ES2247693T3 - Metodo de produccion y metodo de separacion de derivados de 2,4'-dipiridilo y metodos de produccion de derivados de benzoxazepina y sus sales. - Google Patents
Metodo de produccion y metodo de separacion de derivados de 2,4'-dipiridilo y metodos de produccion de derivados de benzoxazepina y sus sales.Info
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Abstract
UN PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DE DERIVADOS DE 2,4'' - DIPIRIDILO MEDIANTE UNA REACCION DE ACOPLAMIENTO CRUZADO DE UN DERIVADO DE 2 - HALOPIRIDINA Y UNA 4 - HALOPIRIDINA UTILIZANDO UN CATALIZADOR COMPLEJO DE NIQUEL Y UN PROCEDIMIENTO DE SEPARACION DE UN DERIVADO DE 2,4'' - DIPIRIDILO DE UNA MEZCLA DE ISOMEROS DE DIPIRIDILO QUE CONTIENE UN DERIVADO DE 2,2'' - DIPIRIDILO, UN DERIVADO DE 2,4'' - DIPIRIDILO Y 4,4'' - DIPIRIDILO UTILIZANDO UNA SOLUCION DE SULFATO DE COBRE ACUOSA DILUIDA PARA INSOLUBILIZAR Y EXTRAER EL DERIVADO DE 2,2'' - DIPIRIDILO Y EL 4,4'' DIPIRIDILO.
Description
Método de producción y método de separación de
derivados de 2,4'-dipiridilo y métodos de
producción de derivados de benzoxazepina y sus sales.
La presente invención se refiere a un método para
producir derivados de 2,4'-dipiridilo, un método
para separar derivados de 2,4'-piridilo, y métodos
de producir derivados de benzoxazepina y sus sales. Más
específicamente, se refiere a un método de producir derivados de
2,4'-dipiridilo por una reacción de acoplamiento
cruzado de halopiridinas, un método para separar un derivado de
2,4'-dipiridilo de una mezcla de isómeros del
derivado de diperidilo que contiene el derivado
2,4'-dipiridilo, y métodos para producir derivados
de benzoxazepina y sus sales usando los métodos anteriores.
Se han realizado varias descripciones hasta ahora
sobre la síntesis de 2,4'-dipiridilo, pero todos
estos métodos de síntesis tienen problemas. Ninguno de los métodos
de síntesis es satisfactorio.
Por ejemplo, en la reacción de condensación de
4-cianopiridina y acetileno descrita en la Patente
de los Estados Unidos Nº 4196287, hay peligro de explosión ya que
se usa el gas acetileno a alta presión, y por tanto, se requiere
equipamiento especial, y el método no está generalmente
aceptado.
Además, en la reacción de tipo Ullmann de la
2-halopiridina y la 4-halopiridina
(Khim. Geol. Nauk., vol. 5, p. 114, 1970), se produce el
2,2'-dipiridilo y el
4,4'-dipiridilo, en adición al
2,4'-dipiridilo deseado, y por tanto, el
rendimiento es pobre.
Además, las reacciones de acoplamiento cruzado
entre una halopiridina y varios reactivos de metal de piridina
(véase Grignard reagent: Synthesis, vol. 7, p. 564, 1986; reactivos
de estaño: T. L., vol. 33, nº 16, p. 2199, 1992; reactivo de
borano: Chem. Pharm. Bull., vol. 33, nº 11, p: 4755, 1985) usando un
catalizador de paladio han sido descritas en numerosas condiciones,
pero los isómeros tales como 2,2'-dipiridilo y
4,4'-dipiridilo se producen en grandes cantidades
en adición al 2,4'-dipiridilo deseado, y por tanto,
el rendimiento es pobre y la purificación es muy tediosa.
Además, como otro método, se describió la
reacción con una sal de piridino de
N-etoxicarbonilo (véase J. Chin. Chem. Soc.(Taipei),
vol. 36, nº 6, p.609, 1989), pero el rendimiento era extremadamente
pobre y en el método mejorado (véase Hetorocycle, vol. 31, nº 4, p.
637, 1990), el número de etapas de reacción está tremendamente
aumentado, y por tanto, este método no es práctico.
Ha habido otros métodos descritos en la
bibliografía, pero las rutas sintéticas son largas y los
rendimientos de todos los procedimientos son bajos (por ejemplo,
véase T. L. vol 25, nº 35, p. 3887, 1994 y Pol. J. Chem., vol. 53,
nº 4, p. 893, 1979). Liebigs Ann Chem. Vol 9 (1992) pp
953-960 (Dehnlow et al) describe la síntesis
de dipiridinas por acoplamiento cruzado de halopiridinas con
Ni(O).
Como se explicó anteriormente, todos los métodos
de 2,4'-dipiridilo descritos hasta ahora dan
rendimientos pobres o no son fáciles de operar y no eran
industrialmente satisfactorios. Además, no se ha investigado en
absoluto un método sencillo de eliminación de los isómeros, o sea,
2,2'-dipiridilo o 4,4'-dipiridilo,
que se produjeron algunas veces.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un método para producir derivados de
2,4'-dipiridilo con buen rendimiento, facilidad de
operación, e industrialmente satisfactorio y en particular con un
método sencillo para la separación de los derivados de
2,4'-dipiridilo de la mezcla de los isómeros de los
derivados de dipiridilo.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método satisfactorio industrialmente para producir
derivados de benzoxazepina y sus sales, usando el método
anterior.
Los inventores presentes dedicados a estudios
intensivos relacionados con la situación anterior con el propósito
de establecer un método para la producción industrial de los
derivados de 2,4'-dipiridilo de fácil preparación y
fácil separación y purificación de sus isómeros, encontraron como
resultado que con una reacción de acoplamiento entre un derivado de
2-halopiridina de la fórmula (I):
en donde X representa un átomo de
halógeno y R^{3} y R^{4} independientemente representan un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} inferior y la
4-halopiridina se lleva a cabo usando un catalizador
de complejo de níquel, se obtiene de forma sencilla un derivado
2,4'-dipiridilo con un buen rendimiento y, además
debido a la diferencia en las habilidades quelantes entre los
isómeros del dipiridilo, el procedimiento de separación y
purificación del derivado de 2,4'-dipiridilo
deseado de los subproductos derivados
2,2'-dipiridilo y 4,4'-dipiridilo,
puede efectuarse usando sulfato de cobre para insolubilizar los
subproductos como sales de
cobre.
Así, en un primer aspecto como se especifica en
la reivindicación 1, la presente invención proporciona un método
para producir un compuesto de 2,4'-dipiridilo que
tiene la fórmula (II):
en donde R^{3} y R^{4}
independientemente representan un átomo de hidrógeno, halógeno, o
grupo alquilo
C_{1}-C_{4},
que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de
2-halopiridina que tiene la fórmula (I):
en donde X representa un átomo de
halógeno y R^{3} y R^{4} son como se definieron anteriormente,
con 4-halopiridina usando un catalizador de complejo
de níquel para originar la reacción de acoplamiento entre ellos,
originando una mezcla de isómeros de piridilo que incluye el
compuesto 2,2'-dipiridilo y el compuesto
4,4'-dipiridilo en adición al compuesto
2,4'-dipiridilo de fórmula
(II);
(b) disolver dicha mezcla en un disolvente
orgánico, y
(c) añadir una solución de sulfato de cobre para
insolubilizar y eliminar los compuestos
2,2'-dipiridilo y 4,4'-dipiridilo
como sales de sulfato de cobre, y así separar el compuesto de
2,4'-dipiridilo de fórmula (II) de la misma.
En la anterior fórmula general (I), si X es Cl,
R^{3} y R^{4} sonn preferiblemente F cuando so átomos de
halógeno, y son preferiblemente grupos metilo y grupos etilo cuando
son grupos alquilo C_{1}-C_{4}. En la
combinación más preferida de R^{3} y R^{4}, R^{3} y R^{4}
son iguales y son átomos de hidrógeno. Usando un derivado de
2-halopiridina y 4-halopiridina
como materiales de partida, empleando el catalizador de complejo de
níquel usado para el acoplamiento homoarílico (J. Organomet.,
Chem., 1971, vol. 28, p. 287), y llevando a cabo una reacción de
acoplamiento en presencia de zinc y un haluro de tetraalquilamonio,
puede obtenerse un derivado de 2,4'-dipiridilo con
un buen rendimiento en una única etapa.
Además, dependiendo de las condiciones de
reacción, en adición al derivado de
2,4'-dipiridilo, pueden obtenerse pequeñas
cantidades de los derivados 2,2'-dipiridilo o
4,4'-dipiridilo como subproductos. La separación del
derivado de 2,4'-dipiridilo solo de la mezcla de
estos isómeros de dipiridilo se lleva a cabo como sigue. Debido a
la diferencia de habilidad quelante entre los isómeros de
dipiridilo, se ha encontrado que, disolviendo la mezcla de los
isómeros derivados de diperidilo en un disolvente orgánico, seguido
de la adición de una solución de sulfato de cobre diluido, después
de agitar, se formaron las sales de cobre del derivado de
2,2'-dipiridilo y 4,4'-dipiridilo
que precipitaron como insolubles. Por filtración de estas sales
insolubles usando por ejemplo celite, es posible obtener el
derivado de 2,4'-dipiridilo solo en la capa de
disolvente orgánico. Por concentración de esta capa orgánica a
presión reducida, puede obtenerse el derivado de
2,4'-dipiridilo puro.
Por tanto, otro aspecto de la invención es un
método para separar el compuesto 2,4'-dipiridilo de
fórmula (II):
en donde R^{3} y R^{4}
independientemente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, de una
mezcla del mismo con los compuestos 2,2'-dipiridilo
y 4,4'-dipiridilo, que
comprende
(a) disolver la mezcla en un disolvente orgánico,
y
(b) insolubilizar y eliminar los compuestos
2,2'-dipiridilo y 4,4'-dipiridilo
como sales de sulfato de cobre, para separar el compuesto
2,4'-dipiridilo de fórmula (II) de la misma.
En otro aspecto discutido a continuación, los
derivados de benzoxazepina y sus sales pueden obtenerse
industrialmente con ventaja, usando los métodos descritos
anteriormente.
