ES2248610T3 - Derivados de imidazol-2-carboxamida como inhibidores de cinasa raf. - Google Patents

Derivados de imidazol-2-carboxamida como inhibidores de cinasa raf.

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ES2248610T3
ES2248610T3 ES02771674T ES02771674T ES2248610T3 ES 2248610 T3 ES2248610 T3 ES 2248610T3 ES 02771674 T ES02771674 T ES 02771674T ES 02771674 T ES02771674 T ES 02771674T ES 2248610 T3 ES2248610 T3 ES 2248610T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que: X es O, CH2, S o NH, o el resto X-R1 es hidrógeno; Y1 e Y2 independientemente representan CH o N; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo C1-6, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-6, heteroarilo, o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos; R2 y R3 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heterociclilo, o heterociclilalquilo C1-6, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de imidazol-2-carboxamida como inhibidores de cinasa Raf.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos y su uso como productos farmacéuticos particularmente como inhibidores de la cinasa Raf para el tratamiento de enfermedades neurotraumáticas.
Las proteínas cinasas Raf son componentes clave de rutas de transducción de señales por medio de las cuales ciertos estímulos extracelulares específicos inducen respuestas celulares precisas en células de mamífero. Los receptores activados de la superficie celular activan proteínas ras/rap en el aspecto interior de la membrana plasmática que por turnos adquiere y activa proteínas Raf. Las proteínas Raf activadas fosforilan y activan las proteínas cinasas MEK1 y MEK2. A su vez, las MEK activadas catalizan la fosforilación y activación de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) p42/p44, Se conocen diversos sustratos citoplásmicos y nucleares de la MAPK activada que contribuyen directa o indirectamente a la respuesta celular a un cambio medioambiental. Se han identificado en mamíferos tres genes distintos que codifican proteínas Raf; A-Raf, B-Raf y C-Raf (también conocido como Raf-1) y se conocen variantes isofórmicas que resultan del ajuste diferencial del ARNm.
Se han sugerido inhibidores de las cinasas Raf para uso en la interrupción del crecimiento de células cancerosas y, por lo tanto, en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cáncer microcítico de pulmón y carcinoma pancreático y de mama; y también en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, que incluyen isquemia cerebral después de parada cardíaca, apoplejía y demencia multi-infarto y también después de acontecimientos isquémicos cerebrales tales como los que resultan de lesión de la cabeza, cirugía y/o durante el parto.
El documento WO97/12876 describe compuestos de imidazol sustituidos que tienen actividad anticancerosa y actividad inhibidora de la citocina.
El documento GB 2306108 A describe el tratamiento de cánceres mediados por Raf con derivados de imidazol.
Ahora se ha descubierto un grupo de nuevos compuestos que son inhibidores de cinasas Raf, en particular inhibidores de la cinasa B-Raf.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X es O, CH_{2}, S o NH, o el resto X-R^{1} es hidrógeno;
Y_{1} e Y_{2} independientemente representan CH o N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, o heteroarilalquilo C_{1-6} cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno, pueden estar opcionalmente sustitui-
dos;
R^{2} y R^{3} independientemente representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6}, heterociclilo, o heterociclilalquilo C_{1-6}, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros;
\newpage
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
2
en las que A representa un anillo fusionado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, el cual está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto;
R^{a} y R^{4} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilC_{1-6}amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres de carboxilo, carbamoilo, mono- y di-N-alquilC_{1-6}carbamoilo, alcoxiC_{1-6}carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidino, amidino, alquilC_{1-6}amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilC_{1-6}tio, alquil C_{1-6}sulfinilo o alquilC_{1-6}sulfonilo;
y
uno de X_{1} y X_{2} es N y el otro es NR^{6}, en el que R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o arilalquilo C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, el doble enlace indicado por líneas de puntos de la fórmula (I), representa las posibles formas tautómeras del anillo de los compuestos que caen dentro del alcance de esta invención, siendo el doble enlace al átomo de nitrógeno no sustituido.
