ES2232823T3 - Instrumento diagnostico de determinacion de una intolerancia o de una alergia a un producto alimentario. - Google Patents
Instrumento diagnostico de determinacion de una intolerancia o de una alergia a un producto alimentario.Info
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Abstract
METODO PARA DIAGNOSTICAR LA ALERGIA QUE SUPONE EL ANALISIS DE UNA MUESTRA TOMADA VIA RECTAL DEL INTESTINO GRUESO DE UN PACIENTE DEL QUE SE SOSPECHA PADECE ALERGIA, DESPUES DE HABER PROVOCADO LA MEMBRANA MUCOSA DEL INTESTINO GRUESO DEL PACIENTE VIA RECTAL CON UN ALERGENO RESPECTO AL CUAL SE SOSPECHA SE PRODUCE LA ALERGIA DEL PACIENTE. EL METODO SE CARACTERIZA POR: (A) TOMAR LA MUESTRA EN LA LUMEN DEL INTESTINO GRUESO; (B) DETERMINAR UN MARCADOR DE INFLAMACION EN LA MUESTRA; Y (C) CONSIDERAR QUE UNA CANTIDAD ELEVADA DEL MARCADOR (EMISION ELEVADA) COMO INDICACION DE QUE EL PACIENTE ES ALERGICO AL ALERGENO EN CUESTION. SE HACE REFERENCIA TAMBIEN A UN INSTRUMENTO PARA LA INSERCION VIA RECTAL DENTRO DEL RECTO. EL INSTRUMENTO SE CARACTERIZA POR TENER UNA PARTE EXPANSIBLE QUE RODEA UN CANAL CENTRAL QUE SE ABRE A CADA LADO DE LA PARTE EXPANSIBLE, Y UN CANAL SEPARADO A TRAVES DEL CUAL LA EXPANSION DE LA PARTE EXPANSIBLE PUEDE SER CONTROLADA DE FORMA QUE CUANDO EL INSTRUMENTO SE INTRODUCE EN EL RECTO,LA PARED EXTERIOR DE LA PARTE EXPANSIBLE ESTARA EN CONTACTO DIRECTO CON LA MEMBRANA MUCOSA DEL RECTO; Y EN QUE EL ALERGENO QUE SE DIFUNDE ASI COMO OPCIONALMENTE TAMBIEN UN RECEPTOR DEL MARCADOR DE INFLAMACION ESTA/ESTAN PRESENTES EN LA PARED QUE DEFINE EL EXTERIOR DE PARTE EXPANSIBLE.
Description
Instrumento diagnóstico de determinación de una
intolerancia o de una alergia a un producto alimentario.
La presente invención se refiere al diagnóstico
de alergias, en particular a intolerancias/alergias a alimentos, y
se basa en el análisis de mediadores (marcadores) de inflamación que
se liberan en el intestino grueso tras la provocación de la membrana
mucosa del intestino grueso por el alergeno. La invención se refiere
asimismo a un nuevo instrumento que se puede utilizar para este tipo
de diagnóstico para provocar la membrana mucosa en el intestino
grueso. De acuerdo con los modos de realización preferibles, el
instrumento se puede emplear para recoger mediadores (marcadores)
liberados al mismo tiempo que se provoca la membrana mucosa.
La expresión alergeno en relación con la presente
invención está relacionada con el malestar en forma de
intolerancia/alergia a alimento. La expresión no está, por tanto,
relacionada imperativamente con el malestar mediado por IgE.
Por intestino grueso se entiende el colon y el
recto.
