difluoronitrobenceno (0,20 ml) tal
como se describe en el Ejemplo Preparativo 1.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,06-1,11 (m, 1H),
1,65-1,69 (m, 2H), 3,32 (d, J=6,8Hz, 2H), 3,36 (s,
3H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,87 (dd, J=10,3, 3,4Hz,
2H), 6,53 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,85 (dd, J=14,2, 2,2Hz, 1H), 7,91 (dd,
J=8,8, 2,4Hz, 1H)
Ejemplo preparativo
10
Se preparó el compuesto del título
1-amino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(926 mg) a partir de
3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(1,03 g) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 3.
MS (EI^{+}) m/z: 306 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{23}FN_{2}O_{2}(M^{+}): calcd, 306,1744;
encontrado, 306,1738
Ejemplo preparativo
11
Se preparó el compuesto del título
1-amino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(360 mg) a partir de
3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(416 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 3.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,36-1,41 (m, 1H),
1,45-1,50 (m, 2H), 3,09 (d, J=8,8Hz, 2H), 3,29 (d,
J=6,8Hz, 2H), 3,33-3,47 (br, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,61
(dd, J=8,8, 2,4Hz, 2H), 6,35-6,43 (m, 2H), 6,53 (t,
J=8,3Hz, 1H)
Ejemplo preparativo
12
Se preparó el compuesto del título
1-benciloxicarbonilamino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(1,12 g) a partir de
1-amino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(915 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 3.
MS (EI^{+}) m/z: 440 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{25}H_{29}FN_{2}O_{4}(M^{+}): calcd, 440,2111;
encontrado, 440,2097
Ejemplo preparativo
13
Se preparó el compuesto del título
1-benciloxicarbonilamino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(539 mg) a partir de
1-amino-3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(350 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 3.
Ejemplo preparativo
14
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-biciclo[3.1.0]hex-2-en-6-metanol
(11,0 mg) en diclorometano (0,4 ml) se añadió cloruro de
t-butildifenilsililo (32 \mul), trietilamina (35
\mul) y 4-(dimetilamino)piridina (24,4 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de enfriar
rápidamente la reacción por adición de ácido clorhídrico 1N, se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua, con una disolución de bicarbonato de sodio, y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, luego se
concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
hexano:acetato de etilo = 50:1) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]
metilbiciclo[3.1.0]hex-2-eno
(28,3 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,47-0,52 (m, 1H), 1,05 (S, 9H),
1,40-1,43 (m, 1H), 1,67-1,69 (m,
1H), 2,27-2,32 (m, 1H), 2,50-2,60
(m, 1H), 3,50-3,60 (m, 2H),
5,37-5,39 (m, 1H), 5,80-5,90 (m,
1H), 7,36-7,44 (m, 6H), 7,67-7,69
(m, 4H)
MS (EI^{+}) m/z: 348 (M^{+})
\newpage
Ejemplo preparativo
15
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo
[3.1.0]hex-2-eno (2,79 g) en
tetrahidrofurano (28 ml) se añadió el complejo
borano-sulfuro de metilo (927 \mul) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió
a la solución resultante agua (22 ml), una disolución de hidróxido
de sodio 2,5N (4,8 ml), y una disolución de peróxido de hidrógeno
(30%, 1,36 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después de diluir la mezcla con agua, la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,
y luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
hexano:acetato de etilo = 2:1) del residuo produjo los dos isómeros
de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano
(2,38 g).
Isómero A
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,70-0,75 (m, 1H), 1,03 (s, 9H),
1,00-1,70 (m, 4H), 2,11 (dd, J=12,7, 6,8Hz, 2H),
3,43 (d, J=6,4Hz, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H),
7,36-7,44 (m, 6H), 7,65-7,70 (m,
4H)
MS (CI^{+}) m/z: 367 (MH^{+})
Isómero B
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,04 (s, 9H), 1,00-1,10 (m, 2H),
1,26-1,31 (m, 1H), 1,68 (d, J=14,2Hz, 2H),
2,00-2,10 (m, 2H), 3,51 (d, J=6,4Hz, 2H), 4,35 (t,
J=6,4Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 6H),
7,66-7,70 (m, 4H)
MS (CI^{+}) m/z: 367 (MH^{+})
Ejemplo preparativo
16
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano
(2,38 g) en sulfóxido de dimetilo (24 ml) se añadió 1-óxido de
1-hidroxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
(2,73 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5
horas. Después de añadir acetato de etilo y agua, se retiraron por
filtración los materiales insolubles. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, y luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, hexano:acetato de etilo = 5:1) de la mezcla produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-oxobiciclo[3.1.0]hexano
(1,82 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,60-0,65 (m, 1H), 1,04 (s, 9H),
1,38-1,40 (m, 2H), 2,14 (dd, J=18,6, 2,0Hz, 2H),
2,50-2,60 (m, 2H), 3,62 (d, J=5,9Hz, 2H),
7,40-7,50 (m, 6H), 7,65-7,68 (m,
4H)
MS (EI^{+}) m/z: 364 (M^{+})
Ejemplo preparativo
17
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-oxobiciclo[3.1.0]hexano
(365 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió una solución de
diisopropilamida de litio (2M, 650 \mul) a -78ºC, y la
mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 30 minutos. A la
mezcla resultante se añadió una solución de
N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (393
mg) en tetrahidrofurano (2 ml) a -78ºC, la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, luego se concentró a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo =
25:1) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(313 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,77-0,82 (m, 1H), 1,04 (s, 9H),
1,30-1,50 (m, 1H), 1,60-1,70 (m,
^{1}H), 2,48-2,53 (m, 1H),
2,79-2,85 (m, 1H), 3,50-3,60 (m,
2H), 5,78-5,79 (m, 1H), 7,40-7,50
(m, 6H), 7,60-7,70 (m, 4H)
Ejemplo preparativo
18
A una solución de ácido
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-biciclo[3.1.0]hex-2-en-6-carboxílico
(1,52 g) en diclorometano (30 ml) se añadió trietilamina (1,87 ml) y
cloroformiato de etilo (1,32 ml) a 0ºC, la mezcla se agitó a esa
misma temperatura durante 10 minutos, luego se concentró a vacío.
Después de diluir el residuo resultante con acetona (15 ml), se
añadió una solución de azida de sodio (1,59 g) en agua (8 ml) a 0ºC,
y la mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 10 minutos.
