ES2248047T3 - Compuesto farmaceutico que contiene desoxipeganina para el tratamiento del alcoholismo. - Google Patents
Compuesto farmaceutico que contiene desoxipeganina para el tratamiento del alcoholismo.Info
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Abstract
Utilización de desoxipeganina y/o una de sus sales de adición a los ácidos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del alcoholismo crónico.
Description
Compuesto farmacéutico que contiene
desoxipeganina para el tratamiento del alcoholismo.
La desoxipeganina y sus sales de adición a los
ácidos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en el
tratamiento del alcoholismo. Estas sustancias se administran
preferiblemente de manera continua y controlada. La forma de
presentación farmacéutica permite una liberación controlada, p. ej.,
para administración oral, administración transdérmica o bien
administración parenteral.
La invención se refiere a la utilización de
desoxipeganina y sus sales de adición a los ácidos farmacéuticamente
apropiadas en el tratamiento del alcoholismo. Estos compuestos se
liberan de forma continua y controlada a partir de las
correspondientes formulaciones farmacéuticas de administración oral,
transdérmica o bien parenteral.
La presente invención describe sobre todo
formulaciones farmacéuticas que liberan compuestos apropiados de
modo controlado para tratar el alcoholismo.
Aunque la supresión drástica en las personas
dependientes del alcohol y el tratamiento del síndrome de
abstinencia, que puede entrañar peligro de muerte, dentro de
departamentos especializados, ya no representan actualmente un
problema médico, todavía no hay ningún tratamiento satisfactorio del
alcoholismo crónico. Aproximadamente el 80% de los alcohólicos
tratados recae dentro del plazo de un año. Precisan ayuda mediante
una sustancia activa fiable y de buena tolerancia para luchar
contra el ansia de alcohol que conduce a la recaída.
A pesar de los problemas humanos asociados al del
alcoholismo crónico y del inmenso perjuicio socioeconómico, la
innovación en el tratamiento médico del alcoholismo crónico está
estancada a escala mundial y, muy especialmente, en la República
Federal de Alemania.
En relación con los fármacos que se utilizan para
combatir los efectos del alcohol y del alcoholismo hay que
distinguir entre:
- 1.
- Sustancias de desintoxicación (ametísticos).
- 2.
- Sustancias para tratamiento de la intoxicación etílica con peligro de muerte, p. ej., naloxona (Narcanti), fisostigmina.
- 3.
- Medicamentos para aliviar el síndrome agudo de abstinencia de alcohol, p. ej., neurolépticos (Neurocil, Melleril), piracetam, clonidina, carbamazepina, así como el delirio asociado a la abstinencia: clometiazol (Distraneurin).
- 4.
- Sustancias que bloquean el metabolismo del alcohol en la fase de acetaldehído, provocando de este modo una intolerancia artificial al alcohol.
- El disulfiram (Antabus), como principal exponente de este grupo, es el medicamento que más se utiliza en el tratamiento del alcoholismo. Sin embargo, Antabus no tiene efectos curativos, puesto que tanto esta sustancia como otras afines a ella no reducen el ansia de alcohol ni influyen en las causas de la enfermedad.
- 5.
- Sustancias que calman el ansia irreprimible de alcohol (el "craving") y tienen la finalidad de prevenir la recaída de los alcohólicos en tratamiento. Existe una demanda cada vez mayor de estas sustancias concretas, pero todavía no se ha descubierto un medicamento eficaz para el tratamiento del alcoholismo crónico.
Los ensayos clínicos con fenfluramina y
bromocriptina no han sido repetidos ni confirmados.
Las grandes esperanzas que se habían depositado
en la litioterapia del alcoholismo crónico no se han visto
confirmadas.
Los mejores resultados se han conseguido hasta el
momento con zimelidina, pero este inhibidor de la reabsorción de la
serotonina, que se comercializaba como antidepresivo con la marca
Normud, tuvo que retirarse del mercado por presentar efectos
secundarios muy graves. La galantamina, un alcaloide extraído de
amarilidáceas, se halla actualmente todavía en fase de ensayo
clínico.
La patente DE 195 09 663 describe un
procedimiento para aislar el alcaloide galantamina, la propia
galantamina obtenida mediante dicho procedimiento, la utilización
de la galantamina así obtenida en diversos preparados galénicos,
así como la galantamina obtenido por este procedimiento para el
tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho, la enfermedad de
Alzheimer y la dependencia de alcohol y de nicotina.