Los métodos actuales para diagnosticar una
supuesta intolerancia/alergia al alimento presentan un valor
limitado y/o requieren un consumo de tiempo. En el caso de la
intolerancia al gluten, los métodos se basan en el establecimiento
de atrofia villosa en el intestino delgado y que la atrofia villosa
se invierta cuando se excluye el gluten de la dieta. Una directriz a
este respecto se encuentra en la presencia de anticuerpos del suero
contra el gluten. Los métodos de diagnóstico son altamente
deficientes en lo que se refiere a otras formas de
intolerancia/alergias al alimento. Se sabe a partir de los estudios
de biopsia que la ingestión de gluten promueve una reacción
inflamatoria local en el intestino delgado, si bien no existe una
comprensión detallada del proceso. En los trabajos anteriores, se ha
realizado un esfuerzo en el estudio de la respuesta inflamatoria
local de pacientes que padecen de enfermedad celiaca, a través de la
perfusión continua del intestino delgado que ha sido provocado con
gluten. Los resultados demuestran el desarrollo de una ligera
respuesta, pero significativa (B. Lavö, y cols, Gut 31 (1990)
153-7; B. Lavö, y cols., Am. J. Med. 87(1989)
655-60; B Lavö y cols., Gastroenterology 99 (1990)
703-7). La realización de una pequeña perfusión del
intestino delgado, sin embargo, es técnicamente exigente y
complicada y resulta inadecuada para diagnóstico clínico en la
práctica.
La provocación rectal de pacientes que padecen de
enfermedad celiaca en combinación con los estudios de biopsia ha
sido descrita anteriormente (Dobbins, y cols., Gastroenterology 47
(1964) 471-9; Austin, y cols., Gut 29 (1988) 2005;
Loft, y cols., Gastroenterology 97 (1989) 29-37 and
Loft, y cols., Lancet 335 (1990) 1293-5).
Se han llevado a cabo estudios asimismo sobre la
liberación basal, es decir no provocada, de mediadores inflamatorios
de pacientes que padecen de colitis ulcerativa, proctitis,
enfermedad de Crohn y otras enfermedades del colon no especificadas
(Y. Raab, y cols., Am. J. Gastroenterology 87 (1992)
1453-9; Y. Raab, y cols., Gut 34 (1993)
1203-6; y Y. Raab, y cols., Digestions 55 (1994)
44-9). Se tomaron muestras por perfusión segmental
de colon y recto. Los estudios se hicieron posibles con la ayuda de
un catéter aplicado en la parte colo-rectal del
intestino (Krog, y cols., WO-A 9108013). Se alega
que el catéter en cuestión tiene una función provocadora, si bien el
método y el propósito de esta provocación no ha sido definido.
Existe pues la urgente necesidad de contar con un
sistema de ensayo que permita establecer la intolerancia/alergia a
sustancias de alimento específicas de un modo sencillo, rápido y
positivo.
Figura 1 ilustra un instrumento conocido
(catéter) que se puede utilizar en conjunción con la invención
(Krog, y cols., WO-A-9108013).
Figuras 2a y b ilustran un modo de realización
más del instrumento conocido (catéter) y también incluye una vista
en sección de la parte que se destina a mantener el instrumento en
un sitio en el intestino (Krog, y cols.,
WO-A-9108013).
Figura 3 muestra el instrumento de la Figura 1
(Krog, y cols., WO-A-9108013)
aplicado en el intestino grueso para la provocación con el alargeno
y/o la recogida de marcadores liberados.
Figuras 4a, b y c ilustran un modo de realización
del instrumento de la invención.
Figura 5 muestra el instrumento de la figura 4
aplicado al recto.
Las partes que tienen correspondencia funcional a
las distintas Figuras han sido identificadas con los mismos signos
de referencia. Las figuras 4-5 ilustran el
instrumento en un tamaño adecuado para individuos adultos.
Los autores de la invención han observado que la
provocación por el recto con alergeno induce una liberación local
específica y fuerte de mediadores inflamatorios desde la membrana
mucosa del intestino grueso al lumen de los pacientes que padecen de
alergia, en particular intolerancia/alergia a alimento, y que están
sensibilizados contra el alergeno en cuestión. Los individuos sanos
no presentan una liberación correspondiente.
