ES2244634T3 - Purina-2,6-dionas como inhibidoras de la enzima dipeptidil peptidasa iv (ddp-iv). - Google Patents
Purina-2,6-dionas como inhibidoras de la enzima dipeptidil peptidasa iv (ddp-iv).Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I donde n y m es uno o dos independientemente; R1 es C=O; C=S; C2 alquinilo; C3-C7 cicloalquilo; C3-C7 cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C1-C3 alquilo; bifenil-C1-C3 alquilo; indenil-C1-C3 alquilo; naftil-C1-C3 alquilo; antracenil-C1-C3 alquilo; fluorenil-C1-C3 alquilo; heteroarilo; heteroaril-C1-C3 alquilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C1-C3 alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C1-C3 alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R4 independientemente, y donde el heteroarilo es un grupo seleccionado de N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, tiofenilo(2-tienilo, 3-tienilo), furilo(2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo(2-pirrolilo), pirazolilo(3-pirazolilo), imidazolilo(1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo(1, 2, 3-triazol-1ilo, 1, 2, 3-triazol-2-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo), oxazolilo(2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo(2-tiazolilo, 4tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo(2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo(2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo(3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo(2-quinolilo, 3quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo(1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo, 3benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b] tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2, 3dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2, 3-dihidro-benzo [b]tiofenilo), 6-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo(1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol(1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), benzimidazolilo(1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8-benzimidazolilo), benzoxazolilo(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzothiazolilo(1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolil)o, carbazolilo(1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b, f]azepina(5H-dibenz[b, f]azepina-1-ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-3ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-5-ilo), 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina(10, 11-dihidro5H-dibenz[b, f]azepina-1-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-2-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-3-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-4-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-5-ilo).
Description
Purina-2,6-dionas
como inhibidoras de la enzima dipeptidil peptidasa IV
(DDP-IV).
La presente invención se refiere a inhibidores
terapéuticamente activos y selectivos de la enzima
DPP-IV, composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos y el uso de tales compuestos para y la producción de
medicamentos para tratar enfermedades que están relacionadas con
proteínas que están sujetas a inactivación por
DPP-IV, como la diabetes tipo 2 y la obesidad, al
igual que los métodos para tratar enfermedades que están
relacionadas con las proteínas que están sujetas a inactivación por
DPP-IV, como la diabetes tipo 2 y la obesidad.
La dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV), una serina proteasa perteneciente al
grupo de post-prolina/alanina que secciona las
amino-dipeptidasas, elimina específicamente los dos
aminoácidos N-terminales de las proteínas que tienen
prolina o alanina en la posición 2.
Aunque el papel fisiológico de la
DPP-IV no ha sido completamente establecido, se
cree que tiene un papel importante en el metabolismo de
neuropéptidos, activación de células T, ulceración gástrica,
dispepsia funcional, obesidad, regulación del apetito, glucemia
basal alterada (IFG) y diabetes.
La DPP-IV ha sido relacionada con
el control del metabolismo de glucosa porque sus sustratos incluyen
las hormonas insulinotrópicas: péptido semejante al
Glucagón-1 (GLP-1) y péptido
inhibitorio gástrico (GIP). El GLP-1 y GIP están
activos sólo en sus formas intactas; la eliminación de sus dos
aminoácidos N-terminales los inactivan.
La administración in vivo de inhibidores
sintéticos de la DPP-IV impide degradación
N-terminal del GLP-1 y el GIP, dando
como resultado concentraciones de plasma más grandes de estas
hormonas, aumento de la secreción de insulina y, en consecuencia,
tolerancia mejorada a la glucosa. En consecuencia, estos
inhibidores han sido propuestos para el tratamiento de pacientes
con Diabetes tipo 2, una enfermedad caracterizada por una menor
tolerancia a la glucosa. (Holst, J. J.; Deacon, C. F. Diabetes 47
(1998) 1663-70).
La dislipidemia diabética está caracterizada por
múltiples carencias de lipoproteínas, que incluyen moderadamente
altos niveles de suero de colesterol y triglicéridos, partículas
pequeñas de LDL, y niveles bajos de colesterol HDL. Los resultados
de los últimos ensayos clínicos revelan efectos beneficiosos de la
terapia de la reducción del colesterol en pacientes diabéticos y no
diabéticos, dando así más énfasis sobre el tratamiento de la
dislipidemia diabética. El National Cholesterol Education Program's
Adult Treatment Panel II defendió la necesidad de un tratamiento
intensivo de la dislipidemia diabética.
La obesidad es un factor de riesgo bien conocido
para el desarrollo de muchas enfermedades muy comunes como la
aterosclerosis, hipertensión y diabetes. La incidencia de gente
obesa, así como también de estas enfermedades está aumentando en
todo el mundo industrializado. Salvo hacer ejercicio, dieta y
restricción de alimentos no hay un tratamiento farmacológico
convincente para reducir la masa corporal eficazmente y que exista
de forma aceptable actualmente. No obstante, debido a su efecto
indirecto aunque importante como factor de riesgo en enfermedades
mortales y comúnes será importante el hecho de encontrar un
tratamiento para regular la obesidad o el apetito. Incluso un poco
de obesidad aumenta el riesgo de muerte prematura, diabetes,
hipertensión, aterosclerosis, enfermedad de vejiga y tipos
determinados de cáncer. En el mundo occidental industrializado el
predominio de la obesidad ha aumentado significativamente desde
hace unas cuantas décadas. Dado el elevado predominio de la
obesidad y sus consecuencias para la salud, su prevención y
tratamiento debería de tener una gran prioridad para la salud.
Actualmente una variedad de técnicas están
disponibles para conseguir una pérdida de peso inicial.
Desafortunadamente, la pérdida de peso inicial no es un objetivo
terapeutico óptimo. Más bien, el problema es que los pacientes más
obesos con el tiempo recuperan su peso. Unos medios eficaces para
establecer y/o mantener la pérdida de peso es el desafío más
importante en el tratamiento de la obesidad actualmente.
Diferentes compuestos han sido mostrados para
inhibir la DPP-IV, pero todos tienen limitaciones
con respecto a su potencia, estabilidad, y propiedades
farmacodinámicas.
Estos compuestos han sido descritos p. ej. en WO
98/19998, WO 00/34241, US 6124305 (Novartis AG) y WO 99/38501
(Trustees of Tufts University). Los compuestos de la presente
invención constituyen una clase completamente nueva de Inhibidores
de la DPP-IV, estructuralmente no relacionados con
los inhibidores de la DPP-IV conocidos hasta ahora.
Además son potentes y estables y por lo tanto ofrecen una solución
a los problemas relacionados con los inhibidores de
DPP-IV conocidos actualmente.
El término "DPP-IV" según se
utiliza en este caso se refiere a la Dipeptidil peptidasa IV (EC
3.4.14.5; DPP-IV), también conocida como CD26. La
DPP-IV secciona un dipéptido del N terminal de una
cadena polipeptidíca que contiene un residuo de prolina o de
alanina en la penúltima posición.
El término "tratamiento" está definido como
la administración y cuidado de un paciente con el objetivo de
combatir la enfermedad, condición, o trastorno e incluye la
administración de un compuesto de la presente invención para
prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, o aliviar
los síntomas o complicaciones, o vencer la enfermedad, condición, o
trastorno.
El término "degeneración de células beta" se
refiere a la pérdida de la función de las células beta, disfunción
de células beta, y muerte de células beta, como la necrosis o la
apoptosis de células beta.
El término "C_{1}-C_{10}
alquilo" según se utiliza en la presente, sólo o en combinación,
se refiere a una cadena de hidrocarbono recta o ramificada,
saturada con 1-10 átomos de carbono como por
ejemplo, pero sin limitarse a éstos, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec. Butilo, isobutilo, tert. Butilo, n-pentilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
n-hexilo, 4-metilpentilo,
neopentilo, 2,2-dimetilpropilo y similares.
El término
"C_{2}-C_{10}-alquenilo"
usado en la presente, solo o en combinación, se refiere a una
cadena de hidrocarbono recta o ramificada, insaturada con
2-10 átomos de carbono y al menos un enlace doble
como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, vinilo,
1-propenilo, alilo, isopropenilo,
n-butenilo, n-pentenilo y
n-hexenilo y similares.
El término "C_{2}-C_{10}
alquinilo" según se utiliza en este caso, solo o en combinación,
se refiere a una cadena de hidrocarbono insaturada con
2-10 átomos de carbono y al menos un enlace triple
como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, C\equivCH,
-C\equivCCH_{3}, -CH_{2}C\equivCH,
-CH_{2}-CH_{2}-C\equivCH,
-CH(CH_{3}) C\equivCH y similares.
El término
"C_{1-10}-alcoxi" según se
utiliza en este caso, sólo o en combinación se destina a incluir
estos grupos C_{1-10} alquilo con la longitud
señalada sea en una configuración cíclica lineal o ramificada
enlazada a través de un éter oxígeno que tiene su enlace de
valencia libre del éter oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi lineales
son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi. Ejemplos de
alcoxi ramificados son isopropoxi, sec-butoxi,
tert-butoxi, isopentoxi y isohexoxi. Ejemplos de
alcoxi cíclicos son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y
ciclohexiloxi.
El término "C_{3}-C_{10}
cicloalquilo" según se utiliza en este caso se refiere a un
radical de uno o más hidrocarbono(s)
cíclico(s) saturado(s) con 3-10 átomos de carbono como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares.
cíclico(s) saturado(s) con 3-10 átomos de carbono como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares.
El término "C_{5}-C_{10}
cicloalquenilo" según se utiliza en este caso se refiere a un
radical de uno o más hidrocarbono(s)
cíclico(s) con al menos un enlace doble con 5-10 átomos de carbono como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares
cíclico(s) con al menos un enlace doble con 5-10 átomos de carbono como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares
El término "C_{2}-C_{6}
cicloheteroalquilo" según se utiliza en este caso se refiere a
un radical de un heterociclo totalmente saturado como un
hidrocarbono cíclico con uno o más heteroátomos seleccionados de
nitrogeno, oxigeno y azufre independientemente en el ciclo como por
ejemplo pirrolidina(1-pirrolidina;
2-pirrolidina; 3-pirrolidina;
4-pirrolidina; 5-pirrolidina);
pirazolidina(1-pirazolidina;
2-pirazolidina; 3-pirazolidina;
4-pirazolidina; 5-pirazolidina);
imidazolidina(1-imidazolidina;
2-imidazolidina; 3-imidazolidina;
4-imidazolidina; 5-imidazolidina);
tiazolidina(2-tiazolidina;
3-tiazolidina; 4-tiazolidina;
5-tiazolidina);
piperidina(1-piperidina;
2-piperidina; 3-piperidina;
4-piperidina; 5-piperidina;
6-piperidina);
piperazina(1-piperazina;
2-piperazina; 3-piperazina;
4-piperazina; 5-piperazina;
6-piperazina);
morfolina(2-morfolina;
3-morfolina; 4-morfolina;
5-morfolina; 6-morfolina);
tiomorfolina(2-tiomorfolina;
3-tiomorfolina; 4-tiomorfolina;
5-tiomorfolina; 6-tiomorfolina);
1,2-oxatiolano(3-(1,2-oxatiolano);
4-(1,2-oxatiolano);
5-(1,2-oxatiolano);
1,3-dioxolano(2-(1,3-dioxolano);
4-(1,3-dioxolano);
5-(1,3-dioxolano); tetrahidropirano;
(2-tetrahidropirano;
3-tetrahidropirano;
4-tetrahidropirano;
5-tetrahidropirano;
6-tetrahidropirano);
hexahidropiridazina(1-(hexahidropiridazina);
2-(hexahidropiridazina); 3-(hexahidropiridazina);
4-(hexahidropiridazina); 5-(hexahidropiridazina);
6-(hexahidropiridazina)).
El término "arilo" según se utiliza en este
caso incluye sistemas carbocíclicos de anillo aromático. El arilo
también incluye los derivados parcialmente hidrogenados de los
sistemas carbociclicos. El término "heteroarilo" según se
utiliza en este caso incluye sistemas heterocíclicos de anillo
insaturado con uno o más heteroátomo(s)
seleccionado(s) de nitrógeno, oxígeno y azufre como por
ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, heteroarilo también incluye
los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas
heterocíclicos enumerados abajo.
Los términos "arilo" y "heteroarilo"
según se utilizan en este caso se refieren a un arilo que puede
estar opcionalmente sustituido o a un heteroarilo que puede estar
opcionalmente sustituido e incluyen fenilo, bifenilo, indenilo,
naftilo(1-naftilo,
2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo,
N-hidroxitriazolilo,
N-hidroxiimidazolilo,
antracenilo(1-antracenilo,
2-antracenilo, 3-antracenilo),
tiofenilo(2-tienilo,
3-tienilo), furilo(2-furilo,
3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo,
quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo,
acridinilo, tiazolilo,
pirrolilo(2-pirrolilo),
pirazolilo(3-pirazolilo),
imidazolilo(1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo),
triazolilo(1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo),
oxazolilo(2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo),
tiazolilo(2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolil)o,
piridilo(2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo),
pirimidinilo(2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo), pirazinilo,
piridazinilo(3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 5-piridazinilo),
quinolilo(2-quinolilo,
3-quinolilo, 4-quinolilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
7-quinolilo, 8-quinolilo),
isoquinolilo(1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo,
5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo,
7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo),
benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo,
3-benzo[b]furanilo,
4-benzo[b]furanilo,
5-benzo[b]furanilo,
6-benzo[b]furanilo,
7-benzo[b]furanilo),
2,3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
benzo[b]tiofenilo(2-benzo[b]tiofenilo,
3-benzo[b]tiofenilo,
4-benzo[b]tiofenilo,
5-benzo[b]tiofenilo,
6-benzo[b]tiofenilo,
7-benzo[b]tiofenilo),
2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
indolilo(1-indolilo,
2-indolilo, 3-indolilo,
4-indolilo, 5-indolilo,
6-indolilo, 7-indolilo),
indazol(1-indazolilo,
3-indazolilo, 4-indazolilo,
5-indazolilo, 6-indazolilo,
7-indazolilo),
benzimidazolilo(1-benzimidazolilo,
2-benzimidazolilo,
4-benzimidazolilo,
5-benzimidazolilo,
6-benzimidazolilo,
7-benzimidazolilo,
8-benzimidazolilo),
benzoxazolilo(1-benzoxazolilo,
2-benzoxazolilo),
benzotiazolilo(1-benzotiazolilo,
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo,
7-benzotiazolilo),
carbazolilo(1-carbazolilo,
2-carbazolilo, 3-carbazolilo,
4-carbazolilo),
5H-dibenz[b,f]azepina(5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo),
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo).