Por tanto, el objetivo de la invención es la
elaboración de un medicamento que, mediante la liberación controlada
desde una formulación oral, transdérmica o bien parenteral, permita
un tratamiento eficaz y práctico del alcoholismo mediante la
disminución del ansia de alcohol.
Este objetivo se consigue según la invención
mediante una formulación y su utilización para el tratamiento del
alcoholismo, que se caracteriza por contener una cantidad eficaz de
la sustancia activa desoxipeganina
(1,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,1-b]quinazolina)
y/o una de sus sales de adición a los ácidos farmacéuticamente
compatible.
Esta solución resulta tanto más sorprendente por
cuanto los efectos farmacológicos de la desoxipeganina han sido
estudiados de manera intensiva en la antigua URSS, pero hasta ahora
no se había descrito el efecto reductor del ansia de alcohol de los
pacientes alcohólicos, atribuible a una formulación que contuviera
desoxipeganina.
La SU 605 614 A describe la propiedad de la
desoxipeganina como principio activo contra la colinesterasa. Se
describe a la desoxipeganina como un nuevo medicamento que estimula
tanto la actividad de la acetilcolina sobre la presión arterial,
como la función cardiaca. Por otra parte se mencionan algunas
indicaciones, p. ej., miastenia, miopatía y trastornos motrices y
sensoriales. También es objeto del documento la preparación del
clorhidrato a partir de la base, es decir de la forma en que puede
obtenerse el alcaloide desoxipeganina de la planta Peganum
Harmala.
El documento SU 878 295 B describe un
procedimiento para la extracción de la desoxipeganina a partir de
la parte verde de la planta Peganum Harmala. A tal fin se prepara
el clorhidrato, que puede purificarse mediante recristalización.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, la
desoxipeganina pertenece al grupo de las sustancias inhibidoras de
la colinesterasa con acción reversible. Por sus efectos se parece a
la fisostigmina, la neostigmina y la galantamina, aunque posee
también propiedades específicas. La desoxipeganina no sólo inhibe el
metabolismo de la acetilcolina, sino también de la dopamina.
Esta ventaja compensa su eficacia inhibidora de
la colinesterasa, que es algo menor en relación con la dosis. La
desoxipeganina estaba considerada en la antigua Unión Soviética como
un antídoto y profiláctico en las intoxicaciones por ésteres
orgánicos de ácido tiofosfórico.
Al contrario que la neostigmina, la
desoxipeganina supera la barrera hematoencefálica y antagoniza el
efecto cerebral de las sustancias tóxicas colinérgicas.
La presente invención está orientada a
formulaciones mediante las cuales puede ser liberada de modo
continuo y controlado la desoxipeganina o una de sus sales de
adición a los ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las formas terapéuticas que liberan principios
activos de manera controlada son conocida: en el estado de la
técnica. La administración de compuestos de mayor eficacia
farmacéutica mediante este tipo de formulaciones puede tener lugar
por vía oral, transdérmica o bien parenteral.
A continuación se describen las formulaciones
apropiadas para administración oral en el marco de la presente
invención.
En una formulación de este tipo, el principio
activo farmacéutico se encuentra encapsulado dentro de una membrana
semipermeable, p. ej., de acetato de celulosa. Mediante un taladro
o un láser se practica una perforación diminuta en el material de
la cápsula. A través del material de la cápsula se absorbe agua en
el cuerpo del paciente sometido a tratamiento. El principio activo
farmacéutico es expulsado progresivamente, de la manera constante y
controlada deseada, mediante presión osmótica a través del pequeño
orificio. Este tipo de sistemas se encuentra descrito en las
patentes US-3,760,805, US-3,760,806,
US-3,760,984, US-3,845,770,
US-3,916,899 y US-3,987,790. En
estos sistemas, los principios activos farmacéuticos pueden
encontrarse en forma sólida o absorbida en resinas de intercambio
iónico.
Otro sistema para la administración oral según la
presente invención se encuentra descrito por Sheth y Leeson en la
patente US-4,137,300. Esta patente describe una
formulación que contiene una matriz de cera.
Los principios activos de la presente invención
se administran mediante las correspondientes formulaciones de un
modo correcto y adecuado. Los principios activos sólidos pueden
administrarse en disolución o como dispersión.
El medio de disolución o dispersión puede ser
inorgánico u orgánico. Son medios de disolución o suspensión
adecuados para la desoxipeganina, p. ej., el agua, el aceite de
silicona o el aceite mineral.
