DE60111849T2

DE60111849T2 - Purin-2,6-dione als inhibitoren des enzyms dipeptidyl-peptidase iv (dpp-iv)

Info

Publication number: DE60111849T2
Application number: DE60111849T
Authority: DE
Inventors: Bendtz Anders KANSTRUP; Brown Lise CHRISTIANSEN; Marie Jane LUNDBECK; K. Christian SAMS; Marit Kristiansen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2000-07-04
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2021-07-05
Also published as: EP1561752A1; KR20030014394A; NO20030021L; IL153182A0; CN1440288A; ATE299024T1; RU2003103103A; CZ200319A3; NO20030021D0; BR0112123A; ZA200209714B; DE60111849D1; ES2244634T3; CA2411864A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame und selektive Hemmer des Enzyms DPP-IV, die Verbindungen umfassende Arzneimittel und die Verwendung derartiger Verbindungen zur und die Herstellung von Medikamenten oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Inaktivierung durch DPP-IV unterliegenden Proteinen verbunden sind, wie Diabetes Typ 2 und Fettsucht sowie Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Inaktivierung durch DPP-IV unterliegenden Proteinen verbunden sind, wie Diabetes Typ 2 und Fettsucht.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), einezur Gruppe der Post-Prolin/Alaninspaltenden Aminodipepridasen gehörende Serinprotease, entfernt insbesondere die beiden N-terminalen Aminosäuren von Proteinen mit Prolin oder Alanin in Position 2.
Obwohl die physiologische Rolle von DPP-IV nicht vollständig ermittelt ist, wird angenommen, dass sie beim Neuropeptid-Stoffwechsel, bei der T-Zellaktivierung, einem Magengeschwür, funktioneller Dyspepsie, Fettsucht, Appetitregulierung, beeinträchtigtem Nüchternglucosespiegel (IFG) und Diabetes eine wichtige Rolle spielt.
DPP-IV wurde mit der Regulierung des Glucosestoffwechsels in Zusammenhang gebracht, da seine Substrate insulinotrope Hormone glucagenartiges Peptid-1 (GLP-1) und gastritisches inhibitorisches Peptid (GIP) einschließen. GLP-1 und GIP sind nur in ihren intakten Formen wirksam, wobei sie durch die Entfernung ihrer beiden N-terminalen Aminosäuren inaktiviert werden.
Ein Verabreichung in vivo von synthetischen GPP-IV-Hemmern verhindert den N-terminalen Abbau von GLP-1 und GIP, was zu höheren Plasmakonzentrationen dieser Hormone, einer erhöhten Insulinsekretion und deshalb zu einer verbesserten Glucosetoleranz führt. Deshalb wurden derartige Hemmer zur Behandlung von Patienten mit Diabetes Typ 2, einer Erkrankung, die durch eine herabgesetzte Glucosetoleranz gekennzeichnet ist, vorgeschlagen (Holst, J. J., Deacon, C. F. Diabetes 47 (1998) 1663–70).
Diabetische Dyslipidämie ist durch mehrfache Lipoproteindefekte, einschließlich mäßig hohe Serumgehalte von Cholesterin und Triglycerin, kleine LDL-Teilchen und geringe HDL-Cholesteringehalte gekennzeichnet. Die Ergebnisse von jüngsten klinischen Versuchen enthüllten nützliche Wirkungen einer cholesterinsenkenden Therapie bei diabetischen und nicht diabetischen Patienten, was den erhöhten Schwerpunkt der Behandlung von diabetischer Dyslipidämie unterstützte. Das National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel II befürwortete diese Notwendigkeit einer intensiven Behandlung von diabetischer Dyslipidämie.
Fettsucht ist ein bekannter Risikofaktor für die Entstehung von vielen sehr häufigen Erkrankungen wie Arteriosklerose, Bluthochdruck und Diabetes. Die Häufigkeit von fettsüchtigen Menschen und dadurch auch dieser Erkrankungen nimmt in der gesamten industrialisierten Welt zu. Außer Bewegung, Diät und Nahrungsmitteleinschränkung gibt es gegenwärtig keine überzeugende pharmakologische Behandlung zur wirksamen und akzeptablen Reduzierung des Körpergewichts. Jedoch ist es auf Grund ihrer indirekten jedoch wichtigen Wirkung als Risikofaktor bei tödlichen und häufigen Erkrankungen wichtig, eine Behandlung für Fettsucht oder Appetitregulierung zu finden. Sogar eine schwache Fettsucht erhöht das Risiko von vorzeitigem Tod, Diabetes, Bluthochdruck, Arteriosklerose, Gallenbla senerkrankungen und bestimmten Krebstypen. In der industrialisierten westlichen Welt nahm die Verbreitung von Fettsucht in den letzten paar Jahrzehnten deutlich zu. Auf Grund der starken Verbreitung von Fettsucht und ihrer gesundheitlichen Folgen sollte ihre Vorbeugung und Behandlung eine hohe öffentliche Gesundheitspriorität sein.
Gegenwärtig ist eine Vielzahl an Techniken zum Bewirken von anfänglichem Gewichtsverlust verfügbar. Unglücklicherweise ist anfänglicher Gewichtsverlust kein optimales therapeutisches Ziel. Eher liegt das Problem darin, dass die meisten fettsüchtigen Patienten möglicherweise ihr Gewicht zurückerlangen. Ein wirksames Mittel zum Herstellen und/oder Bewahren von Gewichtsverlust ist heutzutage die Hauptherausforderung bei der Behandlung von Fettsucht. Es zeigte sich, dass einige Verbindungen DPP-IV hemmen, jedoch weisen sie alle in Bezug auf die Leistungsfähigkeit, Stabilität und pharmakodynamischen Eigenschaften Beschränkungen auf.
Derartige Verbindungen wurden z.B. in WO 98/19998, WO 00/34241, US 6124305 (Novartis AG) und WO 99/38501 (Trustees of Tufts University) offenbart. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden eine völlig neue Klasse von DPP-IV-Hemmern, die mit jeglichen bisher bekannten DPP-N-Hemmern strukturell nicht verwandt sind. Sie sind des Weiteren leistungsfähig und stabil und bieten folglich eine Lösung der mit den gegenwärtig bekannten DPP-IV-Hemmern verbundenen Probleme.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen
Der Begriff „DPP-IV" soll wie hier verwendet Dipeptidylpeptidase IV (EC 3.4.14.5, DPP-IV), auch bekannt als CD26, bedeuten. DPP-IV spaltet eine Dipeptidform des N-Terminus einer Polypeptidkette, die einen Prolin- oder Alaninrest in ihrer vorletzten Position enthält.
Der Begriff „Behandlung" ist als der Umgang mit einem und die Pflege eines Patienten zum Zwecke des Bekämpfen der Erkrankung, des Zustands oder der Störung definiert und schließt die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zum Vorbeugen des Einsatzes der Symptome oder Komplikationen oder Linderung der Symptome oder Komplikationen oder Eliminierung der Erkrankung, des Zustands oder der Störung ein.
Der Begriff „Betazellentartung" soll den Verlust an Betazellfunktion, Betazelldysfunktion und Tod von Betazellen wie Nekrose oder Apoptose von Betazellen bedeuten.
Der Begriff „C₁-C₁₀-Alkyl" bedeutet wie hier allein oder in Kombination verwendet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie, jedoch nicht beschränkt auf z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl und dergleichen.
Der Begriff „C₂-C₁₀-Alkenyl" bedeutet wie hier allein oder in Kombination verwendet eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung wie, jedoch nicht Beschränkt auf Vinyl, 1-Propenyl, Alkyl, Isopropenyl, n-Butenyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl und dergleichen.
Der Begriff „C₂-C₁₀-Alkinyl" bedeutet wie hier allein oder in Kombination verwendet eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung, wie jedoch nicht beschränkt auf -C≡CH, -C≡CCH₃, -CH₂C≡CH, -CH₂-CH₂-C≡CH, -CH(CH₃)C≡CH und dergleichen.
Der Begriff „C_1-10-Alkoxy" soll wie hier allein oder in Kombination verwendet diejenigen C_1-10-Alkylgruppen von bezeichneter Länge in entweder linearer oder verzweigter oder cyclischer Konfiguration einschließen, die durch einen Ethersauerstoff verknüpft ist, dessen freie Valenzbindung vom Ethersauerstoff ausgeht. Beispiele für lineare Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy und Hexoxy. Beispiele für verzweigtes Alkoxy sind Isopropoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Isopentoxy und Isohexoxy. Beispiele für cyclisches Alkoxy sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
Der Begriff „C₃-C₁₀-Cycloalkyl" bedeutet wie hier verwendet einen Rest von einem oder mehreren gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffen mit 3–10 Kohlenstoffatomen wie, jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl und dergleichen.
Der Begriff „C₅-C₁-Cycloalkenyl" bedeutet wie hier verwendet einen Rest von einem oder mehreren cyclischen Kohlenwasserstoffen mit mindestens einer Doppelbindung mit 5–10 Kohlenstoffatomen wie, jedoch nicht beschränkt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
Der Begriff „C₂-C₆-Cycloheteroalkyl bedeutet wie hier verwendet einen Rest eines völlig gesättigten Heterozyklus wie eines cyclischen Kohlenwasserstoffs, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, unabhängig im Ring enthält, wie Pyrrolidin (1-Pyrrolidin, 2-Pyrrolidin, 3-Pyrrolidin, 4-Pyrrolidin, 5-Pyrrolidin), Pyrazolidin (1-Pyrazolidin, 2-Pyrazolidin, 3-Pyrazolidin, 4-Pyrazolidin, 5-Pyrazolidin), Imidazolidin (1-Imidazolidin, 2-Imidazolidin, 3-Imidazolidin, 4-Imidazolidin, 5-Imidazolidin), Thiazolidin (2-Thiazolidin, 3-Thiazolidin, 4-Thiazolidin, 5-Thiazolidin), Piperidin (1-Piperidin, 2-Piperidin, 3-Piperidin, 4-Piperidin, 5-Piperidin, 6-Piperidin), Piperazin (1-Piperazin, 2-Piperazin, 3-Piperazin, 4-Piperazin, 5-Piperazin, 6-Piperazin), Morpholin (2-Morpholin, 3-Morpholin, 4-Morpholin, 5-Morpholin, 6-Morpholin), Thiomorpholin (2-Thiomorpholin, 3-Thiomorpholin, 4-Thiomorpholin, 5-Thiomorpholin, 6-Thiomorpholin), 1,2-Oxathiolan (3-(1,2-Oxathiolan), 4-(1,2-Oxathiolan), 5-(1,2-Oxathiolan), 1,3-Dioxolan (2-(1,3-Dioxolan), 4-(1,3-Dioxolan), 5-(1,3-Dioxolan), Tetrahydropyran, (2-Tetrahydropyran, 3-Tetrahydropyran, 4-Tetrahydropyran, 5-Tetrahydropyran, 6-Tetrahydropyran), Hexahydropyridazin (1-(Hexahydropyridazin), 2-(Hexahydropyridazin), 3-(Hexahydropyridazin), 4-(Hexahydropyridazin), 5-(Hexahydropyridazin), 6-(Hexahydropyridazin)).
Der Begriff „Aryl" schließt wir hier verwendet carbocyclische aromatische Ringsysteme ein. Aryl soll auch die teilweise hydrierten Derivate der carbocyclischen Systeme einschließen.
Der Begriff „Heteroaryl" schließt wie hier verwendet heterocyclische ungesättigte Ringsysteme, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, ein, wobei Heteroaryl auch die teilweise hydrierten Derivate der nachstehend aufgezählten heterocyclischen Systeme einschließen soll.
Die Begriffe „Aryl" und „Heteroaryl" bedeuten wie hier verwendet ein Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann, oder ein Heteroaryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann, und schließen Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphthyl (1-Naphthyl, 2-Naphthyl), N-Hydroxytetrazolyl, N-Hydroxytriazolyl, N-Hydroxyimidazolyl, Anthracenyl (1-Anthracenyl, 2-Anthracenyl, 3-Anthracenyl), Thiophenyl (2-Thienyl, 3-Thienyl), Furyl (2-Furyl, 3-Furyl), Indolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Chinazolinyl, Fluorenyl, Xanthenyl, Isoindanyl, Benzhydryl, Acridinyl, Thiazolyl, Pyrrolyl (2-Pyrrolyl), Pyrazolyl (3-Pyrazolyl), Imidazolyl (1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl), Triazolyl (1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl), Oxazolyl (2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl), Thiazolyl (2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl), Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrimidinyl (2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl), Pyrazinyl, Pyridazinyl (3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl), Chinolyl (2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chinolyl), Isochinolyl (1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 8-Isochinolyl), Benzo[b]furanyl (2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl, 4-Benzo[b]furanyl, 5-Benzo[b]furanyl, 6-Benzo[b]furanyl, 7-Benzo[b]furanyl), 2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl (2-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 3-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 4-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 5-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 6-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 7-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), Benzo[b]thiophenyl (2-Benzo[b]thiophenyl, 3-Benzo[b]thiophenyl, 4-Benzo[b]thiophenyl, 5-Benzo[b]thiophenyl, 6-Benzo[b]thiophenyl, 7-Benzo[b]thiophenyl), 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl (2-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 3-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 4-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 5-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 6-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 7-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), Indolyl (1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 5-Indolyl, 6-Indolyl, 7-Indolyl), Indazol (1-Indazolyl, 3-Indazolyl, 4-Indazolyl, 5-Indazolyl, 6-Indazolyl, 7-Indazolyl), Benzimidazolyl (1-Benzimidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 4-Benzimidazolyl, 5-Benzimidazolyl, 6-Benzimidazolyl, 7-Benzimidazolyl, 8-Benzimidazolyl), Benzoxazolyl (1-Benzoxazolyl, 2-Benzoxazolyl), Benzothiazolyl (1-Benzothiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 4-Benzothiazolyl, 5-Benzothiazolyl, 6-Benzothiazolyl, 7-Benzothiazolyl), Carbazolyl (1-Carbazolyl, 2-Carbazolyl, 3-Carbazolyl, 4-Carbazolyl), 5H-Dibenz[b,f]azepin (5H-Dibenz[b,f]azepin-1-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-2-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-4-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl), 10,11-Dihydro-5H-Dibenz[b,f]azepin (10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-1-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl) ein.
Der Begriff „Halogen bedeutet wie hier verwendet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Gruppe A
In den Verbindungen von Gruppe A stellt die Erfindung Verbindungen der Formel
wobei
n und m unabhängig eins oder zwei sind,
R¹ C=O, C=S, C₂-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphthyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₃-alkyl, Biphenyl-C₁-C₃-alkyl, Indenyl-C₁-C₃-alkyl, Naphthyl-C₁-C₃-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₃-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl ist, wobei jedes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist und wobei Heteroaryl eine Gruppe ist, ausgewählt aus N-Hydroxytetrazolyl, N-Hydroxytriazolyl, N-Hydroxyimidazolyl, Thiophenyl (2-Thienyl, 3-Thienyl), Furyl (2-Furyl, 3-Furyl), Indolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Chinazolinyl, Xanthenyl, Isoindanyl, Benzhydryl, Acridinyl, Thiazolyl, Pyrrolyl (2-Pyrrolyl), Pyrazolyl (3-Pyrazolyl), Imidazolyl (1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl), Triazolyl (1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl), Oxazolyl (2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl), Thiazolyl (2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl), Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrimidinyl (2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl), Pyrazinyl, Pyridazinyl (3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl), Chinolyl (2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chinolyl), Isochinolyl (1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 8-Isochinolyl), Benzo[b]furanyl (2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl, 4-Benzo[b]furanyl, 5-Benzo[b]furanyl, 6-Benzo[b]furanyl, 7-Benzo[b]furanyl), 2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl (2-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 3-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 4-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 5-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 6-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 7-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), Benzo[b]thiophenyl (2-Benzo[b]thiophenyl, 3-Benzo[b]thiophenyl, 4-Benzo[b]thiophenyl, 5-Benzo[b]thiophenyl, 6-Benzo[b]thiophenyl, 7-Benzo[b]thiophenyl), 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl (2-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 3-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 4-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 5-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 6-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 7-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), Indolyl (1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 5-Indolyl, 6-Indolyl, 7-Indolyl), Indazol (1-Indazolyl, 3-Indazolyl, 4-Indazolyl, 5-Indazolyl, 6-Indazolyl, 7-Indazolyl), Benzimidazolyl (1-Benzimidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 4-Benzimidazolyl, 5-Benzimidazolyl, 6-Benzimidazolyl, 7-Benzimidazolyl, 8-Benzimidazolyl), Benzoxazolyl (1-Benzoxazolyl, 2-Benzoxazolyl), Benzothiazolyl (1-Benzothiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 4-Benzothiazolyl, 5-Benzothiazolyl, 6-Benzothiazolyl, 7-Benzothiazolyl), Carbazolyl (1-Carbazolyl, 2-Carbazolyl, 3-Carbazolyl, 4-Carbazolyl), 5H-Dibenz[b,f]azepin (5H-Dibenz[b,f]azepin-1-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-2-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-3-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-4-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl), 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-1-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl);
