ES2232610T3 - Derivados de indolin-2-ona y su utilizacion como ligantes de los receptores de la ocitocina. - Google Patents

Derivados de indolin-2-ona y su utilizacion como ligantes de los receptores de la ocitocina.

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ES2232610T3
ES2232610T3 ES01919610T ES01919610T ES2232610T3 ES 2232610 T3 ES2232610 T3 ES 2232610T3 ES 01919610 T ES01919610 T ES 01919610T ES 01919610 T ES01919610 T ES 01919610T ES 2232610 T3 ES2232610 T3 ES 2232610T3
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dimethoxybenzyl
oxoindoline
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Loic Foulon
Georges Garcia
Claudine Serradeil-Le Gal
Gerard Valette
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Sanofi Aventis France
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Abstract

Compuesto bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiómeros de fórmula: **(Fórmula)** en la que: - R0 representa un grupo elegido entre: **(Fórmula)** en la que: - Z1 representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi o trifluorometilo; - Z2 representa un átomo de hidrógeno, de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo (C3-C5)cicloalquilo, (C1-C4)alcoxi, un grupo (C3-C5)cicloalcoxi, o (C1-C4)polifluoroalquilo; - R5 representa T1W en el que T1 representa -(CH2)m, m pudiendo ser igual a 0 o a 1, W representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxicarbonilo (o carboxilo), (C1-C4)alcoxicarbonilo, 1, 3-dioxolan-2-ilo, , 1, 3-dioxan-2-ilo, o bien W representa un grupo -NR6R7 en el que R6 y R7 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo (C1-C4)alquilsulfonilo o fenilsulfonilo en el que el grupo fenilo puede ser mono, di o trisubstituido por Z5; o bien R6y R7 forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo morfolinilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un oxo, o bien R6 y R7 forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z3; o bien R6 y R7 forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z4; o bien W representa un grupo -NR8COR9 en el que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4) alquilo, y R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, bencilo, piridilo, fenilo, dicho grupo fenilo pudiendo ser mono, di o trisubstituido por Z5; o bien R9 representa un grupo -NR10R11 en el que R10 y R11 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un (C1-C4)alquilo, o bien R10 y R11 forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo, o bien R9 representa un grupo pirrolidin-2-ilo o 3-ilo, piperidin-2-ilo, 3-ilo o 4-ilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z7; o bien R9 representa un grupo -T2-R12 o -T2-COR12 en el que T2 representa -(CH2)n-, n pudiendo ser igual a 1, 2, 3 y 4, y R12 representa un grupo (C1-C4)alcoxi o -NR10R11, R10 y R11 siendo según se los ha definido más arriba.

Description

Derivados de indolin-2-ona y su utilización como ligantes de los receptores de la ocitocina.
La presente invención tiene como objeto los nuevos derivados de la indolin-2-ona, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos nuevos derivados son ligandos potentes y selectivos de los receptores de la oxitocina y, por lo tanto, se los puede utilizar en tanto que principio activo en composiciones farmacéuticas, principalmente en los ámbitos obstétrico o ginecológico.
La oxitocina (OT) es una hormona neurohipofisaria de estructura no peptídica cíclica parecida a la de la arginina vasopresina (AVP). Los receptores de la oxitocina se hallan esencialmente sobre el músculo liso del útero y sobre las células mioepiteliales de las glándulas mamarias. Así, la oxitocina tiene un papel importante en el parto puesto que intervienen en la contracción del músculo uterino y en la lactación. Además, los receptores de la oxitocina también están localizados en otros tejidos periféricos y en el sistema nervioso central; por lo tanto, la oxitocina puede tener efectos en los ámbitos cardiovascular, renal, endocrino o comportamental.
En algunas solicitudes de patente se ha descrito a los derivados de la indolin-2-ona como ligandos de los receptores de la vasopresina y eventualmente de los receptores de la oxitocina; podemos citar las solicitudes de patente WO 93/15051, EP 636608, EP 636609, WO 95/18105, WO 97/15556 y WO 98/25901. Hasta el presente, no se ha descrito ningún derivado de la indolin-2-ona como ligando potente y selectivo de los receptores de la oxitocina.
Actualmente se ha descubierto que determinados derivados de la indolin-2-ona son ligandos potentes y selectivos de los receptores de la oxitocina.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo nuevos derivados de indolin-2-ona bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros de fórmula:
1
en la que:
- R_{0} representa un grupo elegido entre:
(i):
2
en la que:
-
Z_{1} representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo (C_{3}-C_{5})cicloalquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo (C_{3}-C_{5})cicloalcoxi, o (C_{1}-C_{4})polifluoroalquilo;
-
R_{5} representa T_{1}W en el que T_{1} representa -(CH_{2})_{m}, m pudiendo se igual a 0 o a 1, W representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxicarbonilo (o carboxilo), (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo. 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo,
o bien W representa un grupo -NR_{6}R_{7} en el que R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo o fenilsulfonilo en el que el grupo fenilo puede ser mono, di o trisubstituido por Z5; o bien R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo morfolinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un oxo, o bien R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3}; o bien R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{4};
o bien W representa un grupo -NR_{8}COR_{9} en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, bencilo, piridilo, fenilo, dicho grupo fenilo pudiendo ser mono, di o trisubstituido por Z_{5}; o bien R_{9} representa un grupo -NR_{10}R_{11} en el que R_{10} y R_{11} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{10} y R_{11} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{9} representa un grupo pirrolidin-2-ilo o 3-ilo, piperidin-2-ilo, 3-ilo o 4-ilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{7}; o bien R_{9} representa un grupo -T_{2}-R_{12} o -T_{2}-COR_{12} en el que T_{2} representa -(CH_{2})_{n-}, n pudiendo ser igual a 1, 2, 3 y 4, y R_{12} representa un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o -NR_{10}R_{11}, R_{10} y R_{11} siendo según se los ha definido anteriormente;
o bien W representa un grupo -CONR_{13}R_{14} en el que R_{13} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, un mono- o polifluoro (C_{1}-C_{4})alquilo, y R_{14} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, fenilo eventualmente substituido por Z_{5}, un grupo -T_{4}-R_{15} en el que T_{4} representa -(CH_{2})_{q}, con q igual a 1, 2, 3 o 4, y F_{15} representa un grupo hidroxilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino, fenilo eventualmente mono-, disubstituido por Z_{5}, un pirid-2-ilo, 3-ilo o 4-ilo, un grupo -NR_{16}R_{17} en el que R_{16} y R_{17} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{16} y R_{17} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un grupo morfolinilo eventualmente mono o disubstituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{16} y R_{17} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3}, o bien R_{16} y R_{17} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{5}, quedando bien entendido que cuando q = 1, R_{15} es diferente de hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino, -NR_{16}R_{17}; o bien R_{13} y R_{14} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo morfolinilo eventualmente mono o disubstituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3}; o bien R_{13} y R_{14} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, hexahidroacepinilo, dichos grupos pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroacepinilo, siendo eventualmente mono o disubstituidos por Z_{8};
o bien W representa un grupo OR_{18} en el que R_{18} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo o -T_{3}-R_{19} en el que T_{3} representa -(CH_{2})_{p}-, p pudiendo ser igual a 2, 3 y R_{19} es elegido entre los grupos hidróxilo, trifenilmetoxi, -NR_{20}R_{21} en el que NR_{20} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo y R_{21} representa átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, tetrahidrofuranilmetilo o tetrahidropiranilmetilo, o bien R_{20} y R_{21} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo morfolinilo eventualmente mono o disubstituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3} o bien R_{20} y R_{21} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{5};
-
Z_{3} representa un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, piridilo o fenilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo;
-
Z_{4} representa un oxo, un átomo de flúor, un hidróxilo, un (C_{1}-C_{4})alquilo, un bencilo, un amino, un (C_{1}-C_{4})alquilamino; un di(C_{1}-C_{4})alquilamino, un (C_{1}-C_{4})alcoxi, un (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, un (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino;
-
Z_{5} representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo hidróxilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
Z_{7} representa un átomo de flúor, un grupo hidróxilo, un grupo hidroxi (C_{1}-C_{4})alquilo, un (C_{1}-C_{4})alcoxi, un (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilo;
-
Z_{8} representa un átomo de flúor, un grupo hidróxilo, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{3}-C_{6})cicloalquilo, bencilo, amino, (C_{1}-C_{4})alquilamino, di (C_{1}-C_{4})alquilamino, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino, (C_{3}-C_{6})cicloalcoxi, hidroxicarbonilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
CONR_{23}R_{24} en el que R_{23} y R_{24} representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un (C_{1}-C_{4})alquilo, un mono o polifluoro (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{23} y R_{24} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo o piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{3}, un difluorometilideno;
3
-
Z_{6} representa un aromo de cloro o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
R_{1} representa un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo que comporta eventualmente una doble o una triple unión; (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo; feniloxicarbonilo o un grupo T_{1}-R_{22} en el que T_{1} es según se lo ha definido anteriormente y R_{22} representa un grupo hidróxilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
R_{2} y R_{4} representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
R_{3} representa un átomo de cloro o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo; (C_{1}-C_{4})alcoxi; hidróxilo; un grupo (C_{1}-C_{4})carbamoilo; un (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilamino; nitro; ciano; trifluorometilo; amino; (C_{3}-C_{6})cicloalquilamino; (C_{1}-C_{4})alquilamino; di (C_{1}-C_{4})alquilamino; tri (C_{1}-C_{4})alquilamonio, A-, A- siendo un anión; pirolidin-1-ilo; piperidin-1-ilo; piperazin-1-ilo; morfolin-4-ilo o hexahidroacepin-1-ilo;
-
X e Y representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifouorometoxi;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
Por alquilo se entiende un radical monovalente hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado.
Por (C_{1}-C_{4})alquilo se entiende un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono como el metilo, el etilo, el n-propilo, el isopropilo, el n-butilo, el isobutilo, el sec-butilo o el terc-butilo.
Por alquileno se entiende un radical bivalente hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado.
Por alcoxi se entiende un radical 0-alquilo.
Por anión A' se entiende, por ejemplo, un Cl-, Br, l- o CH_{3}SO_{4}.
Por di(C_{1}-C_{4})alquilamino se entiende un radical amino substituido por dos radicales alquilo, que podrán ser idénticos o diferentes. Del mismo modo, para los tri (C_{1}-C_{4})amonio, los radicales alquilo podrán ser idénticos o diferentes.
Las sales de los compuestos según la invención se preparan según las técnicas bien conocidas por los profesionales del oficio. Las sales de los compuestos de fórmula (I) según la presente invención comprenden aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), así como sales farmacéuticamente aceptables. En tanto que ácido apropiado, podemos citar: el ácido pícrico, el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido tártrico, un ácido dibenzoiltártrico, un ácido mandélico o un ácido canforsulfónico, y los que forman sales fisiológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, el bromohidrato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el maleato, el fumarato, el 2-naftalenosulfonato, el paratoluenosulfonato, siendo el clorohidrato el preferido.