El término halógeno según se utiliza en este caso
se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Grupo
A
En los compuestos del grupo A, la invención
proporciona los compuestos de la fórmula I
donde
n y m es uno o dos independientemente;
R^{1} es C=O; C=S; C_{2} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo;fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{3} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroarilo;
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo,
donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo,
aril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroarilo, o
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo
está opcionalmente sustituido con uno o más R^{4}
independientemente, y donde el heteroarilo es un grupo seleccionado
de N-hidroxitetrazolilo,
N-hidroxitriazolilo,
N-hidroxiimidazolilo,
tiofenilo(2-tienilo,
3-tienilo), furilo(2-furilo,
3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo,
quinazolinilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo,
tiazolilo, pirrolilo(2-pirrolilo),
pirazolilo(3-pirazolilo),
imidazolilo(1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo),
triazolilo(1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo),
oxazolilo(2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo),
tiazolilo(2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo),
piridilo(2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo),
pirimidinilo(2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo), piraziilo,
piridazinilo(3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 5-piridazinilo),
quinolilo(2-quinolilo,
3-quinolilo, 4-quinolilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
7-quinolilo, 8-quinolilo),
isoquinolilo (1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo,
5-isoquinolilo,
6-isoquinolilo,7-isoquinolilo,
8-isoquinolilo),
benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo,
3-benzo[b]furanilo,
4-benzo[b]furanilo,
5-benzo[b]furanilo,
6-benzo[b]furanilo,
7-benzo[b]furanilo),
2,3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
benzo[b]tiofenilo(2-benzo[b]tiofenilo,
3-benzo[b]tiofenilo,
4-benzo[b]tiofenilo,
5-benzo[b]tiofenilo,
6-benzo[b]tiofenilo,
7-benzo[b]tiofenilo),
2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
indolilo(1-indolilo,
2-indolilo, 3-indolilo,
4-indolilo, 5-indolilo,
6-indolilo, 7-indolilo),
indazol(1-indazolilo,
3-indazolilo, 4-indazolilo,
5-indazolilo, 6-indazolilo,
7-indazolilo),
benzimidazolilo(1-benzimidazolilo,
2-benzimidazolilo,
4-benzimidazolilo,
5-benzimidazolilo,
6-benzimidazolilo,
7-benzimidazolilo,
8-benzimidazolilo),
benzoxazolilo(1-benzoxazolilo,
2-benzoxazolilo),
benzothiazolilo(1-benzotiazolilo,
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo,
7-benzotiazolil) o,
carbazolilo(1-carbazolilo,
2-carbazolilo, 3-carbazolilo,
4-carbazolilo),
5H-dibenz[b,f]azepina(5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo),
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo);
R^{2} es H; C_{1}-C_{7}
alquilo; C_{2}-C_{7} alquenilo;
C_{2}-C_{7} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{3} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroaril; ciano; halogeno; hidroxi, nitro; -SH; -SR^{5};
-SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; carboxi; -CO_{2}R^{4};
-CON(R^{5})_{2}; C_{1}-C_{10}
alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi;
C_{2}-C_{10} alquiniloxi, ariloxi;
heteroariloxi, wherein cada alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo,
aril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{3}
alquilo,alquiloxi; alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o
heteroariloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}
independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define
en la definición de R^{1} arriba;
R_{3} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{3} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroarilo; C_{1}-C_{10}
alquil-O-C_{1}-C_{5}
alquilo; carboxi; ciano; nitro; halogeno; hidroxi; donde cada
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo,
arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroarilo, o alquil-O-alquilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente,
y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de
R^{1} arriba; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden
formar un sistema espiro;
R^{4}, R^{11}, R^{12}, y R^{17} son
independientemente C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; trifluormetilo;
N(R^{13})_{2}; =O; =S;
C_{1}-C_{10} alquiloxi;
C_{2}-C_{10} alqueniloxi;
C_{2}-C_{10} alquiniloxi; ariloxi;
heteroariloxi, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi;
alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o heteroariloxi es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{8} independientemente, y donde el
heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1}
arriba; dos R^{4} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar
un sistema espiroheterociclico, preferiblemente hidantoina;
tiohidantoina;
oxazolidina-2,5-diona;
R^{5} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{5} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
heteroarilo;
heteroaril-C_{1}-C_{5} alquilo,
donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, aril alquilo, heteroarilo, o heteroaril
alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14}
independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define
en la definición de R^{1} arriba;
R^{6} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{15} independientemente, y donde el
heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1}
arriba;
R^{7} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{16} independientemente, y donde el
heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1}
arriba;
R^{8}, R^{14}, R^{15}, y R^{16} son
independientemente H; nitro; -OCH_{3}; ciano; halógeno; -OH; SH;
-SCH_{3}; R^{9} es H; halógeno; C_{1}-C_{10}
alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o
fluorenilo, donde el alquilo o arilo son opcionalmente sustituidos
con uno o más R^{17} independientemente
R^{10} es H; halógeno;
o, R^{9} y R^{10} pueden ser conectados para
formar un anillo de ciclopropilo;
R^{13} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o
fluorenilo; o una sal derivada con un ácido o base aceptable
farmacéuticamente; con la excepción de los compuestos
siguientes:
1,3-dimetil-7-(2-oxo-propil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
1,3,1',3',7'-pentametil-8-piperazin-1-il-3,7,3',7'-tetrahidro-7,8'-metanodiol-bis-purina-2,6-diona,
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(4-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(2-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(1-fenil-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(3-metil-bencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{1} es C=O; C_{1}-C_{2}
alquilo; C_{2} alquenilo; C_{2} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo; o
heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido
con uno o más R^{4} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{1} es C=O; C_{1}-C_{2}
alquilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo; o
heteroarilo, donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo
es opcionalmente sustituido con uno o más R^{4}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{1} es C=O o arilo opcionalmente sustituido con uno
o más R^{4} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{1} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más
R^{4} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{1} es arilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{1} es fenilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo;
C_{2}-C_{7} alquenilo;
C_{2}-C_{7} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo;
heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; SH; -SR^{5};
-SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4};
C_{1}-C_{10} alquiloxi;
C_{2}-C_{10} alqueniloxi;
C_{2}-C_{10} aiquiniloxi, donde cada alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo,
heteroarilo, alquiloxi, alqueniloxi, o alquiniloxi es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo; ciano;
halógeno; nitro; -SR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4}; o
C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada alquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, o alquiloxi es opcionalmente sustituido
con uno o más R^{11} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo; ciano;
halógeno; -CO_{2}R^{4}; o C_{1}-C_{10}
alquiloxi; donde cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o
alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo;
ciano; halógeno; o C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde
cada alquilo o alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{11} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{2} es H; ciano o halógeno.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A, B y C R^{2} es H.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A y B, R^{3} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo;
C_{1}-C_{10}-alquil-O-C_{1}-C_{5}
alquilo; ciano; nitro; halógeno; hidroxi; donde cada alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o
alquil-O-alquilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3}
unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema
espiro.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A y B, R^{3} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{1}-C_{10}
alquil-O-C_{1}-C_{5}
alquilo; hidroxi; donde alquilo, o
alquil-O-alquilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3}
unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema
espiro.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A y B, R^{3} es H o C_{1}-C_{10}
alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{12}
independientemente; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono
pueden formar un sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A y B, R^{3} es H o C_{1}-C_{10}
alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A y B, R^{3} es metilo, etilo, o isopropilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A y B, R^{3} es H.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo;
C_{1}-C_{10}
alquil-O-C_{1}-C_{5}
alquilo; ciano; nitro; halógeno; hidroxi; donde cada alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o
alquil-O-alquilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3}
unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema
espiro.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{1}-C_{10}
alquil-O-C_{1}-C_{5}
alquilo; hidroxi; donde alquilo, o
alquil-O-alquilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3}
unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema
espiro.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente;
dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un
sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10}
alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo C, R^{3} es metilo, etilo, o isopropilo
En otra forma de realización de los compuestos de
grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo;
heteroarilo;ciano; halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo; o
C_{2}-C_{10} alquinilo; donde cada alquilo,
alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{4} es metilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{5} es H; C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo; heteroarilo;
donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o
heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{5} es C_{1}-C_{10} alquilo o
arilo; donde cada alquilo o arilo es opcionalmente sustituido con
uno o más R^{14} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; o arilo; donde cada
cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo;
o C_{2}-C_{10} alquenilo; donde cada alquilo o
alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{6} es H o C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{6} es H.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{6} es metilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{7} es H; C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo; o
C_{2}-C_{10} alquinilo, donde cada cada alquilo,
alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{16} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{16}
independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{8} es -OCH_{3}.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{9} es arilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{11} es C_{1}-C_{10} alquilo;
arilo; ciano; halógeno; donde cada alquilo o arilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{11} es halógeno.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{12} es C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo; arilo; heteroarilo;
ciano; halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o
más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{12} es arilo; heteroarilo; o hidroxi; donde cada
arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{12} es fenilo, piridilo, o pirrolidinilo.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{12} es hidroxi.
En otra forma de realización de los compuestos
del grupo A R^{14} es halógeno.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un
compuesto de la invención o una sal o profármaco o un hidrato
derivado aceptables farmacéuticamente junto con un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable .
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
tratar enfermedades que están relacionadas con proteínas que están
sujetas a inactivación por DPP-IV.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de trastornos metabólicos.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
la reducción de glucosa en sangre.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de Diabetes tipo 2.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT).
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de glucemia basal alterada (IFG).
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
la prevención de la hiperglicemia.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
retrardar la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa
(IGT) a Diabetes tipo 2.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
retardar la progresión de Diabetes tipo 2 no insulinodependiente a
Diabetes tipo 2 insulinodependiente
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
aumentar el número y/o el tamaño de células beta en un sujeto
mamífero.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de la degeneración de células beta, en particular
apoptosis de células beta.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de trastornos alimentarios.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de la obesidad.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
la regulación del apetito o la inducción a la saciedad.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de dislipidemia.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la invención para la producción de un medicamento para
el tratamiento de la dispepsia funcional, en particular del
síndrome de intestino irritable.
Otro aspecto de la invención es un método para el
tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con proteínas
que están sujetas a la inactivación por DPP-IV, el
método comprendiendo la administración a un sujeto que lo necesite
de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto de la invención es un método para
tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, el método
comprendiendo la administración a un sujeto que lo necesite de una
cantidad eficaz de un compuesto de la inven-
ción.
ción.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados en forma de sales farmacéuticamente aceptables,
especialmente sales de adición de ácidos, que incluyen sales de
ácidos orgánicos y ácidos minerales. Ejemplos de estas sales
incluyen sales de ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
salicílico y similares. Unas sales de adición de ácidos inorgánicos
adecuadas incluyen sales de ácidos clorhídricos, hidrobrómicos,
sulfúricos y fosfóricos y similares. Otros ejemplos de sales de
adición de ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables
farmacéuticamente incluyen las sales farmacéuticamente aceptables
catalogadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) que
son conocidas por el experto en la materia.
También son sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables los hidratos que estos compuestos son
capaces de formar.
Las sales de adición de ácidos pueden ser
obtenidas como los productos directos de la síntesis del compuesto.
De forma alternativa, la base libre puede ser disuelta en un
solvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y la sal puede
ser aislada por evaporación del solvente o, por el contrario,
separando la sal y el solvente.
Los compuestos de esta invención pueden formar
solvatos con solventes de bajo peso molecular estándar usando
métodos conocidos por los expertos en la materia.
Debe entenderse que la invención se extiende a
todas las formas estereoisoméricas de los compuestos reivindicados,
así como a los racematos.
En otro aspecto, la presente invención incluye
dentro de su objetivo composiciones farmacéuticas que comprenden,
como una sustancia activa, al menos un compuesto de la invención
que inhiba la actividad enzimática de la DPP-IV o
una sal o profármaco o un hidrato derivado aceptables
farmacéuticamente junto con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que
contienen un compuesto de la invención de la presente invención
pueden ser preparadas por técnicas convencionales, por ejemplo,
como se describe en Remington: The Science and Practise of
Phamiacy, 19^{th} Ed., 1995. Las composiciones pueden
presentarse en formas convencionales, por ejemplo cápsulas,
comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones
tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto
de la invención que inhibe la actividad enzimática de
DPP-IV o una sal de adición básica aceptable
farmacéuticamente o profármaco o hidrato derivado, en relación con
un excipiente aceptable farmacéuticamente que puede ser un portador
o un diluyente o ser diluido por un portador, o incluido dentro de
un portador que puede estar en la forma de una cápsula, sobre,
papel u otro contenedor. Para la producción de las composiciones,
se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de
composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo
usualmente estará mezclado con un portador, o diluido por un
portador, o incluido dentro de un portador que puede estar en la
forma de una ampolla, cápsula, sobre, papel, u otro contenedor.
Cuando el portador sirve como diluyente, este puede ser sólido,
semi-sólido, o material líquido que actue como
vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto
activo puede ser adsorbido en un contenedor sólido granuloso por
ejemplo en un sobre. Algunos ejemplos de portadores adecuados son
agua, soluciones salinas, alcoholes, glicoles de politileno, aceite
de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, gelatina, lactosa, sulfato de calcio, sacarosa, dextrina,
carbonato magnésico, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de
magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o
éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos
grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos de ácidos grasos y
diglicéridos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol,
polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De
forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier
materia de liberación sostenida conocida en la técnica, como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sola o
mezclada con una cera. Las formulaciones pueden también incluir
agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes
conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las
formulaciones de la invención pueden ser formuladas de modo que
proporcione una liberación rápida, sostenida, o retardada del
ingrediente activo después de la administración al paciente
utilzando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares,
emulsionantes, sal para influenciar la presión osmótica, tampones
y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen de forma
perjudicial con los compuestos activos.