R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₃-alkyl, Biphenyl-C₁-C₃-alkyl, Indenyl-C₁-C₃-alkyl, Naphtyl-C₁-C₃-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₃-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -SH, -SR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵, Carboxy, -CO₂R⁴, -CON(R⁵)₂, C₁-C₁₀-Alkyloxy, C₂-C₁₀-Alkenyloxy, C₂-C₁₀-Aalkinyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Alkyloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aryloxy oder Heteroaryloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist;
R³ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₃-alkyl, Biphenyl-C₁-C₃-alkyl, Indenyl-C₁-C₃-alkyl, Naphtyl-C₁-C₃-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₃-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-alkyl, Carboxy, Cyano, Nitro, Halogen, Hydroxy ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können,
R⁴, R¹¹, R¹² und R¹⁷ unabhängig voneinander C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl; Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, N(R¹³)₂, =O, =S, C₁-C₁₀-Alkyloxy, C₂-C₁₀-Alkenyloxy, C₂-C₁₀-Alkinyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy sind, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aryloxy oder Heteroaryloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist, zwei Reste R⁴, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein spiroheterocyclisches System, vorzugsweise Hydantoin, Thiohydantoin, Oxazolidin-2,5-dion bilden können,
R⁵ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₅-alkyl, Biphenyl-C₁-C₅-alkyl, Indenyl-C₁-C₅-alkyl, Naphtyl-C₁-C₅-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₅-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₅-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C₁-C₅-alkyl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁴ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist,
R⁶ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist,
R⁷ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁶ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist,
R⁸, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander H, Nitro, -OCH₃, Cyano, Halogen, -OH, -SH, -SCH₃ sind,
R⁹ H, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist, wobei Alkyl oder Aryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁷ substituiert ist,
R¹⁰ H, Halogen ist
oder R⁹ und R¹⁰ unter Bildung eines Cyclopropylrings miteinander verbunden sein können,
R¹³ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist;
oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base
mit Ausnahme der folgenden Verbindungen
1,3-Dimethyl-7-(2-oxopropyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,
1,3,1',3',7'-Pentamethyl-8-piperazin-1-yl-3,7,3',7'-tetrahydro-7,8'-methanediylbispurin-2,6-dion,
7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,
7-(4-Chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,
7-(2-Chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,
3-Methyl-7-(1-phenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,
3-Methyl-7-(3-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
bereit.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹ C=O, C₁-C₂-Alkyl, C₂-Alkenyl, C₂-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹ C=O, C₁-C₂-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹ C=O oder Aryl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹ Aryl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹ Aryl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹ Phenyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -SH, -SR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -CO₂R⁴, C₁-C₁₀-Alkyloxy, C₂-C₁₀-Alkenyloxy, C₂-C₁₀-Alkinyloxy, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyloxy, Alkenyloxy oder Alkinyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Aryl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR⁵, -SO₂R⁶, -CO₂R⁴ oder C₁-C₁₀-Alkyloxy, wobei jedes Alkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Alkyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Aryl, Cyano, Halogen, -CO₂R⁴ oder C₁-C₁₀-Alkyloxy, wobei jedes Alkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Alkyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R² H, C₁-C₇-Alkyl, Cyano, Halogen oder C₁-C₁₀-Alkyloxy, wobei jedes Alkyl oder Alkyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R² H, Cyano oder Halogen.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A, B und C ist R² H.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A und B ist R³ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-Alkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Hydroxy, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A und B ist R³ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-Alkyl, Hydroxy, wobei jedes Alkyl, oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A und B ist R³ H oder C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A und B ist R³ H oder C₁-C₁₀-Alkyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A und B ist R³ Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A und B ist R³ H.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe C ist R³ C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-Alkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Hydroxy, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe C ist R³ C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy, wobei Alkyl, oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe C ist R³ C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² sub stituiert ist, wobei zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe C ist R³ C₁-C₁₀-Alkyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe C ist R³ Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, wobei jedes Alkyl, Alkylen, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl oder C₂-C₁₀-Alkinyl, wobei jedes Alkyl, Alkylen oder Alkinyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁴ Methyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁵ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, wobei jedes Alkyl, Alkylen, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁴ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁵ C₁-C₁₀-Alkyl oder Aryl, wobei jedes Alkyl oder Aryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁴ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁶ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl oder Aryl, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Aryl unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁶ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₂-C₁₀-Alkenyl, wobei jedes Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁶ H, C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁶ H.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁶ C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁶ C₁-C₁₀-Alkyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁶ Methyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁷ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, wobei jedes Alkyl, Alkylen oder Alkinyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁶ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁷ C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁶ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁷ C₁-C₁₀-Alkyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁸ -OCH₃.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R⁹ Aryl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹¹ C₁-C₁₀-Alkyl, Aryl, Cyano, Halogen, wobei jedes Alkyl oder Aryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹¹ Halogen.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹² C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, wobei jedes Alkyl, Alkylen, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹² Aryl, Heteroaryl oder Hydroxy, wobei jedes Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹² Phenyl, Pyridyl oder Pyrrolidinyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹² Hydroxy.
In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A ist R¹² Halogen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug oder Hydrat davon als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Inaktivierung durch DPP-IV unterliegenden Proteinen verbunden sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Stoffwechselstörungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zum Senken des Blutzuckerspiegels.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes Typ 2.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von beeinträchtigter Glucosetoleranz (IGT).
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von beeinträchtigtem Nüchternglucosespiegel (IFG).
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung von Hyperglykämie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zum Verzögern des Fortschreitens von beeinträchtigter Glucosetoleranz (IGT) zu Diabetes Typ 2.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zum Verzögern des Fortschreitens von nicht Insulin benötigender Diabetes Typ 2 zu Insulin benötigender Diabetes Typ 2.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Anzahl und/oder der Größe von Betazellen in einem Säugerpatienten.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Betazellentartung, insbesondere Apoptose von Betazellen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen der Nahrungsmittelaufnahme.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Appetitregulierung oder Sättigungsherbeiführung.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dyslipidämie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von funktioneller Dyspepsie, insbesondere Reizdarmsyndrom.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die mit einer Inaktivierung durch DPP-IV unterliegenden Proteinen verbunden sind, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen dies benötigenden Patienten umfasst.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verfahren zur Behandlung von vorstehend erwähnten Erkrankungen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen dies benötigenden Patienten umfasst.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen, einschließlich Sal zen von organischen Säuren und Mineralsäuren hergestellt werden. Beispiele für derartige Salze schließen Salze von organischen Säuren wie Ameisensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und dergleichen ein. Geeignete anorganische Säureadditionssalze schließen Salze von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und dergleichen ein. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze schließen die dem Fachmann bekannten pharmazeutisch verträglichen Salze ein, die in Journal of Pharmaceutical Science, 66. 2 (1977) aufgezählt sind.
Auch als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze vorgesehen sind die Hydrate, die ebenso die vorliegenden Verbindungen bilden können.
Die Säureadditionssalze können als direkte Produkte aus Verbindungssynthesen erhalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann die freie Base in einem geeigneten die entsprechende Säure enthaltenden Lösungsmittel gelöst und das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels oder sonstiges Auftrennen des Salzes und Lösungsmittels isoliert werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit standardmäßigen Lösungsmitteln mit niedrigem Molekulargewicht unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren Solvate bilden.
Es sollte klar sein, dass sich die Erfindung auf alle stereoisomeren Formen der beanspruchten Verbindungen sowie die Racemate erstreckt.
Arzneimittel
In einem anderen Aspekt schließt die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang Arzneimittel ein, die mindestens eine die enzymatische Aktivität von DPP-IV hemmende Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug oder Hydrat davon als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Arzneimittel, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können durch herkömmliche Techniken z.B. wie in Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 10. Ausgabe, 1995 beschrieben hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können als herkömmliche Formen, z.B. Kapseln, Tabletten, Aerosole, Lösungen, Suspensionen oder topische Applikationen vorkommen.
Typische Zusammensetzungen schließen eine die enzymatische Aktivität von DPP-IV hemmende Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches basisches Additionssalz oder Prodrug oder Hydrat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, bei welchem es sich um einen Träger oder ein Verdünnungsmittel handeln kann, oder verdünnt durch einen Träger, oder eingekapselt in einem Träger, der in Form einer Kapsel, eines Tütchens, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann, ein. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen können herkömmliche Techniken zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Zum Beispiel wird die Wirkverbindung mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Ampulle, einer Kapsel, eines Tütchens, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikulum, Exzipient oder Medium für die Wirkverbindung wirkt. Die Wirkverbindung kann auf einem granulären festen Behälter, z.B. in einem Tütchen adsorbiert werden. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethyliertes Rhizinusöl, Erdnussöl, Olivenöl, Gelatine, Lactose, Terra alba, Saccharose, Dextrin, Magnesiumcarbonat, Zucker, Cyclodextrin, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Stearinsäure oder Niederalkylether von Cellulose, Kieselsäure, Fettsäuren, Fettsäureamine, Fettsäuremonoglyceride und Diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Polyoxyethylen, Hydroxymethylcellulose und Polyvinyl pyrrolidon. Gleichermaßen kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes beliebige auf dem Fachgebiet bekannte Material mit Dauerfreisetzung wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder gemischt mit einem Wachs einschließen. Die Formulierungen können auch Netzmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Geschmackstoffe einschließen. Die Formulierungen der Erfindung können derart formuliert werden, dass sie nach Verabreichung an den Patienten durch Einsetzen von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren eine schnelle, dauerhafte oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellen.
Die Arzneimittel können sterilisiert und falls gewünscht mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern und/oder Farbsubstanzen und dergleichen gemischt werden, die mit den Wirkverbindungen nicht nachteilig reagieren. Der Verabreichungsweg kann ein beliebiger Weg, der die die enzymatische Aktivität von DPP-IV hemmende Wirkverbindung der Erfindung wirksam zu der entsprechenden oder gewünschten Wirkungsstelle transportiert, wie oral, nasal, pulmonal, bukkal, subdermal, interdermal, transdermal oder parenteral, z.B. rektal, durch Depot, subkutan, intravenös, intraurethal, intramuskulär, intranasal, als opthalmische Lösung oder eine Salbe sein, wobei der orale Weg bevorzugt ist.
Wird ein fester Träger zur oralen Verabreichung verwendet, kann das Präparat tablettiert, in einer harten Gelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform platziert oder in Form eines Trochus oder einer Pastille vorliegen. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspension oder Lösung vorliegen.
Zur nasalen Verabreichung kann das Präparat eine die enzymatische Aktivität von DPP-IV hemmende Verbindung der Erfindung gelöst oder suspendiert in einem flüssigen Träger, insbesondere einem wässrigen Träger zur Aerosolanwendung enthalten. Der Träger kann Zusätze wie Löslichmacher, z.B. Proplyenglycol, oberflächenaktive Mittel, Absorptionsverbesserer wie Lecithin (Phosphatidylcholin) oder Cyclodextrin oder Konservierungsmittel wie Parabene enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung sind insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wässrige Lösungen mit der in polyhydroxiliertem Rhizinusöl gelösten Wirkverbindung geeignet.
Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenhydratträger oder Bindemittel oder dergleichen sind zur oralen Anwendung besonders geeignet. Bevorzugte Träger für Tabletten, Dragees oder Kapseln schließen Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ein. Ein Sirup oder Elixier kann in Fällen verwendet werden, in welchen ein gesüßtes Vehikulum eingesetzt werden kann.
Eine typische Tablette, die durch herkömmliche Tablettiertechniken hergestellt werden kann, kann Folgendes enthalten:

Kern:

Wirkverbindung (als freie Verbindung oder Salz davon)	250 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil)^®	1,5 mg
Cellulose, mikrokristallin (Avicel)^®	70 mg
Modifizierten Cellulosegummi (Ac-Di-Sol)^®	7,5 mg
Magnesiumstearat	Ad.

Beschichtung:

HPMC, etwa 9 mg

Mywacett 9–40 T etwa 0,9 mg
Die Verbindungen der Formel I und Formel II können einem Säuger, insbesondere einem Menschen verabreicht werden, der eine derartige Behandlung, Vorbeugung, Eliminierung, Linderung oder Verbesserung der verschiedenen wie vorstehend erwähnten Erkrankungen, z.B. von Stoffwechselstörungen, Diabetes Typ 2, Hyperglycemie, beeinträchtigter Glucosetoleranz (IGT), beeinträchtigtem Nüchternglucosespiegel (IFG), Betazellentartung, Apoptose von Betazellen, Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, Fettsucht, Dyslipidämie und funktionelle Dyspepsie, insbesondere Reizdarmsyndrom, benötigt. Insbesondere werden die Verbindungen der Formnel I oder Formel II zur Vorbeugung oder Behandlung von Diabetes Typ 2 als nützlich betrachtet. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I oder Formel II zum Senken des Blutzuckerspiegels, Vorbeugung von Hyperglycämie, Verzögerung des Fortschreitens von beeinträchtigter Glucosetoleranz zu Diabetes Typ 2, Verzögerung des Fortschreitens von nicht Insulin benötigender Diabetes Typ 2 zu Insulin benötigender Diabetes Typ 2, Erhöhung der Anzahl und/oder Größe von Betazellen in einem Säugerpatienten oder Appetitregulierung oder Sättigungsherbeiführung nützlich sein. Der mit einer Verbindung der Formel I oder II zu behandelnde Säuger ist vorzugsweise ein Mensch, kann jedoch auch ein Tier, sowohl ein domestiziertes Tier z.B. ein Haustier als auch ein nicht domestiziertes Tier wie ein wild lebendes Tier sein.
Die Verbindungen der Erfindung sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Zum Beispiel können bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von etwa 0,05 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 500 mg täglich verwendet werden. Eine besonders bevorzugte Dosierung beträgt etwa 0,5 mg bis etwa 250 mg täglich. Bei der Auswahl einer Kur für Patienten kann es häufig nötig sein, mit einer höheren Dosierung zu beginnen, und wenn der Zustand unter Kontrolle ist, die Dosierung zu reduzieren. Die genaue Dosis hängt vom Verabreichungsweg, von der gewünschten Therapie, von der verabreichten Form, von dem zu behandelnden Patienten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten und der Vorliebe und Erfahrung des Arztes oder Tierarztes der Wahl ab.
Im Allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Dosierungseinheitsform aufgeteilt, die etwa 0,05 bis etwa 1000 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Dosierungseinheit umfasst.
Gewöhnlich umfassen zur oralen, nasalen, pulmonalen oder transdermalen Verabreichung geeignete Dosierungsformen etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,5 mg bis etwa 250 mg der Verbindungen, gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Erfindung umfasst auch Prodrugs einer Verbindung der Erfindung, die sich bei Verabreichung durch Stoffwechselprozesse einer chemischen Umwandlung unterziehen, bevor sie zu pharmakologischen Wirkstoffen werden. Im Allgemeinen sind derartige Prodrugs funktionelle Derivate einer Verbindung der Erfindung, die in vivo in eine Verbindung der Erfindung leicht umgewandelt werden können. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung von geeigneten Prodrugderivaten sind z.B. in „Design of Prodrugs", Herausgeber H. Bundgard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Die Erfindung umfasst auch wirksame Stoffwechselprodukte einer Verbindung der Erfindung. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann auf vielen Wegen durchgeführt werden. Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die analog zu der Herstellung von ähnlichen bekannten Verbindungen hergestellt werden können. Eine besonders nützliche Synthese ist nachstehend umrissen.
Kombinationsbehandlungen
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes in einer Kur, die zusätzlich die Behandlung mit einem anderen Antidiabetikum umfasst. Im vorliegenden Kontext schließt der Ausdruck „Antidiabe tikum" Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Insulinresistenz und Erkrankungen, in welchen Insulinresistenz der pathophysiologische Mechanismus ist, ein.
In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist das Antidiabetikum Insulin oder GLP-1 oder ein beliebiges Analogon oder Derivat davon.
In einer anderen Ausführungsform ist das Antidiabetikum ein hypoglycämisches Mittel, vorzugsweise ein orales hypoglycämisches Mittel.
Orale hypoglycämische Mittel sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulfonylharnstoffen, Insulinsekretagogen, bei welchen es sich nicht um Sulfonylharnstoffe handelt, Biguaniden, Thiazolidindionen, alfa-Glucosidasehemmer, Glucagonantagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffnern, Insulinsensibilisatoren, Leberenzymhemmern, Glucoseaufnahmemodulatoren, den Lipidstoffwechsel modifizierenden Verbindungen, die Nahrungsmittelaufnahme senkenden Verbindungen und Mitteln, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal von β-Zellen wirken.
Unter den Sulfonylharnstoffen sind Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid und Gliclzid bevorzugt.
Unter den Insulinsekretagogen, bei welchen es sich nicht um Sulfonylharnstoffe handelt, sind Repaglinid und Nateglinid bevorzugt.
Unter den Biguaniden ist Metformin bevorzugt.
Unter den Thiazolidindionen sind Troglitazon, Rosiglitazon und Ciglitazon bevorzugt.
Unter den Glucosidasehemmern ist Acarbose bevorzugt.
Unter den Mitteln, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal von β-Zellen wirken, sind folgende bevorzugt: Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Repaglinid.
Verfahren zum Messen der Aktivität von die enzymatische Aktivität von CD26/DPP-IV hemmenden Verbindungen
Zusammenfassung
Chemische Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit zum Hemmen der enzymatischen Aktivität von gereinigtem CD26/DPP-IV getestet. Kurz gesagt wird die Aktivität von CD26/DPP-IV in vitro durch seine Fähigkeit zum Spalten des synthetischen Substrats Gly-Pro-p-Nitroanilid (Gly-Pro-pNA) gemessen. Die Spaltung von Gly-Pro-pNA durch DPP-IV setzt das Produkt p-Nitroanilid (pNA) frei, dessen Vorkommensrate direkt proportional zu der Enzymaktivität ist. Eine Hemmung der Enzymaktivität durch spezifische Enzymhemmer verlangsamt die Bildung von pNA. Eine stärkere Wechselwirkung zwischen einem Hemmer und dem Enzym führt zu einer langsameren Bildungsrate von pNA. Folglich ist die Hemmung der Akkumulationsrate von pNA ein direktes Maß für die Stärke der Enzymhemmung. Die Akkumulation von pNA wird spektrophotometrisch gemessen. Die Hemmungskonstante Ki für jede Verbindung wird durch Inkubieren von festgesetzten Enzymmengen mit einigen verschiedenen Hemmer- und Substratkonzentrationen bestimmt.
Materialien:
Die folgenden Reagenzien und Zellen sind im Handel erhältlich

Schweine-CD26/DPP-IV (Sigma D-7052), Gly-Pro-pNA (Sigma G0513).
Testpuffer: 50 mM Tris pH 7,4, 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100.