El derivado de 2-halopiridina que
puede usarse en el método de producción de un derivado de
2,4'-dipiridilo según una reacción de acoplamiento
de la presente invención es un derivado de
2-bromopiridina o un derivado de
2-cloropiridina. La 4-halopiridina
es 4-bromopiridina o
4-cloropiridina. Éstas pueden añadirse a la mezcla
de reacción como aminas libres o sales de piridino, o añadirse
después de ser neutralizadas con una amina en un disolvente
orgánico.
La relación molar del derivado de la
2-halopiridina y la 4-halopiridina
es preferiblemente de 4:1 a 1:4, más preferiblemente 1:1. Incluso
si la 2- halopiridina está presente en exceso, se produce
preferentemente el derivado de 2,4'-dipiridilo
(véanse Ejemplos 1 y 2).
El catalizador del complejo de níquel usado en la
reacción de acoplamiento es, por ejemplo, dihaluro de
bis(trifenilfosfina) níquel (II), tal como NiCl_{2}
(PPh_{3})_{2}, NiBr_{2} (PPh_{3})_{2},
NiI_{2} (PPh_{3})_{2}, NiCl_{2}
[Ph_{2}P(CH_{2})_{2}PPh_{2}], NiCl_{2}
[Ph_{2}P(CH_{2})_{3}PPh_{2}], o Ni
(PPh_{3})_{4},
Ni(1,5-ciclooctadieno)_{2} (Ph
indica grupo fenilo), preferentemente NiCl_{2}
(PPh_{3})_{2}, NiBr_{2} (PPh_{3})_{2},
[Ph_{2}P(CH_{2})_{2}PPh_{2}], o
Ni(PPh_{3})_{4}, más preferiblemente NiCl_{2}
(PPh_{3})_{2} o NiBr_{2} (PPh_{3})_{2} y se
usan en una cantidad preferiblemente de 10 a 50 moles %, más
preferiblemente 30 moles %, basado en el derivado de
2-halopiridina y 4-halopiridina.
Cuando el catalizador es níquel divalente, la
reacción procede bien en presencia de zinc.
El zinc usado en la reacción se usa en una
cantidad preferiblemente de 1 a 4 equivalentes, más preferiblemente
1,5 equivalentes, del derivado 2-halopiridina y
4-halopiridina. El grupo alquilo que constituye el
haluro de tetraalquilamonio es preferiblemente un grupo alquilo
inferior, más preferiblemente un grupo metilo, etilo,
n-propilo, o n-butilo, más
preferiblemente un grupo etilo o un grupo n-butilo.
El halógeno es yodo o bromo y se usa en una cantidad de
preferiblemente 0,1 a 3 equivalentes, más preferiblemente 1
equivalente del derivado de 2-halopiridina y
4-halopiridina.
Cuando se lleva a cabo la reacción de
acoplamiento del derivado de la 2-halopiridina y la
4-halopiridina, se hace reaccionar un complejo de
níquel, zinc, y haluro de tetraalquilamonio en un disolvente
orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, acetona, éter
etílico, dimetilformamida, o sus mezclas, preferiblemente
tetrahidrofurano, para obtener una solución del catalizador, y
después se añade directamente o como una mezcla preparada con
antelación a esta solución el derivado de
2-halopiridina o una sal del mismo y
4-halopiridina o una sal del mismo. La mezcla así
obtenida está formada del derivado de la
2-halopiridina o una sal del mismo y
4-halopiridina o una sal del mismo neutralizados en
un disolvente orgánico. Se usa como disolvente orgánico, por
ejemplo, acetona, tetrahidrofurano, éter etílico, o
dimetilformamida, preferiblemente dimetilformamida. La amina es
preferiblemente trietilamina.
La reacción de los derivado
2-halopiridina y 4-halopiridina se
lleva a cabo preferiblemente de 0ºC a 70ºC, más preferiblemente de
40ºC a 60ºC, pero si la temperatura se eleva demasiado durante la
adición, el rendimiento disminuye, y por tanto la solución se
enfría apropiadamente durante la adición.
Cuando se usa dimetilformamida como medio de
reacción, la reacción se lleva a cabo sin usar un haluro de
tetraalquilamonio (véanse Ejemplos 5 y 8).
Además, la concentración de la mezcla de reacción
es preferiblemente de media a baja concentración ya que la
presencia del catalizador como un sólido en la mezcla de reacción,
hace que su reacción a alta concentración sea difícil (véanse
Ejemplos 17 y 18).
La mezcla de reacción se vierte en una solución
de amoniaco acuoso diluido para terminar la reacción y después se
añade un disolvente orgánico, se filtra la parte insoluble, y se
lleva a cabo una operación de separación para obtener una capa
orgánica que se condensa después. En la destilación a presión
reducida de la capa orgánica, la separación de la fosfina u otros
isómeros es difícil. En la presente invención, los siguientes dos
métodos de separación pueden usarse.
El condensado anterior se disuelve en un
disolvente orgánico y se cromatografía en una columna de gel de
sílice, en donde la trifenilfosfina se eluye con hexano, el
derivado 2,2'-dipiridilo se eluye con
hexano-acetato de etilo (4:1), el derivado deseado
2,4'-dipiridilo se eluye con acetato de etilo, y el
4,4'-dipiridilo se eluye después del derivado
2,4'-dipiridilo.
Para separar y purificar el derivado
2,4'-dipiridilo de la mezcla de reacción, la
separación de la mezcla de trifenilfosfina y del derivado dipiridilo
se lleva a cabo por transferencia a una capa acuosa en presencia de
un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico (gas o solución
acuosa), después la capa acuosa se hace básica y se extrae con un
disolvente orgánico. El derivado 2,4'-dipiridilo se
separa de la mezcla de los isómeros de dipiridilo contenidos en el
extracto insolubilizando los derivados
2,2'-dipiridilo y 4,4'-dipiridilo
mediante una solución de sulfato de cobre acuoso diluido.
Para hacer que las sales de cobre formadas
diferentes a las del derivado 2,4'-dipiridilo
precipiten selectivamente, el establecimiento de la concentración
del sulfato de cobre es importante. Un intervalo de 0,1 M a 0,2 M
es deseable.
Como disolvente de extracción, cualquier
disolvente orgánico puede usarse si puede separarse del agua y es
de baja toxicidad, pero en general se prefiere tolueno, acetato de
etilo, cloroformo, tetrahidrofurano, o éter etílico.
Como se mencionó anteriormente, se describe un
método de separación del derivado 2,4'-dipiridilo de
una mezcla de reacción que resulta de una reacción de acoplamiento
cruzado que usa los derivados 2-halopiridina y
4-halopiridina como materiales de partida y que usa
catalizador de complejo de níquel, pero el método de separación del
derivado 2,4'-dipiridilo de la presente invención
claramente puede también usarse para la separación de un derivado
2,4'- dipiridilo de una mezcla de derivados
2,2'-dipiridilo, 2,4'-dipiridilo y
4,4'-dipiridilo sintetizados por cualquier otro
método.
Los presentes inventores llevaron a cabo estudios
intensivoss sobre la síntesis utilizando la afinidad con un
receptor serotoninérgico y la afinidad con un receptor de dopamina
D_{2} como indicadores de actividad y encontraron que los
derivados específicos de benzoxazepina y sus sales que tienen la
fórmula (III) exhiben una actividad ansiolítica confirmada por la
actividad anticonflicto y que tienen actividad supresora en el
infarto cerebral y otros efectos protectores del cerebro en
enfermedades isquémicas del cerebro en el modelo de oclusión
transitoria de la arteria cerebral media derecha (MCAO), y por lo
tanto se descubrió que estos compuestos eran útiles como
medicamentos más efectivos con menos efectos secundarios para su
uso en el tratamiento de la neurosis de ansiedad, fobias,
trastornos obsesivos-compulsivos, esquizofrenia,
trastornos del estrés del trauma post-cardiaco,
trastornos de depresión, y trastornos psicosomáticos y otros
trastornos psiconeuróticos, trastornos de alimentación, trastornos
menopáusicos, otismo infantil y otros trastornos, y también émesis
o trastornos que envuelven el sistema de circulación cerebral que
acompaña al infarto cerebral y la hemorragia cerebral (véase la
Patente Internacional WO/96/24594). Encontraron después un método
útil para la producción de los mismos usando los métodos aquí
propuestos.
Según lo anterior, otro aspecto de la presente
invención es proporcionar métodos para la producción de dichos
derivados de benzoxazepina.
De acuerdo con otro aspecto adicional
(reivindicación 13) se proporciona un método para producir un
compuesto que es un derivado de benzoxazepina que tiene la fórmula
(III) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n es un número entero de 2
a 5, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno,
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo
C_{1}-C_{4}, grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{4}, grupo ciano, o grupo éster,
R^{2} indica un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, o grupo hidroxi, R^{3} y R^{4}
respectivamente representan el átomo de hidrógeno, de halógeno, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y la línea de puntos
indica un doble enlace
opcional;
El método para producir dicha benzoxazepina
comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de
2,4'-dipiridilo de fórmula (II) definido
anteriormente usando un método según el primer aspecto de la
invención;
(b) preparar a partir del compuesto de fórmula
(II) un compuesto que tiene la fórmula (XXI):
en donde R^{3} y R^{4} y la
línea de puntos tienen los significados definidos anteriormente,
usando una reacción de reducción; y
después
(c) hacer reaccionar con un compuesto de fórmula
general (V):
en donde n, R^{1}, y R^{2} son
como se definieron anteriormente y Q representa un grupo hidroxi,
alcoxi, halógeno, o un grupo reactivo capaz de ser fácilmente
intercambiado con un grupo
amino.
Un aspecto adicional tal como se establece en la
reivindicación 14 es un método alternativo para producir un
compuesto que es un derivado de benzoxazepina que tiene la fórmula
(III) o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
como se definió
anteriormente,
el método de producir dicho compuesto de
benzoxazepina comprende las etapas de:
(a) usar un método según el primer aspecto de la
invención para preparar un compuesto
2,4'-dipiridilo de fórmula (II) como se definió
anteriormente
(b) hacer reaccionar el compuesto
2,4'-dipiridilo con un compuesto que tiene la
fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
como se definió en el aspecto
anterior para producir un compuesto que tiene la fórmula
(VI)
en donde n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} son como se definieron anteriormente y X
representa átomo de halógeno;
y
(c) reducir al compuesto que tiene la fórmula
(III).