La forma de administración puede ser cualquier
vía, que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención
que inhibe la actividad enzimática de la DPP-IV al
lugar de acción apropiado o deseado, como por vía oral, nasal,
pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o
parenteral p. ej. rectal, depósito, subcutánea, intravenosa,
intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o una
pomada, la vía oral siendo preferida.
Si se usa un portador sólido para la
administración la oral, la preparación puede ser dispuesta en
tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de
polvo o granulada o puede estar en la forma de una pastilla o
gragea. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar
en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o
líquido inyectable estéril como una suspensión o solución líquida
acuosa o no acuosa.
Para la administración nasal, la preparación
puede contener un compuesto de la invención que inhiba la actividad
enzimática de la DPP-IV, disuelta o suspendida en
un portador líquido, en particular un portador acuoso, para la
aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos como
agentes de solubilización, p. ej. propilenglicol, agentes
surfactivos, intensificadores de la absorción como lecitina (fosfatidicolina) o ciclodextrina, o conservantes como parabenos.
surfactivos, intensificadores de la absorción como lecitina (fosfatidicolina) o ciclodextrina, o conservantes como parabenos.
Para la aplicación por vía parenteral, son
particularmente adecuadas soluciones o suspensiones inyectables,
soluciones preferiblemente acuosas con el compuesto activo disuelto
en aceite de ricino polihidroxilado.
Comprimidos, píldoras, o cápsulas que tengan
talco y/o un portador de carbohidrato o aglutinante o similar son
particularmente adecuados para la administración oral. Los
portadores preferibles para comprimidos, píldoras, o cápsulas
incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de patata. Se puede
usar un jarabe o elixir en los casos en los que se puede emplear un
vehículo edulcorado.
Una tableta típica que puede ser preparada por
técnicas convencionales de disposición en tabletas puede
conte-
ner:
ner:
\vskip1.000000\baselineskip
| Núcleo: | |
| Compuesto activo (como compuesto libre o sal derivada) | 250 mg |
| Dióxido de silicio coloidal (Aerosil)® | 1.5 mg |
| Celulosa, microcrist. (Avicel)® | 70 mg |
| Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol)® | 7.5 mg |
| Estearato de magnesio | Ad. |
\vskip1.000000\baselineskip
| Revestimiento: | |
| HPMC aprox. | 9 mg |
| *Mywacett 9-40 T aprox. | 0.9 mg |
| *Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimiento pelicular. |
Los compuestos de la fórmula I y fórmula II
pueden ser administrados a un mamífero, especialmente un humano que
requiera este tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora
de las distintas enfermedades que se han mencionado anteriormente,
p. ej. trastornos metabólicos, diabetes tipo 2, hiperglicemia,
tolerancia alterada a la glucosa OCT), glucemia basal alterada
(IFG), degeneración de células beta, apoptosis de células beta,
trastornos alimentarios, obesidad, dislipidemia, y dispepsia
funcional, en particular síndrome del intestino irritable. En
particular, los compuestos de la fórmula I o fórmula II podrían ser
útiles para la prevención o tratamiento de la Diabetes tipo 2.
Además, los compuestos de la fórmula I o fórmula II pueden ser
útiles para la reduccción de la glucosa en sangre, prevención de la
hiperglicemia, retraso de la progresión de la tolerancia alterada a
la glucosa a Diabetes tipo 2, retraso de la progresión de la
Diabetes tipo 2 no insulinodependiente a Diabetes tipo 2
insulinodependiente, aumento del número y/o tamaño de células beta
en un sujeto mamífero, o regulación del apetito o inducción a la
saciedad. El mamífero que debe ser tratado con un compuesto de la
fórmula I o fórmula II es preferiblemente un humano, pero puede
también tratarse de un animal, ya sea un animal domesticado, p. ej.
animal doméstico, y animal no domesticado como la fauna.
Los compuestos de la invención son eficaces en
una gama de dosificación amplia. Por ejemplo, en el tratamiento de
seres humanos adultos, dosificaciones de aproximadamente 0.05 a
aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a
aproximadamente 500 mg, al día pueden ser usadas. Una dosificación
más preferible es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 250
mg al día. El hecho de elegir un régimen para pacientes puede ser
frecuentemente necesario para empezar con una dosificación más alta
y cuando la condición está bajo control para reducir la
dosificación. La dosificación exacta dependerá del modo de
administración, de la terapia deseada, la forma en la que se
administra, el sujeto que debe ser tratado y la masa corporal del
sujeto que debe ser tratado, y la preferencia y experiencia del
médico o veterinario encargado.
Generalmente, los compuestos de la presente
invención están dispensados en forma de dosificación unitaria que
comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1000 mg de
ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente
aceptable por dosis unitaria.
Normalmente, las formas de dosificación adecuadas
para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica
comprenden de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg,
preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 250 mg
de los compuestos mezclados con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
La invención también comprende profármacos de un
compuesto de la invención que en la administración sufren
conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en
sustancias farmacológicas activas. En general, estos profármacos
serán derivados funcionales de un compuesto de la invención que son
fácilmente convertibles in vivo en un compuesto de la
invención. Procedimientos convencionales para la selección y
preparación de derivados de profármacos adecuados están descritos,
por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard,
Elsevier, 1985.
La invención también comprende metabolitos
activos de un compuesto de la invención.
La preparación de los compuestos de la fórmula I
puede hacerse de muchas maneras. Los precursores son compuestos
bien conocidos o compuestos que pueden ser preparados en analogía
con la preparación de compuestos conocidos similares. Una síntesis
particularmente útil se describe a continuación.
La invención además se refiere al uso de un
compuesto según la presente invención para la preparación de un
medicamento para el uso en el tratamiento de la diabetes en un
régimen que adicionalmente comprende el tratamiento con otro agente
contra la diabetes.
En este contexto la expresión "agente
antidiabético" incluye compuestos para el tratamiento y/o
profilaxis de resistencia a la insulina y enfermedades en las que
la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico.
En una forma de realización de esta invención, el
agente contra la diabetes es insulina o GLP-1 o
cualquier análogo o derivado.
En otra forma de realización el agente contra la
diabetes es un agente hipoglucémico, preferiblemente un agente
hipoglucémico oral.
Los agentes hipoglucémicos orales son
preferiblemente seleccionados del grupo compuesto por
sulfonilureas, secretagogos de insulina no sulfonilurea,
biguanidas, tiazolidinadionas, inhibidores de alfa glucosidasa,
antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1,
abridores del canal de potasio, sensibilizantes de insulina,
inhibidores de la enzima hepática, moduladores de comprensión de
glucosa, compuestos que modifican el metabolismo Iipídico,
compuestos que reducen la ingesta de alimentos, y agentes que actúan
en el canal de potasio ATP-dependiente de las
células \beta.
Entre las sulfonilureas, se prefieren la
tolbutamida, glibendamida, glipizida y glidazida.
Entre los secretagogos de insulina sin
sulfonilurea, se prefieren la repaglinida y nateglinida.
Entre las biguanidas, se prefiere la
metformina.
Entre las tiazolidinadionas, se prefieren la
troglitazona, rosiglitazona y ciglitazona. Entre los inhibidores de
glucosidasa, se prefiere la acarbosa.
Entre los agentes que actúan en el canal de
potasio ATP-dependiente de las células \beta se
prefieren los siguientes: glibenclamida, glipizida, gliclazida,
repaglinida.
Se evalúan los compuestos químicos por su
capacidad para inhibir la actividad enzimática de la
CD26/DPP-IV purificada. En resumen, la actividad de
la CD26/DPP-IV se mide in vitro por su capacidad
para seccionar el sustrato sintético
Gly-Pro-p-nitroanilida
(Gly-Pro-pNA). El seccionamiento de
Gly-Pro-pNA mediante la
DPP-IV libera el producto
p-nitroanilida (pNA), cuyo nivel de apariencia es
directamente proporcional a la actividad enzimática. La inhibición
de la actividad enzimática por inhibidores enzimáticos específicos
reduce la generación de pNA. Una mayor interacción entre un
inhibidor y la enzima ocasiona una menor generación de pNA. Así, el
grado de inhibición del nivel de acumulación de pNA es una medida
directa de la resistencia a la inhibición enzimática. La
acumulación de pNA es medida espectrofotométricamente. La
inhibición constante, Ki, para cada compuesto está determinada por
incubación de cantidades fijas de la enzima con diferentes
concentraciones de inhibidor y sustrato.
Los reactivos y células siguientes están
comercialmente disponibles:
- CD26/DPP-IV Porcina (Sigma D-7052), Gly-Pro-pNA (Sigma G0513).
- Tampón de ensayo: 50 mM Tris pH7.4, 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100.
La actividad de la CD26/DPP-IV
purificada está evaluada en reacciones que contienen:
- 70 \mul de tampón de ensayo
- 10 \mul de inhibidor o tampón
- 10 \mul de sustrato (Gly-Pro-pNA de una solución madre 0.1M en agua) o tampón
- 10 \mul de enzima o tampón
Las reacciones que contienen cantidades idénticas
de enzima, pero concentraciones variables de inhibidor y sustrato,
o tampón como control, son dispuestas en paralelo en pozuelos
individuales de una placa ELISA de 96 pozuelos. La placa es
incubada a 25ºC y se lee la absorbencia a 405 nm después de 60
minutos de incubación. Las constantes del inhibidor son calculadas
por ajuste hiperbólico de regresión no lineal y el resultado se
expresa como constante de inhibición (Ki) en nM.
El modelo de rata Zucker Diabetic Fatty (ZDF)
puede utilizarse para investigar los efectos de los compuestos de
la invención en el tratamiento y en la prevención de la diabetes ya
que las ratas de esta subcepa son inicialmente prediabéticas aunque
desarrollan la diabetes tipo 2 severa caracterizada por niveles
HbAl c aumentados durante un periodo de 6 semanas. La misma cepa
puede utilizarse para predecir la eficacia clínica de otros tipos de
medicamentos antidiabéticos. Por ejemplo, el modelo predice la
fuerza y eficacia clínica limitada de los compuestos
sensibilizadores de insulina de tiazolidinadiona.
Se proporciona otra descripción detallada de la
invención con referencia a los ejemplos siguientes.
Columna: columna de compresión Waters Radial Prep
NovaPak c18 25x100, más una precolumna Waters Prep NovaPak HR c18
25x10, en un alojamiento de módulo de compresión Waters PrepLC
25x100. Tampón: gradiente lineal 5-95% en 15 min,
MeCN, 0.1% TFA, nivel de flujo de 15 ml/min. Las fracciones
agrupadas son evaporadas a sequedad al vacío, o evaporadas al vacío
hasta que el MeCN es eliminado, y luego son congeladas y
liofilizadas.
Columna: 1.9 X 15 cm Waters XTerra
RP-18. Tampón: gradiente lineal
5-95% en 15 min, MeCN, 0.1% TFA, caudal de 15
ml/min. Las fracciones agrupadas son evaporadas a sequedad al
vacío, o evaporadas al vacío hasta que el MeCN es eliminado, y
luego congeladas y liofilizadas.
Columna: Supelcosil ABZ+Plus, 25 cm X 10 mm, 5
\mum. Solvente A: 0.1% TFA/Agua, solvente B: MeCN. Composición del
eluyente: 5 min. 100% de A, gradiente lineal 0-100%
de B en 7 min, 100% B en 2 min. Nivel de flujo 5 ml/min. Se permite
el equilibrio de la columna durante 4 minutos en 100% de A antes de
la siguiente prepara-
ción.
ción.
Columna: Waters XTerra MS C-18 X
3 mm id. Tampón: Gradiente lineal 10%-100% en 7.5 min, MeCN, 0.01%
TFA, nivel de flujo 1.0 ml/min. Detección 210 nm (salida análoga
del detector diode Array), modo API-ES de ionización
de detección de MS, exploración 100-1000 amu fase
0.1 amu.
\newpage
Se usó la siguiente instrumentación:
- \bullet
- espectrómetro de masas simple cuadrupolo Sciex API 100
- \bullet
- bomba Perkin Elmer Serie 200 Quard
- \bullet
- autosampler Perkin Elmer Serie 200
- \bullet
- detector de UV Applied Biosystems 785A
- \bullet
- detector de dispersión de la luz evaporable Sedex 55
- \bullet
- Una columna Valco accionada con un accionador Valco controlado por eventos de duración limitada de la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en
un ordenador Macintosh PowerPC 7200 fue usado para el control de
los instrumentos y adquisición de datos. La bomba de HPLC fue
conectada para cuatro depósitos de eluyente que contenían:
| A | Acetonitrilo |
| B | Agua |
| C | 0.5% TFA en agua |
| D | 0.02 M de Acetato amónico |
Los requisitos para las muestras son que éstas
contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que se va a
analizar en un solvente aceptable como metanol, etanol,
acetonitrilo, THF, agua y sus mezclas derivadas. (Concentraciones
elevadas de solventes de fuerte elución interferirán con la
cromatografía a concentraciones bajas de acetonitrilo).
El análisis fue realizado a la temperatura
ambiente inyectando 20 \mul de la solución de muestra en la
columna, la cual fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en
0.05% de TFA o en 0.002 M de Acetato amónico. Dependiendo del
método de análisis se utilizaron condiciones de elución
variables.
El eluato de la columna fue pasado a través de un
T conector separador de flujo, que pasó aproximadamente 20
\muL/min (1/50) a través de aprox. 1 m. 75 \mu de sílice
fundido capilarmente al interfaz API del espectrómetro API 100.
Los restantes 1.48 ml/min (49/50) fueron pasados
a través del detector de UV y al detector ELS.
Durante el análisis de LC los datos de detección
fueron adquiridos al mismo tiempo que el espectrómetro de masas, el
detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, ajustes del detector y
ajustes del espectrómetro de masas usados para los diferentes
métodos se proporcionan en las tablas siguientes.
| Columna | Waters Symmetry C_{18} 3 mm x 150 mm | |
| Gradiente | 5%-90% de acetonitrilo en 0.005% de TFA linealmente durante 15 min a 1 ml/min | |
| Detección | UV: 214 nm | ELS: 40ºC |
| MS | Esperimento: \hskip0.2cm Comienzo: 100 amu Final: 800 amu Fase: 0.2 amu | |
| Dwell: \hskip1.2cm 0.571 msec | ||
| Método: \hskip1cm Barrido 284 veces = 9.5 min |
Columna 2.4 X 20 cm RP18. Tampón pH = 3.0
(H_{3}PO_{4}), acetonitrilo. Nivel de flujo 1.0 ml/min.