Gly-Pro-pNA-Spaltungstest für CD26
Die Aktivität von gereinigtem CD26/DPP-IV wird in Reaktionen getestet, die Folgendes enthalten:
70 μl Testpuffer
10 μl Hemmer oder Puffer
10 μl Substrat (Gly-Pro-pNA von einer 0,1 m Stammlösung in Wasser) oder Puffer
10 μl Enzym oder Puffer
Reaktionen, die identische Enzymmengen, jedoch variierende Hemmer- und Substratkonzentrationen oder Puffer als Kontrolle enthalten, werden parallel in einzelnen Mulden einer 96-Mulden-ELISA-Platte angeordnet. Die Platte wird bei 25°C inkubiert und die Absorption nach 60 minütiger Inkubation bei 405 nm abgelesen. Die Hemmerkonstanten werden durch nicht lineare regressionshyperbolische Anpassung berechnet und das Ergebnis als Hemmungskonstante (Ki) in nM ausgedrückt.
Diabetesmodell
Das Zucker Diabetic Fatty (ZDF) Rattenmodell kann zum Untersuchen der Wirkungen der Verbindungen der Erfindung sowohl auf die Behandlung als auch die Vorbeugung von Diabetes verwendet werden, da Ratten dieses Unterstamms anfänglich prädiabetisch sind, obwohl sie über eine Dauer von sechs Wochen eine schwere durch erhöhte HbA1c-Spiegel charakterisierte Diabetes Typ 2 entwickeln. Derselbe Stamm kann zum Vorhersagen der klinischen Wirksamkeit von anderen antidiabetischen Arzneimitteltypen verwendet werden. Zum Beispiel sagt das Modell die Leistungsfähigkeit und beschränkte klinische Wirksamkeit von Thiazolidindioninsulinsensibilisatorverbindungen vorher.
BEISPIELE
Eine weitere detaillierte Beschreibung der Erfindung ist in Bezug auf die folgenden Beispiele bereitgestellt.
Präperative HPLC (Verfahren A1)
Säule: Waters-Radialkompressionssäule, Prep NovaPak c18 25 × 100, plus eine Vorsäule des Typs Waters Prep NovaPak HR c18 25 × 10, in einem Kompressionsmodulgehäuse des Typs Waters PrepLC 25 × 100. Puffer: linearer Gradient 5 – 95% in 15 min, MeCN, 0,1 % TFA, Fließrate 15 ml/min. Die gepoolten Fraktionen werden entweder zum Trocknen im Vakuum eingedampft oder bis zum Entfernen des MeCN im Vakuum eingedampft und dann eingefroren und gefriergetrocknet.
Präparative HPLC (Verfahren A2)
Säule: 1.9 × 15 cm Waters XTerra RP-18. Puffer: linearer Gradient 5 – 95% in 15 min, MeCN, 0,1 % TFA, Fließrate 15 ml/min. Die gepoolten Fraktionen werden entweder zurm Trocknen im Vakuum eingedampft oder bis zum Entfernen des MeCN im Vakuum eingedampft und dann eingefroren und gefriergetrocknet.
Präparative HPLC (Verfahren A3)
Säule: Supelcosil ABZ + Plus, 25 cm × 10 mm, 5 μm. Lösungsmittel A: 0,1% TFA/Wasser, Lösungsmittel B: MeCN. Eluentzusammensetzung: 5 min. 100% A, linearer Gradient 0 – 100% B in 7 min, 100% B in 2 min. Fließrate 5 ml/min. Man lässt die Säule für eine Dauer von 4 min in 100% A vor dem nächsten Durchgang äquilibrieren.
HPLC-MS (Verfahren B)
Säule: Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id. Puffer: linearer Gradient 10% – 100% in 7,5 min, MeCN, 0,01% TFA, Fließrate 1.0 ml/min. Nachweis 210 nm (analoger Output von Diodenarraydetektor), MS-Nachweis Ionisierungsmodus API-ES, Scan 100 – 1000 amu Schritt 0.1 amu.
HPLC-MS (Verfahren C)
Die folgende Apparatur wurde verwendet:

• Einzelquadropolmassenspektrometer des Typs Sciex API 100
• Quardpumpe des Typs Perkin Elmer Series 200
• Autosampler des Typs Perkin Elmer Series 200
• UV-Detektor des Typs Applied Biosystems 785A
• Abdampflichtstreuungsdetektor des Typs Sedex 55
• Eine Valco-Säulenschaltung mit einem Valco-Bedienungselement, gesteuert durch zeitliche Abläufe der Pumpe.

Die auf einem Macintosh PowerPC 7200 Computer betriebene Sciex-Sample-Steuersoftware wurde für die Instrumentsteuerung Datenerfassung verwendet.
Die HPLC-Pumpe wurde an vier Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:

A: Acetonitril
B: Wasser
C: 0,5%iges TFA in Wasser
D: 0,02 M Ammoniumacetat

Es ist nötig, dass die Proben etwa 500 μg/ml der zu analysierenden Verbindung in einem akzeptablen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, THF, Wasser und Gemischen davon enthalten (hohe Konzentrationen von stark eluierenden Lösungsmittel stören die Chromatographie mit geringen Acetonitrilkonzentrationen).
Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durch Injizieren von 20 μL der Probenlösung in die Säule durchgeführt, die mit einem Gradienten aus Acetonitril in entweder 0,05% TFA oder 0,002 M Ammoniumacetat eluiert wurde. Je nach Analyseverfahren wurden variierende Elutionsbedingungen verwendet.
Das Eluat aus der Säule wurde durch einen Fluss auftrennenden T-c-Anschluss geleitet, der etwa 20 μl/min (1/50) durch eine etwa 1 m lange Quarzstaubkapillare mit 75 μ an der API-Grenzfläche des API 100-Spektrometers durchließ.
Die übrigen 1,48 ml/min (49/50) wurden durch den UV-Detektor und zu dem ELS-Detektor geleitet.
Während der LC-Analyse wurden die Detektionsdaten zusammen von dem Massenspektrometer, dem UV-Detektor und dem ELS-Detektor erhalten.
Die für die verschiedenen Verfahren verwendeten LC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in den folgenden Tabellen angegeben.
Analytische HPLC (Verfahren D)
Säule 2,4 × 20 cm RP18. Puffer pH = 3,0 (H₃PO₄), Acetonitril. Fließrate 1,0 ml/min. UV-Detektion. Merck Hitachi System.
Allgemeine Piperazinsynthese Verfahren I
Das Verfahren ist in Synthesis, 3, 1984, 271–274, Synthesis, 12, 1981, 969–971. Synthesis, 10, 1982, 861–864. Synthesis, 4, 1991, 318–319 beschrieben.
Schritt A: Herstellung von Oxazolidin-2,5-dionderivaten
Die Aminosäure (25,6 mol) wurde in THF (100 ml) aufgeschlämmt, Phosgen (20%ig in Toluol) (3,05 g, 30,8 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung fiel in Form von weißen Kristallen aus. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt B: Herstellung von (2-Aminopropionylamino)essigsäuremethylesterderivate
Das vorstehende Oxazolidin-2,5-dionderivat (27,1 mmol), gelöst in THF (50 ml) wurde einer Aufschlämmung von Glycinmethylesterhydrochlorid (3,75g, 29,9 mmol) und TEA (7,4 g, 73,3 mmol) in DCM (50 ml) bei 0°C zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und es wurde für eine Dauer von 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert (TEA, HCl), und der Überstand im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten. Das Produkt wurde ohne jegliche weitere Reinigung verwendet.
Schritt C: Herstellung von Piperazin-2,5-dionderivaten
Das vorstehende (2-Aminopropionylamino)essigsäuremethylesterderivat (28,6 mmol) wurde in Xylol (200 ml) aufgeschlämmt und für eine Dauer von 96 Stunden unter Rückfluss gekocht (140°C). Ein rohes schwärzliches kristallines Material wurde abfiltriert. Die Kristalle wurden aus Methanol und Kohle umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurde.
Schritt D: Herstellung von Piperazinederivaten
Das vorstehende Piperazin-2,5-dionderivat (1,1 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst. LiAlH₄ wurde in kleinen Portionen unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 15 Stunden bei 70°C gerührt. Wasser wurde zugetropft, bis das Gemisch weiß war. K₂CO₃ wurde zugesetzt, bis das Gemisch eine filtrierbare Konsistenz aufwies. Das Gemisch wurde filtriert, im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung in Form eines Öls erhalten wurde.
Allgemeines Piperazinsyntheseverfahren II
Schritt E und F sind in J. Org. Chem. 50 (24), 1985, 4796–4799 beschrieben, während Schritt D wie vorstehend beschrieben ist.
Schritt E: Herstellung von t-Boc-dipeptideestern
Die t-Boc-Aminosäure (9,4 mmol) wurde in trockenem DCM (25 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (9,6 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochorid (9,9 mmol) wurden bei 0–5°C zugesetzt. Es wurde für eine Dauer von einer halben Stunde weiter gerührt, wonach das Aminosäuremethylesterhydrochlorid (10,3 mmol) und TEA (10,7 mmol) bei 0–5°C zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in 0,5 M Kaliumhydrogensulfat (50 ml) gegossen und filtriert. Die organische Phase wurde isoliert und mit 10%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt F: Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen
Der t-Boc-Dipeptidmethylester (11,6 mmol) wurde in Ameisensäure (60 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2½ Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei 35°C unter Hochvakuum entfernt und das rohe Dipeptidesterformiat in einem Gemisch aus trockenem sec-Butylalkohol (24 ml) und trockenem Toluol (12 ml) gelöst. Die Lösung wurde für eine Dauer von 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach etwa einer Stunde begann das Diketopiperazin aus der heißen Reaktion auszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0–5°C abgekühlt, und die weißen Diketopiperazinkristalle wurden abfiltriert.
Abkürzungen
Allgemeines Verfahren (A)
R¹, R³, X und n sind wie in Formel I definiert
Schritt A: 8-Chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (Avocado, UK) (0,2 g, 0,93 mmol) und das Arylmethylhalogenid (0,93 mmol) K₂CO₃ (0,257g, 18,6 mmol) und DMF (5 ml) werden in einem Szintillationsgefäß (20 ml) gemischt. Die Gefäße werden vorsichtig verschlossen und die Reaktionsgemische für eine Dauer von 121 Stunden bei 100°C geschüttelt. Nach Abkühlen werden Kochsalzlösung (5 ml) und Ethylacetat (5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsgemische werden für eine Dauer von 10 Stunden geschüttelt. Die Ethylacetatphase wird in ein neues Scintillationsgefäß dekantiert. Die Wasser/DMF-Phase wird dann mit DCM (5 ml) extrahiert. Die DCM- und Ethylacetatphasen werden kombiniert und in einem Speedvac eingedampft. Der Rückstand wird ohne jegliche Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Schritt B: 8-Chlor-7-(arylmethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionderivat (50 mg, 0,15 mmol) wird in Methoxyethanol (1 ml) in einem Scintillationsgefäß mit 4 ml gelöst. Das Piperazinderivat (0,235 mmol) und TEA (32 mg, 43 μl, 0,31 mmol) werden zugesetzt. Die Gefäße werden vorsichtig verschlossen und für eine Dauer von 7 Tagen bei 100°C geschüttelt. Die Reaktionsgemische werden in einem Speedvac eingedampft. Jedem Gefäß werden Methanol (1 ml) und 1N HCl (0,5 ml) zugesetzt, für eine Dauer von 10 Stunden geschüttelt und in einem Speedvac eingedampft. Die Proben werden durch präperative HPLC (Verfahren A1) gereinigt.
Die gereinigten Verbindungen werden durch LC-MS analysiert.
Allgemeines Verfahren (B)
R¹, R³, R⁶, R⁷, X und n sind wie in Formel I definiert.
Schritt A: Das Ausgangsmaterial 3-Benzyl-8-brom-3,7-dihydropurin-2,6-dion oder 3-Methyl-8-brom-3,7-dihydropurin-2,6-dion (16 μmol) wird in einem Gemisch aus DMF und DIEA (3% DIEA, 250 μl) gelöst. Substituiertes Benzylbromid oder andere Alkylierungsmittel (16,8 umol, 1,05 Äquiv.) werden in DMF (100 μl) gelöst und zugesetzt. Das Gemisch wird für eine Dauer von 2 Stunden auf 65°C erwärmt.
Schritt B: Alkylierungsreagens R⁶-X (32 μmol) wird in DMF (100 μl) gelöst und dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von TMG in DMF (1,16 ml TMG verdünnt auf 5,8 ml, 48 μl). Das Gemisch wird bei 65°C für eine Dauer von 4 Stunden gehalten.
Schritt C: Diamin (200 μmol) wird in einem Gemisch aus DMF und DIEA (3% DIEA, 200 μl) gelöst und dem vorstehenden Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Reaktion wird bei 65°C für eine Dauer von 1 bis 4 Tagen gehalten. Die Proben werden unter Verwendung von HOAc (20 μl) neutralisiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in DMSO/H₂O (4:1, 500 μl) gelöst und durch HPLC (Verfahren A3) gereinigt.
Allgemeines Verfahren (C)
Schritt A: Der erste Reaktionsschritt ist identisch mit Schritt A im allgemeinen Verfahren (A)
Schritt B: 8-Chlor-7-(arylmethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionderivat (1 eq.), Piperazin (3 Äqu.) und TEA (5 eq) werden in einem geeigneten Lösungsmittel in einem geschlossenen Gefäß in einen Mikrowellenofen (CEM-MARSX-Mikrowellengerät, Magnetronfrequenz: 2455 MHz. Power Output: 1200 Watt.) bei 150°C für eine Dauer von 4 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Vakuum eingedampft. Das restliche Öl wird auf einer Silicagelsäule mit DCM/MeOH (3:1) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wird. Das Öl kann in DCM gelöst werden, um durch Zugabe von Salzsäure in Ether das Hydrochloridsalz zu erhalten. In einer anderen Ausfüh rungsform können die Proben durch präperative HPLC (Verfahren A2) gereinigt werden. Die gereinigten Verbindungen werden durch LC-MS analysiert.
Alle Reaktionen werden in geschlossenen Gefäßen durchgeführt: XP 1500 Plus Gefäßaufbau mit einer vorgegebenen Temperatur in einem geeignetem Lösungsmittel. Gewöhnliche Lösungsmittel wie MeOH, EtOH, iPrOH, H2O, DMF und DMSO werden verwendet.
Allgemeines Verfahren (D)
Schritt A: Der erste Reaktionsschritt ist identisch mit Schritt A im allgemeinen Verfahren (A)
Schritt B: 8-Chlor-7-(arylmethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionderivat (1,64 mmol), Amin (2,39 mmol) und Kaliumcarbonat (2,4 mmol) wurden in DMF (30 ml) bei 100°C für eine Dauer von 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zum Trocknen im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf einer Silicagelsäule gereinigt (Eluent: Ethylacetat/Methanol/Triethylamin (90:10:2)), wodurch die reine Base erhalten wurde. Das Hydrochloridsalz kann durch Lösen der Base in Isopropanol und Zugabe von Salzsäure in Diethylether zu der Lösung hergestellt werden.
Allgemeines Verfahren (E): Herstellung von 6-substituierten [1,4]-Diazepanen
1,4-Dibenzyl-[1,4]diazepan-5,7-dion wird in THF mit NaH als Base zu dem Natriumsalz umgewandelt und mit R³-X-Alkylierungsmittel, z.B. Benzylbromid bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt, z.B. 1,4,6-Tribenzyl[1,4]diazepan-5,7-dion wird durch Behandlung mit LiA1H4 in THF bei erhöhter Temperatur zu dem 1,4,6-Tribenzyl[1,4]diazepan reduziert. Die N-Benzylgruppen werden durch katalytische Hydrierung in EtOH:AcOH (1:1) unter Verwendung von Pd/C als Katalysator entfernt.
Beispiel 1 7-Benzyl-8-(6-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA
Schritt A: Herstellung von 1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-6-carbonsäure·Na-Salz (1A)
N,N'-Dibenzylethylendiamin (4,9 ml, 20,8 mmol) wurde in Toluol (200 ml), Triethylamin (8,94 ml, 64,5 mmol) und Methanol (20 ml) gelöst, und 3-Brom-2-brommethylpropionsäure (5,12 g, 20,8 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Stunden erwärmt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rest in Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) erneut gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit 6N Salzsäure bis pH = 2 angesäuert, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, und dann wurde 10%iges wässriges Natriumhydroxid bis pH = 12 zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit 4 × 150 ml Ethylacetat gewaschen und dann zum Trocknen eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) und trockenem Methanol (20 ml) suspendiert, und die Salze wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde eingedampft und durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 10%igem Methanol in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, um 5,09 g 1A in Form eines gelben Schaums mit 70%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,31 (10H, m), 3,78 (4H, m), 3,18 (4H, m), 2,81 (3H, m), 2,58 (2H, m), HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 325 (M + 1), R_t = 1,55 min.
Schritt B: Herstellung von (1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-6-yl)methanol (1B)
Das Natriumsalz von 1,4-Dibenzyl[1,4]diazepane-6-carbonsäure (1A) (2,36 g, 6,81 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre gelöst, und Lithiumaluminiumhydrid (0,50 g, 13,6 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und dann bis zum Stoppen der Schaumbildung mit Wasser abgeschreckt. Ethylacetat (200 ml) und festes Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, bis eine weiße Suspension erschien, und man ließ das Gemisch für eine Dauer von einer halben Stunde ruhen. Die Suspension wurde durch Celite filtriert, das mit 3 × 50 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und die wässrige Schicht mit 3 × 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 2,06 g 1B in Form eines gelben Öls mit 97%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,28 (10H, m), 3,61 (4H, s), 3,55 (2H, d), 2,99 (2H, dd), 2,73 (2H, dd), 2,57 (4H, m), 1,93 (1H, m).
HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 311 (M + 1), R_t = 1.24 min.
Schritt C: Herstellung von ([1,4]Diazepan-6-yl)methanol (1C)
(1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-6-yl)methanol (1B) (1,02 g, 3,28 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) und Essigsäure (8 ml) gelöst, und Palladium (10 Gew.-%) auf Aktivkohle (0.2 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einer Parr-Apparatur bei 45 psi. für eine Dauer von 6 Tagen hydriert und zweimal filtriert. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und das Rohprodukt wurde in Wasser (2 ml) gelöst, und gesättigtes Kaliumcarbonat wurde bis pH = 13 zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit 4 × 10 ml Ethylacetat gewaschen und das Wasser abgedammpft. Das Rohprodukt wurde durch präperative HPLC (Verfahren A1, R_t = 2,27 min.) gereinigt, um 5,3 g 1C einschließlich Kaliumcarbonatsalz zu erhalten.
HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 131 (M + 1), R_t = 0,33 min.
Schritt D: Herstellung von 7-Benzol-8-(6-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA (1)
([1,4]Diazepan-6-yl)methanol (1C) einschließlich Kaliumcarbonatsalze (ca. 1 mmol) wurde in trockenem DMF (200 ml) suspendiert, und 7-Benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (199,9 mg, 0,656 mmol) und Kaliumcarbonat (453 mg, 3,28 mmol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 24 Stunden gerührt, für eine Dauer von 3 Stunden auf 60°C erwärmt, für eine Dauer von 5 Stunden auf 95°C erwärmt und für eine Dauer von 2 Stunden auf 120°C erwärmt. Man ließ die Suspension auf Raumtemperatur abkühlen, und die weißen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft und durch präparative HPLC (Verfahren A2, R_t = 2,52 min.) gereinigt, um 8 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Öls mit 1%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,30 (3H, m), 7,14 (2H, d), 5,53 (2H, s), 3,80-3,05 (16H, m), 2,09 (1H, m). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 399 (M + 1), R_t = 1,75 min.
Beispiel 2 7-Benzyl-8-(6-hydroxy[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA
Schritt A: Herstellung von 1,4-Dibenzyl-[1,4]diazepan-6-ol (2A)
N,N'-Dibenzylethylenediamin (4,9 ml, 20,8 mmol) wurde in Toluol (200 ml), Triethylamin (8,94 ml, 64,5 mmol) gelöst, und 1,3-Dibrom-2-propanol (4,53 g, 20,8 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 4 Tagen erwärmt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rest in Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit 6N Salzsäure bis pH = 2 angesäuert, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 × 100 ml Ethylacetat gewaschen und das vereinigte organische Material mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, um 3,59 g 2A in Form eines gelben Öls mit 59%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,30 (10H, in), 3,81 (1H, m), 3,67 (4H, s), 2,90 (2H, dd), 2,74-2,60 (6H, m). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 297 (M + 1), R_t = 1,49 min.
Schritt B: Herstellung von [1,4]Diazepan-6-ol·HOAc (2B)
1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-6-ol (2A) (873 mg, 2,95 mmol) wurde für eine Dauer von 21 Tagen wie in Beispiel 1, Schritt C beschrieben hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal filtriert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, um 420 mg 2B in Form von gelben Kristallen mit 60%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 4,07 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,27-2,98 (8H, m), 1,92 (6H, s). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 117 (M + 1), R_t = 0,36 min.
Schritt C: Herstellung von 7-Benzyl-8-(6-hydroxy[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA (2)
[1,4]Diazepan-6-olacetat (2B) (116 mg, 0,49 mmol) und 7-Benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (100 mg, 0,33 mmol) wurden in 2-Propanol (20 ml) und Triethylamin (0,68 ml, 4,9 mmol) gelöst, und das Gemisch wurde Mikrowellen (150°C, 6 bar, 300 W, 8 Stunden) ausgesetzt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rest wurde in Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) erneut gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit Kaliumhydrogensulfat bis pH = 2 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und wässriges Natriumhydroxid wurde bis pH = 12 zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 × 50 ml Dichlormethan extrahiert, und dem vereinigten organischen Material wurde überschüssige Trifluoressigsäure zugesetzt und dies eingedampft, um 123 mg der Titelverbindung in Form eines braunen Öls mit 75%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,31 (3H, m), 7,14 (2H, m), 5,59 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,27-4,02 (14H, m). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 385 (M + 1), R_t = 1,52 min.
Beispiel 3 7-Benzyl-8-(3-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA
Schritt A: Herstellung von 1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-2-carbonsäuremethylester (3A)
N,N'-Dibenzylpropan-1,3-diamin (Sandstroem, J. et al, Tetrahedron, EN, 34, 1978, 371–378) (2,0 g, 7,86 mmol), Methyl 2,3-dibrompropionat (1,28 ml, 7,86 mmol) und Kaliumcarbonat (2,17 g, 15,72 mmol) wurden in trockenem Dimethylformamid (125 ml) und Methanol (20 ml) gelöst, und das Gemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 6 Tagen erwärmt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurden zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 × 200 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan 1:6 als Eluent gereinigt. Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, um 180 mg 3A in Form eines klaren Öls mit 7%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,29 (10H, m), 3,71 (3H, s), 3,62 (4H, s), 3,33-2,51 (7H, m), 1,74 (2H, m). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 339 (M + 1), R_t = 2,76 min.
Schritt B: Herstellung von (1,4-Dibenzyl-[1,4]diazepan-2-yl)-methanol (3B)
1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-2-carbonsäuremethylester (3A) (180 mg, 0,53 mmol) wurde durch das in Beispiel 1, Schritt B beschriebene Verfahren reduziert und gereinigt, um 169 mg 3B in Form eines gelben Öls mit 100%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,31 (10H, m), 3,87 (2H, dd), 3,62 (2H, s), 3,43 (2H, d), 3,03-2,43 (7H, m), 1,74 (2H, m). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 311 (M + 1), R_t = 1,54 min.
Schritt C: Herstellung von ([1,4]Diazepan-2-yl)methanol·HOAc (3C)
(1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-2-yl)methanol wurde für eine Dauer von 20 Tagen wie in Beispiel 1, Schritt C beschrieben hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal filtriert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Das Rohprodukt wurde aus trockenem Trichlormethan und Diethylether kristallisiert, um 62 mg 3C in Form von weißen Kristallen mit 46%iger Ausbeute zu erhalten.
¹H-NMR (MeOH-d4): δ 3,65-2,80 (9H, m), 1,93 (9H, s), 1,27 (2H, m). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 131 (M + 1), R_t = 0,29 min.
Schritt D: Herstellung von 7-Benzyl-8-(3-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA (3)
([1,4]Diazepan-2-yl)methanolacetat (3C) (62 mg, 0,25 mmol) und 7-Benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (50.3 mg, 0,17 mmol) wurden Mikrowellen (150°C, 11 bar, 300 W, 12 Stunden) wie in Beispiel 2, Schritt C beschrieben ausgesetzt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und das Rohprodukt wurde durch präperative HPLC (Verfahren A2, R_t = 6,90 min.) gereinigt, um 8 mg der Titelverbindung als gelbes Öl mit 12%iger Ausbeute zu erhalten.
HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 399 (M + 1), R_t = 1,78 min.
Beispiel 4 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA
Schritt A: Herstellung von 7-Benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (4A):
8-Chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (2,0 g, 9,3 mmol) wurde in DMF (50 ml) gelöst, K₂CO₃ (2,57 g, 18,6 mmol) und Benzylbromid (1,75 g, 10,3 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in DCM:H₂O (1:1) (100 ml) gelöst, die Wasserphase mit DCM (50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit mgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 4A in Form einer weißen kristallinen Verbindung zu erhalten. Ausbeute: 2,92 g. Schmp: 145,7–147,1°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,2-7,4 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,4 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 154,8. 151,6, 147,7, 139,1, 135,3, 129,3, 128,9, 128,4, 108,1, 49,6, 30,2, 28,5. HPLC-MS (Verfahren B): M + 1 = 305, R_t = 1,9 min.
HPLC (Verfahren D, MeCN: Puffer 1:1) R_t = 7,19 min, Reinheit > 99%.
Schritt B: Herstellung von 4-(7-Benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-purin-8-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylat (4B):
7-Benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (4A) (1,0 g, 3,3 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylat (0,73 g, 3,9 mmol) und TEA (0,66 g, 0,1 ml, 6,6 mmol) wurden zugesetzt, und des Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 72 Stunden bei 120°C in einem verschlossenen Gefäß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und das restliche Öl über einer Silicagelsäule unter Verwendung von (DCM, MeOH) (39:1) als Eluent gereinigt, wodurch 0,93 g 4B in Form eines gelben Öls erhalten wurden. Ausbeute: 62%.
HPLC (Verfahren D, MeCN: Puffer 1:1) R_t = 13,15 min, Reinheit > 96%.
R_t = 13,15 min. > 96% Reinheit (Verfahren D: MeCN: Puffer (1:1) pH = 3 H₃PO₄)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,2-7,3 (m, 5H), 5,4 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 1,5 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 155,0, 156,4, 151,9, 154,8, 147,8, 136,9, 129,1, 128,8, 128,2, 127,1, 105,3, 80,4, 50,6, 48,9, 43,3 (breit), 30,0, 28,7, 28.1.
Schritt C: Herstellung von 4-(7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA (4):
4-(7-Benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-purin-8-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylat (4B) (188 mg, 0,41 mmol) wurde in TFA (10 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Das restliche Öl wurde aus Aceton/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung wurde als das weiße TFA-Salz (170 mg) isoliert. Ausbeute: 89%. Schmp: 217–19°C zersetzt.
HPLC (Verfahren D, MeCN: Puffer 1:1) R_t = 2,98 min, Reinheit > 99%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,15-7,4 (m, 5H), 5,4 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,4 (breit d, 2H), 3,15 (breit d, 2H), 3,05 (s, 3H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 355 (M + 1), R_t = 1,699 min, DSC-Bereich = 100%
Beispiel 5 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·HCl

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 369 (M + 1), R_t = 1,319 min.

Beispiel 6 (Allgemeines Verfahren (A)) 3-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 380 (M + 1), R_t = 1,22 min.

Beispiel 7 (Allgemeines Verfahren (A)) 2-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 380 (M + 1), R_t = 1,18 min.

Beispiel 8 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-7-(1-phenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 369 (M + 1), R_t = 2,47 min

Beispiel 9 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2-Iodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 481 (M + 1), R_t = 1,43 min.

Beispiel 10 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 423 (M + 1), R_t = 1,44 min.

Beispiel 11 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-7-naphthalen-1-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 405 (M + 1), R_t = 1,55 min.

Beispiel 12 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-7-naphthalin-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 405 (M + 1), R_t = 1,51 min.

Beispiel 13 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(3-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 434 (M + 1), R_t = 1,33 min.

Beispiel 14 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-Benzyl-8-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·HCl
Die Piperazineinheit wurde gemäß den allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,1-7,4 (m, 5H), 5,4 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,3 (s br, 1H), 2,9-3,05 (m, 3H), 2,65 (t, 1H), 2,45 (dt, 1H), 2,1 (s br, 1H), 1,5 (p, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,75 (d, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 157,17, 154,98, 152,12, 148,16, 137,12, 129,15, 128,07, 126,94, 105,33, 60,88, 54,64, 51,04, 49,06, 45,90, 31,42, 30,12, 28,17, 19,21, 19,03.
Beispiel 15 (Allgemeines Verfahren (C)) 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 369, R_t = 1,75 min. DSC-Bereich = 100%

Beispiel 16 (Allgemeines Verfahren (C)) 1,3-Dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·HCl

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 376, R_t = 2,86 min. + 0.47 min, Bereich: 47 + 53 %

Beispiel 17 (Allgemeines Verfahren (C)) 2-(8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril·HCl
Schritt A: 2-(8-Chlor-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril (0,5 g, 1,5 mmol) und Homopiperazin (0,45 g, 4,5 mmol) und TEA (0,77 ml, 7,5 mmol) wurden in 2-Propanol in einem geschlossenen Gefäß in einem Mikrowellenofen bei 150°C für eine Dauer von 4 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und das restliche Öl über einer Silicagelsäule mit DCM/MeOH (3:1) als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines Öls zu erhalten. Das Öl wurde in DCM (3 ml) gelöst, und Salzsäure in Ether wurde zugesetzt. Ausbeute 632 mg weiße Kristalle. Schmp: 160,8–162,3°C.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,75 (dd, 1H), 7,65 (dt, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,55-3,65 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 1,9 (t,t, 2H).
Beispiel 18 (Allgemeines Verfahren (C)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·HCl

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,85 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 6H), 1,75 (m, 2H).

Beispiel 19 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2-Difluormethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 421, R_t = 3,72 min. Bereich: 100%

Beispiel 20 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2,3-Dimethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 415, R_t = 3,65 min. Bereich: 100%.

Beispiel 21 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 439, R_t = 2,75 min. Bereich 99%

Beispiel 22 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylsulfanylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 455, R_t = 4,17 min. Bereich 99%

Beispiel 23 (Allgemeines Verfahren (A)) 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)butyronitril·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 332, R_t = 2,45 min. Bereich 99,7%

Beispiel 24 (Allgemeines Verfahren (A)) (R)-7-Benzyl-8-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dmethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA
Die Piperazineinheit wurde gemäß den allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,2-7,35 (m, 3H) 7,15 (dd, 2H), 5,4 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,3 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 1,8 (p, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,75 (d, 3H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 397 (M + 1), R_t = 2,06 min.
Beispiel 25 (Allgemeines Verfahren (A)) (S)-7-Benzyl-8-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (CDCl₃): δ 11,4 (breit s, 2,5H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,15 (dd, 2H), 5,4 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,25-3,5 (m, 7H), 3,0-3,2 (m, 2H), 1,8 (p, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,7 (d, 3H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 397 (M + 1), R_t = 2,09 min.

Beispiel 26 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-Benzyl-8-(6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA
Die Piperazineinheit wurde gemäß den allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,0 (breit s, 2H), 8,9 (breit s, 2H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,1 (d, 2H), 5,4 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,35-3,4 (m, 5H), 3,1-3,3 (m, 4H), 1,6-1,85 (m, 6H), 1,3 (m, 2H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 409 (M + 1), R_t = 2,11 min.
Beispiel 27 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-Benzyl-8-(piperazin-3-spiro-3'-bicyclo[2,2,1]heptan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA
Die Piperazineinheit wurde gemäß den allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 11,1 (breit s, 1 H), 8,9 (breit s, 1H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,1 (dd, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,15-3,4 (m, 9H), 2,2-2,3 (d, 2H), 1,1-1,6 (m, 7H), 0,9 (d, 1H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 435 (M + 1), R_t = 2,34 min.
Beispiel 28 (Allgemeines Verfahren (A)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 399, R_t = 1,93 min. UV Bereich = 98.63%

Beispiel 29 (Allgemeines Verfahren (A)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-naphthalin-1-ylmethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 419, R_t = 2,26 min. UV- Bereich = 99,7%.

Beispiel 30 (Allgemeines Verfahren (A)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-fluorbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 387, R_t = 1,86 min. UV- Bereich = 94,4%.

Beispiel 31 (Allgemeines Verfahren (A)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 383 (M + 1), R_t = 1,99 min. UV- Bereich = 97,68%.

Beispiel 32 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 403, 405, 406, (M + 1), R_t = 1,97 min. UV- Bereich = 98,93.

Beispiel 33 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 447, 450, (M + 1), R_t = 2,09 min. UV- Bereich = 98,51.

Beispiel 34 (Allgemeines Verfahren (A)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 437 (M + 1), R_t = 2,20 min. UV- Bereich = 99,50%.

Beispiel 35 (Allgemeines Verfahren (A)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-nitro-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·HCl

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 437 (M + 23), R_t = 223 min. UV- Bereich = 100%.

Beispiel 36 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,12 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,86-7,71 (d, 2H), 7,71-7,45 (m, 2H), 7,45-7,23 (m, 5H), 7,08-6,98 (d, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,34-3,01 (m, 4H)

Beispiel 37 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-1-(2-hydroxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,86 (s br, 2H), 7,40-7,18 (m, 10H), 5,41 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,31 (s br, 4H), 3,19 (s br, 4H).

Beispiel 38 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-7-phenethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,11 (s, 1H), 8,79 (s br, 2H), 7,40-7,05 (m, 10H), 5,02 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,09 (s br, 8H), 3,03 (t, 2H).

Beispiel 39 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,67-6,92 (m, 10H), 5,42 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,89-3,35 (m, 5H), 2,96-2,35 (m, 5H), 1,68 (s, 2H). HPLC-MS m/z = 431

Beispiel 40 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 7,46-7,00 (m, 5H) 5,42 (s, 2H) 3,67 (s br, 2H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,23 (s br, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,00 (m, 2H) HPLC-MS m/z = 355

Beispiel 41 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,67 (s br, 2H), 7,45-7,06 (m, 10H), 5,46 (s, 2H) 5,12 (s, 2H) 3,79 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,27 (s br, 2H) 3,16 (s br, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).

Beispiel 42 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(2-hydroxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,79 (s, 2H), 7,41-7,22 (m, 8H), 7,20-7,07 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,00-3,86 (t, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,54-3,40 (m, 4H) 3,27 (s, 2H), 3,15 (s, 2H) 1,98 (s, 2H)

Beispiel 43 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl)-N,N-diethyl-acetamid

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,67 (s br, 2H), 7,41-7,20 (m, 8H), 7,16-7,03 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,69 (s br, 2H), 3,51 (t, 2H) 3,44-3,10 (m, 7H), 2,67 (s, 1H), 1,98 (s br, 2H), 1,16 (t, 3H) 0,99 (t, 3H)

Beispiel 44 (Allgemeines Verfahren (B)) 1,3,7-Tribenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,83 (s br, 2H), 7,48-7,16 (m, 15H), 5,40 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,20 (s br, 4H).

Beispiel 45 (Allgemeines Verfahren (B)) 1,3,7-Tribenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,76 (s br, 2H), 7,58-7,04 (m, 15H), 5,48 (s, 2H) 5,13 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,70 (s br, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,29 (s br, 2H), 3,17 (s br, 2H), 1,99 (s br, 2H)

Beispiel 46 (Allgemeines Verfahren (A)) (S)-7-Benzyl-8-(3-benzyloxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
Die Piperazineinheit wurde gemäß den allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,1-7,45 (m, 5H), 5,35 (s br, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,2-3,0 (m, 3H), 2,7-3,1 (m, 5H), 2,25 (s br, 1H), ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 156,92, 155,07, 152,11, 148,12, 138,22, 137,08, 129,16, 128,85, 128,22, 128,19, 128,15, 127,21, 105,35, 73,89, 72,07, 54,65, 53,89, 53,30, 51,41, 49,11, 45,14, 30,14, 28,22.
Beispiel 47 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,95 (s br, 2H), 7,40-7,20 m, 10H), 5,40 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,50 (sextett, 2H), 0,81 (t, 3H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 459 (M + 1), R_t = 4,62 min

Beispiel 48 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 473 (M + 1), R_t = 4,72 min

Beispiel 49 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,05 (s, 1H), 8,72 (s, br 2H), 7,40-7,20 (m, 10H), 5,37 (s, 2H), 5,07 (s, 2H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 417 (M + 1), R_t = 3,69 min

Beispiel 50 (Allgemeines Verfahren (B)) 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

DMSO d6 d = 10,90 (s, 1H), 8,65 (s br, 2H), 7,40-7,20 (m, 8H), 7,14 (d, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,16 (s br, 2H), 1,97 (m, 2H) HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 431 (M + 1), R_t = 3,83 min

Beispiel 51 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,73 (s br, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,42-7,25 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 1,46 (q, 2H), 0,77 (t, 3H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 484 (M + 1), R_t = 4,56 min

Beispiel 52 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42-7,10 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,78-3,65 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,31 (s br, 2H), 3,19 (s br, 2H), 2,00 (m 2H), 1,45 (q, 2H), 0,77 (t, 3H).

Beispiel 53 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,02 (s, 1H), 8,73 (s br 2H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,50 (t, H), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,38 (s br, 4H), 3,20 (s br, 4H)

Beispiel 54 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,90 (s, 1H), 8,67 (s br, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,44-7,25 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,36 (s br, 2H), 3,19 (s br, 2H), 1,89 (m, 2H).

Beispiel 55 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-7-(2-iodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,71 (s br, 2H), 7,93 (d 1H), 7,42-7,25 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,16 (s br 4H), 1,48 (q, 2H), 0,79 (t, 3H).

Beispiel 56 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,64 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,44-7,25 (m, 6H), 7,09 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,49 (q, 2H), 0,80 (t, 3H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 599 (M + 1), R_t = 4,96 min

Beispiel 57 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-7-(2-iodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,03 (s, 1H), 8,71 (s br, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,42-7,28 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,15 (s br 4H).

Beispiel 58 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,91 (s, 1H), 8,64 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,44-2,25 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 3H), 3,15 (s br 2H), 1,94 (m, 2H).

Beispiel 59 7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,77 (s br 2H), 7,37-7,25 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,21 (s br 4H), 1,53 (q, 2H), 0,83 (t, 3H).

Beispiel 60 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (s br, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,53 (q, 2H), 0,83 (t, 3H).

Beispiel 61 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,97 (s, 1H), 8,66 (s br) 7,40-7,25 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 5,37 (s, 2H).

Beispiel 62 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,84 (s, 1H), 8,61 (s br 2H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).

Beispiel 63 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(3-Methyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,78 (s br 2H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,22 (s br, 4H), 1,47 (q, 2H), 0,78 (t, 3H).

Beispiel 64 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,48 (sextet, 2H), 0,78 (t, 3H).

Beispiel 65 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,84 (s, 1H), 8,94 (s br, 1H), 8,69 (s br, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,42 (s, 3H).

Beispiel 66 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,73 (s br, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,17 (s br, 4H), 1,49 (sextet, 2H), 0,80 (t, 3H).

Beispiel 67 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (sextett, 2H), 0,81 (t, 3H).

Beispiel 68 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,96 (s, 1H), 8,72 (s br), 7,72 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,15 (m, 4H).

Beispiel 69 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,84 (s, 1H), 8,62 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,65 (dm, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).

Beispiel 70 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(3-hydroxy-propyl)-7-(2-iodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (Selected peaks) 8,62 (s br, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 7H), 7,04 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,10 (s, 2H),

Beispiel 71 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(2-ethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (Selected peaks) 8,62 (s br, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 7H), 7,04 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,101 (s, 2H), 0,93 (t, 3H).

Beispiel 72 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(3-phenylallyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H), 7,50-7,20 (m) 7,14 (d, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,27 (dt, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,61 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).

Beispiel 73 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(3-phenylallyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

Beispiel 74 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,62 (s br, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, 3H) 5,46 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3-20 (m, 2H), 2,01 (m, 2H).

Beispiel 75 (Allgemeines Verfahren (B)) 2-(7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,52 (m, 2H): 3,42 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).

Beispiel 76 (Allgemeines Verfahren (B)) (7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl)acetonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H), 7,40-7,25 (m, 3H), 5,46 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).

Beispiel 77 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,99 (s, 1H), 8,88 (s br, 2H), 7,31 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,22 (s br, 4H), 2,60 (s, 3H)

Beispiel 78 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,87 (s, 1H), 8,88 (s br, 2H), 7,21 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,31 (s br, 4H), 3,23 (s br, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), HPLC-MS m/z = 376

Beispiel 79 (Allgemeines Verfahren (B)) 3-Methyl-7-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,00 (s, 1H), 9,89 (s br, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,64 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,24 (m, 4H). HPLC-MS m/z = 369

Beispiel 80 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-oxo-2-phenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,88 (s, 1H), 8,87 (s br, 2H), 8,09-7,60 (m, 5H), 5,80 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 2,01 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 383

Beispiel 81 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-phenethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (s, 1H), 8,87 (s br, 2H), 7,29-7,12 (m, 5H), 4,29 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,21 (s br, 2H), 3,00 (t, 2H) 2,03 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 369

Beispiel 82 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(3-hydroxypropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,72 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 4H) 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,62 (q, 2H), HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 539 (M + 1), R_t = 3,69 min

Beispiel 83 (Allgemeines Verfahren (B)) 1-(3-Hydroxypropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,80 (s br 2H), 7,92 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,62 (g, 2H), HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 525 (M + 1), R_t = 3,53 min

Beispiel 84 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-ethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,64 (s br 2H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 1,01 (t, 3H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 553 (M + 1), R_t = 4,09 min

Beispiel 85 (Allgemeines Verfahren (B)) 1-(2-Ethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,80 (s br, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 5, 27 (s, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,48-3,40 (m, 5H), 3,38 (q, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,00 (t, 3H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 539 (M + 1), R_t = 4,03 min

Beispiel 86 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-(2-phenoxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 601 (M + 1), R_t = 4,73 min

Beispiel 87 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,70 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), (3,52-3,44 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 1,94 (m, 2H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 583 (M + 1), R_t = 3,96 min

Beispiel 88 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-(2-Iodbenzyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,78 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,52-3,42 (m, 4), 3,44 (s, 3H), 3,38-3,27 (m, 6H), 3,20-3,12 (m, 4H) 3,18 (s, 3H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 569 (M + 1), R_t = 3,86 min

Beispiel 89 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(3,5-dimethoxybenzyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,70 (s br, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,32 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,44 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 631 (M + 1), R_t = 4,72 min

Beispiel 90 (Allgemeines Verfahren (B)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,70 (s br, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,80-6,70 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 601 (M + 1), R_t = 4,62 min

Beispiel 91 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-Biphenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]dazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,81 (s, 1H), 8,74 (s br, 2H), 7,5-7,22 (m, 9H), 5,35 (s, 2H), 5,53 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,15 (s br, 2H), 3,06 (s br, 2H), 1,82 (m, 2H) HPLC-MS m/z = 431

Beispiel 92 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-(2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (s, 1H), 8,8 (s br, 2H), 7,74-6,74 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,26 (s br, 2H), 3,16 (s br, 2H), HPLC-MS m/z = 435

Beispiel 93 (Allgemeines Verfahren (B)) 7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,88 (s, 1H), 8,83 (s br, 2H), 7,55-7,47 (m, 1H) 7,42-7,25 (m, 2H) 6,87-6,78 (m 1H), 5,43 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (s br, 2H), 3,16 (s br, 2H), 1,95 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 389

Beispiel 94 (Allgemeines Verfahren (C)) 7-Benzyl-8-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·2HCl

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 383 (m + 1), R_t = 1,91 min.

Beispiel 95 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 384 (M + 1), R_t = 1,24 min.

Beispiel 96 (Allgemeines Verfahren (A)) (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)phenylessigsäuremethylester·TFA

HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 413 (M + 1), R_t = 1,31 min.

Beispiel 97 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(5-Chlor-2-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 434 (M + 1), R_t = 2,53 min. Reinheit = 100% (ELS)

Beispiel 98 (Allgemeines Verfahren (A)) 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 380 (M + 1), R_t = 1,21 min.

Beispiel 99 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(4-Methansulfonylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 433 (M + 1), R_t = 1,05 min.

Beispiel 100 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2-Fluor-6-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 418 (M + 1), 1,22 min.

Beispiel 101 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(4-Benzyloxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 461 (M + 1), R_t = 1,82 min.

Beispiel 102 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 425 (M + 2), R_t = 1,57 min. (Chlorine isotope signal)

Beispiel 103 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 423 (M + 1), R_t = 1,58 min.

Beispiel 104 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-Biphenyl-4-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 431 (M + 1), R_t = 1,76 min

Beispiel 105 (Allgemeines Verfahren (A)) 3-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoesäuremethylester·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 413 (M + 1), R_t = 1,33 min.

Beispiel 106 (Allgemeines Verfahren (A)) 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoesäuremethylester·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 413 (M + 1), R_t = 1,31 min.

Beispiel 107 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-Biphenyl-2-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 431 (M + 1), R_t = 1,55 min.

Beispiel 108 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(4-tert-Butylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 411 (M + 1), R_t = 1,78 min.

Beispiel 109 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 439 (M + 1), R_t = 1,65 min.

Beispiel 110 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 424 (M + 1), R_t = 2,87 min. Reinheit 98% (ELS)

Beispiel 111 (Allgemeines Verfahren (A)) 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 439 (M + 1), R_t = 2,47 min. Reinheit 80% (ELS)

Beispiel 112 (Allgemeines Verfahren (A)) 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester·TFA

HPLC-MS (Verfahren C) m/z = 443 (M + 1), R_t = 2,50 min. Reinheit > 99% (ELS).

Beispiel 113 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-Cyclohexylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 361 (M + 1), R_t = 2,15 min.

Beispiel 114 (Allgemeines Verfahren (C)) 7-Benzyl-8-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 367, R_t = 1,76 min. DSC-Bereich 100%

Beispiel 115 (Allgemeines Verfahren (A)) 8-(6-Benzyl-[1,4]diazepan-1-yl)-7-(2-iodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 585 (M + 1), R_t = 2,87 min, Reinheit ~ 50%

Beispiel 116 (Allgemeines Verfahren (A)) (S)-7-Benzyl-8-(3-hydroxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
Die Piperazineinheit wurde gemäß den allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten hergestellt.
MeOH-d4, d = 7,1-7,4 (m, 5H), 5,4 (d, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,9-3,2 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s br, 3H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 385 (M + 1), R_t = 1,65 min.
Beispiel 117 (Allgemeines Verfahren (C)) 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 390, R_t = 2,93 min + 0,43 min, 43 + 56%

Beispiel 118 (Allgemeines Verfahren (C)) 7-(2-Iodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl-[1,4]diazepan-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion·TFA

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,9 (s br, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,2 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,05-3,8 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,3 (s, 4H), 2,8-3,25 (m, 7H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 586 (M + 1), R_t = 2,25 min, Reinheit (UV) = 97%.

Beispiel 119 (Allgemeines Verfahren (A)) 7-(2-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl-[1,4]diazepan-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 538 & 541 (M + 1, M + 2), R_t = 1,94 min

Beispiel 120 (Allgemeines Verfahren (D)) (S) 7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,24 (m, 10H), 5,32 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,11 (m, 11H), 2,68 (m, 2H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 445 (M + 1), 354, 263, R_t = 4,13

Beispiel 121 (Allgemeines Verfahren (D)) 7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,25 (m, 10H), 5,41 (s, 2H), 3,30 (m, 15H), 1,88 (m, 2H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 481 (M + Na), 459/460 (M + 1), R_t = 2,52 min.

Beispiel 122 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,24 (m, 10H), 5,34 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,34 (m, 5H), 2,78 (m, 7H), 1,70 (s, 1H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 445/446 (M + 1), 468 (M + Na), R_t = 2,56 min.

Beispiel 123 (Allgemeines Verfahren (D)) 7-Benzyl-8-(3-(2-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,28 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,31 (m, 14H), 2,88 (s, 2H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 461/462 (m + 1), 483 (M + Na), R_t = 2,409

Beispiel 124 (Allgemeines Verfahren (D)) 7-Benzyl-8-(3-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22 (m, 7H), 6,87 (m, 2H), 5,32 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,33 (m, 5H), 2,79 (m, 7H), 1,87 (s, 1H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 475,476,477 (M + 1), R_t = 2.57

Beispiel 125 (Allgemeines Verfahren (D)) (R) 7-Benzyl-8-(3-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,25 (m, 5H), 7,08 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,88 (m, 5H), 2,52 (m, 2H), 1,64 (s, 1H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 497 (M + 1), 475/476/477 (M + 1), R_t = 2,368 min

Beispiel 126 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,38 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 5,36 (m, 2H), 3,09 (m, 15H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 943 (2 m + Na), 461/462 (M + 1), R_t = 2,017

Beispiel 127 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-(4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,17 (m, 2H), 7,30 (m, 7H), 5,34 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,00 (m, 12H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 490/491 (M + 1), R_t = 2,522

Beispiel 128 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,32 (m, 2H), 7,08 (m, 7H), 5,34 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 2,93 (m, 12H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 947 (2 m + Na), 485 (M + Na), 463/464 (M + 1) R_t = 2,35 min

Beispiel 129 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-4-(4-(7-Benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)piperazin-2-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,61 (m, 2H), 7,26 (m, 7H), 5,34 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,28 (m, 5H), 2,83 (m, 7H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 492 (M + Na), 470/471 (M + 1), R_t = 2,334

Beispiel 130 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-6-(8-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)nicotinonitril

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,67 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,22 (m, 6H), 5,40 (s, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,33 (m, 5H), 2,85 (m, 7H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 963(2 m + Na), 471/472 (M + 1), R_t = 1,791 min.