Después de diluir la mezcla con agua helada, se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentraron al
vacío. El residuo resultante se diluyó con tolueno (30 ml) y
t-butanol (4,5 ml), se calentó la mezcla a reflujo
durante 28 horas, luego se concentró a vacío. Una cromatografía
flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 10:3) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonil)amino]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(1,61 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (s, 9H), 1,66 (t, J=6,9Hz, 1H), 1,86 (brs, 1H),
2,01-2,04 (m, 1H), 2,42 (d, J=17,6Hz, 1H), 2,59 (dd,
J=17,6, 6,9Hz, 1H), 5,46-5,49 (m, 1H),
5,80-5,90 (m, 1H)
MS (EI^{+}) m/z: 195 (M^{+})
Ejemplo preparativo
19
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonil)amino]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(335 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió complejo
borano-sulfuro de metilo (199 \mul) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió
a la solución resultante agua (3 ml), unadi solución 2,5N de
hidróxido de sodio (1,03 ml), y una solución de peróxido de
hidrógeno (30%, 292 \mul) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de diluir la mezcla
con agua helada, se extrajo la mezcla resultante con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentraron a vacío. La
recristalización con acetonitrilo del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hex-2-eno
(146 mg). Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo =
2:1) del residuo produjo otra cantidad de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-hidroxibiciclo
[3.1.0]hexano (128 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (s, 9H), 1,30-1,80 (m, 4H),
2,10-2,20 (m, 3H), 3,90-4,00 (m,
1H)
MS (CI^{+}) m/z: 214 (MH^{+})
Ejemplo preparativo
20
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hex-2-eno
(265 mg) en sulfóxido de dimetilo (3 ml) se añadió 1-óxido de
1-hidroxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
(521 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9
horas. Después de añadir acetato de etilo y agua, se retiraron por
filtración los materiales insolubles. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, luego se concentraron a vacío. Una cromatografía flash
(sílice, hexano:acetato de etilo = 5:1) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-oxobiciclo[3.1.0]hexano
(209 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,09 (brs, 1H), 2,29 (d,
J=20,1Hz, 2H), 2,58-2,65 (m, 2H)
MS (FAB^{+}) m/z: 212 (MH^{+})
Ejemplo preparativo
21
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-oxobiciclo
[3.1.0]hexano (917 mg) y dicarbonato de
di-t-butilo (1,89 g) en
diclorometano (4 ml) y acetonitrilo (4 ml) se añadió
4-(dimetilamino)piridina (212 mg), la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche, y luego se concentró a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo =
2:1) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-3-oxobiciclo[3.1.0]
hexano (1,10 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,51 (s, 18H), 1,82-1,84 (m, 2H),
2,09-2,10 (m, 1H), 2,29-2,34 (m,
2H), 2,60-2,70 (m, 2H)
MS (FAB^{+}) m/z: 312 (MH^{+})
Ejemplo preparativo
22
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-3-oxobiciclo[3.1.0]hexano
(1,10 g) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió una solución de
diisopropilamida de litio (2M, 2,30 ml) a -78ºC, y la
mezcla se agitó a esa misma temperatura durante 30 minutos. A la
mezcla resultante se añadió una solución de
N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (1,33
mg) en tetrahidrofurano (7 ml) a -78ºC, la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y luego se concentró
al vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetona = 5:1) del
residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[bis(t-butoxicarbonil)amino]-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]-biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(1,30 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,52 (s, 18H), 1,76-1,80 (m, 1H),
2,00-2,20 (m, 1H), 2,19-2,20 (m,
1H), 2,68-2,72 (m, 1H), 2,90-3,00
(m, 1H), 5,04 (m, 1H)
MS (FAB^{+}) m/z: 444 (MH^{+})
Ejemplo preparativo
23
Se preparó el compuesto del título
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (168 mg) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (196 mg) tal como se describe en el Ejemplo 22.
MS (EI^{+}) m/z: 245 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{14}H_{15}NO_{3}(M^{+}): calcd, 245,1052;
encontrado, 245,1034
Ejemplo preparativo
24
Paso
1
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (45 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió bromuro de
metil-magnesio (3M, solución en dietil éter, 122
\mul) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Después de enfriar rápidamente la reacción por adición de una
disolución saturada de cloruro de amonio, se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se
concentraron a vacío para producir
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-hidroxi)etil-3-azabiciclo
[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo.
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-ilcarboxilato de bencilo
(34,0 mg) a partir del
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-hidroxi)etil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo bruto anterior tal como se describe en el Ejemplo 22.
MS (EI^{+}) m/z: 259 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{15}H_{17}NO_{3}(M^{+}): calcd, 259,1208;
encontrado, 259,1199
Ejemplo preparativo
25
Paso
1
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (23,0 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió el complejo
urea-peróxido de hidrógeno (83,0 mg) y anhídrido
trifluoroacético (100 \mul) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Después de enfriar
rápidamente la reacción por adición de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio y una disolución de tiosulfato de sodio al 5%,
se extrajo la mezcla con diclorometano. Los extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentraron a
vacío para producir
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo.
Paso
2
A una solución del
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo bruto anterior en metanol (2 ml) se añadió carbonato de
potasio (13,8 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos, luego se concentró a vacío. Después de añadir
agua al residuo, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentraron al vacío. Una
cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 1:1) del
residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo(6,3 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 233 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{13}H_{15}NO_{3}(M^{+}): calcd, 233,1052;
encontrado, 233,1067
Ejemplo preparativo
26
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (610 mg) en diclorometano se añadió imidazol (267 mg) y
cloruro de t-butildimetilsililo (434 mg) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se
concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato
de etilo = 85:15) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (800 mg).
MS (FAB^{+}) m/z: 348 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{19}H_{30}NO_{3}Si(MH^{+}): calcd, 348,1995;
encontrado, 348,1989
Ejemplo preparativo
27
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarboxilato
de bencilo (780 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo
6.
MS (FAB^{+}) m/z: 214 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{11}H_{24}NOSi(MH^{+}): calcd, 214,1627; encontrado,
214,1628
Paso
2
Se prepararon los compuestos del título
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(87 mg) y
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(270 mg) a partir del
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.bruto
anterior y de 3,4-difluoronitrobenceno (392 mg) tal
como se describe en el Ejemplo Preparativo 1.
Paso
3
Se preparó el compuesto del título
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(379 mg) a partir de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(270 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 26.
MS (FAB^{+}) m/z: 353 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{17}H_{26}FN_{2}O_{3}Si(MH^{+}): calc, 353,1697;
encontrado, 353,1669
Ejemplo preparativo
28
Se preparó el compuesto del título
1-benciloxicarbonilamino-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorobenceno
(342 mg) a partir de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-t-butildimetilsililoxi-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluoronitrobenceno
(379 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 3.
MS (EI^{+}) m/z: 322 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{27}FN_{2}OSi(M^{+}): calcd, 322,1877;
encontrado, 322,1869
\newpage
Ejemplo preparativo
29
Se preparó el compuesto del título
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluoronitrobenceno
(4,59 g) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano (3,50 g) y 3,4,5-trifluoronitrobenceno (3,20
g) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 1.