El resto hidroxiimino puede estar posicionado sobre cualquiera de los átomos de carbono del anillo no aromático en los grupos a) y b).
El resto hidroxiimino puede existir como isómero E o Z o como una mezcla de ambos.
Los grupos alquilo y alquenilo referidos en la presente memoria, individualmente o como parte de grupos más grandes por ejemplo alcoxi, pueden ser grupos lineales o ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, arilalcoxi C_{1-6}, arilalquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo y sus ésteres, amida, sulfonamido, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidino, amidino, alquilC_{1-6}amidino, acilC_{1-6}oxy, azido, hidroxi, hidroxiimino y halógeno.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo referidos en la presente memoria incluyen grupos que tienen de tres a siete átomos de carbono del anillo y están opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente en la presente memoria para los grupos alquilo y alquenilo.
Cuando se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" es fenilo o naftilo tal como 1-naftilo o 2-naftilo.
Los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, arilalcoxi C_{1-6}, arilalquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo y sus ésteres, amido, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidino, amidino, alquilC_{1-6}amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi, y halógeno o cualquiera de sus combinaciones.
Cuando se utiliza en la presente memoria el término "heterociclilo" es pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina y pirazolidina que pueden estar sustituidos por hasta 3 sustituyentes.
Cuando se utiliza en la presente memoria, el término "heteroarilo" es pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol y bencimidazol.
Los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por preferentemente hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, halo alquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilC_{1-6}amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres de carboxilo, carbamoilo, nomo- y di-N-alquilC_{1-6}carbamoilo, alcoxiC_{1-6}carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidino, amidino, alquil
C_{1-6}amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilC_{1-6}-tio, alquilC_{1-6}sulfinilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilaquilo C_{1-6}, hidroxiimino-alquilo-C_{1-6} y heteroarilalquilo C_{1-6}, y sus combinaciones.
Preferentemente el sustituyente opcional contiene un grupo solubilizante; los restos solubilizantes adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen grupos hidroxi y amino. Incluso más preferentemente el sustituyente opcional incluye amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, heterociclilo que contiene amina, e hidroxi o cualquiera de sus combinaciones.
X es preferentemente NH o X-R^{1} es preferentemente hidrógeno y cuando X es NH, R^{1} es preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Cuando Y_{1} e Y_{2} son CH, X-R^{1} es preferentemente hidrógeno.
Cuando Y_{2} es N, X-R^{1} es preferentemente NH_{2}.
Preferentemente R^{6} es hidrógeno.
Lo más preferentemente X-R^{1} es hidrógeno.
A es preferentemente un anillo fusionado de 5 miembros que opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, el cual está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto.
Incluso más preferentemente A es un anillo fusionado de 5 miembros.
Preferentemente R^{2} y R^{3} independientemente representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilalquilo-C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por ejemplo piperidina.
Los compuestos de fórmula (I) preferentemente tienen un peso molecular menor de 800.
Los sustituyentes preferidos para el grupo Ar incluyen halo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxiimino-alquilo-C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
Se entenderá que la invención incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y que éstos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente memoria los "derivados farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquier sal, éster o sal de tal éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito o residuo activos del mismo.
Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. Pueden utilizarse otras sales, por ejemplo oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
La invención se extiende a todas las formas isoméricas incluyendo estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferentemente en estado sustancialmente puro, con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferentemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de Fórmula (I) son derivados de imidazol que se pueden preparar fácilmente utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, y descritos en, por ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editores Katritzky y Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457-497, a partir de materiales de partida que o están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de tales por analogía con procedimientos bien conocidos. Una etapa clave en muchas de tales síntesis es la formación del núcleo central de imidazol.