El descubrimiento de los autores de la invención
ha conducido a un método de diagnóstico que implica el análisis de
una muestra tomada por vía rectal desde el intestino grueso (colon o
recto) de un paciente que padece supuestamente de una alergia, en
particular alergia a alimento, después de haber provocado la
membrana mucosa del intestino grueso del paciente (colon o recto)
por vía reactia con un alergeno contra el que se sospecha que va
dirigida la alergia. El método incluye (a) tomar la muestra del
lúmen del intestino grueso (colon y/o recto); (b) determinar un
marcador de inflación en la muestra; y (c) tomar una cantidad
elevada de marcador (liberación elevada) en la muestra como
indicación de que el paciente es alérgico al alergeno en
cuestión.
Se hace una comparación con los valores normales
de individuos sanos, o con los valores de la persona estudiada
tomados con el mismo método pero sin una provocación simultánea.
Los marcadores de inflamación relevantes son
sustancias que se derivan, por ejemplo, de granulocitos neutrófilos,
granulocitos eosinófilos, células cebadas/granulocitos basófilos.
Entre los ejemplos específicos se incluyen citoquinas (tales como
IL-6 y IL-8) y mieloperoxidasa
(MPO), proteína básica eosinófila (ECP), proteína X eosinófila
(EPX), histamina, catepsina G, lactoferrina, lisozima y elastasa y
prostaglandinas. La presencia de proteínas de plasma (v.g.,
albúmina) en el lumen también funciona como marcador, ya que es
indicativo de la filtración al lumen.
Se realiza la extracción de la muestra con la
ayuda de un instrumento que se inserta por vía rectal en el
intestino grueso, o bien solamente en el recto o también llegando
hasta el colon. El instrumento incluye medios (8) para recoger
marcadores liberados y, opcionalmente, también para permitir la
perfusión y/o presentación de contacto del alergeno a la membrana
mucosa del recto/colon.
El medio proporcionado puede diseñarse para
permitir la perfusión y provocación de una parte determinada (v.g.,
un segmento) del recto/colon y permitir la recogida de los
marcadores de inflamación liberados en el lumen desde esta parte del
recto/colon. Para asegurar que el instrumento se mantendrá en su
sitio en el recto/colon, se equipa el instrumento, preferiblemente,
con un canal que lo atraviesa (2) que conecta la parte del
recto/colon que reposa sobre el instrumento con la parte que reposa
por debajo de dicho instrumento. El canal sirve para ecualizar la
presión entre el entorno y el interior del intestino y para permitir
la evacuación del contenido del intestino. Los medios (8) para la
recogida, perfusión y presentación de contacto están posicionados en
el instrumento para reposar por encima del esfínter interno.
Un instrumento adecuado a este respecto es el
catéter conocido y descrito por Krog, y cols.