Cuando un compuesto según la invención presenta uno o más carbonos asimétricos, los isómeros ópticos de dicho compuesto también forman parte integrante de la invención. Cuando un compuesto según la invención presenta una estereoisomería, por ejemplo de tipo axial-ecuatorial o Z-E, la invención comprende todos los estereoisómeros de dicho compuesto.
La presente invención comprende los compuestos de fórmula (I) bajo forma de isómeros puros, y también en forma de mezcla de isómeros en las proporciones que sea.
Los compuestos (I) se aíslan bajo forma de isómeros puros mediante las técnicas clásicas de separación: se podrán utilizar, por ejemplo, recristalizaciones fraccionadas de una sal del racémico con un ácido o una base ópticamente activo cuyo principio es bien conocido, o las técnicas clásicas de las cromatografías sobre fase quiral o no quiral.
Los compuestos de fórmula (I) precedentes también comprenden aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno, de carbono o de halógeno, principalmente de yodo, de cloro o de flúor, han sido reemplazados por su isótopo radioactivo, por ejemplo el tritio o el carbono-14. Tales compuestos marcados son utilizados en los trabajos de investigación, del metabolismo o de farmacocinética, en los ensayos químicos en tanto que ligandos de receptores.
Los grupos funcionales eventualmente presentes en la molécula de los compuestos de fórmula (I) y en los intermediarios reactivos se pueden proteger, sea permanentemente sea de manera temporal, mediante grupos protectores que garantizan una síntesis unívoca de los compuestos esperados. Las reacciones de protección y desprotección se efectúan según técnicas bien conocidas por los profesionales del oficio. Por grupo protector temporal de las aminas o alcoholes, se entienden los grupos protectores tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. y Wuts P.G.M., Ed. Wiley Intersciences, 1999, y en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Se pueden citar, por ejemplo, los agrupamientos protectores temporales de aminas: bencilos, carbamatos (tales como el terc-butiloxicarbonilo, separables en medio ácido, y el beciloxicarbonilo separables por hidrogenólisis); los ácidos carboxílicos: ésteres de alquilo (como el metilo o el etilo, y el terc-butilo hidrolizables en medio básico o ácido) y los bencilicos hidrogenolizables; los alcoholes o los fenoles como los éteres de tetrahidropiranilo, metiloximetilo o metiletoximetilo; terc-butilo y bencilo; los derivados carbonilados tales como los acetatos lineales o cíclicos, como por ejemplo el 1,3-dioxano-2-ilo o el 1,3-dioxalan-2-ilo; y remitirnos a los métodos generales bien conocidos descritos en Protective Groups citada más arriba.
El profesional del oficio sabrá elegir los grupos protectores apropiados. Los compuestos de fórmula (I) pueden comportar grupos precursores de otras funciones que se generan ulteriormente en una o más etapas adicionales.
Una familia de compuestos según la invención está constituida por los derivados de indolin-2-ona en forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros de fórmula:
4
en la que:
R_{0} representa:
(i):
5
6
Z_{1}, Z_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Y, X son según se los ha definido para (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
Según otro de sus aspectos, la invención concierne a los compuestos de fórmula:
7
en la que R_{1} representa un grupo metilo o hidróxilo y R_{0}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I); bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
Una subfamilia de los compuestos según la invención está constituida por compuestos de fórmula:
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8
en la que R_{1} representa un grupo metilo o hidróxilo y R_{0}, R_{3}, R_{4} y X son según se los ha definido para (I) ; bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
Otra subfamilia de los compuestos según la invención está constituida por compuestos de fórmula:
9
en la que R_{1} representa un grupo metilo o hidróxilo y R_{0} es según se lo ha definido para (I); bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
Entre dichos compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Id), aquellos en los que R_{0} representa el grupo:
10
en particular el grupo:
11
en el que R_{5} es según se lo ha definido para (I) constituyen otro aspecto de la invención.
Entre estos compuestos últimamente mencionados, aquellos en los que R_{1} representa un grupo metilo constituyen otro aspecto de la invención.
Según otro de sus aspectos, la invención concierne a los compuestos elegidos entre:
5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxilbencil)-3-metilindolina-2-ona (Ejemplo 1);
5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-(isopropilamino)-2-metoxibencil)-3-metilindolina-2-ona (Ejemplo 56);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}acetamida (Ejemplo 70);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}-3-metilbutanamida (Ejemplo 73);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}benzamida (Ejemplo 74);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}nicotinamida (Ejemplo 76);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}-2-metoxiacetamida (Ejemplo 77);
3-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]anilino}-3-oxopropanoato de metilo
(Ejemplo 78);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}-3-metoxipropanamida (Ejemplo 81);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}-N-metilacetamida (Ejemplo 87);
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}metilmetanosulfonamida (Ejem-
plo 97);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N,N-dietilbenzamida (Ejemplo 102);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-i1]-N,N-dimetilbenzamida (Ejemplo 109);
5-Cloro-3-[2-cloro-5-(1-piperidinilcarbonil)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona (Ejemplo 112);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etilbenzamida (Ejemplo 114);
5-Cloro-3-(2-cloro-5-{[2-(metoximetil)-1-pirrolidinil] carbonil}fenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3- metilindolina-2-
ona (Ejemplo 119);
5-Cloro-3-{2-cloro-5-[(2-metil-1-piperidinil)carbonil]fenil}-l-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona (Ejemplo 122);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-metilbenzamida (Ejemplo 124);
1-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil}-2-piperidinacarboxilato de
metilo (Ejemplo 131);
5-Cloro-3-{2-cloro-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona
(Ejemplo 134);
5-Cloro-3-{2-cloro-5-[(2-metoxietoxi)metil]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona (Ejemplo 142);
5-Cloro-3-[2-cloro-5-(4-morfolinilmetil)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona (Ejemplo 148);
5-Cloro-3-(2-cloro-5-{[2-(4-morfolinil)etoxi]metil}fenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona (Ejemplo 152);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-3-hidroxipiperidina (Ejemplo 194);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-(R)-3-hidroxipiperidina (Ejemplo 195);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-4-metoxipiperidina (Ejemplo
166);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il] -benzoil]-3-etoxipiperidina (Ejemplo
167);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il] -benzoil]-(R; S)-2,6-dimetilpiperidina
(Ejemplo 189);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-(R)-2-etoxicarbonilpiperidina
(Ejemplo 175);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-(R)-2-N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina (Ejemplo 169);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-(R)-2-(N-metil-N-2,2,2-trifluoroetilaminocarbonil)piperidina (Ejemplo 170);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-(R)-2-pirrolidinocarbonilpiperidina (Ejemplo 168);
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-benzoil]-(S)-2-metilpiperidina (Ejemplo 174);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-feniletil)benzamida (Ejemplo 185);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(4-piridimetil)benzamida, clorhidrato (Ejemplo 188);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(3-piridimetil)benzamida (Ejemplo 201);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-piridimetil)benzamida (Ejemplo 200);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-metoxietil)benzamida (Ejemplo 184);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida,
clorhidrato (Ejemplo 177);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
(Ejemplo 178);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-pirrolidinoetil)benzamida,
clorhidrato (Ejemplo 182);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-piperidinoetil)benzamida, clorhidrato (Ejemplo 183);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)benzamida (Ejemplo 198);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-[2-(piridin-4-il)etil)benzamida,
clorhidrato (Ejemplo 179);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-[2,2,2-trifluoroetil)benzamida,
clorhidrato (Ejemplo 180);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-metil-N-[2,2,2-trifluoroetil)benzamida
(Ejemplo 171);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-isopropilbenzamida (Ejemplo
187);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, clorhi-
drato (Ejemplo 202);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-ciclohexilbenzamida (Ejemplo 192);
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-[3-(piridin-4-il)propil]benzamida (Ejemplo 204);
bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según el Esquema 1 siguiente:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
12
En este esquema, R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I), y para (Ip), R'_{0}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, X' e Y' representan respectivamente o bien a R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I), o bien a un grupo precursor de R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I), quedando entendido que R'_{1} es diferente del hidrógeno.
La presente invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) que se caracteriza porque:
a)
se hace reaccionar en presencia de una base un compuesto de fórmula:
13
en la que X, Y, R'_{0} y R'_{1}, son según se los ha definido para (I), con un halogenuro de fórmula:
14
en la que Hal representa un átomo de halógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} son según se los ha definido para (I);
b)
o bien, cuando R_{1} representa un grupo electrófilo, se transforma el compuesto de fórmula:
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15
en la que R_{0}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I), mediante la acción de un derivado R_{1}-Z en el que Z representa un grupo de salida, en presencia de una base:
c)
o bien, cuando R_{1} = OH, se hace reaccionar un derivado de la isatina de fórmula:
16
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I), con un derivado organometálico R_{0}-M o R_{0}MgHal, R_{0} siendo según se lo ha definido para (I), M siendo un átomo de metal, y Hal un átomo de bromo o de yodo;
d)
o bien se somete al compuesto de fórmula:
17
en la que R'_{0}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, X' e Y' representan respectivamente o bien a R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y según se los ha definido para (I), o bien a un grupo precursor de R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y, a un tratamiento ulterior para transformar a uno cualquiera de los grupos R'_{0}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, X' e Y' en, respectivamente, R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y según se los ha definido para (I), de acuerdo con reacciones bien conocidas por el profesional del oficio.
La reacción descrita en a) se efectúa preferentemente con un compuesto (I) en el que Hal = Cl o Br, utilizando como base un hidruro metálico como el hidruro de sodio o un alcoholato alcalino como el terc-butilato de potasio en un solvente anhidro como la dimetilformamida o el tetrahidrofurano.
En la reacción descrita en b) por grupo de salida se entiende, por ejemplo, un átomo de halógeno como el cloro, el bromo o el yodo o bien un grupo ester sulfónico como el para-toluenosulfonato. Preferentemente, se hace reaccionar sobre el compuesto (III) un halogenuro R_{1}-Hal, siendo R_{1} según se lo ha definido para (I) y Hal un átomo de halógeno, preferentemente de yodo, en presencia de una base; se operará, por ejemplo, en presencia de una base como un alcoholato alcalino como el terc-butilato de potasio, en un solvente etéreo como el tetrahidrofurano o bien en presencia de un carbonato como el carbonato de sodio, potasio o cesio en un solvente como la dimetilformamida o el acetonitrilo.
Óptimamente, en la reacción descrita en c) se hace reaccionar sobre el compuesto de fórmula (IV) un magnesiano R_{0}Mg-Hal, R_{0} siendo según se lo ha definido para (I) o (Ip) y Hal siendo un átomo de bromo o preferentemente de yodo, o bien se hace reaccionar sobre el compuesto (IV) un derivado R_{0}M en el que M es preferentemente un átomo de litio. Este derivado R_{0}Li se obtiene o bien por litiación directa, por ejemplo por acción del butil-litio o del diisopropilamiduro de litio según Heterocycles 1993, 35(1), 151-169; o bien por una reacción de intercambio halógeno-litio según Organolithium Methods, Pergamon Press, Nueva York, 1988, o J. Am. Chem. Soc. 1956, 2217. Estas reacciones se efectúan preferentemente dentro de un solvente anhidro como el éter dietílico o el tetrahidrofurano.
La transformación del compuesto (Ip), precursor del compuesto (I) descrito en d) se efectúa según las técnicas clásicas.