MS (EI^{+}) m/z: 355 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{16}H_{19}F_{2}N_{3}O_{4}(M^{+}): calcd,
355,1344; encontrado, 355,1357
Ejemplo preparativo
30
Se preparó el compuesto del título
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluoronitrobenceno
(4,40 g) a partir de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3,5-difluoronitrobenceno
(4,11 g) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 2.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (s, 9H), 1,92 (s, 2H), 2,31 (s, 1H),
3,73-3,90 (m, 4H), 4,45 (s, 2H),
7,23-7,68 (m, 7H)
Ejemplo preparativo
31
Se preparó el compuesto del título
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1-benciloxicarbonilamino-3,5-difluorobenceno
(4,72 g) a partir de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluoronitrobenceno
(4,40 g) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 3.
MS (FAB^{+}) m/z: 550 (MH^{+})
HRMS (FAB^{+}) para
C_{31}H_{34}F_{2}N_{3}O_{4}(MH^{+}): calc,
550,2517; encontrado, 550,2507
Ejemplo preparativo
32
Se preparó el compuesto del título
3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(5,82 g) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(6,50 g) y 3,4,5-trifluoronitrobenceno (3,92 g) tal
como se describe en el Ejemplo Preparativo 1.
MS (EI^{+}) m/z: 354 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{20}F_{2}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd,
354,1391; encontrado, 354,1422
Ejemplo preparativo
33
Se preparó el compuesto del título
1-benciloxicarbonilamino-3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]benceno
(7,50 g) a partir de
3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(5,79 g) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo
3.
3.
MS (EI^{+}) m/z: 424 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{20}F_{2}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd,
424,1810; encontrado, 424,1848
\newpage
Ejemplo preparativo
34
Paso
1
A una solución de
5(R)-3-(3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(5,28 g) en tetrahidrofurano (53 ml) se añadió trietilamina (3,83
ml), anhídrido acético (2,55 ml) y
(4-dimetilamino)piridina (152 mg), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de
enfriar rápidamente la reacción por adición de ácido clorhídrico 1N,
se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtraron, luego se concentraron a vacío para producir
5(R)-acetoximetil-3-(3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona
bruta (6,33 g).
Paso
2
A una solución de
5(R)-acetoximetil-3-(3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona
(6,33 g) en ácido acético (40 ml) se añadió monocloruro de yodo
(1,91 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas, luego se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante
con acetato de etilo, la mezcla se lavó con una disolución acuosa de
bicarbonato de sodio, una solución al 20% de sulfito de sodio y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y luego
se concentró a vacío para producir
5(R)-acetoximetil-3-(3-fluoro-4-yodofenil)oxazolidin-2-ona
bruta (9,48
g).
g).
Paso
3
A una solución de
5(R)-acetoximetil-3-(3-fluoro-4-yodofenil)oxazolidin-2-ona
(9,48 g) en metanol (95 ml) se añadió carbonato de potasio (6,91 g),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas.
Después de retirar por filtración los materiales insolubles, el
filtrado se concentró a vacío. Se disolvió el residuo con acetato de
etilo, la mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró, y luego se concentró a vacío. Después de
tratar el residuo con isopropanol, los precipitados resultantes se
recogieron por filtración para producir
5(R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona,
y el filtrado se concentró a vacío. Una cromatografía flash (sílice,
acetato de etilo) del residuo produjo otra cantidad del producto
(total, 6,24 g).
MS (EI^{+}) m/z: 337 (M^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,15 (t, J=6,4Hz, 1H), 3,74-4,80 (m, 5H),
7,07 (dd, J=8,8, 2,4Hz, 1H), 7,48 (dd, J=10,3, 2,4Hz, 1H), 7,70 (dd,
J=8,8, 6,8Hz, 1H)
Ejemplo preparativo
35
Una suspensión de
5(R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(674 mg), pinacoldiboro (570 mg), acetato de potasio (982 mg), y
aducto dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno]paladio(II)-diclorometano
(163 mg) en sulfóxido de dimetilo (13 ml) se calentó a 80ºC durante
2 horas. Después de diluir la mezcla con una disolución acuosa de
cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, y luego se concentraron a vacío. Una cromatografía
flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 1:5) del residuo produjo
5(R)-3-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(529 mg).
MS (EI^{+}) m/z: 337 (M^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,36 (s, 12H), 2,22 (br, 1H), 3,76-4,79
(m, 5H), 7,29-7,74 (m, 3H)
\newpage
Ejemplo preparativo
36
Paso
1
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(523 mg) a partir de
5(R)-3-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)fenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(344 mg) y
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-3-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo
[3.1.0]hex-2-eno (507 mg) tal
como se describe en el Ejemplo 88.
MS (EI^{+}) m/z: 557 (M^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,74 (m, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,52-2,09 (m,
3H), 2,69-4,78 (m, 9H), 6,46 (s, 1H),
7,15-7,70 (m, 13H)
Paso
2
Se preparó el compuesto del título
5(R)-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(939 mg) a partir de
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]
metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(959 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 34.
MS (FAB^{+}) m/z: 600 (MH^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,75 (m, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,53-2,05 (m,
2H), 2,10 (s, 3H), 2,69-4,89 (m, 9H), 6,47 (d,
J=2,0Hz, 1H), 7,15-7,70 (m, 13H)
Ejemplo preparativo
37
Se preparó el compuesto del título
5(R)-acetoximetil-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(444 mg) a partir de
5(R)-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(878 mg) tal como se describe en el Ejemplo 48.
MS (EI^{+}) m/z: 361 (M^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,82 (m, 1H), 1,28-1,99 (m, 3H), 2,10 (s,
3H), 2,76-4,90 (m, 9H), 6,50 (t, J=2,0Hz, 1H),
7,16-7,41 (m, 3H)
Ejemplo preparativo
38
Se preparó el compuesto del título
5(R)-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(436 mg) a partir de
5(R)-acetoximetil-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(442 mg) tal como se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 356 (M^{+})
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (t, J=3,4Hz, 1H), 2,02 (s, 3H),
2,39-3,12 (m, 4H), 3,80-4,96 (m,
5H), 6,14 (s, 1H), 7,27-7,52 (m, 3H)
Ejemplo preparativo
39
Se preparó el compuesto del título
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
(178 mg) a partir de
5(R)-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]oxazolidin-2-ona
(436 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 34.
MS (EI^{+}) m/z: 314 (M^{+})
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (t, J=3,4Hz, 1H),
2,38-3,13 (m, 4H), 3,51-5,23 (m,
6H), 6,41 (s, 1H), 7,28-7,54 (m, 3H)
Ejemplo preparativo
40
Se preparó el compuesto del título
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(10,04 g) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(9,76 g) y 4-fluoronitrobenceno (5,7 ml) tal como se
describe en el Ejemplo Preparativo 1.