(WO-9108013) (Figuras 1, 2 y 3). Este instrumento
está bien adaptado para la provocación segmental y la recogida de
marcadores de inflamación liberados por perfusión de partes del
colon y el recto del paciente. Un importante componente del
instrumento es un tubo de catéter (1) a través del cual se extiende
un canal (2) que se abre en ambos extremos del tubo. El canal (2)
sirve para ecualizar la presión entre el intestino y el entorno
según el modo que se ha mencionado. Existe uno o más dispositivos
expandibles (3 y 3') alrededor de la parte del catéter que sale
hacia fuera a través del orificio anal para fijar el catéter en el
ano. Asimismo, a lo largo del catéter existen dispositivos
expandibles (4a, b, c y d) que rodean el catéter y que cuando se
expanden en el recto/colon delimitan segmentos rectales/colónicos
(5). El catéter también incluye canales (6) que se expanden dentro y
a lo largo de la pared del catéter y cada uno de ellos tiene una
apertura en la parte del catéter que, cuando se utiliza el catéter,
queda localizada en el exterior del cuerpo, y una apertura en uno de
los dispositivos expandibles (4) localizada a lo largo del tubo del
catéter. Estos canales (6) funcionan como medios de control para
expandir los dispositivos expandibles. El catéter incluye también
uno o más canales separados (7), teniendo cada uno de ellos una
apertura en la parte externa del catéter y además una apertura entre
los dispositivos expandibles que tienen como función delimitar el
segmento rectal/colónico. Estos canales mencionados (7) permiten que
se lleve a cabo la perfusión líquida hasta y desde los segmentos del
intestino (5) que se definen mediante dos dispositivos expandibles
(3' y 4a en la figura 1, 4a y 4b, 4c y 4d respectivamente en la
figura 2a). Dos dispositivos expandibles junto con los segmentos de
catéter intermedios que contienen una apertura o aperturas de canal
definen así un medio (8) que puede utilizarse para perfusión,
presentación de alergeno y recogida de marcadores de inflamación
liberados. Para la mayoría de los alergenos, se puede utilizar
perfusión líquida tanto para administrar alergeno como para recoger
marcadores de inflamación liberados. En el caso de determinados
alergenos, por ejemplo gluten, que es pegajoso y con forma de masa,
la provocación se lleva a cabo preferiblemente por separado
retirando el instrumento del recto/colon. Véase a continuación. Se
deberá proporcionar siempre un dispositivo expandible (4d en las
figuras 1 y 2a) y un canal de control asociado en cada extremo del
catéter que ha de insertarse posteriormente en el recto/colon.
Los dispositivos expandibles pueden presentarse
en forma de balones inflables.
Los canales (6 y 7) que se extienden en la pared
del catéter pueden presentar también la forma de tubos flexibles o
tubos que están unidos más o menos firmemente en la superficie
interior o la superficie exterior de la pared de catéter.
Tal como se ilustra en la figura 2, se puede
conseguir una mayor flexibilidad en relación con la parte del
recto/colon que se va a someter a perfusión/provocación colocando
los dispositivos expandibles (4a y 4b) que se pretende que definan
el segmento rectal/colónico (5) en el tubo (9) que se pueden empujar
por encima del tubo de catéter (1). En este caso, los canales (6 y 7
respectivamente) que conducen a dispositivos expandibles y a los
espacios entremedias tendrán preferiblemente la forma de tubos
flexibles o tubos que se pueden mover axialmente a lo largo de la
pared exterior del canal central. Si es posible, los canales se
pueden anclar más o menos firmemente en el tubo de
desplazamiento.
El instrumento ilustrado en las figuras 1 y 2 se
puede utilizar con métodos que implican la perfusión del recto/colon
(todo o parte del mismo) inicialmente con un tampón sin alergeno,
aplicando una composición de alergeno acuosa para provocación
rectal/colónica, retirando la composición de alergeno del
recto/colon, sometiendo a perfusión la parte del recto/colon que ha
sido provocada (la segunda perfusión) con una solución de tampón sin
alergeno. El líquido de perfusión se recoge al menos durante el
último proceso de perfusión para analizar el líquido en lo que se
refiere a marcadores de inflamación. Los valores obtenidos se
comparan con los valores obtenidos con individuos sanos. Cuando se
observan valores significativamente elevados, se toma como
indicación de que el individuo en cuestión sufre de
intolorancia/alergia a alimento contra el alergeno provocador. En
esta variante de la invención, el instrumento se saca del colon
entre la primera etapa de perfusión y la etapa de provocación y se
reemplaza antes de la segunda etapa de perfusión.
En un instrumento alternativo, se incluye el
alergeno en un tampón de perfusión. En este caso, se realiza
inicialmente una primera etapa de perfusión para limpiar la parte
del intestino que se va a someter a perfusión. En esta etapa del
proceso, la solución de perfusión está libre de alergeno. A
continuación, se somete a perfusión el intestino con una solución de
perfusión que contiene alergeno. Finalmente, se somete a perfusión
el intestino con una solución de perfusión sin alergeno. Cuando se
pone en práctica esta alternativa, no es necesario sacar el
instrumento de perfusión del intestino entre las diferentes etapas
de perfusión.