Detección UV. sistema Merck Hitachi.
El procedimiento está descrito en
Synthesis; 3; 1984; 271-274;
Synthesis; 12; 1981; 969-971.
Synthesis; 10; 1982; 861-864.
Synthesis; 4; 1991; 318-319
Fase
A
El aminoácido (25.6 mol) fue mezclado en THF (100
ml) se añadió fosgeno (20% en tolueno) (3.05 g; 30.8 mmol). La
mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 15
horas. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío. El compuesto del
título fue precipitado como cristales blancos. El producto fue
usado sin ninguna purificación adicional.
Fase
B
El anterior derivado de
oxazolidina-2,5-diona (27.1 mmol)
disuelto en THF (50 ml) se añadió una pasta de hidrocloruro de
éster metílico de glicina (3.75 g; 29.9 mmol) y TEA (7.4 g; 73.3
mmol) en DCM (50 ml) a 0ºC. La mezcla reactiva fue dejada calentar
hasta temperatura ambiente y fue agitada durante 15 horas. La
mezcla fue filtrada (TEA,HCl) y
los restos fueron evaporados al vacío dando un aceite. El producto fue usado sin cualquier purificación adicional.
los restos fueron evaporados al vacío dando un aceite. El producto fue usado sin cualquier purificación adicional.
Fase
C
El anterior éster metílico del ácido
(2-Amino-propionilamino) acético
(28.6 mmol) fue mezclado en xileno (200 ml) y sometido a reflujo
(140ºC) durante 96 horas. Un material cristalino negruzco crudo fue
filtrado de éste. Los cristales fueron recristalizados a partir de
metanol y carbón dando el compuesto del título como cristales
blancos.
Fase
D
El anterior derivado de
piperazina-2,5-diona (1.1 mmol) fue
disuelto en THF (100 ml). LiAlH_{4} fue añadido en pequeñas
partes bajo N_{2}. La mezcla reactiva fue agitada durante 15
horas a 70ºC. Se añadió agua gota a gota hasta que la mezcla fue
blanca. Se añadió K_{2}CO_{3} hasta que la mezcla tuvo una
consistencia filtrable. La mezcla fue filtrada evaporada al vacío
dando el compuesto del título como un aceite.
La Fase E y F están descritas en J. Org.
Chem. 50 (24); 1985; 4796-4799 mientras que la
fase D es según el modo descrito anteriormente.
Fase
E
El t-Boc-amino
ácido (9.4 mmol) fue disuelto en DCM seco (25 ml) y
1-hidroxibenzotriazol (9.6 mmol) e hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(9.9 mmol) fueron añadidos a 0-5ºC. La agitación
fue continua durante 1/2 hora tras lo cual el éster metílico de
hidrocloruro del aminoácido (10.3 mmol) y TEA (10.7 mmol) fueron
añadidos a 0-5ºC. La mezcla reactiva fue agitada a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue vertida
en 0.5 M de hidrogenosulfato de potasio (50 ml) y filtrada. La fase
orgánica fue aislada y lavada con 10% de hidrogenocarbonato de
sodio acuoso (2 x 20 ml) y solución salina (1 x 20 ml), secada por
sulfato magnésico y evaporada al vacío. El producto fue usado sin
purificación adicional.
Fase
F
El éster metílico de
t-Boc-dipéptido (11.6 mmol) fue
disuelto en ácido fórmico (60 ml) y agitado a temperatura ambiente
durante 2^{1/2} horas. El solvente fue extraido a 35ºC bajo un
vacío elevado y el formato del éster dipeptídico crudo fue disuelto
en una mezcla de alcohol de sec-butílico seco (24
ml) y tolueno seco (12 ml). La solución fue sometida a reflujo
durante 2 horas. Después de aprox. una hora la diquetopiperazina
empezó a cristalizarse fuera de la reacción caliente. La mezcla
reactiva fue enfriada a 0-5ºC y los cristales
blancos de diquetopiperazina fueron aislados por filtración.
| DCM | Diclorometano |
| DIEA | Diisopropiletilamina |
| DMF | Dimetilformamida |
| DMSO | Dimetilsulfóxido |
| HOAc | Acido acético |
| MeCN | Acetonitrilo |
| TFA | Acido trifluoroacético |
| THE | Tetrahidrofurano |
| TMG | Tetrametilguanidina |
Procedimiento general
(A)
R^{1}, R^{3}, X y N se definen como en la
fórmula I.
Fase
A
Se mezcla
8-Cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(Avocado, Reino Unido) (0.2 g; 0.93 mmol) y el arilmetilhalogenuro
(0.93 mmol) K_{2}CO_{3} (0.257 g; 18,6 mmol) y DMF (5 ml) en un
vaso de centelleo (20 ml). Los vasos son cuidadosamente cerrados
herméticamente y las mezclas de reacción son agitadas durante 121
horas a 100ºC. Tras el enfriamiento, se añade solución salina (5
ml) y acetato de etilo (5 ml). Las mezclas de reacción son agitadas
durante 10 horas. La fase de acetato de etilo es decantada a un
nuevo vaso de centelleo. La fase de agua/DMF es luego extraída con
DCM (5 ml). El DCM y la fase de acetato de etilo son combinados y
evaporados en una speedvac. El residuo se usa sin ninguna
purificación en la siguiente fase.
Fase
B
El derivado de
8-Cloro-7-(arilmetil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(50 mg, \sim0.15 mmol) es disuelto en metoxietanol (1 ml) en un
vaso de centelleo de 4 ml. Se añade el derivado de piperazina
(0.235 mmol), y TEA (32 mg; 43 \muL; 0.31 mmol). Los vasos son
cerrados herméticamente con cuidado y agitados durante 7 días a
100ºC. Las mezclas de reacción son evaporadas en una speedvac. A
cada vaso se añade metanol (1 ml), y 1N de HCl (0.5 ml), se agita
durante 10 horas y se evapora en una speedvac. Las muestras son
purificadas preparando HPLC (Método A1).
Los compuestos purificados son analizados por
LC-MS.
Procedimiento general
(B)
R^{1}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, X y N se
definen como en la fórmula I.
Fase
A
El material de partdida
3-bencil-8-bromo-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
o
3-metil-8-bromo-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(16 umol) es disuelto en una mezcla de DMF y DIEA (3% DIEA, 250
\mul). Bromuro de bencilo sustituido u otros agentes alquilantes
(16.8 umol, 1.05 equiv) son disueltos en DMF (100 \mul) y
añadidos. La mezcla se calienta a 65ºC durante 2h.
Fase
B
El reactivo de alquilación
R^{6}-X (32 \mumol) es disuelto en DMF (100
\mul) y añadido a la mezcla reactiva anterior, seguida de una
solución de TMG en DMF (1.16 ml de TMG diluidos en 5.8 ml, 48
\mul). La mezcla es mantenida a 65ºC durante 4h.
Fase
C
Se disuelve diamina (200 umol) en una mezcla de
DMF y DIEA (3% DIEA, 200 \mul) y se añade a la mezcla reactiva
anteior. La reacción es mantenida a 65ºC durante
1-4d.
Se neutralizan muestras usando HOAc (20 \mul).
El solvente es evaporado y el residuo es disuelto en DMSO/H_{2}O
(4:1, 500 \mul) y purificado por HPLC (Método A3).
Procedimiento general
(C)
Fase
A
La primera fase de reacción es idéntica a la Fase
A en el procedimiento general (A).
Fase
B
Se calienta el derivado de
8-Cloro-7-(arilmetil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(1 eq.), piperazina (3 eq.) y TEA (5 eq) en un solvente apropiado
en un vaso cerrado en un microondas (instrumento de microondas CEM
MARSX. Frecuencia de magnetrón: 2455 MHz. Salida de poder: 1200
Vatios.) a 150ºC durante 4 horas. La mezcla reactiva es enfriada y
evaporada al vacío. El aceite restante es purificado en una columna
de gel de sílice con DCM/MeOH (3:1) como eluyente, dando el
compuesto del título como un aceite. El aceite puede ser
disuelto en DCM para proporcionar la sal de hidrocloruro tras la
adición de hidrocloruro en éter. De forma alternativa, las muestras
pueden ser purificadas preparando HPLC (Método A2). Los compuestos
purificados son analizados por LC-MS.
Todas las reacciones se realizan en vasos
cerrados: XP 1500 Plus Vessel a una temperatura dada en un solvente
apropiado. Normalmente se usan solventes como MeOH; EtOH, iPrOH;
H_{2}O; DMF y DMSO.
Procedimiento general
(D)
Fase
A
La primera fase de reacción es idéntica a la Fase
A en el procedimiento general (A).
Fase
B
El derivado de
8-Cloro-7-(arilmetil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(1.64 mmol), amina (2.39 mmol) y carbonato potásico (2.4 mmol)
fueron calentados en DMF (30 ml) a 100ºC durante 5 horas. La mezcla
reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El
filtrado fue evaporado a sequedad al vacío y el residuo fue
purificado en una columna de gel de sílice (Eluyente: acetato de
etilo/Metanol/trietilamina (90:10:2)) dando la base pura. La sal de
hidrocloruro puede ser preparada disolviendo la base en isopropanol
y añadiendo cloruro de hidrógeno en éter dietílico a la
solución.
Procedimiento general
(E)
1,4-Dibencil-[1,4]diazepano-5,7-diona
es convertida en la sal de Na en THF con NaH como base, y es
reaccionada con el reactivo alquilante de R^{3}-X
p. ej. bromuro de bencilo, a temperatura ambiente. El producto p.
ej. 1,4,
6-Tribencil-[1,4]diazepano-5,7-diona
es reducido al 1,4,6-Tribencil-[1,4]diazepano
por tratamiento con LiAlH_{4} en THE a temperatura elevada. Los
grupos N-bencilo son eliminados por hidrogenización
catalítica en EtOH:AcOH (1:1), usando Pd/C como catalizador.
Ejemplo
1
\newpage
Fase
A
N,N'-dibenciletilenodiamina (4.9 ml, 20.8
mmol) fue disuelta en tolueno (200 ml), se añadió trietilamina
(8.94 ml, 64.5 mmol), y metanol (20 ml) y ácido
3-bromo-2-bromometilpropionico
(5.12 g, 20.8 mmol). La mezcla reactiva fue calentada hasta reflujo
durante 24 horas. Los disolventes fueron evaporados y los restos
fueron disueltos en agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La
capa acuosa fue acidificada con 6N de ácido clorhídrico hasta pH=2,
y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con acetato
de etilo y luego se añadió hidróxido sódico acuoso al 10% hasta
pH=12. La capa acuosa fue lavada con 4 x 150 ml de acetato de
etilo, y luego evaporado a sequedad. Los restos fueron suspendidos
en acetato de etilo (200 ml) y metanol seco (20 ml) y las sales
fueron filtradas. El líquido madre fue evaporado y purificado por
cromatografía en sílice, usando metanol al 10% en diclorometano como
eluyente. Las fracciones que contenían el producto fueron
evaporadas, para dar 5.09 g de 1A como una espuma amarilla con un
rendimiento del 70%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.31 (10H, m); 3.78 (4H, m); 3.18 (4H, m); 2.81 (3H, m);
2.58 (2H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 325
(M+1); R_{t} = 1.55 minutos.
Fase
B
La sal sódica del ácido
1,4-dibencil-[1,4]diazepano-6-carboxílico
(1A) (2.36 g, 6.81 mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano seco (50
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió hidruro de aluminio
y litio (0.50 g, 13.6 mmol). La mezcla reactiva fue agitada a
temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió con agua
hasta que cesó la efervescencia. Se añadió acetato de etilo (200
ml) y carbonato potásico sólido hasta que apareció una suspensión
blanca, y la mezcla permitió su agitación durante media hora. La
suspensión fue filtrada por celita, la cual fue lavada con 3 x 50 ml
de acetato de etilo. Se añadió agua (200 ml) y la capa acuosa fue
extraída con 3 x 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con solución salina y secadas por sulfato
de sodio. El solvente fue evaporado para dar 2.06 g de 1B como un
aceite amarillo con un rendimiento del 97%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.28 (10H, m); 3.61 (4H, S); 3.55 (2H, d); 2.99 (2H, dd);
2.73 (2H, dd); 2.57 (4H, m); 1.93 (1H, m). HPLC-MS
(Método B): m/z = 311 (M+1); R_{t} = 1.24 minutos.
Fase
C
(1,4-Dibencil-[1,4]diazepan-6-il)metanol
(1B) (1.02 g, 3.28 mmol) fue disuelto en etanol (50 ml) y se añadió
ácido acético (8 ml) y paladio, 10% en peso en carbón activado (0.2
g). La mezcla fue hidrogenada en un aparato Parr a 45 psi. durante 6
días, y filtrada dos veces. Los solventes fueron evaporados y el
producto bruto fue disuelto en agua (2 ml) y se añadió carbonato
potásico saturado hasta pH=13. La capa acuosa fue lavada con 4 x 10
ml de acetato de etilo, y se evaporó el agua. El producto bruto fue
purificado por HPLC preparatoria (método A1; R_{t} = 2.27 min.)
para dar 5.3 g de 1C incluyendo sal de carbonato potásico.
HPLC-MS (Método B): m/z =
131 (M+1); R_{t} = 0.33 minutos.
Fase
D
([1,4]Diazepan-6-il)metanol
(1C) que incluía sales de carbonato potásico (aprox. 1 mmol) fue
suspendido en DMF seca (200 ml) y
7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(199.9 mg, 0.656 mmol) y carbonato potásico (453 mg, 3.28 mmol)
fueron añadidos. La mezcla reactiva fue agitada a temperatura
ambiente durante 24 horas, calentada a 60ºC durante 3 horas,
calentada a 95ºC durante 5 horas y calentada a 120ºC durante 2
horas. La suspensión fue dejada enfriar a temperatura ambiente y
las sales blancas fueron filtradas de ésta. El filtrado fue
evaporado y purificado por cromatografía en sílice, usando metanol
al 5% en diclorometano como eluyente. Fracciones que contenían el
producto fueron evaporadas y purificadas por HPLC preparatoria
(método A2; R_{t} = 2.52 min.) para dar 8 mg del compuesto del
título como un aceite amarillo con un rendimiento del 1%.