Por aceites de silicona deben entenderse los
dimetilsiloxanos poliméricos lineales, y por aceites minerales, los
productos de destilación de materias primas (petróleo, alquitrán de
lignito y alquitrán de hulla, madera, turba), compuestos
básicamente por mezclas de hidrocarburos saturados.
Para facilitar la administración de un compuesto
mediante una formulación como se ha descrito anteriormente, pueden
añadirse al sistema los siguientes aditivos:
Antioxidantes, sinergéticos, estabilizadores,
Conservantes,
Correctores de sabor,
Colorantes,
Disolventes, solubilizadores,
Tensioactivos (emulsionantes, solubilizantes,
humectantes, antiespumantes),
Modificadores de viscosidad y de consistencia,
gelificantes,
Aceleradores de resorción,
Medios de adsorción,
Sustancias higrostáticas,
Lubricantes (p. Ej., reguladores de flujo),
Modificadores de disgregación y de
disolución,
Cargas (diluyentes),
Peptizantes,
Inhibidores de liberación
Esta relación no pretende ser completa. Muchas
sustancia cumplen más de una función, por lo cual deben adscribirse
a varios de los grupos de sustancias auxiliares enumerados. Así, p.
ej., pueden utilizarse variedades del almidón como carga en la
fabricación de comprimidos y productos en polvo, pero al mismo
tiempo también son reguladores de flujo, medios de adsorción,
formadores de hidrogel y potenciadores de viscosidad.
Las sustancias fisiológicamente inocuas a
considerar son conocidas por el experto.
En una formulación para la administración
transdérmica de compuestos según la presente invención, el
principio activo farmacéutico puede estar contenido en una matriz,
desde la cual se libera en la forma paulatina, constante y
controlada apetecida. La permeabilidad de la matriz durante la
liberación del compuesto está basada en la difusión. En la patente
alemana DE 33 15 272 se describe un sistema de este tipo. Este
sistema consta de una capa posterior impermeable, un reservorio de
principio activo sobresaturado unido a ella construido especialmente
a partir de una matriz polimérica, una capa adhesiva de contacto
permeable al principio activo unida al reservorio y una capa
protectora amovible antes de la utilización que cubre la capa
adhesiva de contacto. También es posible fabricar sistemas en los
que la capa del reservorio presenta una adherencia propia tan
elevada, que sirve al mismo tiempo de capa adhesiva de
contacto.
Cuando el principio activo es absorbido a través
de la piel, la persona sometida al tratamiento recibe un aporte
controlado y previamente fijado de principio activo.
En las patentes US 3, 742, 951,
US-3,797,494, US-3,996, 934 y
US-4,031,894 se describen otras formulaciones
transdérmicas adecuadas. Estas formulaciones comprenden básicamente
una capa posterior que representa una de las superficies, una capa
adhesiva permeable al principio activo que representa la otra
superficie y, por último, un reservorio que contiene el principio
activo entre las dos capas que forman las superficies. Como
alternativa, el principio activo puede encontrarse también en
múltiples microcápsulas, distribuidas en el interior de la capa
adhesiva permeable. En cualquier caso, el principio activo se
libera continuamente desde el reservorio o las microcápsulas a
través de una membrana a la capa adhesiva, permeable al principio
activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del paciente a
tratar. Cuando se trata de microcápsulas, el material de las
cápsulas también puede hacer el papel de membrana.
Las formulaciones que entran en consideración
para la aplicación parenteral de la desoxipeganina y sus sales son
aquellas que permiten un efecto depot del principio activo. En este
caso se aplica la formulación en forma de solución inyectable no
acuosa. Los posibles disolventes son conocidos por el experto. Como
ejemplo cabe citar los aceites vegetales que recetan las farmacopeas
individuales.
Los principales aceites vegetales son el de
cacahuete, oliva, almendra, girasol, soja y sésamo. El aceite de
ricino suele tener una solubilidad especialmente favorable para
medicamentos; además pueden resultar adecuados también los aceites
de origen animal. Los aceites son fisiológicamente neutros y
presentan buena tolerancia. La condición para ello es que estén
especialmente purificados y que tengan un índice de acidez y de
peróxido bajos. Dado que no es posible una aplicación intravenosa
por falta de miscibilidad con el suero de la sangre y porque podría
producirse una embolia pulmonar, su utilización está limitada
exclusivamente a preparados inyectables intramusculares y
subcutáneos. Las soluciones y suspensiones oleosas permanecen
bastante tiempo en el lugar de la aplicación (a menudo hasta 1 mes)
y liberan los principios activos de forma prolongada.