Se dará a continuación una explicación más
detallada del modo de trabajar la invención en el método de
producción de los compuestos que tienen la fórmula (III) según los
ejemplos de la presente invención, pero desde luego la presente
invención no está limitada a estos ejemplos.
En el compuesto de fórmula (III), como ejemplos
preferidos del número entero n en la fórmula, pueden mencionarse de
3 a 5, en particular, 4 es preferido. Como ejemplos preferidos del
grupo R^{1} en la fórmula (III), puede mencionarse un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{3}, grupo
alcoxialquilo C_{1}-C_{3}, grupo
halogenoalquilo C_{1}-C_{2}, átomo de cloro, o
grupo nitrilo, pero un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo
etilo, grupo metoximetilo, grupo clorometilo, o átomo de cloro son
particularmente preferidos. Como ejemplos preferidos del grupo
R^{2}, puede mencionarse un átomo de hidrógeno, átomo de
halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{2}, grupo
alcoxi C_{1}-C_{2}, o grupo hidroxi, pero un
átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metilo, o
grupo metoxi son particularmente preferidos.
El método de producción de un compuesto que tiene
la fórmula (III) según la presente invención es, por ejemplo, el
siguiente método de producción:
Primero, en el compuesto intermedio que tiene la
fórmula (V), ejemplos preferidos del número entero n en la fórmula
son 3 a 5, más preferiblemente 4. Los ejemplos preferidos del grupo
R^{1} en la fórmula son, un átomo de hidrógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, grupo alcoxialquilo
C_{1}-C_{3}, grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{2}, átomo de cloro, grupo nitrilo;
particularmente preferidos son un átomo de hidrógeno, grupo metilo,
grupo etilo, grupo metoximetilo, grupo clorometilo, o átomo de
cloro. Los ejemplos preferidos del grupo R^{2} son, un átomo de
hidrógeno átomo de halógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{2}, grupo alcoxi, o grupo hidroxi;
particularmente preferidos un átomo de hidrógeno, átomo de flúor,
átomo de cloro, grupo metilo, o grupo metoxi. Además, los ejemplos
preferidos de grupos reactivos fácilmente intercambiables con un
grupo hidroxi, grupo alcoxi, halógeno, o grupo amino del grupo Q en
la fórmula son un grupo tosilo, grupo mesilo, átomo de cloro, átomo
de bromo, y átomo de yodo; particularmente preferido un átomo de
cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo.
El método de producción de un intermedio
sintético útil que tiene la fórmula (V) puede ser, por ejemplo,
como sigue. Un método de producción del compuesto que tiene la
fórmula (V) donde, por ejemplo R^{1} y R^{2} son átomos de
hidrógeno y Q es un átomo de cloro, esto es, un compuesto que tiene
la fórmula (Va):
en donde n es como se definió
anteriormente, comprende hacer reaccionar el compuesto, obtenido
según el método descrito en la referencia de H. Hofmann et
al. (Liebigs Ann. Chem., p. 917,1990) o métodos similares, que
tiene la fórmula
(X):
con, por ejemplo, bromocloroalcano,
para obtener el intermedio sintético útil, derivado de
benzoxazepina
(Va).
También en el método de producción de un
compuesto que tiene la fórmula (V), un método de producción del
compuesto de fórmula (V) donde, por ejemplo, R^{1} es un grupo
metilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, y Q es un átomo de cloro,
por ejemplo, un compuesto que tiene la fórmula (Vb):
en donde n es como se definió
anteriormente, comprende hacer reaccionar el compuesto, obtenido
según el método descrito en la referencia de J. Freedmann et
al. (J. Heterocyclic Chem., vol. 27, p. 343, 1990) o métodos
semejantes, que tiene la fórmula
(XI):
con, por ejemplo, bromocloroalcano,
para obtener el intermedio sintético útil, derivado de
benzoxazepina
(Vb).
Además, en el método de producción del compuesto
que tiene la fórmula (V), un método de producción del compuesto (V)
donde, por ejemplo, R^{1} es un átomo de halógeno, tal como un
átomo de cloro, R^{2} es un átomo de hidrógeno, y Q es un átomo
de cloro, un compuesto que tiene la fórmula (Vc):
en donde n es como se definió
anteriormente, comprende hacer reaccionar el compuesto, obtenido
según el método descrito en la referencia de A. Cattaneo et
al. (Boll. Chim. Farm., vol. 102, p. 541, 1963) o métodos
similares, que tiene la fórmula
(XII):
con, por ejemplo, bromocloroalcano
para obtener un compuesto que tiene la fórmula
(XIII):
en donde n es como se definió
anteriormente, después hacer reaccionar con un cloruro de ácido tal
como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, mientras que
opcionalmente se añade un ácido tal como ácido clorhídrico o una
base tal como N,N-dietilanilina, para obtener el
intermedio útil sintético, derivado de benzoxazepina
(Vc).
El método de producción del derivado de
benzoxazepina (Vc) puede además comprender el siguiente método
separado, como un método alternativo. A saber, el compuesto que
tiene la fórmula general (XII) se hace reaccionar con un cloruro de
ácido tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, mientras
que se añade opcionalmente un ácido tal como ácido clorhídrico o
una base tal como N,N-dietilanilina para convertir
el mismo en un compuesto que tiene la fórmula (XIV):
y reaccionar con el, por ejemplo,
bromocloroalcano.
En el método de producción de un compuesto que
tiene la fórmula (V), un método de producción del compuesto (V)
donde, por ejemplo, R^{1} es un grupo halometilo, por ejemplo, un
grupo clorometilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, y Q es un
átomo de cloro, un compuesto que tiene la fórmula (Vd):
donde n es como se definió
anteriormente, comprende hacer reaccionar el compuesto indicado
anteriormente, el intermedio (Vb) con
N-clorosuccinimida, para obtener el intermedio
sintético útil, derivado de la benzoxazepina
(Vd).
Además, en el método de producción de un
compuesto que tienen la fórmula (V), un método de producción del
compuesto (V) donde, por ejemplo, R^{1} es un grupo alcoximetilo
C_{1}-C_{4}, por ejemplo, un grupo metoximetilo,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, y Q es un átomo de bromo, un
compuesto que tiene la fórmula (Ve):
donde n es como se definió
anteriormente, comprende hacer reaccionar el compuesto intermedio
anterior (XI) con N-clorosuccinimida para
convertirlo al compuesto (XV) que tiene la siguiente
estructura:
después usar metóxido sódico para
convertir el mismo a un compuesto que tiene la siguiente
estructura:
seguido por la reacción con
dibromoalcano, para obtener el intermedio útil sintético, derivado
de benzoxazepina
(Ve).
En el método de producción de un compuesto que
tiene la fórmula (V), un método de producción de, por ejemplo, un
compuesto que tiene la fórmula (Vf):
donde n es como que se definió
anteriormente, o sea R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{2} es
un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo 7-metoxi, y Q
es un átomo de cloro en la fórmula (V), comprende el siguiente
método descrito en la referencia anterior de H. Hofmann et
al. o métodos similares para obtener el compuesto que tiene la
fórmula
(XVII):
y después seguir el mismo
procedimiento de síntesis de compuestos que tienen la formula
general anterior
(Va).
En el método de producción de un compuesto que
tiene la fórmula (V), un método de producción de, por ejemplo, un
compuesto que tiene la fórmula (Vg):
en donde n es como se definió
anteriormente, esto es en la fórmula (V), R^{1} es un grupo
alquilo, por ejemplo un grupo metilo, R^{2} es un grupo
8-hidroxi, y Q es un átomo de cloro, comprende el
método descrito en la referencia anterior de J. Freedmann et
al. o métodos similares para obtener el compuesto de fórmula
(XVIII):
y después seguir el mismo
procedimiento de síntesis del compuesto que tiene la fórmula
anterior (Vb) para obtener el compuesto que tiene la fórmula
(XIX):
en donde n es como se definió
anteriormente, y después eliminar el grupo bencilo por reducción
catalítica.
En el método de producción de un compuesto que
tienen la fórmula (V), un método de producción de, por ejemplo, un
compuesto que tiene la fórmula (Vh):
en donde n es como se definió
anteriormente, esto es en la fórmula (V) R^{1} y Q son átomos de
halógeno, por ejemplo, átomos de cloro, y R^{2} es un grupo
8-cloro, comprende el siguiente método descrito en
la referencia anterior de A. Cattaneo et al. o métodos
similares para obtener el compuesto que tiene la fórmula
(XX):
y siguiendo con el mismo
procedimiento para sintetizar el compuesto que tiene la fórmula
anterior
(Vc).
En el método de producción del compuesto que
tiene la fórmula (V), un compuesto donde, por ejemplo, R^{1} es un
grupo nitrilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, y Q es un átomo de
cloro, esto es, un compuesto que tiene la fórmula (Vi):
en donde n es como se definió
anteriormente, puede comprender hacer reaccionar el nitrilo de
trimetilsililo con un compuesto que tiene la fórmula anterior
(XIII), si es necesario, en presencia de yoduro de zinc o hacer
reaccionar el nitrato de trimetilsililo con un compuesto que tiene
la formula anterior (Vc) en presencia de un catalizador de
paladio.
En el método de producción del compuesto que
tiene la fórmula (V), un método de producción de, por ejemplo, un
compuesto que tiene la fórmula (Vj):
en donde n es como se definió
anteriormente, esto es en la fórmula (V), R^{1} es un grupo
éster, por ejemplo, un éster etílico, R^{2} es un grupo hidrógeno,
y O es un grupo cloro, comprende hacer reaccionar etanol con un
compuesto que tiene la fórmula anterior (Vi) en presencia de un
catalizador
ácido.
El método de producción del compuesto que tiene
la fórmula (III) puede comprender condensación haciendo reaccionar
el derivado de la benzoxazepina que tiene la fórmula (V) y un
compuesto intermedio que tiene la fórmula (XXI):
en donde R^{3}, R^{4}, y la
línea de puntos es como se definió anteriormente, por un método
ordinario.
Aquí, por ejemplo, el intermedio que tiene la
fórmula (V) puede sintetizarse por el mismo procedimiento que las
síntesis de compuestos que tienen las fórmulas generales (Va) a
(Vj) mostradas anteriormente.