MS (EI^{+}) m/z: 319 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{16}H_{21}N_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 319,1532;
encontrado, 319,1501
Ejemplo preparativo
41
Se preparó el compuesto del título
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1-benciloxicarbonilamino
benceno (10,60 g) a partir de
4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]nitrobenceno
(8,88 g) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 3.
MS (EI^{+}) m/z: 423 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{24}H_{29}N_{3}O_{4}(M^{+}): calcd, 423,2158;
encontrado, 423,2139
Ejemplo preparativo
42
Se preparó el compuesto del título
5(R)-5-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(2,81 g) a partir de
5(R)-5-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butildifenilsilil)oximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(5,10 g) tal como se describe en el Ejemplo 48.
MS (EI^{+}) m/z: 343 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{21}NO_{5}(M^{+}): calcd, 343,1420;
encontrado, 343,1404
Ejemplo preparativo
43
Se preparó el compuesto del título
5(R)-5-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(2,20 g) a partir de
5(R)-5-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]
oxazolidin-2-ona (2,60 g) tal como
se describe en el Ejemplo 49.
MS (EI^{+}) m/z: 338 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{19}H_{18}N_{2}O_{4}(M^{+}): calcd, 338,1267;
encontrado, 338,1260
Ejemplo preparativo
44
A una suspensión de
5(R)-5-acetoximetil-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]oxazolidin-2-ona
(1,93 g) en metanol se añadió carbonato de potasio (788 mg), la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego
se concentró a vacío. Después de añadir agua y un 5% de ácido
clorhídrico al residuo, se extrajo la mezcla resultante con
diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y luego se
concentraron a vacío. El tratamiento del residuo con acetato de
etilo produjo
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-hidroximetil
oxazolidin-2-ona (1,60 g).
MS (EI^{+}) m/z: 296 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{17}H_{16}N_{2}O_{3}(M^{+}): calcd, 296,1161;
encontrado, 296,1148
Ejemplo preparativo
45
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo
[3.1.0]hex-2-eno (10,00 g) en
tetrahidrofurano (80 ml) se añadió el complejo
borano-sulfuro de metilo (3,33 ml) con enfriamiento
por agua helada, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1,5 horas. A la solución resultante se añadió agua (58 ml), una
disolución 2,5N de hidróxido de sodio (17,2 ml) y una disolución de
peróxido de hidrógeno (30%, 4,88 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de diluir la mezcla
con agua helada, la mezcla resultante se extrajo con éter. Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, y luego se concentraron a vacío. A una
solución de óxido de cromo (5,74 g) en piridina (57 ml) se añadió
una solución del residuo anterior en piridina (10 ml) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de
añadir acetato de etilo a la mezcla, se retiraron por filtración los
materiales insolubles y luego se concentraron a vacío. Se lavó la
solución etérea del residuo con ácido clorhídrico 1N, agua,
bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y luego se concentró a vacío. Una
cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo = 4:1) de los
precipitados produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano
(935 mg).
MS (CI^{+}) m/z: 365 (MH^{+})
HRMS (CI^{+}) para
C_{23}H_{29}O_{2}Si(MH^{+}): calcd, 365,1937;
encontrado, 365,1947
Ejemplo preparativo
46
Se preparó el compuesto del título
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)
oxi]metil-2-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(5,20 g) a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano
(4,65 g) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 17.
MS (CI^{+}) m/z: 497 (MH^{+})
HRMS (CI^{+}) para
C_{24}H_{28}F_{3}O_{4}SSi(MH^{+}): calcd, 497,1430;
encontrado, 497,1441
Ejemplo preparativo
47
Una mezcla de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(5,20 g), pinacoldiboro (2,93 g), fenóxido de potasio (2,08 g),
bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (367 mg) y
trifenilfosfina (275 mg) en tolueno (100 ml) se agitó a 50ºC durante
12 horas, y luego se concentró a vacío después de haber retirado por
filtración los materiales insolubles. Una cromatografía flash
(sílice, hexano:éter = 9:1) de los precipitados produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(3,15 g).
MS (CI^{+}) m/z: 475 (MH^{+})
HRMS (CI^{+}) para
C_{29}H_{40}BO_{3}Si(MH^{+}): calcd, 475,2840;
encontrado, 475,2842
Ejemplo preparativo
48
Se preparó el compuesto del título
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(758 mg) a partir de
N-[5(S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(1,13 g) y pinacoldiboro (855 mg) tal como se describe en el Ejemplo
Preparativo 35.
MS (EI^{+}) m/z: 378 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{18}C_{24}BFN_{2}O_{5}(M^{+}): calcd, 378,1762;
encontrado, 378,1786
Ejemplo preparativo
49
Se preparó el compuesto del título
(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
a partir de
(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-[(trifluorometanosulfonil)oxi]biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(124 mg) tal como se describe en el Ejemplo Preparativo 47.
MS (EI^{+}) m/z: 474 (M^{+})
HRMS (EI^{+}) para
C_{29}H_{39}BO_{3}Si(M^{+}): calcd, 474,2762;
encontrado, 474,2799
Ejemplo preparativo
50
A una solución de
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metil-2-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(4,00 g) en metanol (50 ml) se añadió una solución 2M de HCl en
éter, la mezcla se agitó a 60ºC durante 20 minutos, y luego se
concentró a vacío. La mezcla del residuo anteriormente mencionado,
sulfato de magnesio anhidro (10,10 g) y pinacol (1,99 g) en tolueno
(50 ml) se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de retirar por
filtración los materiales insolubles, la mezcla se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a
vacío. Una cromatografía flash (sílice, hexano:acetato de etilo =
2:1) del residuo produjo
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolil)biciclo[3.1.0]hex-2-eno
(1,40 g). La resolución óptica de este compuesto se realizó por HPLC
utilizando CHIRALPAK AS (hexano:2-propanol = 50:1,
T. amb. = 24,2 minutos y 26,7 minutos).
MS (CI^{+}) m/z: 237 (MH^{+})
HRMS (CI^{+}) para
C_{13}H_{22}BO_{3}(MH^{+}): calcd, 237,1662;
encontrado, 237,1682
La invención ha sido descrita aquí con referencia
a algunas realizaciones preferentes. Sin embargo, no se debe
considerar que la invención se limita a las mismas.