Es beneficioso también analizar el líquido de
perfusión desde la primera etapa de perfusión en lo que se refiere a
los mismos marcadores que los analizados en el último líquido de
perfusión y comparar los valores obtenidos, cuando se pone en
práctica estos dos modos de realización. Un valor elevado en la
última etapa de perfusión indica una alergia al alargeno en
cuestión.
Los líquidos/soluciones de perfusión están
normalmente tamponados, es decir, contienen algún tampón
fisiológicamente aceptable, como PBS. Las soluciones pueden incluir
asimismo cloruro sódico, cloruro potásico, manitol, glucosa,
polietilen glicol u otras sustancias conocidas que hacen que las
soluciones sean compatibles con la mucosa rectal/colónica.
En conjunción con la invención, los autores de la
invención han desarrollado un nuevo instrumento, tal como se define
en la reivindicación 1, que simplifica la provocación rectal y el
proceso de extracción de muestras. Dicho instrumento se muestra en
las figuras 4-5 e incluye una parte/dispostivo
expandible (10) que rodea el primer canal (2) que se abre en los
lados correspondientes de la parte expandible, y un segundo canal
(11) a través del cual se puede controlar la expansión de la parte
expandible (10), de manera que cuando se aplica el instrumento por
vía rectal en el recto (con la parte expandible expandida), la pared
exterior de dicha parte expandible entrará en contacto directo con
la membrana mucosa rectal; y que en la superficie exterior de
definición de la parte expandible lleva un alergeno que se puede
difundir y también un receptor para el marcador de inflamación. El
dispositivo expandible puede colocarse en una varilla de inserción
(12), para facilitar la manipulación del instrumento. La apertura de
canal (2) en ambos lados del dispositivo expandible sirve para
ecualizar la presión entre las partes de alrededor y las partes
internas del intestino. La parte expandible (10) se muestra en un
estado no expandido en la figura 4a, y un estado expandido en la
figura 4c.
El alergeno difundible está absorbido o unido por
absorción o bien con toda la superficie de la superficie de
definición exterior del dispositivo expandible, o bien con sub-áreas
de la misma (13a), tal como se muestra en las figuras 4b y 4c.
Cuando el dispositivo expandible también presenta receptores unidos
destinados específicamente a la captura de un marcador de
inflamación, el receptor y el alergeno están presentes sobre las
mismas sub-áreas mutuamente (13a y 13b) o en diferentes áreas (13b).
El receptor estará unido a su sub-área con uniones que son capaces
de soportar las condiciones que prevalecen en el recto, normalmente
uniones covalentes. Entre los ejemplos de receptores se incluyen
anticuerpos que son específicos para el marcador que se va a
capturar/determinar (ensayar).
De acuerdo con un modo de realización
alternativo, la superficie de definición exterior lleva receptores
para el marcador de inflamación.
El material con el que se fabrica el dispositivo
expandible del instrumento de la invención puede ser del mismo tipo
que el de los dispositivos expandibles de las figuras
1-2 (véase Krog, y cols., y cols.,
WO-A-9108013). El dispositivo
expandible tendrá pues la forma de un balón inflable, hecho de
caucho de látex, por ejemplo. Se puede utilizar una bola de caucho
elástico (14) para expandir y vaciar un dispositivo de tipo balón
expandible.