Además, los compuestos (I) se podrán obtener a partir de otro compuesto (I) por transformación de uno de los substituyentes R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X o Y, y en particular R_{0}, R_{1}, o R_{3}. Por ejemplo:
-
los compuestos (I) en los que R_{3} = -NH_{2} se podrán obtener por reducción de los compuestos (I) correspondientes en los que R_{3} = -NO_{2}, por ejemplo por la acción del ácido clorhídrico en presencia de estaño dentro de un alcohol como el etanol;
-
los compuestos (I) en los que R_{3} representa un grupo (C_{1}-C_{4})alquilamino o di (C_{1}-C_{4})alquilamino se podrán obtener a partir de los compuestos (I) correspondientes en los que R_{3} = -NH_{2} por una reacción de aminación reductora. Podemos remitirnos a J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862 y operar mediante la acción de un aldehído en (C_{1}-C_{4})alquilo en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, o incluso a J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(25), 7812 y operar mediante acción de un ácido en (C_{1}-C_{4})alquilo en presencia de borohidruro de sodio. También se podrán utilizar las reacciones clásicas de N-alquilación, por ejemplo haciendo actuar sobre el grupo amino un halogenuro de (C_{1}-C_{4})alquilo en presencia de dimetilformamida y de carbonato de potasio;
-
los compuestos (I) en los que R_{3} representa un (C_{1}-C_{4})alcoxi se podrán obtener a partir de los compuestos (Ip) correspondientes en los que R'_{3} = OH por una reacción clásica de O-alquilación, por ejemplo mediante acción de un halogenuro de (C_{1}-C_{4})alquilo en presencia de dimetilformamida y de carbonato de cesio o de potasio;
-
los compuestos (I) en los que R_{3} representa un (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilamino se podrán obtener a partir de los compuestos (1) correspondientes en los que R'_{3} = -NH_{2}, por ejemplo mediante una acilación clásica como la acción de un cloruro de ácido en (C_{1}-C_{4})alquilo, en presencia de una base como la trietilamina, en un solvente como el diclorometano;
-
los compuestos (I) en los que R_{3} representa una amina cíclica o un morfolin-4-ilo se podrán obtener a partir de los compuestos (I) correspondientes en los que R'_{3} = -NH_{1} según el método descrito en Tetrahedron, 1989, 45(3), 629-636.
-
los compuestos (I) en los que R_{0} representa un grupo:
18
se podrán obtener a partir de los compuestos de fórmula (I) correspondientes mediante transformación del grupo R_{5} según las reacciones clásicas, por ejemplo, de alquilación, acilación, oxidación, reducción y aminación bien conocidas por el profesional del oficio. Los compuestos (III) se prepararán por deshalogenización de los compuestos de fórmula:
19
en la que R_{0}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y, son según se los ha definido para (I) y Hal representa un átomo de cloro, bromo o yodo, por ejemplo, por acción de un dialquil-amiduro de litio saturado como el diisopropilamiduro de litio (LDA) por analogía con el método descrito por N. Newcom et al. en J. Am. Chem. Soc. 1990, 5186-5193.
En general, el compuesto (IV) se obtiene mediante acción del compuesto (1) sobre el derivado de la isatina de fórmula:
20
en la que X e Y son según se los ha definido para (I) en las mismas condiciones que las descritas precedentemente para la preparación del compuesto (I) a partir del compuesto (II). Los derivados de la isatina (2) son compuestos comerciales o se los prepara según los métodos descritos en Tetrahedron Letters 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters 1994, 35, 7303-7306; J. Org. Chem. 1977, 42, 1344-1248 y en Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzjy y A.J. Boulton, Academic Press, Nueva York, 1975, 18, 2.58.
Los compuestos (II) se pueden sintetizar según diferentes métodos descritos principalmente en las solicitudes de patente EO 526348 y WO 95/18105.
El Esquema 2 ilustra determinadas vías de obtención de los compuestos (II):
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
21
Por R_{1} nucleófilo, se entiende un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi.
Los compuestos (II) en los que R_{1} representa un grupo electrófilo, por ejemplo un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula:
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22 
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en la que R_{0}, X e Y son según se los ha definido para (I), por acción de un derivado R_{1}-Z en el que Z representa un grupo saliente, en las mismas condiciones que las descritas precedentemente para el paso del compuesto (III) al compuesto (I).
El compuesto (V) por los general se sintetiza:
\bullet
bien mediante deshidroxilación del compuesto (II) correspondiente en el que R_{1} = OH, por acción del cloruro de estaño en medio ácido según el método descrito en Tetrahedron 1996, 52(20), 7003-7012 o por acción del trietilsilano según Bioorganic and Medicinal Letters, 1997, 7(10), 1255-1260;
\bullet
bien mediante una reacción de ciclización en medio ácido fuerte como por ejemplo el ácido sulfúrico, del compuesto de fórmula:
23
en la que R_{0}, X e Y son según se los ha definido para (I); siendo dicho compuesto (VII) obtenido él mismo por reacción de condensación entre un derivado de ácido \alpha-hidroxiacético de fórmula:
24
R_{0} siendo según se lo ha definido para (I) con un amino benceno de fórmula:
25
en la que X e Y son según se los ha definido para (I).
Los compuestos (3) son comerciales o se los sintetiza a la manera clásica.
Los compuestos de fórmula (VIII) son comerciales o se los sintetiza según métodos bien conocidos del profesional del oficio. Podemos remitirnos, sobre todo, a J. Med. Chem., 1987, 30(8), 1447.
Otras reacciones pueden conducirnos también a los compuestos (V). Podemos citar:
- la reacción de Brunner descrita en Tetrahedron 1986, 42(15), 4267-4272:
26
- la reacción de ciclización en presencia de ácido fórmico descrita en J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1986, 1, 349-360:
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27
- las reacciones de ciclización siguientes:
28
según J. Chem. Soc., 1985, 107(2), 435-443:
29
según Tetrahedron 1996, 52(20), 7003-7012.
Los compuestos (II) en los que R_{1} representa un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi se obtienen a partir de los compuestos de fórmula:
30
en la que R_{0}, X e Y son según se los ha definido para (I) y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo de cloro, por acción del alcohol R_{1}H correspondiente;
El compuesto (VI) se prepara a partir del compuesto (II) correspondiente en el que R_{1} = OH, por acción del cloruro de tionilo en presencia de piridina dentro de diclorometano.
Los compuestos (III) en los que R_{1} = OH por lo general se preparan a partir de la isatina correspondiente de fórmula:
31
en la que X e Y son según se los ha definido para (I), según el método descrito precedentemente para la preparación de los compuestos (I) en los que R_{1} = OH a partir de los compuestos (IV).
Cuando R_{1} no representa a un grupo hidroxi, los compuestos (II) también se pueden preparar según el Esquema 3 a continuación:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
[R_{1} \neq OH]
32
En este Esquema 3, R_{0}, R_{1}, X e Y son según se los ha definido para (I) y R_{1} no representa un grupo hidroxi y M representa, por ejemplo, un átomo de litio o MgHal, Hal siendo un átomo de halógeno.
El paso del compuesto (X) al compuesto (IX) para que dé el compuesto (II) se efectúa principalmente según el método descrito en J. Chem. Soc. 1957, 1928.
Los halogenuros de bencilo (1) son conocidos o se preparan por métodos conocidos. Podemos citar, por ejemplo, a J.V. Rajanbabu, J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712 y las publicaciones citadas en EP 636609.
De un modo general, los derivados halogenometilbenceno (1) se pueden preparar por acción de las N-halogenosuc-
cinimidas sobre los derivados de metilbenceno correspondientes y según EP 229566. La reacción se efectúa dentro de un solvente como el tetracloruro de carbono en presencia de peróxido de diberzoilo. También se puede preparar un derivado de halogenometilbenceno a partir de un derivado de hidroximetilbenceno correspondiente por acción de tribromuro de fósforo en éter dietílico o por acción del cloruro de tionilo.
En todos los estadios del proceso, se puede formar intermediariamente un compuesto intermediario de tipo (IIp), (IIIp) y (IVp), en la que por lo menos uno de los substituyentes ha sido reemplazado por uno de sus gripos precursores. Estos compuestos (IIp), (IIIp) y (IVp) serán transformados, por medio de reacciones clásicas, en (II), (III) y (IV) respectivamente. El profesional del oficio sabrá adaptar las reacciones anteriormente mencionadas a los compuestos(IIp), (IIIp) y (IVp).
Los compuestos según la invención han sido objeto de estudios bioquímicos y farmacológicos. La afinidad de los compuestos según la invención para los receptores de la oxitocina se ha determinado con un test de enlace in vitro, utilizando el método descrito por J. Elands et al. en Eur. J. Pharmacol. 1987, 147, 197-207. Este método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de un análogo radioyodado de la oxitocina a los receptores de la oxitocina en una preparación de membrana de receptores ocitócicos humanos uterinos. Las Cl_{50} (concentración inhibidora del 50% del enlace del análogo radioyodado de la oxitocina a sus receptores) son débiles y varían de 10^{-10} a 10^{-6} en esta última prueba.
La afinidad de los compuestos según la invención para los receptores humanos V_{1a} (método descrito por M. Thibonnier et al. en J. Biol. Chem. 1994, 269, 2204-3310, V_{1b} (método descrito por T. Sugimoto et al. en J. Biol. Chem. 1994, 269, 27088-27092), y V_{2} (método descrito por M. Bimbauer et al. en Nature (Lond.) 1992, 357, 333-335) de la vasopresina también ha sido estudiada. Los compuestos estudiados son poco afines o no lo son en absoluto para los receptores V_{1a}, V_{1b} y V_{2}. A título indicativo, el compuesto del Ejemplo 1 presenta una Cl_{50} inferior a 50 nM, con los receptores V_{1a}, V_{1b} y V_{2} siendo superiores a 1 \muM.
El carácter agonista o antagonista de los compuestos se determina in vitro con un test de medición de calcio intracelular sobre células que exprese los receptores ecitócicos humanos según la técnica general descrita en Am. J. Physiol. 268 (Heart Circ. Physiol. 37), 1995, H404-H410.
Cuando los compuestos según la invención se comportan como antagonistas, su Cl_{50} está comprendido, óptimamente, entre 0,5\muM y 0,5 nM. A título de ejemplo, el enantiomero dextrógiro del Ejemplo 1 es antagonista, con una Cl_{50} de 3,2 \pm 1,9 nM.
Los compuestos según la invención, ligandos potentes y selectivos de los receptores de la oxitocina, son particularmente interesantes en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos dependientes de la oxitocina.