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Los métodos preferidos para preparar los compuestos de esta invención son como se resumen en el esquema de más arriba. Las \alpha-Dicetonas se preparan por condensación del anión de, por ejemplo, un derivado de piridina sustituida en posición 4 (Y_{1}=Y_{2}= CH, R^{1}-X = H y R^{4} = Ra = H) con un arilaldehído bicíclico fusionado adecuadamente protegido (por ejemplo 1-metoxiimino-indan-5-carboxaldehído) seguido por oxidación del producto intermedio. Agitar la dicetona con un aldehído, tal como el éster etílico del ácido glioxílico, y acetato amónico en una mezcla de metanol y metil-terc-butil éter permite el acceso al núcleo de imidazol, por analogía con el método descrito en la patente WO 98/56788. Después de eso, el éster etílico se puede convertir en una amida utilizando procedimientos convencionales de formación de enlaces amida (tales procedimientos son bien conocidos en la técnica y se describen en, por ejemplo, P.D. Bailey, I.D. Collier y K.M. Morgan en Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Vol. 5, ed. C.J. Moody, p.257, Elsevier Scientific, Oxford, 1995.) y el grupo PG se puede convertir en un grupo hidroxiimino (HO-N=).
La alquilación no selectiva del nitrógeno del imidazol (utilizando uno de los procedimientos resumidos en N. J. Liverton et al; J. Med. Chem., 1999, 42, 2180-2190) con un compuesto de fórmula L-R^{4} en la que L es un grupo saliente, por ejemplo halo, sulfonato o triflato, rendirá ambos isómeros de los compuestos en los que X_{1} o X_{2} es NR^{6} en el que R^{6} es distinto de hidrógeno, los isómeros se pueden separar por métodos cromatográficos.
Durante la síntesis de los compuestos de fórmula (I), pueden protegerse los grupos funcionales lábiles de los compuestos intermedios, por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino. Una discusión exhaustiva de las maneras en las que se pueden proteger diversos grupos funcionales lábiles y los métodos para romper los derivados protegidos resultantes se da en por ejemplo Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2ª edición, 1991).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por separado o como bibliotecas de compuestos que comprenden por lo menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos, y más preferentemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una aproximación combinatoria de "divide y mezcla" o mediante síntesis paralela múltiple utilizando química de fase en disolución o de fase sólida, por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los nuevos ésteres carboxílicos y los correspondientes ácidos de fórmula (II) y (III) que se utilizan como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la presente invención:
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en la que X, Y_{1}, Y_{2}, R^{1}, R^{a}, Ar, X_{1} y X_{2} son como se definen para la fórmula (I) y R es hidrógeno, alquilo-C_{1-6} o arilalquilo-C_{1-6}.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en los que están implicadas cinasas Raf, en particular la cinasa B-Raf.
Como se ha indicado más arriba, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal resultante de los acontecimientos isquémicos.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que empeora o se produce por un acontecimiento neurotraumático.
Las enfermedades/acontecimientos neurotraumáticos como se definen en la presente memoria incluyen tanto traumatismos craneales abiertos o penetrantes, tales como los producidos por operaciones quirúrgicas, como traumatismos craneales cerrados, tales como los producidos por una lesión en la región craneal. Dentro de esta definición también se incluye el ataque isquémico, particularmente en el área cerebral, ataques isquémicos transitorios después de una derivación coronaria y la disminución cognitiva que puede aparecer después de otros estados isquémicos transitorios.
El ataque isquémico puede definirse como un trastorno neurológico focal que se debe a un suministro de sangre insuficiente a un área del cerebro particular, normalmente como consecuencia de una embolia, trombo o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. En este área han estado emergiendo los papeles para los estímulos de estrés (tales como anorexia), lesión redox, estimulación excitatoria neuronal excesiva y citocinas inflamatorias y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Hasta ahora estaban disponibles relativamente pocos tratamientos para lesiones agudas tales como éstas.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres.