Además, el método de producción de un derivado de
piridina (XXIa):
en donde en la fórmula general
(XXI), R^{3} y R^{4} son átomos de hidrógeno y la línea de
puntos indica la presencia de un enlace, puede comprender,
siguiendo el método descrito en la referencia de H. Fischer et
al. (J. Heterocyclic. Chem., vol. 17, p. 333, 1980) o métodos
similares, convertir el compuesto conocido
2,4'-dipiridilo a un compuesto que tiene la fórmula
(XXII):
en donde R^{5} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, grupo bencilo, o grupo
metoxibencilo y X es un átomo de halógeno, reduciéndolo después con
borohidruro de sodio para obtener un compuesto que tiene la fórmula
(XXVIIIa):
en donde R^{5} es como se definió
anteriormente, y después haciendo reaccionar el compuesto con
cloroformiato de etilo, cloroformiato de fenilo, cloroformiato de
1-cloroetilo, o cloroformiato de
2-trimetilsililetilo, etc., para obtener un
compuesto de la fórmula general
(XXIVa):
en donde R^{6} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo
1-cloroetilo, grupo fenilo, o grupo
2-trimetilsililetilo.
El compuesto así obtenido se descompone después
con un alcohol tal como metanol, etanol, o se hidroliza con un ácido
tal como ácido clorhídrico, acético, sulfúrico, bromhídrico, o se
descompone con un fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio
(TBAF) para obtener el intermedio sintético útil de derivado de
piridina que tiene la fórmula (XXIa).
Además, por ejemplo, el derivado de piridina
(XXIb)
en donde, en la fórmula general
(XXI), por ejemplo, R^{3} y R^{4} son átomos de hidrógeno y la
línea de puntos indica la ausencia de un enlace, puede obtenerse
hidrogenando el compuesto de fórmula (XXIIIa) en presencia de un
catalizador de paladio/carbono y, opcionalmente, añadiendo un ácido
tal como ácido clorhídrico para obtener el compuesto que tiene la
fórmula
(XXIIIb):
en donde R^{5} es como se definió
anteriormente, y después haciendo reaccionar el compuesto con
cloroformiato de etilo, cloroformiato de fenilo, cloroformiato de
1-cloroetilo, o cloroformiato de
2-trimetilsililetilo, etc., para obtener un
compuesto de la fórmula general
(XXIVb):
en donde R^{6} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, grupo
1-cloroetilo, grupo fenilo, o grupo
2-trimetilsililetilo.
El compuesto obtenido (XXIVb) es descompuesto
después con un alcohol tal como metanol, etanol, o hidrolizado con
un ácido tal como ácido clorhídrico, acético, sulfúrico,
bromhídrico o descompuesto con un fluoruro tal como fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF) de tal forma que se obtiene el derivado de
piridina intermedio sintético de utilidad (XXIb).
La piperidilpiridina (XXIb) puede obtenerse por
reducción catalítica directa de
1,2,3,6-tetrahidropiridilpiridina que tiene la
fórmula (XXIa).
El método de producción del compuesto final (III)
comprende la condensación por sustitución de un intermedio sintético
que tiene la fórmula (XXI), por ejemplo, un derivado de piridina
intermedio sintético tal como el ilustrado anteriormente (XXIa a
XXIb), con el intermedio sintético (V) tal como se ilustró
anteriormente (Va a Vj) y opcionalmente, utilizando un catalizador
tal como una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato potásico)
o yoduro sódico.
El método de producción del compuesto final (III)
puede comprender la síntesis a través del intermedio sintético que
tiene la fórmula (VI):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, X y n son como se definió
anteriormente.
Aquí, el método de producción del intermedio
sintético de utilidad que tiene la fórmula (VI) puede llevarse a
cabo como sigue: esto es, un método de producción de un intermedio
sintético que tiene la fórmula descrita anteriormente (VI) haciendo
reaccionar un derivado de 2,4'-dipiridilo que tiene
la fórmula descrita anteriormente (II) con el compuesto que tiene
la fórmula (V), que se corresponde con el compuesto que tiene la
fórmula anterior (V) donde, por ejemplo, Q es un átomo de
cloro;
en donde R^{1}, R^{2}, y n son
como se definió anteriormente, en presencia de yoduro
sódico.
Puede también estar comprendido como un método de
producción de un compuesto final (III) el hacer reaccionar el
borohidruro sódico con el intermedio sintético (VI) obtenido.
Los Ejemplos 19 a 27 muestran los métodos de
producción de los derivados de benzoxazepina descritos anteriormente
y sus sales.
La presente invención será ahora explicada en
mayor detalle con referencia a los Ejemplos, pero, desde luego, el
alcance de la presente invención no está limitado a estos
Ejemplos.
La siguiente reacción se llevó a cabo en flujo de
gas argón.
Se suspendieron 1,11 g (1,5 mmoles) de dibromuro
de bis(trifenilfosfina)níquel (II) (hecho por
Aldrich), 490 mg (7,5 mmoles) de zinc en polvo y 1,28 g (5 mmoles)
de yoduro de tetraetilamonio (Et_{4}NI) en 10 ml de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción una mezcla obtenida mediante agitación de 380 \mul (4
mmoles) de 2-cloropiridina, 150 mg (1 mmol) de
hidrocloruro de 4-cloropiridina y 140 \mul (1
mmol) de trietilamina en 5 ml de dimetilformamida (DMF) durante 1
hora, mediante una jeringa.
Después de que la solución de la reacción se
agitara a 50ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en
50 ml de una solución de amoniaco acuoso 2 N, se añadieron 20 ml de
acetato de etilo y 20 ml de tolueno, y la parte insoluble se separó
por filtración. La operación de separación se llevó a cabo para
obtener una capa orgánica y una capa acuosa que se extrajo con 20
ml de tolueno y se combinó y lavó con solución saturada salina. La
capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía de gel
de sílice (Wacogel C-200 (marca registrada) 10 g, 2
cm de diámetro x 7 cm).
Se eluyó la trifenilfosfina con hexano, se eluyó
el 2,2'-dipiridilo con hexanoacetato de etilo
(4:1). El deseado 2,4'-dipiridilo se eluyó con
acetato de etilo.
La fracción eluida se concentró para obtener 73
mg de 2,2'-dipiridilo (rendimiento 23%, calculado a
partir de 2-cloropiridina) y 99 mg de
2,4'-dipiridilo (rendimiento 63%, calculado por la
4-cloropiridina).
Se repitió el método del Ejemplo 1, excepto que
las cantidades de 2-cloropiridina, hidrocloruro de
4-cloropiridina y trietilamina se cambiaron a 285
\mul (3 mmoles), 300 mg (2 mmoles), y 280 \mul (2 mmoles),
respectivamente, y que el 4,4'-dipiridilo se eluyó
con acetato de etilo después de la elución del
2,4'-dipiridilo para de este modo obtener 45 mg de
2,2'-dipiridilo (rendimiento 19%, calculado a partir
de 2-cloropiridilo), 193 mg de
2,4'-dipiridilo (rendimiento 61%, calculado a partir
de 4-cloropiridina) y 57 mg de
4,4'-dipiridilo (rendimiento 36%, calculado a partir
de la 2-cloropiridina).
La siguiente reacción se llevó a cabo en un flujo
de gas de argón.
Se suspendieron en 10 ml de tetrahidrofurano
anhidro 981 mg (1,5 mmoles) de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)níquel (II) (hecho por Tokio
Kasei), 490 mg (7,5 mmoles) de zinc en polvo y 1,28 g (5 mmoles) de
yoduro de tetraetilamonio y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se
añadió durante 1 hora una mezcla obtenida por agitación de 379,2
\mul (4 mmoles) de 2-cloropiridina, 150 mg (1
mmol) de hidrocloruro de 4-cloropiridina y 139,2
\mul (1 mmol) de trietilamina en 5 ml de dimetilformamida
durante 1 hora, mediante una jeringa.
Después, la solución de la reacción se agitó a
50ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de
una solución acuosa de amoniaco 2 N, se añadieron 20 ml de acetato
de etilo y 20 ml de tolueno, y la parte insoluble se eliminó por
filtración. Se llevó a cabo una operación de separación para obtener
una capa orgánica y una capa acuosa que se extrajeron con 20 ml de
tolueno, se combinó y lavó con solución saturada salina. La capa
orgánica obtenida se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía de gel
de sílice (Wakogel C-200 (marca registrada) 10 g, 2
cm de diámetro x 7 cm).
La trifenilfosfina se eluyó con hexano y el
2,2'-dipiridilo se eluyó con
hexano-acetato de etilo (4:1). El
2,4'-dipiridilo deseado se eluyó con acetato de
etilo.
La fracción eluida se concentró para obtener 88
mg de 2,2'-dipiridilo (rendimiento 28%, calculado a
partir de 2-cloropiridina) y 132 mg de
2,4'-dipiridilo (rendimiento 84%, calculado a partir
de 4-cloropiridina).
Se repitió el método del Ejemplo 3, excepto que
las cantidades de 2-cloropiridina, hidrocloruro de
4-cloropiridina y trietilamina se cambiaron a 237
\mul (2,5 mmoles), 375 mg (2,5 mmoles), y 348 \mul (2,5 mmoles),
respectivamente, y el 4,4'-dipiridilo se eluyó
después del 2,4'-dipiridilo para obtener así 72 mg
de 2,2'-dipiridilo (rendimiento 18%, calculado como
2,5 mmoles = 100%), 198 mg de 2,4'-dipiridilo
(rendimiento 51%) y 57 mg de 4,4'-dipiridilo
(rendimiento 15%, calculado como 2,5 mmoles = 100%).