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}): \delta 7.30 (3H, m); 7.14 (2H, d); 5.53
(2H, s); 3.80-3.05 (16H, m); 2.09 (1H, m),
HPLC-MS (Método B): m/z = 399 (M+1); R_{t}
= 1.75 min.
\newpage
Ejemplo
2
Fase
A
N,N'-dibenciletilenodiamina (4.9 ml, 20.8
mmol) fue disuelta en tolueno (200 ml), trietilamina (8.94 ml, 64.5
mmol), y se añadió
1,3-dibromo-2-propanol
(4.53 g, 20.8 mmol). La mezcla reactiva fue calentada hasta reflujo
durante 4 días. Los solventes fueron evaporados y los restos fueron
disueltos en agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa
acuosa fue acidificada con 6N de ácido clorhídrico hasta pH=2, y
las capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con 3 x 100
ml de acetato de etilo y el material orgánico combinado fue secado
con sulfato de sodio, filtrado y el solvente fue evaporado. El
producto bruto fue purificado por cromatografía en sílice, usando
metanol al 5% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que
contenían el producto fueron evaporadas, para dar 3.59 g de 2A como
un aceite amarillo con un rendimiento del 59%.
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}):\delta 7.30 (10H, m); 3.81 (1H, m); 3.67
(4H, s); 2.90 (2H,dd); 2.74-2.60 (6H, m).
HPLC-MS (Método B): m/z = 297 (M+1); R_{t}
= 1.49 min.
Fase
B
1,4-Dibencil-[1,4]diazepan-6-ol
(2A) (873 mg, 2.95 mmol) fue hidrogenado durante 21 días como se
describe en el ejemplo 1, fase C. La mezcla reactiva fue filtrada
dos veces, y los solventes fueron evaporados para dar 420 mg de 2B,
como cristales amarillos con un rendimiento del 60%.
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}): \delta 4.07 (1H, m); 3.61 (1H, m);
3.27-2.98 (8H, m); 1.92 (6H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 117 (M+1); R_{t}
= 0.36 min.
Fase
C
Se disolvió acetato de
[1,4]Diazepan-6-ol (2B) (116
mg, 0.49 mmol) y
7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
(100 mg, 0.33 mmol) en 2-propanol (20 ml) y
trietilamina (0.68 ml, 4.9 mmol) y la mezcla fue sometida a
microondas (150ºC, 6 bar, 300 W, 8 horas). Los solventes fueron
evaporados y los restos fueron disueltos en diclorometano (20 ml) y
agua (20 ml). La capa acuosa fue acidificada con sulfato de
hidrógeno de potasio hasta pH=2. La capa acuosa fue separada y se
añadió hidróxido sódico acuoso hasta pH=12. La capa acuosa fue
extraída con 3 x 50 ml de diclorometano, y se añadió ácido
trifluoroacético en exceso al material orgánico combinado, y se
evaporó, para dar 123 mg del compuesto del título como un
aceite marrón con un rendimiento del 75%.
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}): \delta 7.31 (3H, m); 7.14 (2H, m); 5.59
(2H, s); 4.23 (1H, m); 3.27-4.02 (14H, m).
HPLC-MS (Método B): m/z = 385 (M+1); R_{t}
= 1.52 min.
Ejemplo
3
\newpage
Fase
A
N,N'-Dibencilpropano-1,3-diamina
(Sandstroem, J. et al, Tetrahedron; EN; 34; 1978;
371-378) (2.0 g, 7.86 mmol),
2,3-dibromopropionato de metilo (1.28 ml, 7.86
mmol), y carbonato potásico (2.17 g, 15.72 mmol) fueron disueltos
en dimetilformamida seca (125 ml) y metanol (20 ml) y la mezcla fue
calentada a reflujo durante 6 días. La mezcla reactiva se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (200 ml) y acetato
de etilo (200 ml). La capa acuosa fue extraída con 2 x 200 ml de
acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas
con sulfato de sodio, filtradas y el solvente fue evaporado. El
producto bruto fue purificado por cromatografía en sílice, usando
una mezcla de acetato de etilo y heptanol:6 como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto fueron evaporadas, para dar 180
mg de 3A como un aceite claro con un rendimiento del 7%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 8 7.29
(10H, m); 3.71 (3H, s); 3.62 (4H, s); 3.33-2.51 (7H,
m); 1.74 (2H, m). HPLC-MS (Método B): m/z =
339 (M+1); R_{t} = 2.76 min.
Fase
B
Éster metílico del ácido
1,4-Dibencil-[1,4]diazepano-2-carboxílico
(3A) (180 mg, 0.53 mmol) fue reducido y purificado por el método
descrito en el ejemplo 1, fase B, para dar 169 mg de 3B como un
aceite amarillo con un rendimiento del 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.31 (10H, m); 3.87 (2H, dd); 3.62 (2H, s); 3.43 (2H, d);
3.03-2.43 (7H, m); 1.74 (2H, m).
HPLC-MS (Método B): m/z = 311 (M+1); R_{t}
= 1.54 min.
Fase
C
(1,4-Dibencil-[1,4]diazepan-2-i)metanol
fue hidrogenado durante 20 días como se describe en el ejemplo 1,
fase C. La mezcla reactiva fue filtrada dos veces, y los solventes
fueron evaporados. El producto bruto fue cristalizado de
diclorometano seco y éter dietílico para dar 62 mg de 3C, como
cristales blancos con un rendimiento del 46%.
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}): \delta 3.65-2.80 (9H, m);
1.93 (9H, s); 1.27 (2H, m). HPLC-MS (Método B):
m/z = 131 (M+1); R_{t} = 0.29 min.
Fase
D
Acetato de
([1,4]Diazepan-2-il)metanol
(3C) (62 mg, 0.25 mmol) y
7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
(50.3 mg, 0.17 mmol) fue sometido a microondas (150ºC, 11 bar, 300
W, 12 horas) como se describe en el ejemplo 2, fase C. Los
solventes fueron evaporados y el producto bruto fue purificado por
HPLC preparatoria (método A2; R_{t}= 6.90 min.) para dar 8 mg del
compuesto del título como un aceite amarillo con un
rendimiento del 12%.
HPLC-MS (Método B): m/z =
399 (M+1); R_{t} = 1.78 min.
Ejemplo
4
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase
A
8-Cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(2.0 g, 9.3 mmol) fue disuelto en DMF (50 ml) K_{2}CO_{3} (2.57
g, 18.6 mmol) y bromuro de bencilo (1.75 g, 10.3 mmol) fueron
añadidos y la mezcla reactiva fue agitada durante 15 horas a
temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío el
residuo fue disuelto en DCM:H_{2}O (1:1) (100 ml) la fase acuosa
fue extraída con DCM (50 ml) la fase orgánica combinada fue secada
con MgSO_{4} filtrada y su evaporación dio 4A como un compuesto
blanco cristalino. Rendimiento: 2.92 g. Mp
145.7-147.1ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.2-7.4 (m, 5H); 5,15 (s, 2H); 3.55 (s,3H);
3.4 (s, 3H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta 154.8. 151.6; 147.7; 139.1; 135.3; 129.3; 128.9; 128.4;
108.1; 49.6; 30.2; 28.5. HPLC-MS (Método B): M+1=
305; R_{t} = 1,9 min.
HPLC (Método D; MeCN: Tampón 1:1) R_{t} = 7,19
min; pureza> 99%.
Fase
B
7-Bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(4A) (1.0 g, 3.3 mmol) fue disuelta en etanol (30 ml)
tert-butilato del ácido
piperazina-1-carboxílico (0.73 g,
3.9 mmol) y TEA (0.66 g, 0.1 ml, 6.6 mmol) fueron añadidos y la
mezcla reactiva fue calentada durante 72 horas a 120ºC en un vaso
cerrado herméticamente. La mezcla reactiva fue evaporada y el
aceite restante fue purificado en una columna de gel de sílice
usando (DCM, MeOH) (39:1) como eluyente dando 0.93 g de 4B como un
aceite amarillo. Rendimiento: 62%.
HPLC (Método D; MecN: tampón 1:1) R_{t} = 13.15
min; pureza>96%.
R_{t} = 13.15 min. > 96% pureza (Método D:
MecN: tampón (1:1) pH = 3 H_{3}PO_{4})
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.2-7.3 (m, 5H); 5.4 (s, 2H); 3.5 (s, 3H);
3.45 (m, 4H); 3.35 (s, 3H); 3.1 (m, 4H); 1.5 (s, 9H).
^{13}C-NMR(CDCl_{3}):
\delta 155.0; 156.4; 151.9; 154.8; 147.8; 136.9; 129.1; 128.8;
128.2; 127.1; 105.3; 80.4; 50.6; 48.9; 43.3 (ancho); 30.0; 28.7;
28.1.
Fase
C
Se disolvió tert-butilato del
ácido
4-(7-Bencil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-purina-8-il)-piperazina-1-carboxílico
(4B) (188 mg, 0.41 mmol) en TFA (10 ml). La mezcla reactiva fue
agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue
evaporada al vacío. El aceite restante fue cristalizado a partir de
acetona/éter. El compuesto del titulo fue aislado como la sal de
TFA blanca 170 mg. Rendimiento: 89%. Mp: 217-19ºC
descompone.
HPLC (Método D; MeCN: tampón 1:1) R_{t} = 2.98
min; pureza > 99%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.15-7.4 (m, 5H); 5.4 (s, 2H); 3.45 (s,
3H); 3.4 (ancho d, 2H); 3.15 (ancho d, 2H); 3.05 (s, 3H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 355 (M+1); R_{t} = 1.699
min; area= TIC 100%
Ejemplo
5
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
369 (M+1); R_{t} = 1.319 min.
\newpage
Ejemplo
6
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
380 (M+1); R_{t} = 1.22 min.
Ejemplo
7
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
380 (M+1); R_{t} = 1.18 min.
Ejemplo
8
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
369 (M+1); R_{t} = 2.47 min
Ejemplo
9
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
481 (M+1); R_{t} = 1.43 minutos.
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
423 (M+1); R_{t} = 1.44 min.
Ejemplo
11
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
405 (M+1); R_{t} = 1.55 min.
Ejemplo
12
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
405 (M+1); R_{t} = 1.51 min.
Ejemplo
13
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
434 (M+1); R_{t} = 1.33 min.
Ejemplo
14
(Procedimiento general
(A))
La mitad de piperazina fue preparada según el
procedimiento general para la preparación de derivados de
piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.1-7.4 (m; 5H); 5.4 (s; 2H); 3.55 (s; 3H);
3.35 (s; 3H); 3.3 (s br; 1H); 2.9-3.05 (m; 3H); 2.65
(t; 1H); 2.45 (dt, 1H); 2.1 (s br; 1H); 1.5 (p; 1H); 0.9 (d; 3H);
0.75 (d; 3H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta
157.17; 154.98; 152.12; 148.16; 137.12; 129.15; 128.07; 126.94;
105.33; 60.88; 54.64; 51.04; 49.06; 45.90; 31.42; 30.12; 28.17;
19.21; 19.03.
Ejemplo
15
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método B): m/z =
369; R_{t} = 1.75 min. área TIC = 100%
Ejemplo
16
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método B): m/z =
376; R_{t} = 2.86 min. + 0.47 min; área: 47+53%
Ejemplo
17
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase
A
2-(8-Cloro-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo
(0.5 g, 1.5 mmol) y homopiperazina (0.45 g, 4.5 mmol) y TEA (0.77
ml; 7.5 mmol) fue calentado en 2-propanol en un
recipiente cerrado en un microondas a 150ºC durante 4 horas. La
mezcla reactiva fue evaporada al vacío. El aceite restante fue
purificado en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (3:1) como
eluyente, dando el compuesto del título como un aceite. El aceite
fue disuelto en DCM (3 ml) y se añadió hidrocloruro en éter.
Rendimiento 632 mg cristales blancos. Mp:
160.8-162.3ºC.
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}): \delta 7.75 (dd; 1H); 7.65 (dt; 1H); 7.4
(t; 1H); 7.1 (d; 1H); 5.65 (s; 2H); 3.55-3.65 (s;
2H); 3.5 (s; 3H); 3.2 (s; 3H); 3.1 (t; 2H); 2.9 (t; 2H); 1.9 (t,t;
2H).
Ejemplo
18
(Procedimiento general
(C))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.85 (d; 1H); 7.25 (t; 1H); 6.95 (t; 1H); 5.45 (s; 2H);
3.55 (s; 3H); 3.35-3.5 (m; 2H); 3.35 (s; 3H);
2.7-3.1 (m; 6H); 1.75 (m; 2H).
Ejemplo
19
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
421; R_{t} = 3.72 min. área: 100%
Ejemplo
20
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
415; R_{t} = 3.65 min. área: 100%.
\newpage
Ejemplo
21
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
439; R_{t} = 2.75 min. área 99%
Ejemplo
22
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
455; R_{t} = 4.17 min. área 99%
Ejemplo
23
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
332; R_{t} = 2.45 min. área 99,7%
Ejemplo
24
(Procedimiento general
(A))
La mitad de piperazina fue preparada según el
procedimiento general para preparación de derivados de
piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.2-7.35 (m; 3H) 7.15 (dd; 2H); 5.4 (s;
2H); 3.6 (s; 3H); 3.35(s; 3H); 3.3 (m; 5H); 3.1 (m; 2H); 1.8
(p; 1H); 0.9 (d; 3H); 0.75 (d; 3H). HPLC-MS (Método
B): m/z = 397 (M+1); R_{t} = 2.06 min.
Ejemplo
25
(Procedimiento general
(A))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 11.4 (ancho s; 2.5H); 7.25-7.4 (m; 3H);
7.15 (dd; 2H); 5.4 (s; 2H); 3.6 (s; 3H); 3.25-3.5
(m; 7H); 3.0-3.2 (m; 2H); 1.8 (p; 1H); 0.85 (d; 3H);
0.7 (d; 3H). HPLC-MS (Método B): m/z = 397
(M+1); R_{t} = 2.09 min.
Ejemplo
26
(Procedimiento general
(A))
La mitad de piperazina fue preparada según el
procedimiento general para preparación de derivados piperazina
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 10.0 (ancho s; 2H); 8.9 (ancho s, 2H);
7.25-7.4 (m, 3H); 7.1 (d, 2H); 5.4 (s; 2H); 3.55
(s; 3H); 3.35-3.4 (m; 5H); 3.1-3.3
(m; 4H); 1.6-1.85 (m; 6H); 1.3 (m; 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 409 (M+1); R_{t}
= 2.11 min.
Ejemplo
27
(Procedimiento general
(A))
La mitad de piperazina fue preparada según el
procedimiento general para preparación de derivados de
piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 11.1 (ancho s; 1H); 8.9 (ancho s; 1H);
7.25-7.4 (m; 3H); 7.1 (dd; 2H); 5.45 (s; 2H); 3.5
(s; 3H); 3.15-3.4 (m; 9H); 2.2-2.3
(d; 2H); 1.1-1.6 (m; 7H); 0.9 (d; 1H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 435 (M+1); R_{t}
= 2.34 min.
\newpage
Ejemplo
28
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
399; R_{t} = 1.93 min. UV área= 98.63%
Ejemplo
29
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
419; R_{t} = 2.26 min. UV área= 99.7%.
Ejemplo
30
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
387; R_{t} = 1.86 min. UV área= 94.4%.
Ejemplo
31
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
383 (M+1); R_{t} = 1.99 min. UV área= 97.68%.
Ejemplo
32
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
403; 405; 406; (M+1); R_{t} = 1.97 min. UV área= 98.93.
Ejemplo
33
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
447; 450; (M+1); R_{t} = 2.09 min. UV área= 98.51.
Ejemplo
34
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
437 (M+1); R_{t} = 2.20 min. UV área= 99.50%.
Ejemplo
35
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
437 (M+23); R_{t} = 2.23 min. área= UV 100%.
Ejemplo
36
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 11,12 (s, 1H); 8,83 (s, 1H);
7,86-7,71 (d, 2H); 7,71-7,45 (m,
2H); 7,45-7,23 (m, 5 H); 7,08-6,98
(d, 1 H); 5,48 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 3,34-3,01 (m,
4H)
Ejemplo
37
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 8.86 (s br, 2H); 7.40-7.18
(m, 10H); 5.41 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 3.93 (t,2H); 3.45 (t,2H);
3.31 (s br, 4H); 3.19 (s br,4H).
Ejemplo
38
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 11.11 (s, 1H); 8.79 (s br, 2H);
7.40-7.05 (m, 10H); 5.02 (s, 2H); 4.30 (t, 2H);
3.09 (s br, 8H); 3.03 (t, 2H).
Ejemplo
39
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 7.67-6.92 (m, 10H);
5.42 (s.2H); 5.04 (s, 2H); 3.89-3.35 (m, 5H);
2.96-2.35 (m, 5H); 1.68 (s, 2H).
HPLC-MS m/z = 431
Ejemplo
40
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.89 (s, 1H); 9.19 (s, 2H);
7.46-7.00 (m, 5H) 5.42 (s, 2H) 3.67 (s br,2H);
3.53-3.40 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.23 (s br,2H);
3.14 (s, 2H); 2.00 (m, 2H) HPLC-MS m/z =
355
Ejemplo
41
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.67 (s br,2H);
7.45-7.06 (m, 10H); 5.46 (s, 2H) 5.12 (s, 2H) 3.79
(t,2H); 3.67 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.27 (s br,2H) 3.16 (s br, 2H);
1.98 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 0.81 (t,3H).
Ejemplo
42
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.79 (s, 2H);
7.41-7,22 (m, 8H); 7.20-7.07 (m,
2H); 5.47 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 4.00-3.86 (t, 2H);
3.73-3.61 (m, 2 H); 3.54-3.40 (m,
4H) 3.27 (s, 2H); 3,15 (s, 2H) 1.98 (s, 2H)
Ejemplo
43
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.67 (s br,2H);
7.41-7.20 (m, 8H); 7.16-7.03 (m,
2H); 5.47 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 3.69 (s br, 2H);
3.51 (t.2H) 3.44-3.10 (m, 7H); 2.67 (s, 1H); 1.98
(s br, 2H); 1.16 (t, 3H) 0.99 (t, 3H)
Ejemplo
44
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.83 (s br, 2H);
7.48-7.16 (m, 15H); 5.40 (s, 2H); 5.14 (s,2H); 5.02
(s, 2H); 3.20 (s br, 4H).
Ejemplo
45
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.76 (s br, 2H);
7.58-7.04 (m, 15H); 5.48 (s, 2H) 5.13 (s,2H); 5.03
(s, 2H); 3.70 (s br,2H); 3.52 (t,2H); 3.29 (s br, 2H); 3.17 (s
br,2H); 1.99 (s br, 2H)
Ejemplo
46
(Procedimiento general
(A))
La mitad de piperazina fue preparada según el
procedimiento general para la preparación de derivados de
piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.1-7.45 (m; 5H); 5.35 (s br; 2H); 4.5 (s;
2H); 3.5 (s; 3H); 3.35 (s; 3H); 3.2-3.0 (m; 3H);
2.7-3.1 (m; 5H); 2.25 (s br; 1H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 156.92; 155.07;
152.11; 148.12; 138.22; 137.08; 129.16; 128.85; 128.22; 128.19;
128.15; 127.21; 105.35; 73.89; 72.07; 54.65; 53.89; 53.30; 51.41;
49.11; 45.14; 30.14; 28.22.
\newpage
Ejemplo
47
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.95 (s br, 2H);
7.40-7.20 m, 10 H); 5.40 (s, 2H); 5.13 (s,2H); 3.79
(t, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.20 (m, 4H); 1.50 (sexteto, 2H); 0.81 (t,
3H). HPLC-MS (Método C): m/z = 459 (M+1);
R_{t} = 4.62 min
Ejemplo
48
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z =
473 (M+1); R_{t} = 4.72 min
Ejemplo
49
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 11.05 (s, 1H); 8.72 (s, br 2H);
7.40-7.20 (m, 10H); 5.37 (s, 2H); 5.07 (s, 2H).
HPLC-MS (Método C): m/z = 417 (M+1); R_{t}
= 3.69 min
Ejemplo
50
(Procedimiento general
(B))
DMSO d_{6} d=10.90 (s, 1H); 8.65 (s br,
2H); 7.40-7.20 (m, 8H); 7.14 (d, 2H); 5.43 (s, 2H);
5.06 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 3.16 (s br,
2H); 1.97 (m, 2H) HPLC-MS (Método C): m/z =
431 (M+1); R_{t} = 3.83 min
Ejemplo
51
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.73 (s br, 2H); 7.88 (d, 1H); 7.64
(t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.42-7.25 (m, 5H); 7.15 (d,
1H); 5.56 (s, 2H); 3.73 (t, 2H); 1.46 (Q, 2H); 0.77 (t,3H).
HPlC-MS (Método C): m/z = 484 (M+1); R_{t}
= 4.56 min
Ejemplo
52
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.65
(t, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.42-7.10 (m, 5H); 7.12 (d,
1H); 5.59 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 3.78-3.65 (m, 4H);
3.48 (t, 2H); 3.31 (s br, 2H); 3.19 (s br, 2H); 2.00 (m 2H); 1.45
(Q, 2H); 0.77 (t,3H).
Ejemplo
53
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 11.02 (s, 1H); 8.73 (s br 2H); 7.88
(d, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.50 (t, H); 7.40-7.25 (m,
5H); 7.16 (d, 1H); 5.53 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 3.38 (s br, 4H);
3.20 (s br, 4H)
\newpage
Ejemplo
54
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.90 (s, 1H); 8.67 (s br, 1H); 7.89
(d, 1H); 7.67 (t,1H); 7.51 (t, 1H); 7.44-7.25 (m,
5H); 7.12 (d, 1H); 5.56 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 3.68 (m,2H); 3.46 (m,
2H); 3.36 (s br, 2H); 3.19 (s br, 2H); 1.89 (m, 2H).
Ejemplo
55
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.71 (s br, 2H); 7.93 (d 1H);
7.42-7.25 (m, 6H); 7.09 (d,1H); 6.8 (d, 1H); 5.28
(s, 2H); 5.17 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.16 (s br 4H); 1.48 (q,2H);
0.79 (t, 3H).
Ejemplo
56
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.64 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H);
7.44-7.25 (m, 6H); 7.09 (t, 1H); 6.76 (d, 1H); 5.29
(s, 2H); 5.16 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.41 (m,2H); 3.16
(m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.49 (q, 2H); 0.80 (t, 3H).
HPLC-MS (Método C): m/z = 599 (M+1); R_{t}
= 4.96 min
Ejemplo
57
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 11.03 (s, 1H); 8.71 (s br, 1H); 7.92 (d, 1H);
7.42-7.28 (m, 6H); 7.08 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 5.26
(s, 2H); 5.10 (s, 2H); 3.15 (s br 4H).
Ejemplo
58
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.91 (s, 1H); 8.64 (s br, 2H); 7.93
(d, 1H); 7.44-2.25 (m,6H); 7.09 (d, 1H); 6.75 (d,
1H); 5.27 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.39 (m,1H);
3.30-3.22 (m, 3H); 3.15 (s br 2H); 1.94 (m, 2H).
Ejemplo
59
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.77 (s br 2H);
7.37-7.25 (m, 3H); 7.21 (d, 2H); 5.40 (s,2H); 3.80
(t, 2H); 3.21 (s br 4H); 1 53 (q, 2H); 0.83 (t, 3H).
Ejemplo
60
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H);
7.40-7.25 (m, 3H); 7.12 (d, 2H); 5.46 (s, 2H); 3.80
(t, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.17 (s br, 2H);
1.99 (m, 2H); 1.53 (q, 2H); 0.83 (t, 3H).
Ejemplo
61
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.97 (s, 1H); 8.66 (s br)
7.40-7.25 (m, 3H); 7.21 (d, 2H); 5.37 (s, 2H).
Ejemplo
62
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.84 (s, 1H); 8.61 (s br 2H);
7.40-7.25 (m, 3H); 7.13 (d, 2H); 5.43 (s, 2H); 3.65
(m, 2H); 3.47 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.98 (m, 2H).
Ejemplo
63
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.78 (s br 2H); 7.88 (d, 1H); 7.63
(t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.08 (d, 1H); 5.55 (s, 2H); 3.73 (t,2H);
3.22 (s br, 4H); 1.47 (q, 2H); 0.78 (t, 3H).
Ejemplo
64
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.65
(t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.06 (d, 1H); 5.58 (s, 2H); 3.73 (t, 2H);
3.69 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 2.00 (m,
2H); 1.48 (sexteto, 2H); 0.78 (t, 3H).
Ejemplo
65
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.84 (s, 1H); 8.94 (s br, 1H); 8.69
(s br, 1H); 7.89 (d,1H); 7.66 (t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.06 (d, 1H),
5.56 (s, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.46 (m,2H); 3.42 (s, 3H).
Ejemplo
66
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.73 (s br, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.33
(t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 3.75 (t, 2H);
3.44 (s, 3H); 3.17 (s br, 4H); 1.49 (sexteto, 2H); 0.80 (t,
3H).
Ejemplo
67
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35
(t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.75 (t, 2H);
3.43 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.50
(sexteto, 2H); 0.81 (t, 3H).
Ejemplo
68
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.96 (s, 1H); 8.72 (s br); 7.72 (d,
1H); 7.34 (t, 1H); 7.07(t,1H); 6.73 (d, 1H); 5.26 (s, 2H);
3.15 (m, 4H).
Ejemplo
69
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.84 (s, 1H); 8.62 (s br, 2H);
7.93 (d, 1H); 7.36 (t,1H); 7.08 (t, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.28 (s, 2H);
3.65 (dm, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.16 (m, 2H); 1.94 (m,
2H).
Ejemplo
70
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta (puntos máximos seleccionados) 8.62
(s br, 2H); 7.88 (d,1H); 7.40-7.20 (m, 7H); 7.04 (t,
1H); 6.71 (d, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.10 (s, 2H);
Ejemplo
71
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta (puntos máximos seleccionados) 8.62
(s br, 2H); 7.88 (d, 1H); 7.40-7.20 (m, 7H); 7.04
(t, 1H); 6.71 (d, 1H); 5.24 (s, 2H); 5.101 (s, 2H); 0.93 (t,
3H).
Ejemplo
72
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H);
7.50-7.20 (m) 7.14 (d, 2H); 6.46 (d, 1H); 6.27 (dt,
1H); 5.47 (s, 2H); 4.61 (d, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.43
(s,3H); 3.17 (m, 2H); 2.00 (m, 2H).
Ejemplo
73
(Procedimiento general
(B))
\newpage
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H);
7.50-7.20 (m) 7.14 (d, 2H); 6.46 (d, 1H); 6.27 (dt,
1H); 5.47 (s, 2H); 4.61 (d, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.43
(s, 3H); 3.17 (m, 2H); 2.00 (m, 2H).
Ejemplo
74
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.62 (s br, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.71
(t, 1H); 7.58 (t, 2H); 7.40-7.25 (m, 3H); 7.13 (d,
3H) 5.46 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 3.71 (m, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.44
(s, 3H); 3-20 (m, 2H); 2.01 (m, 2H).
Ejemplo
75
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.81 (d, 1H); 7.61
(t, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.40-7.25 (m, 3H); 7.18 (d,
1H); 7.14 (d, 2H); 5.46 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.52
(m, 2H): 3.42 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 2.00 (m, 2H).
Ejemplo
76
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H);
7.40-7.25 (m, 3H); 5.46 (s, 2H); 4.84 (s, 2H); 3.69
(m, 2H); 3.52 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.17 (m, 2H); 1.99 (m, 2H).
Ejemplo
77
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.99 (s, 1H); 8.88 (s br,2H); 7.31
(s, 1H); 5.36 (s, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 3.22 (s br,4H);
2.60 (s, 3H)
Ejemplo
78
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.87 (s, 1H); 8.88 (s br,2H); 7.21
(s, 1H); 5.41 (s, 2H); 3.73 (m, 2H); 3.57 (t,2H); 3.31 (s br,4H);
3.23 (s br,2H); 2.61 (s.3H); 2,51 (m,1H), 2.04 (m,2H);
HPLC-MS m/z = 376
Ejemplo
79
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 11.00 (s, 1H); 9.89 (s br, 2H); 8.07
(d, 2H); 7.74 (t,1H); 7.64 (t,2H); 5.75 (s, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.29
(m, 4H); 3.24 (m, 4H). HPLC-MS m/z=369
Ejemplo
80
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.88 (s, 1H); 8.87 (s br, 2H);
8.09-7.60 (m, 5H); 5.80 (s, 2H); 3.67 (t,2H); 3.46
(t,2H); 3.34 (s, 3H); 3.21 (t,2H); 2.01 (m, 2H).
HPLC-MS m/z = 383
\newpage
Ejemplo
81
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.89 (s, 1H); 8.87 (s br,2H);
7.29-7.12 (m, 5H); 4.29 (t,2H); 3.54 (m, 2H); 3.42
(t,2H); 3.28 (s, 3H); 3,21 (s br, 2H); 3.00 (t,2H) 2.03 (m, 2H).
HPLC-MS m/z = 369
Ejemplo
82
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.72 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35
(t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.84 (t, 2H);
3.66 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.42-3.33 (m,4H) 3.27
(m,2H); 3.15 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.62 (q, 2H);
HPLC-MS (Método C): m/z = 539 (M+1); Rt =
3.69 min
Ejemplo
83
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.80 (s br 2H); 7.92 (d, 1H); 7.33
(t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.71 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 3.83 (t, 2H);
3.44 (s, 3H); 3.37 (t, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 1.62 (q,
2H); HPLC-MS (Método C): m/z = 525 (M+1); R_{t} =
3.53 min
Ejemplo
84
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 8 8.64 (s br 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35 (t, 1H);
7.08 (t, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.66 (m,
2H); 3.16 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 1.01 (t, 3H).
HPLC-MS (Método C): m/z = 553 (M+1); R_{t}
= 4.09 min
Ejemplo
85
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.80 (s br, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.32
(t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5. 27 (s, 2H); 3.96 (t, 1H);
3.48-3.40 (m, 5H); 3.38 (q, 2H); 3.30 (m, 4H); 3.16
(m, 4H); 1.00 (t, 3H). HPLC-MS (Método C):
m/z = 539 (M+1); R_{t} = 4.03 min
Ejemplo
86
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z =
601 (M+1); R_{t} = 4.73 min
Ejemplo
87
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35
(t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.96 (t, 2H);
3.66 (m, 2H); (3.52-3.44 (m, 4H); 3.43 (s,3H);
3.42-3.37 (m, 2H); 3.36-3.31 (m,
2H); 3.26 (m, 2H); 3.20 (m, 5H); 1.94 (m,2H).
HPLC-MS (Método C): m/z = 583 (M+1); R_{t}
= 3.96 min
Ejemplo
88
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.78 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.33
(t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.70 (t, 1H); 5.27 (s, 2H); 3.96 (t, 2H);
3.52-3.42 (m, 4); 3.44 (s, 3H);
3.38-3.27 (m, 6H); 3.20-3.12 (m,
4H) 3.18 (s, 3H). HPLC-MS (Método C): m/z =
569 (M+1); R_{t} = 3.86 min
Ejemplo
89
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s br, 2H); 7.91 (d, 1H); 7.34
(t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.34 (m, 1H); 6.32 (m, 2H);
5.30 (s, 2H); 4.91 (s, 2H); 3.69 (m,2H); 3.66 (s, 6H); 3.44 (s, 3H);
3.42 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.95 (m, 2H).
HPLC-MS (Método C): m/z = 631 (M+1); R_{t}
= 4.72 min
Ejemplo
90
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35
(t, 1H); 7.18 (t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.80-6.70 (m,
4H); 5.30 (s, 2H); 4.95 (s, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.44 (s,3H); 3.42 (m,
2H); 3.28 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 1.95 (m, 2H).
HPLC-MS (Método C): m/z = 601 (M+1); R_{t}
= 4.62 min
Ejemplo
91
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}):\delta 10.81 (s, 1H); 8.74 (s br, 2H);
7,5-7.22 (m, 9H); 5.35 (s, 2H); 5.53 (t,2H); 3.29
(s, 3H); 3.26 (m, 2H); 3.15 (s br,2H); 3.06 (s br,2H); 1.82 (m, 2H)
HPLC-MSm/z = 431
\newpage
Ejemplo
92
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.89 (s ,1H); 8.8 (s br,2H);
7.74-6.74 (m, 4H); 5.37 (s, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.40
(t,2H); 3.35 (s, 3H); 3.26 (s br,2H); 3.16 (s br, 2H);
HPLC-MS m/z = 435
Ejemplo
93
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10.88 (s, 1H); 8.83 (s br, 2H);
7.55-7.47 (m, 1H) 7.42-7.25 (m, 2H)
6.87-6.78 (m 1H); 5.43 (s, 2H); 3.66 (t,2H); 3.41
(t,2H); 3.35 (s,3H); 3.27 (s br, 2H); 3.16 (s br,2H); 1.95 (m, 2H).
HPLC-MS m/z = 389
Ejemplo
94
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método B): m/z =
383 (m+1); R_{t} = 1.91 min
Ejemplo
95
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
384 (M+1); R_{t} = 1.24 min.
\newpage
Ejemplo
96
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C): m/z =
413 (M+1); R_{t} = 1.31 min.
Ejemplo
97
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C): m/z =
434 (M+1); R_{t} = 2.53 min. Pureza = 100% (ELS)
Ejemplo
98
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
380 (M+1); R_{t} = 1.21 min.
Ejemplo
99
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
433 (M+1); R_{t} = 1.05 min.
Ejemplo
100
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
418 (M+1); 1.22 min.
Ejemplo
101
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
461 (M+1); R_{t} = 1.82 min.
Ejemplo
102
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
425 (M+2); R_{t} = 1.57 min. (señal de isótopo de clorina)
Ejemplo
103
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
423 (M+1); R_{t} = 1.58 min.
Ejemplo
104
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
431 (M+1); R_{t} = 1.76 min
Ejemplo
105
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
413 (M+1); R_{t} = 1.33 min.
Ejemplo
106
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
413 (M+1); R_{t} = 1.31 min.
Ejemplo
107
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
431 (M+1); R_{t} = 1.55 min.
Ejemplo
108
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
411 (M+1); R_{t} = 1.78 min.
Ejemplo
109
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
439 (M+1); R_{t} = 1.65 min.
Ejemplo
110
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
424 (M+1); R_{t} = 2.87 min. 98% de Pureza (ELS)
Ejemplo
111
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
439 (M+1); R_{t} = 2.47 min. 80% de Pureza (ELS)
Ejemplo
112
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método C) m/z =
443 (M+1); R_{t} = 2.50 min. Pureza >99% (ELS).
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método b): m/z =
361 (M+1); R_{t} = 2.15 minutos.
Ejemplo
114
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método B): m/z =
367; R_{t} = 1.76 min. área TIC 100%
Ejemplo
115
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
585 (M+1); R_{t} = 2.87 minutos; pureza-50%
\newpage
Ejemplo
116
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
La mitad de piperazina fue preparada según el
procedimiento general para la preparación de derivados de
piperazina.
MeOH-d4; d=
7.1-7.4 (m; 5H); 5.4 (d; 2H); 3.5 (s; 3H); 3.45 (m;
2H); 3.25 (s; 3H); 2.9-3.2 (m; 3H); 2.0 (m; 1H);
1.2 (s br; 3H). HPLC-MS (Método B): m/z = 385
(M+1); R_{t} = 1.65 min.
Ejemplo
117
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z =
390; R_{t} = 2.93 min + 0.43 min; 43 + 56%
Ejemplo
118
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8.9 (s br, 2H); 8.65 (d, 1H); 8.2 (t, 1H); 7.85 (d, 1H);
7.15 (t,1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.0 (t, 1H); 6.75 (d, 1H);
5.45 (s, 2H); 3.05-3.8 (m, 3H); 3.5 (s, 3H); 3.3
(s, 4H); 2.8-3.25 (m, 7H). HPLC-MS
(Método B): m/z = 586 (M+1); R_{t} = 2.25 min; Pureza
(UV) = 97%.
\newpage
Ejemplo
119
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z =
538 & 541 (M+1; M+2); R_{t} = 1.94 min
Ejemplo
120
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.24(m, 10H); 5.32(m, 2H); 3.52(s,
3H); 3.11 (m, 11H); 2.68(m, 2H). HPLC-MS
(Método B): m/z = 445 (M+1), 354, 263; R_{t} = 4.13
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 7.25(m, 10H); 5.41(s,
2H); 3.30(m, 15H); 1.88(m, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 481 (M+Na),
459/460(M+1); R_{t} = 2.52 min.
Ejemplo
122
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.24(m, 10H); 5.34(m, 2H); 3.55(s,
3H); 3.34(m, 5H); 2.78(m, 7H); 1.70(s, 1H).
HPLC-MS (Método B): m/z =
4451446(M+1),468(M+Na); R_{t} = 2,56 min.
\newpage
Ejemplo
123
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}): \delta 7.28(m, 3H); 7.11(m,
4H); 6.81(m, 2H); 5.43(m, 2H); 3.70(m, 1H);
3.31 (m, 14H); 2.88(s, 2H). HPLC-MS (Método
B): m/z = 461/462(m+1); 483(M+Na); R_{t} =
2,409
Ejemplo
124
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.22(m, 7H); 6.87(m, 2H); 5.32(m, 2H);
3.83(s, 3H); 3.54(s,3H); 3.33(m, 5H);
2.79(m, 7H); 1.87(s, 1H) HPLC-MS
(Método B): m/z = 475,476,477 (M+1); R_{t} = 2.57
Ejemplo
125
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.25(m, 5H); 7.08(m, 2H); 6.84(m, 2H);
5.34(m, 2H); 3.80(s, 3H); 3.55(s, 3H);
3.38(s, 3H); 3.29(m, 2H); 2.88(m, 5H);
2.52(m, 2H); 1.64(s, 1H) HPLC-MS
(Método B): m/z =497(M+1), 475/4761477(M+1);
R_{t} =2,368 min
Ejemplo
126
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 9.38(s, 1H); 8.86(s,
2H); 7.29(m, 3H); 7.13(m, 2H);6.98(m, 2H);
6.72(m, 2H); 5.36(m, 2H); 3.09(m, 15H)
HPLC-MS (Método b): m/z = 943(2M+Na),
461/462(M+1); R_{t} = 2.017
Ejemplo
127
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8.17(m, 2H); 7.30(m, 7H); 5.34(s, 2H);
3.55(s, 3H); 3.00(m,12H) HPLC-MS
(Método B): m/z = 490/491 (M+1); R_{t} = 2.522
Ejemplo
128
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.32(m, 2H); 7.08(m, 7H); 5.34(m, 2H);
3.55(m, 3H); 2.93(m, 12H) HPLC-MS
(Método B): m/z = 947(2M+Na),
485(M+Na),463/464(M+1) R_{t} = 2,35 min
Ejemplo
129
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.61(m, 2H); 7.26(m, 7H); 5.34(s, 2H);
3.53(s, 3H); 3.28(m, 5H); 2.83(m, 7H)
HPLC-MS (Método B): m/z = 492(M+Na),
470/471 (M+1); R_{t}=2.334
Ejemplo
130
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8.67(m, 1H); 7.88(m, 1H); 7.22(m, 6H);
5.40(s, 2H); 3.55(m, 3H); 3.33(m, 5H);
2.85(m, 7H) HPLC-MS (Método B): m/z =
963(2M+Na),471/472(M+1); R_{t} = 1.791 min.
Ejemplo
131
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8.77(m, 1H); 7.26(m, 5H); 7.02(m, 1H);
5.35(m, 2H); 3.54(s, 3H); 2.74(m, 12H)
HPLC-MS (Método B): M/z = 452/453(M+1) Rt =
2.220 min.
Ejemplo
132
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7.70(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.40(s, 1H);
7.13(s, 2H); 6.88(s, 3H); 5.56(s, 2H);
3.58(s, 3H); 2.96(m, 12H) HPLC-MS
(Método B): Ret.tid=2.40 min. m/z = 489(M+Na),
4761477(M+1)
Usando los métodos generales anteriormente
descritos, también se pueden hacer los compuestos siguientes:
Ejemplo
133
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
\newpage
Ejemplo
135
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Ejemplo
136
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Ejemplo
137
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Ejemplo
138
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Ejemplo
139
\newpage
Ejemplo
140
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Ejemplo
141
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Ejemplo
142
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Ejemplo
143
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Ejemplo
144
\newpage
Ejemplo
145
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Ejemplo
146
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Ejemplo
147
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Ejemplo
148
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Ejemplo
149
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Ejemplo
150
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Ejemplo
151
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Ejemplo
152
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Ejemplo
153
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Ejemplo
154
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Ejemplo
155
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Ejemplo
156
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Ejemplo
157
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Ejemplo
158
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Ejemplo
159
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Ejemplo
160
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Ejemplo
161
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Ejemplo
162
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Ejemplo
163
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Ejemplo
164
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Ejemplo
165
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Ejemplo
166
Claims (48)
1. Un compuesto de fórmula I
donde
n y m es uno o dos independientemente;
R^{1} es C=O; C=S; C_{2} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{3} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroarilo;
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo,
donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo,
aril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroarilo, o
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo
está opcionalmente sustituido con uno o más R^{4}
independientemente, y donde el heteroarilo es un grupo seleccionado
de N-hidroxitetrazolilo,
N-hidroxitriazolilo,
N-hidroxiimidazolilo,
tiofenilo(2-tienilo,
3-tienilo), furilo(2-furilo,
3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo,
quinazolinilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo,
tiazolilo, pirrolilo(2-pirrolilo),
pirazolilo(3-pirazolilo),
imidazolilo(1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo),
triazolilo(1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo),
oxazolilo(2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo),
tiazolilo(2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo),
piridilo(2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo),
pirimidinilo(2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo), pirazinilo,
piridazinilo(3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 5-piridazinilo),
quinolilo(2-quinolilo,
3-quinolilo, 4-quinolilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
7-quinolilo, 8-quinolilo),
isoquinolilo(1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo,
5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo,
7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo),
benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo,
3-benzo[b]furanilo,
4-benzo[b]furanilo,
5-benzo[b]furanilo,
6-benzo[b]furanilo,
7-benzo[b]furanilo),
2,3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
benzo[b]tiofenilo(2-benzo[b]tiofenilo,
3-benzo[b]tiofenilo,
4-benzo[b]tiofenilo,
5-benzo[b]tiofenilo,
6-benzo[b]tiofenilo,
7-benzo[b]tiofenilo),
2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
indolilo(1-indolilo,
2-indolilo, 3-indolilo,
4-indolilo, 5-indolilo,
6-indolilo, 7-indolilo),
indazol(1-indazolilo,
3-indazolilo, 4-indazolilo,
5-indazolilo, 6-indazolilo,
7-indazolilo),
benzimidazolilo(1-benzimidazolilo,
2-benzimidazolilo,
4-benzimidazolilo,
5-benzimidazolilo,
6-benzimidazolilo,
7-benzimidazolilo,
8-benzimidazolilo),
benzoxazolilo(1-benzoxazolilo,
2-benzoxazolilo),
benzothiazolilo(1-benzotiazolilo,
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo,
7-benzotiazolil)o,
carbazolilo(1-carbazolilo,
2-carbazolilo, 3-carbazolilo,
4-carbazolilo),
5H-dibenz[b,f]azepina(5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo),
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo);
R^{2} es H; C_{1}-C_{7}
alquilo; C_{2}-C_{7} alquenilo;
C_{2}-C_{7} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{3} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroaril; ciano; halogeno; hidroxi, nitro; -SH; -SR^{5};
-SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; carboxi; -CO_{2}R^{4};
-CON(R^{5})_{2} ; C_{1}-C_{10}
alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi;
C_{2}-C_{10} alquiniloxi, ariloxi;
heteroariloxi, wherein cada alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo,
aril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo,
alquiloxi; alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o heteroariloxi es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente,
y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de
R^{1} arriba;
R^{3} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7}cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{3} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo;
heteroarilo; C_{1}-C_{10}
alquil-O-C_{1}-C_{5}
alquilo; carboxi; ciano; nitro; halogeno; hidroxi; donde cada
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo,
arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo,
heteroarilo, o alquil-O-alquilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente,
y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de
R^{1} arriba; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden
formar un sistema espiro;
R^{4} R^{11}, R^{12}, y R^{17} son
independientemente C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo;
ciano; halógeno; hidroxi, nitro; trifluormetilo;
N(R^{13})_{2}; =O; =S;
C_{1}-C_{10} alquiloxi;
C_{2}-C_{10} alqueniloxi;
C_{2}-C_{10} alquiniloxi; ariloxi;
heteroariloxi, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi;
alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o heteroariloxi es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{8} independientemente, y donde el
heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1}
arriba; dos R^{4} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar
un sistema espiroheterocíclico, preferiblemente hidantoina;
tiohidantoina;
oxazolidina-2,5-diona;
R^{5} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
fenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
bifenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
indenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
naftil-C_{1}-C_{5} alquilo;
antracenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
fluorenil-C_{1}-C_{5} alquilo;
heteroarilo;
heteroaril-C_{1}-C_{5} alquilo,
donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, aril alquilo, heteroarilo, o heteroaril
alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14}
independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define
en la definición de R^{1} arriba;
R^{6} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo,
donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido
con uno o más R^{15} independientemente, y donde el heteroarilo
es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba; R^{7}
es H; C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{16} independientemente,
y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de
R^{1} arriba; R^{8}, R^{14}, R^{15}, y R^{16} son
independientemente H; nitro; -OCH_{3}; ciano; halógeno; -OH;
SH;
-SCH_{3};
-SCH_{3};
R^{9} es H; halógeno;
C_{1}-C_{10} alquilo o fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo, donde el alquilo o
arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R^{17}
independientemente
R^{10} es H; halógeno;
o, R^{9} y R^{10} pueden ser conectados para
formar un anillo de ciclopropilo;
R^{13} es H; C_{1}-C_{10}
alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o
fluorenilo; o una sal derivada con un ácido o base aceptable
farmacéuticamente; con la excepción de los compuestos
siguientes:
1,3-dimetil-7-(2-oxo-propil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
1,3,1',3',7'-pentametil-8-piperazin-1-il-3,7,3',7'-tetrahidro-7,8'-metanodiol-bis-purina-2,6-diona,
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(4-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(2-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(1-fenil-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(3-metil-bencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde
R^{1} es C=O; C_{2} alquinilo; C_{3}-C_{7}
cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo;
fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; o
heteroarilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o
heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{4}
independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define
en reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 donde
R^{1} es C=O; C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; o
heteroarilo, donde cada cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente,
y donde el heteroarilo es tal y como se define en la reivindicación
1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 donde
R^{1} es C=O o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo;
o fluorenil sustituido de forma opcional con uno o más R^{4}
independientemente.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 donde
R^{1} es fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o
fluorenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{4}
independientemente.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 donde
R^{1} es fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o
fluorenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 donde
R^{1} es fenilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 donde R^{2} es H;
C_{1}-C_{7} alquilo;
C_{2}-C_{7} alquenilo;
C_{2}-C_{7} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; -SH; -SR^{5};
-SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4};
C_{1}-C_{10} alquiloxi;
C_{2}-C_{10} alqueniloxi;
C_{2}-C_{10} alquiniloxi, donde cada alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo,
heteroarilo, alquiloxi, alqueniloxi, o alquiniloxi es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{11} independientemente, y donde el
heteroarilo es tal y como se define en reivindicación 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 donde
R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; ciano;
halógeno; nitro; -SR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4}; o
C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada alquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, o alquiloxi es opcionalmente sustituido
con uno o más R^{11} independientemente.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 donde
R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo;
C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; ciano;
halógeno; -CO_{2}R^{4}; o C_{1}-C_{10}
aiquiloxi; donde cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o
alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}
independientemente.
11. Un compuesto según la reivindicación 10
donde R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; ciano;
halógeno; o C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada
alquilo o aiquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{11} independientemente.
12. Un compuesto según la reivindicación 11
donde R^{2} es H; ciano o halógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 12
donde R^{2} es H.
14. un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 donde R^{3} es H;
C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo;
C_{1}-C_{10}-alquil-O-
C_{1}-C_{5} alquilo; ciano; nitro; halógeno;
hidroxi; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
arilo, o alquil-O-alquilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente;
dos R^{3} fijados al mismo átomo de carbono pueden formar un
sistema espiro.
15. Un compuesto según la reivindicación 14
donde R^{3} es H; C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{1}-C_{10}
alquil-O-C_{1}-C_{5}
alquilo; hidroxi; donde alquilo, o
alquil-O-alquilo es opcionalmente
sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3}
fijados al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema
espiro.
16. Un compuesto según la reivindicación 15
donde R^{3} es H o C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente;
dos R^{3} fijados al mismo átomo de carbono pueden formar un
sistema espiro.
17. Un compuesto según la reivindicación 16
donde R^{3} es H o C_{1}-C_{10} alquilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 17
donde R^{3} es metilo, etilo, o isopropilo.
19. Un compuesto según la reivindicación 17
donde R^{3} es H.
20. Un compuesto según cualquiera las
reivindicaciones 1 a 19 donde R^{4} es
C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; ciano;
halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con
uno o más R^{8} independientemente, y donde heteroarilo es tal y
como se define en reivindicación 1.
21. Un compuesto según la reivindicación 20
donde R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo; o
C_{2}-C_{10} alquinilo; donde cada alquilo,
alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{8} independientemente.
22. Un compuesto según la reivindicación 21
donde R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}
independientemente.
23. Un compuesto según la reivindicación 22
donde R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo.
24. Un compuesto según la reivindicación 23
donde R^{4} es metilo.
25. Un compuesto según cualquiera las
reivindicaciones 1 a 24 donde R^{5} es H;
C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; donde
cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o
heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14}
independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define
en la reivindicación 1.
26. Un compuesto según la reivindicación 25
donde R^{5} es C_{1}-C_{10} alquilo o fenilo;
bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; donde cada
alquilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14}
independientemente.
27. Un compuesto según cualquier las
reivindicaciones 1 a 26 donde R^{6} es H;
C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo;
C_{3}-C_{7} cicloalquilo; o fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; donde cada cada
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo es
opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
28. Un compuesto según la reivindicación 27
donde R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; o
C_{2}-C_{10} alquenilo; donde cada cada alquilo
o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
29. Un compuesto según la reivindicación 28
donde R^{6} es H o C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
30. Un compuesto según la reivindicación 29
donde R^{6} es H.
31. Un compuesto según la reivindicación 29
donde R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo
opcionalmente sustituido con uno o más R^{15}
independientemente.
32. Un compuesto según la reivindicación 31
donde R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo.
33. Un compuesto según la reivindicación 32 donde
R^{6} es metilo.
34. Un compuesto según cualquier las
reivindicaciones 1 a 33 donde R^{7} es H;
C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo; o
C_{2}-C_{10} alquinilo, donde cada alquilo,
alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{16} independientemente.
35. Un compuesto según la reivindicación 34 donde
R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente
sustituido con uno o más R^{16} independientemente.
36. Un compuesto según la reivindicación 35 donde
R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo.
37. Un compuesto según cualquier las
reivindicaciones 1 a 36 donde R^{8} es -OCH_{3}.
38. Un compuesto según cualquier las
reivindicaciones 1 a 37 donde R^{9} es fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo.
39. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 38 donde R^{11} es
C_{1}-C_{10} alquilo; fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; ciano; halógeno;
donde cada alquilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o
más R^{8} independientemente.
40. Un compuesto según la reivindicación 39 donde
R^{11} es halógeno.
41. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 40 donde R^{12} es
C_{1}-C_{10} alquilo;
C_{2}-C_{10} alquenilo;
C_{2}-C_{10} alquinilo; fenilo; bifenilo;
indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; ciano;
halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más
R^{8} independientemente, y donde heteroarilo es tal y como se
define en reivindicación 1.
42. Un compuesto según la reivindicación 41 donde
R^{12} es fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o
fluorenilo; heteroarilo; o hidroxi; donde cada arilo y heteroarilo
es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8}
independientemente, y donde heteroarilo es tal y como se define en
la reivindicación 1.
43. Un compuesto según la reivindicación 42 donde
R^{12} es fenilo, piridilo, o pirrolidinilo.
44. Un compuesto según la reivindicación 42 donde
R^{12} es hidroxi.
45. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 44 donde R^{14} es halógeno.
46. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes seleccionado entre los siguientes:
7-Bencil-8-(6-hidroximetil-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona.
7-Bencil-8-(6-hidroxi-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-hidroximetil)-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-(4-metilbencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
3-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo
2-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo
1,3-Dimetil-7-(1-feniletil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(2-yodobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-naftalen-1-ilmetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(3-Bromobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Difluorometoxi-bencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2,3-Dimetoxi-bencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometilsulfanil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-il)butironitrilo
(R)-7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(6,9-diazaespiro[4.5]dec-9-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(piperazin-3-espiro-3'-biciclo[2,2,1]heptano-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-metoxi-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-naftalen-1-ilmetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-fluoro-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-metil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Cloro-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Bromo-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-nitro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-1-(2-hidroxi-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-7-fenetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-hidroxi-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-il)-N,N-dietilacetamida
1,3,7-Tribencil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3,7-Tribencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-benciloximetilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(3-Bencil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(3-Bencil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
3-Bencil-7-(2-yodo-bencil)-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-7-(2-yodo-bencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[I,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(3-Metil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-benril)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(3-fenil-aIIil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-ilmetil)-benzonitrilo
(7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-il)-acetonitrilo
3-Metil-7-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-metil-7-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Metil-7-(2-oxo-2-fenil-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-7-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-7-fenetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(3-Hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-Etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(2-fenoxi-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-yodo-bencil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-I-(3,5-dimetoxi-bencil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bifenil-2-ilmetil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Bromo-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Cloro-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(4-Metoxibencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
Éster metílico del ácido
(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-i1-1,2,3,6-tetrahid
ropurin-7-il)-fenilacético
7-(5-cloro-2-nitrobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo
7-(4-Metanosulfonilbencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(2-Fluoro-6-nitrobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(4-Benciloxibencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(2,4-Dichlorobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-trifluorometilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bifenil-4-ilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
Éster metílico del ácido
3-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzoico
Éster metilico del ácido
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzoico
7-Bifenil-2-ilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(4-tert-Butilbencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-trifluorometoxibencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(3,4-Diclorobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-ilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
Éster metilico del ácido
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)-3-metoxibenzoico
7-Ciclohexilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-(6-Bencil-[1,4]diazepan-1-il)-7-(2-yodo-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-hidroximetilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-1,3-dimetil-8-(6-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Bromo-bencil)-1,3-dimetil-8-(6-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-1-dihidro-purina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-bencil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-fenetil-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-bencilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-(2-metoxi-bencil)-piperazin-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il)1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-(4-nitro-bencil)-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-4-(4-(7-Bencil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-piperazin-2-ilmetil)-benzonitrilo
(R)-6-(8-(3-Bencil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-nicotinonitrilo
(R)-7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-2-[1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-(3-tiofen-2-ilmetil-piperazin-14)-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil]-benzonitrilo
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-1-(2-ciclohexil-etil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(5-metil-hexil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(3-metil-butil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(tetrah
id
ro-furan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-1-(2-fenoxi-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-1-(2-metoxi-etil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-Benciloxi-etil)-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-Benciloxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(3,5-Dimetoxi-bencil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-11-1-(2,2-dietoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2,2-dimetoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-[1,3]Dioxolan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-[1,3]dioxan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-[1,3]Dioxan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2,3-dihidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2,3-Dihidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(3-Hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-fluoro-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bifenil-2-ilmetil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
47. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 46 para la producción de un medicamento para
reducir la glucosa en sangre.
48. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 46 para la producción de un medicamento para
tratar la diabetes de tipo II.
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