Para usar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se administran convenientemente por cualquiera de las rutas convencionalmente utilizadas para la administración de fármacos, por ejemplo, de manera parenteral, oral, tópica o por inhalación. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en formas de farmacéuticas convencionales preparadas combinándolos con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes como sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo farmacéuticamente aceptable esta dictada por la cantidad del compuesto de fórmula (I) con el cual se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor del mismo.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, o un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son almíbar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Igualmente, el vehículo o diluyente puede incluir material de retardo bien conocido en la técnica, tal como mono-estearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Pueden emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una cápsula de gelatina dura o en forma de polvo o de un granulado, o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferentemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) se administran preferentemente de manera parenteral, es decir mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefiere la forma intravenosa de administración parenteral. Los compuestos se pueden administrar como una inyección en embolada o como infusión continua por ejemplo durante un periodo de 3 días. Pueden prepararse formas farmacéuticas apropiadas para tal administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía oral. Pueden prepararse formas farmacéuticas apropiadas para tal administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración de inhalación intranasal y oral. Pueden prepararse formas farmacéuticas apropiadas para tal administración, tales como formulaciones de aerosol, por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía tópica, es decir, por medio de una administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de los inhibidores externamente en la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entra significativamente en la corriente sanguínea.
Para todos los métodos de uso descritos en la presente memoria el régimen de dosificación oral diario será preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópica diario preferentemente será de 0,1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro, preferentemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diario preferentemente será de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. También reconocerá un especialista en la técnica que la cantidad óptima y la separación de las dosificaciones individuales de los inhibidores se determinará por la naturaleza y grado de la afección a tratar, la forma, la vía y el sitio de administración, y el paciente particular a tratar, y que tales óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de los inhibidores administradas al día durante un número definido de días, puede averiguarse por los especialistas en la técnica usando ensayos convencionales de determinación del curso de tratamiento. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores se calculan como el compuesto precursor de fórmula (I).
No se indican ni cabe esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan en la presente memoria como referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente para ser incorporadas como referencia en la presente memoria como si se hubieran expuesto en su totalidad.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos farmacológicamente activos de la invención y las Descripciones siguientes ilustran la preparación de los intermedios utilizados en la preparación de estos compues-
tos.
La Abreviaturas utilizadas en la presente memoria son como sigue;
THF significa tetrahidrofurano.
DMF significa N,N-dimetilformamida.
LDA significa diisopropilamiduro de litio.
TBAF significa fluoruro de tetrabutilamonio.
DMSO significa metil sulfóxido.
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Descripción 1
Ácido 4-(1-oxo-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
Etapa 1
O-metil-oxima de 5-bromo-indan-1-ona
A una solución de 5-bromo-indanona (100 g, 0,474 mol) en etanol (650 ml) en una atmósfera de argón se añadió hidrocloruro de metoxilamina (198 g, 2,38 mol) y piridina (125 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró a vacío. El material bruto se recristalizó en isopropanol para proporcionar el compuesto del título, (110 g, 97%), en forma de un sólido marrón; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,52 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J 1 Hz), 7.35 (1H, dd, J 8,3, 1 Hz), 3,97 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Etapa 2
1-Metoxiimino-indan-5-carbaldehído
A una disolución del producto de la Etapa 1 (112 g, 0,46 mol) en THF (1500 ml) a -60ºC en atmósfera de argón, se añadió nBuLi (325 ml, 0,52 mol) durante un periodo de 1 hora. Después de agitar a -60ºC durante 1 hora se añadió una disolución de DMF (39,7 ml) en THF (50 ml) gota a gota durante un periodo de 1 hora. La reacción se agitó a -60ºC durante 1 hora antes de que se dejase calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo en acetato de etilo. A continuación la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, para dar el compuesto del título (57 g, 65%) como un sólido amarillo; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,0 (1H, s), 7,83-7,73 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m).
Etapa 3
O-Metil-oxima de 5-(1,2-dihidroxi-2-piridin-4-il-etil)-indan-1-ona
A una disolución de 4-(terc-butil-dimetil-sililoximetil)-piridina [T.F. Gallagher et al, Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 49] (71,5 g, 0,32 mol) en THF (800 ml) a -50ºC en atmósfera de argón se añadió LDA (162 ml, 2M en heptano/THF/etilbenceno, 0,324 mol) durante un periodo de 1 hora. La mezcla se agitó a -40ºC durante 1 hora más antes de que se añadiese una disolución del producto de la Etapa 2 (55 g, 0,29 mol) en THF (600 ml) durante un periodo de 1 hora. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche antes de interrumpirse mediante la adición de una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se seco (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un aceite marrón (125 g).