Las condiciones de reacción y los resultados
obtenidos en los Ejemplos 1 a 4 se muestran en la Tabla 1 a
continuación. En la Tabla, Ph representa un grupo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ej. 1 | Ej. 2 | Ej. 3 | Ej. 4 | ||
| Preparación del catalizador | |||||
| Catalizador de complejo de níquel | NiBr_{2}(PPh_{3})_{2} | NiBr_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | |
| (30 moles %) | 1,11 g | 1,11 g | 981 mg | 981 mg | |
| Zinc (1,5 equivalentes) | 490 mg | 490 mg | 4,90 mg | 4,90 mg | |
| Et_{4}NI (1 equivalente) | 1,28 g | 1,28 g | 1,28 g | 1,28 g | |
| Disolvente | THF | THF | THF | THF | |
| Tiempo de reacción | 30 min. | 30 min. | 30 min. | 30 min. | |
| Preparación del material | |||||
| 2-Cl-piridina | 4 mmoles | 3 mmoles | 4 mmoles | 2,5 mmoles | |
| 4-Cl-piridina.HCl | 1 mmol | 2 mmoles | 1 mmol | 2,5 mmoles | |
| Trietilamina | 1 mmol | 2 mmoles | 1 mmol | 2,5 mmoles | |
| Disolvente | DMF | DMF | DMF | DMF | |
| Tiempo de reacción | 1 hora | 1 hora | 1 hora | 1 hora | |
| Reacción | |||||
| Temperatura de reacción | 50ºC | 50ºC | 50ºC | 50ºC | |
| Tiempo de reacción | 16 horas | 16 horas | 16 horas | 16 horas |
TABLA 1
(continuación)
| Ej. 1 | Ej. 2 | Ej. 3 | Ej. 4 | ||
| Resultados | |||||
| Rendimiento de 2,2'-dipiridilo | 73 mg | 45 mg | 88 mg | 72 mg | |
| % rendimiento | (23%) | (19%) | (28%) | (18%) | |
| Rendimiento de 2,4'-dipiridilo | 99 mg | 193 mg | 132 mg | 198 mg | |
| % rendimiento | (63%) | (61%) | (84%) | (51%) | |
| Rendimiento de 4,4'-dipiridilo | - | 57 mg | - | 57 mg | |
| % rendimiento | (0%) | (36%) | (0%) | (15%) |
El rendimiento en porcentaje fue el rendimiento
de 2-cloropiridina o
4-cloropiridina. El rendimiento de
2-cloropiridina se muestra en paréntesis. En el
Ejemplo 4, la relación entre los materiales de partida fue 1:1 y,
por tanto, el rendimiento fue 100% = 2,5 mmoles.
Los próximos Ejemplos 5 a 7 explican el método de
adición del catalizador de la reacción y los materiales de
partida.
Se repitió el método del Ejemplo 4, excepto que
en la preparación del catalizador el disolvente de la reacción se
cambió a dimetilformamida en vez de tetrahidrofurano y no se añadió
yoduro de tetraetilamonio, de este modo se obtuvieron 43 mg
(rendimiento 11%) de 2,2'-dipiridilo, 161 mg
(rendimiento 41%) de 2,4'-dipiridilo y 81 mg
(rendimiento 21%) de 4,4'-dipiridilo.
Se repitió el método del Ejemplo 4, excepto que
se utilizaron 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de dimetilformamida
en vez de 10 ml de tetrahidrofurano y que la adición de la
4-cloropiridina se llevó a cabo como hidrocloruro de
4-cloropiridina en dimetilformamida con
trimetilamina, añadiendo directamente el hidrocloruro de
4-cloropiridina a la solución del catalizador,
seguido de la adición de trietilamina en lugar de la adición
directa neutralizando el hidrocloruro de piridina de trietilamina
en la dimetilformamida, obteniéndose 28 mg (rendimiento 7%) de
2,2'-dipiridilo, 163 mg (rendimiento 42%) de
2,4'-dipiridilo y 103 mg (rendimiento 26%) de
4,4'-dipiridilo.
Se repitió el método del Ejemplo 4, excepto que
la acetona se usó como disolvente de reacción del catalizador,
obteniéndose 65 mg (rendimiento 17%) de
2,2'-dipiridilo, 113 mg (rendimiento 29%) de
2,4'-dipiridilo y 24 mg (rendimiento 6%) de
4,4'-dipiridilo.
Las condiciones de reacción y los resultados
obtenidos en los Ejemplos 5 a 7 se muestran en la Tabla 2.
| Ej. 5 | Ej. 6 | Ej. 7 | ||
| Preparación del catalizador | ||||
| Catalizador de complejo de níquel | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | |
| (30 moles %) | 981 mg | 981 mg | 981 mg | |
| Zinc | 490 mg | 490 mg | 4,90 mg | |
| Et_{4}NI | - | 1,28 g | 1,28 g | |
| Disolvente | DMF | THF+DMF | Acetona | |
| (10 ml + 5 ml) | ||||
| Tiempo de reacción | 30 min. | 30 min. | 30 min. |
TABLA 2
(continuación)
| Ej. 5 | Ej. 6 | Ej. 7 | ||
| Preparación del material | ||||
| 2-Cl-piridina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| 4-Cl-piridina.HCl | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Trietilamina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Disolvente | DMF | Adición directa | Acetona | |
| Tiempo de reacción | 1 hora | 1 hora | ||
| Reacción | ||||
| Temperatura de reacción | 50ºC | 50ºC | 50ºC | |
| Tiempo de reacción | 16 horas | 16 horas | 16 horas | |
| Resultados | ||||
| Rendimiento de 2,2'-dipiridilo | 43 mg | 28 mg | 65 mg | |
| % de rendimiento | 11% | 7% | 17% | |
| Rendimiento de 2,4'-dipiridilo | 161 mg | 163 mg | 113 mg | |
| % de rendimiento | 41% | 42% | 29% | |
| Rendimiento de 4,4'-dipiridilo | 81 mg | 103 mg | 24 mg | |
| % de rendimiento | 21% | 26% | 6% |
\vskip1.000000\baselineskip
Los próximos Ejemplos 8 a 9 explican las
cantidades equivalentes del catalizador.
Se repitió el método del Ejemplo 4, excepto que
el disolvente de reacción de preparación del catalizador se cambió
a dimetilformamida, la cantidad del catalizador del complejo de
níquel se cambió a 10 moles %, 327 mg (0,5 mmoles), la cantidad de
zinc se cambió a 1,2 equivalentes, 196 mg (3 mmoles), y no se usó
yoduro de tetraetil-amonio, se obtuvieron 50 mg
(rendimiento 13%) de 2,2'-dipiridilo, 94 mg
(rendimiento 24%) de 2,4'-dipiridilo y 70 mg
(rendimiento 18%) de 4,4'-dipiridilo.
Se repitió el método del Ejemplo 4, excepto que
la cantidad del catalizador del complejo de níquel se cambió a 10
moles %, se usaron 327 mg (0,5 mmoles) y 427 mg (0,33 moles) de
yoduro de tetraetilamonio obteniéndose 79 mg (rendimiento 20%) de
2,2'-dipiridilo, 129 mg (rendimiento 33%) de
2,4'-dipiridilo y 103 mg (rendimiento 26%) de
4,4'-dipiridilo.
Las condiciones de reacción y los resultados
obtenidos en los Ejemplos 8 y 9 se muestran en la Tabla 3.
| Ej. 8 | Ej. 9 | ||
| Preparación del catalizador | |||
| Catalizador de complejo de níquel | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | |
| (10 moles %) | 327 mg | 327 mg | |
| Zinc | 157 mg | 490 mg | |
| Et_{4}NI | - | 427 mg | |
| Disolvente | DMF | THF | |
| Tiempo de reacción | 30 min. | 30 min. | |
| Preparación del material | |||
| 2-Cl-piridina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| 4-Cl-piridina.HCl | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Trietilamina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Disolvente | DMF | THF | |
| Tiempo de reacción | 1 hora | 1 hora | |
| Reacción | |||
| Temperatura de reacción | 50ºC | 50ºC | |
| Tiempo de reacción | 16 horas | 16 horas | |
| Resultados | |||
| Rendimiento de 2,2'-dipiridilo | 50 mg | 79 mg* | |
| % de rendimiento | 13% | 20%* | |
| Rendimiento de 2,4'-dipiridilo | 94 mg | 129 mg | |
| % de rendimiento | 24% | 33% | |
| Rendimiento de 4,4'-dipiridilo | 70 mg | 103 mg | |
| % de rendimiento | 18% | 26% | |
| *: Las impurezas están incluidas. |
La siguiente reacción se llevó a cabo en flujo de
gas de argón.
Se suspendieron 19,6 g (30 mmoles) de dicloruro
de bis(trifenilfosfina)níquel (II) (hecho por Tokio
Kasei), 9,8 g (150 mmoles) de polvo de zinc y 25,7 g (100 mmoles)
de yoduro de tetraetilamonio en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro
(THF) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió, en el intervalo de
una hora, una mezcla obtenida por agitación de 4,73 ml (50 mmoles)
de 2-cloropiridina, 7,5 g (50 mmoles) de
hidrocloruro de 4-cloropiridina y 7,0 ml (50 mmoles)
de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida por medio de una
cánula.
La solución de la reacción se vertió en 1 litro
de una solución de amoniaco en agua 2 N, se añadieron 200 ml de
tolueno y la parte insoluble se eliminó por filtración sobre
celite. Se llevo a cabo una operación de separación para obtener
una capa orgánica y una capa acuosa que se extrajeron con 200 ml de
tolueno, se combinaron y lavaron con solución saturada salina. La
capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida.
El concentrado se disolvió en 100 ml de tolueno y
se pasó ácido clorhídrico gas a través para insolubilizar los
isómeros de dipiridilo como sales HCl. La mezcla de las sales HCl
de los isómeros de dipiridilo se obtuvieron por filtración para de
este modo separar la trifenilfosfina.
Las sales anteriores se disolvieron en una mezcla
de 100 ml de tolueno y 100 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta un
estado alcalino con una solución de amoniaco en agua, después se
extrajo 2 veces con 100 ml de tolueno. Las capas orgánicas
combinadas se concentraron a presión reducida para obtener una
mezcla de isómeros de dipiridilo.
La mezcla de isómeros de dipiridilo anterior se
disolvió en 100 ml de tolueno, a continuación se añadieron 200 ml de
solución de sulfato de cobre en agua 0,25 M y la mezcla se agitó
para producir el precipitado. El precipitado se filtró y separó
usando celite, la capa de tolueno se lavó con solución salina
saturada y la capa orgánica obtenida se concentró a presión
reducida para de este modo obtener 656 mg (rendimiento 8,4%) de
2,4'-dipiridilo en una forma sustancialmente
pura.