Beispiel 131 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-thiazol-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,77(m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,02 (m, 1H), 5,35 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,74 (m, 12H) HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 452/453 (M + 1) R_t = 2,220 min.

Beispiel 132 (Allgemeines Verfahren (D)) (R)-2-[1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-(3-thiophen-2-ylmethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl]benzonitril

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,88 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,96 (m, 12H) HPLC-MS (Verfahren B): Ret.tid = 2.40 min. m/z = 489 (M + Na), 476/477 (M + 1)

Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrens können weiterhin die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Claims

Verbindung der Formel I
wobei n und m unabhängig voneinander eins oder zwei sind, R¹ C=O, C=S, C₂-Alkinyl , C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₃-alkyl, Biphenyl-C₁-C₃-alkyl, Indenyl-C₁-C₃-alkyl, Naphtyl-C₁-C₃-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₃-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl ist, wobei jedes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist und wobei Heteroaryl eine Gruppe ist, ausgewählt aus N-Hydroxytetrazolyl, N-Hydroxytriazolyl, N-Hydroxyimidazolyl, Thiophenyl (2-Thienyl, 3-Thienyl), Furyl (2-Furyl, 3-Furyl), Indolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Chinazolinyl, Xanthenyl, Isoindanyl, Benzhydryl, Acridinyl, Thiazolyl, Pyrrolyl (2-pyrrolyl), pyrazolyl (3-pyrazolyl), Imidazolyl (1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl), Triazolyl (1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl), Oxazolyl (2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl), Thiazolyl (2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl), Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrimidinyl (2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Pyrimidinyl), Pyrazinyl, Pyridazinyl (3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl), Chinolyl (2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 8-Chinolyl), Isochinolyl (1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 6-Isochinolyl, 7-Isochinolyl, 8-Isochinolyl), Benzo[b]furanyl (2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl, 4-Benzo[b]furanyl, 5-Benzo[b]furanyl, 6-Benzo[b]furanyl, 7-Benzo[b]furanyl), 2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl (2-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 3-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 4-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 5-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 6-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), 7-(2,3-Dihydrobenzo[b]furanyl), Benzo[b]thiophenyl (2-Benzo[b]thiophenyl, 3-Benzo[b]thiophenyl, 4-Benzo[b]thiophenyl, 5-Benzo[b]thiophenyl, 6-Benzo[b]thiophenyl, 7-Benzo[b]thiophenyl), 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl (2-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 3-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 4-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 5-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 6-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), 7-(2,3-Dihydrobenzo[b]thiophenyl), Indolyl (1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 5-Indolyl, 6-Indolyl, 7-Indolyl), Indazol (1-Indazolyl, 3-Indazolyl, 4-Indazolyl, 5-Indazolyl, 6-Indazolyl, 7-Indazolyl), Benzimidazolyl (1-Benzimidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 4-Benzimidazolyl, 5-Benzimidazolyl, 6-Benzimidazolyl, 7-Benzimidazolyl, 8-Benzimidazolyl), Benzoxazolyl (1-Benzoxazolyl, 2-Benzoxazolyl), Benzothiazolyl (1-Benzothiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 4-Benzothiazolyl, 5-Benzothiazolyl, 6-Benzothiazolyl, 7-Benzothiazolyl), Carbazolyl (1-Carbazolyl, 2-Carbazolyl, 3-Carbazolyl, 4-Carbazolyl), 5H-Dibenz[b,f]azepin (5H-Dibenz[b,f]azepin-1-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-2-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-4-yl, 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl), 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-1-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-4-yl, 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl); R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₃-alkyl, Biphenyl-C₁-C₃-alkyl, Indenyl-C₁-C₃-alkyl, Naphtyl-C₁-C₃-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₃-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -SH, -SR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵, Carboxy, -CO₂R⁴, -CON(R⁵)₂, C₁-C₁₀-Alkyloxy, C₂-C₁₀-Alkenyloxy, C₂-C₁₀-Aalkinyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Alkyloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aryloxy oder Heteroaryloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist; R³ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₃-alkyl, Biphenyl-C₁-C₃-alkyl, Indenyl-C₁-C₃-alkyl, Naphtyl-C₁-C₃-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₃-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-alkyl, Carboxy, Cyano, Nitro, Halogen, Hydroxy ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl-C₁-C₃-alkyl, Heteroaryl oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können, R⁴, R¹¹, R¹² und R¹⁷ unabhängig voneinander C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, N(R¹³)₂, =O, =S, C₁-C₁₀-Alkyloxy, C₂-C₁₀-Alkenyloxy, C₂-C₁₀-Alkinyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy sind, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aryloxy oder Heteroaryloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist, zwei Reste R⁴, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein spiroheterocyclisches System, vorzugsweise Hydantoin, Thiohydantoin, Oxazolidin-2,5-dion bilden können, R⁵ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Phenyl-C₁-C₅-alkyl, Biphenyl-C₁-C₅-alkyl, Indenyl-C₁-C₅-alkyl, Naphtyl-C₁-C₅-alkyl, Anthracenyl-C₁-C₅-alkyl, Fluorenyl-C₁-C₅-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C₁-C₅-alkyl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁴ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist, R⁶ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist, R⁷ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁶ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in der vorstehenden Definition von R¹ definiert ist, R⁸, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander H, Nitro, -OCH₃, Cyano, Halogen, -OH, -SH, -SCH₃ sind, R⁹ H, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist, wobei Alkyl oder Aryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁷ substituiert ist, R¹⁰ H, Halogen ist oder R⁹ und R¹⁰ unter Bildung eines Cyclopropylrings miteinander verbunden sein können, R¹³ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist; oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base, mit Ausnahme der folgenden Verbindungen: 1,3-Dimethyl-7-(2-oxo-propyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, 1,3,1',3',7'-Pentamethyl-8-piperazin-1-yl-3,7,3',7'-tetrahydro-7,8'-methanediylbispurin-2,6-dion, 7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, 7-(4-Chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, 7-(2-Chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, 3-Methyl-7-(1-phenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, 3-Methyl-7-(3-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ C=O, C₂-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ C=O, C₃-C₇-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹ C=O oder Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R¹ Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁴ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R¹ Phenyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -SH, -SR⁵, -SOR⁵, -SO₂R⁵, -CO₂R⁴, C₁-C₁₀-Alkyloxy, C₂-C₁₀-Alkenyloxy, C₂-C₁₀-Alkinyloxy ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyloxy, Alkenyloxy oder Alkinyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR⁵, -SO₂R⁵, -CO₂R⁴ oder C₁-C₁₀-Alkyloxy ist, wobei jedes Alkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Alkyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei R² H, C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-cycloheteroalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Cyano, Halogen, -CO₂R⁴ oder C₁-C₁₀-Alkyloxy ist, wobei jedes Alkyl, Cycloheteroalkyl, Aryl oder Alkyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei R² H, C₁-C₇-Alkyl, Cyano, Halogen oder C₁-C₁₀-Alkyloxy ist, wobei jedes Alkyl oder Alkyloxy gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹¹ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R² H, Cyano oder Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R² H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R³ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-alkyl, Cyano, Nitro, Halogen, Hydroxy ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei R³ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkyl-O-C₁-C₅-alkyl, Hydroxy ist, wobei Alkyl oder Alkyl-O-alkyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R³ H oder C₁-C₁₀-Alkyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹² substituiert ist, zwei Reste R³, die an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, ein Spirosystem bilden können.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei R³ H oder C₁-C₁₀-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei R³ Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei R³ H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 20, wobei R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl oder C₂-C₁₀-Alkinyl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei R⁴ C₁-C₁₀-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 23, wobei R⁴ Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei R⁵ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁴ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 25, wobei R⁵ C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist, wobei jedes Alkyl oder Aryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁴ substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei R⁶ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl oder Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder Aryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 27, wobei R⁶ H, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₂-C₁₀-Alkenyl ist, wobei jedes Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 28, wobei R⁶ H oder C₁-C₁₀-Alkyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 29, wobei R⁶ H ist.
Verbindung nach Anspruch 29, wobei R⁶ C₁-C₁₀-Alkyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁵ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 31, wobei R⁶ C₁-C₁₀-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 32, wobei R⁶ Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei R⁷ H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl oder C₂-C₁₀-Alkinyl ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁶ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 34, wobei R⁷ C₁-C₁₀-Alkyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R¹⁶ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 35, wobei R⁷ C₁-C₁₀-Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36, wobei R⁸ -OCH₃ ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 37, wobei R⁹ Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 38 wobei R¹¹ C₁-C₁₀-Alkyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Cyano, Halogen ist, wobei jedes Alkyl oder Aryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 39, wobei R¹¹ Halogen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 40, wobei R¹² C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro ist, wobei jedes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 41, wobei R¹² Phenyl, Biphenyl, Indenyl, Naphtyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Heteroaryl oder Hydroxy ist, wobei jedes Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Resten R⁸ substituiert ist und wobei Heteroaryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 42, wobei R¹² Phenyl, Pyridyl oder Pyrrolidinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 42, wobei R¹² Hydroxy ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 44, wobei R¹⁴ Halogen ist.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, ausgewählt aus Folgendem: 7-Benzyl-8-(6-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(6-hydroxy[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitrile 2-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitrile 1,3-Dimethyl-7-(1-phenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-7-naphthalin-1-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-7-naphthalin-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(3-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 2-(8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)-benzonitril 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Difluormethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2,3-Dimethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylsulfanylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)butyronitril (R)-7-Benzyl-8-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(piperazin-3-spiro-3'-bicyclo[2,2,1]heptan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-naphthalin-1-ylmethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-fluorbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-nitrobenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Benzyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-1-(2-hydroxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Benzyl-7-phenethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(2-hydroxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 2-(3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl)-N,N-diethylacetamid 1,3,7-Tribenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3,7-Tribenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-benzyloxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)-benzonitril 2-(3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril 2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril 2-(3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril 3-Benzyl-7-(2-iodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Benzyl-7-(2-iodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 2-(3-Methyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril 2-(8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril 2-(8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(3-hydroxy-propyl)-7-(2-iodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(2-ethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(3-phenylallyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 2-(7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl)benzonitril (7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl)acetonitril 3-Methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-Methyl-7-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-oxo-2-phenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-phenethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(3-hydroxypropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(3-Hydroxypropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-ethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(2-Ethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-(2-phenoxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(3,5-dimethoxybenzyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Biphenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)phenylessigsäuremethylester 7-(5-Chlor-2-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril 7-(4-Methanesulfonylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Fluor-6-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(4-Benzyloxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Biphenyl-4-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 3-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoesäuremethylester 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoesäuremethylester 7-Biphenyl-2-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(4-tert-Butylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(3,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester 7-Cyclohexylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-(6-Benzyl-[1,4]diazepan-1-yl)-7-(2-iodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-hydroxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl-[1,4]diazepan-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl-[1,4]diazepan-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-phenethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-(2-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-(4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-4-(4-(7-Benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)-piperazin-2-ylmethyl)benzonitril (R)-6-(8-(3-Benzyl-piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)nicotinonitril (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-thiazol-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-2-[1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-(3-thiophen-2-ylmethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl]benzonitril 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-1-(2-cyclohexylethyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(5-methylhexyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(3-methylbutyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(2-ethoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-1-(2-phenoxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-1-(2-methoxy-ethyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(2-Benzyloxyethyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(2-Benzyloxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-hydroxypropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2,2-diethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(2-[1,3]Dioxolan-2-ylethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-[1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(2-[1,3]Dioxan-2-ylethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2,3-dihydroxypropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(2,3-Dihydroxy-propyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 1-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-1-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-fluorethyl)-7-(2-iodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Biphenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 46 zur Herstellung eines Medikaments zum Senken des Blutzuckerspiegels.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 46 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes Typ II.