Serán particularmente interesantes para la cicatrización, para la analgesia y la ansiólisis (prevención del dolor y de la ansiedad), la depresión, la esquizofrenia, el autismo, el síndrome obsesivo-compulsivo, para el comportamiento materno (facilitación del reconocimiento y de la aceptación madre-hijo) y social, la memoria, la regulación de la ingesta de alimentos y de bebidas, la drogodependencia, el destete y la motivación sexual. Se los podrá utilizar ventajosamente en los trastornos de la esfera urogenital, principalmente en los campos obstétrico y ginecológico, sobre todo como agente tocolítico o relajante uterino o para controlar las contracciones del útero antes de que el embarazo haya llegado a término, para controlar el trabajo prenatal e incluso para controlar el trabajo preparatorio ante un parto por cesárea, para resolver los problemas de esterilidad, de fertilidad, controlar los nacimientos (aplicación veterinaria en particular), controlar el estro, la interrupción de la lactancia, el destete, la transferencia y la implantación de embriones; para tratar la endometriosis, las dismenorreas y también la incontinencia urinaria de esfuerzo de urgencia, la hipertrofia benigna de la próstata y las disfunciones eréctiles, la hipertensión, la hiponatremia, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, y la angiogénesis, y para regular el almacenamiento de grasas por el adipocito.
Además, dada la función de la oxitocina sobre el control de la hormona luteinizante (J.J. Evans, J. Endocrin. 1996, 151, 169-174), se podrán utilizar los compuestos de la invención para inducir la contracepción.
Además, los compuestos según la invención se podrán utilizar, por sus efectos antitumorales, en los tumores de oxitocina secretantes, y particularmente en los cánceres de mama y de próstata.
La utilización de los compuestos según la invención para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, así como para la preparación de medicamentos destinados a tratar dichas enfermedades es parte integrante de la invención.
Por tanto, la presente invención tiene también como objeto las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según la invención o las sales, solventes o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los excipientes adecuados.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado: oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal o intraocular. Las composiciones farmacéuticas se preparan según las técnicas conocidas por el profesional del oficio.
A fin de lograr el efecto profiláctico o terapéutico deseado, cada dosis unitaria puede contener de 0,5 a 1.000 mg, preferentemente de 1 a 500 mg, de ingredientes activos combinados con un soporte farmacéutico. Dicha dosis unitaria puede ser administrada de 1 a 5 veces al día, a fin de administrar un dosificación diaria de 0,5 a 5.000 mg, preferentemente de 1 a 2.500 mg.
Los compuestos según la invención también podrán ser utilizados para la preparación de composiciones de uso veterinario destinadas a regular los nacimientos.
Los compuestos según la invención también podrán ser utilizados para la preparación de composiciones cosméticas. Dichas formulaciones se podrán presentar en forma de crema para su utilización tópica y se las destinará a combatir la lipólisis.
Las composiciones de la presente invención pueden contener, junto con los productos de fórmula (I) mencionados más arriba o sus sales, solventes e hidratos farmacéuticamente aceptables y, por ejemplo, principios activos que pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriormente citados. Así, la presente invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contengan varios principios activos asociados uno de los cuales sea un compuesto según la invención. En particular, la presente invención concierne a las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según la invención, antagonista de los receptores de la oxitocina con un compuestos V_{1a} antagonista. Este tipo de composición será particularmente útil en el tratamiento de las dismenorreas, de la endometriosis, del control del parto prematuro, y para controlar el trabajo preparatorio cara a un parto por cesárea.
La invención tiene por objeto, además, los productos que contienen un antagonista de los receptores de la oxitocina según se lo ha definido precedentemente y un antagonista de los receptores V_{1a} de la vasopresina para una utilización simultánea, independiente o escalonada temporalmente en el tratamiento de las dismenorreas, de la endometriosis, del control del parto prematuro, y para controlar el trabajo preparatorio cara a un parto por cesárea.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención, pero sin limitarla.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se han efectuado en cloroformo deuterado, excepto cuando se especifique lo contrario, a 200 MHz, y los desplazamientos químicos se expresan en p.p.m. Las abreviaciones utilizadas a partir de ahora son las siguientes: s = singlete; m = multiplete; d = doblete; t = triplete; q = quintuplete.
Todos los compuestos según la invención han sido objeto de análisis elemental orgánico efectuado por combustión a 1000ºC en presencia de oxígeno, utilizando una balanza de tipo Supermicro S4 Sartorius y un analizador elemental de tipo EA 1108. Los análisis centesimales de los elementos carbono, hidrógeno, nitrógeno y azufre obtenidos están de acuerdo con los resultados teóricos esperados.
Preparaciones
Preparación 1
N-(4-Clorofenil)-2-oxopropionamida, compuesto XI.1
A 22 g de cloruro de 2-oxopropionilo (preparado según Synthesis 19675, 163-164 a partir del ácido 2-oxopropiónico y de 1,1-dicloro dimetileter) en 350 ml de diclorometano, se les añaden, a -60ºC, 26,3 g de 4-cloro fenilamina en 250 ml de diclorometano y 35 ml de trietilamina. Se agita la mezcla reactiva a -60ºC durante 2 horas y después se le añaden, a -30ºC, 200 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico a 0,15 N y 500 ml de diclorometano. Se extrae la fase orgánica, se la lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,25 N y se la seca sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes bajo presión reducida y se cristaliza el residuo obtenido en el diclorometano; F = 151ºC.
Preparación 2
2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-(4-clorofenil)-2-hidroxipropionamida, compuesto IX.1
Se agitan a reflujo 0,18 g de magnesio y 2,57 g de 2-cloro-4-fluoro-1-yodobenceno en 30 ml de éter dietílico. Se añade la mezcla así obtenida, a -60ºC, a 0,99 g del compuesto XI.1 en 9 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reactiva a 20ºC durante 2 horas y después se le añade una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/diclorometano 1/1
(v/v) y después diclorometano/metanol 99/1 (v/v). El sólido así aislado se cristaliza en éter diisopropílico; F = 167ºC.
De la misma manera se preparan los compuestos siguientes:
N-(4-Clorofenil)-2-(2,5-dimetoxifenil)-2-hidroxipropionamida, compuesto IX.2; F = 145ºC
N-(4-Clorofenil)-2-(2-cloro-4-metilfenil)-2-hidroxipropionamida, compuesto IX.3; F = 116ºC
N-(4-Clorofenil)-2-(2-cloro-5-metilfenil)-2-hidroxipropionamida, compuesto IX.4; F = 147ºC
N-(4-Clorofenil)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxipropionamida, compuesto IX.5; F = 171ºC
Preparación 3
(2-Clorofenil)-N-(4-clorofenil)-hidroxiacetamida, compuesto VII.1
Se calienta a 200ºC una mezcla de 60 g de ácido (2-clorofenil)hidroxiacético y de 41 g de 4-clorofenilamina en 300 ml de 1,2-diclorobenceno. El montaje comprende un Dean-Stark, de manera que el agua formada se elimina durante la reacción. Se destilan alrededor de 150 ml de solvente y el compuesto se cristaliza el compuesto esperado a 20ºC.
El sólido obtenido se enjuaga con éter diisopropilico; F = 120ºC.
Del mismo modo se prepara el (2-clorofenil)-N-(4-metoxifenil)-hidroxiacetamida, compuesto VII.2, a partir de la 4-metoxifenilamina; F = 130ºC.
Del mismo modo se prepara el (2-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-clorofenil)-hidroxiacetamida, compuesto VII.3, a partir del ácido (2-cloro-4-fluorofenil)hidroxiacético (sintetizado según J. Med. Chem., 1987, 30(80), 1447, a partir del 2-cloro-4-fluorobenzaldeído y del bromoformo); F = 136ºC.
Preparación 4
5-Cloro-3-(2-clorofenil)indolin-2-ona, compuesto V.1
33
X = 5-Cl; Y = H
Se prepara, a 10ºC, una solución de 263 ml de ácido sulfúrico al 95% y 100 ml de oleum al 20%. Se agita dicha solución con 74 g del compuesto VII.1 durante 2 horas a 40ºC. A continuación se enfría la mezcla reactiva y después se la vierte sobre agua helada. El precipitado obtenido se filtra y después se lava con 100 ml de agua. Se disuelve el sólido en diclorometano y la solución así obtenida se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio y con agua y después se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporan los solventes bajo presión reducida y después se lava el sólido obtenido con éter dietílico; F = 201ºC.
De la misma manera se prepara el compuesto V.2 a continuación:
5-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)indolin-2-ona, compuesto V.2
34
X = 5-Cl; Y = H
F = 221ºC
Preparación 5
5-Metoxi-3-(2-clorofenil)indolin-2-ona, compuesto V.3
En una mezcla de ácido polifosfórico obtenida a partir de 65 ml de ácido fosfórico al 85% y de 130 g de anhídrido fosfórico, a una temperatura de 50ºC, se le añaden 20,1 g de 2-(2-clorofenil)-N-(4-metoxifenil)-2-hidroxiacetamida, compuesto VII.2, y después se mantiene la mezcla reactiva a dicha temperatura durante 6 horas. Después de enfriamiento, se trata con una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio hasta obtener un pH de 5. Se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, después se seca con sulfato de sodio anhidro. Se evapora parcialmente el solvente bajo presión reducida y se filtra el producto esperado; F = 179ºC.
Preparación 6
5-Cloro-3-(2-clorofenil)-3-metilindolin-2-ona, compuesto II.1
35
R_{1} = -CH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A una solución de 15 g del compuesto V.1 en 240 ml de tetrahidrofurano se le añaden, a -40ºC, 18,2 g de terc-butilato de potasio. Se agita la mezcla reactiva durante 5 minutos a 0ºC, y después se le añade a -60ºC una solución de 3,7 ml de yoduro de metilo en 80 ml de tetrahidrofurano. Una vez que la temperatura de la mezcla reactiva ha vuelto a 0ºC, se le añaden 100 ml de una solución acuosa saturada en cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. El sólido obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 1/9 (v/v). El sólido obtenido se cristaliza en n-pentano; F = 185ºC.
De la misma manera se preparan los compuestos II.2 a II.6 a continuación.
TABLA 1
36 
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37
Según el mismo modo operativo, se prepara la 5-metoxi-3-(2-clorofenil)-3-metil indolin-2-ona, compuesto II.7 a partir del 5-metoxi-3-(2-clorofenil)indolin-2-ona; F = 176ºC.
\newpage
Preparación 7
5-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metilindolin-2-ona, compuesto II.6
38
R_{1} = -CH_{3}; X = 5-Cl; y = H.
El compuesto II.6 descrito precedentemente también se puede preparar como sigue: Se calientan a 150ºC durante 5 horas 0,3 g del compuesto IX.1 y una solución preparada previamente de 5,3 g de anhídrido fosfórico en 3 ml de una solución acuosa de ácido fosfórico al 85%. Se vierte la mezcla reactiva sobre hielo, se le añade una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica así obtenida se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporan los solventes bajo presión reducida. El sólido obtenido se cristaliza en el n-pentano; F = 189ºC.
De la misma manera se prepara el compuesto 5-Cloro-3-(2,5-dimetoxifenilfenil)-3-metilindolin-2-ona, compuesto II.8;
39
R_{1} = -CH_{3}; X = 5-Cl; y = H
F = 163ºC
Preparación 8
5-Cloro-3-[2-cloro-5-(4-metil-1-piperacinil)fenil]-3-metilindolin-2-ona, compuesto II.9
40
R_{1} = -CH_{3}; X = 5-Cl; y = H
Se calienta a 120ºC durante 24 horas la mezcla compuesta de 0,5 g del compuesto II.6, 2,5 ml de dimetilsulfóxido, 3,6 ml de N-metilpiperacina, 1 g de carbonato de sodio y 0,1 g de yoduro cuproso. Después de volver a la temperatura ambiente, se filtran las sales sobre talco, se enjuaga el precipitado con dimetilsulfóxido y después con 60 ml de acetato de etilo. Se lava el filtrado con 40 ml de agua y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporan los solventes bajo presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano. Se aísla el producto esperado después de retomar el residuo sólido con éter diisopropílico después de filtración; F = 155ºC.