La capa acuosa se ajustó a un pH de 9 con
solución concentrada de amoniaco en agua, después se extrajo dos
veces con 100 ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con solución
saturada salina y concentró a presión reducida para obtener 1,77 g
(rendimiento 22,6%) de 2,4'-dipiridilo. Se observó
la presencia de una cantidad mínima de
4,4'-dipiridilo en este producto. El rendimiento
total del 2,4'-dipiridilo en una escala de 50
mmoles fue 31%.
La reacción siguiente se llevó a cabo en flujo de
gas argón.
Se suspendieron 981 mg (1,5 mmoles) de dicloruro
de bis(trifenilfosfina)níquel (II) (hecho por Tokio
Kasei), 490 mg (7,5 mmoles) de polvo de zinc y 1,28 g (5 mmoles) de
yoduro de tetraetilamonio en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadió, en el intervalo de una
hora, una mezcla obtenida por agitación de 237 \mul (2,5 mmoles)
de 2-cloropiridina, 375 mg (2,5 mmoles) de
hidrocloruro de 4-cloropiridina y 348 \mul (2,5
mmoles) de trietilamina en 5 ml de DMF por medio de una
jeringa.
La solución de la reacción se agitó a 50ºC
durante 16 horas, después la mezcla de reacción se vertió en 50 ml
de una solución de amoniaco en agua 2 N, se añadieron 20 ml de
tolueno y la parte insoluble se eliminó por filtración. Se llevo a
cabo una operación de separación para obtener una capa orgánica y
una capa acuosa que se extrajeron con 20 ml de tolueno, se
combinaron, y lavaron con solución saturada salina. La capa
orgánica obtenida se extrajo con 20 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se
añadieron 20 ml de solución de amoniaco en agua 2 N a esta solución
ácida de ácido clorhídrico acuoso, ésta se extrajo dos veces con 20
ml de tolueno y la capa orgánica se lavó con solución salina y se
concentró a presión reducida para de este modo obtenerse 311 mg de
la mezcla de isómeros de dipiridilo.
Esta mezcla de isómeros de dipiridilo se disolvió
en 10 ml de tolueno, después se añadieron 20 ml de solución de
sulfato de cobre en agua 0,1 M y la mezcla resultante se agitó para
producir el precipitado. El precipitado se filtró y separó usando
celite, la capa de tolueno se lavó con solución salina saturada y
la capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida para de
este modo obtener 96,6 mg (rendimiento 24,7%) de
2,4'-dipiridilo en una forma sustancialmente
pura.
La capa acuosa se ajustó a un pH de 9 con
solución de amoniaco en agua, después se extrajo dos veces con 10
ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con solución saturada
salina y concentró a presión reducida y de este modo se obtuvieron
adicionalmente 60,3 mg (rendimiento 15,4%) de
2,4'-dipiridilo. Se observó la presencia de una
cantidad mínima de 4,4'-dipiridilo en este producto.
El rendimiento total del 2,4'-dipiridilo de la
reacción fue del 40%.
La reacción siguiente se llevó a cabo en flujo de
gas argón.
Se suspendieron 981 mg (1,5 mmoles) de dicloruro
de bis(trifenilfosfina)níquel (II) (hecho por Tokio
Kasei), 490 mg (7,5 mmoles) de polvo de zinc y 1,28 g (5 mmoles) de
yoduro de tetraetilamonio en 10 ml de tolueno anhidro y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la
mezcla de reacción se añadió, en el intervalo de una hora, una
mezcla obtenida por agitación de 237 \mul (2,5 mmoles) de
2-cloropiridina, 375 mg (2,5 mmoles) de
hidrocloruro de 4-cloropiridina y 348 \mul (2,5
mmoles) de trietilamina en 5 ml de DMF por medio de una
jeringa.
Se observó generación de calor en la solución de
la reacción en ese momento y la temperatura se elevó hasta cerca de
50ºC. La solución de la reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas,
después la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de solución de
amoniaco en agua 2 N, se añadieron 20 ml de tolueno y la parte
insoluble se eliminó por filtración. Una operación de separación se
llevó a cabo para obtener una capa orgánica y la capa acuosa que se
extrajeron con 20 ml de tolueno, se combinaron y lavaron con
solución saturada salina. La capa orgánica obtenida se extrajo con
20 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se añadieron 20 ml de solución de
amoniaco en agua 2 N a esta solución ácida, esta se extrajo dos
veces con 20 ml de tolueno y la capa orgánica se lavó con solución
salina y se concentró a presión reducida para de este modo
obtenerse 376 mg de la mezcla de isómeros de dipiridilo.
Esta mezcla de isómeros de dipiridilo se disolvió
en 10 ml de tolueno, después se añadieron 20 ml de solución de
sulfato de cobre en agua 0,1 M y la mezcla resultante se agitó para
producir el precipitado. El precipitado se filtró y separó usando
celite, la capa de tolueno se lavó con solución salina saturada y
la capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida para de
este modo obtener 41,5 mg (rendimiento 10,6%) de
2,4'-dipiridilo en una forma sustancialmente
pura.
La capa acuosa se ajustó a un pH de 9 con
solución de amoniaco en agua, después se extrajo dos veces con 10
ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con solución saturada
salina y concentró a presión reducida, de este modo se obtuvieron
adicionalmente 48,5 mg (rendimiento 12,4%) de
2,4'-dipiridilo. Se observó la presencia de una
cantidad mínima de 4,4'-dipiridilo en este producto.
El rendimiento total del 2,4'-dipiridilo de la
reacción fue del 23%.
El método usado en el Ejemplo 12 se llevó a cabo
enfriando con hielo la solución de la reacción al tiempo que se
añadieron la 2-cloropiridina y la
4-cloropiridina y la reacción se realizó a
temperatura ambiente, sin calefacción.
La separación del 2,4'-dipiridilo
con sulfato de cobre se simplificó por el siguiente método.
Esta mezcla de isómeros de dipiridilo se disolvió
en 10 ml de tolueno, se añadieron 20 ml de una solución de sulfato
de cobre acuoso 0,1 M y la mezcla resultante se agitó, de forma que
se formó un precipitado insoluble. El precipitado se filtró y
separó usando celite. La solución de sulfato de cobre acuosa en
tolueno se ajustó a un pH 9 con solución de amoniaco en agua,
después se extrajo dos veces con 10 ml de tolueno. La capa orgánica
se lavó con solución salina saturada y se concentró a presión
reducida para de este modo obtener 122 mg (rendimiento 31%) más de
2,4'-dipiridilo. Se observó la presencia de una
cantidad mínima de 4,4'-dipiridilo en este
producto.
Las condiciones de reacción y resultados de la
separación de los Ejemplos 11 a 13 se muestran en la Tabla 4.
| Ej. 11 | Ej. 12 | Ej. 13 | ||
| Preparación del catalizador | ||||
| Catalizador de complejo de níquel | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | |
| (30 moles %) | 981 mg | 981 mg | 981 mg | |
| Zinc | 490 mg | 490 mg | 4,90 mg | |
| Et_{4}NI | 1,28 g | 1,28 g | 1,28 g | |
| Disolvente | THF | Tolueno | Tolueno | |
| Tiempo de reacción | 30 min. | 30 min. | 30 min. | |
| Preparación del material | ||||
| 2-Cl-piridina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| 4-Cl-piridina.HCl | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Trietilamina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Disolvente | DMF | DMF | DMF | |
| Tiempo de reacción | 1 hora | 1 hora | 1 hora | |
| Reacción | ||||
| Temperatura de reacción | 50ºC | 50ºC | Adición a 0ºC y reacción a | |
| temperatura ambiente | ||||
| Tiempo de reacción | 16 horas | 16 horas | 16 horas |
TABLA 4
(continuación)
| Ej. 11 | Ej. 12 | Ej. 13 | ||
| Resultados | ||||
| Rendimiento de 2,2'-dipiridilo | - | - | - | |
| % de rendimiento | - | - | - | |
| Rendimiento de 2,4'-dipiridilo | 167 mg | 90 mg | 122 mg | |
| % de rendimiento | 40% | 23% | 31% | |
| Rendimiento de 4,4'-dipiridilo | - | - | - | |
| % de rendimiento | - | - | - |
Los siguientes Ejemplos 14 a 16 describen los
tipos y equivalentes de las sales de amonio cuaternarias y
equivalentes de los catalizadores.
Se repitió el Ejemplo 11, excepto que la cantidad
de catalizador de complejo de níquel se cambió a 10 moles %, 327 mg
(0,5 mmoles). El rendimiento total de
2,4'-dipiridilo fue 98 mg (rendimiento total
25%).
Se repitió el Ejemplo 11, excepto que la cantidad
de yoduro de tetraetilamonio se cambió a 30 moles %, 384 mg. El
rendimiento total de 2,4'-dipiridilo fue 121 mg
(rendimiento total 31%).
Se repitió el Ejemplo 11, excepto que se usaron
1,05 g (100 moles %) de bromuro de tetraetilamonio (Et_{4}NBr) en
vez de yoduro de tetraetilamonio. El rendimiento total de
2,4'-dipiridilo fue 135 mg (rendimiento total
35%).
Las condiciones de reacción y resultados de
separación de los Ejemplos 14 a 16 se muestran en la Tabla 5.
| Ej. 14 | Ej. 15 | Ej. 16 | ||
| Preparación del catalizador | ||||
| Catalizador de complejo de níquel | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | |
| (10 o 30 moles %) | 327 mg | 981 mg | 981 mg | |
| Zinc | 490 mg | 490 mg | 4,90 mg | |
| Et_{4}NI | 1,28 g | 384 mg | 1,05 g | |
| (30 moles %) | (Et_{4}NBr) | |||
| Disolvente | THF | THF | THF | |
| Tiempo de reacción | 30 min. | 30 min. | 30 min. | |
| Preparación del material | ||||
| 2-Cl-piridina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| 4-Cl-piridina.HCl | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Trietilamina | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | 2,5 mmoles | |
| Disolvente | DMF | DMF | DMF | |
| Tiempo de reacción | 1 hora | 1 hora | 1 hora |
TABLA 5
(continuación)
| Ej. 14 | Ej. 15 | Ej. 16 | ||
| Reacción | ||||
| Temperatura de reacción | 50ºC | 50ºC | 50ºC | |
| Tiempo de reacción | 16 horas | 16 horas | 16 horas | |
| Resultados | ||||
| Rendimiento de 2,2'-dipiridilo | - | - | - | |
| % de rendimiento | - | - | - | |
| Rendimiento de 2,4'-dipiridilo | 98 mg | 121 mg | 135 mg | |
| % de rendimiento | 25% | 31% | 35% | |
| Rendimiento de 4,4'-dipiridilo | - | - | - | |
| % de rendimiento | - | - | - |
Los siguientes Ejemplos 17 a 18 explican la
reacción y la concentración de extracción.