Después, el aceite se disolvió en THF (1500 ml), se trató con TBAF (356 ml, 0,356 mol) y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Después, la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título (57 g, 64%) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,38 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,12-6,99 (4H, m), 4,88 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,96 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Etapa 4
1-(1-Metoxiimino-indan-5-il)-2-piridin-4-il-etano-1,2-diona
A una mezcla de DMSO (43 ml, 0,56 mol) y diclorometano (800 ml) a -70ºC bajo atmósfera de argón, se añadió cloruro de oxalilo (43,2 g) y a continuación la disolución del producto de la Etapa 3 (55 g, 0,185 mol) en una mezcla de diclorometano/DMSO (1000 ml/60 ml) durante un periodo de 2 horas a -60ºC. Después de agitar durante 2 horas a -60ºC, se añadió trietilamina (154 ml) gota a gota y a continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua, la fase orgánica se separó y después se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el compuesto del título (51 g, 94%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,87 (2H, d), 7,89-7,77 (5H, m), 4,03 (3H, s), 3,09 (2H, m), 2,93 (2H, m).
Etapa 5
Éster etílico del ácido 4-(1-metoxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (4,3 g, 15 mmol) y el éster etílico del ácido glioxílico (disolución en tolueno al 50%, 6 ml, 30 mmol) en terc-butil metil éter (150 ml) a 5ºC se trató con una disolución de acetato amónico (11,2 g, 145 mmol) en metanol (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas la disolución se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre cloroformo y disolución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloroformo dio el compuesto del título como un sólido amarillo (1,0 g, 18%); MS(AP+) m/e 377 [M+H]^{+}.
Etapa 6
Sal de dihidrocloruro del éster etílico del ácido 4-(1-oxo-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
Una mezcla del producto de la Etapa 5 (1,0 g, 2,7 mmol) y HCl 5M (15 ml) en dioxano (30 ml) / acetona (30 ml) se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se co-evaporó con acetona (2x20 ml) y etanol / acetona (1:1, 20 ml) para dar el compuesto del título (1,0 g, 88%); MS (ES^{-}) m/e 346 [M-H]^{-}.
Etapa 7
Ácido 4-(1-oxo-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución del producto de la Etapa 6 (1,0 g, 2,4 mmol) en etanol (10 ml) que contenía, disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (10 ml) se calentó a 50ºC durante toda la noche. Tras enfriar, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en agua y se ajustó el pH a 6 con ácido acético glacial y se re-evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en agua (50ml) y se recogió el sólido, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para dar el compuesto del título bruto como un sólido blanquecino (0,7 g); MS (AP^{-}) m/e 318 [M-H]^{-}.
Ejemplo 1 (2-Morfolin-4-iletil)-amida del ácido 4-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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Etapa 1
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4-(1-oxo-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
Una mezcla del producto de la Descripción 1 (105 mg, 0,33 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,5 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil poliestireno (500 mg, 0,66 mmol, 1,32 mmol/g de carga de resina) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 2-morfolin-4-il-etilamina (43 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una columna de resina intercambiadora de cationes SCX eluyendo con metanol seguido por disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol para eluir el producto. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9:90 de disolución de amoniaco 0,880: metanol: cloroformo para dar el compuesto del título (65 mg, 46%) como un sólido amarillo; MS(AP+) m/e 432 [M+H]^{+}.
Etapa 2
(2-Morfolin-4-il-etil)amida del ácido 4-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
Una disolución del producto de la Etapa 1 (65 mg, 0,15 mmol) en etanol (4 ml) e hidroxilamina acuosa (1 ml, 50% en agua) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución se concentró a vacío y el residuo se co-evaporó con etanol (3x10 ml). La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9:90 de disolución de amoniaco 0,88: metanol: cloroformo dio el compuesto del título (50 mg, 75%) como un sólido amarillo; MS(AP+) m/e 447 [M+H]^{+}.
Los Ejemplos siguientes se prepararon a partir del método general de dos etapas descrito en el Ejemplo 1.
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Ejemplo Amina Caracterización
Oxima de la 5-(2-{1-[4-(2-metoxi-etil)- 1-(2-Metoxi-etil)-piperazina MS(AP+) m/e 461
2 piperazin-1-il]-metanoil}-5-piridin-4-il- [M+H]^{+}
1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina MS(AP+) m/e 445
3 ácido 4-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-5- [M+H]^{+}
piridin-4-il-lH-imidazol-2-carboxílico
Oxima de la 5-{2-[1-(4-ciclohexil-pipe- 1-Ciclohexil-piperazina MS(AP+) m/e 485
4 razin-1-il)-metanoil]-5-piridin-4-il-1H- [M+H]^{+}
imidazol-4-il}-indan-1-ona
Oxima de la 5-[2-(1-[1,4']-bipiperidinil- 4-Piperidino-piperidina MS(AP+) m/e 485
5 1'-il-metanoil)-5-piridin-4-il-1H-imida- [M+H]^{+}
zol-4-il]-indan-1-ona
Oxima de la 5-(2-{1-[4-(4-cloro-bencil)- 1-(4-Cloro-bencil)-piperazina MS(AP+) m/e 453
6 piperazin-1-il]-metanoil}-5-piridin-4-il- [M+H]^{+}
1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona
Metil-(3-dimetilaminometil-fenil)-amida 3-Dimetilamino-metil-fenilamina MS(AP+) m/e 467
7 del ácido 4-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)- [M+H]^{+}
5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
[4-(2-diisopropilamino-etoxi)-3-metoxi- [4-(2-Diisopropilamino-etoxi)-3- MS(AP+) m/e 597
8 fenil]-metil-amida del ácido 4-(1-Hidro- metoxi-fenil]-metil-amina [M+H]^{+}
xiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-
imidazol-2-carboxílico
Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los subgrupos particulares y preferidos descritos más arriba en la presente memoria.
Ejemplos biológicos
La actividad de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de B-Raf se puede determinar mediante el ensayo in vitro siguiente:
Ensayo de unión a cinasa de anisotropía de fluorescencia
Se incuban conjuntamente la enzima cinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de ensayo para alcanzar un equilibrio termodinámico en condiciones tales que, en ausencia del compuesto de ensayo, el ligando fluorescente esté significativamente unido a la enzima (>50%) y en presencia de una concentración suficiente (>10x Ki) de un potente inhibidor, la anisotropía del ligando fluorescente no unido sea apreciablemente diferente del valor unido.
La concentración de la enzima cinasa debe ser preferentemente \geq1x K_{f}. La concentración de ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de enzima cinasa, y preferentemente menor que la mitad de la concentración de enzima cinasa. Un protocolo típico es:
Todos los compuestos disueltos en Tampón de comparación HEPES 50 mM, pH 7.5, CHAPS 1 mM, MgCl_{2} 10 mM.
Concentración de la Enzima B-Raf: 1 nM
Concentración del ligando fluorescente: 0,5 nM
Concentración del compuesto de ensayo: 0,5 nM - 100 \muM
Componentes incubados en un volumen final de 10 \mul en placas de microvaloración negras de tipo B LJL HE 384 hasta alcanzar el equilibrio (Más de 3 h, hasta 30 h)
Anisotropía de fluorescencia leída en un LJL Acquest.
Definiciones: Ki = constante de disociación para la unión del inhibidor
Kf = constante de disociación para la unión del ligando fluorescente
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
6
que se deriva del 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y el verde rodamina.
Los compuestos de la invención tienen un K_{d} de menos de 1 \muM.
Ensayo de cinasa Raf
La actividad de la proteína B-Raf humana recombinante se evaluó in vitro por medio del ensayo de la incorporación de fosfato radiomarcado a la cinasa MAP recombinante (MEK), un sustrato fisiológico conocido de B-Raf. Se obtuvo proteína B-Raf humana recombinante catalíticamente activa por purificación a partir de células de insecto sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante con B-Raf humana. Para asegurar que toda la fosforilación del sustrato se debía a la actividad de B-Raf, se utilizó una forma catalíticamente inactiva de MEK. Esta proteína se purificó a partir de MEK inactiva mutante de expresión en células bacterianas como una proteína de fusión con glutatión-S-transferasa (GST-kdMEK).
Método: Las condiciones estándar de ensayo de la actividad catalítica B-Raf utilizaron 3 \mug de GST-kdMEK, ATP 10 \muM y ^{33}P-ATP 2 \muCi, MOPS 50 mM, EDTA 0,1 mM, sacarosa 0,1 M, MgCl_{2}10 mM más 0,1% de dimetilsulfóxido (conteniendo el compuesto cuando sea apropiado) en un volumen total de reacción de 30 \mul. Las reacciones se incubaron a 25ºC durante 90 minutos y las reacciones se finalizaron por adición de EDTA hasta una concentración final de 50 \muM. Se aplicaron 10 \mul de reacción en papel de fosfocelulosa P30 y se secaron al aire. Después de cuatro lavados en ácido tricloroacético al 10% enfriado con hielo y ácido fosfórico al 0,5%, los papeles se secaron al aire antes de la adición de líquido de centelleo y de la medición de la radiactividad en un contador de centelleo.
Resultados: Se encontró que los compuestos de los ejemplos eran eficaces para inhibir la fosforilación mediada por B-Raf del sustrato GST-kdMEK, teniendo IC_{50}'s de < 3 \muM.
La actividad de los compuestos como inhibidores de Raf también puede determinarse por los ensayos descritos en el documento WO 99/10325; McDonald, O.B., Chen, W.J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C.J. y Wood, E.R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329 y reunión de la AACR, New Orleans 1998 Póster 3793.
Las propiedades neuroprotectoras de los inhibidores de B-Raf pueden determinarse mediante el ensayo in vitro siguiente:
Propiedades neuroprotectoras de inhibidores de B-Raf en cultivos de cortes de hipocampo de rata
Los cultivos organotípicos proporcionan un intermedio entre cultivos de células neuronales disociadas y modelos in-vivo de privación de oxígeno y glucosa (OGD). En los cortes de hipocampo cultivados se mantienen la mayoría de interacciones gliales-neuronales y la circuitería neuronal, facilitando de esta manera la investigación de los modelos de muerte entre diferentes tipos neuronales en un modelo que imita la situación in vivo. Estos cultivos permiten el estudio de lesiones celulares retardadas y de la muerte después de un periodo de 24 horas, o mayor, desde la agresión y permiten la evaluación de las consecuencias de las alteraciones a largo plazo en las condiciones de cultivo. Varios laboratorios han notificado la existencia de lesiones neuronales retardadas en respuesta a OGD en cultivos organotípicos del hipocampo (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57-465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38-44). Se han mostrado varias clases de compuestos para proteger en este modelo, que incluyen antagonistas de EAA (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167-174), bloqueadores de canales de Na (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 98-4308) y bloqueadores de canales de Ca (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124-2130). Hasta la fecha, se conoce relativamente poco de los papeles de las rutas de señalización mediadas por cinasas intracelulares en la muerte de células neuronales en este modelo.
Método: Se prepararon cultivos de cortes de hipocampo usando el método de Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182. En resumen, se cultivan secciones de 400 micrómetros preparadas a partir de hipocampos de ratas Sprague Dawley con 7-8 días de edad en membranas semiporosas durante 9-12 días. Después se induce OGD por incubación en suero y medio sin glucosa en una cámara anaerobia durante 45 minutos. A continuación los cultivos se vuelven al incubador aire / CO_{2} durante 23 horas antes del análisis. Como indicador de la muerte celular se usa yoduro de propidio (PI). El PI no es tóxico para las neuronas y se ha usado en muchos estudios para averiguar la viabilidad celular. En las neuronas dañadas, el PI entra y se une a los ácidos nucleicos. El PI unido muestra una mayor emisión a 635 nm cuando se excita a 540 nm. Se toman una imagen de fluorescencia del PI y una imagen de luz blanca y se analiza la proporción de muerte celular. Se define el área de la región CA1 a partir de la imagen de luz blanca y la superposición sobre la imagen del PI. La señal del PI se toma como umbral y área del daño del PI expresado como porcentaje del área CA1. Se ha validado previamente la correlación entre la fluorescencia del PI y la muerte celular histológicamente confirmada mediante tinción de Nissl usando violeta rápido de cresilo (Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7702-7711).
Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos más arriba en la presente memoria.
A través de la memoria y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" sus variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo", se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicados pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como base para prioridad respecto de cualquier solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de composición, proceso o uso y pueden incluir a modo de ejemplo y sin limitación las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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7 
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en la que:
X es O, CH_{2}, S o NH, o el resto X-R^{1} es hidrógeno;
Y_{1} e Y_{2} independientemente representan CH o N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, o heteroarilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{2} y R^{3} independientemente representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6}, heterociclilo, o heterociclilalquilo C_{1-6}, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
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8 
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en las que A representa un anillo fusionado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, el cual está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto;
R^{a} y R^{4} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilC_{1-6}amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres de carboxilo, carbamoilo, mono- y di-N-alquilC_{1-6}carbamoilo, alcoxiC_{1-6} carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidino, amidino, alquilC_{1-6}amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilC_{1-6}tio, alquil C_{1-6}sulfinilo o alquilC_{1-6}sulfonilo;
y
uno de X_{1} y X_{2} es N y el otro es NR^{6}, en el que R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o arilalquilo C_{1-6}; en los que arilo es fenilo o naftilo;
heterociclilo es pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina o pirazolidina;
heteroarilo significa pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o bencimidazol;
los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, arilalcoxi C_{1-6}, arilalquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo y sus ésteres, amido, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidino, amidino, alquilC_{1-6}amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno o cualquiera de sus combinaciones;
los sustituyentes opcionales para los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, halo alquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilC_{1-6}amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres de carboxilo, carbamoilo, nomo- y di-N-alquilC_{1-6}carbamoilo, alcoxiC_{1-6}carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidino, amidino, alquilC_{1-6}amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilC_{1-6}-tio, alquilC_{1-6}sulfinilo, alquilC_{1-6}sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilaquilo C_{1-6}, hidroxiimino-alquilo-C_{1-6} y heteroarilalquilo C_{1-6}, y sus combinaciones;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X-R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A representa un anillo fusionado de 5 miembros que opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, el cual está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} y R^{3} independientemente representan hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilalquilo-C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado de
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico;
Oxima de la 5-(2-{1-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-metanoil}-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico;
Oxima de la 5-{2-[1-(4-ciclohexil-piperazin-1-il)-metanoil]-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il}-indan-1-ona;
Oxima de la 5-[2-(1-[1,4']-bipiperidinil-1'-il-metanoil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-indan-1-ona;
Oxima de la 5-(2-{1-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-metanoil}-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-indan-1-ona;
Metil-(3-dimetilaminometil-fenil)-amida del ácido 4-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico;
[4-(2-diisopropilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-metil-amida del ácido 4-(1-Hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carboxílico
o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que empeora o se produce por un acontecimiento neurotraumático.
8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
\newpage
9. Un compuesto de fórmula (II):
9
en la que X, Y_{1}, Y_{2}, R^{1}, R^{a}, Ar, X_{1} y X_{2} son como se definen para la fórmula (I) y R es hidrógeno, alquilo-C_{1-6} o arilalquilo-C_{1-6}.
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