Claims (34)
1. Compuesto de fórmula I:
su enantiómero, diastereómero, o
una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o promedicamento del
mismo,
donde:
- A
- representa C (cuando - - - - está presente), CH o N (cuando - - - - no está presente);
- - - - - -
- representa un enlace;
- R
- representa el hidrógeno, ó alquilo(C_{1-6});
R_{1} y R_{2} representan
independientemente
- i)
- hidrógeno
- ii)
- NR_{5}R_{6},
- iii)
- CR_{7}R_{8}R_{9}, C(R)_{2}OR_{14}, CH_{2}NHR_{14},
- iv)
- C(=O)R_{13}, C(=NOH)H, C(=NOR_{13})H, C(=NOR_{13})R_{13}, C(=NOH)R_{13},C(=O)N(R_{13})_{2}, C(=NOH)N(R_{13})_{2}, NHC(=X_{1})N(R_{13})_{2}, (C=NH)R_{7}, N(R_{13})C(=X_{1})N(R_{13})_{2}, COOR_{13}, SO_{2}R_{14}, N(R_{13})SO_{2}R_{14}, N(R_{13})COR_{14} ó alquilo(C_{1-6})CN, CN, CH=C(R)_{2}, OH, C(=O)CHR_{13}, C(=NR_{13})R_{13}, NHC(=X_{1})R_{13};
- \quad
- v)
- vi)
- un heterociclo C_{5-10} opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R_{7}, que puede estar unido a través de un carbono o un heteroátomo;
- R_{x}
- representa hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
- R_{3}
- representa
- i)
- NH(C=X_{2})R_{12},
- ii)
- NHSO_{2}R_{14},
- iii)
- NH(CH_{2})_{0-4}arilo,
- iv)
- NH(CH_{2})_{0-4}heteroarilo,
- v)
- S(CH_{2})_{0-4}arilo,
- vi)
- S(CH_{2})_{0-4}heteroarilo,
- vii)
- O(CH_{2})_{0-4}arilo, ó
- viii)
- O(CH_{2})_{0-4}heteroarilo;
R_{4} y R_{4a} representan
independientemente
- i)
- hidrógeno,
- ii)
- halógeno,
- iii)
- alcoxi(C_{1-6}) ó
- iv)
- alquilo(C_{1-6})
r y s son, independientemente,
1-3, a condición de que cuando
(R_{4a})_{s} y (R_{4})_{r} estén unidos a un
anillo Ar ó HAr, la
{}\hskip0.8cm suma de r y s sea
inferior o igual a
4;
R_{5} y R_{6} representan
independientemente
- i)
- hidrógeno,
- ii)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, CN, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, imino, hidroxiamino, alcoxiamino, aciloxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfenilo, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, aminosulfonilo, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, fenilo, piridina, 5-isoxazolilo, etileniloxi o etinilo, estando opcionalmente sustituidos los citados grupos fenilo y piridina con 1 a 3 halógenos, CN, OH, CF_{3}, alquilo(C_{1-6}) ó alcoxi(C_{1-6});
- iii)
- acilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, SH, alcoxi(C_{1-6}), naftalenoxi, fenoxi, amino, acilamino(C_{1-6}), hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi(C_{1-6}), aralquiloxi, fenilo, piridina, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), hidroxiaciloxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfenilo, ftalimido, maleimido, succinimido, estando opcionalmente sustituidos los citados grupos fenoxi, fenilo y piridina con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, CN, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} o alquilo(C_{1-6});
- iv)
- alquil(C_{1-6})sulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi(C_{1-6}), o fenilo; estando opcionalmente sustituido dicho fenilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} o alquilo(C_{1-6});
- v)
- arilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxi(C_{1-6}), OH ó alquilo(C_{1-6});
- vi)
- alcoxicarbonilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6}) o fenilo, estando opcionalmente sustituido dicho fenilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} ó alquilo(C_{1-6});
- vii)
- aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(C_{1-6}) ó dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}), estando opcionalmente sustituidos dichos grupos alquilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}) o fenilo;
- viii)
- heterociclos de cinco a seis miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, CN, amino, acilamino(C_{1-6}), alquilsulfonilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6}) ó alquilo(C_{1-6}), estando opcionalmente sustituido dicho alquilo con 1 a 3 grupos de halógeno o alcoxi(C_{1-6});
- ix)
- cicloalquilcarbonilo(C_{3-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}) ó CN;
- x)
- benzoilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alcanoilo(C_{1-6}), amino o acilamino(C_{1-6});
- xi)
- pirrolilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo(C_{1-6});
- xii)
- aciloxiacetilo(C_{1-2}) donde el acilo está opcionalmente sustituido con amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), 4-morfolino, 4-aminofenilo, 4-(dialquilamino)fenilo, 4-(glicilamino)fenilo; o
- \quad
- R_{5} y R_{6} tomados conjuntamente con cualquier átomo interviniente pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a {}\hskip0.9cm 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos, independientemente, de entre O, S, SO, SO_{2}, {}\hskip0.9cm N ó NR_{8};
- R_{7}
- representa:
- i)
- hidrógeno, halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo,
- ii)
- amino, alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), hidroxilamino ó alcoxiamino(C_{1-2}) pudiendo todos ellos estar opcionalmente sustituidos en el nitrógeno con acilo(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}) o alcoxicarbonilo(C_{1-6}), estando los citados acilo y alquilsulfonilo opcionalmente sustituidos con 1 a 2 de halógeno u OH;
R_{8} y R_{9} representan
independientemente:
- i)
- H, CN,
- ii)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, CN, OH, alcoxi(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6}) o amino,
- iii)
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}); o
- \quad
- R_{7} y R_{8} tomados conjuntamente pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por 1 {}\hskip0.9cm a 2 heteroátomos elegidos de entre O, S, SO, SO_{2}, NH y NR_{8};
- X_{1}
- representa O, S, NR_{13}, NCN ó NSO_{2}R_{14}
- X_{2}
- representa O, S, NH ó NSO_{2}R_{14}
- R_{10}
- representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) ó CO_{2}R_{15};
- R_{11}
- representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alcanoilo(C_{1-6}), halógeno, amino, acilamino(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), OH ó CF_{3}; NHalquilo(C_{1-6})ó N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, donde dicho alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH ó alcoxi(C_{1-6});
- R_{12}
- representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), NH_{2}, alquilamino(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o dialquilamino(C_{1-6}), donde dicho alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH ó alcoxi(C_{1-6});
Cada R_{13} representa,
independientemente, hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), NR_{5}R_{6},
SR_{8}, S(O)R_{8},
S(O)_{2}R_{8}, CN,
alquilo(C_{1-6})S(O)R,
alcoxicarbonilo(C_{1-6}), hidroxicarbonilo,
acilo(C_{1-6}),
- \quad
- el anillo de carbono de 3 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S, SO, SO_{2}, NH y NR_{8} donde dichos grupos alquilo(C_{1-6}) ó acilo(C_{1-6}) pueden estar sustituidos, independientemente, con de 0 a 3 grupos halógeno, hidroxilo, N(R)_{2}, CO_{2}R, arilo(C_{6-10}), heteroarilo(C_{5-10}), ó alcoxi(C_{1-6});
- \quad
- Cuando dos grupos R_{13} están unidos al mismo átomo o a dos átomos adyacentes, se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo de 3 a 7 miembros, opcionalmente interrumpido por 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, S, SO, SO_{2}, NH y NR_{8};
- R_{14}
- representa amino, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), heterociclos de cinco a seis miembros o fenilo, estando opcionalmente sustituidos dichos fenilo y heterociclos con 1 a 3 grupos de halógeno, alcoxi(C_{1-6}), acilamino(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}), hidroxilo y/o amino, estando opcionalmente protegidos dichos grupos amino e hidroxilo por un grupo protector amino o hidroxilo;
- R_{15}
- es alquilo(C_{1-6}) o bencilo, estando opcionalmente sustituido dicho bencilo con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}) o alquilo(C_{1-6}) y
m, n y q representan de 0 a
1;
siempre que cuando A sea nitrógeno,
R_{4} o R_{4a} sean flúor y R_{3} sea acetamida, entonces
R_{1} o R_{2} no puede ser
N-metilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque A es CH.
3. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque A es C y
- - - está
presente.
4. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque A es N.
\newpage
5. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, H, NR_{5}R_{6}, CN, OH,
C(R)_{2}OR_{14},
NHC(=X1)N(R_{13})_{2},
C(=NOH)N(R_{13})_{2}, ó
CR_{7}R_{8}R_{9}.
6. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque 30 es fenilo,
piridina, pirimidina o piperidina.
7. Compuesto según la reivindicación 5
caracterizado porque uno de R_{1} y R_{2} es H y el otro
es NR_{5}R_{6}.
8. Compuesto según la reivindicación 5
caracterizado porque uno de R_{1} y R_{2} es H y el otro
es CN.
9. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque R_{5} y R_{6} son
independientemente:
- i)
- hidrógeno,
- ii)
- alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, CN, OH, alcoxi(C_{1-6}), amino, imino, hidroxiamino, alcoxiamino, aciloxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfenilo, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, aminosulfonilo, alquil(C_{1-6})aminosulfonilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, fenilo, piridina, 5-isoxazolilo, etileniloxi o etinilo, estando opcionalmente sustituidos los citados grupos fenilo y piridina con 1 a 3 halógenos, CN, OH, CF_{3}, alquilo(C_{1-6}) ó alcoxi(C_{1-6});
- iii)
- acilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, SH, alcoxi(C_{1-6}), naftalenoxi, fenoxi, amino, acilamino(C_{1-6}), hidroxilamino, alcoxilamino, aciloxi(C_{1-6}), aralquiloxi, fenilo, piridina, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6}), hidroxiaciloxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})sulfenilo, ftalimido, maleimido, succinimido, estando opcionalmente sustituidos los citados grupos fenoxi, fenilo y piridina con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, CN, alcoxi(C_{1-6}), amino, acilamino(C_{1-6}), CF_{3} o alquilo(C_{1-6});
- iv)
- benzoilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halógeno, OH, alcoxi(C_{1-6}) alquilo(C_{1-6}), CF_{3}, alcanoilo(C_{1-6}), amino o acilamino(C_{1-6}).
10. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque X_{1} representa O.
11. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque uno de R_{1} ó R_{2} es hidrógeno y
el otro es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{10}, X_{1}, m, q, y
R_{11} son como se han descrito en la reivindicación
1.
12. Compuesto según la reivindicación 1, cuya
fórmula estructural II es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{4a} y R_{x} son como se han descrito en la
reivindicación 1 y A es
N.
\newpage
13. Compuesto según la reivindicación 1, cuya
fórmula estructural II es:
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{4a} y R_{x} son como se han descrito aquí y A es
C,
caracterizada porque
- - - - -
está
presente.
14. Compuesto según la reivindicación 1, cuya
fórmula estructural IIIa ó IIIb es:
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{4a} y R_{x} son como se describen aquí y A es
N.
15. Compuesto según la reivindicación 1 cuya
fórmula estructural IIIa ó IIIb es:
donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{4a} y R_{x} son como se describen aquí y A es
C,
caracterizadas porque
- - - - -
está
presente.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque R_{1} y
R_{2} representan independientemente H, NR_{5}R_{6}, CN, OH,
C(R)_{2}OR_{14},
NHC(=X_{1})N(R_{13})_{2},
C(=NOH)N(R_{13})_{2} ó
CR_{7}R_{8}R_{9}.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque uno de R_{1}
y R_{2} es H y el otro es NR_{5}R_{6}.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque uno de R_{1}
y R_{2} es H y el otro es CN.
19. Compuesto que es:
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-hidroxiacetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-benciloxiacetil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-hidroxiacetil-N-metil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(N-bencil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tiourea,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-isoxazolil)oximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-benzoilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-fenilsulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metanosulfonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carbamoilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carboxil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-iminoetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-bromometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
- Bromuro de
N-[4-[1-(5(S)-acetilaminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-fluoro]fenil-(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metilpiridinio,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-succinimidoiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-carbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N',N''-bis(benciloxicarbonil)guanidin]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-guanidin-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metilcarbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-dimetilcarbamoil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(piperidin-1-il)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(morfolin-4-il)carbonil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[N-(2-hidroxietil)carbamoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-aminoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(E)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(Z)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(metoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-utoxicarbonilmetiloxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(carboxilmetiloxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[((5S)-3-{4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida,
- Clorhidrato de
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[((5S)-3-{4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-aminobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5R,6S)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1S,5S,6R)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1R,5R,6S)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1S,5S,6R)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-aminobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,4\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,4\beta,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(E)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)aminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(Z)-N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)aminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(metoxi)etoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(dimetilamino)etoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(3-(dimetilamino)propoxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-(4-morfolinil)imino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(1-t-butoxicarboxil-1-metil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(1-carboxil-1-metil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-hidroxietoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(5-tetrazolilmetoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
N-Óxido,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-etenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butildimetilsilil)oxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1,2-dihidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-(t-butildimetilsilil)oxi-1-hidroxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(t-butildimetilsilil)oxi)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
\newpage
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroxiacetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(1,3-dihidroxi)propiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-(2-hidroxietoxi))etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(cianometiloxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metiltio)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metilsulfinil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-metilsulfonil)etoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-aminometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroxietil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(2-aminoetil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(piridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-cianopiridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-cianopiridin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-cianopirazin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(pirimidin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(4-aminopirimidin-2-il)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianometil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2,3-dihidroxi)propiloxi)
iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(1,3-dihidroxi)propiloxi)
iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)
iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-hidroxietoxi)iminometil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]difluoroacetamida,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(metoxitiocarbonil)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(isoxasol-3-il)oximetiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(isoxazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(isoxazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
y
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-(piridin-2-il)aminometiloxazolidin-2-ona.