El instrumento se puede insertar fácilmente a
través del ano, de manera que los dispositivos expandibles pasan más
allá del esfínter interno. Por razones prácticas, el instrumento no
deberá insertarse más allá de la localización en la que se funde el
recto con el colon en un codo recto. Cuando está en un estado no
expandido, el diámetro del dispositivo expandible será
preferiblemente inferior al diámetro del ano, es decir inferior a
15-20 mm, siendo 5 mm una medida mínima óptima. La
superficie de definición del dispositivo alcanzará la membrana
mucosa del recto cuando esté en estado expandido, lo que significa
que el dispositivo será capaz de expandirse hasta un diámetro de 20
a 70 mm. Tal como se ha mencionado antes, el dispositivo expandible
puede ser un balón inflable. El instrumento incluirá a menudo una
varilla de inserción (12) estando el dispositivo expandible colocado
en el extremo delantero de la varilla. La varilla puede tener una
longitud variable, si bien para penetrar completamente en el recto,
la varilla tendrá preferiblemente una longitud mínima de 180 mm con
la adición de otros 50-100 mm que no necesitan
penetrar en el recto. La varilla de inserción incluirá el canal de
ecualización de presión antes mencionado (2) y el canal de control
(11) destinado a controlar la expansión del dispositivo expandible.
La varilla puede estar hecha de plástico de PVC o algún material
similar.
Se inserta el instrumento en una posición
apropiada en el recto del paciente, con el dispositivo expandible en
un estado no expandido. Se difunde el alergeno en la membrana mucosa
rectal y, si el individuo en cuestión es alérgico al alergeno,
causará la liberación de marcadores de inflamación que a su vez se
difundirían en el lumen donde serán capturados (se unirán) por el
receptor. Una vez que el marcador se haya liberado y unido al
dispositivo expandible, se retirará el dispositivo y se analizará en
lo que se refiere al marcador unido. Un valor elevado en relación
con el valor normal indica que el paciente es alérgico al alergeno
presente en el dispositivo expandible. El valor normal puede ser un
valor que ha sido obtenido con un instrumento similar pero con la
diferencia de que no utilizar ningún alergeno difundible. Un valor
normal también puede ser un valor aplicable a una población sana y
normal.
El mejor modo de realización de la invención en
la fecha de prioridad del instrumento de la invención se muestra en
la figura 4. El modo de realización que ha proporcionado la mejor
prueba de que el método de diagnóstico funciona de manera eficaz se
ilustra en la parte experimental de la presente memoria descriptiva.
El autor de la invención considera que los métodos más prácticos son
aquellos en los que la provocación y recogida de marcadores
liberados al lumen se consiguen con uno solo y mismo
instrumento.
El estudio incluyó a nueve pacientes que padecían
de enfermedad celiaca. Los criterios de diagnóstico fueron los
siguientes:
a) Biopsia del intestino delgado que presentó una
atrofia villosa parcial o subtotal con ocasión del diagnóstico.
b) Recuperación histopatológica tras una dieta
sin gluten.
Se sometieron a ensayo todas las biopsias con un
solo patólogo sin que el patólogo tuviera un conocimiento
anterior.
Se volvió a diagnosticar a cinco de los pacientes
que sufrían de enfermedad celiaca e ingerían una dieta normal. Los
cuatro pacientes restantes consumieron una dieta sin gluten. Se
utilizaron voluntarios sanos, cuatro hombres y una mujer, que no
tenían antecedentes de enfermedad gastrointestinal como controles.
Los individuos de control tenían una edad media de 37 años (que
cubría un intervalo de 28 a 52 años de edad).
La técnica de perfusión empleada fue la técnica
descrita por Raab, y cols. (Am. J. Med. 87 (1992)
1453-59) con ciertas modificaciones adoptadas para
adaptar el instrumento para uso rectal. Brevemente, se utilizó un
tubo flexible de PVC de seis canales que tenía un diámetro interior
de 10 mm, un diámetro exterior de 16 mm y una longitud total de 38
cm. Se ataron tres balones inflables al tubo flexible, para obtener
un segmento de perfusión rectal de 8 cm de longitud. Se utilizaron
los canales o bien para inflar los balones o bien para realizar la
perfusión del segmento o administrar un marcador colorante en la
punta del tubo flexible. Se realizaron dos perfusiones rectales en
cada individuo en un solo y mismo día: perfusión basal y una
perfusión tres horas después de introducir gluten (ver más
adelante). Se estudiaron los participantes después de haber
permanecido en ayunas durante 17 horas y se les administró 4 litros
de solución laxante oral (Laxaborn®, TIKA, Lund, Suecia) como enema.
Se administró Mepiridene®, 25 mg, y Diazepam®, 2,5 mg, por vía
intravenosa como medicación previa. Se estudió el intestino por
endoscopia del recto y del colon sigmoide con el tubo flexible
colocado por encima del endoscopio (gastroscopio P2 de Olympus). Se
colocó el endoscopio en posición y después se utilizó para guiar el
tubo flexible hacia el recto. Una vez insertado el tubo flexible en
la posición deseada, se retiró el endoscopio y se llenó de aire los
balones. Se determinó el volumen de aire utilizado en parte por la
reacción de los participantes. Se interrumpío el suministro de aire
cuando los participantes sintieron una ligera presión en el
intestino. Finalmente, se comprobó la posición del tubo flexible con
ayuda de un fluoroscopio.
Se comenzó la perfusión a una velocidad de 3
ml/min. Con la ayuda de una bomba de jeringuilla (modelo 355, Sage
Instruments, Orion Research, Inc., Cambridge, MA, EE.UU).El tampón
de perfusión contenía NaCl 120 mM, KCl 5,4 nM, Na_{2}HPO_{4} 2
nM, glucosa 10 mM, manitol 35 mM y polietilen glicol (PEG; PM 4KD) 1
g/l. La solución de tampón tenía un pH final de
7,20-7,25 y una osmolalidad de 290 mosm/L. Se
mantuvo la solución a una temperatura de 37ºC durante la etapa de
perfusión. Se comenzó la recogida de muestras inmediatamente después
de que se aclarara el líquido. Se tomaron muestras a intervalos de
20 minutos durante un período de 80 minutos. Se añadió PEG
etiquetado con C^{14} (Pm 4 kD, Amercham Lab., Buckinhamshire,
Inglaterra), concentración final 2,3 mCi/L al perfusato como
marcador determinante de la recuperación. Se añadieron 10 ml de
aprotilina (10.000 KIU/mil) por litro de tampón de perfusión para
inhibir la actividad proteolítica. Para descartar que se produjeran
filtraciones desde el colon al segmento de perfusión, se añadió
solución rojo de fenol (50 mg/L en solución salina común
fisiológica) próxima al segmento a una velocidad constante (0,5
ml/min.).
Después de terminar el proceso de perfusión
basal, se desinflaron los balones, se retiró el tubo flexible y se
dejó a los participantes ir al baño antes de administrar un enema de
gluten. 135-150 minutos después de introducir el
gluten, se enjuagó el recto-sigmodeo con 500 ml de
tampón de perfusión con la intención de limpiar el recto de gluten y
detritus, tras lo cual se volvió a insertar el tubo flexible de
perfusión. Se comenzó la segunda perfusión rectal 180 minutos
después de la provocación de gluten y se continuó durante 180
minutos.
Se suspendió gluten de trigo
(6,2-6,5 g, gluten de trigo impuro, Sigma Chemical
Co., St. Louis, Misouri, EE.UU.) en 25 ml de tampón de perfusión. Se
inyectó la suspensión en el recto con la ayuda de una jeringuilla de
60 ml, estando tumbado el participante de lado. A continuación, se
dejó que el participante se pusiera lo más cómodo posible y se le
instruyó que retuviera el enema 60 minutos.