La dosificación de la desoxipeganina, o sus sales
de adición a los ácidos farmacéuticamente aceptables, tiene que
ser lo suficientemente alea para lograr un efecto duradero, y exige
una adaptación individual.
El contenido de principie de la formulación
actual se halla preferiblemente entre 0,1 y 90 por ciento del peso,
con especial preferencia entre 5 y 20 por ciento de peso, referido
al peso total de la formulación.
La invención se ilustra mediante el ejemplo
siguiente:
Los animales de ensayo fueron 6 ratas hembra de
una especie descendiente de la línea de ratas AA finlandesas. Los
animales de esta especie criada en consanguinidad prefieren beber
alcohol al 10% cuando se les ofrece al mismo tiempo agua pura (free
choice).
Los animales se mantuvieron separados en jaulas
de macrolón tipo 3, a una temperatura ambiente de 23ºC y 9
renovaciones de aire por hora. Solamente durante la fase de
oscuridad desde las 20:00 horas hasta las 08:00 horas dispusieron
las ratas de pienso seco granulado (Altromin 1311; harina, con
adición de vitaminas, sustancias minerales, aminoácidos y
oligoelementos; fabricante: Altromin Spezialfutterwerke GmbH, Lage),
agua potable y solución de etanol (10% v/v) en cantidades
ilimitadas, todo ello en recipientes especiales que garantizan una
ingestión sin pérdidas de pienso y bebida por parte de los
animales. Las cantidades consumidas se determinaron por
gravimetría, las cantidades bebidas de forma automática y continua
con ayuda de doce células de carga. Como medida de la preferencia
por el alcohol se usó la correspondiente proporción de solución de
etanol en la cantidad total bebida expresada en tanto por ciento:
0% significa que sólo se bebió agua, nada de solución de etanol;
100% significa que sólo se bebió solución de etanol. La preferencia
media por el alcohol de los animales no tratados fue del 78% y 83%,
respectivamente.
Los resultados están recogidos en la tabla
siguiente:
| Dosis [mg/kg oral] | 15 | 30 |
| Peso corporal, PC [g] | 215 \pm 6,2 | 213 \pm 4,9 |
| Preferencia por alcohol [%] | (82,8 \pm 6,4) | (77,8 \pm 4,3) |
| 45,0 \pm 12,9** | 51,7 \pm 6,4*** | |
| Consumo de alcohol, absoluto | (6,47 \pm 0,43) | (6,30 \pm 0,34) |
| [g/kg. PC] | 3,17 \pm 0,89** | 3,71 \pm 0,42*** |
| Cantidad total bebida [g/kg PC] | (97,2 \pm 2,3) | (100,9 \pm 1,9) |
| 89,8 \pm 5,6 ns | 90,6 \pm 6,1 ns | |
| Ingesta de alimento [g/kg PC] | (55,2 \pm 1,3) | (55,7 \pm 2,1) |
| 57,7 \pm 2,6 ns | 44,6 \pm 7,6 ns | |
| Ensayo t-Student para parejas de valores | ||
| ** p < 0,01 | ||
| *** p < 0,001 | ||
| ns = no significativo |
Como muestra la tabla, el ansia de alcohol se
puede reducir considerablemente mediante la administración de
desoxipeganina. La ingesta de alimento y la cantidad total bebida
no varían significativamente.
Claims (6)
1. Utilización de desoxipeganina y/o una de sus
sales de adición a los ácidos farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del alcoholismo
crónico.
2. Utilización según la reivindicación 1 para una
aplicación transdérmica, oral o parenteral.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el medicamento contiene de 0,1 a 90 por ciento del peso,
preferiblemente de 5 a 20 por ciento del peso de su peso total de
principio activo y sustancias aditivas habituales.
4. Utilización según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento presenta un efecto
depot.
5. Utilización según alguna de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el principio activo está en forma
de solución o como dispersión en un medio orgánico o
inorgánico.
6. Formulación farmacéutica para el tratamiento
del alcoholismo crónico que contiene desoxipeganina y/o una de sus
sales de adición a los ácidos farmacéuticamente compatibles,
caracterizada porque el principio activo está incorporado a
un sistema de administración transdérmica que contiene una capa
posterior impermeable, un reservorio de principio activo, en
determinados casos una membrana que controla la cesión del
principio activo, un dispositivo adhesivo de contacto para la
fijación del sistema sobre la piel y, en determinados casos, una
capa protectora amovible antes de la aplicación del sistema.
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