20. Compuesto seleccionado de entre el grupo
formado por:
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-[N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-5-[(isoxazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-ciano-1-iminoetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-amino-4-ciano-1,3-oxazol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(5-amino-4-ciano-1,3-oxazol-2-il)biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
\newpage
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-2-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\beta)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero A),
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero A),
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero B),
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida
(diastereómero B),
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(1-ciano-2-dimetilamino]eten-1-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
ó
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(3-amino-1H-pirazol-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]
hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida.
21. Compuesto seleccionado de entre el grupo
formado por:
-
(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[amino(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
(Z)-N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[amino(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[1-(2-t-butildifenilsililoxi-1-hidroxi)etil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-(t-butildifenilsilil)oxi)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(t-butildifenilsilil)oxi]metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[5-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-2-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(hidroxiimino)metil]biciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[3,5-difluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-formilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-cianoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(1-ciano-1-metiletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(1,2,4-oxadiazolil-3-il)amino]metiloxazolidin-2-ona,
-
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroxiimino)metilbiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
-
N-[5(S)-3-[6-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]piridin-3-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida,
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(N-bencil-N-t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3,5-difluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
ó
-
N-[5(S)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-cianobiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]tioacetamida.
22. Compuesto seleccionado de entre el grupo
formado por:
-
N-[5(S)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,3\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-tiocarbamoilbiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]acetamida,
-
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(2-tetrahidropiranil)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidina,
-
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-[(isoxazolil-3-il)oxi]metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(R)-3-[3-fluoro-4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-metoximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]fenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(R)-3-[4-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(t-butoxicarbonil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-3-fluorofenil]-5-[(isoxazolil-3-il)oxi]metiloxazolidin-2-ona,
-
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona,
ó
-
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-cianobiciclo[3.1.0]hex-2-en-3-il]-3-fluorofenil]-5-[N-(t-butoxicarbonil)-N-(1,2,4-oxadiazolil-3-il)aminometiloxazolidin-2-ona.
23. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de un medicamento
para tratar o impedir una infección bacteriana en un paciente
mamífero que lo necesite, que comprende la administración a dicho
paciente de una cantidad efectiva del compuesto.
25. Método para la preparación de un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado porque A es un átomo
de nitrógeno y el
3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee un
sustituyente 6-amino, método que comprende:
\newpage
- 1)
- la reacción de un 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano que posee un sustituyente 6-amino protegido por un compuesto arilo o heteroarilo que soporta un grupo nitro y un grupo saliente;
- 2)
- la reducción del producto procedente del paso 1) al compuesto amino correspondiente y la protección del grupo amino resultante;
- 3)
- la reacción del producto amino arilo o heteroarilo protegido procedente del paso 2) con una base fuerte y luego condensación con un glicidil éster para formar como producto una 5-hidroximetiloxazolidinona;
- 4)
- la conversión de la 5-hidroximetiloxazolidinona procedente del paso 3) en una 5-aminometiloxazolidinona mediante la conversión primero del grupo hidroxilo en un grupo saliente activado, el desplazamiento del grupo saliente con azida de sodio, y luego la reducción de la 5-azidooxazolidinona resultante en la amina; y
- 5)
- la acilación de la 5-aminooxazolidinona procedente del paso 4) y la conversión del sustituyente amino en R_{3}.
26. Método según la reivindicación 25,
caracterizado porque el producto procedente del paso 5) está
sometido además a una alquilación reductora, alquilación o
acilación.
27. Método para la preparación de un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado porque A es un átomo
de nitrógeno y el
3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee un
sustituyente 6-carbono, método que comprende:
- 1)
- la reacción de un 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano que posee un sustituyente protegido 6-hidroxilo o 6-alquilo con un compuesto arilo o heteroarilo que soporta un grupo nitro y un grupo saliente;
- 2)
- la reducción del producto procedente del paso 1) al compuesto amino correspondiente y la protección del grupo amino resultante;
- 3)
- la reacción del producto amino arilo o heteroarilo protegido procedente del paso 2) con una base fuerte y luego condensación con un glicidil éster para formar como producto una 5-hidroximetiloxazolidinona.
- 4)
- la conversión de la 5-hidroximetiloxazolidinona procedente del paso 3) en una 5-aminometiloxazolidinona mediante la conversión primero del grupo hidroxilo en un grupo saliente activado, el desplazamiento del grupo saliente con azida de sodio, y luego la reducción de la 5-azidooxazolidinona resultante en la amina; y
- 5)
- la acilación de la 5-aminooxazolidinona procedente del paso 4) y la conversión del sustituyente amino en R_{3}.
28. Método según la reivindicación 25 ó 27,
caracterizado porque el producto amino arilo o heteroarilo
protegido procedente del paso 2), después de su reacción con una
base fuerte, se somete a reacción con un glicidil éster racémico
para preparar una oxazolidinona racémica.
29. Método según la reivindicación 25 ó 27,
caracterizado porque el producto amino arilo o heteroarilo
protegido procedente del paso 2), después de su reacción con una
base fuerte, se somete a reacción con un glicidil éster quiral para
preparar una oxazolidinona quiral.
30. Método según la reivindicación 29,
caracterizado porque el glicidil éster quiral es un
R-glicidil éster.
31. Método según la reivindicación 29,
caracterizado porque el glicidil éster quiral es un
S-glicidil éster.
32. Método para preparar un compuesto según la
reivindicación 1, caracterizado porque el
3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee un
grupo hidroxilo protegido en la posición 6, método que
comprende:
- 1)
- la eliminación del grupo protector para proporcionar el grupo hidroxilo libre;
- 2)
- la activación del desplazamiento del grupo hidroxilo con un sustituyente nucleofílico mediante la conversión del grupo hidroxilo en un grupo saliente; y
- 3)
- la reacción del producto procedente del paso 2) para sustituir el grupo saliente por un grupo nucleofílico.
33. Método para preparar un compuesto según la
reivindicación 1, caracterizado porque el
3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee un
grupo hidroxilo protegido en la posición 6, método que
comprende:
- 1)
- la eliminación del grupo protector para proporcionar el grupo hidroxilo libre;
- 2)
- la oxidación del grupo hidroxilo en el aldehído;
- 3)
- la oxidación además del grupo aldehído en ácido carboxílico; y
- 4)
- la conversión del ácido carboxílico en un grupo saliente y tratamiento con un nucleófilo para introducir un grupo nucleofílico en la posición 6.