La reacción se llevó a cabo en flujo de gas de
argón.
Se suspendieron 1,96 g (3 mmoles) de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)níquel (II) (hecho por Tokio
Kasei), 940 mg (15 mmoles) de polvo de zinc y 2,1 g (10 mmoles) de
bromuro de tetraetilamonio en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadió en el intervalo de una
hora una mezcla obtenida por agitación de 474 \mul (5 mmoles) de
2-cloropiridina, 750 mg (5 mmoles) de hidrocloruro
de 4-cloropiridina y 696 \mul (5 mmoles) de
trietilamina en 5 ml de DMF por medio de una jeringa.
Después, la solución de la reacción se agitó a
50ºC durante 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de
solución de amoniaco en agua 4 N, se añadieron 20 ml de tolueno y
la parte insoluble se eliminó por filtración. Una operación de
separación se llevó a cabo para obtener una capa orgánica y una capa
acuosa que se extrajo con 20 ml de tolueno, se combinó y lavó con
solución saturada salina. La capa orgánica obtenida se extrajo con
20 ml de ácido clorhídrico 2 N. Se añadieron 20 ml de solución de
amoniaco en agua 4 N a esta solución ácida acuosa de ácido
clorhídrico, ésta se extrajo dos veces con 20 ml de tolueno y la
capa orgánica se lavó con solución salina saturada y concentró a
presión reducida para obtener así 500 mg de una mezcla de isómeros
de dipiridilo.
Esta mezcla de isómeros de dipiridilo se disolvió
en 10 ml de tolueno, se añadió a ella 20 ml de una solución de
sulfato de cobre en agua 0,2 M y la mezcla resultante se agitó para
producir el precipitado. El precipitado se filtró y separó usando
celite, la solución de sulfato de cobre acuosa en tolueno se
ajustó a pH 9 con solución de amoniaco en agua, después se extrajo
dos veces con 10 ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con
solución salina saturada y concentró a presión reducida para de
este modo obtener 231 mg (rendimiento 30%) de
2,4'-dipiridilo. Se observó la presencia de una
cantidad mínima de 4,4'-dipiridilo en este
producto.
La reacción siguiente se llevó a cabo en flujo de
gas de argón.
Se suspendieron en 25 ml de THF anhidro 4,9 g
(7,5 mmoles) de dicloruro de
bis(trifenilfosfina)níquel (II) (hecho por Tokio
Kasei), 2,35 g (37,5 mmoles) de polvo de zinc y 5,2 g (25 mmoles)
de bromuro de tetraetilamonio y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió, en
el intervalo de una hora, una mezcla obtenida por agitación de 1,19
ml (12,5 mmoles) de 2-cloropiridina, 1,88 g (12,5
mmoles) de hidrocloruro de 4-cloropiridina y 1,74
ml (12,5 mmoles) de trietilamina en 12,5 ml de DMF por medio de una
jeringa.
La solución de la reacción se agitó a 50ºC
durante 16 horas, después la mezcla de reacción se vertió en 50 ml
de solución de amoniaco en agua 10 N, se añadieron 30 ml de tolueno
y la parte insoluble se eliminó por filtración. Una operación de
separación se llevó a cabo para obtener una capa orgánica y una
capa acuosa que se extrajo con 20 ml de tolueno, se combinó y lavó
con solución saturada salina. La capa orgánica obtenida se extrajo
con 20 ml de ácido clorhídrico 2 N. Se añadieron 20 ml de solución
de amoniaco en agua 4 N a esta solución ácida, esta mezcla se
extrajo dos veces con 20 ml de tolueno y la capa orgánica se lavó
con solución salina saturada y concentró a presión reducida para
obtener así 1,47 g de una mezcla de isómeros de dipiridilo.
Esta mezcla de isómeros de dipiridilo se disolvió
en 10 ml de tolueno, se añadieron 20 ml de una solución de sulfato
de cobre en agua 0,5 M y la mezcla resultante se agitó para
producir el precipitado. El precipitado se filtró y separó usando
celite, la solución acuosa de sulfato de cobre en tolueno se ajustó
a pH 9 con solución de amoniaco en agua, después se extrajo dos
veces con 10 ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con solución
salina saturada y concentró a presión reducida para de este modo
obtener 224 mg (rendimiento 11%) de
2,4'-dipiridilo. Se observó la presencia de una
cantidad mínima de 4,4'-dipiridilo en este
producto. Las sales de cobre insolubilizadas obtenidas por
filtración se ajustaron a pH 9 con solución de amoniaco en agua,
después se extrajeron 2 veces con tolueno. La capa orgánica se lavó
con solución saturada salina y después se concentró a presión
reducida, donde se obtuvieron 439 mg de una mezcla de isómeros de
dipiridilo (incluyendo alrededor de un tercio de
2,4'-dipiridilo).
Las condiciones y resultados de separación de los
Ejemplos 17 a 18 se muestran en la Tabla 6.
| Ej. 17 | Ej. 18 | ||
| Preparación del catalizador | |||
| Catalizador de complejo de níquel | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | NiCl_{2}(PPh_{3})_{2} | |
| (30 moles %) | 1,96 g | 4,9 g | |
| Zinc | 940 mg | 2,35 mg | |
| Et_{4}NBr | 2,1 g | 5,2 g | |
| Disolvente (concentración: doble) | THF (10 ml) | THF (25 ml) | |
| Tiempo de reacción | 30 min. | 30 min. | |
| Preparación del material | |||
| 2-Cl-piridina | 5 mmoles | 12,5 mmoles | |
| 4-Cl-piridina.HCl | 5 mmoles | 12,5 mmoles | |
| Trietilamina | 5 mmoles | 12,5 mmoles | |
| Disolvente | DMF | THF | |
| Tiempo de reacción | 1 hora | 1 hora | |
| Reacción | |||
| Temperatura de reacción | 50ºC | 50ºC | |
| Tiempo de reacción | 16 horas | 16 horas | |
| Operación de separación | |||
| Parado de la reacción | 4 N NH_{3} 50 ml | 10 N NH_{3} 50 ml | |
| Ácido clorhídrico | 2 N 20 ml | 2 N 20 ml | |
| Amoniaco acuoso | 4 N NH_{3} 20 ml | 4 N NH_{3} 20 ml | |
| Solución de sulfato de cobre acuoso | 0,2 N 20 ml | 0,5 N 20 ml | |
| Resultados | |||
| Rendimiento de 2,4'-dipiridilo | 231 mg | 224 mg | |
| % de rendimiento | (30%) | (11%) |
Se disolvieron 5,0 g de
2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina-3,5-diona
en 100 ml de acetona, se añadieron 7,8 g (2 equivalentes) de
carbonato potásico y 6,5 ml (2 equivalentes) de
1-bromo-4-clorobutano,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla
resultante se dejó enfriar, después se filtró. El filtrado se
concentró y el residuo obtenido se disolvió en 50 ml de oxicloruro
de fósforo. Más tarde, se añadieron, 20 ml de solución dioxano-ácido
clorhídrico 4 N y la mezcla se agitó a 100ºC durante 25 horas. El
oxicloruro de fósforo se elimino por destilación y se añadió una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% enfriando con baño de
hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, después se
lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato potásico y solución
salina saturada y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación y el producto bruto obtenido
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 6:1) para obtener 4,4 g del compuesto
identificado en el título (rendimiento 45%).
Se disolvieron 200 mg del compuesto del Ejemplo
19 en 2 ml de acetona, se añadieron 21 mg (2 equivalentes) de
yoduro sódico y 120 mg (1,1 equivalentes) de
2,4'-dipiridilo y la mezcla se calentó y refluyó
durante 30 minutos. La mezcla resultante se dejó enfriar, después
los cristales precipitados se obtuvieron por filtración y se llevó
a cabo la recristalización con una solución de mezcla de metanol,
acetona y éter para obtener 298 mg (rendimiento 96%) del compuesto
identificado en el título.
Se disolvieron 550 mg del compuesto del Ejemplo
19 en 10 ml de DMF, se añadieron 210 mg (1,2 equivalentes) de
4-(2-piridil)piperidina, 390 mg (2
equivalentes) de yoduro sódico y 0,36 ml (2 equivalentes) de
trietilamina y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 17
horas. La mezcla resultante se dejó enfriar, después se añadió agua
y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo.
La capa orgánica completa se lavó con solución saturada acuosa de
bicarbonato potásico y solución saturada salina y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación
y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía de
columna en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 30:1) para
obtener 450 mg del compuesto del título (rendimiento 85%). Nótese
que un fumarato puede obtenerse mediante la conversión a fumarato
por un método ordinario, recristalizando después de acetona.
Se disolvieron 487 mg del compuesto del Ejemplo
19 en 10 ml de DMF, se añadieron 80 mg (1,2 equivalentes) de
4-(2-piridil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
336 mg (2 equivalentes) de yoduro sódico, y 0,31 ml (2
equivalentes) de trietilamina y la mezcla resultante se agitó a
90ºC durante 20 horas. La mezcla resultante se procesó y purificó
del mismo modo que el Ejemplo 21 para obtener 290 mg del compuesto
del título (rendimiento 63%). Nótese que se puede obtener un
hidrocloruro convirtiéndolo a un hidrocloruro por un método
ordinario, después recristalizándolo de una mezcla de los
disolventes metanol y acetona.