Se recogieron todas las muestras en hielo y se
añadió 1 ml de aprotilina (10.000 KIU/ml) a cada muestra (60 ml) de
perfusato para inhibir la actividad proteolítica. Se congelaron las
muestras que no fueron analizadas inmediatamente a -70ºC. Se
determinó C^{14} por centelleo de líquidos y recuento (10 minutos)
de muestras (1 ml). Se midió el rojo de fenol
espectrofotométricamente a 520 nm tras la alcalinización a un pH 11,
cuando las muestras estuvieron rojas tras la determinación visual.
Se midieron ECP, histamina, MPO y albúmina por duplicado por radio
inmuno ensayo (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suecia). Se midió
Prostaglandina E_{2}, por duplicado por
radio-inmuno ensayo (DuPont, Dreich, Alemania), se
midieron IL-6 y IL-8 por ensayo de
inmuno enzima (Medgenix, Bruselas, Bélgica).
Se determinaron los resultados como valores
medios +/- error típico y un intervalo de confianza del 95%. Se
llevaron a cabo los cálculos estadísticos con un ensayo U de
Mann-Whitney. Cuando la concentración de MPO, ECP,
histamina, PGE_{2}, IL-6 o IL-8 en
el líquido rectal estuvo por debajo del nivel de detección para los
métodos correspondientes, se colocó la concentración inmediatamente
por encima del nivel de detección en los cálculos (MPO = 7,9
\mug/L; ECP = 1,9 \mug/L; histamina = 0,9 \mu/L; PGE_{2} = 1
\mug/L; IL-6 = 1 \mug/L; y IL-8
= 1 \mug/L).
Todos los participantes del estudio fueron
capaces de soportar la perfusión rectal y ninguno de ellos
desarrolló síntomas debido a la provocación de gluten. La
provocación indujo un aumento de la liberación de marcadores de
inflamación, siendo este aumento 25 veces mayor para los marcadores
de granulocitos neutrófilos (v.g., mieloperoxidasa), por término
medio 3 veces mayor para proteínas básicas eosinófilas (de
eosinofilos) y para PGE_{2}, por término medio 7 veces mayor para
citoquinas (v.g., IL-6 y IL-8) y en
el caso de algunos participantes hasta un aumento 20 veces mayor
para histamina (marcador para células cebadoras/basófilos). En el
caso de los participantes/pacientes que padecían de enfermedad
celiaca, la provocación del gluten en el recto tuvo como resultado
un aumento 4 veces mayor en la filtración de la mucosa, definido
como la liberación de proteínas de plasma (albúmina) al lumen del
recto.
Claims (4)
1. Un instrumento para captar marcadores de
inflamación del recto de un paciente que comprende una parte
expandible (10) que rodea un canal central (2) que se abre hacia el
lado exterior de la parte expandible (10),
otro canal más (11) a través del cual se puede
controlar la parte expandible (10) de manera que cuando se aplica el
dispositivo en el recto, la parte exterior de la parte expandible
(10) estará en contacto directo con la membrana mucosa del
recto;
caracterizado
porque
la superficie de definición
exterior de la parte expandible lleva un alergeno y un receptor para
un marcador de
inflamación.
2. Un instrumento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el alergeno se selecciona entre
proteínas vegetales y animales o sus fragmentos de alergeno
parcialmente hidrolizados, por ejemplo gluten como gliadina;
proteína de vaca como proteína láctea, proteína de soja.
3. Un instrumento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, caracterizado porque el
receptor se dirige hacia una sustancia seleccionada entre marcadores
de inflamación de granulocitos de neutrófilos, de granulocitos
eosinófilos, de granulocitos células cebadas/basófilos o marcadores
como citoquinas (v.g., IL-6 y IL-8)
y proteínas de plasma.
4. Un instrumento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, caracterizado porque el
receptor va dirigido a mieloperoxidasa, proteínas básica eosinófila,
histamina, una citoquina (como IL-6 o
IL-8), una prostaglandina como PGE2 o una proteína
de plasma como albúmina.
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