34. Método para preparar un compuesto según la
reivindicación 1, caracterizado porque A contiene un átomo de
carbono y porque el
3-azabiciclo[3.1.0]hexano posee un
sustituyente 6-amino, método que comprende:
- 1)
- la reacción de un 3-trifluorometanosulfonil-6-amino-biciclo[3.1.0]hexano con una 2-oxo-3-(4-trimetilestannilfenil)-5-sustituida oxazolidinona sustituida para producir un producto de acoplamiento cruzado; y
- 2)
- la reducción del doble enlace por hidrogenación para producir el biciclo[3.1.0]hexano.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28395601P | 2001-04-17 | 2001-04-17 | |
| US283956P | 2001-04-17 | ||
| US36392802P | 2002-03-14 | 2002-03-14 | |
| US363928P | 2002-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2248633T3 true ES2248633T3 (es) | 2006-03-16 |
Family
ID=30117959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02795477T Expired - Lifetime ES2248633T3 (es) | 2001-04-17 | 2002-04-17 | Antibioticos oxazolidinona que contienen biciclo (3,1,o)hexano y derivados de los mismos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897230B2 (es) |
| EP (1) | EP1385834B1 (es) |
| JP (1) | JP2005503435A (es) |
| AT (1) | ATE304536T1 (es) |
| AU (1) | AU2002360238B2 (es) |
| CA (1) | CA2443410A1 (es) |
| DE (1) | DE60206154T2 (es) |
| ES (1) | ES2248633T3 (es) |
| WO (1) | WO2003027083A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003027083A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof |
| ATE402164T1 (de) * | 2001-04-26 | 2008-08-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon |
| US6875784B2 (en) * | 2002-10-09 | 2005-04-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives |
| US20080214565A1 (en) * | 2003-04-07 | 2008-09-04 | Anita Mehta | Oxazolidinone Derivatives as Antimicrobials |
| WO2004099199A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| ATE471937T1 (de) * | 2003-07-02 | 2010-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Cyclopropylgruppensubstituierte oxazolidinonantibiotika und derivate davon |
| WO2005005420A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oyazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| CN1816545A (zh) * | 2003-07-02 | 2006-08-09 | 默克制药公司 | 环丙基取代的噁唑烷酮抗生素及其衍生物 |
| WO2005005422A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| JP2007521282A (ja) * | 2003-07-02 | 2007-08-02 | メルク アンド カンパニー インコーポレーテッド | オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体 |
| US7687627B2 (en) | 2003-09-08 | 2010-03-30 | Wockhardt Limited | Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy |
| KR20060095865A (ko) * | 2003-10-14 | 2006-09-04 | 화이자 프로덕츠 인크. | 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0] 유도체 |
| WO2007004032A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidiones containing cyclobutane as antibacterial agents |
| WO2008126795A1 (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | 有害生物防除剤組成物及び有害生物防除方法 |
| RU2012102094A (ru) | 2009-06-26 | 2013-08-10 | Панацеа Биотек Лтд. | Новые азабициклогексаны |
| US9133116B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-09-15 | Panacea Biotec Ltd. | Bicyclic compounds |
| EP2766373B1 (en) * | 2011-10-11 | 2016-08-17 | Council of Scientific & Industrial Research | Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof |
| CN107400126A (zh) * | 2016-05-19 | 2017-11-28 | 陕西合成药业股份有限公司 | 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用 |
| WO2018170664A1 (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053593A (en) * | 1975-11-26 | 1977-10-11 | Lew Frumoff | Medical product combining antimicrobial, antiporasitic and vitamin complex |
| CA2119556C (en) * | 1991-11-01 | 2004-07-06 | Michael Robert Barbachyn | Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones |
| WO1994013649A1 (en) * | 1992-12-08 | 1994-06-23 | The Upjohn Company | Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents |
| DE4425612A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
| HRP960159A2 (en) * | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
| MY116093A (en) * | 1996-02-26 | 2003-11-28 | Upjohn Co | Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials |
| US6608081B2 (en) * | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| AU5889701A (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-17 | Dong A Pharm Co Ltd | Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof |
| JP2004504321A (ja) * | 2000-07-17 | 2004-02-12 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 抗微生物剤としてのオキサゾリジノン誘導体 |
| WO2003027083A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof |
| EP1448536A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-08-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl-containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| TW200500360A (en) * | 2003-03-01 | 2005-01-01 | Astrazeneca Ab | Hydroxymethyl compounds |
| WO2005005420A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl group substituted oyazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| WO2005005422A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |
| ATE471937T1 (de) * | 2003-07-02 | 2010-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Cyclopropylgruppensubstituierte oxazolidinonantibiotika und derivate davon |
| JP2007521282A (ja) * | 2003-07-02 | 2007-08-02 | メルク アンド カンパニー インコーポレーテッド | オキサゾリジノン抗生物質およびその誘導体 |
-
2002
- 2002-04-17 WO PCT/US2002/011921 patent/WO2003027083A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-17 AU AU2002360238A patent/AU2002360238B2/en not_active Ceased
- 2002-04-17 DE DE60206154T patent/DE60206154T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-17 CA CA002443410A patent/CA2443410A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-17 EP EP02795477A patent/EP1385834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-17 AT AT02795477T patent/ATE304536T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-17 ES ES02795477T patent/ES2248633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-17 US US10/123,285 patent/US6897230B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-17 JP JP2003530673A patent/JP2005503435A/ja active Pending
-
2004
- 2004-05-12 US US10/843,643 patent/US20050203144A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030125367A1 (en) | 2003-07-03 |
| JP2005503435A (ja) | 2005-02-03 |
| EP1385834A1 (en) | 2004-02-04 |
| DE60206154D1 (de) | 2005-10-20 |
| WO2003027083A1 (en) | 2003-04-03 |
| US20050203144A1 (en) | 2005-09-15 |
| CA2443410A1 (en) | 2003-04-03 |
| DE60206154T2 (de) | 2006-06-29 |
| US6897230B2 (en) | 2005-05-24 |
| ATE304536T1 (de) | 2005-09-15 |
| AU2002360238B2 (en) | 2007-11-15 |
| EP1385834B1 (en) | 2005-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2248633T3 (es) | Antibioticos oxazolidinona que contienen biciclo (3,1,o)hexano y derivados de los mismos. | |
| US7582659B2 (en) | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof | |
| WO2003022824A1 (en) | Oxazolidinone and/or isoxazoline as antibacterial agents | |
| AU2002360238A1 (en) | Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof | |
| AU2004256085B2 (en) | Cyclopropyl Group Substituted Oxazolydinone Antibiotics and Derivatives Thereof | |
| US6686363B2 (en) | Cyclopropyl containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof | |
| US20060247286A1 (en) | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof | |
| AU2004256086B2 (en) | Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof |