JP2001518468A

JP2001518468A - β３アドレナリン受容体拮抗薬、拮抗薬合成物およびこれらの応用方法

Info

Publication number: JP2001518468A
Application number: JP2000513838A
Authority: JP
Inventors: ミラー，デュアン，ディー．; フェラー，デニス，アール．
Original assignee: モレキュラーデザインズインターナショナル，インコーポレイテッド
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1998-09-30
Publication date: 2001-10-16
Also published as: WO1999016752A1; EP1023269A4; AU9512298A; US20040019079A1; US20050096347A1; EP1023269A1; US6825213B2; US7119103B2

Abstract

(57)【要約】高度に強力でかつ特殊なβ_３−アドレナリン受容体拮抗薬である化合物を提供する。該化合物は薬剤合成物に調合され、かつ動物特に人間その他の哺乳類に投与されて、動物特に人間などの哺乳類の脂肪質組織中の脂肪の新陳代謝を刺激、調節かつ調整する。該合成物は（構造Ａ）および（構造Ｂ）であって：ここでＲ_１とＲ_３とはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＣＦ_３，ＣＨ_３，アルキルおよびアリルアルキルからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_２はＨ，Ｉ，ＮＨ_２，ＮＨＲ_１３，ＮＨＣＯＲ_１３およびＮＨＣＯＮＨＲ_１３からなる群から選ばれる構成成分であり：Ｒ_４とＲ_５とはＨ，ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_６とＲ_７とはＨ，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_８とＲ_１３とはＨ，炭素約１〜８の低級アルキルおよびアリルアルキル，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_９とＲ_１０とはＨ，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキルおよび（ａ），（ｂ），（ｃ）からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１１とＲ_１２とはＨ，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキルからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１とＲ_２とは一緒に、Ｒ_２とＲ_３とは一緒にかつＲ_４とＲ_５とは一緒に構造（Ｉ）を有した部分から選ばれる構成成分を追加的に形成し：Ｒ_１３とＲ_１４とはＨ，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキルおよび（ａ），（ｂ），（ｃ）からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：かつＲ_１１とＲ_１２とはＨ，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキル，炭素原子１〜８の簡単な無機物および低級アルキルおよびそのカルボキシル酸塩からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分である。該合成物は薬剤キャリアに調合されて、高度に選択性で有効なβ_３−アドレナリン受容体拮抗薬として作用して、動物特に人間などの哺乳類の長期に亙る体重制御を可能とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願の相互参照】

本出願は、同じ発明者らにより１９９７年９月３０日に提出された米国仮特許
出願第６０／０６１，１５２号の一部継続出願であり、その全開示内容を、ここ
に引用するものとする。

【０００２】

【背景】【技術分野】

本発明は、β₃−アデノシン受容体拮抗薬の分野、及びそれらの調製方法、調合物並びに動物、特に人間および他の哺乳類における脂肪質組織の脂質の代謝を
刺激し、調節し、変調させるための使用に関する。詳しくは、本発明は、動物、
特に人間および他の哺乳類における肥満や体重過多の治療、並びにタイプＩＩ糖
尿病（インスリン非依存性糖尿病）、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、甲
状腺機能低下症、病的肥満等を含む肥満や体重過多に付随する影響の治療分野に
関する。

【０００３】

【従来の技術】

長いこと、肥満は、わがままや無規律な行動の結果であると考えられていた。
肥満は、意志や自制能力の欠如による大食の証として見られていた。体重過多は
蔑まされ、細身は褒め称えられてきた。実際、人間の美や魅力の主たる面として
の細身の概念は、近代文化において固有のものとされてきたし、体重過多の状態
や肥満は、社会的理由に許し難いものへとますます成長してきた。

【０００４】困難な医学的事実は、こうした文化的象徴により隠蔽されている。多くの個人
にとって、体重過多や肥満さえへの傾向は、しばしば、重大な、また生命の危険
性をも伴う器質性疾患や代謝障害の兆候である。医学経済と言う見地においても
、体重過多や肥満に帰結するコストは、圧倒的に高い。

【０００５】肥満の軽減のために、食餌戦略の異なる収集から、薬剤、外科的介入や催眠に
至る近代文化を通して多岐に亘る対策が、盛衰を繰り返してきた。これらの全て
は、せいぜい取るに足らない成果をもたらしたに過ぎない。あるものは、全くの
いかさま治療であることが立証されている。他のものでは、短期には効果的であ
るが、長期に亘っては、その効果が失われてしまうことが証明されている。さら
に他のものでは、摂生が持続する限り、概略あるいは少なくとも部分的には成功
であることが証明されているが、長期に亘る応諾は困難であり、時として、健康
や福祉の面で障害があることが立証されている。外科的手法である種の成功を見
ているものもあるが、いかなる侵襲性の手法にも、危険がともなう。極端な場合
、体重の減少や制御への対策が、過食症や神経性無食欲症などのそれ自身が病的
な状態に至らしめることもある。無月経、ビタミンや基礎栄養不良など、極端な
例ではないものの、決して望ましくはない影響もある。

【０００６】かかる分野並びに肥満や体重過多の管理における大いなる困難さは、食欲をコ
ントロールし、食物の摂取量を減らすことに照準を当てた注意の結果である。長
いこと、カロリー摂取をコントロールすることによってのみ、体重と脂肪の堆積
並びに活用を調節することが出来ると信じられてきた。食欲は、脳でコントロー
ルし、調節するものであるから、脳薬理学や脳化学の変更が、体重を調節し、コ
ントロールする努力への第一の照準であった。かかる対策は、食欲抑制への嗜癖
、原発性肺筋障害や心臓弁の損傷、使用者間での、セロトニン破壊、疾患、精神
病の発現の報告をもたらした。羅病率や死亡率は、容認できないほど高い。

【０００７】脂肪に関連する技術のもう一つの面しては、食餌療法での脂肪摂取を制限する
ことに関するダイエットの強制である。肉類を食する人にとって、食品原料に採
用されている動物の胴体中の低脂肪肉類に関する増大する強制がある。最近の努
力の多くは、脂肪量を低減した牛肉、豚肉、とり肉などの生産に費やされてきた
。飼育パターンが操作されつつあり、飼育動物の遺伝子工学が、動物の脂肪量の
低下に向かわれつつある。食卓肉類生産を意図とした動物を太らせる技術は、大
いに開発されているが、ダイエット脂肪の制限に関する強制や細身の胴体動物へ
の関心によって、徐々に制限されてきている。

【０００８】つい最近、体内の代謝経路ならびにその役割、脂肪貯蔵の重要性、体内での用
途に関連した肥満が注目されてきている。

【０００９】最近の研究により、肥満や体重過多のメカニズムの幾つかが明らかにされ、従
来並びに現在の減量技術の限界の多くが、かかる技術が、生物化学的、特に代謝
的に健全ではなく、脂肪質組織内の脂肪の代謝を刺激し、調節し、変調すること
ができないと言う事実から由来していることが明らかにされた。現在、判明して
いるこれらの特性なしには、減量やコントロール戦略は、失敗するか、あるいは
軽減を意図とした体重問題と同等またはそれよりも悪い状態をもたらしてしまう
。知験者による思いきった献身や修業、狂信さえもなければ、最たる戦略は、減
量や制限効果においては、短期的なものである。

【００１０】脂肪の堆積と代謝のメカニズム、脂質組織内での脂肪の代謝を刺激し、調節し
、変調することへの生物化学的研究に努力が注がれてきている。そして、最近で
は、かなりの進歩を遂げている。

【００１１】生物化学的研究の中でも、最近、脂肪の代謝におけるβ−アデノシン受容体作
用の役割が認識された。場合によっては、β−アデノシン受容体用拮抗薬が、動
物、特に人間や他の哺乳類における顕著な減量をもたらすことが認識された。

【００１２】さらに最近、減量が、β−アデノシン受容体のサブタイプのβ₃−アデノシン受容体に起因することが判った。β₃−アデノシン受容体の特異な構造は、特徴付けされ、β₁−アデノシン受容体やβ₂−アデノシン受容体とは区別される細胞
構造であることが示されている。

【００１３】重要なβ₃−アデノシン受容体拮抗薬である化合物が、動物における顕著な減量をもたらし、この減量が、かかる化合物の投与を継続することによって維持さ
れることが示されている。これら化合物は、脂肪代謝の有力な調節を提供する。
今日採用されている化合物は、β₁−アデノシン受容体やβ₂−アデノシン受容体
部位用の拮抗薬でもある。選択性の欠如は、かかる化合物の好ましからざる副作
用を示し、今日β₃−アデノシン受容体拮抗薬として知られている化合物が、好ましからざる、そして危険な副作用のために、治療用途用としては適当ではない
候補である。

【００１４】

【分野における課題と必要性】

体重や体脂肪調節のために現在行われている戦略は、不適当である。現行の戦
略は、効果がないか、安全ではないか、あるいは両方である。ダイエット操作か
、薬剤使用か、あるいはかかる戦略の組み合わせでは、安全でしかも効果的であ
り、体重過多や肥満、並びにそれに付随する状態といった健康上の結果から、及
び体重過多や肥満によってさらに悪化する疾患の状態から重大かつ長続きのする
救済を提供することができる、体重ならびに体脂肪の安全かつ効果的な調節への
明解な方法に欠けている。

【００１５】現分野では、脂肪質組織中の脂肪の代謝を効果的に刺激し、調節し、変調する
ための非常に有力であり、選択性が非常に高いβ₃−アデノシン受容体拮抗薬である治療薬に欠けており、必要であることは明白である。

【００１６】また、現分野では、好ましからざる副作用のない効果的な現分野では、β₃− アデノシン受容体拮抗薬であり、脂肪質組織中の脂肪の代謝を効果的に刺激し、
調節し、変調するのに安全な治療薬に欠けており、必要であることも明白である
。

【００１７】また、現分野では、肥満やそれに付随する課題や問題点において、体重を減ら
すこと、並びに人間消費用の家畜から低脂肪の食卓用肉類を生産することの両方
において、動物、特に人間や他の哺乳類の体重を調節する上で効果的な薬剤に欠
けており、必要であることも明白である。

【００１８】

【発明の目的】

本発明の目的は、安全かつ効果的なβ₃−アデノシン受容体拮抗薬である新規化合物を提供することである。

【００１９】本発明のもう一つの目的は、かかるβ₃−アデノシン受容体拮抗薬の合成法を提供することである。

【００２０】本発明の別の目的は、動物、特に人間や他の哺乳類における脂肪質組織中の脂
肪の代謝を刺激し、調節し、変調するために投与する、安全かつ効果的なβ₃− アデノシン受容体調合物を提供することである。

【００２１】さらに、本発明の別の目的は、動物、特に人間や他の哺乳類における脂肪質組
織中の脂肪の代謝を刺激し、調節し、変調するためのβ₃−アデノシン受容体拮抗薬の安全かつ効果的な投与を提供することである。

【００２２】さらに、本発明の別の目的は、人間における減量をもたらし、促進するため、
並びに健康の維持と個人的に好ましい体脂肪レベルを維持するための安全かつ効
果的な摂生法を提供することである。

【００２３】さらに。本発明の別の目的は、人間消費用の低脂肪ダイエット肉類の生産のた
めの家畜管理用安全かつ効果的な添加物を提供することである。

【００２４】本発明の第一の目的は、効果的で安全な様相によって、体重並びに体脂肪を調
節することを提供するものである。本発明は、安全でしかも効果的であり、体重
過多や肥満、並びにそれに付随する状態といった健康上の結果から、及び体重過
多や肥満によってさらに悪化する疾患の状態から重大かつ長続きのする救済を提
供することができる、体重ならびに体脂肪の安全かつ効果的な調節への明解な方
法を提供することである。

【００２５】これらのそして関連する目的は、以下の明細書に詳述し、添付する特許請求の
範囲で述べる本発明によって満たされるものである。

【００２６】

【発明の要約】

非常に有力であり、非常に特異的なβ₃−アデノシン受容体拮抗薬である化合物が提供される。化合物は、製薬的製剤に調合され、動物、特に人間や他の哺乳
類における脂肪質組織中の脂肪を刺激し、調節し、変調するために投与される。

【００２７】本発明の化合物は、以下の構造の一つを有する。

【化１９０】構造Ａ及び

【化１９１】構造Ｂ

【００２８】（式中、Ｒ_１、Ｒ₃は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃ 、ＣＦ₃、ＣＨ₃、アルキル及びアリールアルキルからなる群から選ばれたもので
あり；

【００２９】Ｒ₂は、Ｈ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₃、ＮＨＣＯＲ₁₃、ＮＨＣＯＮＨＲ₁ ₃ 及びＮＨＣＯＳＲ₁₃からなる群から選ばれたものであるが、Ｒ₁とＲ₃の両方が、ＣＦ₃である場合には、Ｒ₂は、Ｈではない；

【００３０】Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群
から選ばれたものであるが、Ｒ₄とＲ₅の両方が、ＯＨまたはＯＣＨ₃である場合には、Ｒ₂は、ＮＨ₂でもＯＣＨ₃でもない；

【００３１】Ｒ₆、Ｒ₇は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選
ばれたものであり；

【００３２】Ｒ₈、Ｒ₁₃は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至約８ケの炭素を有する低級アルキル及びアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群
から選ばれたものであるが、Ｒ₁₃がＣＨ₃である場合には、Ｒ₁とＲ₃の何れか１つがＩか、両者が、Ｉではない；

【００３３】Ｒ₉、Ｒ₁₀は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖及び分枝アルキル及び下記からなる群から選ばれたものであり；

【００３４】

【化１９２】

【００３５】Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、それぞれ独立して、Ｈ及び１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖
及び分枝アルキルからなる群から選ばれたものであり；

【００３６】Ｒ₁とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、及びＲ₄とＲ₅はいっしょになって、下記の構造を有する
部分

【００３７】

【化１９３】

【００３８】（式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至８ケの炭素を有する低
級直鎖及び分枝アルキル及び下記からなる群から選ばれたものであり；

【００３９】

【化１９４】

【００４０】Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、それぞれ独立して、Ｈ及び１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖
及び分枝アルキルからなる群から選ばれたものであり；及び単純な無機物、並び
に１乃至約８ケの炭素を有するアルキルからなる群から選ばれたものであり）、
あるいはそれらのカルボン酸塩である。

【００４１】本発明の好ましい化合物は、Ｒ₄とＲ₅の何れか一方がＯＨであり、他方がＨで
あるものである。さらに好ましくは、Ｒ₅がＯＨ，Ｒ₄がＨである。最も好ましい
ものは、下記の構造を有する化合物である。

【００４２】

【化１９５】

【００４３】また、本発明は、以下のものからなる群より選ばれた有効量のβ₃−アデノシン受容体選択性拮抗薬を調製し、投与することを特徴とする、動物における脂肪
質組織中の脂肪を刺激し、調節し、変調するための方法並びに製薬組成物に関す
る。

【００４４】

【化１９６】構造Ａ及び

【化１９７】構造Ｂ

【００４５】式中、Ｒ₁、Ｒ₃は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₃、アルキル及びアリールアルキルからなる群から選ばれたものであ
り；

【００４６】Ｒ₂は、Ｈ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₃、ＮＨＣＯＲ₁₃、ＮＨＣＯＮＨＲ₁ ₃ 及びＮＨＣＯＳＲ₁₃からなる群から選ばれたものであるが、Ｒ₁とＲ₃の両方が、ＣＦ₃である場合には、Ｒ₂は、Ｈではない；

【００４７】Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群
から選ばれたものであるが、Ｒ₄とＲ₅の両方が、ＯＨまたはＯＣＨ₃である場合には、Ｒ₂は、ＮＨ₂でもＯＣＨ₃でもない；

【００４８】Ｒ₆、Ｒ₇は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選
ばれたものであり；

【００４９】Ｒ₈、Ｒ₁₃は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至約８ケの炭素を有する低級アルキル及びアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群
から選ばれたものであるが、Ｒ₁₃がＣＨ₃である場合には、Ｒ₁とＲ₃の何れか１つがＩか、両者が、Ｉではない；

【００５０】Ｒ₉、Ｒ₁₀は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖及び分枝アルキル及び下記からなる群から選ばれたものであり；

【００５１】

【化１９８】

【００５２】Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、それぞれ独立して、Ｈ及び１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖
及び分枝アルキルからなる群から選ばれたものであり；

【００５３】Ｒ₁とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、及びＲ₄とＲ₅はいっしょになって、下記の構造を有する
部分

【００５４】

【化１９９】

【００５５】（式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至８ケの炭素を有する低
級直鎖及び分枝アルキル及び下記からなる群から選ばれたものであり；

【００５６】

【化２００】

【００５７】Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、それぞれ独立して、Ｈ及び１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖
及び分枝アルキルからなる群から選ばれたものであり；及び単純な無機物、並び
に１乃至約８ケの炭素を有するアルキルからなる群から選ばれたものであり）、
あるいはそれらのカルボン酸塩である。

【００５８】好ましくは、前記方法並びに組成物は、Ｒ₄とＲ₅の何れか一方がＯＨであり、
他方がＨである拮抗薬を使用するものである。さらに好ましくは、Ｒ₅がＯＨ，Ｒ₄がＨである。最も好ましくは、拮抗薬が、下記の構造を有する化合物である。

【００５９】

【化２０１】

【００６０】これらの化合物は、製薬的担体に調合され、非常に選択性の高い、有効かつ安
全なβ₃−アデノシン受容体拮抗薬として働き、長期に亘る体重コントロールを提供するものである。

【００６１】人間にあっては、組成物は、体脂肪レベルをコントロールし、許される体脂肪
レベルを長期に亘って維持するために投与される。

【００６２】家畜にあっては、人間の消費を意図とした胴体肉類における好ましい低脂肪量
を達成するために、投与される。

【００６３】

【詳細な説明】

本発明による化合物、それらの合成方法、投与に適した製薬的組成物への調合
物、並びに動物、特に人間および他の哺乳類における脂肪質組織の脂質の代謝を
刺激し、調節し、変調させるための使用方法を説明する。

【００６４】生物活性の情報と本説明中のデータについての議論並びに発表は、ｔｈｅＪ
ｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙの基準に沿うも
のである。全化合物は、適用可能な許された「ありふれた名前」を採用している
、標準命名法の米国化学協会の基準に準じて命名されている。全化合物の構造は
、構造に関する最も重要な考察と情報を理解する上で明白にするために、ｔｈｅ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙやその他の
化学雑誌のほとんどで採用されている典型的な形で、構造の配座とは無関係な内
在する水素原子を表記しない「骨格」の形で示す。このような構造表記を使用す
ることは、分子の構造を理解する上で最も都合がよく、当業者にとっては、この
ような表記は慣用化されたものであり、表記しない内在する水素原子を含む「骨
格」構造を容易に同定し、理解することができる。

【００６５】はじめに個人や医学社会に入手可能な体重コントロールや減量戦略の多くで見なれる悪
い結果の危険性や容認できないレベルが、脂肪質組織中の脂肪を刺激し、調節し
、変調するための安全かつ効果的な様式の開発を、当業界並びに全体として社会
における重要なニーズとしている。

【００６６】ダイエット脂肪摂取、特に飽和した動物脂肪の摂取を調節することの重要性は
、古くから認識されてきた。肉類の消費は、最先進国におけるダイエットの第一
の問題であり、飽和した動物脂肪摂取の調節と制限を促進するために、他の戦略
の中でも痩せた動物の開発に相当な努力が払われてきた。

【００６７】本発明において、動物、特に人間および他の哺乳類における脂肪質組織の脂質
の代謝を刺激し、調節し、変調させると言う非常に望ましい目的は、β₃−アデノシン受容体選択性拮抗薬である化合物の一種またはそれ以上の製薬調合物を投
与する様式によって提供される。

【００６８】本発明化合物の調節ならびに変調効果は、長期に亘る継続投与と、投与量に依
存すると確信される平衡状態の達成に依存する。ここにおいて、本発明は、医薬
文献に定義されている体脂肪及び／又は体質量指数の好ましいレベルで、動物、
特に人間や他の哺乳類中の体脂肪のコントロールを維持期間に亘って提供する。

【００６９】

【発明の概要】

体脂肪及び体質量指数の安全かつ効果的コントロールは、医学社会では、古く
から求められていたが、全くつかまえどころのない目標であった。過去半世紀に
亘る使用様式は、その効果は危険性があり、限界があることが立証されている。
一般に、努力が長続きするほど、危険性は高く、効果は低い。

【００７０】一般に、β−アデノシン受容体拮抗薬の減量効果は、それ自身相当の期間知ら
れていた。その認識は、おびただしく、非常に危険が高い副作用のために、安全
かつ効果的な減量または調節には至らなかった。

【００７１】 β₃−アデノシン受容体と脂肪代謝におけるその焦点となる役割に関する最近の発見は、減量や調節におけるβ₃−アデノシン受容体拮抗薬の採用を約束するものである。β₁−アデノシン受容体やβ₂−アデノシン受容体を活性化せずに、
β₃−アデノシン受容体に対して高い選択性を有する化合物の開発によって、本発明は、その目標が到達可能なものとする。

【００７２】今日までのところ、β₃−アデノシン受容体は、未だ特性決定されていないが、それは、要求される高い選択性を有する安全かつ効果的な拮抗薬の調査を困難
かつ至難な課題としている。受容体結合部位を明確に理解することなしには、効
果的な化合物の設計は、不確かで、予期できない、そして信頼性のない構造的活
性の相関関係に大いに基礎を置いている。構造中のほんの些細な変化であっても
、結合親和性、結合特異性、拮抗薬活性に大きなバラツキをもたらすことがある
。本発明化合物は、β₃−アデノシン受容体に対する高い親和性を有し、効果的選択性と悪い副作用のないβ₁−アデノシン受容体とβ₂−アデノシン受容体に対
しては低い親和性を有し、高いレベルの拮抗薬活性を有しており、それによって
、脂肪代謝において求められる役割に効果をもたらす。

【００７３】

【β−アデノシン受容体族】

β−アデノシン受容体は、古くから知られたおり、カテコールアミンホルモン
であるアドレナリン（エピネフリン）、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）
及びドーパミンｎ対する役割についての研究が行われてきた。

【００７４】

【化２０２】カテコール

【００７５】

【化２０３】アドレナリン（エピネフリン）

【００７６】

【化２０４】ドーパミン

【００７７】

【化２０５】ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）

【００７８】これらカテコールアミンホルモンの生物化学的作用を例にすると、アドレナリ
ンは、体内におけるこれら受容体に対する第一の拮抗薬であり、それが結合する
細胞内で代謝プロセスを活性化する。アドレナリンは、それが結合する細胞の性
質に依存する特異的な細胞プロセスを付随する。細胞におけるアドレナリンの作
用は、細胞内の酵素のアデニレートシクラーゼを活性化することである。アデニ
レートシクラーゼは、目的の細胞内でさらなる反応を順次引き起こし、その典型
的なものは、酵素カスケードを開始するものであって、これは、細胞調整メカニ
ズムによって、酵素が崩壊あるいは不活性化されるまで続けられる。アデニレー
トシクラーゼの第一の作用は、ＡＴＰからｃＡＭＰ（環状アデノシンモノフォス
フェートまたは「環状アデニレート」）への変換である。

【００７９】肝細胞内では、ｃＡＭＰ、順次酵素カスケードを活性化し、それによって、グ
リコーゲンのグルコースへの転換を引き起こし、グルコースのグリコーゲンへの
変換を抑制し、体内での血液グルコースの超細胞レベルを大いに増加する。

【００８０】筋肉組織内では、ｃＡＭＰは、グリコーゲンのラクテートとＡＴＰへの崩壊を
引き起こし、ＡＴＰの高レベルをもたらすことによって、筋活性の高レベルをサ
ポートする。心筋内では、特に、その効果は、高血圧性であり、体内での血管拡
張を伴い、血流と血液グルコースの細胞への輸送を増大する。

【００８１】 β−遮断薬は、心臓学の分野では、頻繁に処方される薬である。高血圧症患者
にとって、遮断薬のβ−アドレナリン受容体への競合結合が、心筋におけるアド
レナリンの追加の高血圧作用を調節し、制限する。β−遮断薬は、血管拡張剤と
組み合わせて用いてもよく、それによって、心拍数や収縮力の増大なしに周辺の
血流に対する抵抗が減じられる。血圧の低下と心筋における作業要求が結果とし
て起こる。

【００８２】肺では、ｃＡＭＰは、気管支拡張を引き起こし、高い血流と組み合わされると
、より高いレベルの酸素輸送を供給する。

【００８３】（アドレナリンまたはエピネフリンは、広く採用されており、喘息と気管支を
収縮させるアレルギー性反応の治療において、気管支拡張を刺激する。）

【００８４】他カテコールアミンホリモンは、匹敵する活性を有する。

【００８５】脂肪質組織からのフリーの脂肪酸の放出は、β−アドレナリン拮抗薬による作
用として観察されてきた。

【００８６】種々のβ−アドレナリン受容体拮抗薬と遮断薬が、かなりの間知られてきたし
、薬の開発にとって実のある分野であることが証明されてきた。

【００８７】 β−アドレナリン受容体のサブタイプ、具体的には、β₁−アドレナリン受容体とβ₂−アドレナリン受容体があることが認識されている。Ｌａｎｄｓ，ｅｔａｌ．，“ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｙ
ｓｔｅｍｓＡｃｔｉｖａｔｅｄｂｙＳｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃＡ
ｍｉｎｅｓ”Ｎａｔｕｒｅ，２１４：５９７−５９８（１９６７）。Ｌａｎｄｓ
らは、脂肪質組織からのフリーの脂肪酸の放出をβ₁−アドレナリン受容体の活性化に結び付けている。

【００８８】引き続く研究により、β−アドレナリン受容体拮抗薬と遮断薬のスペクトルが
提供された。遮断薬には、競合性と非競合性（非平衡）の結合剤がある。このよ
うな剤の一部は、その作用がいたるところで発揮されるが、他方、２ヶのサブタ
イプへの種々の選択度合（それ故、作用応答中）を示している。

【００８９】選択性拮抗薬の研究は、サブタイプの定性的並びに定量的区別のあることを示
している。β₁−アドレナリン受容体の活性化は、心臓の刺激、脂肪質組織からのフリーな脂肪酸の放出、腸の抑制をもたらすことが示されている。一方、β₂ −アドレナリン受容体の活性化は、気管支拡張と血管拡張をもたらす。

【００９０】ごく最近、β−アドレナリン受容体族の第３のサブタイプが同定された。Ｈｏ
ｗｅ，，Ｒ，“Ｂｅｔａ−３ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｇｏｎｉｓｔｓ．”Ｄｒ
ｕｇｓＦｕｔｕｒｅ１９９３，１８，５２９−５４９。それは、β₃−アドレナリン受容体と指定された。また、以前、Ｌａｎｄｓらによってβ₁−アドレナリン受容体に帰されていた脂肪質組織からのフリーの脂肪酸の放出によって具
体的に同定された。

【００９１】 β₁−アドレナリン受容体部位とβ₂−アドレナリン受容体部位は、偏在するが
、β₃−アドレナリン受容体部位は、より特定化され、主として脂肪質組織細胞に局在し、今日までの研究から、むしろ具体的に脂肪の代謝に付随しているよう
である。

【００９２】

【β₃−アドレナリン受容体拮抗薬】この発見は、肥満の治療と体重コントロールのために、β₃−アドレナリン受容体用の選択性のある有力な拮抗薬へ向けての調査である。調査は、受容体の特
徴付けがないと阻止されるが、結合研究とβ−アドレナリン受容体拮抗薬につい
ての他の作業からの情報によって、β₃−アドレナリン受容体拮抗薬が、構造上カテコールアミンホルモンと類似しているはずであると概略示されている。

【００９３】むしろ、β₃−アドレナリン受容体拮抗薬についての報文は、ほとんどない。Ｈｏｗｅ，Ｒ．“Ｂｅｔａ−３ａｄｅｒｎｅｒｇｉｃａｇｏｎｉｓｔｓ” ＤｒｕｇＦｕｔｕｒｅ１９９３，１８，５２９−５４９参照。従って、β₁ −アドレナリン受容体拮抗薬とβ₂−アドレナリン受容体拮抗薬について得られている情報から外挿する必要があり、得られたデータから構造と活性との関係を
識別する試みに噛み合わせる必要がある。β₁−アドレナリン受容体とβ₂−アド
レナリン受容体を考慮した以下のコメントは、β₃−アドレナリン受容体拮抗薬を開発せんとする努力が、基礎となし得る文献中で何が知られているのかを要約
したものである。

【００９４】トリメトキノールは、日本において、気管支弛緩薬として臨床的に使用されて
いる有力な非特定β−アドレナリン受容体（β−ＡＲ）拮抗薬である。Ｉｗａｓ
ａｗａ，Ｙ．；Ｋｉｙｏｍｏｔｏ，Ａ．“Ｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｅｔｒａ
ｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ（ＴＨＩ），Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔ
ｏｒＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙｒ
ｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｏｓ．”Ｊａｐ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６７，１
７，１４３−１５２。トリメトキノールの光学分割とそれに続く立体異性体の評
価によって、トリメトキノールの（Ｓ）−（−）−異性体が、心臓と肺組織にお
ける有力なβ−アドレナリン受容体拮抗薬であり、一方、（Ｒ）−（＋）−異性
体が、選択性があり、立体特異性の高いトロンボキサンＡ₂／プロスタグランジンＨ₂（ＴＰ）受容体拮抗薬として作用することが明らかにされた。Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｅ．；Ｈｉｒａｋｕｒａ，Ｍ．；Ｓｕｇａｓａｗａ，Ｓ．“
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ６，７−ｄｈｙｄｒｏｘｙ−１，２，３，４−ｔｅ
ｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ” Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＳｕｐｐｌ．１９６６，８（Ｐａｒｔ１），１２９−１
３４。Ｍａｙｏ，Ｊ．Ｒ．；Ｎａｖａｒａｎ，Ｓ．Ｓ．；Ａｋｂａｒ，Ｈ．
；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．“Ｓｔｅｒｅｏｄｅｐ
ｅｎｄｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｐｌａｔｅｌｅｔ
ｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｔｈｅｏｐｔｉｃａｌｉｓｏｍｅｒｓｏｆｔ
ｒｉｍｅｔｈｏｑｕｉｎｏｌ” Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８
１，３０，２２３７−２２４１。Ａｈｎ，Ｃ．Ｈ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ
．Ｊ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｌ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅｌｌ
ｅｒ，Ｄ．Ｒ．“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎｏｆＵ４６６１９−ｍｅｄｉｃａｔｅｄｈｕｍａｎｐｌａ
ｔｅｌｅｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｔｈｅｔｒｉｍｅｔｈｏｑｕｉｎ
ｏｌｉｓｏｍｅｒｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｅｎｄｏｐｅｒｐｘｏｄ
ｅ／ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ₂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋａｄｅ”ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ１９８８，３７，３０２３−３３−。Ｓｈ
ｉｎ，Ｙ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ， K．J．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅ
ｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．“Ｓｔｅｒｅｏｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔａｇｏｎｉｓｍ
oｆｔｈｅｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ₂／ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＨ₂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｔｅｓｂｙｔｒｉｍｅｔｈｏｑｕｉｎｏｌｉｓｏ
ｍｅｒｓｉｎｈｕｍａｎｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ｒａｔｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｒａｔｖａｓｃｕｌａｒ
ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ
．１９９３，１，３０３−３１２。β−アドレナリン受容体とＴＰ受容体での放
射リガンド競合結合研究によって、Ｓ（−）−異性体とＲ（＋）−異性体のそれ
ぞれに対して高い立体選択性結合（＜１００倍）が示されている。また、この立
体選択性は、β−アドレナリン受容体でのフッ素化トリメトキノール類縁体の結
合においても観察されている。Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｔ．；Ａｄｅｊａｒｅ，Ａ．；Ｓｈａｍｓ，Ｇ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．“
５−ｆｌｕｏｒｏ− ａｎｄ８−ｆｌｕｏｒｏｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏ
ｎｉｓｔｓ”ＪＭｅｄＣｈｅｍ１９８７，３０，８６−９０。

【００９５】

【化２０６】トリメトキノール

【００９６】エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、β−アドレナリン受容体拮抗
薬イソプロテレノールのようなカテコールアミンホルモンの基本的カテコール構
造は、トリメトキノールのテトラヒドロイソキノリン核の中に組み込まれている
。突然変異ハムスターを用いた研究では、β₂−アドレナリン受容体が、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現し、Ａｓｐ１１３のＡｓｎ１１３
による置換によって、トリメトキノールとその類縁体の受容体結合を廃止した。
Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ，Ｐ．Ｆ．“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｒｉｍｅｔｈｏ
ｑｕｉｎｏｌ（ＴＭＱ）ａｎａｌｏｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔ
ｈ β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙｐｅｓ”Ｐｈ．
Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｅＯｈｉｏＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１
９９３（“Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ−２”）。さらに、Ｓｅｒ２０４とＳｅｒ２
０７をそれぞれＡｌａ２０４とＡｌａ２０７で置換することによって、β₂−アドレナリン受容体中のトリメトキノール類縁体の結合親和性は、ほとんど減少し
なかったが、ｃＡＭＰ蓄積を刺激する能力は、大いに減少した。“Ｆｒａｕｎｄ
ｏｒｆｅｒ−２”，ｓｕｐｒａ。しかしながら、イソプロテレノールの結合並
びに機能性活性は、β₂−アドレナリン受容体Ａｓｎ１１３、Ａｌａ２０４、Ａｌａ２０７変異体では、相当減少する。これらの結果は、トリメトキノール類縁
体は、イソプロテノールとして結合部位において、同じアミノ酸残基と相互作用
し得るが、突然変異したβ₂−アドレナリン受容体とのカテコール相互作用の寄与は、リガンド結合に関しては、さして重要ではなく、トリメトキノールのトリ
メトキシベンジル基の結合寄与によって影を落と得ることを示唆している。

【００９７】トリメトキノールの５−または８−位でのフッ素またはヨウ素置換は、機能的
並びに結合研究におけるトリメトキノールと比較して、β₂−アドレナリン受容体対β₁−アドレナリン受容体選択性における適度（１０倍まで）の増加しか示さなかった。Ｃｌａｒｋ，ｅｔａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｆｒａｕｎｄｏｒｆ
ｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｆｅｒｔｅｌ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅ
ｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｈｅｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎ
ｉｔｙｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓｏｎｇｕｉｎｅａ
ｐｉｇａｎｄｈｕｍａｎｂｅｔａａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｃｅｐｔｏ
ｒｓｕｂｔｙｐｅｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏ
ｎｉｓｍ”ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ１９９４，２７０，
６６５−７４。さらに、トリメトキノールの３‘−及び５’−置換基のヨウ素原
子（即ち、２）による置換は、β−アドレナリン受容体の両方に許容されること
が判明した。Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ，ｅｔａｌ．，ｓｕｐｒａ，及びＴＰ受容体、Ｓｈｉｎ，Ｙ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｄｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆ
ｎｏｎｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓ
ｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ₂／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＨ₂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ｒａｔｖａ
ｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｒａｔｖａｓ
ｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ” ＪＰｈａｒｍａｃ
ｏｌＥｘｐＴｈｅｒ１９９３，２６７，１０１７−２３；Ｈａｒｒ
ｏｌｄ，Ｍ．Ｗ．；Ｇｅｒｈｒｄｔ，Ｍ．Ａ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．
；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｌａｔｅｌｅｔａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉ
ｔｙｏｆｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓａｓｅｎｄｏｐ
ｅｒｐｘｏｄｅ／ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ₂ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”ＤｒｕｇＤｅｓＤｅｌｉｖ１９８７，１，１９３−２０７。

【００９８】興味深いことに、β₁−アドレナリン受容体における結合親和性は、トリメトキノールよりは若干良好なものの、化合物２は、β₂−アドレナリン受容体用トリメトキノールよりもはるかに高い親和性を示す。

【化２０７】化合物２

【００９９】これらの知見は、トリメトキノール類縁体が、カテコールアミンによって分担
された結合部位に加えて、置換ベンジル基を介して補助部位と相互作用すること
を示唆している。この補助部位は、より高い選択性を有する薬剤の開発に有利に
用いることができる。化合物２の高い潜在力は、この補助部位が、性質上疎水性
であることを示唆しているように思われる。ＴＰ受容体に関しては、トリメトキ
ノール類縁体用の補助的結合部位は、実質上知られていない。しかしながら、化
合物２は、トリメトキノールよりも有力なＴＰ受容体拮抗薬であり、このことは
、１−ベンジル環の変性が、β−アデノシン受容体対ＴＰ受容体に関して、より
高い選択性を有する薬剤の開発に適していることを示唆している。

【０１００】文献は、トリメトキノールのベンジル置換基を付随する受容体結合相互作用を
特徴付けするためのプローブとして、また部位選択性を有するβ−アデノシン受
容体とＴＰ受容体として指定されるヨウ素化トリメトキノールの合成並びに評価
を記載している。これらの化学変性は、この種の化合物の薬理活性の一層の分離
をもたらす。部位選択性を有するβ−アデノシン受容体剤は、心肺疾患、インス
リン−非依存性糖尿病（タイプＩＩ）や肥満の治療に有力である。Ｈｏｗｅ，Ｒ
．，“Ｂｅｔａ−３ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｇｏｎｉｓｔｓ”ＤｒｕｇＦ
ｕｔｕｒｅ１９９３，１８，５２９−５４９。一方、高い選択性を有するＴ
Ｐ受容体拮抗薬は、血栓崩壊性疾患の治療に価値を有する。Ｓｈｉｎ，ｓｕｐ
ｒａ；Ｓｈｉｎ，Ｙ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．，“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｎｏｎｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓｗｉ
ｔｈｔｈｒｍｏｂｏｘａｎｅＡ₂／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＨ₂ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｐｌａｔｅｌｅｔｓ，ｒａｔｖａｓｃｕ
ｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｒａｔｖａｓｃｕｌ
ａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ”ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥ
ｘｐＴｈｅｒ１９９３，２６７，１０１７−２３；Ｓｈｉｎ，Ｙ．；
Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．；Ｄｏｙｌｅ，Ｋ．；Ｈａｒｒｏｌｄ，Ｍ．；Ｇ
ｅｒｈａｒｄｔ，Ｍ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ，“Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｎｔａｇｏｎｉｓｍｏｆｔｈｅｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅＡ₂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｂｙｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓ．”Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ１９９１，３，１１２−１１７。

【０１０１】他の既知のβ₁−アドレナリン受容体拮抗薬及びβ₂−アドレナリン受容体拮抗
薬として、下記構造を有するイソプロテレノール、化合物Ｘ及び化合物Ｙが挙げ
られる。

【０１０２】

【化２０８】イソプロテレノール

【０１０３】

【化２０９】化合物Ｘ

【０１０４】

【化２１０】化合物Ｙ

【０１０５】これらの化合物は、高い選択性を有するβ₃−アドレナリン受容体拮抗薬であるが、非選択性でもあり、また、かなり親和性と活性をもって、β₁−アドレナリン受容体及びβ₂−アドレナリン受容体を結合し、活性化する。従って、これら化合物は、全体としては、本発明の使用には適していないが、比較並びに競合
結合の研究のための好適な基礎をもたらすともに、要すれば、かかる目的のため
に本発明において使用される。

【０１０６】

【本発明化合物】

本発明は、動物、特に人間や他の哺乳類における脂肪質組織の脂肪の代謝を刺
激し、調節し、変調する投与のための製薬的に許容された担体調合物中のβ₃− アドレナリン受容体拮抗薬を提供することを基礎とする。

【０１０７】さらに、本発明は、動物、特に人間や他の哺乳類における脂肪質組織の脂肪の
代謝を刺激し、調節し、変調するためのβ₃−アドレナリン受容体拮抗薬の安全かつ効果的な投与方法を提供する。

【０１０８】本発明は、下記構造を有する化合物である有力な、高い選択性を有する動物、
特に人間や他の哺乳類における脂肪質組織の脂肪の代謝を刺激し、調節し、変調
する投与のための製薬的に許容された担体調合物中のβ₃−アドレナリン受容体拮抗薬を提供する。

【化２１１】構造Ａ及び

【化２１２】構造Ｂ

【０１０９】式中、Ｒ₁、Ｒ₃は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₃、アルキル及びアリールアルキルからなる群から選ばれたものであ
り；

【０１１０】Ｒ₂は、Ｈ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＲ₁₃、ＮＨＣＯＲ₁₃、ＮＨＣＯＮＨＲ₁ ₃ 及びＮＨＣＯＳＲ₁₃からなる群から選ばれたものであるが、Ｒ₁とＲ₃の両方が、ＣＦ₃である場合には、Ｒ₂は、Ｈではない；

【０１１１】Ｒ₄、Ｒ₅は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群
から選ばれたものであるが、Ｒ₄とＲ₅の両方が、ＯＨまたはＯＣＨ₃である場合には、Ｒ₂は、ＮＨ₂でもＯＣＨ₃でもない；

【０１１２】Ｒ₆、Ｒ₇は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選
ばれたものであり；

【０１１３】Ｒ₈、Ｒ₁₃は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至約８ケの炭素を有する低級アルキル及びアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃及びＣＦ₃からなる群
から選ばれたものであるが、Ｒ₁₃がＣＨ₃である場合には、Ｒ₁とＲ₃の何れか１つがＩか、両者が、Ｉではない；

【０１１４】Ｒ₉、Ｒ₁₀は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖及び分枝アルキル及び下記からなる群から選ばれたものであり；

【０１１５】

【化２１３】

【０１１６】Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、それぞれ独立して、Ｈ及び１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖
及び分枝アルキルからなる群から選ばれたものであり；

【０１１７】Ｒ₁とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、及びＲ₄とＲ₅はいっしょになって、下記の構造を有する
部分

【０１１８】

【化２１４】

【０１１９】式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄は、それぞれ独立して、Ｈ、１乃至８ケの炭素を有する低級
直鎖及び分枝アルキル及び下記からなる群から選ばれたものであり；

【０１２０】

【化２１５】

【０１２１】Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、それぞれ独立して、Ｈ及び１乃至８ケの炭素を有する低級直鎖
及び分枝アルキルからなる群から選ばれたものであり；及び単純な無機物、並び
に１乃至約８ケの炭素を有するアルキルからなる群から選ばれたものであり）、
あるいはそれらのカルボン酸塩である。

【０１２２】本発明化合物は，β₃−アドレナリン受容体に対して高い選択性と高い活性を有するものに制限ならびに限定されることが好ましい。

【０１２３】さらに、特に好ましい種、即ち、好ましい具体例化合物がある。このような特
に好ましい種としては、下記化合物が挙げられる。

【０１２４】

【化２１６】式Ａ１

【０１２５】

【化２１７】式Ａ２

【０１２６】

【化２１８】式Ａ３

【０１２７】

【化２１９】式Ａ４

【０１２８】

【化２２０】式Ａ５

【０１２９】

【化２２１】式Ａ６

【０１３０】

【化２２２】式Ａ７

【０１３１】

【化２２３】式Ａ８

【０１３２】

【化２２４】式Ａ９

【０１３３】

【化２２５】式Ａ１０

【０１３４】

【化２２６】式Ａ１１

【０１３５】

【化２２７】式Ａ１２

【０１３６】

【化２２８】式Ａ１３

【０１３７】

【化２２９】式Ａ１４

【０１３８】

【化２３０】式Ａ１５

【０１３９】

【化２３１】式Ａ１６

【０１４０】

【化２３２】式Ａ１７

【０１４１】

【化２３３】式Ａ１８

【０１４２】

【化２３４】式Ａ１９

【０１４３】

【化２３５】式Ａ２０

【０１４４】

【化２３６】式Ａ２１

【０１４５】

【化２３７】式Ａ２２

【０１４６】

【化２３８】式Ａ２３

【０１４７】

【化２３９】式Ａ２４

【０１４８】

【化２４０】式Ａ２５

【０１４９】

【化２４１】式Ａ２６

【０１５０】

【化２４２】式Ａ２７

【０１５１】

【化２４３】式Ａ２８

【０１５２】

【化２４４】式Ａ２９

【０１５３】

【化２４５】式Ａ３０

【０１５４】

【化２４６】式Ａ３１

【０１５５】

【化２４７】式Ａ３２

【０１５６】

【化２４８】式Ａ３３

【０１５７】

【化２４９】式Ａ３４

【０１５８】

【化２５０】式Ａ３５

【０１５９】

【化２５１】式Ａ３６

【０１６０】

【化２５２】式Ａ３７

【０１６１】

【化２５３】式Ａ３８

【０１６２】

【化２５４】式Ａ３９

【０１６３】

【化２５５】式Ａ４０

【０１６４】

【化２５６】式Ａ４１

【０１６５】

【化２５７】式Ａ４２

【０１６６】

【化２５８】式Ａ４３

【０１６７】

【化２５９】式Ａ４４

【０１６８】

【化２６０】式Ａ４５

【０１６９】

【化２６１】式Ａ４６

【０１７０】

【化２６２】式Ｂ１

【０１７１】

【化２６３】式Ｂ２

【０１７２】

【化２６４】式Ｂ３

【０１７３】

【化２６５】式Ｂ４

【０１７４】

【化２６６】式Ｂ５

【０１７５】

【化２６７】式Ｂ６

【０１７６】

【化２６８】式Ｂ７

【０１７７】

【化２６９】式Ｂ８

【０１７８】

【化２７０】式Ｂ９

【０１７９】

【化２７１】式Ｂ１０

【０１８０】

【化２７２】式Ｂ１１

【０１８１】

【化２７３】式Ｂ１２

【０１８２】

【化２７４】式Ｂ１３

【０１８３】

【化２７５】式Ｂ１４

【０１８４】

【化２７６】式Ｂ１５

【０１８５】

【化２７７】式Ｂ１６

【０１８６】

【化２７８】式Ｂ１７

【０１８７】

【化２７９】式Ｂ１８

【０１８８】

【化２８０】式Ｂ１９

【０１８９】

【化２８１】式Ｂ２０

【０１９０】

【化２８２】式Ｂ２１

【０１９１】

【化２８３】式Ｂ２２

【０１９２】

【化２８４】式Ｂ２３

【０１９３】

【化２８５】式Ｂ２４

【０１９４】

【化２８６】式Ｂ２５

【０１９５】

【化２８７】式Ｂ２６

【０１９６】

【化２８８】式Ｂ２７

【０１９７】

【化２８９】式Ｂ２８

【０１９８】

【化２９０】式Ｂ２９

【０１９９】これらの化合物の中で、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、
Ａ９、Ａ１０、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ
２７、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ
４１、Ａ４２、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６および全てのＢ化合物が好ましい。現在
、最も好ましい化合物は、Ａ４である。

【０２００】

【ＴＭＱ誘導体の合成】

本発明による所望のβ₃−アドレナリン受容体拮抗薬を合成するための、好適な官能基保護方式を考案した。スキ−ム１で示したように、３つの保護基をつけ
たイソキノリン中間体を合成した。テトラヒドロイソキノリン６ａ−ｃは、すで
に述べた方法にしたがって、それぞれＯ−メチルまたはＯ−ベンジル基で保護し
たカテコ−ルアミン３ａまたは３ｂ、および、４−ニトロフェニル酢酸（４ａ）
または３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル酢酸（４ｂ）とから合成した
。Ｃｌａｒｋ，Ｍ．Ｔ．；Ａｄｅｊａｒｅ，Ａ．；Ｓｈａｍｓ，Ｇ．；
Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ． “５−ｆｌｕｏｒｏ−
ａｎｄ８−ｆｌｕｏｒｏｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ” Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ，１９８７，３０，８６−９０．；Ｈａｒｒｏｌｄ，Ｍ．Ｗ
．；Ｇｅｒｈａｒｄｔ，Ｍ．Ａ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．；Ｆｅｌｌｅ
ｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ． ”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐ
ｌａｔｅｌｅｔａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ
ｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓａｓｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄ
ｅ／ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ２ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ” ＤｒｕｇＤ
ｅｓＤｅｌｉｖ１９８７，１，１９３−２０７．Ａｄｅｊａｒｅ，
Ａ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅｄｙｎａ，Ｊ．Ｓ．；Ａｈｎ，Ｃ
．Ｈ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ． “Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓａｎｄｂｅｔａ
−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｇｏｎｉｓｔａｎｄａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｔ
ｏｒｙｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＮ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｔｒｉｍ
ｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｕｅｓ” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８
６，２９，１６０３−９の各文献を参照されたい。

【０２０１】６ａおよび６ｂのアミノ基は、それぞれ、トリフルオロアセチル基（ＴＦＡ）
およびｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）で保護されていた。７ａお
よび７ｂのニトロ基を、それぞれ、パラジウム／カ−ボンまたはラネ−ニッケル
を使用した接触水素化反応により還元し、アニリン誘導体８ａおよび８ｂを得た
。Ｋａｊｉｇａｅｓｈｉらの方法に従い、１当量のベンジルトリメチルアンモニ
ウムジクロロアイオデ−ト（ＢＴＭＡＣｌ₂Ｉ）で８ａおよび８ｂをヨウ素化して、３’−ヨウ素化類縁体の９ａおよび９ｂとした（Ｋａｊｉｇａｅｓｈｉ，Ｓ
；Ｋａｋｉｎａｍｉ，Ｈ．；Ｆｕｊｉｓａｋｉ，Ｓ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，
Ｔ． “Ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｑｕｑｔｅｒｎａｒｙａｍ
ｍｏｎｉｕｍｐｏｌｙｈａｌｉｄｅｓ．ＶＩＩ．Ｉｎｄｉｎａｔｉｏｎ
ｏｆａｒｏｍａｔｉｃａｍｉｎｅｓｂｙｕｓｅｏｆｂｅｎｚｙｌｔ
ｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｄｉｃｈｌｏｒｏｉｏｄａｔｅ（１）”
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，１９６８，６１，６００−６
０２参照）。８ａを完全に転化させてジヨ−ド誘導体である１０ａにするため
には、さらに３日間にわたって３当量のＢＴＭＡＣｌ₂Ｉを少しずつ加える必要があった。

【０２０２】

【化２９１】反応スキ−ム１：反応スキ−ム１注（ａ）トルエン、還流条件（ディ−ンスタ−ク・トラップ）、７２時間（ｂ）ＰＯＣｌ₃、ＭｅＣＮ、還流（ｃ）ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ（ｄ）ＴＦＡＡ、ＴＨＦ（例３）または（Ｂｏｃ）２Ｏ（ＮａＯＨ、ＴＨＦ（例
Ｘ）（ｅ）水素、パラジウム／カ−ボン（例５）またはラネ−ニッケル（例６）（ｆ）ＢＴＭＡＣｌ₂Ｉ１当量、ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、２０時間（例例７、８）、または）ＢＴＭＡＣｌ₂Ｉ４当量、ＣａＣＯ₃、ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、
３日（例７）（ｇ）１．ＢＢｒ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、２．ＭｅＯＨ

【０２０３】興味深いことには、ジヨ−ド生成物１０ａは薄いピンク色の赤っぽい結晶とし
て単離されることが多かった。赤色に着色した原因は、微量の副生化合物１１（
スキ−ム２）のためであることがわかった。反応混合物をＴＬＣ分析し、粗製品
を単離すると、化合物１１のほとんどは反応中に生成している。化合物１１をフ
ラッシュクロマトグラフィ−で単離した。１１とその脱アセチル化物１２の構造
は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲおよび元素分析で解明した。１０ａの４’−アミノ基をヒドラジン基に転化させようとするときにも、化合物１１が単離された。従っ
て、１０ａのジアゾ化に続けてＨ₂ＳＯ₃の還元をおこなうと、低収率ではあるが
、唯一の単離生成物として化合物１１が得られた。

【０２０４】

【化２９２】反応スキ−ム２：反応スキーム２注：（ａ）ｌ．ＮａＮＯ₂，Ｈ₂ＳＯ₄，ＡｃＯＨ，２．Ｈ₂ＳＯ₃；（ｂ）ＮａＮＯ₂，Ｈ₂ＳＯ₄，Ｈ₂Ｏ

【０２０５】１０ａを無水酢酸と室温で反応させても目的の４’−アセトアミド誘導体１３
は得られないが、１０ａを無水酢酸と還流温度で加熱すると、ジアセチル化生成
物１６が得られた（スキ−ム３）。同様なジアセチル化が２，６−ジブロモ−４
−トルイジンを還流条件下で無水酢酸と反応させた時に起き、その際反応温度が
低いとモノアセチル化物とジアセチル化物の混合物が得られる事が報告されてい
る。Ｕｌｆｆｅｒｓ，Ｆ．；ｖｏｎＪａｎｓｏｎ，Ａ．Ｄｉａｃｅｔｙ
ｌｄｅｒｉｖａｔｅｅｉｎｇｅｒＡｍｉｎｅｄｅｒａｒｏｍａｔｉｓｃ
ｈｅｎＲｅｉｈｅＢｅｒ．１８９４，２７，９３−１０１を参照さ
れたい。この事を配慮して、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とトリエ
チルアミンの存在下、室温で５当量の塩化アセチルを１０ａと反応させてモノア
セチル化をさせ、１３を得た。１０ａと１３のトリフルオロアセチル保護基を塩
基性加水分解すると、それぞれ、２０ｃと１４が得られた。メトキシ誘導体であ
る２０ｃ、１４および６ｃの脱メチルのためにＢＢｒ₃を用いると、それぞれ所望のトリメトキノ−ル類縁体２１ｃ、１５および２７が、臭酸塩として得られた
（スキ−ム１および３）。同様にして、６，７−ジベンゾイルオキシ−１−（３
，５−ジヨ−ド−４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリンをＢＢｒ₃を用いて脱アルキルすると、６，７−ジヒドロキシ−１− （３，５−ジヨ−ド−４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン（１８）が、２の脱メチル類縁体として得られた。Ｈａｒｒｏｌ
ｄ，Ｍ．Ｗ．；Ｇｅｒｈａｒｄｔ，Ｍ．Ａ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．；
Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａ
ｎｄｐｌａｔｅｌｅｔａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓａｓｅｎｄｏｐｅｒ
ｏｘｉｄｅ／ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ２ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＤｒｕ
ｇＤｅｓＤｅｌｉｖ１９８７，１，１９３−２０７参照。１０ａのジ
アゾ化（スキ−ム３）に続けてジアゾニウム塩をＨ₃ＰＯ₂またはヨウ化カリウム
（ＫＩ）と反応させると、それぞれ１９ａと１９ｂの、ジヨ−ドおよびトリヨ−
ド誘導体が得られた。前述のようにして１９ａおよび１９ｂのトリフルオロアセ
チル基を塩基性で加水分解すると、２０ａおよび２０ｂが得られた。２０ａおよ
び２０ｂのＢＢｒ₃による脱メチル反応はスム−ズに進行して、２１ａおよび２１ｂが得られた。化合物９ａを還流ベンゼン中で無水酢酸でアシル化すると、２
２が得られ、１４の場合と同様にしてこれから保護基をはずすと２３が得られた
（スキ−ム４）。

【０２０６】

【化２９３】反応スキ−ム３：反応スキーム３注：（ａ）ＡｃＣｌ，Ｅｔ₃Ｎ，ＤＭＡＰ；（ｂ）Ｋ₂ＣＯ₃，ＭｅＯＨ，Ｈ₂Ｏ；（ｃ）１．ＢＢｒ₃，ＣＨ₂Ｃｌ₂，２．ＭｅＯＨ；（ｄ）Ａｃ₂Ｏ，ｒｅｆｌｕｓ；（ｅ）ＮａＮＯ₂，Ｈ₂ＳＯ₄，ＡｃＯＨ，２．Ｈ₃ＰＯ₂ ｏｒＫｌ

【０２０７】しかしながら、２３をＢＢｒ₃を用いて脱メチルしようとしても、目的の生成物２６ａは得られなかった。驚くべき事には、２３のアミド結合が切断されてア
ニリン２４になった。これは１４のアセトアミド基をＢＢｒ３で切断する際に、
両側のヨウ素原子が立体障害としてはたらいていることの重要性を示唆している
。そこで、穏やかなエ−テル結合切断試薬としてヨウ化トリメチルシリル（ＴＭ
ＳＩ）を用いた。しかし、この試薬は弱すぎて２３の脱メチルには効果がなかっ
た。そこで、カテコ−ルＯ−メチルエ−テル保護基をベンジルエ−テルに変更し
た。したがって、化合物２６ａおよび２６ｂは、Ｏ−ベンジルおよびＮ−ｔ−Ｂ
ＯＣで保護した９ｂから合成した（スキ−ム４）。アシル化された化合物２５ａ
と２５ｂはＴＭＳＩを用いて保護基をはずした。まず、Ｌｏｔｔらの方法を用い
て（ＴＭＳＩ、ＭｅＣＮ、５０℃、２時間）、アミド２５ａから、目的のアミド
２６ａとかなりの量の脱アセチル化生成物２４を得た（Ｌｏｔｔ，Ｒ．Ｓ．；
Ｃｈａｕｈａｎ，Ｖ．Ｓ．；Ｓｔｅｍｍｅｒｒ，Ｃ．Ｈ． “Ｔｒｉｍｅｔｙ
ｌｓｉｌｙｌｉｏｄｉｄｅａｓａｐｅｐｔｉｄｅｄｅｂｌｏｃｋｉｎ
ｇａｇｅｎｔ” Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７９
，４９５−４９６参照）。通常のごとく、アミドはＴＭＳＩに対しては安定
である。選択性を向上させるために、ＴＭＳＩによる脱保護基反応を、室温でＮ
ＭＲスペクトル測定により追跡した。Ｏ−ベンジル保護基は６時間以内で除去さ
れるが、アミド結合はこの温度では２０時間後も切断されなかった。そこで、４
〜６当量のＴＭＳＩ、ＭｅＣＮ、室温、６時間という条件のもとに、２５ａおよ
び２５ｂから、それぞれ、２６ａおよび２６ｂを得た。

【０２０８】

【化２９４】反応スキ−ム４

【０２０９】

【化２９５】反応スキーム４注：（ａ）ＡｃＣｌ，Ｅｔ₃Ｎ（ｂ）Ｋ₂ＣＯ₃，ＭｅＯＨ，Ｈ₂Ｏ（ｃ）１．ＢＢｒ₃，ＣＨ₂Ｃｌ₂，２．ＭｅＯＨ（ｄ）Ａｃ₂Ｏ，Δ ｏｒＰｈＣＯＣｌ，Ｅｔ₃Ｎ（ｅ）１．ＴＭＳＩ，ＭｅＣＮ；２．ＭｅＯＨ

【０２１０】合成で得られた化合物のプロトンＮＭＲは、極めて複雑で、特に２−ｔ−ＢＯ
Ｃ誘導体では、５：２から５：４の割合で二つの比較的安定な配座があるために
、複雑な***パタ−ンを示した。これは、Ｎ−ＡｃおよびＮ−Ｍｅ置換テトラヒ
ドロイソキノリン類で観察されるのと同様であり、次の文献を参照されたい。Ｄ
ａｌｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｃａｖａ，Ｍ．Ｐ．：Ｂｕｃｋ，Ｋ．Ｔ． “Ｈｉ
ｎｄｅｒｅｄｒｏｔａｔｉｏｎｉｎ１−ｂｅｎｚｙｌ−１，２，３，４−
ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−６，７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ
ｓ”Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．１９６５，２６８７−２６９０；Ｔｏｍｉｔａ
，Ｍ．；Ｓｈｉｎｇｕ，Ｔ．：Ｆｕｊｉｔａｎｉ，Ｋ．；Ｆｕｒｉｋａ
ｗａ，Ｈ． “Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅａｌｋａｌｏｉｄｓｏｆｍ
ｅｎｉｓｐｅｒｍａｃｅｏｕｓｐｌａｎｔｓ，ＣＣＸＶＩ，Ｎｕｃｌｅａ
ｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｓｓｐｅｃｔｒａｏｆｂｅｎ
ｚｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｄｅｒｉｖｅｔｉｖｅｓ．（１）Ｎ−Ｍ
ｅｔｈｙｌｃｏｃｌａｕｒｉｎｅｔｙｐｅｂａｓｅｓ” Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒ．Ｂｕｌｌ．，１９６５，１３，９２１−９２６。しかしながら、１−
ベンジルテトラヒドロイソキノリンの¹³Ｃ−ＮＭＲでは、スペクトルが比較的単
純なので、構造解析が容易に可能である。（最終化合物の）シグナルの同定は、
ベンゼン環における置換基効果やオフレゾナンス・スペクトルなどの面で、サル
ソリノ−ルの¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルの解析を参考にしておこなった（Ｉｗａｓ
ａ，Ｋ．；Ｋａｍｉｇａｕｃｈｉ，Ｍ．；Ｔａｋａｏ，Ｎ． “Ｍｅ
ｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｓａｌｓａｌｉｎｏｌｂｙｔｉｓｓｕｅｃｕｌ
ｔｕｒｅｓｏｆｓｏｍｅＰａｐａｖｅｒａｃｅａｅ” Ｐｈｙｔｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，２９７３−２９７５参照）。２−ＴＦ
Ａ誘導体では、Ｃ−３原子のケミカルシフトが４本線（⁴ＪＣ−Ｆ＝約３．７Ｈｚ）としてあらわれるので、ＣＦ₃基に近接していることがわかる。

【０２１１】以上で述べてきた方法により得られる化合物はすべて立体異性体のラセミ体混
合物であり、その不斉中心はＣ₁₀にある。個々の異性体の結合特異性や活性が違
っており、一般的に（−）種は拮抗薬としての特異性および活性が強いことが知
られている。通常、その差はあまり大きくなく、（＋／−）ラセミ混合物での値
は、個々の異性体の値の中間となり、単離される異性体の生理活性と等しいのが
普通である。一般的には、経済性および合成法の単純さから、ラセミ体混合物を
用いることが多いが、個々の異性体もまた、本発明の一部として含まれる。場合
によっては、立体特異的な合成法をとったり分離技術を使用したりして、個々の
異性体を単離することも可能であるが、これらいずれも、当技術に関して通常の
レベルにある者にとっては、自体公知な方法である。

【０２１２】 β₃−アドレナリン受容体拮抗薬の生化学的作用についてはほとんど公表されておらず、またｉｎｖｉｖｏでのこれらの化合物の作用については全く知られ
ていない。わかっているのは、これらの薬剤の活性はβ₃−アドレナリン受容体に対する結合によって決まるということである。また、活性のみを考えるべきで
はない。というのも、化合物はそれぞれ選択性に違いがあり、あるものはβ₁− アドレナリン受容体やβ₂−アドレナリン受容体のサイトに結合し、これらのサイトの拮抗薬あるいは遮断薬として働いて、望ましくない副次的作用を招いたり
するからである。またβ₃−アドレナリン受容体拮抗薬のサイトに結合した時でも、拮抗薬としての活性の程度が変化することもある。その効果は、少なくとも
β₃−アドレナリン受容体に結合したアドレナリンと類似しており、アドレナリンによる拮抗薬活性を持っているが、本発明によるものは、より選択性が強く、
また実質的に、β₁−アドレナリン受容体拮抗薬や遮断薬の活性、β₂−アドレナ
リン受容体拮抗薬や遮断薬の活性、それにＴＰ拮抗薬や遮断薬の活性は持ってい
ない。

【０２１３】 β₃−アドレナリン受容体サイトに結合したときの、これらの拮抗薬の作用機構は完全に明らかになっているわけではない。そこに結合するつもりがなくても
、拮抗薬の活性に誘発されて細胞メカニズムが活性化されるのは、従来知れれて
いるアドレナリンによる誘発と同じであると考えられている。アドレナリンに似
た拮抗薬的働きとは矛盾しているかは明確ではないが、はっきりしているのは、
本発明による化合物は、β₃−アドレナリン受容体に対してはるかに選択的に結合し、β₁−アドレナリン受容体やβ₂−アドレナリン受容体のサイトにはほとん
ど結合しないことである。

【０２１４】本発明によるβ₃−アドレナリン受容体拮抗薬の作用は、アドレナリンによる効果よりもさらに持続的でもある。これらの化合物はｉｎｖｉｖｏでは簡単に
は分解されず、アドレナリンよりは長い時間そのβ₃−アドレナリン受容体に結合したままになっていて、長時間にわたって活性を維持し続けるようである。ア
ドレナリンの効果は、刺激に反応して循環系にアドレナリンが放出されることに
より非常に急速にもたらされ、ｉｎｖｉｖｏでアドレナリンの放出が通常レベ
ルにまで下がると、ほとんど同じように急速に消失することは、知られている。
これらの現象は数秒、長くても数分の間に起こるが、本発明による化合物では、
典型的には、最高２時間から、時には４時間の間その活性を保っている。当業者にはよく知られていることであるが、こういう特色は、ある意味では、
本発明の化合物が高い結合能力を持っていることと符合している。

【０２１５】アドレナリンおよび他の化合物がｉｎｖｉｖｏでβ₃−アドレナリン受容体を活性化させるのが観察されるように、本化合物は細胞レベルで脂肪質組織の崩
壊をもたらし、血液循環系へのグルコ−スの放出を促進し、それとは別に、肝臓
における炭水化物からグルコ−スへの転化を抑制する。血流中に過剰なグルコ−
スがあれば、それ自体もしくは肝臓で生成される「ケトン体」の形で、主として
尿に***される。このメカニズムについてはよく研究されて、特性が把握されて
いるので、本発明を構成するものではない。糖尿病の場合には、これらの現象に
注目し糖尿病の管理においてそれらを考慮に入れることで、これらの状態を糖尿
病の悪化だとか糖尿病治療での過誤だと取り違えないようにすることが重要であ
る。

【０２１６】トリメトキノ−ルのトリメトキシベンジルの部分で、メトキシ基の一つまたは
複数を各種のハロゲン含有置換基に置き換えて変性した。ＣＨＯ細胞やヒトＴＰ
受容体（血小板）で代表されるヒトβ₂−アドレナリン受容体に対して、これらの変性が、トリメトキノ−ル類縁体（表１）の受容体結合アフィニティにおよぼ
す影響を、［¹²⁵Ｉ］−ヨ−ドシノピンドロ−ル（ＩＣＹＰ）および［³Ｈ］ＳＱ
２９５４８をそれぞれ放射リガンドとして用いた、放射リガンド競合結合試験法
により調べた。

【０２１７】トリメトキノ−ルのトリメトキシベンジル基部分に変性をほどこすと、大抵の
場合には、β₂−アドレナリン受容体アフィニティは大きくなった。トリメトキノ−ルの３’−と５’−位のメトキシ基をヨウ素に置き換えると（すなわち、１
（ｐＫｉ＝７．３６）、２（ｐＫｉ＝８．６９））、アフィニティが２０倍にな
るとの結果はすでに報告されている。Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｆ
ｅｒｔｅｌ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．
“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈ
ａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙｔｒｉｍ
ｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎａｌｏｇｓｏｎｇｕｉｎｅａｐｉｇａｎｄ
ｈｕｍａｎｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙ
ｐｅｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏｎｉｓｍ” Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４，２７０，６６５
−７４参照。本研究においても、トリメトキノ−ル（１）の３’−、４’−、
５’−位のメトキシ基をヨウ素と完全に置換してトリヨ−ド類縁体２１ｂ（ｐＫ
ｉ＝８．８２）にすると、β₂−アドレナリン受容体に対するアフィニティは、トリメトキノ−ル（１）に比べて２９倍にもなるが、２に関しては、４’−位に
さらにヨウ素置換したにもかかわらず、結合アフィニティはほとんど大きくなら
なかった。

【０２１８】ヒトβ₂−アドレナリン受容体の研究から、４’−位を置換して大きさや化学的性質を変えることは、かなり許容されることはわかっている。２の４’−メト
キシ基をアミノ基に置換しても（すなわち、２φφ２１ｃ（ｐＫｉ＝８．８１）
）アフィニティには大きな変化はないが、４’−アセトアミド基に置換すると（
すなわち、１５、（ｐＫｉ＝８．０６））、アフィニティがたった４分の１に減
少した。同様に水酸基で置換すると（すなわち、１８，（ｐＫｉ＝７．９３））
、２に比べてアフィニティは約５分の１に減少した。４’−位の置換基と関係す
る受容体の結合ポケットは、２６ｂ（ｐＫｉ＝８．７０）の４’−ベンズアミド
部分を収容できるほどに十分大きいと思われる。興味深いのは、ジヨ−ド類縁体
２１ａ（ｐＫｉ＝９．５２）には、４’−位に置換基がないのに、Ｋｉ値がナノ
モル以下であるにもかかわらず、非常に大きなアフィニティを示していることで
ある。

【０２１９】２１ｃおよび１５（すなわち、２１ｃφφ２４（ｐＫｉ＝８．１９）または１
５φφ２６ａ（ｐＫｉ＝８．１１））のいずれの場合でもそのヨウ素の一つを除
去してもアフィニティが高いままであったことから、メタ位のヨウ素置換基が一
つあれば高アフィニティを維持できることがわかる。３’−および５’−置換基
（メトキシ基およびヨウ素）の結合力への寄与に関する性質（疎水性または電子
的な）を確かめるために、ビス−トリフルオロメチル類縁体２７を合成した。疎
水性（π）に関しては、トリフルオロメチル基（π＝０．８８）はヨウ素（π＝
１．１２）に近いが、この官能基は、はるかに大きな電子吸引効果を示す。ビス
−フルオロメチル類縁体２７（ｐＫｉ＝５．３６）の結合アフィニティはジヨ−
ド類縁体２１ａよりも、５桁も低かった。したがって、３’−および５’−位の
トリフルオロメチル置換基は結合アフィニティを無くしてしまっていることにな
る。大きさの点では、トリフルオロメチル基はヨウ素原子と同じくらいなので、
トリフルオロメチル基の持つ電子吸引性の性質（ヨウ素ではσｐ＝０．１８なの
に対してσｐ＝０．５４）が、２７の結合アフィニティを大幅に下げた原因と考
えられる。トリフルオロメチル置換基が持つ芳香族環のπ電子系に対する電子吸
引効果のために、受容体の結合サイトに対して芳香族的に働く能力を妨げられて
いるのであろう。結合のためには、これらの芳香族的な相互作用の方が疎水的な
相互作用より重要なのである。

【０２２０】トリメトキノ−ルの３’−および５’−位のメトキシ基をヨウ素原子に置き換
えると（すなわち２）、β₂−アドレナリン受容体のアフィニティは２１倍になるが、β₁−アドレナリン受容体ではそのような結合アフィニティの増大は認められなかった（表２）。その結果、β₁−アドレナリン受容体と比較したβ₂−ア
ドレナリン受容体に対するジヨ−ド類縁体２の選択性はかなりのもの（約４０倍
）となる。さらに重要なことは、４’−置換基の影響が、β₁−アドレナリン受容体の場合とβ₂−アドレナリン受容体の場合では著しく違っているということである。４’−位の置換基をなくすと（すなわち、２１ａ）、β₁−アドレナリン受容体のアフィニティに大きな変化はないが（ｐＫｉ＝６．７４）、同じ事で
もβ₂−アドレナリン受容体のアフィニティは増加する。従って、類縁体２１ａは、β₁−アドレナリン受容体と比較したβ₂−アドレナリン受容体への選択性は
６００倍をこえることが認められ、これは従来知られているトリメトキノ−ル類
縁体では最高の選択性である。このことは、トリメトキノ−ル類縁体の４’−位
の置換基が作用するβ₂−およびβ₁−アドレナリン受容体の受容体結合サイトあ
るいはポケットに大きな違いがあるということを示している。

【０２２１】一般的に言って、トリメトキノ−ル（１，ｐＫｉ＝６．７９）の３’−および
５’−メトキシ基をヨウ素に置き換えて類縁体２（ｐＫｉ＝７．３３）にしても
、アフィニティはほんのわずか（３倍）増えただけであった。ところが、トリメ
トキノ−ルの三つのメトキシ基を全部ヨウ素に置き換えてトリヨ−ド類縁体２１
ｂ（ｐＫｉ＝４．２２）にすると、ＴＰ受容体にたいする結合力が実質的には消
失してしまった。さらに、２の４’−メトキシ置換基を脱メチルして１８（ｐＫ
ｉ＝４．７２）にすると、結合アフィニティは３８０分の１に減少した。１８の
結合アフィニティが極めて小さいのは、最近の観察報告とは対照的である。その
報告とは、Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆ，Ｊ．Ｊ． “Ｐａｒｔ１：Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓｏｆａｒｙｌａｌｋｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅｓａｓｄｏｐａｍｉｎ
ｅａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｐａｒｔ２，ＳｅｃｔｉｏｎＡ：Ｍｏｄｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌａｎｄｔｈｅｅｆ
ｆｅｃｔｓｏｎｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａｎｄｔｈｒｏｍｂｏ
ｘａｎｅＡ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｙｓｔｅｍ，ＳｅｃｔｉｏｎＢ：
ＡｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔｈｅａｓｙｍｍｅｔｒｉｃＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓｏｆｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙｂｉｎｄｉｎｇｉｏｄｉｎａｔｅｄ
ｄｅｒｉｖｅｔｉｖｅｓｏｆｔｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌ．” Ｐｈ．
Ｄ．Ｔｈｅｓｅｉｓ，ｔｈｅＯｈｉｏＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙ，１９９３であって、そこでは、６，７−ジヒドロキシ−１−（４’−ヒ
ドロキシ−３’−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンは良好な結合アフィニティを持つとされている。これとは対照的に、同じメト
キシ基をアミノ部分に置き換えると（すなわち、２１ｃ、ｐＫｉ＝６．７３）、
アフィニティは３分の１になるだけであった。興味深いことに、２または２１ｃ
の４’−置換基を取り除き２１ａ（ｐＫｉ＝６．７５）にしても、結合アフィニ
ティには大きな影響はなかった。２１ｃの４’−アミノ基のアセチル化も可能で
あり、１５（ｐＫｉ＝６．４５）が２１ｃと同程度の結合アフィニティを示した
。このようにして、１級アミノ基、アセトアミド基またはメトキシ基は、４’−
位にあっても良いが、フリ−な水酸基やヨウ素基は結合アフィニティにはマイナ
スに働く。２１ｃや１５のヨウ素の一つを取り除いて、それぞれ、２４（ｐＫｉ
＝６．００）および２６ａ（ｐＫｉ＝５．８３）にすると、結合アフィニティは
５分の１に減少し、これは、３’−または５’−位の置換基の疎水的な相互作用
が結合に影響していることを示唆している。しかしながら、２１ａの３’−また
は５’−ヨウ素基を同じような疎水性のトリフルオロメチル基に置き換えると、
結合アフィニティが劇的に減少した。β₂−アドレナリン受容体の場合に、総合的な結合アフィニティへの寄与の観点からすると、疎水的な相互作用は芳香族と
しての相互作用よりも効果が小さいようである。

【０２２２】

【チアゾロピリジン誘導体の合成】

２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
の調製法は文献に記載されている（Ｔｈｏｍａｅ，Ｋ．４，５，６，７−Ｔｅ
ｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ．Ｎｅ
ｔｈ．Ａｐｐｌ．６６１０３２４，１９６７；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ
ｔｒ．１９６８，６８，４９５９３ｐ．Ｔｈｏｍａｅ，Ｋ．Ａｎａｌ
ｇｅｓｉｃＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４−ｃ］ｐｙｒｉｄ
ｉｎｅｓ．Ｆｒ．Ａｄｄｎ．９４１２３，１９６９；Ｃｈｅｍ．Ａ
ｂｓｔｒ．１９７０，７２，１００６８５ｇ．Ｈａｎｔｚｓｃｈ，Ａ．
；Ｔｒａｕｍａｎｎ，Ｖ．ＡｍｉｄｏｔｈｉａｚｏｌｅａｕｓＳｕｌｆ
ｏｈａｒｎｓｔｏｆｆｕｎｄＨａｌｏｇｅｎｉｓｉｒｔｅｎＫｅｔｏｎｅ
ｎ，ｒｅｓｐ．Ａｌｄｅｈｙｄｅｎ，Ｂｅｒｉｃｈｔｅ１８８８，２
１，９３８−９４１参照）。これらでは、以下の二つの合成方法を使用してい
る。ａ）ピクテ・シュペングラ−反応、すなわち、アルデヒドと２−（２’−ア
ミノ−４’−チアゾリル）エチルアミン誘導体の間の縮合と環化による方法と、
ｂ）ハンチのチアゾ−ル合成、すなわち、α−ブロモピペリドン誘導体とチオウ
レアの間の縮合と環化による方法とである（図３参照）。

【０２２３】

【化２９６】図３

【０２２４】しかしながら、これら二つの合成ル−トいずれでも、われわれの合成の目的に
は適当でないと考えられた。ピクテ・シュペングラ−反応では、本来的に不安定
な置換フェニルアセトアルデヒドを使用せねばならないし、ハンチのチアゾ−ル
合成法では必要なα−ブロモピペリドンが容易には合成できないからである。こ
れらの代わりに、ビシュラ−・ナピラルスキ−反応（図３）は、原料の置換フェ
ニル酢酸が安定で容易に入手可能であるので、われわれの設計したＴＭＱ類縁体
の合成には好ましい方法であった。ビシュラ−・ナピラルスキ−反応はジヒドロ
キノリン類を調製する際に、よく利用されているものである。（Ｗｈａｌｅｙ，
Ｗ．Ｍ．；Ｇｏｖｉｎｄａｃｈａｒｉ，Ｔ．Ｒ．ＴｈｅＰｒｅｐａｒ
ａｔｉｏｎｏｆ３，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓａｎ
ｄＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓｂｙｔｈｅＢｉｓｃｈｌｅｒ−
ＮａｐｉｅｒａｌｓｋｉＲｅａｃｔｉｏｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９
５１，ＶＩ，７４−１５０参照）。

【０２２５】Ｔｉｍｍｅｒｍａｎの合成スキ−ムでは、ビシュラ−・ナピラルスキ−反応
のための出発アミンである化合物１４が合成された（スキ−ム１）。（Ｅｒｉｋ
ｓ，Ｊ．Ｃ．；ＶａｎｄｅｒＧｏｏｔ，Ｈ．；Ｓｔｅｒｋ，Ｇ．Ｊ
．；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．ＨｉｓｔａｍｉｎｅＨ２−Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｎＶｉｔｒｏＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄＱｕａｌｉｔａｔｉｖｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅ
−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆＳｕｂｓｔｉｔｕｔ
ｅｄ４− ａｎｄ５−（２−Ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅｓ，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３２３９−３２４６参照）
。

【０２２６】

【化２９７】スキ−ム１スキ−ム１（ａ）メチルビニルケトン、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室
温→還流温度、（ｂ）（ｉ）Ｂｒ₂，ＭｅＯＨ、０℃→室温、（ｉｉ）１０．０ＭＨ₂ＳＯ₄、室温、（ｃ）チオウレア、アセトン、室温、（ｄ）３０％ＨＢｒ
、還流温度

【０２２７】１２から１３への転化は既に述べたように、収率が低かった。その代わり、Ｓ
ｐｒａｇｕｅらによる方法よれば、１２から１３へはほとんど定量的に転化で
きた。（Ｓｐｒａｇｕｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｌａｎｄ，Ａ．Ｈ．；Ｚｉｅｇｌ
ｅｒ，Ｃ．Ｄｅｒｉｖｅｔｉｖｅｓｏｆ２−Ａｍｉｎｏ−４−ｍｅｔｈ
ｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，
６８，２１５５−２１５９参照）。スキ−ム２では、類縁体７および９の合
成を図示している。ショッテン・バウマン反応条件下では、置換フェニル酢酸で
ある１５または１６は、化合物１４と反応することが可能である（Ｈａｒｒｏｌ
ｄ，Ｍ．Ｗ．；Ｇｅｒｈａｒｄｔ，Ｍ．Ａ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．；
Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａ
ｎｄＰｌａｔｅｌｅｔＡｎｔｉａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙＡｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆＴｒｉｍｅｔｏｑｕｉｎｏｌＡｎａｌｏｇｓａｓＥｎｄｏｐｅｒ
ｏｘｉｄｅ／ＴｈｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ２Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｄｒ
ｕｇＤｅｓＤｅｌｉｖ．１９８７，１，１９３−２０７参照）。ア
ミド前駆体である１７および１８が得られ、これらを還流温度のアセトニトリル
中でＰＯＣｌ₃と反応させ、ジヒドロ中間体と推定されるものをその場でＮａＢＨ₄で還元して、目的物の７および９を得た。これらのものを、再結晶またはシリカゲル系のカラムクロマトグラフィ−で精製した。

【０２２８】

【化２９８】スキ−ム２スキ−ム２^a：^a（ａ）オキサリルクロリド、乾燥ベンゼン、０℃→室温→還流温
度；（ｂ）１４、ＮａＯＨ、ＣＨＣｌ₃、Ｈ２Ｏ、室温（ｃ）ＰＯＣｌ₃、Ｃ
Ｈ₃ＣＮ、還流温度（ｄ）ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ、０℃→室温（ｅ）１．０Ｍ
ＨＣｌＥｔ₂Ｏ溶液

【０２２９】アセトアミド類縁体１０はスキ−ム３に従って調製した。１８を無水酢酸でア
セチル化して前駆体１９とし、これをＰＯＣｌ₃、次いでＮａＢＨ₄と反応させた
。化合物１０はそのマレイン酸塩として単離した。

【０２３０】

【化２９９】スキ−ム３スキ−ム３^a：^a（ａ）無水酢酸、乾燥ベンゼン、乾燥ＣＨ₃ＣＮ、還流温度（ｂ）ＰＯＣｌ₃、ＣＨ₃ＣＮ、還流温度（ｃ）ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ、０℃→室温（ｄ）マレイン酸、ＣＨ₃ＣＮ

【０２３１】類縁体１１（スキ−ム４）は２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチア
ゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの誘導体であるが、この化合物は文献未知の複素環
化合物である。アミド前駆体２１はショッテン・バウマン反応条件下で、化合物
２０と３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸とから調製した。

【０２３２】

【化３００】スキ−ム４スキ−ム４（ａ）３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸クロリド、ＮａＯＨ、
ＣＨＣｌ₃、Ｈ₂Ｏ、室温（ｂ）（ｉ）ＰＯＣｌ₃、ＣＨ₃ＣＮ、還流温度（ｉ
ｉ）ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ、０℃→室温（ｃ）Ｐ₂Ｏ₅、セライト、乾燥ＣＨＣｌ₃、乾燥ベンゼン、還流温度（ｄ）無水酢酸、乾燥ベンゼン、乾燥ＣＨ₃ＣＮ
、還流温度（ｅ）（ｉ）ＢＨ₃・ＴＨＦ、ＴＨＦ、０℃→室温→還流温度（ｉｉ）１．０ＭＨＣｌＥｔ₂Ｏ溶液

【０２３３】化合物２０は文献記載のスキ−ム（スキ−ム５）に従って合成した。（Ｅｒｉ
ｋｓ，Ｊ．Ｃ．；ＶａｎｄｅｒＧｏｏｔ，Ｈ．；Ｓｔｅｒｋ，Ｇ．
Ｊ．；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．ＨｉｓｔａｍｉｎｅＨ２−Ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒＡｇｏｎｉｓｔｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｎＶｉｔｒｏＰｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄＱｕａｌｉｔａｔｉｖｅＳｔｒｕｃｔｕｒ
ｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆＳｕｂｓｔｉｔｕ
ｔｅｄ４− ａｎｄ５−（２−Ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅｓ
，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３２３９−３２４６参照
）

【０２３４】

【化３０１】スキ−ム５スキ−ム５^a：^a（ａ）４−クロロ−１−ブタノ−ル、乾燥ＤＭＦ、７０℃ （ｂ
）（ｉ）オキサリルクロリド、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂、乾燥ＤＭＳＯ、−６０℃→５０
℃ （ｉｉ）Ｅｔ₃Ｎ、Ｈ₂Ｏ、−５０℃→室温（ｃ）Ｂｒ₂、乾燥ＣＣｌ₄、室
温（ｄ）チオウレア、アセトン、室温（ｅ）３０％ＨＢｒ、還流温度

【０２３５】しかしながら、α−ブロモアルデヒド２６から２−アミノチアゾ−ル２７への
転化は、ここでも、Ｓｐｒａｇｕｅらの方法を用いると効果的に実施できた（
Ｓｐｒａｇｕｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｌａｎｄ，Ａ．Ｈ．；Ｚｉｅｇｌｅｒ，
Ｃ．Ｄｅｒｉｖｅｔｉｖｅｓｏｆ２−Ａｍｉｎｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｔｈ
ｉａｚｏｌｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，６８，
２１５５−２１５９参照）。ビシュラ−・ナピラルスキ−反応で各種の条件（
下記文献参照）を用いてアミド前駆体２１の環化を試みたが、成功にはいたらな
かった。（Ｗｈａｌｅｙ，Ｗ．Ｍ．；Ｇｏｖｉｎｄａｃｈａｒｉ，Ｔ．Ｒ
．ＴｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ３，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑ
ｕｉｎｏｌｉｎｅｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓｂｙｔ
ｈｅＢｉｓｃｈｌｅｒ−ＮａｐｉｅｒａｌｓｋｉＲｅａｃｔｉｏｎ，Ｏｒ
ｇ．Ｒｅａｃｔ．１９５１，ＶＩ，７４−１５０；Ｋａｍｅｔａｎｉ
，Ｔ．；Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｆｕｊｉｈａｒａ，Ｍ．Ｓｔｕ
ｄｉｅｓｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ．ＰａｒｔＣＤＬＩＶ．ＡｂｎｏｒｍａｌＤｉ
ｅｎｏｎｅ−ＰｈｅｎｏｌＲｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｏｆＰｒｏｃｕｌ
ａｒｉｎｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１
１９７２，３９４−３９６；Ｒｉｃｅ，Ｋ．Ｃ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．
ＥｘｐｅｄｉｅｎｔＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＲａｃｅｍｉｃａｎｄ
ＯｐｔｉｃａｌｌｙＡｃｔｉｖｅＮ−Ｎｏｒｒｅｔｉｃｕｌｉｎｅａｎｄ
Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｎｄ６'−Ｂｒｏｍｏ−Ｎ−ｎｏｒｒｅｔｉｃｕｌｉｎｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，５９
２−６０１）。しかしながら、ＢＨ₃で還元すると開環の類縁体２４が得られ、これについても、ヒトβ−アドレナリン受容体亜種の３種類全部で試験した。同
様に、アセトアミドアミド前駆体２２も、上記の反応条件下では環状化合物にで
きなかった。

【０２３６】

【競合的結合の検討】

競合的結合について検討した結果、本発明の化合物は可逆的に結合しており、
競合的な結合種とは平衡関係を保っていることが判明した。受容体サイトに対し
て、共有結合や非平衡的な結合メカニズムが存在することは確認されなかった。

【０２３７】 β₁−アドレナリン受容体、β₂−アドレナリン受容体およびＴＰ受容体サイト
への結合は低く、これらの受容体に関しては副次的作用もほとんど認められなか
った。

【０２３８】他のタイプの受容体への結合はあり得ないようである。

【０２３９】 β₃−アドレナリン受容体結合に関わる以外の生化学的作用や拮抗薬活性は認められなかった。特に、本発明の化合物類でわかっているのは、急性毒性が低い
、長期亜急性毒性が低い、経時による受容体の下方制御や有効性についてのその
他の喪失などは認められない、短期・長期ともに、指定した用法で禁忌をもたら
すような有害反応や副作用の報告は現在のところない、といったことである。

【０２４０】これらの化合物はその化学的性質がすぐれ安定であるため、所望の投与方法に
ふさわしい適切な基剤や賦形剤などは実質的にいかなるものも処方に組み入れる
ことができる。医薬品産業に関わる通常の技術レベルを有する者ならば、所望の
投与方法にふさわしい化合物投与のための適当な賦形剤を工夫することは容易に
可能であり、そのような賦形剤を本発明でも使用しているが、それ自体は本発明
の進歩性を構成するものではない。

【０２４１】本発明による化合物は水溶性で極性のある医薬品化合物の投与に適した、どの
ような経路や様相によっても有効に投与することができる。投与は、経口や注射
（筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射）でもよいし、あるいは生理活性物質
の投与のための公知の体内埋込みシステムを利用して徐放のために埋込んでもよ
い。坐薬として吸収させるのも有効ではあるが、患者が嫌がるために、通常限度
がある。

【０２４２】局所投与も効果的であるが、化合物の有効量が全身において有効な濃度で保た
れるように、その化合物に適した皮膚輸送薬剤をあらかじめ検討しておく必要が
ある。

【０２４３】投与方法としては、経口投与および、適切な場合には、徐放性埋込みシステム
が好ましい。急性肥満症の患者や、気まぐれで経口薬剤を時間通りにちゃんと服
用しない患者や、似たような環境にある患者に対しては、特に埋込み方式が有効
である。一般的には、経口投与が通常好ましい。

【０２４４】本発明の化合物類では、投与初期に、過体重の患者では顕著な体重低下が起き
る。これは、１日あたり１ポンド以上の速度になることも多く、急性肥満症の患
者では１日２ポンド以上にもなる。通常、脂肪質組織のレベルが著しく低下する
まではこの体重減少速度が継続し、次いで、体重と脂肪組織の減少速度が低下し
、投与レベルと直接相関のある平衡点に達すると、患者の体重は一定になる。適
切な平衡レベルに達せしめるためには、投与レベルを常に調節していく必要があ
る。適切な平衡レベルとは、体脂肪パ−セントや、医学文献において一般的に定
義されている「ボディマス指数」、あるいはその他公知の指数によって定義する
ことができる。

【０２４５】本発明の化合物の投与を中断すると、後の仮説で述べるような「半永久的な」
新陳代謝における変化が生じない限り、本発明により得られた効果は時間と共に
消失し、体重や体脂肪は、何ら抑制されることなく、元のレベルに戻ってしまう
傾向がある。

【０２４６】脂肪組織や体重が減ると、過体重や肥満症による好ましくない効果は実質的に
すべて消失するか、少なくとも大幅に減少する。

【０２４７】とりわけ、グルコ−ス不耐性、インスリン抵抗性およびＩＩ型糖尿病（インス
リン非依存性糖尿病）における諸問題が軽減されたり消失する。特に、そのよう
な病状による逆効果や進行が通常抑えられ、特定の処置や食事管理を守らない危
険性も減少あるいは消失し、そのような状態をもたらした原因が、ある場合には
、緩和されたり、改善されることもある。

【０２４８】体脂肪が減少し体重が減ると、身体の関節への負担が軽減され、骨関節炎、関
節リウマチ、その他の関節障害や各種の原因によって起きる症状が緩和される好
ましい状態になる。肥満症のために運動が十分にできなかった人も、よく運動が
できるようになり、その結果動作も改善されることが期待できる。

【０２４９】大抵の場合に、本発明は、ボディ−イメ−ジや容姿に関心の高い人では、心理
的な面でも効果をもたらす。そのような効果は、実質的には常に健康的で好まし
い成り行きである。

【０２５０】体脂肪の量が減り、グルコ−スの血清レベルが低く保たれている限りにおいて
は、必要な異化エネルギ−を産みだすために食物性脂肪の新陳代謝が増大してく
るのが普通である。血清コレステロ−ル、低密度脂肪、全血清脂質、およびそれ
らに関連した問題が減少してくる。本発明を実施することによる非常に好ましい
成果としては、抗高コレステロ−ル血症効果がある。これらの効果は、炭水化物
の摂取を制限する食事にすることで、さらに拡大させることができる。それらの
効果により、次第に、動脈閉塞や、虚血性あるいはその関連の疾患、とりわけ、
脳卒中や心筋梗塞の発生の進行を抑えるばかりではなく、軽減さえする。

【０２５１】炭水化物、特に血清グルコ−スに代えて食物性脂肪に依存する方向になるので
、実際のところ、場合によっては通常必要な異化エネルギ−を供給するために食
物性脂肪の摂取が必要となってくる。

【０２５２】長期間にわたって、本発明の化合物を投与した結果、血液中のグルコ−スや血
液中のグルコ−スの脂肪への転化がかなり制限されるために、インスリン受容体
の増加（上方での規制）、グルコ−ス不耐性の減少（インスリンの応答性と効率
が一般的に増大）、グルコ−スおよび他の炭水化物の脂肪質組織への転化機構の
抑制（下方での規制）など、身体において「半永久的に」新陳代謝の変化が起き
るという仮説が立てられる。グルコ−スの応答の変化とともに、異化プロセスの
ためのエネルギ−源として食物性脂肪に依存することが強くなっていき、そして
、低コレステロ−ル血症につながってくる。これらの効果は、ある平衡状態に到
達するまでは表面に出ないと考えられ、実質的には体重や脂肪組織の減少よりは
時期的に遅れ、平衡状態に適応するような新しい細胞を有糸***が作りだすと初
めて、環境に「合わせた」受容体の集合と共に、表れてくる。これらの効果は、
ＩＩ型糖尿病や、特にグルコ−ス不耐性症を予防したり処置する場合に特に有用
である。これらの効果は、本質的な意味での体重の平衡点を変化させ、本発明に
よる化合物の用量を減らせる方向にはたらき、食事を適切に変更し、また行動様
式にも変更を加えていくことで、患者がこれらの化合物に依存することから抜け
出すようにすることができる。

【０２５３】これまでのところの報告からは、本発明のβ₃−アドレナリン受容体拮抗薬は、補助的療法や併用療法に頼ることの無い、非常に有効な体重調節剤であること
を示している。他の理由から食事制限および／または運動のような補助的な物理
療法が好ましい時、あるいは、たとえば糖尿病およびそれに類似の病気のような
、他の疾患の処置に合わせて体重調節や細胞レベルでのグルコ−ス調節が必要な
場合に、本発明の化合物やその使用がそれらの補助的あるいは併用的処置や治療
に何らかの意味で相容れないという、事実は認められていない。

【０２５４】特に、本発明の化合物は糖尿病患者に対するインスリンや他の薬品の投与には
妨害を与えない。

【０２５５】さらに、本発明の化合物は、グルコ−ス不耐性症、インスリン不耐性症および
関連の疾患を制御するための特別食、たとえば非常に低炭水化物の食事、非常に
高タンパク質の食事のようなものと、併用できないということもない。

【０２５６】食欲や摂食の面での疾患が要因となっている場合でも、本発明による化合物の
作用の様相は、そのような状況を調節するために用いられる通常一般的な処置や
治療、たとえば、行動修正、薬剤治療、外科的処置などと両立しないということ
はない。ただし、本発明は多くの場合、そのようなより危険度の高いやり方に頼
る必要を無くし、そのようなやり方での問題や結果を、そのような追加的なやり
方に頼ることなく、本発明により調節可能とすることも多い。本発明により、食
欲を内因的に抑制し、満腹感を持たせ、食欲や摂食に関する疾患を悪化させるよ
うな要因を調節し、経時的に、そのような疾患の原因を調節して実質的には行動
修正に至るようである。食欲抑制としての使用法は、通常は明示しないし、本発
明でも請求しない。

【０２５７】一般的に言って、本発明の化合物を投与するときには、食事のバランスに配慮
し、充分な量のビタミンとミネラルを摂ることが望ましい。本発明の化合物の作
用の特質として、油溶性・水溶性両方のビタミンとミネラルの***が加速される
。さらに、腎臓から除去される高レベルのグルコ−スの***を助けるために、充
分な水分を摂取することも重要である。

【０２５８】多くの場合、本発明の実行と並行して、適切な運動プログラムを作成して、筋
肉の緊張、強さ、動き、敏捷性を改善するようにするのがよい。過体重の人たち
の中にはかなり運動をする人もいるが、大半は運動をしない。本発明による化合
物は、筋力や耐久力をつけるものではないが、体重が減り、それに付随して筋肉
が支えねばならぬ負担が減ることにより、使用者は耐久性が上がるとともに、「
自覚する強度」あるいは「前と比較した強度」が上がる。活動レベルや運動レベ
ルが向上することは、本発明の実施による好ましい副次的効果と言えよう。

【０２５９】関節炎や他の類似の原因により関節の機能に制限のある人では特に、脂肪質組
織と体重が減少し、その結果関節にかかる負担が減少することにより、実質的な
痛みが軽減し、関節の機能が亢進する。

【０２６０】身体の嵩が減れば、関節を動かしやすくなり、肥満症のために動きにくかった
患者でも動かせる範囲が広げることができる。

【０２６１】本発明の化合物については、決定的な禁忌や有害な副作用は、現在のところ見
出されていない。

【０２６２】肝臓や腎臓の機能に障害のある人では、血液中のグルコ−ス濃度が上昇したり
血液グルコ−スの処理や***の負担が増えると、有害な結果を招くことがある。
そのような人では、肝臓や腎臓での負担を軽減するために、用量を減らす（そし
てより漸増的に効かせる）ことが必要である。本発明は、現在のところ、一部あ
るいは全面的に腎臓に不全のある人、すなわち腎臓の欠陥のために透析をしてい
る患者、に対しては試験をしていない。しかし、透析に依存する状態および透析
の操作そのものによる危険性のいずれについても、本発明によって悪い方向へと
導かれることはない様である。

【０２６３】これらの化合物は、β₁−アドレナリン受容体やβ₂−アドレナリン受容体に強
く結合したり活性化させることはなく、したがって、これらのサイトに対して拮
抗薬や遮断薬としての通常の働きかけはしない。α−アドレナリン受容体に対し
ても強くあるいは測定可能な程度で結合することは認められておらず、また、そ
のような拮抗薬あるいは遮断薬としてのいかなる活性も認められない。従って、
本発明の化合物を投与しても、高血圧をもたらす効果、血管拡張効果、気管支拡
張効果などがあることは観察されていない。これらの観察は、もちろん、これら
の化合物がβ₃−アドレナリン受容体に対して高レベルの選択性を持っていることと符合しているのである。

【０２６４】

【例】

以下に述べる各例において、この発明による化合物の合成ならびに合成過程で
派生する中間生成物について、例示し説明する。次ぎのことは、全ての関連する
化合物合成に適用されるものとする。

【０２６５】融点はトーマス・フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）キャピラリー・メ
ルティング・ポイント装置で定量し、補正はしていない。遠赤外線スペクトルは
、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）システム２０００ＦＴ−ＩＲ
で記録した。プロトンおよびカーボン−１３磁気共鳴スペクトルは、ブルッカー
（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＸ３００スペクトロメーターで計量した。（¹Ｈおよび¹³Ｃに対し、それぞれ３００および７５ＭＨｚ）ケミカル・シフト値は、テトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）に対する相対値で、１００万分の１パーツ（ＰＰＭ）δで
示す。特定の構造に対するスペクトル・データは固有のものである。成分分析は
ＡｔｌａｎｔｉｃＭｉｃｒｏｌａｂｏＩｎｃ．Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ，
で行ない検量値は、理論値に対し０．４％以内の精度である。ルーチン的な薄膜
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルＧＨＩＦプレート上で行なった。
（２５０ｍ、２．５ｘ１０ｃｍ；ＡｎａｌｔｅｃｈＩｎｃ．，Ｎｅｗａｒｋ
，ＤＥ）

【０２６６】フラッシュ・クロマトグラフィーは、シリカゲル上で行なった。（Ｍｅｒｃｋ
、ｇｒａｄｅ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ、６０Ａ）テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）は、ナトリウム金属およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から乾留された
。ＣＨＣｌ₃およびメチレンクロライド（ＣＨ₂Ｃｌ₂）は、Ｐ₂Ｏ₅から乾留された。全ての無水溶液（無水Ｅｔ₂ＯおよびＴＨＦを除く）は、３または４Åの分子シーブ上で貯蔵した。

