ES2233768T3 - Liberacion prolongada de un agente activo utilizando un sistema implantable. - Google Patents
Liberacion prolongada de un agente activo utilizando un sistema implantable.Info
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Abstract
Moldeador con aire caliente para el pelo, con un soplante de aire caliente y con un elemento (1) de cuidado del pelo sometido a la corriente de aire generada por el soplante de aire caliente, en el que el elemento (1) de cuidado del pelo se caracteriza por: - dos brazos (3, 6) unidos de manera articulada entre sí, cuyas superficies mutuamente enfrentadas poseen esencialmente una forma complementaria de la superficie exterior para formar una primera ranura (9) de moldeado del pelo, - al menos un canal de circulación para el transporte de la corriente (S) de aire preparada por el soplante de aire caliente en el interior de al menos uno de los dos brazos (3, 6) del elemento (1) de cuidado del pelo, - orificios (L) de salida de aire previstos en el al menos un brazo (3, 6), que comunican con el al menos un canal de circulación y que desembocan en la primera ranura (9) de moldeado del pelo y - una superficie exterior curvada del al menos un brazo (3) con los orificios (L) de salida de aire, estando asignado a esta superficie curvada un dedo (10) de moldeado del pelo configurado de manera curvada complementaria con relación a esta superficie, montado de forma giratoria con relación a este brazo (3) y que se extiende en la dirección longitudinal de este brazo (3), de manera, que entre este brazo (3) y el dedo (10) de moldeado del pelo se forma una segunda ranura (13) de moldeado del pelo.
Description
Liberación prolongada de un agente activo
utilizando un sistema implantable.
La presente invención se refiere a la liberación
prolongada de un agente biológicamente activo. Más particularmente,
la invención se refiere a un sistema de liberación implantable para
la liberación prolongada de un agente activo a un medio fluido en
una cavidad del cuerpo natural o artificial.
El tratamiento de una enfermedad mediante
liberación prolongada de un agente activo a un caudal controlado ha
sido un objetivo en el campo de la liberación de fármacos. Se han
planteado varios enfoques para la liberación de los agentes
activos.
Un enfoque implica el uso de sistemas de difusión
implantables. Por ejemplo, implantes subdérmicos para la
anticoncepción han sido descritos por Philip D. Darney en
Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991, 3:
470-476. Norplant® requiere la colocación bajo la
piel de 6 cápsulas silásticas rellenas de levonorgestrel. Se
consigue la prevención de la concepción durante 5 años. Los
implantes operan por simple difusión, esto es, el agente activo se
difunde a través del material polimérico a un caudal que se
encuentra controlado por las características de la formulación del
agente activo y el material polimérico. Darney describe además
implantes biodegradables, conocidos como Capranor^{TM} y píldoras
de noretindrona. Los sistemas se diseñan para liberar anticeptivos
durante aproximadamente un año y se disuelven después. Los sistemas
Capranor^{TM} consisten en cápsulas de
poli(e-caprolactona) que se llenan con
levonorgestrel y las píldoras contienen 10% de colesterol puro con
90% de noretindrona.
También se han descrito las bombas de infusión
implantables para liberar fármacos por vía intravenosa,
intraarterial, intratecal, intraperitoneal, intraespinal y epidural.
Normalmente las bombas se insertan quirúrgicamente en un bolsillo
subcutáneo de tejido en el abdomen inferior. En BBI
Newsletter, vol 17, nº 12, páginas 209-211,
diciembre de 1994, se describen sistemas para el tratamiento del
dolor, quimioterapia, y liberación de insulina. Los sistemas
proporcionan una liberación controlada más exactamente que los
sistemas por simple difusión.
Un enfoque particularmente prometedor implica
dispositivos que funcionan osmóticamente como los descritos en las
patentes US nº 3.987.790, nº 4.865.845, nº 5.057.318, nº
5.059.423, nº 5.112.614, nº 5.137.727, nº 5.234.692 y nº 5.234.693.
Estos dispositivos se pueden implantar a un animal para liberar el
agente activo de forma controlada durante un periodo de
administración predeterminado. En general, los dispositivos operan
embebiendo fluido del medio exterior y liberando cantidades
correspondientes del agente activo.
El documento
EP-A-0373867 describe un sistema de
suministro para liberar un agente beneficioso a un animal. El
sistema de liberación incluye una pared que rodea un conducto,
comprendiendo la pared una composición que limita el paso del fluido
dentro del sistema y una composición que permite el paso del fluido
dentro del sistema. El documento
EP-A-627231 describe unos
dispositivos de liberación que comprenden un agente beneficioso y un
mecanismo activador en compartimientos distintos separados por un
tabique móvil diseñado para liberar el agente beneficioso de una
manera pulsátil a través de un orificio. La liberación pulsátil se
logra mediante una banda de material elástico que se coloca sobre el
orificio.
Los dispositivos descritos anteriormente han sido
de utilidad para liberar agentes activos a un medio fluido de
utilización. A pesar de que los dispositivos han tenido aplicación
para fines humanos y veterinarios, subsiste la necesidad de
dispositivos que resulten capaces de liberar agentes activos,
particularmente agentes inestables potentes, fiables para un ser
humano a un caudal controlado durante un periodo de tiempo
prolongado.
Son bien conocidos los sistemas osmóticos
implantables para la liberación de un agente activo a un animal. La
adaptación de los sistemas para uso humano presenta numerosas
dificultades. Se puede requerir la disminución del tamaño del
dispositivo para la implantación en humanos. La resistencia del
dispositivo debe ser suficiente para asegurar que el sistema sea
robusto. Se deben asegurar caudales de liberación y duraciones
reproducibles y precisas y se debe minimizar el periodo desde la
implantación hasta el comienzo de la liberación. El agente activo
debe mantener su pureza y actividad durante periodos de tiempo
prolongados a las temperaturas elevadas que se confrontan en la
cavidad del cuerpo.
En consecuencia, en un aspecto, la invención
consiste en un dispositivo que embebe fluido para liberar un agente
activo a un medio fluido de utilización, comprendiendo dicho
dispositivo un material semipermeable que se hincha en agua en forma
de un tapón que está alojado en una relación estanca con la
superficie interior de un extremo de un depósito impermeable y un
agente activo que va a ser desplazado desde el dispositivo cuando se
hincha el material hinchable al agua.
Las figuras no se encuentran dibujadas a escala,
aunque se exponen para ilustrar diversas formas de realización de la
invención. Números similares se refieren a estructuras
similares.
Las figuras 1 y 2 son vistas parciales en sección
transversal de dos formas de realización del dispositivo de
liberación de la invención.
La figura 3 es una vista ampliada en sección
transversal de la salida que regula la retrodifusión de la figura
1.
La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto
del diámetro y longitud del orificio en la difusión del fármaco.
Las figuras 5, 6, 7 y 8 son vistas ampliadas en
sección transversal de otras formas de realización del extremo del
tapón semipermeable del depósito según la invención.
Las figuras 9, 10 y 11 son gráficos de los
caudales de liberación para sistemas con leuprolide (Fig. 9) y con
colorante azul y con diferentes membranas (Figs. 10 y 11).
La presente invención proporciona un dispositivo
para la liberación de un agente activo a un medio fluido de
utilización en el que el agente activo se debe proteger del medio
fluido hasta que se libere. Se consigue una liberación prolongada y
controlada.
El término "agente activo" significa
el(los) agente(s) activo(s) opcionalmente en
combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente ingredientes adicionales como antioxidantes, agentes
estabilizantes, intensificadores de permeabilidad.
Con la expresión "periodo predeterminado de
administración" se entiende un periodo superior a 7 días,
frecuentemente entre 30 días y 2 años, preferentemente superior a
aproximadamente 1 mes y normalmente entre aproximadamente 1 mes y
12 meses.
Por el tiempo de "comienzo" de la liberación
se entiende el tiempo desde la inserción en el medio fluido de
utilización hasta que el agente activo resulta realmente liberado a
un caudal no inferior a aproximadamente el 70% del caudal constante
deseado.
El término "impermeable" significa que el
material es suficientemente impermeable a los fluidos del medio así
como también a los ingredientes contenidos dentro del dispositivo
dispensador de forma que la migración de tales materiales hacia
dentro o fuera del dispositivo a través del dispositivo impermeable
es tan baja que no tiene un impacto adverso sustancial en la función
del dispositivo durante el periodo de liberación.
El término "semipermeable" significa que el
material resulta permeable a fluidos externos aunque sustancialmente
impermeable a otros ingredientes contenidos dentro del dispositivo
dispensador y en el medio de utilización.
Tal como se utilizan en la memoria, las
expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" o "caudal
terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad o caudal del
agente activo requeridos para efectuar el efecto biológico o
farmacológico deseado.
Los dispositivos de liberación del agente activo
de la invención resultan de utilidad cuando se desee una liberación
prolongada y controlada de un agente activo. En muchos casos, el
agente activo es susceptible de degradación si se expone al medio de
utilización antes de la liberación y los dispositivos de liberación
protegen al agente de dicha exposición.
La figura 1 muestra una forma de realización del
dispositivo según la invención. En la figura 1 se muestra un sistema
que embebe fluido 10 que comprende un depósito impermeable 12. El
depósito 12 se divide en dos cámaras mediante un pistón 16. La
primera cámara 18 es apropiada para contener un agente activo y la
segunda cámara 20 es apropiada para contener un agente que embebe
fluido. En el extremo abierto del primer compartimiento 18 se
inserta una salida 22 que regula la retrodifusión y en el extremo
abierto de la segunda cámara 20 se inserta un tapón semipermeable
que se hincha en agua 24. En la fig. 1, la salida 22 que regula la
retrodifusión se muestra como un elemento roscado macho en una
relación de acoplamiento con la superficie interior lisa del
depósito 12 formando así entre ellos una trayectoria de flujo
helicoidal 34. El grado de inclinación (x), la amplitud (y), y el
área y forma de la sección transversal de la trayectoria helicoidal
34 que se forma entre las superficies acopladas de la salida 22 que
regula la retrodifusión y el depósito 12 según se muestra en la
figura 3 son factores que afectan tanto a la eficacia de la
trayectoria 34 para evitar la retrodifusión del fluido externo a la
formulación de la cámara 18 como a la contrapresión en el
dispositivo. La geometría de la salida 22 evita la difusión del agua
al interior del depósito. En general, se desea que las
características se seleccionen para que la longitud del recorrido
del flujo helicoidal 34 y la velocidad del flujo del agente activo a
su través resulte suficiente para evitar la retrodifusión del fluido
externo a través de la trayectoria del flujo 34 sin incrementar
significativamente la contrapresión, de manera que, después del
comienzo, el caudal de liberación del agente activo se controle por
el caudal del bombeo osmótico.
La Fig. 2 consiste en una segunda forma de
realización del dispositivo de la invención con un depósito 12,
pistón 16 y tapón 26. En esta forma de realización, la trayectoria
de flujo 36 se forma entre una salida roscada que regula la
retrodifusión 40 y la rosca 38 formada en la superficie interior del
depósito 12. Las amplitudes de las partes roscadas de la salida 40
que regula la retrodifusión y del depósito 12 son diferentes de
manera que se forma una trayectoria de flujo 36 entre el depósito 12
y la salida 40 que regula la retrodifusión.
Los tapones semipermeables que se hinchan en agua
24 y 26 mostrados en las figuras 1 y 2 respectivamente, se insertan
dentro del depósito de forma que la pared del depósito rodea y
protege concéntricamente el tapón. En la Fig.1, la parte superior 50
del tapón 24 se expone al medio de utilización y puede formar una
parte del extremo del tapón con pestaña 56 cubriendo el extremo del
depósito 12. El tapón semipermeable 24 se encaja flexiblemente en la
superficie interior del depósito 12 y en la fig. 1 se observa que
presenta unos rebordes 60 que sirven para acoplar por fricción el
tapón semipermeable 24 con el interior del depósito 12. Además, los
rebordes 60 sirven para producir sellados circunferenciales
redundantes que funcionan antes de que el tapón semipermeable 24 se
expanda debido a la hidratación. El espacio libre entre los rebordes
60 y la superficie interior del depósito 12 evita que el
hinchamiento por hidratación ejerza esfuerzos en el depósito 12 que
pueden resultar en un fallo por tensión del depósito 12 o un fallo
por compresión o cizallamiento del tapón 24. La Fig. 2 muestra una
segunda forma de realización del tapón semipermeable 26 en la que el
tapón se moldea por inyección en la parte superior del depósito y en
la que la parte superior del tapón semipermeable 26 se nivela con la
parte superior 62 del depósito 12. En la presente realización, el
diámetro del tapón resulta sustancialmente inferior al diámetro del
depósito 12. En ambas formas de realización, los tapones 24 y 26 se
hincharán con la exposición al fluido de la cavidad del cuerpo
formando un sellado incluso más ajustado con el depósito 12.
Las nuevas configuraciones de los componentes de
las formas de realización descritas anteriormente proporcionan
dispositivos implantables que resultan especialmente apropiados para
la implantación en humanos y pueden proporcionar dispositivos de
liberación que son capaces de almacenar formulaciones inestables a
la temperatura del cuerpo durante periodos de tiempo prolongados,
cuyos dispositivos presentan unos tiempos de comienzo inferiores al
10% del periodo de administración y se pueden diseñar para que
resulten sumamente fiables y con modos de corte de seguridad
predecibles.
El depósito 12 debe ser suficientemente fuerte
para asegurar que no gotee, no se agriete, se rompa o se deforme
para que pueda expulsar su contenido de agente activo bajo esfuerzos
a los que se sometería durante la utilizaicón al mismo tiempo que es
impermeable. En particular, se debe diseñar para que resista la
máxima presión osmótica que pudiera generar el material que se
hincha en agua en la cámara 20. El depósito 12 también debe resultar
químicamente inerte y biocompatible, es decir, no debe reaccionar
con la formulación del agente activo ni con el cuerpo. Los
materiales apropiados generalmente comprenden un polímero no
reactivo o un metal o una aleación biocompatible. Los polímeros
incluyen polímeros acrilonitrilo tales como terpolímero
acrilonitrilo-butadieno-estireno;
polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno,
policlorotrifluoroetileno, copolímero tetrafluoroetileno y
hexafluoropropileno; poliimida; polisulfona; policarbonato;
polietileno; polipropileno; copolímero
polivinilcloruro-acrílico;
policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno;
y poliestireno.
El caudal de transmisión del vapor de agua a
través de las composiciones útiles para formar el depósito se
describen en J. Pharm. Sci. Vol 29, págs.
1634-37 (1970), Ind. Eng. Chem., Vol 45,
págs. 2296-2306 (1953); Materials Engineering,
Vol. 5, págs. 38-45 (1972); Ann. Book of ASTM
Stds., Vol. 8.02, págs. 208-211 y págs.
584-587 (1984); y Ind. and Eng. Chem., Vol.
49, págs 1933-1936 (1957). Los polímeros se
describen en Handbook of Common Polymers por Scott y Roff,
CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH. Los materiales
metálicos útiles en la invención incluyen acero inoxidable, titanio,
platino, tantalio, oro y sus aleaciones así como también aleaciones
ferrosas chapadas con oro, aleaciones ferrosas chapadas con platino,
aleaciones de cobalto-cromo y acero inoxidable
recubierto con nitruro de titanio. Un depósito realizado en titanio
o una aleación de titanio que tiene más del 60%, frecuentemente más
del 85% de titanio, resulta particularmente preferido para la
mayoría de aplicaciones en las que el tamaño resulta crítico, por su
alta capacidad de carga útil y para aplicaciones de larga duración y
para las aplicaciones en las que la formulación resulta sensible a
la química del cuerpo en el lugar de implantación o en las que el
cuerpo resulta sensible a la formulación. Los sistemas preferidos
mantienen por lo menos el 70% del agente activo después de 14 meses
a 37ºC y presentan una estabilidad de almacenamiento por lo menos
aproximadamente 9 meses, o más preferentemente por lo menos
aproximadamente dos años, a 2-8ºC. Más
preferentemente, los sistemas se pueden almacenar a temperatura
ambiente. En ciertas formas de realización, y para aplicaciones
distintas de los dispositivos que embeben fluido descritos
específicamente, en las que en la cámara 18 hay formulaciones
inestables, particularmente formulaciones de proteínas y/o péptidos,
los componentes metálicos a los que se expone la formulación deben
estar formados por titanio o sus aleaciones como se ha descrito
anteriormente.
Los dispositivos de la preente invención
proporcionan una cámara estanca 18 que aísla de forma eficaz la
formulación del medio fluido. El depósito 12 se realiza de un
material rígido, impermeable y fuerte. El tapón semipermeable que se
hincha en agua 24 es de un material de menor durometría y se
adaptará a la forma del depósito para proporcionar un sellado
hermético al líquido con el interior del depósito 12 al mojarse. La
trayectoria del flujo 34 aísla la cámara 18 de la retrodifusión del
fluido del medio. El pistón 16 aísla la cámara 18 de los fluidos del
medio a los que se permite penetrar en la cámara 20 a través de los
tapones semipermeables 24 y 26 de forma que, en uso a flujo
constante, el agente activo es expulsado a través de la salida 22 a
un caudal que corresponde al caudal al que el agua del medio fluye
hacia el material que se hincha en agua en la cámara 20 a través de
los tapones semipermeables 24 y 26. Como resultado, el tapón y la
formulación del agente activo estarán protegidos contra daños y su
funcionalidad no se verá comprometida incluso si el depósito se
deforma. Además, se evitaría la utilización de selladores y
adhesivos y se resolverían los temas relacionados con la
biocompatibilidad y facilidad de fabricación.
Los materiales que se pueden utilizar para
realizar el tapón semipermeable consisten en materiales
semipermeables y que se pueden adaptar a la forma del depósito al
mojarse y se adhieren a la superficie rígida del depósito. El tapón
semipermeable se expande a medida que se hidrata cuando se coloca en
un medio fluido de forma que se genera un sellado entre las
superficies acopladas del tapón y el depósito. La resistencia del
sellado entre el depósito 12 y la salida 22 y el depósito 12 y los
tapones 24 y 26 se puede diseñar para que resista la máxima presión
osmótica generada por el dispositivo. En una alternativa preferida,
los tapones 24 y 26 se pueden diseñar para que resistan por lo menos
10X la presión que opera en el compartimento 20 del agente osmótico.
En otra alternativa, los tapones 24 y 26 se pueden liberar del
depósito a una presión interna inferior a la presión requerida para
liberar la salida que regula la retrodifusión. En la presente forma
de realización con corte de seguridad, la cámara del agente que se
hincha en agua se abrirá y se despresurizará, evitando así la
disipación de la salida que regula la difusión y la concomitante
liberación de una gran cantidad del agente activo. En otros casos,
en los que el sistema de corte de seguridad requiere la liberación
de la formulación del agente activo en lugar de la de la formulación
del agente que se hincha en agua, el tapón semipermeable se debe
poder liberar a una presión superior a la de la salida.
En cualquier caso, el tapón semipermeable debe
ser suficientemente largo para encajar herméticamente en la pared
del depósito en condiciones de funcionamiento, es decir, debe tener
una relación entre longitud y diámetro de entre 1:10 y 10:1,
preferentemente por lo menos aproximadamente 1:2 de longitud
respecto al diámetro, y frecuentemente entre 7:10 y 2:1. El tapón
debe poder embeber aproximadamente entre 0,1% y 200% en peso de
agua. El diámetro del tapón es tal que encajará herméticamente en el
interior del depósito antes de la hidratación como resultado del
contacto hermético de una o más zonas circunferenciales y se
expandirá en su lugar al mojarse para formar un sellado aún más
ajustado con el depósito. Los materiales poliméricos con los que se
puede realizar el tapón semipermeable varían en base a los caudales
de bombeo y los requerimientos de configuración del dispositivo e
incluyen aunqu no se limitan a materiales celulósicos plastificados,
polimetilmetacrilato enriquecido como hidroxietilmetacrilato (HEMA)
y materiales elastoméricos como poliuretanos y poliamidas,
copolímeros poliéter-poliamida, y copoliésteres
termoplásticos.
El pistón 16 aísla el agente que se hincha en
agua en la cámara 20 del agente activo en la cámara 18 y debe
resultar capaz de moverse herméticamente bajo presión dentro del
depósito 12. Preferentemente el pistón 16 se realiza de un material
que presenta menor durometría que el depósito 12 y que se deformará
para encajar en el conducto del depósito para proporcionar un
sellado por compresión impermeable al fluido con el depósito 12. Los
materiales con los que se realiza el pistón son preferentemente
materiales elastoméricos que resultan impermeables e incluyen aunque
no se limitan a polipropileno, cauchos como EPDM, caucho de
silicona, caucho de butilo, y elastómeros termoplásticos como
polivinilcloruro plastificado, poliuretanos.
Santoprene®,C-Flex® TPE (Consolidated Polymer
Technologies Inc.). El pistón puede tener diseño de autocarga o de
carga por compresión.
La salida 22 que regula la retrodifusión forma el
recorrido de liberación por el que fluye el agente activo desde la
cámara 18 al lugar de la implantación donde se produce la absorción
del agente activo. El sellado entre la salida 22 y el depósito 12 se
puede diseñar para que resista la máxima presión osmótica generada
dentro del dispositivo o para que se produzca un corte de seguridad
en los modos descritos anteriormente. En una forma de realización
preferida, la presión requerida para liberar la salida 22 para
regular la retrodifusión resulta por lo menos 10X la presión
requerida para mover el pistón 16 y/o por lo menos 10X la presión en
la cámara 18.
La trayectoria de salida del flujo del agente
activo consiste en el recorrido 34 formado entre las superficies
acopladas de la salida 22 que regula la retrodifusión y el depósito
12. La longitud del recorrido, la forma y área de la sección
transversal interior de la trayectoria de la salida 34 ó 36 se
eligen para que la velocidad lineal media del agente activo que sale
sea superior a la del flujo lineal de entrada de materiales del
medio de utilización debido a la difusión u osmosis, atenuando o
moderando así la retrodifusión y sus efectos deletéreos de
contaminación del interior de la bomba, desestabilizando, diluyendo,
o alterando de alguna manera la formulación. El caudal de liberación
del agente activo se puede modificar modificando la geometría del
recorrido de la salida, cuya relación se muestra a continuación.
El flujo convectivo del agente activo hacia fuera
de la salida 22 se fija mediante el caudal de bombeo del sistema y
la concentración del agente activo en la cámara 20 y se puede
representar de la siguiente manera:
(1)Q_{ca} \ =
\ (Q) \
(C_{a})
en la
que
Q_{ca} equivale al transporte convectivo del
agente A en mg/día.
Q equivale al transporte convectivo global del
agente y sus diluyentes en cm^{3}/día
C_{a} equivale a la concentración del agente A
en la formulación dentro de la cámara 20 en mg/cm^{3}.
El flujo de difusión del agente A a través del
material en la salida 22 se desprende de la concentración del
agente, la configuración de la sección transversal de la trayectoria
del flujo 34 ó 36, la difusibilidad del agente y la longitud de la
trayectoria del flujo 34 ó 36, y se puede representar de la
siguiente manera:
(2)Q_{da} \ =
\ D \ \pi \ r^{2} \Delta \
C_{a}/L
en la
que
Q_{da} equivale al transporte por difusión del
agente A en mg/día
D equivale a la difusibilidad a través del
material en la trayectoria 34 ó 36 en cm^{2}/día
r equivale al radio interno efectivo de la
trayectoria del flujo en cm
\DeltaC_{a} equivale a la diferencia entre la
concentración del agente A en el depósito y en el cuerpo fuera de la
salida 22 en mg/cm^{3}
L equivale a la longitud de la trayectoria del
flujo en cm.
En general, la concentración del agente en el
depósito es mucho mayor que la concentración del agente en el cuerpo
fuera del orificio de forma que la diferencia, \DeltaC_{a} se
puede aproximar por la concentración del agente dentro del depósito,
C_{a}.
(3)Q_{da} \ =
\ D \ \pi \ r^{2} \
C_{a}/L
En general, se desea mantener el flujo por
difusión del agente a menos del 10% del flujo convectivo.
Representándose de la siguiente manera:
(4)Q_{da}/Q_{ca} \ = \ D \ \pi \
r^{2} \ C_{a}/QC_{a}L \ = \ D \ \pi \ r^{2}/QL \ \leq
0,1
La ecuación 4 indica que el flujo por difusión
relativo decrece con el aumento del caudal de flujo volumétrico y de
la longitud de la trayectoria y aumenta con el aumento de
difusibilidad y del radio del canal y es independiente de la
concentración del fármaco. La ecuación 4 se representa en la figura
4 como función de la longitud (L) y el diámetro (d) para D = 2 x
10^{-6} cm^{2}/seg y Q = 0,36 \mul/día.
El flujo por difusión del agua cuando el orificio
se abre a la cámara 18 se puede formular de la siguiente manera:
(5)Q_{wd} \
(res) \ = \ C_{o} \
Q_{e}^{(-QL/DwA)}
en la
que:
C_{o} equivale al perfil de concentración de
agua en mg/cm^{3}
Q equivale el caudal de flujo de masa en
mg/día
L equivale a la longitud de la trayectoria del
flujo en cm
D_{w} equivale a la difusibilidad del agua a
través del material en el recorrido de la trayectoria del flujo en
cm^{2}/día
A equivale al área de la sección transversal de
la trayectoria de flujo en cm^{2}
La caída de la presión hidrodinámica a través del
orificio se puede calcular de la siguiente manera:
(6)\Delta \ P
\ = \ \frac{8 QLu}{\pi
r^{4}}
Simultáneamente la resolución de las ecuaciones
(4), (5) y (6) dan los valores mostrados en la tabla 1, en la
que
Q = 0,38 \mul/día
C_{a} = 0,4 mg/\mul
L = 5 cm
D_{a} = 2,00 E-06
cm^{2}/seg
\mu = 5,00 E + 02 cp
C_{wO} = 0 mg/\mul
D_{W} = 6,00 E + 06 cm^{2}/seg
Los cálculos indican que un diámetro del orificio
entre aproximadamente 80 y 250 micras (3 y 10 mil)
aproximadamente y una longitud de entre 2 y 7 cm son óptimos para un
dispositivo con las condiciones de funcionamiento descritas. En una
forma de realización preferida, la caída de presión a través del
orificio es inferior al 10% de la presión requerida para liberar la
salida 22 que regula la retrodifusión.
La salida 22 que regula la retrodifusión
preferentemente forma un recorrido helicoidal 34 ó 36 que incorpora
una larga trayectoria del flujo con la finalidad de unir
mecánicamente la salida al depósito sin utilizar adhesivos u otros
sellantes. La salida 22 que regula la retrodifusión está realizada
en un material inerte y biocompatible seleccionado de entre metales
sin estar limitado a ellos, que incluyen pero no se limitan a
titanio, acero inoxidable, platino y sus aleaciones y aleaciones de
cobalto-cromo y similares, y polímeros que incluyen
pero no se limitan a polietileno, polipropileno, policarbonato,
polimetilmetacrilato.
La trayectoria del flujo presenta normalmente una
longitud de aproximadamente entre 0,5 y 20 cm, preferentemente
aproximadamente entre 1 y 10 cm de largo y aproximadamente entre 25
y 500 micras (0,001 y 0,020 pulgadas) de diámetro, preferentemente
aproximadamente entre 80 y 400 micras (0,003 y 0,015 pulgadas) para
permitir un flujo de aproximadamente entre 0,02 y 50 \mul/día,
normalmente entre 0,2 y 10 \mul/día y frecuentemente entre 0,2 y
2,0 \mul/día. Además, un catéter u otro sistema se puede unir al
extremo de la salida que regula la retrodifusión para permitir la
liberación de la formulación del agente activo en un lugar separado
del implante. Dichos sistemas son conocidos en la técnica y se
describen, por ejemplo, en las patentes US nº 3.732.865 y nº
4.340.054. Además, el diseño de la trayectoria del flujo puede ser
útil en sistemas distintos de los dispositivos que embeben fluido
que se describen específicamente en esta memoria.
Las configuraciones inventivas del dispositivo
descritas anteriormente también permiten un periodo mínimo de
retraso desde el comienzo hasta el caudal de flujo constante. Esto
se consigue en parte gracias a la configuración del tapón
semipermeable 24 ó 26. A medida que el tapón semipermeable se embebe
en agua, se hincha. La expansión radial se encuentra limitada por el
depósito 12 rígido, de forma que la expansión debe ocurrir
linealmente, ejerciendo presión contra el agente que se hincha en
agua en la cámara 18, el cual a su vez ejerce presión contra el
pistón 16. Esto permite que el bombeo empiece antes de que el agua
alcance el agente que se hincha en agua, que de otra forma sería
necesario antes de que pudiera empezar el bombeo. Para facilitar un
comienzo fiable, la trayectoria del flujo 34 se puede precargar con
agente activo en la cámara 18. Además, la geometría de la salida 22
permite la liberación inicial influenciada por el gradiente de
concentración del fármaco a lo largo de la longitud de la salida. El
periodo de comienzo es inferior a aproximadamente 25% del periodo de
liberación predeterminado y frecuentemente es inferior a
aproximadamente el 10% y normalmente inferior a aproximadamente el
5% del periodo de liberación predeterminado. En una forma de
realización preferida para un sistema de un año, por lo menos el 70%
del caudal de flujo constante se consigue en el día 14.
Preferentemente, la formulación del agente que se
hincha en agua de la cámara 20 consiste en una formulación tolerable
para el tejido cuya alta presión osmótica y alta solubilidad expulsa
el agente activo durante un periodo largo de tiempo mientras
permanece en una solución saturada en el agua admitida por la
membrana semipermeable. El agente que se hincha en agua se
selecciona preferentemente por su tolerancia por el tejido
subcutáneo, al menos a las caudales de bombeo y concentraciones
resultantes hipotéticas para permitir una dispensación inadvertida a
partir de los dispositivos implantados que se dejan en el paciente
por periodos de tiempo superiores a los marcados. En las
realizaciones preferidas, el agente que se hincha en agua no debe
difundir o penetrar a través del tapón semipermeable 24 ó 26 en una
cantidad apreciable (p.e., menos del 8%) bajo las condiciones
normales de funcionamiento. Los agentes que se hinchan en agua
preferidos son agentes osmóticos, tales como NaCl con agentes
apropiados para la formación de tabletas (lubricantes y
aglutinantes) y agentes que modifican la viscosidad, como
carboximetilcelulosa sódica o poliacrilato sódico. Otros agentes
osmóticos útiles como agentes que se hinchan en agua incluyen
osmopolímeros y osmoagentes y se describen, por ejemplo, en la
patente US nº 5.413.572.
La formulación del agente que se hincha en agua
puede consistir en una pasta, un tableta, un material moldeado o
extruido u otra forma conocida en la materia. En la cámara 20 se
puede añadir un aditivo líquido o gel o un relleno para excluir el
aire de los espacios alrededor del motor osmótico. La exclusión del
aire de los dispositivos implica que los caudales de liberación
estarán menos afectados por los cambios de presión nominal externa
(p.e., \pm7 p.s.i. (\pm5 a.t.m.)).
Los dispositivos de la invención son útiles para
liberar una amplia variedad de agentes activos. Los agentes incluyen
aunque no se limitan a péptidos y proteínas farmacológicamente
activas, genes y productos genéticos, otros agentes de terapia
genética, y otras moléculas pequeñas. Los polipéptidos pueden
incluir aunque no se limitan a la hormona del crecimiento, análogos
de la somatotropina, somatomedina-C, hormona de
liberación gonadotrópica, hormona de estimulación del folículo,
hormona luteinizante, LHRH, análogos del LHRH como leuprolide,
nafarelina u goserelina, agonistas y antagonistas de LHRH, factor de
liberación de la hormona del crecimiento, calcitonina, colchicina,
gonadotropinas tales como la gonadotropina coriónica, oxitocina,
octreotida, somatotropina más un aminoácido, vasopresina, hormona
adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidermal, prolactina
somatostatina, somatropina más una proteína, cosintropina,
lipresina, polipéptidos como hormona que libera la tirotropina,
hormona de estimulación de la tiroides, secretina, pancreozimina,
enkefalina, glucagon, agentes endocrinos secretados internamente y
distribuidos vía la corriente sanguínea. Los agentes adicionales que
pueden liberar incluyen \alpha1antitripsina, factor VIII, factor
IX y otros factores de coagulación, insulina y otras hormonas
péptidas, hormona estimulante cortical adrenal, hormona que estimula
la tiroides y otras hormonas pituitarias, interferón \alpha,
\beta, y \delta, eritropoletina, factores de crecimiento como
GCSF, GMCSF, factor 1 de crecimiento similar a la insulina,
activador plasminogeno de tejido, CD4, dDAVP, antagonista del
receptor interleukina-1, factor de la necrosis del
tumor, enzimas pancreáticas, lactasa, citokinas, antagonista del
receptor interleukina-1,
interleukina-2, receptor del factor de necrosis del
tumor, proteínas supresoras del tumor, proteínas citotóxicas y
anticuerpos recombinantes y fragmentos de anticuerpos.
Los agentes mencionados anteriormente se utilizan
para el tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen
aunque no se limitan a la hemofilia y otros trastornos de la sangre,
trastornos del crecimiento, diabetes, leucemia, hepatitis, fallo
renal, infección del VIH, enfermedades hereditarias como deficiencia
cerebrosidasa y deficiencia deaminasa adenosina, hipertensión,
choque séptico, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiples,
enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico y artritis
reumatoide, trastornos de pérdida o alteraciones, fibrosis cística,
intolerancia a la lactosa, enfermedades de Crohn, enfermedades
inflamatorias del intestino, cánceres gastrointestinal y otros.
Los agentes activos pueden ser soluciones acuosas
o anhidras, suspensiones o complejos con vehículos o portadores
farmacéuticamente aceptables de forma que se produzca una
formulación que puede fluir y que se puede almacenar durante
periodos largos de almacenamiento o bajo refrigeración, así como
también almacenar en un sistema de liberación implantable. Las
formulaciones pueden incluir portadores farmacéuticamente aceptables
e ingredientes inertes adicionales. Los agentes activos puedes
encontrarse en diversas formas, como moléculas sin carga,
componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente
aceptables. Asimismo, se pueden emplear derivados simples de los
agentes (tales como profármacos, éteres, ésteres y amidas) que
resultan fácilmente hidrolizados por el pH y enzimas del cuerpo.
Se debe entender que más de un agente activo se
puede incorporar a la formulación del agente activo en un
dispositivo de la presente invención y que la utilización del
término "agente" no excluye de ninguna manera el uso de dos o
más de dichos agentes. Los dispositivos dispensadores de la
invención se pueden utilizar, por ejemplo, en humanos u otros
animales. El medio de utilización consiste en un medio fluido de
utilización y puede comprender cualquier posición subcutánea o
cavidad del cuerpo, tal como el peritoneo o el útero, y puede ser o
no equivalente al punto final de liberación de la formulación del
agente activo. Durante un programa terapéutico se puede administrar
un dispositivo de dispensación único o varios dispositivos de
dispensación a un sujeto. Los dispositivos se diseñan para que
permanezcan implantados durante un periodo de administración
predeterminado. Si los dispositivos no se retiran después de la
administración, se pueden diseñar para resistir la máxima presión
osmótica del agente que se hincha en agua o se pueden diseñar con un
desvío para liberar la presión generada dentro del dispositivo.
Preferentemente, los dispositivos de la presente
invención se esterilizan antes de su utilización, especialmente
cuando dicha utilización consiste en la implantación. Lo anterior se
puede realizar esterilizando cada componente por separado, p. e. por
irradiación gamma, esterilización por separado, por ejemplo por
radiación gamma, esterilización por vapor o filtración estéril, y
después ensamblando asépticamente el sistema final.
Alternativamente, los dispositivos se pueden ensamblar y esterilizar
después utilizando cualquier método apropiado.
El depósito 12 se prepara preferentemente por
mecanizado de una barra metálica o moldeando un polímero por
inyección o extrusión. La parte superior del depósito puede estar
abierta según se muestra en la fig. 1 o puede contener una cavidad
según se muestra en la Fig. 2.
Cuando el depósito 12 se encuentra abierto según
se muestra en la Fig. 1, el tapón semipermeable que se hincha en
agua 24 se inserta mecánicamente desde el exterior del depósito sin
utilizar un adhesivo antes o después de la inserción del pistón y la
formulación del agente que se hincha en agua. El depósito 12 puede
estar provisto de estrías o hilos de rosca que encajan con nervios o
roscas en el tapón 24.
Cuando el depósito 12 contiene una cavidad según
se muestra en la Fig. 2, la cavidad puede conformarse
cilíndricamente, según se muestra en la Figura 5, se puede
escalonar, según se muestra en la Fig. 6, se puede conformar
helicoidalmente, según se muestra en la Fig. 7 o se puede configurar
separadamente, según se muestra en la Figura 8. El tapón
semipermeable 26 se inyecta, se inserta, o se ensambla de alguna
forma en la cavidad de manera que forme un sellado con la pared del
depósito.
Después de la inserción del tapón 26 bien
mecánicamente, mediante soldadura, o por inyección, el agente que se
hincha en agua se ensambla en el depósito y seguidamente se inserta
el pistón, adoptando las medidas necesarias para purgar el aire
atrapado. El agente activo se carga en el dispositivo utilizando una
jeringa o una bomba dispensadora de precisión. El moderador de
difusión se inserta en el dispositivo, normalmente mediante una
acción de rotación o helicoidal, o mediante presión axial.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención.
Un sistema que contiene acetato de leuprolide
para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de
los siguientes componentes:
Depósito (HDPE) (diámetro exterior 5 mm, diámetro
interior 3 mm) Pistón (Santoprene®)
Lubricante (fluido médico de silicona)
Motor osmótico comprimido (60% NaCl, 40%
carboximetilcelulosa sódica)
Tapón membrana (copolímero de bloques
poliéster-éster Hytrel, moldeado por inyección en la forma
deseada)
Salida que regula la retrodifusión
(policarbonato)
Agente activo (0,78 g de 60% propilenglicol y 40%
de acetato de leuprolide)
El pistón y el diámetro interior del depósito se
lubricaron ligeramente con fluido médico de silicona. El pistón 16
se insertó en el extremo abierto de la cámara 20. Se insertaron a
continuación dos comprimidos del motor osmótico (40 mg cada uno) en
la parte superior del pistón 16. Después de la inserción, el motor
osmótico se niveló con el extremo del depósito. El tapón membrana 24
se insertó alineando el tapón con el depósito y presionando
suavemente hasta que el tapón estuviera plenamente encajado en el
depósito. El agente activo se cargó dentro de una jeringa que
después se utilizó para llenar la cámara 18 desde su extremo abierto
mediante la inyección del material en el tubo abierto hasta que la
formulación se encontraba a \sim3 mm del extremo. El depósito
lleno se centrifugó (extremo de la salida hacia arriba) para
eliminar las burbujas de aire que habían quedado atrapadas en la
formulación durante el llenado. La salida 22 se enroscó en el
extremo abierto del depósito hasta que encajó completamente. A
medida que la salida se iba enroscando, el exceso de formulación
salió fuera del orificio asegurando un llenado uniforme.
La inserción del dispositivo del Ejemplo 1 se
realiza en condiciones asépticas utilizando un trocar similar al
utilizado en la implantación de implantes anticonceptivos Norplant®
para colocar el dispositivo bajo la piel. Típicamente el área de
inserción está en el interior de la parte superior del brazo, entre
8 y 10 cm por encima del codo.
El área se anestesia y se realiza una incisión a
través de la piel. La incisión es de aproximadamente 4 mm de largo.
Se inserta el trocar en la incisión hasta que la punta del trocar se
encuentre a una distancia entre 4 y 6 cm de la incisión. Se retira a
continuación el obturador del trocar y el dispositivo del Ejemplo 1
se inserta en el trocar. Después el dispositivo se hace avanzar
hasta el extremo abierto del trocar utilizando el obturador. Se
mantiene a continuación el obturador en posición, inmovilizando así
el dispositivo del Ejemplo 1 mientras el trocar se retira por encima
del dispositivo y del obturador. Después se retira el obturador,
dejando el implante en una posición bien controlada. Se sutura a
continuación la incisión con puntos. Se cubre el área y se mantiene
seca durante 2 ó 3 días.
El dispositivo del Ejemplo 1 se retira de la
siguiente manera: el dispositivo se localiza palpando el área
superior del brazo con la punta de los dedos. Se anestesia el área
en un extremo del implante y se realiza una incisión perpendicular
de aproximadamente 4 mm a través de la piel y de cualquier cápsula
de tejido fibroso que rodee el área del implante. Se empuja el
extremo del dispositivo opuesto a la incisión de forma que el
extremo del dispositivo próximo a la incisión esté obligado a salir
fuera de la incisión. Cualquier tejido fibroso adicional se corta
con un escalpelo. Después de la extracción, se puede seguir el
procedimiento del Ejemplo 2 para insertar un dispositivo nuevo.
Se llenaron tubos de ensayo de vidrio con 35 ml
de agua destilada y se colocaron a continuación en un baño María a
37ºC. Los tubos de ensayo se cambiaron periódicamente y se colocó
cada tubo de ensayo en un dispositivo único según se describe en el
Ejemplo 1. El perfil del caudal de liberación de los sistemas se
muestra en la Fig. 9. El sistema no presenta ningún tiempo de inicio
debido a que el sistema exhibe un período de liberación inicial alto
seguido por un período de 200 días de liberación estable más
bajo.
Se llenaron tubos de ensayo de vidrio con 35 ml
de agua destilada que fueron después colocados en una baño María a
37ºC. Después de que los tubos de ensayo alcanzaran la temperatura,
se colocó en cada tubo un único dispositivo como se describe en el
Ejemplo 1, aunque con los materiales de membrana descritos a
continuación y conteniendo como formulación del fármaco un 1% de
FD&C colorante azul en agua. El agua del tubo de ensayo penetró
a través de la membrana haciendo que el sistema bombeara la
formulación (colorante azul) al agua de alrededor en el tubo de
ensayo. A intervalos regulares, los sistemas se cambiaron a tubos de
ensayo nuevos. La cantidad de colorante liberada se determinó
midiendo la concentración de colorante azul en cada tubo de ensayo
utilizando un espectrofotómetro. El caudal de bombeo se calculó a
partir del colorante total liberado, el volumen de agua en el tubo,
la concentración inicial del colorante y el intervalo en el que el
sistema estuvo en el tubo de ensayo. En las figuras 10 y 11 se
muestran los resultados de dos ensayos diferentes. La Figura 10
muestra 3 sistemas diferentes con tapones de diferentes materiales
(sistemas Hytrel® 2, 3 y 12 meses) y la Figura 11 muestra 4 sistemas
con tapones de diferentes materiales. Estos materiales son:
Los sistemas pudieron liberar durante un periodo
de entre 2 y 12 meses, dependiendo de la membrana utilizada.
Un sistema que contiene acetato de leuprolide
para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de
los siguientes componentes:
Depósito (Titanio, aleación Ti6Al4V) (diámetro
exterior 4 mm, diámetro interior 3 mm)
Pistón (C-Flex® )
Lubricante (fluido médico de silicona)
Motor osmótico comprimido (76,4% de NaCl, 15,5%
de carboximetilcelulosa sódica, 6% de povidona, 0,5% de Mg estearato
de magnesio, 1,6% de agua)
PEG 400 (8 mg añadidos al motor osmótico para
llenar los espacios de aire)
Tapón membrana (polímero poliuretano, moldeado
por inyección en la forma deseada)
Salida que regula la retrodifusión
(polietileno)
Formulación del fármaco (0,150 g de 60% de agua y
40% de acetato de leuprolide).
El pistón y el diámetro interior del depósito se
lubricaron ligeramente. El pistón se insertó \sim0,5 cm dentro del
depósito en el extremo de la membrana. Se añadió PEG 400 en el
depósito. Seguidamente se insertaron en el depósito dos comprimidos
del motor osmótico (40 mg cada uno) desde el extremo de la membrana.
Después de la inserción, el motor osmótico se niveló con el extremo
del depósito. El tapón membrana se insertó alineando el tapón con el
depósito y presionando suavemente hasta que los sistemas de
retención del tapón estaban plenamente encajados en el depósito. La
formulación se cargó en una jeringa que después se utilizó para
llenar el depósito desde el extremo de la salida mediante la
inyección de la formulación en el tubo abierto hasta que la
formulación estaba a \sim3 mm del extremo. El depósito lleno se
centrífugo (extremo de la salida hacia arriba) para eliminar las
burbujas de aire que habían quedado atrapadas en la formulación
durante el llenado. La salida se atornilló en el extremo abierto del
depósito hasta que encajó completamente. A medida que la salida se
iba atornillando, el exceso de formulación se escapó fuera del
orificio asegurando un llenado uniforme.
Un sistema que contiene acetato de leuprolide
para el tratamiento del cáncer de próstata se ensambló a partir de
los siguientes componentes:
Depósito (Titanio, aleación Ti6A14V) (diámetro
exterior 4 mm, diámetro interior 3 mm, longitud 4,5 cm)
Pistón (C-Flex® TPE elastómero,
distribuido por Consolidated Polymer Technologies, Inc.) Lubricante
(fluido médico de silicona 360)
Comprimido del motor osmótico que se ha
comprimido (76,4% de NaCl, 15,5% de carboximetilcelulosa sódica, 6%
de povidona, 0,5% de estearato de magnesio, 1,5% de agua, 50 mg en
total)
PEG 400 (8 mg añadidos al motor osmótico para
llenar los espacios de aire)
\newpage
Tapón membrana (polímero de poliuretano 20%
absorción de agua, moldeado por inyección en la forma deseada 3 mm
de diámetro x 4 mm de longitud)
Salida que regula la retrodifusión (polietileno,
con canal de 6 mil x 5 cm)
Formulación del fármaco (acetato de leuprolide
disuelto en DMSO hasta un contenido medido de 65 mg de
leuprolide).
Los sistemas se ensamblaron según el Ejemplo 6,
utilizando procedimientos asépticos para ensamblar los
subensamblados \gamma-irradiados y se llenaron
asépticamente con una formulación de leuprolide en DMSO esterilizada
por filtración.
Estos sistemas liberaron aproximadamente 0,35
\mul/día de la formulación de leuprolide que contiene una media de
150 \mug de leuprolide en la cantidad liberada por día.
Proporcionando la liberación de leuprolide a este ritmo durante por
lo menos un año. Los sistemas alcanzaban aproximadamente el 70% de
la liberación constante en el día 14.
Los sistemas se implantarán con anestesia local y
mediante una incisión y un trocar según en el Ejemplo 2 a un
paciente que sufre un cáncer de próstata avanzado.
Después de un año, los sistemas se retirarán con
anestesia local según se describe en el Ejemplo 3. En ese momento se
pueden insertar sistemas nuevos.
El acetato de leuprolide, un agonista del LHRH,
actúa como potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando
se suministra continuamente y a dosis terapéuticas. Los estudios en
humanos y animales indican que después de una estimulación inicial,
la administración crónica de acetato de leuprolide resulta en la
supresión de la esteroidogénesis testicular. Este efecto es
reversible al abandonar la terapia con el fármaco. La administración
de acetato de leuprolide ha resultado en la inhibición del
crecimiento de ciertos tumores dependientes de hormona (tumores de
la próstata en ratas macho Noble y Dunning y tumores de mama
inducidos por DMBA en ratas hembra) así como también atrofia de los
órganos reproductores. En humanos, la administración de acetato de
leuprolide resulta en un incremento inicial de los niveles
circulantes de la hormona luteinizante (LH) y la hormona
estimuladora del folículo (FSH), conduciendo a un incremento
transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona
y dihidrotestosterona en varones). Sin embargo, la administración
continuada de acetato de leuprolide resulta en un descenso del nivel
de LH y FSH. En varones, la testosterona se reduce a niveles de
castración. Estos descensos ocurren al cabo de dos a seis semanas de
haber iniciado el tratamiento, y se han demostrado niveles de
castración de la testosterona en los pacientes de cáncer de próstata
durante periodos multianuales. El acetato de leuprolide no es activo
cuando se administra por vía oral.
Los sistemas se prepararán según el Ejemplo 7, y
se insertarán seguidamente según se ha descrito. La administración
continuada de leuprolide durante un año utilizando los sistemas
reducirá la testosterona hasta niveles de castración.
Claims (13)
1. Dispositivo para embeber un fluido para la
liberación de un agente activo a un medio fluido de utilización,
comprendiendo dicho dispositivo un material semipermeable que se
hincha en agua en forma de un tapón que está alojado en relación
estanca con la superficie interior de un extremo de un depósito
impermeable y un agente activo que se va a desplazar a partir del
dispositivo cuando se hincha el material hinchable en agua.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que la relación del tapón es 1:10 a 10:1 entre la longitud y el
diámetro.
3. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que el material semipermeable se ensambla en un extremo abierto del
depósito.
4. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que el material semipermeable se ensambla en una cavidad de dicho
depósito.
5. Dispositivo según la reivindicación 4, en el
que la cavidad presenta una forma seleccionada de entre el grupo que
consiste en una configuración espaciada, roscada helicoidal,
escalonada y cilíndrica.
6. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho depósito se forma al menos
en parte a partir de un material metálico, en el que la porción de
dicho depósito en contacto con dicho agente activo no reacciona con
el agente activo, y dicho material metálico en contacto con el
agente activo se forma de un material seleccionado de entre el grupo
que consiste en titanio y sus aleaciones.
7. Dispositivo según la reivindicación 6, en el
que la aleación de titanio contiene al menos 60% de titanio.
8. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el dispositivo está adaptado para
proporcionar un tiempo de comienzo que es inferior al 10% del
período de administración predeterminado.
9. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el material semipermeable se
selecciona de entre un material apropiado para expandirse
linealmente en dicho sistema de liberación de modo que el bombeo del
agente activo comienza en la inserción del sistema de liberación en
el fluido del medio de utilización.
10. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el material semipermeable se
selecciona de entre el grupo que consiste en materiales celulósicos
plastificados, poliuretanos y poliamidas.
11. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente activo se selecciona de
entre el grupo que consiste en una proteína, un péptido o un agente
de terapia génica.
12. Dispositivo según la reivindicación 11, en el
que el agente activo es un agonista o un antagonista de LHRH.
13. Dispositivo según la reivindicación 11, en el
que el agente activo es leuprolide.
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