Se disolvieron 2,0 g de
3-metil-4,5-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona
en 120 ml de dimetilformamida, después se añadieron 548 mg (1,2
equivalentes) de hidruro sódico al 60% enfriando con hielo. Esto se
agitó a temperatura ambiente durante una hora, después se añadieron
4,1 ml (3 equivalentes) de 1,4-dibromobutano y la
mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió agua de hielo a la
solución de la reacción y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto de acetato de etilo se lavó con solución salina, después
se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se elimino
por destilación y el producto bruto resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
4:1) para obtener 3,0 g del compuesto identificado en el título
(rendimiento 84%).
Se disolvieron 30 mg del compuesto del Ejemplo 23
en 8 ml de dioxano, se añadieron 100 mg (1,2 equivalentes) de
4-(2-piridil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 0,13 ml (1,5 equivalentes) de trietilamina y la mezcla resultante
se agitó a 80ºC durante 10 horas. La mezcla resultante se purificó
de la misma forma que en el Ejemplo 21 para obtener 210 mg del
compuesto del título (rendimiento 88%). Nótese que un fumarato
puede obtenerse convirtiéndolo a un fumarato mediante un método
ordinario, después recristalizándolo de una mezcla de los
disolventes acetona y éter.
Se disolvieron 918 mg de
8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina-3,5-diona
en 20 ml de acetona, se añadieron 1,2 g (2 equivalentes) de
carbonato potásico y 819 mg (1,1 equivalentes) de
1-bromo-4-clorobutano
y la mezcla se calentó y refluyó durante 7 horas. La mezcla
resultante se dejó enfriar, después se filtró. El filtrado se
condensó y el residuo obtenido se disolvió en 2 ml de oxicloruro de
fósforo. Después se añadieron 1,4 ml (2 equivalentes) de
N,N-dietilanilina y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 12 horas. El oxicloruro de fósforo se eliminó por
destilación y se añadió una solución acuosa al 10% de hidróxido
sódico enfriando con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de
metileno, después se lavó con solución saturada acuosa de
bicarbonato potásico y solución saturada salina y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación
y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para
obtener 598 mg del compuesto del título (rendimiento 43%)
Se disolvieron 200 mg del compuesto del Ejemplo
25 en 5 ml de DMF, se añadieron 120 mg (1,2 equivalentes) de
4-(2-piridil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
187 mg (2 equivalentes) de yoduro sódico y 0,17 ml (2 equivalentes)
de trietilamina y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 18
horas. La mezcla resultante se procesó y purificó de la misma forma
que en el Ejemplo 21 para obtener 117 mg del compuesto del título
(rendimiento 43%). Nótese que un fumarato puede obtenerse mediante
la conversión a fumarato por un método ordinario, después
recristalizándolo de una mezcla de los disolventes metanol y
éter.
Se disolvieron 200 mg del compuesto del Ejemplo
25 en 5 ml de DMF, se añadieron 149 mg (1,2 equivalentes) de
hidrocloruro de 4-(2-piridil)piperidina, 187
mg (2 equivalentes) de yoduro sódico y 0,30 ml (3,5 equivalentes)
de trietilamina y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 20
horas. La mezcla resultante se procesó y purificó de la misma forma
que en el Ejemplo 21 para obtener 158 mg del compuesto del título
(rendimiento 59%). Nótese que un fumarato puede obtenerse mediante
la conversión a fumarato por un método ordinario, después
recristalizándolo de una mezcla de los disolventes metanol y
éter.
Se disolvieron 800 mg del compuesto del Ejemplo
19 en 20 ml de etanol, se añadieron con enfriamiento de hielo 140
mg (2 equivalentes) de borohidruro sódico, después la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
añadió agua y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua y solución saturada salina, después
se secó con sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación y el producto bruto resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de
metileno:metanol = 30:1), para obtener el compuesto del título en
una cantidad de 600 mg (rendimiento 81%).
Debido al desarrollo del presente método, es
posible obtener derivados 2,4'-dipiridilo
fácilmente, con buen rendimiento, en un proceso único, comparado
con los métodos convencionales conocidos. Además, es posible separar
y purificar solo el derivado 2,4'-dipiridilo
fácilmente de una mezcla de isómeros de dipiridilo. Este es un
método nuevo de producción útil para derivados de dipiridilo.
Además, es posible usar este método para producir fácilmente
derivados de benzoxazepina y sus sales.
Claims (14)
1. Un método para producir un compuesto de
2,4'-dipiridilo que tiene la fórmula (II):
en donde R^{3} y R^{4}
independientemente representan un átomo de hidrógeno, halógeno o
grupo alquilo
C_{1}-C_{4},
que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de
2-halopiridina que tiene la fórmula (I):
en donde X representa el átomo de
halógeno y R^{3} y R^{4} son como se definió anteriormente, con
4-halopiridina usando un catalizador de complejo de
níquel para causar una reacción de acoplamiento entre ellos a fin de
dar una mezcla de isómeros de dipiridilo que incluye el compuesto
de 2,2'-dipiridilo y el compuesto de
4,4'-dipiridilo además del compuesto de
2,4'-dipiridilo de fórmula
(II);
(b) disolver dicha mezcla en un disolvente
orgánico, y
(c) añadir una solución de sulfato de cobre para
insolubilizar y extraer el compuesto de
2,2'-dipiridilo y el compuesto de
4,4'-dipiridilo como sales de sulfato de cobre, y
así separar el compuesto de 2,4'-dipiridilo de la
fórmula (II) de la mezcla.
2. Un método según la reivindicación 1, en donde
el catalizador del complejo de níquel es un dihaluro que contiene
níquel divalente, seleccionado de
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2},
NiBr_{2}(PPh_{3})_{2},
NiI_{2}(PPh_{3})_{2},
NiCl_{2}[Ph_{2}P(CH_{2})_{2}PPh_{2}]
y
NiCl_{2}[Ph_{2}P(CH_{2})_{3}PPh_{2}].
3. Un método según la reivindicación 1 o 2, en
donde el catalizador del complejo de níquel se usa en una cantidad
de 10 a 50 moles % basado en el compuesto de
2-halopiridina y el compuesto de
4-halopiridina.
4. Un método según la reivindicación 2 o 3, en
donde el zinc se usa junto con el catalizador del complejo de
níquel.
5. Un método según la reivindicación 4, en donde
el zinc se usa en una cantidad de 1 a 4 equivalentes en relación al
compuesto de 2-halopiridina y al compuesto de
4-halopiridina.
6. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la etapa (a) se lleva a cabo
en la presencia de un haluro de tetralquilamonio, usado en una
cantidad de 0,1 a 3 equivalentes en relación con el compuesto de
2-halopiridina y el compuesto de
4-halopiridina.
7. Un método según la reivindicación 6, en donde
el haluro de tetraalquil-amonio usado contiene:
- como grupo alquilo: metilo, etilo, propilo o
n-butilo, y
- como haluro: yoduro o bromuro.
8. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de
2-halopiridina y el compuesto de
4-halopiridina se usan en una relación molar de 4:1
a 1:4.
9. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de
2-halopiridina es 2-bromopiridina o
2-cloropiridina y el compuesto de
4-halopiridina es 4-bromopiridina o
4-cloropiridina.
10. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la solución de sulfato de
cobre en la etapa (c) tiene una concentración de 0,1 M a 0,2 M.
\newpage
11. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico de la
etapa (b) es tolueno, acetato de etilo, cloroformo,
tetrahidrofurano o éter etílico.
12. Un método para separar el compuesto de
2,4'-dipiridilo de la fórmula (II):
en donde R^{3}y R^{4}
independientemente representan el átomo de hidrógeno, átomo de
halógeno o grupo alquilo C_{1}-C_{4}, de una
mezcla de los mismos con los compuestos de
2,2'-dipiridilo y
4,4'-dipiridilo,
que
comprende:
(a) disolver la mezcla en el disolvente orgánico,
y
(b) insolubilizar y separar los compuestos de
2,2'-dipiridilo y 4,4'-dipiridilo
como sales de sulfato de cobre, para separar el compuesto de
2,4'-dipiridilo de la fórmula (II) de la
mezcla.
13. Un método para producir un compuesto que es
un derivado de benzoxazepina, que tiene la fórmula (III) o una sal
del mismo:
en donde n en un número entero de 2
a 5, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno,
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{4}, grupo ciano o grupo éster, R^{2}
indica un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4} o grupo hidroxi, R^{3} y R^{4}
representan respectivamente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno
o grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y la línea de
puntos indica un doble enlace
opcional;
el método de producir dicho compuesto de
benzoxazepina comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto de
2,4'-dipiridilo de fórmula (III) definido en la
reivindicación 1, usando un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11;
(b) preparar, a partir del compuesto de la
fórmula (II), un compuesto que tiene la fórmula (XXI):
en donde R^{3} y R^{4} y la
línea de puntos tienen el significado definido anteriormente,
utilizando una reacción de reducción; y
después
(c) hacer reaccionar con un compuesto de la
fórmula general (V):
en donde n, R^{1}, y R^{2} son
como se definieron anteriormente y Q representa un grupo hidroxi,
alcoxi, halógeno o un grupo reactivo capaz de ser fácilmente
intercambiable con un grupo
amino.
14. Un método de producir un compuesto que es un
derivado de benzoxazepina que tiene la fórmula (III) o una sal del
mismo:
en donde n representa un número
entero de 2 a 5, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, átomo de
halógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo
alcoxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo halogenoalquilo
C_{1}-C_{4}, grupo ciano o grupo éster, R^{2}
representa el átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{4}, grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} o grupo hidroxi, R^{3} y R^{4}
independientemente representan un átomo de hidrógeno, átomo de
halógeno o grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y la línea
de puntos indica un doble enlace
opcional;
el método de producir dicho compuesto de
benzoxazepina comprende las etapas de:
(a) usar un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para preparar un compuesto de
2,4'-dipiridilo de la fórmula (II) definido en la
reivindicación 1;
(b) hacer reaccionar el compuesto de
2,4'-dipiridilo con un compuesto que tiene la
fórmula (V):
en donde n, R^{1}, y R^{2} son
como se definieron anteriormente y Q representa el grupo hidroxi,
grupo alcoxi, halógeno o un grupo reactivo capaz de ser fácilmente
intercambiado con un grupo amino, para producir un compuesto que
tiene la fórmula
(VI):
en donde n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, y R^{4} son como se definieron anteriormente y X
representa un átomo de halógeno;
y
(c) reducir al compuesto que tiene la fórmula
(III).
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