【０２６７】

【ＴＭＱ派生物】

【実施例１】Ｎ−（３，４−ジメトキシ・フェニルエチル）−４−ニトロフェニル・アセト
アミド

【０２６８】

【化３０２】

【０２６９】ディーン・シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを備え、アルゴン雰
囲気下のフラスコ内のトルエン（１５０ｍＬ）溶液中で、３，４−ジメトキシ・
フェニルエチルアミン（５．０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニ
ル・酢酸（７．５ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を還流しながら、７２時間加熱した。
該溶液を真空中で蒸発させ、残留物を取りだし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に入
れた。該溶液を順次、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ），１０％ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ），Ｈ₂Ｏ（２ｘ１００ｍＬ），１０％ＮａＨＣＯ₃（２ｘ１００ｍＬ），Ｈ₂Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗いＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。該溶液を蒸発させ、生の固形物をＥｔＯＡｃから再結晶させたところ、５．４９ｇ（５８％）のアイボリー
色の針状体を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０２７０】ｍｐ１１９−１２１℃（ｌｉｔ．²²１３０−１３２℃，ｅｔｈａｎｏｌ−ｉｓ
ｏｐｒｏｐａｎｏｌ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．
７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，
１Ｈ，ＡｒＨ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１＆１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），
５．４０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８４（ｓ，
３Ｈ，ＯＭｅ），３．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ₂）；１Ｒ（ＫＢｒ）
３３２０（ＮＨ），１６５０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；Ａｎａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅）
Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２７１】

【実施例２】Ｎ−（３，４−ジメトキシ・フェニルエチル）−３，５−ビス−トリフルオロ
・メチルフェニル・アセトアミド

【０２７２】

【化３０３】

【０２７３】ディーン・シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを備えたフラスコ内
のトルエン（５０ｍＬ）溶液中で、３，４−ジメトキシ・フェニル・エチルアミ
ン（２．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）および３，５−ビス−トリフルオロ・メチルフ
ェニル酢酸（２．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を還流しながら、８０時間加熱した。
該溶液を真空中で蒸発させ、残留物を取りだし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に入
れた。該溶液を順次、０．１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ），Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ），０．１ＮＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗いＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。該溶液を蒸発させ、生の固形物をトルエンから再結晶させたところ、３．４４ｇ（７９％）の
白色の針状体を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０２７４】ｍｐ１２７−１２８℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７９（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ），７．７２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６１（ｄｄ
，Ｊ＝８．１８＆１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）５．５５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
，３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５８（
ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｎ），２．７
５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ₂）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６８．７２
，１４９．２０，１４７．８７，１３７．２８，１３１．９０，１３０．７９，
１２９．４７，１２３．１６，１２１．２０，１２０．５６，１１１．７２，１
１１．２７，５５．８３，４２．８５，４０．９０，３４．９７；１Ｒ（ＫＢｒ
）３３２３（ＮＨ），１６５１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；Ａｎａｌ．（Ｃ₂₀Ｈ₁₃Ｆ₆ＮＯ₃）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２７５】

【実施例３】６，７−ジメトキシ−１−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ・イソキノリン

【０２７６】

【化３０４】

【０２７７】５ａ番の混合物（８．０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ₃（１５．６ｍＬ，１６７．４ｍｍｏｌ）をドライＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中で還流しながら
、４時間加熱した。該溶液を真空中で蒸発させ、ガラス質の残留物を取りだし、
メタノール（２５０ｍＬ）に入れ、乾くまで蒸発させる操作を３回繰り返し固形
残留物を得た。該固形残留物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かし、アイスバスで
冷却した。過剰のＮａＢＨ₄（１７．５６ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ注意深く添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し続けた。溶液を真空中で蒸発さ
せ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）に入れたところ区切りが出来た。界面はセパレートされており、Ｈ₂Ｏ界面はＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で抽出された。該複合有機分留を順次、Ｈ₂Ｏ（２ｘ５０ｍＬ），２ＮＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ），Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗いＭｇＳＯ₄上で乾燥
させた。該溶液を蒸発させたところ赤っぽいオイルを得た。該オイルを取りだし
微量のメタノール中に入れた。結晶生成物は直立しており、ろ過で集めた。（３
．０２ｇ，４０％）その物性データは次ぎの通りである。

【０２７８】ｍｐ１３４−３６℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．
６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．４４（ｄｄ，
Ｊ＝９．５，４．１Ｈｚ，ＡｒＣＨ−Ｎ），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３
．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，１
Ｈ，ＡｒＣＨ₂），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ），３．００−２．９１（ｍ，１
Ｈ，ＮＣＨ），２．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂）；Ａｎａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ ₄ ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２７９】

【実施例４】６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル・ベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンヒドロクロライド

【０２８０】

【化３０５】

【０２８１】５ｃ番のアミド（１．３１ｇ，３ｍｍｏｌ）は、６ａ番（生の生成物をメタノ
ールに溶かした液に、エーテル中で１ＭのＨＣｌを７ｍＬ添加）と同じ方法で、
環化され塩酸塩としての６ｃ（０．８４ｇ，６０％）を得る。その物性データは
次ぎの通りである。

【０２８２】ｍｐ１０４−１１５℃（ＭｅＯＨ−ｅｔｈｅｒ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ１０．３４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ），７．８２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７５
（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．８７（ｓ，１Ｈ，
ＡｒＨ），４．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８
４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．４４（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），３．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１４９．２９，１４７．７４，１３８．７４，１３２．０８，１３０．３９，１２３．３３，１２３．０７，１２１，４０，１１１．７
１，１０９．４３，５５．９２，５５．３８，５４．９４，４０．４６，３８．
３０，２４．８０；１Ｒ（ＫＢｒ）３４３６（ＮＨ），１２８１，１３７９（Ｃ
＝Ｏ）ｃｍ^-1；Ａｎａｌ．（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₆ＮＯ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２８３】

【実施例５】６，７−ジメトキシ−１−（４−ニトロベンジル）トリフルオロ・アセチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０２８４】

【化３０６】

【０２８５】０℃で攪拌しながら、トリフルオロ無水酢酸（２０ｍｌ）に、ドライＴＨＦ（
１５０ｍＬ）に溶かした６，７−ジメトキシ−１−（４−ニトロベンジル）トリ
フルオロ・アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン（６ａ番）
（３．０ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＣａＣｌ₂乾燥管付きのフラスコ中で、室温において一晩攪拌した。該反応混合物を氷（２００ｇ）に
入れて、３０分間攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）を添加し、さらに１０分
間攪拌した。界面はセパレートされており、該有機界面を、順次、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ），０．２ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ），Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）で洗いＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。該溶液を真空中で蒸発させたところ、黄色い固体を得た。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで再結晶させると、１．９４ｇ（５０％）の黄色い結晶
を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０２８６】ｍｐ１６２−６４℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ
Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３
４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＡｒＣＨ−Ｎ），３
．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．３−３．６
（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂），３．２５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂），２．９８−２．
６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂）；１Ｒ（ＫＢｒ）１６８６（Ｃ＝Ｏ），１５１９，１３４０（ＮＯ₂）ｃｍ^-1；ＭＳｍ／ｅ（ｍ⁺）；４２３（Ｍ＋Ｈ，ＦＡＢ），Ａ
ｎａｌ．（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２８７】

【実施例６】６，７−ジベンジルオキシ−２−テルト−ブトキシカーボニル−１−（４−ニ
トロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０２８８】

【化３０７】

【０２８９】ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした（Ｂｏｃ）₂Ｏ（２．８４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を、冷たい混合物（アイスバス）としてのＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＮＮ
ａＯＨ溶液（３０ｍＬ）に溶かしたイソキノリン６ｂ番（６．２０ｇ，１２ｍｍ
ｏｌ）に添加した。アイスバスは取り除き、室温で一晩攪拌し続けた。減圧下で
ＴＨＦを蒸発させ、水を添加し生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過後再び蒸発させた。オイルのような残留物をエーテルに溶かし、冷
蔵庫に保管した。ピンクの結晶をろ過し、エーテルで洗浄すると６．００ｇ（８
６％）の表題の化合物を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０２９０】ｍｐ１５０−１５２℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｔｈｅｓｐｅｃｔｒ
ｕｍｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆｔｗｏｒｏｔａｍｅｒｓｏｆ５：４ｒ
ａｔｉｏ）８．１１＆８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７
．４７−７．２７＆７．２１−７．１１（ｍ，１２Ｈ，ＡｒＨ），６．７０
＆６．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），６．５６＆６．４４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），５．２７−４．９６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ₂Ｏ＋ＣＨ），４．１２＆３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２５−３．００（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ₂Ａｒ），２．８７−２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５７−２．３７（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ），１．３８＆１．２５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１Ｒ（ＫＢｒ）１６８
８（Ｃ＝Ｏ），１５１８，１３４５（ＮＯ₂）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₃₅Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₆）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２９１】

【実施例７】１−（４−アミノベンジル）−６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロアセチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０２９２】

【化３０８】

【０２９３】エチルアセテート（２００ｍＬ）に７ａ番（５．２０ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ
）を溶かした溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）上で２時間にわたり水素添加した。（
６０ｐｓｉ）ろ過により触媒を除去し、ろ過液を蒸発乾燥させると、ベージュ色
の固体を得た。エチルアセテートおよびヘキサンで再結晶させると明るいピンク
ないし白の結晶が得られた。４．２０（８７％）その物性データは次ぎの通りで
ある。

【０２９４】ｍｐ１５７−１６０℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．８８（ｄ，２Ｈ，Ａ
ｒＨ），６．５９（ｄ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．
５３（ｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ−Ｎ），３．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）３．８６（ｓ，
３Ｈ，ＯＭｅ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ ₂ ），３．４２−３．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），２．８５−３．２０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），２．５９−２．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１Ｒ（ＫＢｒ）３３７０（
ｍ，ＮＨ２），１６８９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；ＭＳｍ／ｅ（ｍ⁺）；３９５（Ｍ＋Ｈ，ＦＡＢ），Ａｎａｌ．（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２９５】

【実施例８】１−（４−アミノベンジル）−６，７−ジベンジルオキシ−２−テルト−ブト
キシカーボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０２９６】

【化３０９】

【０２９７】ニトロ化合物７ｂ番（６．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル中
で、ＥｔＯＡｃ（２３０ｍＬ）に溶解した。該溶液をＲａｎｅｙ−Ｎｉ（４ｍＬ
）と共にチャージし、５０ｐｓｉで３時間にわたり水素添加した。該溶液をセラ
イト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、蒸発させると、５．１０ｇ（９０％）の生の化
合物を得た。この生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ２：１）で精製するとフォーム状、ガラス質の固体が得られた
。（４．５１ｇ，７１％）その物性データは次ぎの通りである。

【０２９８】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｃｏｎｓｉｓｔｓ
ｏｆ２ｒｏｔａｍｅｒｓｏｆ５：２ｒａｔｉｏ）７．４８−７．２
４（ｍ，１０Ｈ，２ｘＰｈ），６．８２（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ，６．６
８＆６．６４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５８（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ
，ＡｒＨ），６．４９＆６．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．１２−４．８
１（ｍ，５Ｈ，２ｘＣＨ₂Ｏ＋ＣＨ），４．１８−４．０８＆３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２７−３．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．００
−２．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ，ＣＨ），２．５９−２．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４３＆１．３２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１Ｒ（ＫＢｒ）３４
５１＆３３６５（ＮＨ₂），１６８４（Ｃ＝Ｏ），１６２４（ＮＨｂｅｎｄ），１５１７（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1；Ａｎａｌ．（Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₄）Ｃ，Ｈ
，Ｎ．

【０２９９】

【実施例９】１−（４−アミノ−３−イオドベンジル）−６，７−ジベンジルオキシ−２−
テルト−ブトキシカーボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３００】

【化３１０】

【０３０１】混合物，イソキノリン８ｂ（１．１１ｇ，３．２ｍｍｏｌ），ＢＴＭＡＣｌ₂ Ｉ（１．１ｇ，３．２ｍｍｏｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶かした，４．４
ｍｍｏｌ），ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。ＣａＣＯ₃をろ過し、洗浄した。ろ過液を溶液Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（ｘ２）、Ｈ₂Ｏ（ｘ２）で洗浄し、ＣＨ
Ｃｌ₃およびＥｔＯＨに溶解し、結晶化が始まるまで濃縮すると、ピンクの結晶としての表題の化合物が１．５９ｇ（８１％）得られた。その物性データは次ぎ
の通りである。

【０３０２】ｍｐ１６９−１７１℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｔｈｅｓｐｅｃｔｒ
ｕｍｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆ２ｒｏｔａｍｅｒｓｏｆ２：１ｒａｔ
ｉｏ）７．４７−７．２５（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．
１，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７０−６．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ
），６．４９＆６．３０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．２０−５．８５（ｍ，
５Ｈ，ＣＨ₂Ｏ＋ＣＨ），４．１３＆３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０１（ｓ，ＮＨ₂），３．３０−３．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．９６−２．５９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ＋ＣＨ），２．５９−２．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４４＆１．３２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；１Ｒ（ＫＢｒ）３４５３＆
３３３４（ＮＨ₂），１６６７（Ｃ＝Ｏ），１６２７（ＮＨｂｅｎｄ），１５２０＆１４９８（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₃₅Ｈ₃₇１Ｎ₂Ｏ₄）Ｃ
，Ｈ，Ｎ

【０３０３】

【実施例１０】１−（４−アミノ−３，５−イオドベンジル）−２−トリフルオロアセチル−
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３０４】

【化３１１】ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶かした８ａ番の溶
液（０．１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）に対し、ＢＴＭＡＣｌ₂Ｉ（２．０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ₃（２．０ｇ）を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌した。ＢＴＭＡＣｌ₂Ｉ（０．９７ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の第二部分を添加しさらに一晩攪拌を続けた。反応分析の結果、モノおよびジ・ヨード化生成物
の混在が示された。反応混合物をろ過した。ろ過液を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶剤を蒸発させ
ると赤いガラス質の固体が得られた。所望のジ・ヨード化生成物が生の生成物か
ら、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製された。（ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｅｔ
ＯＡｃ，９：１）適度の分留が組み合わされ、真空下で蒸発させて、白色の生
成物０．７２（４４％）を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０３０５】ｍｐ１８３−１８４．５℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７（ｓ，２Ｈ
，ＡｒＨ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），
５．４３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．５６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１Ｒ（ＫＢ
ｒ）３４２９，３３４８（ＮＨ），１６８５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ ₂₀ Ｈ₁₉Ｆ₃ｌ₂Ｎ₂Ｏ₃）Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０３０６】

【実施例１１】４’，４”−アゾビス〔１−（４−アミノ−３，５−イオドベンジル）−６，
７−ジメトキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ・
イソキノリン〕

【０３０７】

【化３１２】

【０３０８】上記混合物の底部から、濃い紫色の固体として分離された。その物性データは
次ぎの通りである。

【０３０９】ｍｐ２２９−２３２℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７８（ｓ，２Ｈ，Ａ
ｒＨ），６．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．
５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９９（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７
２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ，
ＣＨ），２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，４．５
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５６．１４，（ｑ）１４８．８９，１４８．５４，１４７．５９，１４２．２７，１４１．５３，１２５
．６０，１２５．０５，１１６．４７（ｑ），１１１．２８，１１０．４２，８
９．８３，５６．１５，５６．０１，５５．５４，４０．８８（ｑ），４０．６
０，２８．４５；１Ｒ（ＫＢｒ）１６８８（Ｃ＝Ｏ），１５２０（Ｃ＝ＣＡｒ
）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₄₀Ｈ₃₄Ｆ₆ｌ₄Ｎ₄Ｏ₆）Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０３１０】同じ生成物は、１０ａ（０．３２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジアゾ化によっても
得られた。そして、２０ｍＬの６％Ｈ₂ＳＯ₃と共に室温で一晩攪拌して、フラッ
シュコラムクロマトグラフィーにより０．０３ｇ、（１０％）の収量を得た。

【０３１１】

【実施例１２】４’，４”−アゾビス〔１−（４−アミノ−３，５−ジイオドベンジル）−６
，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン〕

【０３１２】

【化３１３】

【０３１３】メタノール３５ｍＬに溶かしたアゾ化合物１１〔０．２６ｇ，０．２ｍｍｏｌ
）および１１ｍＬに溶かした０．８６ｇのＫ₂ＣＯ₃を４時間還流し、蒸発させた
。シリカゲル（ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ５０：１，３０：１）による
フラッシュ・クロマトグラフィーで精製すると０．１５ｇ（７０％）の生成物を
得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０３１４】ｍｐ１７６−１７７℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ７．９６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６１（
ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ
），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１０
−３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６８−２．
９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１４８．４３，１４７．７５，１４７．２１，１４４．０５，１４１．８７，１２９．７６，１２７．
４３，１１２．０３，１０９．３４，９０．４３，５６．６１，５６．１６，５
５．８８，４１．６５，４０．５１，２９．３６；１Ｒ（ＫＢｒ）１５１５（Ｃ
＝Ｃ，Ａｒ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₃₆Ｈ₃₆ｌ₄Ｎ₄Ｏ₄）Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０３１５】

【実施例１３】１−（４−アセトアミド−３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジメトキシ
−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３１６】

【化３１４】

【０３１７】ドライＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かしたアセチルクロライド溶液（０．８０ｇ，７
．８ｍｍｏｌ）を、０℃のアルゴン雰囲気において、攪拌中の１０ａ溶液（１．
０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ），Ｅｔ₃Ｎ（０．４０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびドライＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かしたＮ，Ｎ−ジメチル・アミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ，＠１０ｍｇ）に滴下させた。反応混合物の添加終了後、室温に戻し、攪拌を
一晩（１４Ｈ）続けた。反応をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）で冷やし、３０分攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。該有機抽出液を、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空中で蒸発させると、褐色の固体を得
た。生の生成物をＥｔＯＨおよびＨ₂Ｏで再結晶させると、０．９３ｇ（８７％）の明るいベージュ色で針状をした、表題の化合物を得た。その物性データは次
ぎの通りである。

【０３１８】ｍｐ２１８−２１９℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５−７．７５（ｂｍ
，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），６．６２（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ），６．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ
，ＣＨ），３．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．
７３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．８３−３．１８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），２．７４
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１６８．１４，１５６．０２，（ｑ），１４８．３９，１４７．６８，１４
０．５８，１４０．３１，１３９．３５，１２５．７１，１２４．８５，１１６
．４（ｑ），９８．７３，５６．０９，５５．９３，５５．４４，４０，６３（
ｑ），４０．４８，２８．４３，２３．６２；１Ｒ（ＫＢｒ）３３８７（ＮＨ）
，１６８３（ＣＯ），Ａｎａｌ．（Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃ｌ₂Ｎ₂Ｏ₄）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３１９】

【実施例１４】１−（４−アセトアミド−３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンヒドロクロライド

【０３２０】

【化３１５】

【０３２１】メタノール（６０ｍＬ）に溶かした１３番の溶液を、８０ｍＬに溶かしたＫ₂ ＣＯ₃（５．６ｇ）に対し１：１で添加した。該混合物を室温で３時間攪拌した。該溶液を濃縮し、エチルアセテート（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。この有機溶
液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で蒸発させると、フリーベスとしての０．
７９ｇ（７５％）の生成物を得た。該フリーベスを塩酸塩に変換し、無水エタノ
ールおよびエチルエーテルで再結晶させた。その物性データは次ぎの通りである
。

【０３２２】ｍｐ１９６−２００℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）δ９．８５
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），９．３５（ｂｍ，２Ｈ，ＮＨ⁺），７．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）
，６．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．６５（ｂｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８３（
ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）３．３５−３．４３（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ），２．８−３．２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ），２．０１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ
）；１Ｒ（ＫＢｒ）１６７７（Ｃ＝Ｏ），１５１４（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1；Ｍ
Ｓｍ／ｅ（ｍ⁺）；５９２（Ｍ−ＨＣｌ，Ｅｌ），Ａｎａｌ．（Ｃ₂₀Ｈ₂₂ｌ₂Ｎ ₂ Ｏ₃・ＨＣｌ・０．５Ｅｔ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３２３】

【実施例１５】１−（４−アセトアミド−３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンヒドロブロマイド

【０３２４】

【化３１６】

【０３２５】０℃（アイスバス）のアルゴン雰囲気において、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶
かした１４番の溶液（０．５０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）に対し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶
かした１ＭＢＢｒ₃（４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を滴下させた。次ぎに室温に戻し、攪拌を一晩続けた。該反応混合物をアイスバスで冷やし、メタノール（２０ｍ
Ｌ）を注意深く添加した。該溶液を１０分間攪拌し、真空中で蒸発させた。この
操作を４回繰り返し、エーテルを加えて一晩攪拌すると、固体が得られた。生の
生成物をろ過して集め、メタノールとエチルエーテルで再結晶させると、所望の
生成物がオフホワイト色の固体として０．５１ｇ（９０％）得られた。その物性
データは次ぎの通りである。

【０３２６】ｍｐ２０２−２０６（ｄｅｃ）℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）δ９．８２
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），９．１５（ｂｍ，１Ｈ，ＯＨ），８．９１（ｂｍ，２
Ｈ，ＮＨ⁺），８．５５（ｂｍ，１Ｈ，ＯＨ），７．９７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５６（
ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．６６（ｂｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２７−３．３５（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），２．７０−２．９３
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），２．０２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１７２．５１（Ｃ＝Ｏ），１４７．０４＆１４５．８９（Ｃ−６＆
Ｃ−７），１４２．３４（Ｃ−４’），１４１．９０＆１４１．７３（Ｃ−２
’＆Ｃ−６’），１４０．１８（Ｃ−１’），１２３．６７＆１２３．０
９（Ｃ−４ａ＆Ｃ−８ａ），１１６．３２（Ｃ−５），１１４．１１（Ｃ−
８），１００．６１＆１００．４６（Ｃ−３’＆Ｃ−５’），５７．５１
（Ｃ−１），４１．１０（Ｃ−３），３９．３１（ＣＨ₂Ａｒ），２５．７０（Ｃ−４）２３．０９（ＣＯＣＨ₃）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５２（ＣＯ），１５２４（Ｃ−Ｎ）ｃｍ^-1；ＭＳｍ／ｅ（ｍ⁺）；５６５（Ｍ＋Ｈ，ＦＡＢ），Ａｎａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ｌ₂・ＨＢｒ・０．２５Ｅｔ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３２７】

【実施例１６】１−（４−ジアセトアミド−３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジメトキ
シ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３２８】

【化３１７】

【０３２９】無水酢酸（１０ｍＬ）に溶かした１０ａ番の溶液（０．７０ｇ、１．０８ｍｍ
ｏｌ）を還流しながら２時間加熱した。該溶液を真空中で蒸発させると、油状の
残留物が得られた。該残留物を取りだし、高温のエタノールに入れた。該生成物
を冷やして結晶化させると、白色の結晶が０．７８ｇ（９９％）得られた。その
物性データは次ぎの通りである。

【０３３０】ｍｐ１９０−１９２℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．７０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ
Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）５．５３
（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８７
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．６８（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ），２．９４−３．０７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），２．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）
，２．２８（ｓ，６Ｈ，Ａｃ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７１．２３，１５５．９３（ｑ），１４８．４８，１４７．８６，１４２．６６，１４１．３６
，１４１．１２，１２５．６５，１２４．８３，１１６．３１（ｑ），１１１．
１４，１０９．８８，９９．２１，５６．０８，５５．９３，５５．３１，４０
．５８，４０．４４（ｑ），２８．４３，２６．６０；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１９
，１６８３（Ｃ＝Ｏ），１２３５，１２０７（Ｃ＝Ｏ），ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（
Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｆ₃ｌ₂Ｎ₂Ｏ₅）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３３１】

【実施例１７】６，７−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジイオドベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンハイドロブロマイド

【０３３２】

【化３１８】

【０３３３】ヒドロクロライド１７¹⁰番（０．２１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ₃ に溶かし、１ＮＮａＯＨで洗浄し、有機界面を分離し、水洗し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。該溶液をろ過し、蒸発させ、真空乾燥させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）に溶かし、−７８℃のアルゴン雰囲気において、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．３９ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）に溶かした１ＭＢＢｒ₃を添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加後５時間攪拌した。その溶液
を蒸発させては、ＭｅＯＨを添加する操作を５回繰り返し、残留物をＭｅＯＨ−
エーテルで再結晶させると、０．０７８ｇ（４５％）の白い結晶を得た。その物
性データは次ぎの通りである。

【０３３４】ｍｐ２３５−２３７℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．８９（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ⁺），８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ⁺ ），７．７６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５５
（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４０−３．０５（ｍ
，３Ｈ，ＣＨ），２．９２−２．６８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ ₃ ＯＤ）δ１５６．５９（Ｃ−４’），１４６．９６＆１４５．８５（Ｃ− ６＆Ｃ−７），１４１．６９（Ｃ−２’＆Ｃ−６’），１３２．３０（Ｃ
−１’），１２３．７１＆１２３．２４（Ｃ−４ａ＆Ｃ−８ａ），１１
６．２５（Ｃ−５），１１４．１４（Ｃ−８），８５．８５（Ｃ−３’＆Ｃ−
５’），５７．５５（Ｃ−１），４１．０８（Ｃ−３），３９．１２（ＣＨ₂Ａｒ），２５．６８（Ｃ−４）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−２６００（ＯＨ，ＮＨ
），１５２７（Ｃ＝Ｃ，Ａｒ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ｌ₂ＮＯ₃・ＨＢｒ
・０．１Ｅｔ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３３５】

【実施例１８】１−（３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジメトキシ−２−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３３６】

【化３１９】

【０３３７】氷状結晶の酢酸（３０ｍＬ）に溶かした１０ａ番の溶液（１．２９ｇ、２ｍｍ
ｏｌ）を、温度を０〜５℃に保たれた、濃縮（ｄ１．８４）Ｈ２ＳＯ４（３．４
ｍＬ）に溶かした、ＮａＮＯ２（０．１９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に
添加した。該溶液を氷水（６０ｇ）に注ぎ込み、Ｈ₃ＰＯ₂（１２ｍＬ）を３０分
以内に加えた。クーリングバスを取り除き、該溶液を室温に２日間放置した。沈
殿物をろ過し、乾燥し、シリカゲルでクロマトグラフした。（ヘキサン−ＡｃＯ
Ｅｔ８：１）ヘキサン−ＡｃＯＥｔから再結晶させると、０．５ｇ（４０％）
の白い結晶を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０３３８】ｍｐ１６２−１６３℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｔ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６
．６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４８（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８７（ｓ，
３Ｈ，ＯＭｅ），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）
，３．０６−２．８６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５５．９８（ｑ）１４８．４６，１４７．６７，１４３．６０，１４１．２５，１３７．９８，１２５．８６，１２５．００，１１
６．４１（ｑ），１１１．２０，１１０．１９，９４．５８，５５．９６，５５
．９３，５５．３７，４１．１３，４０．６１（ｑ），２８．４４；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）１６８６（Ｃ＝Ｏ），１５４１，１５２０（Ｃ＝ＯＡｒ），ｃｍ^-1，Ａｎ
ａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₁₉ｌ₂ＮＯ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３３９】

【実施例１９】１−（３，４，５−トリイオドベンジル）−６，７−ジメトキシ−２−トリフ
ルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３４０】

【化３２０】

【０３４１】１０ａ番化合物（１．２９ｇ，２ｍｍｏｌ）を通常の方法でジアゾ化した。そ
の溶液を氷水（６０ｇ）に注ぎ込み、水（１０ｍＬ）に溶かしたＫＩ（０．４７
ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃に加熱し、徐冷した。沈殿物
をろ過し、乾燥し、シリカゲルでコラムクロマトグラフし精製した。（ヘキサ
ン−ＡｃＯＥｔ３：１）０．５１ｇ（３４％）の結晶を得た。その物性デー
タは次ぎの通りである。

【０３４２】ｍｐ２１５−２１６℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５９（ｓ，２Ｈ，Ａ
ｒＨ），６．６３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．
４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３
．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６１（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１３．８，Ｊ＝９．９，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．０２−２
．８５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ＋ＣＨ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５６．０７（ｑ）１４８．４８，１４７．７１，１４０．４５，１３９．９０，１２５．６７，
１２５．０８，１１８．９１，１１６．３９（ｑ），１１１．１６，１１０．０
８，１０６．７８，５５．９７，５５．１０，４０．６８（ｑ），４０．３２，
２８．４３；ＩＲ（ＫＢｒ）１６８５（Ｃ＝Ｏ），１５１９（Ｃ＝ＯＡｒ），
ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₃ｌ₃ＮＯ₃）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３４３】

【実施例２０】１−（３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ・イソキノリン

【０３４４】

【化３２１】

【０３４５】メタノール（３０ｍＬ）に溶かしたイソキノリン混合物１９ａ番（０．３８
ｇ，０．６ｍｍｏｌ）および水（１１ｍＬ）に溶かしたＫ₂ＣＯ₃（０．８５ｇ）
を１．５時間還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、白い沈殿物をろ過し、乾燥させた
。生の生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）でグラジエント（ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン１：２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ３０：１）を用いて精製し、
ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて、０．２５ｇ（７６％）の白い結晶を得
た。その物性データは次ぎの通りである。

【０３４６】ｍｐ１２２−１２４℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９４（ｔ，Ｊ＝１．
４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６
．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．１０（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）
，３．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．１＆１３．７Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．８２−２．６１（ｍ，３
Ｈ，ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１４７．６８，１４７．１７，１４３．７８，１４３．１５，１３７．６４，１２９．８６，１２７．４２，１１１
．９８，１０９．３２，９４．９９，５６．５７，５６．０６，５５．８７，４
２．２０，４０．５５，２９．３９；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２５（ＮＨ），１５１
６（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₁₉ｌ₂ＮＯ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３４７】

【実施例２１】６，７−ジメトキシ−１−（３，４，５−トリイオドベンジル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３４８】

【化３２２】

【０３４９】メタノール（３０ｍＬ）に溶かしたイソキノリン混合物１９ｂ番（０．４５
４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）および水（１１ｍＬ）に溶かしたＫ₂ＣＯ₃を１．５時間
還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、白い沈殿物をろ過し、乾燥させた。ＣＨＣｌ₃ −ヘキサンからの再結晶により、０．３００ｇの白い結晶を得た。その物性デー
タは次ぎの通りである。

【０３５０】ｍｐ１６８−１７０℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７９（ｓ
，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．８６（ｓ
，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
），３．０４−２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），２．８２−２．６０（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１４７．６６，１４７．１５，１４３．００，１３９．６８，１２９．６７，１２７．４２，１１８．１８，１１１．９
２，１０９．１４，１０７．０９，５６．３５，５６．０６，５５．８５，４１
．３８，４０．５６，２９．３５；ＩＲ（ＫＢｒ）３３１２（ＮＨ），１５１６
（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ｌ₃ＮＯ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３５１】

【実施例２２】１−（４−アミノ−３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３５２】

【化３２３】

【０３５３】メタノール（２６０ｍＬ）に溶かしたイソキノリン混合液１０ａ番（１．９
４ｇ，３ｍｍｏｌ）および水（８０ｍＬ）に溶かしたＫ₂ＣＯ₃を１．５時間還流
した。ＭｅＯＨを減圧して蒸発させ、結晶をろ過し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンからの再結晶により、表題の化合物を得た。（１．３９ｇ，８４％）その
物性データは次ぎの通りである。

【０３５４】ｍｐ１６９−１７１℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５５（ｓ，２Ｈ，Ａ
ｒＨ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．
５４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．
１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ，
ＣＨ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）
，２．８２−２．６１（ｍ，Ｊ＝１３．８，９．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ），；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１４７．５１，１４７．０５，１４４．６６，１３９．９７，１３２．３６，１３０．１４，１２７．３８，１１１．８８，１０９．
２８，８１．５９，５６．７９，５６．０１，５５．８３，４０．８７，４０．
７２，２９．４７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６（ＮＨ），３３３１（ＮＨ），１６
０７（ＮＨｂｅｎｄ），１５７１，１５１２（Ｃ＝ＯＡｒ）ｃｍ^-1．Ａｎａ
ｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂ｌ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３５５】

【実施例２３】６，７−ジヒドロキシ−１−（３，５−ジイオドベンジル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ・イソキノリンハイドロブロマイド

【０３５６】

【化３２４】

【０３５７】イソキノリン２０ａ番（０．１９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を１５と同じプロ
セスで、脱メチル化した。ＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶により、表題の化合
物を得た。（０．２０ｇ，９６％）その物性データは次ぎの通りである。

【０３５８】ｍｐ１５７−１５９℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）δ９．１３
（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．８８（ｂｍ，２Ｈ，ＮＨ＋ＯＨ），８．５７（ｂｍ
，１Ｈ，ＮＨ），８．０２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（
ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５
６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．６３（ｂｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２２−３．４１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），３．１４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．７１−２．９６（ｍ，
３Ｈ，ＣＨ），¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１４７．０１＆１４５．７９（Ｃ−６＆Ｃ−７），１４５．６９（Ｃ−４’），１３９．１８（Ｃ−２’
＆Ｃ−６’），１４１．１５（Ｃ−１’），１２３．７６＆１２３．０３
（Ｃ−４ａ＆Ｃ−８ａ），１１６．３０（Ｃ−５），１１４．２１（Ｃ−８
），９６．１４（Ｃ−３’＆Ｃ−５’）５７．２５（Ｃ−１），４１．０２（
Ｃ−３），４０．０８（ＣＨ₂Ａｒ），２５．６０（Ｃ−４）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−２７００（ｂｒ，ＯＨ，ＮＨ），１６１７，１５２１（Ｃ＝ＣＡｒ
）ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｂｒｌ₃ＮＯ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３５９】

【実施例２４】６，７−ジヒドロキシ−１−（３，４，５−トリイオドベンジル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ・イソキノリンハイドロブロマイド

【０３６０】

【化３２５】

【０３６１】イソキノリン２０ｂ番（０．２３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を１５と同じプロ
セスで、脱メチル化した。ＭｅＯＨ−エーテルからの再結晶により、表題の化合
物を得た。（０．２４ｇ，９７％）その物性データは次ぎの通りである。

【０３６２】ｍｐ２１０−２１３℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ₄）δ７．９２
（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．６３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５６（ｓ，１Ｈ，
ＡｒＨ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７＆３．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．
３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２−３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）
，２．８３−３．０７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１４７．１１＆１４５．９０（Ｃ−６＆Ｃ−７），１４１．０６（Ｃ−２’
＆Ｃ−６’），１４０．２１（Ｃ−１’），１２３．７０＆１２２．９８
（Ｃ−４ａ＆Ｃ−８ａ），１２０．９０（Ｃ−４’），１１６．３１（Ｃ−
５），１１４．１４（Ｃ−８），１０８．６８（Ｃ−３’＆Ｃ−５’）５７．
０４（Ｃ−１），４１．０１（Ｃ−３），３９．３８（ＣＨ₂Ａｒ），２５．６２（Ｃ−４）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−２７００（ｂｒ，ＯＨ，ＮＨ），１６
１７，１５４０（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｂｒｌ₂ＮＯ₂）
Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３６３】

【実施例２５】１−（４−アミノ−３，５−ジイオドベンジル）−６，７−ジヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンジヒドロクロライド

【０３６４】

【化３２６】

【０３６５】イソキノリン２０ｃ番（１．２１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を２０ｂと同じプロ
セスで、脱メチル化し，１．１４ｇ（７６％）のジヒドロブロマイド塩：融点１
５５〜１５７℃ を得た。該生成物をＭｅＯＨに溶かし、クロマトグラフで精製
した。（シリカゲルＥｔＯＡｃ−ＮＨ₄ＯＨ１００：１）ＥｔＯＨ（ｘ５）を用いて蒸発させた。エタノール溶液に対し、ＨＣｌ（３ｍＬ）の１Ｎのエー
テル溶液を加え、ＥｔＯＡｃで沈殿させ、ＭｅＯＨ−ｉ−ＰｒＯＨから再結晶さ
せた。その物性データは次ぎの通りである。

【０３６６】ｍｐ１７６−１７８℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）δ９．１５
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ₂ ⁺），７．６８（
ｓ，２Ｈ，Ｈ−２’），６．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），６．５５（ｓ，１Ｈ，
Ｈ−８），５．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），３．４０−２．６７（ｍ，６Ｈ，Ｈ−３＋Ｈ−４＋ＣＨ₂Ａｒ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１４７．９９（Ｃ−４’），１４６．８４＆１４５．７５（Ｃ−６＆Ｃ−７），１４１．６０（Ｃ−２’＆Ｃ−６’），１２８
．７８（Ｃ−１’），１２３．７５＆１２３．３３（Ｃ−４ａ＆Ｃ−８
ａ），１１６．２４（Ｃ−５），１１４．１６（Ｃ−８），８１．８６（Ｃ−３
’＆Ｃ−５’）５７．５９（Ｃ−１），４１．０７（Ｃ−３），３９．０７（
ＣＨ₂Ａｒ），２５．６８（Ｃ−４）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−２５００（ｂｒ，ＯＨ，ＮＨ），１６０７（ＮＨｂｅｎｄ），１５２９（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃ
ｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₁₆ｌ₂Ｎ₂Ｏ₂・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０３６７】

【実施例２６】１−（４−アセトアミド−３−イオドベンジル）−６，７−ジメトキシ−２−
トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３６８】

【化３２７】

【０３６９】ホット・ベンゼン（１５ｍＬ）に溶かしたイソキノリン９ａ（０．５２ｇ，
１ｍｍｏｌ）に対し、Ａｃ₂Ｏ（０．５１ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１時間還流した。該反応混合物を放冷した。白い結晶をろ過した。母体溶液を濃
縮し、ヘキサンを添加した。薄クリーム色の結晶をろ過した。収量は０．５３ｇ
（９３％）であった。分析用のサンプルを得るため、該化合物をＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンから再結晶させた。その物性データは次ぎの通りである。

【０３７０】ｍｐ１７４−１７５℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’）
，７．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１
Ｈ，ＡｒＨ），６．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）
，５．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．
８７（ｓ，３−Ｈ，ＯＭｅ），３，７２（ｓ，３−Ｈ，ＯＭｅ），３．５４（ｄ
ｄｄ，ＯＭｅ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．０６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，５
．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．６８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
），２．２３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６８．１２，１５５．９０（ｑ），１４８．３０，１４７．６３，１３９．６３，１３７．
１２，１３４．９５，１３０．５３，１２６．１９，１２４．９５，１２１．７
３，１１６．４４（ｑ），１１１．１０，１１０．１７，８９．６８，５５．９
１，５５．３３，４０．７５，４０．５０（ｑ），２８．５１，２４．７５；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３３９５（ＮＨ），１６８８（Ｃ＝Ｏ），１５１９（Ｃ＝ＣＡｒ
）ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₃ｌＮ₂Ｏ₄）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３７１】

【実施例２７】１−（４−アセトアミド−３−イオドベンジル）−６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３７２】

【化３２８】

【０３７３】ガラス質の固体である表題の化合物（０．５７ｇ，６９％）が、イソキノリン
２２番（０．９９ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）から、２２ｃ番と同じ方法で得られた
。その物性データは次ぎの通りである。

【０３７４】 ¹ＨＭＮＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’
），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６
３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．１１（ｄｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，３．８，１Ｈ，ＣＨ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）
，２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．６３−２．８６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ，ＣＨ），２．２５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６８．１９，１４７．５４，１４７．０５，１３９．３１，１３７．３０，１３６．６
６，１３０．１２，１２９．９２，１２７．２８，１２２．２５，１１１．８５
，１０９．２７，９０．５０，５６．６４，５５．９９，５５．７９，４１．６
３，４０．６１，２９．３０，２４．６６；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９１（ＮＨ），
１６７６（Ｃ＝Ｏ），１５１５（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ ｌＮ₂Ｏ₃）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３７５】

【実施例２８】１−（４−アミノ−３−イオドベンジル）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ・イソキノリンジヒドロクロライド

【０３７６】

【化３２９】

【０３７７】表題の化合物が、イソキノリン２３番（０．４２ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）から
、２１ｃ番と同じ方法で得られた。該生成物をＭｅＯＨから再結晶させた。（２
度）０．３２ｇ（６４％）該化合物をＮａＨＣＯ₃溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（ｘ５）で抽出した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。エーテル（２ｍＬ）中の１ＭＨＣｌを残留物のメタノール溶液に添加した。該溶液を濃
縮し、冷蔵庫に入れた。該白色結晶をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥した。
その物性データは次ぎの通りである。

【０３７８】ｄｅｃ．ｐ．１８６−１９０℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．
１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５５（ｓ
，１Ｈ，ＡｒＨ），４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）
，３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，５．９Ｈｚ，ＣＨ）；¹³ＣＮＭＲ
（ＣＤ₃ＯＤ）δ１４７．００＆１４５．７６（Ｃ−６＆Ｃ−７），１４１２．６８（Ｃ−２’），１３８．２１（Ｃ−４’），１３６．２７（Ｃ−１
’），１３２．３５（Ｃ−６’），１２３．８２＆１２３．１０（Ｃ−４ａ
＆Ｃ−８ａ），１１６．２７（Ｃ−５），１１４．３３（Ｃ−８），１２４
．２４（Ｃ−５’），９１．４９（Ｃ−３’），５７．２７（Ｃ−１），４０．
９０（Ｃ−３），３９．８７（ＣＨ₂Ａｒ），２５．６５９（Ｃ−４）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−２３００（ｂｒ．ＯＨ，ＮＨ），１６０７（ＮＨｂｅｎｄ
），１５２６（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ｌＮ₂Ｏ₂・２ＨＣ
ｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０３７９】

【実施例２９】１−（４−アセトアミド−３−イオドベンジル）−６，７−ジメトキシ−２−
テルト−ブトキシカーボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリン

【０３８０】

【化３３０】

【０３８１】イソキノリン９ｂ番（０．６８ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍ
Ｌ）に溶かしたＥｔ₃Ｎ（０．３４ｇ，３ｍｍｏｌ）の低温溶液（０℃）に対し、ＡｃＣｌ（０．１６ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。クーリングバスを取り除き、
該混合物を一晩攪拌した。該溶液を２度水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。エーテルを添加し、再び蒸発させると、ガラス質の固体が得られた
。（０．５５ｇ，９０％）その物性データは次ぎの通りである。

【０３８２】ｍｐ６２−６４℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍ
ｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆ２ｒｏｔａｍｅｒｓｏｆ５：３ｒａｔｉｏ
）８．１２ａｎｄ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２），７．５９−７．２５（ｍ，
１１Ｈ，ＡｒＨ），７．０６ａｎｄ６．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７
０ａｎｄ６．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４８ａｎｄ６．３５（ｓ
，１Ｈ，ＡｒＨ），５．２４−４．８７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ₂Ｏ＋ＣＨ），４．１２ａｎｄ３．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２７−３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ），２．９８−２．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ＋ＣＨ），２．６０−２．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．４３ａｎｄ１．
３１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８９（ＮＨ），１６８８（Ｃ
＝Ｏ），１５１２（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₃₇Ｈ₃₉ｌＮ₂Ｏ₅）Ｃ
，Ｈ，Ｎ．

【０３８３】

【実施例３０】１−（４−ベンゾイルアミド−３−イオドベンジル）−６，７−ジベンジルオ
キシ−２−テルト−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソ
キノリン

【０３８４】

【化３３１】

【０３８５】イソキノリン９ｂ番（０．６８ｇ，１ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かしたＥｔ₃Ｎ（０．３０ｇ，３ｍｍｏｌ）の低温溶液（０℃）に対し、
ベンゾイルクロライド（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。クーリングバスを
取り除き、該混合物を一晩攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）を加え、該溶液を
水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。オイル状の残留物をエーテルに溶かし、蒸発させるとガラス質の固体が０．６０ｇ（７６％）
得られた。該化合物をコラムクロマトグラフィーで精製した。（シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：２）その物性データは次ぎの通りである。

【０３８６】ｍｐ１５１−１５３℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ³）δ８．４２−６．３６（ｍ
，１８Ｈ，Ａｒ），５．２０−４．９０（ｍ，５Ｈ，２ｘＣＨ₂Ｏ＋Ｈ−１），４．２０−２．１５（ｍ，６Ｈ，ａｌｉｐｈａｔｉｃ），１．５６−１．２５（
ｍ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９７（ＮＨ），１６８７（Ｃ＝Ｏ）
，１５１３（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1，Ａｎａｌ．（Ｃ₄₂Ｈ₄₁ｌＮ₂Ｏ₅）Ｃ，Ｈ，
Ｎ．

【０３８７】

【実施例３１】１−（４−アセトアミド−３−イオドベンジル）−６，７−ジヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンヒドロイオダイド

【０３８８】

【化３３２】

【０３８９】無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のイソキノリン溶液２５ａ（０．４０ｇ，０．５ｍ
ｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気で、注射器を用いて、ＴＳＭＩ（０．４０ｇ，
２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を６時間攪拌し、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を
加え、３０分攪拌した。該反応混合物にＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）を加え、黄色い
結晶をろ過すると、収量は０．１９ｇ（６７％）であった。該混合物をＭｅＯＨ
に溶かし、ＡｃＯＥｔを加え、該溶液を減圧して濃縮した。その結晶をろ過した
。その物性データは次ぎの通りである。

【０３９０】ｄｅｃ．ｐ．１７２−１７４℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ，
ＯＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ
，ＡｒＨ），６．６３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），
４．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４３−２．７０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ），２．０
６（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１７２．６５（Ｃ＝Ｏ），１４６．９８＆１４５．８１（Ｃ−６＆Ｃ−７），１４２．６８（Ｃ
−２’），１４０．１１（Ｃ−４’），１３７．１５（Ｃ−１’），１３１．３
０（Ｃ−６’），１２９．１０（Ｃ−５’），１２３．６３＆１２３．２７
（Ｃ−４ａ＆Ｃ−８ａ），１１６．２７（Ｃ−５），１１４．１５（Ｃ−８
），９１．４９（Ｃ−３’），５７．６０（Ｃ−１），４１．０１（Ｃ−３），
３９．９８（ＣＨ₂Ａｒ），２５．６８（Ｃ−４），２３．０９（ＣＯＣＨ₃）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−２４００（ｂｒ．ＯＨ，ＮＨ），１６５５（Ｃ＝Ｏ）
，１６２４（ＮＨｂｅｎｄ），１５２２（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃｍ^-1；ＭＳｍ／
ｚ（ｍ⁺）；４３９．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₁₉ｌＮ₂Ｏ₃・Ｈｌ・０．２５ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０３９１】

【実施例３２】１−（４−ベンゾイルアミノ−３−イオドベンジル）−６，７−ジヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンヒドロイオダイド

【０３９２】

【化３３３】ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のイソキノリン溶液２５ｂ（０．１６ｇ，２ｍｍｏｌ）
に対し、アルゴン雰囲気で、ＴＳＭＩ（０．１６ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し
た。該溶液を室温で７時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌し
た。続いてエーテル（４０ｍＬ）を加え、黄色い沈殿物をろ過すると、０．１０
ｇ（８０％）の生成物を得た。該化合物をＭｅＯＨに溶かし、ＥｔＯＡｃを加え
、結晶化が始まるまで濃縮した。その物性データは次ぎの通りである。

【０３９３】ｍｐ１８５−１８８℃（ｄｅｃ．）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＰｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８８（ｂ
ｒ，２Ｈ，ＯＨ＋ＮＨ），８．５４（ｂｒ．１Ｈ，ＯＨ），８．０３−７．９３
（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６４−７．４２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５８（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ），３．４３−２．７０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ；ＩＲ（ＫＢｒ）３５００−２７
００（ｂｒ．ＮＨ，ＯＨ），１６４９（Ｃ＝Ｏ），１５１８（Ｃ＝ＣＡｒ）ｃ
ｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₂₃Ｈ₂₁ｌＮ₂Ｏ₃・Ｈｌ・０．３３ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ
．

【０３９４】

【実施例３３】１−（３，５−ビス−トリフルオロ・メチルベンジル）−６，７−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ・イソキノリンヒドロクロライド

【０３９５】

【化３３４】

【０３９６】表題の化合物は６ｃ番から、１５番と同様の方法で得られた。該生成物を塩酸
塩に変換し、メタノール−エーテルから再結晶させたところ、白色結晶ができた
。その物性データは次ぎの通りである。

【０３９７】ｍｐ２３９−２４２℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ−Ｄ₄）δ７．９５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）
，４．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．８８，１２．７
４Ｈｚ），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），３．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），¹³ＣＮ
ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１４７．１５＆１４５．８１（Ｃ−６＆Ｃ−７），１４０．２１（Ｃ−１’），１３３．２１（Ｃ−３’＆Ｃ−５’），１３１
．６１（Ｃ−２’＆Ｃ−６’），１２４．７９（ＣＦ₃），１２３．７９＆１２２．６３（Ｃ−４ａ＆Ｃ−８ａ），１２２．５８（Ｃ−４’），１１
６．４０（Ｃ−５），１１４．３５（Ｃ−８），５７．１１（Ｃ−１），４１．
７７（Ｃ−３），４０．５５（ＣＨ₂Ａｒ），２５．５６（Ｃ−４）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０（ＮＨ），１２８２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1；Ａｎａｌ．（Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｃ
ｌＦ₆ＮＯ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０３９８】

【実施例３４】これまでに述べた実施例１〜３３は、成分分析に関するものであり、さらに構
造決定を行なうのをサポートするためのものである。これらの結果を表１にまと
める。

【０３９９】

【表１】表１成分分析

【０４００】

【チアゾピリジン派生物】

２−アミノ−４−（２−フタルイミドエチル）チアゾールハイドロブロマイ
ド（１３）

【０４０１】アセトン（４５ｍＬ）中の１２番の溶液（２．０８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）に対
し、アセトン（２５ｍＬ）中のチオ尿素（０．５３５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を室
温において、すばやく添加した。添加が終わるとすぐに沈殿物が生じた。該縣濁
液を室温で一晩攪拌し、ろ過すると無色の粉末として２．４５ｇ（９８．５％）
の１３番の化合物を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０４０２】ｍｐ２５８−２６０℃（ｄｅｃ）（ｌｉｔ．１９５℃（ｄｅｃｓｔａｒｔｉ
ｎｇｐｏｉｎｔ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ）
，７．８１−７．８８（ｍ，４Ｈ），９．０１（ｂｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）
３２１４，３０９２，１７６７，１７２１，１６３３，１５７３，１４０２ｃｍ ^-1 ．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₃Ｏ₂ＳＢｒ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０４０３】Ｎ−２−（２’−アミノ−４’−チアゾリール）エチル−３，４，５−トリメ
トキシ・フェニルアセトアミド（１７）

【０４０４】（ａ）ドライベンゼン（２００ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシ・フェニ
ル・アセチック酸（４．５２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）に対し、０℃において、シ
ュウ酸クロライド（２０ｍｌ，０．２３ｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、該反
応混合物を室温で攪拌し続けたところ、透明溶液になった。（約１時間）次ぎに
該溶液を２．５時間還流しながら加熱した。該反応混合物を室温まで冷まし、蒸
発させると、黄色い油を得た。それをベンゼン（〜５０ｍｌ）に溶かし、再度蒸
発させた。（さらにもう２回繰り返した）真空中で乾燥させると、さらさらの黄
色い油として、４．９ｇ（１００％）の酸塩化物を得た。その物性データは次ぎ
の通りである。

【０４０５】 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）
，４．０５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３００，２
９４１，２８４０，１７９９，１５９３ｃｍ^-1．

【０４０６】（ｂ）室温で強く攪拌中の１４番の縣濁液（９７６ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、
ＮａＯＨ（５１２ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ₃（７ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（５ｍｌ）に対して、上記の方法で得たトリメトキシ・フェニル・アセチルクロライド（７８４ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ₃（６ｍｌ）をゆっくりと添加した。添加完了後、該反応混合物を室温で１．５時間強く攪拌した
。ＣＨＣｌ₃界面を分離し、Ｈ₂Ｏ界面をＣＨＣｌ₃により抽出した。両有機物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。

【０４０７】該油状の残留物をＣＨＣｌ₃（４０ｍｌ）に溶かし、ＨＣＬ（ドライＥｔ₂Ｏ中
の１．０Ｍ溶液）（１０ｍｌ）を０℃において添加した。全混合物を濃縮し、該
油状の残留物をＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶かした。該水溶液を、順次次ぎのもので洗浄した。ＥｔＯＡｃ，Ｅｔ₂Ｏ，ＣＨＣｌ₃．そして２０％ＮａＯＨでアルカリ
性化した。該生成物をＣＨＣｌ₃により抽出した。両有機物を塩水で洗い、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して得た固形残留物を、ＥｔＯＡｃから結晶化さ
せると、透明の結晶として、１７番のものを８０３ｍｇ（７１．４％）得た。そ
の物性データは次ぎの通りである。

【０４０８】ｍ．ｐ．１４８−１４９．５℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ２．５７（ｔ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６
（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），５．１６（ｂｓ
，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，１
Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ３０．６４，３８．８８，４４．０８，５６．１１，６０．７８，１０３．１０，１０６．７８，１３０．５３，１３６
．９０，１５０．０７，１５３．２９，１６７．８９，１７０．７１；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４３３，３２６６，３０８０，２９３９，１６４６，１６２４，１５９
０ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₃ＳＯ₄）：Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０４０９】２−アミノ−４−（３，４，５−トリメトキシ・フェニル・メチル）−４，５
，６，７−テトラヒドロチアゾーロ−〔５，４−ｃ〕ピリジンジヒドロクロラ
イド（７）

【０４１０】１７番の化合物（７０．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とリンオキシ塩化物（０
．２７ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ₃ＣＮ（４ｍｌ）の混合物を、５時間還流しながら攪拌、加熱した。該反応混合物が冷めてから、減圧して濃縮し、残
留物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かした。該溶液を還流しながら３０分間加熱した
。蒸発させてから、残留物をＭｅＯＨに溶かし、また蒸発させた。（さらに３回
繰り返した）攪拌中のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした該残留物に、０℃にお
いて、ＮａＢＨ４（７５７ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を少しずつ注意深く添加した。
添加完了後、該反応混合物を室温で一晩攪拌した。

【０４１１】該反応混合物を乾燥するまで減圧下で蒸発させ、残留物をＨ₂Ｏ（５ｍｌ）に溶かし、氷水バスで冷やし、２０％ＮａＯＨでアルカリ性化した。その溶液をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、両有機物を塩水で洗い、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮
して黄色の粘性油を得た。該油状残留物をＣＨＣｌ₃（５ｍｌ）に溶かし、ＨＣＬ（ドライＥｔ₂Ｏ中の１．０Ｍ溶液）（２ｍｌ）を０℃において添加した。沈殿物をろ過し、順次次ぎのもので洗浄した。Ｅｔ₂Ｏ，ＥｔＯＡｃ，ＣＨＣｌ₃．
ＭｅＯＨ−Ｅｔ₂Ｏから結晶化させると、３６．５ｇ（４４．７％）の７番に示す薄黄色の粉を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０４１２】ｍｐ２３０−２３１℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．７１−
２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３
（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｂｓ
、１Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｂｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｓ，
１Ｈ），９．８５（ｂｓ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），δ２１．７８，３９．７９，４１．０２，５４．８３，５６．８４，６１．１７，１０８．３
１，１１２．９４，１３０．７３，１３３．８５，１３９．１５，１５５．１９
，１７１．５３；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９２，２９４０，２８３９，２７７１，１
６３２，１５９３ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₃ＳＯ₃Ｃｌ₂・０．５Ｈ₂Ｏ：
Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０４１３】Ｎ−２−（２’−アミノ−４’−チアゾリール）エチル−３，５−ジイオド−
４−メトキシ・フェニルアセト・アミド（１８）

【０４１４】１７番と同様にして、表題の化合物が１４番（５９０．３ｍｇ，１．９４ｍｍ
ｏｌ）および３，５−ジイオド−４−メトキシ・フェニルアセト・クロライド（
８４４．８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）から得られた。後者は、その対応する酸〔
３６〕をシュウ酸クロライドで３，４，５−トリメトキシ・フェニル・アセチッ
ク酸用として、前記したように処理して得られる。ＥｔＯＡｃから結晶化させる
と、無色の結晶として、１８番のものを６４２．８ｍｇ（６１％）得た。

【０４１５】ｍｐ１７５−１７６℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），δ２．６３（ｔ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７
２（ｓ，２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），δ３１．８７，３９．７２，４１．８０，６１．１４，９０．９３，１０３．３５，１３７．１０，１４１．６
４，１４９．９０，１５９．３８，１７１．４７，１７２．８９；ＩＲ（ＫＢｒ
）３４３１，３２７２，３０８３，２９３３，１６４３，１６２３，１５７９，
１５２４ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃ＳＯ₂ｌ₂）：Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０４１６】２−アミノ−４−（３’，５’−ジイオド−４”−メトキシ・フェニルメチル
）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾーロ−〔５，４−ｃ〕ピリジンジヒ
ドロクロライド（９）

【０４１７】７番と同様にして、表題の化合物が１８番（３８０．１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ
）から得られた。シリカゲルによるフラッシュコラムクロマトグラフィーの
後、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（１：３０）で溶離すると、７２ｍｇ（１９．５％）の生成物からのフリーベースが白色の固体として得られた。それをＨＣｌ（ドラ
イＥｔ₂Ｏ中の１．０Ｍ溶液）で処理すると、９番の薄黄色の固体を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０４１８】ｍｐ２０１−２０３℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ２．６
７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．
３５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．９０
（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｂｓ，２Ｈ），９．５９（ｂｓ，１Ｈ），９．７９（
ｂｓ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ，δ２２．４５，３８．０２，４１，４８，５４．
８６，６１．２１，９１．８５，１１２．５５，１３５．１２，１３５．４６，
１４２．５７，１６０．６５，１７１．３６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２１，２９６
４，２９３７，２７７５，１６２８，１５７７ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ ₃ ＳＯＣｌ₂ｌ₂）；Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０４１９】Ｎ−２−（２’−アセトアミド−４’−チアゾリール）エチル−３，５−ジイ
オド−４−メトキシ・フェニルアセト・アミド（１９）

【０４２０】攪拌中のドライＣＨ₃ＣＮ（１．８ｍｌ）内の１８番の縣濁液（４３４．５ｍｇ，０．８ｍｏｌ）に対し、アセチック・アンハイドライドを含むドライベンゼ
ン（０．６ｍＬ）を滴下した。添加完了後、該反応混合物を還流しながら２．５
時間加熱した。該反応混合物が室温まで冷えてから、減圧下で溶媒が完全にとぶ
まで濃縮した。残留物にＨ₂Ｏ（５ｍｌ）を加え、該混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ₃でｐＨ７．５〜８．０にアルカリ性化した。固体原料をろ過し、ＣＨ₃ＣＮ
から結晶化させると、透明の結晶として、１９番のものを４３０ｍｇ（９１．８
％）得た。

【０４２１】ｍｐ２３１−２３２℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ２．１０（ｓ，３
Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，４Ｈ
），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），８
．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ２２．４５，３１．０９，３８．１７，４０．１２，６０．２３，９０．９４，１０７．９７，１３６．６５，１３９．９３，１４８．
２９，１５６．９６，１５７．５２，１６８．１９，１６９．３２；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３４２９，３２７３，３０６２，１６４４，１５５４，１５３７ｃｍ^-1．Ａ
ｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃ＳＯ₃ｌ₂）：Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０４２２】２−アセトアミド−４−（３’，５’−ジイオド−４”−メトキシ・フェニル
メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾーロ−〔５，４−ｃ〕ピリジン
マリエート（１０）

【０４２３】７番と同様にして、表題の化合物が１９番（３００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）
から得られた。シリカゲルによるフラッシュコラムクロマトグラフィーの後
、アセトン／ヘキサン（１：３）で溶離すると、１５０ｍｇ（５１．７％）のフ
リーベース１０番が白色の粉体として得られた。その物性データは次ぎの通りで
ある。

【０４２４】ｍ．ｐ．１７０−１７２℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ２．０９（ｓ
，３Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ）
，２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０
９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．１３（ｍ，
１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ，（
ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ２２．４５，２７．０３，４０．４１，４０．８２，５３．８７，６０．２２，９０．８６，１２４．１８，１３９．２９，１４０．４３
，１４３．７０，１５５．４９，１５６．７２，１６７．９９；ＩＲ（ＫＢｒ）
３４２８，３２５２，２９１４，１６７５，１６３６，１５６５．Ａｎａｌ．（
Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃ＳＯ₂ｌ₂）：Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０４２５】１０番の化合物は、上記で得たフリーベースをＣＨ₃ＣＮで処理することにより、白い粉として得られた。その物性データは次ぎの通りである。

【０４２６】ｍ．ｐ．１２１℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），δ２．１８（ｓ，
３Ｈ），２．９３−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．４４（ｍ，１Ｈ），
３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．２６
（ｓ，８／３Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）， δ２２．４０，２３．３７，３７．７３，４０．４２，５３．７３，６０．２６
，９１．５９，１１８．２２，１３４．７１，１３５．４３，１４０．６７，１
４２．０７，１５７．４５，１５７．７８，１６７．０７，１６８．６０；ＩＲ
（ＫＢｒ）３４３６，３０４９，２９６８，２９４６，１７００，１６８６，１
６２４，１５７１ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃ＳＯ₂ｌ₂・４／３Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ ・１／３Ｅｔ₂Ｏ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０４２７】２−アミノ−５−（２−フタルイミドエチル）チアゾールヒドロブロマイド

【０４２８】１３番と同様にして、表題の化合物がチオウレア（２．７５ｇ，３６．１ｍｍ
ｏｌ）および２６³²（生、１０．６９ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）から得られた。Ｍ
ｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１０）から結晶化させると、６．１９ｇ（４６％）の２
７番に示す無色の板を得た。その物性データは次ぎの通りである。

【０４２９】ｍ．ｐ．２４４−２４６℃（ｄｅｃ）（ｌｉｔ．³² １８０℃（ｄｅｃｓｔ
ａｒｔｉｎｇｐｏｉｎｔ））；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δ２．９６（
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０
８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，４Ｈ），９．０１（ｂｓ，２Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０８，３２２２，３１０８，２９７５，１７６４，１７１１
，１６１８，１６０８，１５５４，１４０２ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₃ Ｏ₂ＳＢｒ）：Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０４３０】Ｎ−２−（２’−アミノ−５’−チアゾリール）エチル−３，４，５−トリメ
トキシ・フェニルアセトアミド（２１）

【０４３１】１７番と同様にして、表題の化合物が２０³²（１．９５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）
および３，４，５−トリメトキシ・フェニルアセトアミドクロライド（１．５
７ｇ，６．４ｍｍｏｌ）から得られた。ＣＨＣｌ₃．／ヘキサンから結晶化させると、１．４２ｇ（６３．３％）の２１番に示す無色の結晶を得た。その物性デ
ータは次ぎの通りである。

【０４３２】ｍ．ｐ．１２１−１２２℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ２．７４，（ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（
ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，９Ｈ），５．２２（ｂｓ，２Ｈ），５．７８（ｔ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），δ２６．８４，４０．３９，４３．９９，５６．０７，６０．７８，１０６．３５，１２４．４２，１３０．２９，１３５．８０，１
３７．０９，１５３．４８，１６７．３４，１７０．９０；ＩＲ（ＫＢｒ）３２
９４，３１１４，２９９５，２９３６，１６５４，１６３６，１５８８ｃｍ^-1．
Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₃ＳＯ₄）：Ｃ，Ｈ，Ｎ

【０４３３】Ｎ−２−（２’−アミノ−５’−チアゾリール）エチル−３，４，５−トリメ
トキシ・フェニルアミンジヒドロクロライド（２４）

【０４３４】２１番を含むドライＴＨＦ（０．５ｍｌ）の縣濁液（１７６ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）に対し、ＢＨ₃−ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ，３．５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。添加完了後、該反応混合物を室温で３０分間攪拌し、還流しながら
１時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷まし、１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ
）で注意深く処理し、該溶液を３０分間還流しながら加熱した。

【０４３５】ＴＨＦを取り除いてから、残留物にＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。０℃において該酸性溶液を１０％ＮａＯＨでアルカリ性化した。該生成物をＣＨＣｌ₃（２０，２０，１０ｍｌ）で抽出した。両有機物を塩水（２０ｍｌ）で洗い、無水Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ろ過し蒸発させると、粘性油が得られた。それをＣＨ
Ｃｌ₃（８ｍｌ）に溶かしてＨＣｌ（Ｅｔ₂Ｏ中で１．０Ｍ）で処理した。該混合
物全体を乾燥するまで蒸発させ、得られた白い固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏで結晶化させると、１０９ｇ（５３．１％）の２４番の白い結晶が得られた。その物性
データは次ぎの通りである。

【０４３６】ｍ．ｐ．２３５℃（ｄｅｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），δ２．９８−３．
０３（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ
，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ
），７．１８（ｓ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），δ２４．６３，３３．５３，４８．３８，５０．２５，５６．７３，６１．０７，１０７．２４，１
２１．７３，１２５．２７，１３３．７６，１３８．２８，１５４．８７，１７
２．０１；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２７，２９４７，２７６７，１６３０，１５９０
ｃｍ^-1．Ａｎａｌ．（Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₃ＳＯ₃Ｃｌ₂）：Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０４３７】ＣＨＯセルで表現されるβ１アドレナリン受容体、β２アドレナリン受容体、
β３アドレナリン受容体に関する放射受容体の結合についての研究

【０４３８】ＣＨＯセルで表現される、β１アドレナリン受容体、β２アドレナリン受容体
、β３アドレナリン受容体に関する競争的、比較的結合実験が先に述べたように
行なわれた。Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｆｅｒｔｅｒ，Ｒ．Ｈ．；Ｍ
ｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅｉｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．「モルモットおよび人のベータ
アドレナリン受容体サブタイプに関する高親和性トリメトキノール類似体の生化
学的、薬理学的性格付け：部分的拮抗作用の証明」。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ１９９４，２７０，６６５−７４．（“Ｆｒａｕｎｄｏｒ
ｆｅｒＩＩ”，ｓｕｐｒａ）

【０４３９】ＣＨＯセルで表現されるβ１アドレナリン受容体、β２アドレナリン受容体、
β３アドレナリン受容体（Ａ．Ｄ．Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ，ＩｎｓｔｉｔｕｔＣ
ｏｈｈｉｎｄｅＧｅｎｅｔｉｑｕｅＭｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ，Ｐａｒｉｓ，
Ｆｒａｎｃｅ；ＤａｖｉｄＢｙｌｕｎｄ，ＵｎｉｖｅｒｃｉｔｙｏｆＮ
ｅｂｒａｓｋａ，Ｏｍａｈａ，ＮＥによりそれぞれ提唱された。）は、Ｈａｍ
’ＳＦ−１２媒体に次ぎのものを補充して、加湿した雰囲気の５％のＣＯ₂と９５％の空気のもとで培養された。１０％の牛亜科胎児の血清、５０Ｕ／ｍＬ〜
５０μｇ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭＬ−グルタミンおよ
び５０μｇ／ｍＬのジェネチシン。１５０ｍＬのフラスコ内で成育中のＣＨＯセ
ルから、０．０５％のトリプシン−０．５３ｍＭＥＤＴＡ溶液で処理後に、Ｈ
ａｍ’ＳＦ−１２媒体に分離された。該セルは、ペレット化され、次のもので
３回洗い、同じバッファーで再縣濁した。トリＥＤＴＡバッファー（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１５０ｍＭＮａＣｌ，２０ｍＭＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）

【０４４０】データは、平均±（実験点数のＳＥ）で表現する。全ての濃縮レスポンスおよ
び競争的結合カーブは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いて分析した。（
ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｆｔｗａｒｅ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ
）ｐＫ_act値は、各化合物の最大効能または、テストされた最高濃縮度（有限の溶解性をもつ化合物に対して）に対する相対比で表現する。相対有効度（ｅ_r ）は、分留パーセント占有率対レスポンス（ｃＡＭＰ蓄積の増加％）のプロット
からＦｕｒｃｈｇｏｔｔａｎｄＢｕｒｓｚｔｙｎ（１９６７）の提案した方
法で計算した。相対有効度は、（−）−イソプロテレノール、参照β−アドレナ
リン受容体拮抗薬の相対比で表現する。

【０４４１】競争的結合実験は、これらの全セルを用いて、二重に行なった。セルの標本（
１５０μＬ）は、次ぎの２つの試験管に添加された。５０μＬの〔¹²⁵Ｉ〕ＩＣＹＰ（１．５−５ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／２０−６０ｐＭのＩＣＹＰ）を入れた
試験管および種々の濃度の競争試薬を入れた試験管。各試験管の最終的ボリュー
ムは、０．２５ｍＬである。非特定の結合（５〜３０％）は、１μＭ（±）−プ
ロプラノールの存在下で決定した。培養は３７℃で６０分間行なった。結合反応
を終わらせるには、次ぎのフィルターで急速にろ過した。ＷｈａｔｍａｎＧＦ
／ＢｇｌａｓｓｆｉｂｅｒｓｏｎａＢｒａｎｄｅｌｍｏｄｅｌ１
２−Ｒｔｉｓｓｕｅｈａｅｖｅｓｔｅｒ．フィルターは、フリーＩＣＹＰを
取り除くために、氷温のＴｒｉｓ−ＥＤＴＡで２回洗った。該フィルターは、組
織収穫真空下で乾かし、放射線強度はガンマシンチレーションスペクトロメ
トリで測定した。（Ｂｅｃｋｅｒｍａｎｍｏｄｅｌ８０００ｇａｍｍａ
ｃｏｕｎｔｅｒ，ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡ）これらの各セルにおけるβアドレ
ナリン受容体サイトの結合は９４〜１００％であった。

【０４４２】トロンボキサンＡ₂／プロスタグランジンＨ₂（ＴＰ）人の血小板における受容体サイト

【０４４３】結合性についての実験として、人の血小板を多く含むプラズマ（ＰＲＰ）を遠
心分離し、５０ｍＭのトリス−食塩水バッファー、ｐＨ７．４内に再縣濁した。
Ｓｈｉｎ，Ｙ．；Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｋ．Ｊ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｅ
ｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．「ノンプロスタノイドトリメトキノール類似物と以下のも
のとの相互作用。人の血小板受容体におけるトロンボキサンＡ₂／プロスタグランジンＨ₂、ラットの血管上皮細胞およびラットの血管スムース筋肉細胞。」ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ１９９３，２６７，１０１７−２
３．血小板は、最終ボリュームが０．５ｍＬの５ｎＭ〔³Ｈ〕ＳＱ２９，５４８のＨｅｄｂｅｒｇ，Ａらの方法で培養した。Ｈｅｄｂｅｒｇ，Ａ；Ｈａｌｌ
，Ｓ．；Ｏｇｌｅｔｒｅｅ，Ｍ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｄ．；Ｌｉｕ，Ｅ．「〔５
−６³Ｈ〕ＳＱ２９，５４８の人の血小板受容体におけるトロンボキサンＡ₂／プ
ロスタグランジンＨ₂に対する高親和性受容体としての性格付け」ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ．１９８８，２４５，７８６−７９２．ラベ
ル付けされていないＳＱ２９，５４８（５０μＭ）が非特定の結合を決定するた
めに用いられた。

【０４４４】各競争的試薬の変化する濃縮度が、特定の〔³Ｈ〕ＳＱ２９，５４８結合の抑制効果を定量するために用いられた。サンプルが３０分間室温で培養された。そ
れから、真空中のＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂｇｌａｓｓｆｉｂｅｒｓｏｎ
ａＢｒａｎｄｅｌｃｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒフィルターで急速にろ過
した。フィルターは、フリーＩＣＹＰを取り除くために、氷温のトリス−食塩水
バッファーで１０秒間洗った。フィルターは、１０ｍＬのエマルジョンタイプ
のシンチレーション混合物を入れた、プラスチック製のシンチレーションびん内
におかれ、放射線強度が液体シンチレーションスペクトル計で測定された。人
の血小板における結合強度は、８８〜９５％の範囲でばらついた。

【０４４５】競争的結合データは、放射受容体結合プログラムＬＩＧＡＮＤ（ＭｃＰｈｅｒ
ｓｏｎ，１９８５）のＰＣ−バージョンを用いて分析した。各拮抗薬の抑制濃縮
度値−５０（ＩＣ₅₀）は、βアドレナリン受容体および人の血小板受容体につい
て、放射受容体結合パーセント対試薬濃縮度の対数プロットのグラフから決定さ
れた。報告された方法によると、Ｋｉ値は得られたＩＣ₅₀値から計算された。（
Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．；Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．抑制定数（Ｋｉ）と５０パーセ
ントの抑制効果を示す酵素反応抑制剤の濃縮度（Ｉ₅₀）との相互関係Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９７３，２２，３０９９〜３１０６）

【０４４６】各拮抗試薬の解離定数（Ｋｉ）は次式を用いて計算された。

【０４４７】

【式１】

【０４４８】そしてデータは、ｐＫｉ（つまり−ｌｏｇＫｉ）として表現される。上式で用
いるＫ_L値は各々、β１アドレナリン受容体に対して１７ｐＭで、β２アドレナリン受容体に対して１０ｐＭで、β３アドレナリン受容体に対して１１ｐＭそし
てトロンボキサンＡ₂／プロスタグランジンＨ₂受容体に対して３．１ｎＭである
。

【０４４９】ｃＡＭＰ放射線免疫学的検定法（ｃＡＭＰ−ＲＩＡアッセイ）

【０４５０】中国ハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ）が、人のβ１、β２、β３アドレナリン
受容体（ＡＲ）サブタイプを表現するものとして使われることを先に述べた。（
Ｆｒａｕｎｄｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｌｅｚａｍａ，Ｅ．Ｊ．；Ｓａｌａｚａｒ
−Ｂｏｏｋｍａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｆｅｒｔｅｌ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ
．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．βアドレナリン受容体サブタイプにおけるトリメト
キノール鏡像異性体の異性体活性比：機能的、生化学的研究Ｃｈｉｒｅｌｉｔ
ｙ１９９４，６，７６−８５）これらの細胞は、６０ｍｍの皿で集合になるま
で育成され、ハンクス（Ｈａｎｋ’ｓ）のバランス塩溶液で洗浄し、２０ｍＭの
ＨＥＰＳ、１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および
１ｍＭのＬ−アスコビル酸を含む、ハンクスバランス塩溶液（ｐＨ７．４）中
で、３７℃で３０分間培養した。

【０４５１】種々の濃度の試薬（１０^-11〜１０^-4Ｍ）を加え、さらに３０分間培養した。ハンクスバッファーを除去してから、細胞内で生成したｃＡＭＰをトリクロロ
酢酸の添加により抽出した。（６％ｗ／ｖ）ｃＡＭＰ組成は、〔¹²⁵Ｉ〕−ラベル付けされたスクシニル−ｃＡＭＰチロシンメチルエステル／抗体沈殿物の
量として、Ｂｒｏｏｋｅｒらが述べたように決定される。（Ｂｒｏｏｋｅｒ，Ｇ
．；Ｈａｒｐｅｒ，Ｊ．Ｆ．；Ｔｅｒａｓａｋｉ，Ｗ．Ｌ，；Ｍｏｙｌａｎ，Ｒ
．Ｄ．環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰの放射線免疫学的検定Ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓｅａｃｈ；Ｂｒｏｏｋ
ｅｒＧ．，Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ，Ｐ．ａｎｄＲｏｂｉｎｓｏｎ，Ａ．，Ｅｄ
．；ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９７９，ｐｐ１−３３）

【０４５２】該沈殿したたんぱく質は、０．１ＮのＮａＯＨに溶解された。たんぱく質組成
は、Ｌｏｗｒｙらの牛亜科血清アルブミンを基準にする方法で決定した。（Ｌｏ
ｗｒｙ，Ｏ．Ｈ．；Ｒｏｓｅｂｒｏｕｇｈ，Ｎ．Ｊ．；Ｆａｒｒ，Ａ．Ｌ．；Ｒ
ａｎｄａｌｌ，Ｒ．Ｊ．フォリンフェノール試薬によるたんぱく質の測定Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｎ．１９５１，１９３，２６５−２７５）データは、平
均±（実験点数によりきまるＳＥ）として表現される。全ての濃度レスポンスお
よび競争的結合カーブは、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓ
ｍ）を用いて分析した。（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，ＳａｎＤ
ｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）ｐＫ_act値は、各化合物の最大効能または、テストされた最高濃縮度（有限の溶解性をもつ化合物に対して）に対する相対比で表現
する。相対有効度（ｅ_r）は、分留パーセント占有率対レスポンス（ｃＡＭＰ蓄積の増加％）のプロットからＦｕｒｃｈｇｏｔｔａｎｄＢｕｒｓｚｔｙｎの
提案した方法で計算した。（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ，Ｒ．Ｆ．，ａｎｄＢｕｒｓ
ｚｔｙｎ，Ｐ．副交感神経について選ばれた拮抗薬の解離定数と相対的有効性
の比較Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６７，８８２−８８９）

【０４５３】ｃＡＭＰレスポンス要素（ＣＲＥ）−ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーター遺
伝子（ＣＲＥ−ＬＵＣ）分析

【０４５４】人のβ１、β２、β３アドレナリン受容体（ＡＲ）サブタイプを安定して表現
するＣＨＯセルが、６ＣＲＥ−ＬＵＣプラスミド（Ｄｒ．Ａ．Ｈｉｍｍｌｅｒ，
Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ）で、エレクトロポーレーション（ｅｌｅｃｔｒ
ｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、７０ｍｓ、１５０Ｖパルスにより、核酸を入れ
られた。（Ｖａｎｓａｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．迅速で効果的なβ
アドレナリン受容体評価用の環状ＡＭＰ分析の開発Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉ
ｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．２１９９８
，２５８，Ｒ６５９）核酸を入れられたＣＨＯセルを、９６ウエルのマイクロタ
イタープレート（Ｃｕｌｔｕｒｅｐｌａｔｅ，Ｐａｃｋａｒｄ）中で、４０
０００／ウエルの密度で植え込み、２０時間成育させた。２０時間後に該細胞は
、種々の試薬濃度（１０^-11〜１０^-4Ｍ）で４時間処理された。続いて試薬に曝して該細胞は溶解され、ルシフェラーゼ活性がＬｕｃＬｉｔｅ（登録商標）ａ
ｓｓａｙｋｉｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定された。発光の変化はＴｏｐ
ｃｏｕｎｔ（登録商標）ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）により
測定した。

【０４５５】分離されたラットの組織におけるＴＭＱ類似体の機能的活性

【０４５６】オスのスプラグー・ドーリー・ラット（ＨａｒｌａｎＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
，Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，ＩＮ）を１２時間サイクルで明／暗を繰り返すハウ
スで飼育し、餌としてＰｕｒｉｎａＲｏｄｅｎｔＬａｂｏｒａｔｏｒｙＣ
ｈｏｗ（ＲａｌｔｏｎＰｕｒｉｎａ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を与えたも
のを該研究のために用いた。実験の当日、２００〜４３０ｇのラットを頚部を切
って殺し、組織を標準的手順で素早く取り出した。（Ｓｔａｆｆｏｆｔｈｅ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｃｉ
ｔｙｏｆＥｄｉｎｂｕｒｇ，ｉｎＰｈａｒｍａｌｏｇｉｃａｌＥｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔｏｎｉｓｏｌａｔｅｄＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐ．１０
４．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９６８）

【０４５７】右心房の自発的鼓動の時間的レスポンスを、β１−ＡＲがもたらす効能測定の
モデルとして用いた。（Ｋｏｎｋａｒ，Ａ．Ａ．，Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ，Ｐ
．Ｆ．，Ｆｅｒｔｅｌ，Ｒ．Ｈ．，Ｂｕｒｋｍａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｍｉｌｌｅｒ，
Ｄ．Ｄ．ａｎｄＦｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．「ラットのβアドレナリン受容体サ
ブタイプに対するトリメトキノールおよび１−ベンジル・ハロゲン置換された類
似体の薬理学的効能」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３０５，６
３−７１）

【０４５８】スパイラル状に切った気管を３ｘ１０^-7Ｍのカルバコールで前処理したもの、
食道スムース筋を細長く切ったものを１０^-6Ｍのカルバコールで前処理したもの
、（１μＭのピンドロールおよび１０μＭのフェントールアミンの存在下で）を
それぞれβ２−、 β３−ＡＲがもたらす効能測定のために用いた。（Ｋｏｎｋ
ａｒ，Ａ．Ａ．，Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ，Ｐ．Ｆ．，Ｆｅｒｔｅｌ，Ｒ
．Ｈ．，Ｂｕｒｋｍａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．ａｎｄＦｅｌ
ｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．「ラットのβアドレナリン受容体サブタイプに対するトリメ
トキノールおよび１−ベンジル・ハロゲン置換された類似体の薬理学的効能」Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３０５，６３−７１：Ｌｅｚａｍａ
，Ｅ．Ｊ．，Ｋｏｎｋａｒ，Ａ．Ａ．，Ｓａｌａｚａａｒ−Ｂｏｏｋａｍａ
ｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．，ａｎｄＦｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．「
ラットの食道スムース筋における、典型的なβアドレナリン受容体の薬理学的研
究」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３０６，６９−８０）

【０４５９】スパイラル状に切った大動脈片の処理および組織にフェニルピリジンで引き起
こされた抑制効果は、それぞれα−ＡＲがもたらす拮抗作用測定および化合物の
拮抗作用測定に用いられた。該組織は分離され、先にプロトコルとして述べた機
能的効能測定のために準備された。（Ｋｏｎｋａｒ，Ａ．Ａ．，Ｆｒａｕｎｄｏ
ｒｆｅｒ，Ｐ．Ｆ．，Ｆｅｒｔｅｌ，Ｒ．Ｈ．，Ｂｕｒｋｍａｎ，Ａ．Ｍ．，Ｍ
ｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．ａｎｄＦｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．「ラットのβアドレナ
リン受容体サブタイプに対するトリメトキノールおよび１−ベンジル・ハロゲン
置換された類似体の薬理学的効能」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６
，３０５，６３−７１：ＳｔａｆｆｏｆｔｈｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏ
ｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＵｎｉｖｅｒｃｉｔｙｏｆＥｄｉｎｂｕｒ
ｇ，ｉｎＰｈａｒｍａｌｏｇｉｃａｌＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｏｎｉｓ
ｏｌａｔｅｄＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐ．１０４．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ
，Ｌｏｎｄｏｎ，１９６８）

【０４６０】全ての組織は、水ジャケットバスで３７℃にした、モディファイされたＫｒｅ
ｂ’Ｓのバッファー内で縣濁され、平衡状態にされた。１ｇの張力負荷が、右心
房，気管、大動脈、２００ｍｇの食道スムース筋にかけられた。全ての組織レス
ポンスは、ＧｒａｓｓＰｏｌｙｇｒａｐｈＭｏｄｅｌ７Ｃで測定し、Ｇｒ
ａｓｓＦＴ−０３Ｃアイソメトリック力移動変換器を用いた。各試薬に対す
る累積濃度レスポンスカーブは、ｖａｎＲｏｓｓｕｍの方法による。（ｖａ
ｎＲｏｓｓｕｍ，Ｊ．Ｍ．「累積薬量レスポンスカーブＩＩ。分離された器
官における薬量レスポンスカーブの作り方ならびに試薬パラメータの評価」Ａ
ｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１９６３，１４３，２９９−３００
）化合物の濃度増加速度は、２〜３分毎に（−）イソプロテレノールを加え、
１０〜１５分毎にＴＭＱ類似体を加えた。もはやレスポンスに変化が観察されな
くなるまで加えた。

【０４６１】右心房について、（−）イソプロテレノールに対する濃度レスポンスカーブは
、試薬を完全に洗い流してから、アセトアミドまたは、クロロアセトアミドを処
理した。該組織は、１０ｍＬのバッファーで６〜７回洗浄した。１０〜１５分毎
にこの洗浄を繰り返した。繰り返し洗浄により、時間的持続性に変化がみられる
と、それは心臓組織に化合物の非可逆的結合が起こった指標とした。第２の（−
）イソプロテレノールに対する濃度レスポンスカーブは、ディセンシチゼーショ
ン効果を決定するのに用いた。

【０４６２】気管および食道における濃度レスポンスカーブは、１０^-5Ｍ（−）イソプロ
テレノールの最終濃度で最高点に達し、該組織に引き起こされた最大効能をきめ
、（−）イソプロテレノールで誘導された最大レスポンスに対するパーセンテー
ジとして、ＴＭＱ類似体の機能的レスポンスを表現する。カーバコルで前処理さ
れた組織は、対照として、緩和期間の研究に含められた。

【０４６３】大動脈についての研究が、１μｍピンドールの存在下で、β−ＡＲ試薬効能を
ブロックするために行われた。フェニルピリジンに対する濃度レスポンスカー
ブは、試薬の洗い流し後、１０^-5Ｍのアセトアミドまたは、クロロアセトアミド
−ＤＩＴＭＱで３０分間培養してとった。第２のフェニールピリジンに対する濃
度レスポンスカーブは、ＴＭＱ類似体のα−ＡＲブロッキング効果を決定するた
めに行なった。対照実験として、第２のフェニールピリジンに対する濃度レスポ
ンスカーブをその化合物による処理なしで組み立てた。

【０４６４】

【表２】

【０４６５】

【表３】

【０４６６】

【表４】

【０４６７】

【表５】

【０４６８】

【表６】

【０４６９】

【表７】

【０４７０】

【表８】

【０４７１】

【表９】

【０４７２】

【表１０】

【０４７３】

【結論】

この発明明細書では、特定の選ばれた操作環境や目的ならびに特定の状況に関
連して記述した。普通の理解力がある人には、この発明の応用、異なる環境への
適用は明解に理解されるであろう。また、この明細書の説明により、異なる操作
環境や目的に対して、この発明を適用、実施することができるであろう。

【０４７４】以上の記述内容および開示事項は、この発明の関連技術について普通の理解力
がある人に、分かりやすく説明することを意図するものであって、この発明の範
囲を規定したり、限定しようとするものではない。この発明の範囲は、添付の特
許請求の範囲によって規定され、限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 217/20 Ｃ０７Ｄ 217/20 491/048 491/048 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フェラー，デニス，アール. アメリカ合衆国ミシシッピー 38655 オックスフォードロイヤルオークスドライブ 613 Ｆターム(参考） 4C034 AK01 AK02 AK15 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG08 HH02 HH05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 CB27 GA02 MA04 NA14 ZA59 ZA70 ZC35 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式群【化１】構造Ａおよび【化２】構造Ｂから選ばれる一の構造を有しており：ここでＲ_１とＲ_３とはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＣＦ_３，ＣＨ_３，アルキルおよびアリルアルキルからなる群か
ら相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_２はＨ，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＮＨ_２，Ｎ
ＨＲ_１３，ＮＨＣＯＲ_１３，ＮＨＣＯＮＨＲ_１３およびＮＨＣＯＳＲ_１３からな
る群から選ばれる構成成分であり、かつＲ_１とＲ_３とがともにＣＦ_３のときにＲ _２はＨではなく；Ｒ_４とＲ_５とはＨ，ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群
から相互に独立に選ばれる構成成分であり、かつＲ_４とＲ_５とがともにＯＨまた
はともにＯＣＨ_３のとき、Ｒ_２がＮＨ_２とＯＣＨ_３とのいずれでもなく：Ｒ_６と
Ｒ_７はＨ，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群から相互に独立に選ばれる構成成
分であり：Ｒ_８とＲ_１３とはＨ，炭素約１〜８の低級アルキルおよびアリルアル
キル，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から相互に独立に
選ばれる構成成分でありかつＲ_１３がＣＨ_３のときには、Ｒ_１とＲ_３とのいずれ
かひとつがＩであるかまたはともにＩではなく：Ｒ_９とＲ_１０とはＨ，炭素原子
１〜８の低級直鎖および分枝アルキル、【化３】からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１１とＲ_１２とはＨ，
炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキルからなる群から相互に独立に選ば
れる構成成分であり；Ｒ_１とＲ_２とが一緒になって、Ｒ_２とＲ_３とが一緒になっ
ておよびＲ_４とＲ_５とが一緒になって、構造【化４】を有する部分からなる群から選ばれる構成成分を構成し：Ｒ_１３とＲ_１４とがＨ
，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキル、【化５】からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１１とＲ_１２とがＨ，
炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキル、炭素約１〜８の簡単な無機物お
よびアルキルおよびそのカルボキシル酸塩からなる群から相互に独立に選ばれる
構成成分であることを特徴とする化合物。
【請求項２】Ｒ_５がＯＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物
。
【請求項３】Ｒ_４がＨでありＲ_５がＯＨであることを特徴とする請求項１
に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ_１とＲ_３とがＩであることを特徴とする請求項１に記載の
化合物。
【請求項５】構造【化６】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】構造【化７】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】構造【化８】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】構造【化９】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】構造【化１０】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】構造【化１１】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】構造【化１２】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】構造【化１３】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】構造【化１４】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】構造【化１５】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】構造【化１６】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】構造【化１７】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】構造【化１８】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】構造【化１９】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】構造【化２０】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】構造【化２１】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】構造【化２２】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】構造【化２３】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】構造【化２４】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】構造【化２５】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】構造【化２６】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】構造【化２７】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】構造【化２８】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】構造【化２９】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】構造【化３０】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】構造【化３１】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】構造【化３２】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】構造【化３３】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】構造【化３４】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】構造【化３５】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】構造【化３６】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】構造【化３７】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】構造【化３８】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】構造【化３９】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】構造【化４０】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】構造【化４１】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】構造【化４２】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】構造【化４３】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】構造【化４４】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】構造【化４５】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】構造【化４６】を有していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】 β_３アドレナリン受容体選択性拮抗薬の有効量を調製しか
つ投与することを含んでなり：該拮抗薬は構造式群【化４７】構造Ａおよび【化４８】構造Ｂから選ばれる一の構造を有しており：ここでＲ_１とＲ_３とはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＣＦ_３，ＣＨ_３，アルキルおよびアリルアルキルからなる群か
ら相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_２はＨ，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＮＨ_２，Ｎ
ＨＲ_１３，ＮＨＣＯＲ_１３，ＮＨＣＯＮＨＲ_１３およびＮＨＣＯＳＲ_１３からな
る群から選ばれる構成成分であり：Ｒ_４とＲ_５とはＨ，ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒお
よびＩからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_６とＲ_７とはＨ
，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり
：Ｒ_８とＲ_１３とはＨ，炭素１〜８の低級アルキルおよびアリルアルキル，Ｆ，
Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から相互に独立に選ばれる構
成成分であり：Ｒ_９とＲ_１０とはＨ，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アル
キルおよび【化４９】からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１１とＲ_１２とはＨ，
炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキルからなる群から相互に独立に選ば
れる構成成分であり：Ｒ_１とＲ_２とが一緒に、Ｒ_２とＲ_３とが一緒におよびＲ_４とＲ_５とが一緒に構造【化５０】を有する部分からなる群から選ばれる構成成分を追加的に形成し：Ｒ_１３とＲ_１ _４とがＨ，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキルおよび【化５１】からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１１とＲ_１２とがＨ，
炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキル，炭素約１〜８の簡単な無機物お
よび低級アルキルおよびそのカルボキシル酸塩からなる群から相互に独立に選ば
れる構成成分であることを特徴とする動物の脂肪質組織中の脂肪の新陳代謝を刺
激、調節および調整する方法。
【請求項４７】前記の動物が哺乳類であることを特徴とする請求項４６に
記載の方法。
【請求項４８】前記の動物が人間であることを特徴とする請求項４６に記
載の方法。
【請求項４９】Ｒ_５がＯＨであることを特徴とする請求項４６に記載の方
法。
【請求項５０】Ｒ_４がＨであり、Ｒ_５がＯＨであることを特徴とする請求
項４６に記載の方法。
【請求項５１】Ｒ_１とＲ_３とがＩであることを特徴とする請求項４６に記
載の方法。
【請求項５２】拮抗薬が【化５２】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】拮抗薬が【化５３】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】拮抗薬が【化５４】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】拮抗薬が【化５５】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５６】拮抗薬が【化５６】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】拮抗薬が【化５７】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５８】拮抗薬が【化５８】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項５９】拮抗薬が【化５９】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６０】拮抗薬が【化６０】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６１】拮抗薬が【化６１】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６２】拮抗薬が【化６２】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６３】拮抗薬が【化６３】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６４】拮抗薬が【化６４】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６５】拮抗薬が【化６５】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６６】拮抗薬が【化６６】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６７】拮抗薬が【化６７】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６８】拮抗薬が【化６８】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項６９】拮抗薬が【化６９】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７０】拮抗薬が【化７０】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７１】拮抗薬が【化７１】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７２】拮抗薬が【化７２】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７３】拮抗薬が【化７３】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７４】拮抗薬が【化７４】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７５】拮抗薬が【化７５】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７６】拮抗薬が【化７６】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７７】拮抗薬が【化７７】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７８】拮抗薬が【化７８】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項７９】拮抗薬が【化７９】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８０】拮抗薬が【化８０】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８１】拮抗薬が【化８１】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８２】拮抗薬が【化８２】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８３】拮抗薬が【化８３】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８４】拮抗薬が【化８４】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８５】拮抗薬が【化８５】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８６】拮抗薬が【化８６】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８７】拮抗薬が【化８７】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８８】拮抗薬が【化８８】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項８９】拮抗薬が【化８９】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９０】拮抗薬が【化９０】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９１】拮抗薬が【化９１】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９２】拮抗薬が【化９２】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９３】拮抗薬が【化９３】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９４】拮抗薬が【化９４】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９５】拮抗薬が【化９５】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９６】拮抗薬が【化９６】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９７】拮抗薬が【化９７】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９８】拮抗薬が【化９８】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項９９】拮抗薬が【化９９】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１００】拮抗薬が【化１００】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０１】拮抗薬が【化１０１】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０２】拮抗薬が【化１０２】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０３】拮抗薬が【化１０３】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０４】拮抗薬が【化１０４】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０５】拮抗薬が【化１０５】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０６】拮抗薬が【化１０６】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０７】拮抗薬が【化１０７】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０８】拮抗薬が【化１０８】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１０９】拮抗薬が【化１０９】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１０】拮抗薬が【化１１０】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１１】拮抗薬が【化１１１】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１２】拮抗薬が【化１１２】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１３】拮抗薬が【化１１３】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１４】拮抗薬が【化１１４】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１５】拮抗薬が【化１１５】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１６】拮抗薬が【化１１６】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１７】拮抗薬が【化１１７】であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項１１８】動物特に人間などの哺乳類の脂肪質組織中の脂肪の新陳
代謝を刺激し、調節しかつ調整するためのものであって：薬学的に受容可能なキ
ャリアおよびβ_３アドレナリン受容体活性化に有効な量のβ_３アドレナリン受容
体選択性拮抗薬を含んでなり：構造式群【化１１８】構造Ａおよび【化１１９】構造Ｂから選ばれる一の構造を有しており：ここでＲ_１とＲ_３とはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ
，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＣＦ_３，ＣＨ_３，アルキルおよびアリルアルキルからなる群か
ら相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_２はＨ，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＮＨ_２，Ｎ
ＨＲ_１３，ＮＨＣＯＲ_１３，ＮＨＣＯＮＨＲ_１３およびＮＨＣＯＳＲ_１３からな
る群から選ばれる構成成分であり：Ｒ_４とＲ_５とはＨ，ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒお
よびＩからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_６とＲ_７とはＨ
，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり
：Ｒ_８とＲ_１３とはＨ，炭素が約１〜８の低級アルキルおよびアリルアルキル，
Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＣＨ_３，ＣＦ_３からなる群から相互に独立に選ばれる構
成成分であり：Ｒ_９とＲ_１０とはＨ，炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アル
キルおよび【化１２０】からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１１とＲ_１２とはＨ，
炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキルからなる群から相互に独立に選ば
れる構成成分であり：Ｒ_１とＲ_２が一緒になって、Ｒ_２とＲ_３とが一緒になって
およびＲ_４とＲ_５とが一緒になって構造【化１２１】を有した部分からなる群から選ばれる構成成分を追加的に形成し：Ｒ_１３とＲ_１ _４とはＨ，炭素原子１〜８の低級長鎖および分枝アルキルおよび【化１２２】からなる群から相互に独立に選ばれる構成成分であり：Ｒ_１１とＲ_１２とはＨ，
炭素原子１〜８の低級直鎖および分枝アルキル，炭素約１〜８の簡単な無機物お
よび低級アルキルおよびそのカルボキシル酸塩からなる群から相互に独立に選ば
れる構成成分であることを特徴とする動物の脂肪質組織中の脂肪の新陳代謝を刺
激し、調節しかつ調整するための薬剤合成物。
【請求項１１９】前記の動物が哺乳類であることを特徴とする請求項１１
８に記載の合成物。
【請求項１２０】前記の動物が人間であることを特徴とする請求項１１８
に記載の合成物。
【請求項１２１】前記のＲ_５がＯＨであることを特徴とする請求項１１８
に記載の合成物。
【請求項１２２】前記のＲ_４がＨでありＲ_５がＯＨであることを特徴とす
る請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１２３】前記のＲ_１とＲ_３がＩであることを特徴とする請求項１
１８に記載の合成物。
【請求項１２４】前記の拮抗薬が【化１２３】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１２５】前記の拮抗薬が【化１２４】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１２６】前記の拮抗薬が【化１２５】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１２７】前記の拮抗薬が【化１２６】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１２８】前記の拮抗薬が【化１２７】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１２９】前記の拮抗薬が【化１２８】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３０】前記の拮抗薬が【化１２９】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３１】前記の拮抗薬が【化１３０】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３２】前記の拮抗薬が【化１３１】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３３】前記の拮抗薬が【化１３２】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３４】前記の拮抗薬が【化１３３】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３５】前記の拮抗薬が【化１３４】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３６】前記の拮抗薬が【化１３５】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３７】前記の拮抗薬が【化１３６】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３８】前記の拮抗薬が【化１３７】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１３９】前記の拮抗薬が【化１３８】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４０】前記の拮抗薬が【化１３９】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４１】前記の拮抗薬が【化１４０】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４２】前記の拮抗薬が【化１４１】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４３】前記の拮抗薬が【化１４２】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４４】前記の拮抗薬が【化１４３】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４５】前記の拮抗薬が【化１４４】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４６】前記の拮抗薬が【化１４５】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４７】前記の拮抗薬が【化１４６】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４８】前記の拮抗薬が【化１４７】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１４９】前記の拮抗薬が【化１４８】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５０】前記の拮抗薬が【化１４９】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５１】前記の拮抗薬が【化１５０】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５２】前記の拮抗薬が【化１５１】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５３】前記の拮抗薬が【化１５２】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５４】前記の拮抗薬が【化１５３】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５５】前記の拮抗薬が【化１５４】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５６】前記の拮抗薬が【化１５５】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５７】前記の拮抗薬が【化１５６】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５８】前記の拮抗薬が【化１５７】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１５９】前記の拮抗薬が【化１５８】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６０】前記の拮抗薬が【化１５９】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６１】前記の拮抗薬が【化１６０】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６２】前記の拮抗薬が【化１６１】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６３】前記の拮抗薬が【化１６２】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６４】前記の拮抗薬が【化１６３】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６５】前記の拮抗薬が【化１６４】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６６】前記の拮抗薬が【化１６５】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６７】前記の拮抗薬が【化１６６】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６８】前記の拮抗薬が【化１６７】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１６９】前記の拮抗薬が【化１６８】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７０】前記の拮抗薬が【化１６９】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７１】前記の拮抗薬が【化１７０】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７２】前記の拮抗薬が【化１７１】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７３】前記の拮抗薬が【化１７２】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７４】前記の拮抗薬が【化１７３】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７５】前記の拮抗薬が【化１７４】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７６】前記の拮抗薬が【化１７５】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７７】前記の拮抗薬が【化１７６】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７８】前記の拮抗薬が【化１７７】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１７９】前記の拮抗薬が【化１７８】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８０】前記の拮抗薬が【化１７９】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８１】前記の拮抗薬が【化１８０】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８２】前記の拮抗薬が【化１８１】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８３】前記の拮抗薬が【化１８２】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８４】前記の拮抗薬が【化１８３】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８５】前記の拮抗薬が【化１８４】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８６】前記の拮抗薬が【化１８５】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８７】前記の拮抗薬が【化１８６】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８８】前記の拮抗薬が【化１８７】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１８９】前記の拮抗薬が【化１８８】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。
【請求項１９０】前記の拮抗薬が【化１８９】であることを特徴とする請求項１１８に記載の合成物。