\newpage
Preparación 9
5-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxiindolin-2-ona, compuesto II.10
41
R_{1} = -OH; X = 5-Cl; y = H
A una suspensión enfriada de 2 g de 5-cloroindolin-2,3-diona en 60 ml de tetrahidrofurano se le añaden, a 40ºC, 0,44 g de una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita la mezcla reactiva durante 15 minutos a 0ºC. Se agitan a reflujo durante 3 horas 0,45 g de magnesio y 4,23 g de 2-cloro-4-fluoro-1-yodobenceno en 18 ml de éter dietílico. La solución así obtenida se añade lentamente, a -60ºC, a la mezcla reactiva. Se agita la mezcla reactiva durante 30 minutos a 20ºC y se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de gel se sílice eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano/metanol 95/5 (v/v). El sólido obtenido se cristaliza en el n-pentano; F = 239ºC.
De la misma manera se prepara, a partir de 1-bromo-2,5-dimetoxibenceno, la 5-Cloro-3-(2,5-dimetoxifenil)-3-hidroxiindolin-2-ona, compuesto II.11.
42
R_{1} = -OH; X = 5-Cl; y = H
F = 221ºC
Preparación 10
3,5-Dicloro-3-(2,5-dimetoxifenil)indolin-2-ona, compuesto VI.1
43
X = 5-Cl; y = H
A una temperatura inferior a 20ºC, se añaden 0,8 ml de cloruro de tionilo a 3 g del compuesto II.11 en presencia de 1,2 ml de piridina en 50 ml de diclorometano y después se agita la mezcla reactiva durante una hora. Se lava la mezcla reactiva con agua y se la seca sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporan bajo presión reducida y después el residuo se cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con diclorometano. F = 157ºC.
De la misma manera se preparan los compuestos siguientes:
3,5-Dicloro-3-(2-clorofenil)indolin-2-ona, compuesto VI.2
44
X = 5-Cl; y = H
F = 190ºC
3,5-Dicloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)indolin-2-ona, compuesto VI.3
45
X = 5-Cl; y = H
F = 87ºC
Preparación 11
5-Cloro-3-(2,5-dimetoxifenil)-3-metoxiindolin-2-ona, compuesto II.11
46
R_{1} = -OCH_{3}; X = 5-Cl; y = H
Se mantienen en reflujo durante 3 horas, 0,4 g del compuesto VI.1 en presencia de 25 ml de metanol en 50 ml de tetrahidrofurano. Los solventes se evaporan bajo presión reducida. F = 180ºC.
De la misma manera se preparan los compuestos siguientes:
5-Cloro-3-(2-clorofenil)-3-metoxiindolin-2-ona, compuesto II.12
47
R_{1} = -OCH_{3}; X = 5-Cl; y = H
F = 179ºC
5-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-metoxiindolin-2-ona, compuesto II.13
48
R_{1} = -OCH_{3}; X = 5-Cl; y = H
F = 82ºC
Preparación 12
5-Cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)indolin-2,3-diona, ompuesto IV.1
(IV.1): R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; y = H
a)
A una suspensión de 1,45 g de 2,4-dimetoxifenilmetanol en 25 ml de éter dietílico se le añaden, a -50ºC, 0,25 ml de tribromuro de fósforo. Se deja que la solución así obtenida vuelva a una temperatura de 0ºC.
b)
A una suspensión de 1,3 g de 5-cloroindolin-2,3-diona en 50 ml de tetrahidrofurano se le añaden, a -60ºC, 2 g de terc-butilato de potasio. Se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/diclorometano que varían de 8/2 a 2/8 (v/v).
El sólido obtenido se cristaliza en tolueno; F = 175ºC. De la misma manera se preparan los compuestos siguientes:
5-Cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)indolin-2,3-diona, compuesto IV.2. F = 136ºC
5-Dicloro-1-(2,4-dimetoxibencil)indolin-2,3-diona, compuesto IV.3. F = 171ºC
5-Fluoro-1-(2,4-dimetoxibencil)indolin-2,3-diona, compuesto IV.4. F = 163ºC
1-(2,4-Dimetoxibencil)indolin-2,3-diona, compuesto IV.5. F = 142ºC
Ejemplo 1 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
49
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; y = H
a)
A una suspensión de 2,6 g de 2,4-dimetoxifenilmetanol en 45 ml de éter dietílico se le añaden, a -50ºC, 0,48 ml de tribromuro de fósforo. Se deja que la solución así obtenida vuelva a una temperatura de 0ºC.
b)
A 3 g del compuesto II.1 en solución en 90 ml de tetrahidrofurano se le añaden, a -40ºC, 1,2 g de terc-butilato de potasio y después se agita la mezcla reactiva hasta que la temperatura vuelve a los 0ºC. A continuación se enfría la mezcla reactiva a -60ºC y se le añade la solución preparada en a). Se agita la mezcla reactiva a 20ºC durante 2 horas, se le añaden 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El sólido obtenido se cristaliza en éter diisopropílico; F = 179ºC.
Este compuesto bajo forma racémica se separa mediante cromatografía sobre una columna Chiralpak® AD de Daïcel eluyendo con una mezcla de 2-metilpentano/etanol 98/2 (v/v).
Se aísla así el enantiomero dextrógiro: F = 92ºC; y su antípoda [\alpha]_{D}^{23,5} = +39º (c = 1, CH_{3}OH).
Ejemplo 2 5-Metoxi-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
49
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-OCH_{3}; Y = H
Según el mismo modo operativo, se prepara el compuesto del Ejemplo 2 a partir del 5-metoxi-3-(2-clorofenil)-indolin-2-ona, compuesto II.7; F = 133ºC.
Ejemplo 3 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-(1,1-dimetiletoxi)-2-metoxibencil]-metilindolin-2-ona
49
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OC(CH_{3})_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación del [4-(l,l-dimetiletoxi)-2-metoxi]fenilmetanol
\bullet Preparación del [4-(1,1-dimetiletoxi)-2-metoxi]benzoato de metilo según J. Org. Chem. 1986, 51, 111-113.
A 6,2 g de 4-hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo (según J. Med. Chem. 1985, 28, 717-727 a partir de 2,3-dihidroxi benzoato de metilo comercial) en 60 ml de diclorometano, se les añaden, a -70ºC, 0,25 ml de ácido trifluorometano sulfónico y después, por medio de un tubo de inmersión, se añaden 25 ml de 2-metilpropeno previamente condensado a -20ºC y desgasificado por calentamiento natural. Después de 24 horas de agitación a una temperatura comprendida entre -30 y -70ºC, se añaden a la mezcla reactiva 0,5 ml de trietilamina. Se evaporan los solventes bajo presión reducida, se retoma el residuo con acetato de etilo y se lava con una solución diluida de bicarbonato de sodio. La fase orgánica separada se seca sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporan bajo presión reducida. Se aísla el producto esperado, purificando mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice y eluyendo con ciclohexano.
^{1}HRMN: 7,75(d,1H); 6,62-6,53(m,2H); 3,85(s,3H); 3,84(s,3H); 1,40(s,9H)
\bullet Según J. Chem. Soc. Perkin Trans 1991, 3291-3294.
A 2,5 g del compuesto precedente obtenido en a) en 25 ml de tolueno, se le añaden 15,90 ml de una solución 2M de LiBH_{4} dentro de tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla reactiva a 100ºC durante 45 minutos. Hacia los 20ºC, se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla agua/hielo y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Después de decantación, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporan los solventes bajo presión reducida.
^{1}HRMN: 7,10(d,1H); 6,59-6,50(m,2H); 4,61(d,2H); 3,81(s, 3H) ; 2,20 (t, 1H) ; 1,34(s, 9H)
b) El compuesto del Ejemplo 3 se prepara según el mismo modo operativo que para el Ejemplo 1; F = 131ºC
Ejemplo 4 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-(l-metiletoxi)-2-metoxibencil]-3-metilindolin-2-ona
49
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH (CH_{3})_{2}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación del [4-(1-metiletoxi)-2-metoxi]fenilmetanol
\bullet Preparación del [4-(l-metiletoxi)-2-metoxi]benzoato de metilo según Synthesis 1988, 721.
A 0,8 g de 4-hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo en 20 ml de dimetilformamida se le añaden, a 0ºC, 2,86 g carbonato de cesio y después 1,28 ml de 2-yodopropano. Se agita la mezcla reactiva a 20ºC durante 2 horas y después se añaden 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporan bajo presión reducida.
^{1}HRMN: 7,81(d,1H); 6,47-6,42(m,2H); 4,69-4,51(m,1H); 3,85 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 1,33 (d, 6H)
\bullet E1[4-(1-metiletoxi)-2-metoxifenil]metanol se prepara según el método descrito precedentemente en el Ejemplo 3 para el paso del [4-(1,1-dimetiletoxi)-2-metoxi]benzoato de metilo a [4-(l,l-dimetiletoxi)-2-metoxi]fenilmetanol.
b) El compuesto del Ejemplo 4 se prepara según el modo operativo descrito para el Ejemplo 1; F = 158ºC.
Los ejemplos 5 a 17 a continuación se preparan según el modo operativo descrito para el Ejemplo 1.
Ejemplo 5 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi)-4-nitrobencil]-3-metilindolin-2-ona
49
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-NO_{2}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
F = 179ºC
Ejemplo 6 5-Cloro-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2,5-dimetoxifenil)-3-metilindolin-2-ona
50
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
F = 140ºC (0,3 H_{2}O)
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
55
TABLA 3
56
TABLA 4
57
Ejemplo 18 5-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxiindolin-2-ona
58
R_{1} = -OH; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Este compuesto se puede preparar a partir del compuesto II.10 según el mismo modo operativo que para el Ejemplo 1 o bien según el método siguiente:
Se agitan a reflujo durante 1 hora 0,87 ml de 2-cloro-4-fluoro-1-yodobenceno y 0.09 g de magnesio en 15 ml de éter dietílico. A -40ºC, se añaden 0,75 g del compuesto IV.1 en solución parcial en 15 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a 20ºC y después se le añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/diclorometano 1/1 (v/v). El sólido obtenido se cristaliza en el ciclohexano; F = 177ºC.
Este compuesto bajo forma racémica se separa mediante cromatografía sobre una columna Chiralpak® AD de Daïcel eluyendo con una mezcla 2-metilpentano/etanol 9/1 (v/v). Así se aísla el enantiomero dextrógiro; y su antípoda.
[\alpha]_{D}^{20,5} = +63º (c = 1, CH_{3}OH).
Ejemplo 19 5-Cloro-3-(2-cloro-5-metoximetoximetilfenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxiindolin-2-ona
59
R_{1} = -OH; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación del 2-cloro-1-yodo-5-hidroximetilbenceno según J. Org. Chem. 1991, 56, 5964-5965, a partir del ácido benzoico comercial correspondiente.
A 25 g de ácido 4-cloro-3-yodobenzoico en solución en 200 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, se le añaden por partes 5.02 g de borohidruro de sodio y después 14,6 g de yodo en solución en 50 ml de tetrahidrofurano, muy lentamente. Se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a temperatura ambiente y después a 35ºC durante 30 minutos. Se hidroliza a 10ºC con una solución de ácido clorhídrico 0,5N y se extrae con el acetato de etilo. La fase orgánica se separa por decantación y después se trata con una solución acuosa de bisulfito de sodio, y luego con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporan bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto esperado por destilación;
E_{b} = 109ºC bajo 3 Pa.
b) Preparación del 2-cloro-1-yodo-5-metoximetilenooximetilbenceno según Synthesis, 1985, 74.
A 24,45 g del compuesto precedente en 100 ml de dimetoximetano se le añaden 1,5 ml de ácido para-toluenosulfó-
nico monohidrato y 1,4 g de bromuro de litio. Se agita la mezcla reactiva a 35ºC durante 4 horas y después durante 2 horas a reflujo. Se hidroliza a temperatura ambiente con una solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio y se extrae con éter dietílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se obtiene el producto esperado por destilación;
E_{b} = 108ºC bajo 1,9 Pa.
c) El compuesto del Ejemplo 19 se prepara según el modo operativo descrito para el Ejemplo 18; F = 142ºC.
Ejemplo 20 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxi-2-oxo-indolin-3-il]benzoato de metilo
60
R_{1} = -OH; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 10,72 g de 4-cloro-3-yodobenzoato de metilo (preparado por esterificación del ácido comercial correspondiente; F = 56ºC) en 200 ml de tetrahidrofurano enfriado a -100ºC, se le añaden lentamente 45,2 ml de una solución de n-butil-litio a 1,6M en hexano diluido en 200 ml de tetrahidrofurano y enfriado a -90ºC. Se agita la mezcla reactiva durante 20 minutos a -95ºC y después se añade la solución de 10 g del compuesto IV.1 en 600 ml de tatrehidrofurano enfriado a -70ºC. Después de volver a temperatura ambiente, se hidroliza con 200 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, se evaporan parcialmente los solventes bajo presión reducida, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se lava con éter dietilico, se filtra y después se seca a 50ºC bajo presión reducida; F = 236ºC.
Ejemplo 21 3-(5-Amino-2-clorofenil)-5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-hidxoxiindolin-2-ona
61
R_{1} = -OH; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación de la 4-cloro-3-bromo-N,N-(tetrametiletileno)disililanilina
Se calienta a 140ºC durante 5 horas bajo corriente de argón una mezcla compuesta de 3,3 g de 3-bromo-4-cloroanilina, 3,72 g de bis(dimetilaminodimetilsilil)etileno obtenido según Tetrahedron Letters 1984, 25(12), 1253-1254, y 0,03 g de yoduro de zinc. Se destila el producto esperado; E_{b} = 105ºC bajo 37Pa.
b) El compuesto del Ejemplo 21 se prepara según el mismo modo operativo descrito para el Ejemplo 20, purificando por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol: 99/1 (v/v); F = 133ºC.
De la misma manera que para el Ejemplo 18, se preparan los compuestos de los Ejemplos 22 A 31 a continuación:
TABLA 5
62
TABLA 5 (continuación)
63
Ejemplo 32 5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)-3-metoxifenil]-3-hidroxiindolin-2-ona
64
R_{1} = -OH; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación del 2-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,3-dioxolano según J. Med. Chem. 1990, 33(3), 972.
En un reactor dotado de un equipo de Dean-Stark, se calienta a reflujo durante 1 hora 30 minutos una mezcla compuesta de 5 g de 3-bromo-para-anisaldehido, 5 ml de etilenoglicol, 0,088 g de ácido para-toluenosulfónico y 125 m de tolueno. A temperatura ambiente, se vierte la mezcla reactiva sobre 50 ml de agua, se extrae con éter dietilico y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporan bajo presión reducida. El aceite obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohxano/acetato de etilo 8/2 (v/v). Se obtiene el producto esperado después de destilación bajo presión reducida; E_{b} = 128ºC bajo 5 Pa.
b) A partir del compuesto precedente, se prepara el compuesto del Ejemplo 32 según el modo operativo descrito para el Ejemplo 18; F = 140ºC.
Ejemplo 33 5-Cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-(5-[(dimetilamino)metil]-3-metoxifenil}-3-hidroxiindolin-2-ona
65
R_{1} = -OH; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) 3-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il]-4-metoxibenzaldehido obtenido por desprotección del compuesto del Ejemplo 32 en medio ácido según J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1351.
Se lleva a 30ºC durante 2 horas bajo agitación, la mezcla compuesta de 0,55 g del compuesto del Ejemplo 32, 5 ml de acetona, 2,5 m de agua y 0,22 ml de ácido clorhídrico 1N. A temperatura ambiente, se neutraliza la mezcla reactiva con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evaporan los solventes bajo presión reducida, y se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol 95/5 (v/v). Se obtiene el producto esperado después de cristalización en éter isopropílico; F = 162ºC (0,4 H_{2}O).
Ejemplo 34 5-Cloro-3-(3-cloropiridin-4-il)-1(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxiindolin-2-ona
66
R_{1} = -OH; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A una solución de 2,88 ml de diisopropilamiduro de litio 1,5M en ciclohexano, diluida en 7 ml de tetrahidrofurano y enfriada a -75ºC, se le añade, gota a gota, una solución de 0,414 ml de 3-cloropiridina en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición, se agita la mezcla reactiva a -75ºC durante 20 minutos y después se añaden 1,2 g del compuesto IV.1 en 15 ml de tetrahidrofurano. Se deja subir lentamente la temperatura de la mezcla reactiva a 0ºC y después se hidroliza con 30 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio. Se extrae el acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes bajo presión reducida y se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 75/25 (v/v). A continuación, el sólido obtenido se cristaliza en acetato de etilo; F = 215ºC.
De la misma manera se preparan los compuestos de los Ejemplos 35 y 36 a continuación:
TABLA 6
67
Preparación 13
5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)indolin-2-ona, compuesto III.1.
68
R_{1} = H; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
a) 3,5-Dicloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)indolin-2-ona, compuesto I'.1
A una solución de 2 g del compuesto del Ejemplo 30 y de 1,4 ml de piridina en 24 ml de diclorometano, se le añaden, a -20ºC, 0,98 ml de cloruro de tionilo. Se agita la mezcla reactiva durante 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente, se enfría a 0ºC y después se le añaden 50 ml de agua y 50 ml de diclorometano. Se decanta, se lava la fase orgánica con una solución acuosa de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se seca el residuo obtenido bajo presión reducida durante 2 horas y se aísla el compuesto I'.1 en forma de una resina que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
b) compuesto III.1
A la solución del compuesto III.1. obtenido precedentemente en 24 ml de tetrahidrofurano, se le añaden, a -68ºC, 6,53 ml de una solución de diisopropilamiduro de litio a 1,5 M en ciclohexano rediluido con 15 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reactiva durante 45 minutos a -68ºC y después se le añaden lentamente 5 ml de metanol. Hacia 0ºC, se le añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 85/15 (v/v). Se aísla el producto esperado después de cristalización en éter isopropílico; F = 151ºC (0, 2H_{2}O) .
De la misma manera se preparan los compuestos III.2 a III.8 a continuación:
TABLA 7
69
Ejemplo 37 5-Cloro-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-metilindolin-2-ona 
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70 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A una solución de 1,14 g del compuesto III.4 en 20 ml de tetrahidrofurano, se le añaden, a -40ºC, 0,32 de terc-butilato de potasio. Se agita la mezcla reactiva a 0ºC durante 5 minutos y después se añaden, a -40ºC, 0,32 ml de yoduro de metilo. Se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a temperatura ambiente y después se le añaden 10 ml de una solución acuosa saturada en cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristaliza en éter diisopropílico; F = 166ºC.
De la misma manera, purificando eventualmente mediante cromatografía sobre sílice, se preparan los compuestos de los Ejemplos 38 a 44 a continuación:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8
71
TABLA 8 (continuación)
72
El compuesto racémico del Ejemplo 41 se cromatografía sobre una columna quiral en las condiciones del Ejemplo 1, eluyendo con una mezcla de 2-metilpentano/2-propano 1/90110. Se obtiene el enantiomero dextrógiro: F = 120ºC.
[\alpha]^{20}_{D}= +112º(c = 1, acetato de etilo) y su antípoda.
Ejemplo 45 Éster etílico del ácido [5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-oxo-indolin-3-il]carboxílico
73
R_{1} = -COOCH_{2}CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 0,26 g del compuesto III.1 en 7 ml de tetrahidrofurano enfriado a -40ºC, se le añaden 0,082 g de terc-butilato de potasio. La mezcla reactiva se agita durante 15 minutos a 0ºC y después se le añaden lentamente, a 65ºC, 0,086 ml de cloroformato de etilo. Después de 30 minutos de agitación a 20ºC, se hidroliza la mezcla reactiva con 20 ml de una solución al 5% de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se aísla el producto esperado después de cristalización en el isopropanol; F = 112ºC (0,3H_{2}O).
Ejemplo 46 Éster fenilico del ácido [5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-2-oxo-indolin-3-il]carboxílico
74
R_{2} = H;
R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
El compuesto del Ejemplo 46 se obtiene con el cloroformato de fenilo según el mismo modo operativo que en el Ejemplo 45; F = 126ºC.
Ejemplo 47 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-di.metoxibenzil)-3-hidroximetilindolin-2-ona
73
R_{1} = CH_{2}OH; R_{2} = H;
R_{2} = 4-OCH_{2}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 0,3 g del compuesto III.1 en 5 ml de tetrahidrofurano, se le añaden, a -40ºC, 01,13 g de terc-butilato de potasio. A 0ºC, se hacen borbollar en la mezcla reactiva 0,3 g de paraformaldehido que despolimerizamos lentamente por calentamiento. Se agita la mezcla reactiva durante 1 hora a temperatura ambiente y después se la hidroliza con una solución acuosa de NH_{4}Cl al 5%. Se extrae con acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporan los solventes bajo presión reducida y se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cliclohexano/acetato de etilo 90/10 (v/v). El producto esperado se aísla después de cristalización con una mezcla n-pentano/acetato de etilo; F = 165ºC.
Ejemplo 48 1-(4-Amino-2-metoxibencil)-5-cloro-3-(2-clorofenil)-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-NH_{3};
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 5,19 g del compuesto del Ejemplo 5 en 64 ml de etanol, se les añaden 2,83 g de estaño en polvo y después 5,6 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta la mezcla reactiva a 50ºC durante 3 horas. A temperatura ambiente, se filtra la mezcla reactiva sobre celita, se evapora parcialmente el solvente a presión reducida, se retoma con acetato de etilo, y después se trata con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, después se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se retoma el residuo obtenido con éter diisopropílico, se filtra y se seca bajo presión reducida; F = 232ºC.
Ejemplo 49 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-4-pirrolidin-1-ilbencil)-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
78
R_{3} = 4-N
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 0,5 g del compuesto del Ejemplo 48 en 50 ml de hexametilfosforamida se le añaden 0,4 g de bicarbonato de sodio en polvo y 0,14 ml de 1,4-dibromobutano. Se calienta la mezcla reactiva a 115ºC durante 10 horas. A temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reactiva y se extrae con acetato de etilo. Se lava varias veces la fase orgánica con agua, se la seca sobre sulfato de sodio anhidro, después se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v). El aceite obtenido se trata con ácido clorhídrico dentro de éter dietílico; F = 198ºC (HCl, 0,4H_{2}O).
De la misma manera, se preparan los compuestos de los Ejemplos 50 a 52 a continuación:
TABLA 9
79
80
Ejemplo 53 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-dimetilamino-2-metoxibencil]-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-N(CH_{3})_{2}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 238 mg del compuesto del Ejemplo 48 en 4 ml de metanol y 1 ml de dimetilformamida y 100 mg de carbonato de potasio, se les añaden 150 ml de yoduro de metilo y después se calienta la mezcla reactiva a 45ºC durante 24 horas. A temperatura ambiente, se le añaden 10 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica 2 veces con agua, se la seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 90/10 (v/v). El residuo obtenido se cristaliza en n-pentano, se filtra y se seca bajo presión reducida durante 4 horas; F = 135ºC.
Ejemplo 54 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-4-metilaminobencil)-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-NHCH_{3}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
El compuesto del Ejemplo 54 se prepara según el modo operativo descrito para el Ejemplo 53; F = 226ºC (H_{2}O).
Ejemplo 55 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(4-diisobutilamino-2-metoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-N [CH_{2}CH (CH_{3})_{2}]_{2};
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido por diaminación reductora según J. Org. Chem. 1996, 69(11), 3849-3862. A 0,25 g del compuesto del Ejemplo 48 en 6 ml de 1,2 dicloroetano, 167 \mul de ácido acético y 106 \mul de isobutilaldehido, se les añaden 347 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a 20ºC. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reactiva con 20 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y después se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 97/3 (v/v). Se retoma el aceite obtenido con una solución de ácido clorhídrico dentro de éter dietílico, se filtra y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El sólido obtenido se seca a 45ºC bajo presión reducida durante 5 horas. F = 153ºC (HCl, 0,5H_{2}O).
Ejemplo 56 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(4-isopropilamino-2-metoxibencil)-3-metil indolin-2-ona 
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73 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-NH [CH (CH_{3})_{2}];
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido por aminación reductora según J. Org. Chem. 1996, 61(11), 3849-3862. A 0,40 g del compuesto del Ejemplo 48 en 10 ml de 1,2-dicloroetano a temperatura ambiente, se le añaden 0,26 ml de ácido acético, 0,14 ml de acetona, y después 0,56 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 2 horas en agitación a temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reactiva con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se obtiene el producto esperado por filtración del residuo de evaporación cristalizado retomado en n-pentano; F = 154ºC.
Entonces se separa este compuesto bajo forma racémica, mediante cromatografía sobre una columna quiral, en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, y se aísla así el enantiomero dextrógiro; F = 137ºC; [\alpha]^{20}_{D} = +34,6º (c = 1, CH_{3}OH) y su antípoda.
Ejemplo 57 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-(isopropilmetilamino)-2-metoxibencil]-3-metilindolin-2-ona 
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73 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3} = 4 --- 
\delm{N}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}
--- CH_{3}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
El compuesto del Ejemplo 56 se trata con formol acuoso y borohidruro de sodio. El compuesto obtenido se salifica con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico. Así, se aísla el clorhidrato después de filtración y secado a 45ºC bajo presión reducida; F = 156ºC (HCl; 1,5 H_{2}O).
Ejemplo 58 Yoduro de {4-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-3-metil-2-oxo-indolin-1-ilmetil]-3-metoxifenil}isopropiidimetilamonio
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
R_{3}= 4 --- 
\delm{N ^{+} }{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}
(CH_{3})_{2}, I^{-}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 0,4 g del compuesto del Ejemplo 56 en 10 ml de dimetilformamida se le añaden 0,56 g de carbonato de cesio y después 0,27 ml de yoduro de metilo. Se calienta la mezcla reactiva en agitación a 40ºC durante 48 horas. A temperatura ambiente, se trata la mezcla reactiva con 40 ml de agua, se extrae 2 veces con éter dietílico, y después 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas de solvente clorado se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan bajo presión reducida. El residuo así obtenido se retoma con éter dietílico, se filtra y se seca a 50ºC bajo presión reducida; F = 146ºC (1H_{2}O).
Ejemplo 59 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-(ciclopropilamino)-2-metoxibencil]-3-metil indolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H;
88
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido a partir del compuesto del Ejemplo 48 según T.L. 1995, 36(41) 7399-7402. A 0,4 g del compuesto del Ejemplo 48 en solución en 10 ml de metanol, se les añaden 0,45 ml de ácido acético, 0,4 g de tamiz molecular 3Á, y 0,207 ml de (1-etoxi ciclopropil)oxitrimetilsilano. Después de 30 minutos en agitación a temperatura ambiente, se añaden 0,265 g de cianoborohidruro de sodio, y después se calienta a reflujo durante 10 horas. Después del enfriamiento, se hidroliza con 20 ml de sosa 2N, se filtra sobre celita y se enjuaga la celita con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/diclorometano 50/50 (v/v), y después con diclorometano puro. Se aísla el producto esperado después de cristalización en n-pentano; F = 185ºC (0,5 H_{2}O).
Ejemplo 60 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-dietilamino-2-metoxibencil]-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-N (CH_{2}CH_{3})_{2}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Según Gordon W. Gribble et al., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96(25), 7812.
A 0,5 g del compuesto del Ejemplo 48 en 7 ml de ácido péptico, se le añaden 0,45 g de borohidruro de sodio. Se calienta la mezcla reactiva a 60ºC en agitación durante 4 horas, se evaporan parcialmente los solventes, se hidroliza la mezcla reactiva con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido se trata con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico; F = 198ºC (HCl).
Ejemplo 61 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[4-etilamino-2-metoxibencil]-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-NH (CH_{2}CH_{3})
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
El compuesto del Ejemplo 61 se prepara según el mismo modo operativo que para el Ejemplo 60; f = 167ºC.
Ejemplo 62 N-{4-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-3-metil-2-oxoindolin-1-il]-3-metoxifenil}acetamida
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-NH (COCH_{3})
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A 0,5 g del compuesto del Ejemplo 48 en 10 ml de diclorometano y 0,5 ml de trietilamina, se le añaden lentamente, a 0ºC, 0,10 ml de cloruro de acetilo. Se hidroliza la mezcla reactiva a temperatura ambiente, se añaden 20 ml de diclorometano, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, 50/50 (v/v); F = 83ºC.
Ejemplo 63 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(4-etoxi-2-metoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{2}CH_{3}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)
5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(4-hidroxi-2-metoxibencil)-3-metilindolin-2-ona. A 1,14 g del compuesto del Ejemplo 3 en 20 ml de diclorometano y 1 ml de metilfenilsulfuro, se les añaden, a 0ºC, 3 ml de ácido trifluoroacético.
Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reactiva y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se la seca sobre sulfato de sodio anhidro, y después se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 80/20 (v/v); F = 200ºC.
b)
A 0,2 g del compuesto obtenido en a) en 5 ml de dimetilformamida, se le añaden 0,23 g de carbonato de cesio y después, a 0ºC, 112 ml de yodoetano. Después de 1 hora en agitación a 28ºC, se hidroliza la mezcla reactiva y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se retoma el aceite obtenido con n-pentano, se filtra y se seca el precipitado obtenido a 50ºC bajo presión reducida durante 5 horas; F = 124ºC.
Ejemplo 64 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metoximetilindolin-2-ona
73
R_{1} = -CH_{2}OCH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A una solución de 70 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 47, a 1 ml de diclorometano se le añade, a -20ºC, 0,1 ml de trifluorometanosulfonato de metilo y después 0,07 ml de 2,6-di-(terc-butil)piridina, y se mantiene la mezcla reactiva durante una semana a +5ºC. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se añaden 5 ml de ácido clorhídrico 0,1N y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v). La resina obtenida se retoma con n-pentano.
Se filtra y se seca el sólido obtenido 5 horas a 50ºC; F = 125ºC (0,4H_{2}O).
Ejemplo 65 5-Cloro-3-(2-cloro-5-hidroximetilfenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxiindolin-2-ona
94
R_{1} = -OH; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}
R_{4} = 2-OCH_{3}; X= 5-Cl; Y = H
Se calienta a 50ºC durante 2 horas una mezcla de 0,307 g del compuesto del Ejemplo 19, 15 ml de metanol y 1 ml de ácido clorhídrico 10N. Se evapora el solvente bajo presión reducida y se retoma el residuo obtenido con diclorometano y agua. Se lava la fase orgánica dos veces con agua y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se aísla el producto esperado después de concreción en ciclohexano, filtración y secado a 30ºC bajo presión reducida durante 6 horas; F = 107ºC.
Ejemplo 66 5-Cloro-3-[2-cloro-5-(dimetilamino)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
95
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Preparado a partir del compuesto del Ejemplo 43 y según el modo operativo descrito para el Ejemplo 53. Se aísla el producto esperado después de cristalización dentro de éter isopropílico; F = 149ºC (0,7 H_{2}O).
Ejemplo 67 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil formamida
Según T. L. 1982, 23(33), 3315.
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96
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A 0,44 ml de anhídrido acético enfriado a 0ºC, se le añaden 0,216 ml de ácido fórmico y después se calienta la mezcla reactiva durante 1 hora 30 minutos a 58ºC. Después de enfriamiento a 10ºC, se añaden 0,8 ml de tetrahidrofurano y después 0,80 g del compuesto del Ejemplo 43 en solución dentro de 4 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas en agitación a 20ºC, se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se retorna el residuo obtenido con n-pentano y se filtra el producto; F = 190ºC.
Ejemplo 68 5-Cloro-3-[2-cloro-5-(metilamino)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
97
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Preparado según T. L. 1982, 23(33), 3315.
A una solución de 0,4 g del compuesto del Ejemplo 67 en 1 ml de tetrahidrofurano enfriado a 0ºC, se le añaden 0,56 ml de una solución de borano dimetilsulfuro 2M en tetrahidrofurano. Después de 1 hora a 58ºC, y después de enfriamiento a 0ºC, se añaden a la mezcla reactiva 0,2 ml de ácido clorhídrico ION y 1 ml de metanol. Se calienta a 60ºC durante 1 hora, se enfría y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se trata el residuo sólido con 1 ml de una solución saturada de carbonato de potasio y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 85/15 (v/v). Se aísla el producto esperado en forma de clorhidrato, tratando el residuo obtenido con éter dietílico que contenga cloruro de hidrógeno, y después se filtra; F = 121ºC (0,5 H_{2}O, 1HCl).
Ejemplo 69 5-Cloro-3-{2-cloro-5-[etil(metil)amino]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
98
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido a partir del compuesto del Ejemplo 68 y según el mismo modo operativo que para el Ejemplo 60; F = 145ºC.
Ejemplo 70 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}acetamida 
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99 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el mismo modo operativo que para el compuesto del Ejemplo 62 a partir del compuesto del Ejemplo 43. F = 117ºC.
De la misma manera, se obtienen los Ejemplos 71 A 80 siguientes:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 10
100
101
TABLA 10 (continuación)
102
Ejemplo 81 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2 ,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}-3-metoxipropanamida
103
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A 0,3 g del compuesto del Ejemplo 43 en 10 ml de dimetilformamida, se le añaden 0,068 ml de ácido 3-metoxipropiónico, 320 mg de hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxitrisdimetilaminofosfonio. Después de enfriamiento a 0ºC, se añaden 0,23 ml de trietilamina. se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añaden 40 ml de agua y se extrae con 30 ml de acetato de etilo. Se trata la fase orgánica con 20 ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se separa dicha fase por decantación, se la seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano. Se obtiene el producto esperado después de cristalización en n-pentano; F = 168ºC (0,3 H_{2}O).
De la misma manera se obtienen los compuestos de los Ejemplos 82 a 86 siguientes:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 11
104
105
Ejemplo 87 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}-3-metilacetamida 
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106 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido a partir del compuesto del Ejemplo 68 según el mismo modo operativo que en el Ejemplo 62; F = 84ºC.
De la misma manera, se obtienen los compuestos de los Ejemplos 88 a 90 siguientes:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 12
107
108
Ejemplo 91 N-(4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il] fenil}-2-(dimetilamino)-N-metilacetamida
109
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Según el modo operativo de Synthesis 1980, 547.
A 0,32 g del Ejemplo 68 en 5 ml de diclorometano, se les añaden, a 0ºC, 0,14 g de N,N-dimetilglicina, 0,40 ml de trietilamina y 0,34 g de cloruro de N,N-bis[2-oxo-3-oxozalidinil]fosforodiamida. Se agita la mezcla reactiva durante 24 horas a temperatura ambiente, se añaden 20 ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrae con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se vuelve a lavar con 20 ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se evaporan bajo presión reducida. Se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 97/3 (v/v). Se aísla el producto esperado mediante cristalización en n-pentano; F = 104ºC.
Ejemplo 92 1-Acetil-N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-i1]fenil}-N-metil-2-pirrolidinacarbo-xamida
110
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Preparado según el mismo modo operativo que en el Ejemplo 91. F = 74ºC (2H_{2}O).
Ejemplo 93 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}urea
111
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
a) Formación del {4-cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenilcarbamato de fenilo
A 0,4 g del compuesto del Ejemplo 43 en 20 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0,30 ml de sosa al 30%. Después de enfriamiento a -5ºC, se añaden a la mezcla reactiva 0,33 ml de clorocarbonato de fenilo. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden 30 ml de agua y se extrae con 50 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El aceite obtenido se utiliza en la etapa siguiente.
b) Obtención del compuesto del Ejemplo 93
El compuesto obtenido en a) se retoma con 30 ml de diclorometano en presencia de 1 ml de amoniaco líquido. Después de 48 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora parcialmente el solvente y se retoma el residuo obtenido con éter dietilico. Se filtra y se lava con éter dietilico; F = 254ºC (1,5 H_{2}O).
Ejemplo 94 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il] fenil}-N,N-dimetilurea
112
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el mismo modo operativo que para el Ejemplo 93; F = 182ºC (0,4 H_{2}O).
Ejemplo 95 N-{4-Cloro-3-(5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}metanosulfonamida
113
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A 0,3 g del compuesto del Ejemplo 43 en 10 ml de diclorometano se añaden 0,23 ml de trietilamina y luego, después de enfriamiento a -10ºC, se añaden 56 \mul de cloruro de metanosulfonilo. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden 10 ml de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y 30 ml de acetato de etilo. Se aísla la fase orgánica, se la seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano. Se obtiene el producto esperado después de cristalización en n-pentano; F = 210ºC (0,25 H_{2}O).
Ejemplo 96 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}-N-metilsulfonil)metanosulfonamida
114
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el procedimiento del Ejemplo 95 utilizando dos equivalentes de cloruro de metanosulfonilo; F = 159ºC.
Ejemplo 97 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
115
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el modo operativo del Ejemplo 95 a partir del Ejemplo 68; F = 76ºC (0,8 H_{2}O).
Ejemplo 98 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]fenil}-N-metilfenilsulfonamida
116
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el mismo modo operativo que para el Ejemplo 97; F = 73ºC (0,8 H_{2}O).
Ejemplo 99 5-Cloro-3-[2-cloro-5-(4-morfolinil) fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil indolin-2-ona
117
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el mismo modo operativo que para el Ejemplo 52 a partir del compuesto del Ejemplo 43; F = 168ºC.
Ejemplo 100 3-Cloro-3-[2-cloro-5-(4-metil-1-piperacinil)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
118
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el mismo método operativo que para el Ejemplo 1 a partir del compuesto II.9; F = 140ºC (2HCl, 0,3H_{2}O).
Ejemplo 101 Ácido 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoico
119
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A 3,46 g del compuesto racémico del Ejemplo 41 en 300 ml de una solución que contiene metanol/dioxano (v/v), se le añaden 11 ml de una solución acuosa de sosa 2N y se deja la mezcla reactiva en agitación durante 5 horas a 65ºC. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporan parcialmente los solventes bajo presión reducida y se extrae con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa a 10ºC con una solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae el ácido con diclorometano. Se seca esta última fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se obtiene el producto esperado mediante cristalización del aceite en éter isopropilico; F = 186ºC.
Mediante cromatografía quiral, en las condiciones del Ejemplo 1, eluyendo con una mezcla 2-metil-pentano/2-propanol 90/10 y 0,1% de ácido trifluoroacético, se aísla el enantiomero dextrógiro [\alpha]^{20}_{D} = +101,8 (C = 1, CH_{3}OH) F = 114ºC y su antípoda.
Ejemplo 102 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]-N,N-dietilbenzamida
120
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A 0,48 g del compuesto del Ejemplo 101 en 10 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC, 0,46 g de hexafluorofosfato de benzoatriazol-N-oxitrisdimetilaminofosfonio, 0,20 ml de dietilamina y 0,28 ml de trietilamina. Después de 15 horas de agitación a 20ºC, se hidroliza la mezcla reactiva con 70 ml de ácido clorhídrico 0,1 N y se extrae con acetato de etilo. Se trata la fase orgánica con 70 ml de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporan los solventes a presión reducida. Se obtiene el producto esperado por cristalización en n-pentano; F = 88ºC.
El compuesto del Ejemplo 102 bajo forma racémica se purifica mediante cromatografía sobre una columna Chiral
Pack® AD de Daicel eluyendo con una mezcla 2-metilpentano/propanol-2 90/10 (v/v). Se aísla así el enantiomero dextrógiro; F = 86ºC; [\alpha]^{20}_{D} = +100,3 (c = 1, CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}) F = 114ºC y su antípoda.
De la misma manera que para la mezcla racémica se obtienen las amidas de la Tabla 13:
TABLA 13
121
122
TABLA 13 (continuación)
123
TABLA 13 (continuación)
124
TABLA 13 (continuación)
125
El compuesto racémico del Ejemplo 119 se cromatografía sobre una columna quiral en las condiciones del Ejemplo 102. Se obtiene el enantiomero dextrógiro y su antípoda; F = 86ºC; [\alpha]^{20}_{D} = +129 (c = 1, acetato de etilo).
-
ídem a partir del compuesto del Ejemplo 134. Se obtienen el enantiomero dextrógiro y su antípoda; F = 174ºC (H_{2}O); [\alpha]^{20}_{D} = + 107º (c = acetato de etilo).
-
ídem a partir del compuesto del Ejemplo 133. Se obtienen el enantiomero dextrógiro y su antípoda; F = 91ºC (H_{2}O); [\alpha]^{20}_{D} = + 129º (c = acetato de etilo).
-
ídem a partir del compuesto del Ejemplo 112. Se obtienen el enantiomero dextrógiro y su antípoda; F = 273ºC; [\alpha]^{20}_{D} = + 88,3º (c = 1, acetato de etilo).
Ejemplo 140 2-Cloro-3-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
126
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A 3,3 g del compuesto racémico del Ejemplo 41 en 130 ml de diclorometano a -68ºC, se le añaden 16,5 ml de una solución de hidruro de disobutilaluminio (DIBAL). A -30ºC, se trata la mezcla reactiva con 10 ml de metanol y después con una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano. Se filtra sobre celita, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se obtiene el producto esperado después de cristalización en un mezcla ciclohexano/heptano. F = 97ºC.
Este producto también se puede obtener por desprotección en medio ácido del compuesto del Ejemplo 40 en las condiciones del Ejemplo 65.
Ejemplo 141 5-Cloro-3-[2-cloro-5-(metoximetil)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
127
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
A 0,2 g del compuesto del Ejemplo 140 en 2 ml de tetrahidrofurano, se les añaden 0,08 ml de yoduro de metilo y después, a 0ºC, 0,02 g de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reactiva con una solución acuosa de cloruro de amonio al 5% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporan los solventes a presión reducida. El producto se obtiene después de cristalización en n-pentano; F = 122ºC.
De la misma manera, se obtienen los compuestos de los Ejemplos 142 a 144 siguientes:
TABLA 14
128
129
Ejemplo 145 5-Cloro-{3-2-cloro-5-[(dimetilamino)metil]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
130
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación del 4-cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzaldehido
A 0,60 g de clorocromato de piridinio en 10 ml de diclorometano, se les añade 1 g del compuesto del Ejemplo 140. Después de 1 hora en agitación a 10ºC, se filtra sobre celita, se evaporan los solventes bajo presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre una columna del gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 90/10 (v/v). El producto esperado cristaliza en pentano; F = 134ºC.
b) El compuesto del Ejemplo 145 se obtiene por aminación reductora del compuesto obtenido en a) según el modo operativo del Ejemplo 33; F = 125ºC (0,6 H_{2}O).
De la misma manera se obtienen los compuestos de los Ejemplos 146 a 149 siguientes:
TABLA 15
131
132
El compuesto racémico del Ejemplo 148 se cromatografía sobre una columna quiral en condiciones análogas al Ejemplo 102. Se obtiene el enantiomero dextrógiro salificado mediante ácido clorhídrico en éter etílico y su antípoda; F = 139ºC.
Ejemplo 150 N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolín-3-il]bencíl}N-metilacetamida
133
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el mismo modo operativo que el compuesto del Ejemplo 62 partir del Ejemplo 146; F = 81ºC (0,6 H_{2}O).
Ejemplo 151 5-Cloro-3-{2-cloro-5-[(2-hidroxietoxi)metil]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
134
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación de la 5-cloro-3-[2-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
A 2,044 g del compuesto preparado en el Ejemplo 145 en solución dentro de 22 ml de tolueno, se les añaden 1 ml de etilenoglicol y 16 mg de ácido p-toluenosulfónico. Se calienta la mezcla reactiva a reflujo durante 16 horas en un reactor dotado de un sistema Dean Stark a fin de eliminar el agua procedente de la reacción. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añaden 30 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes a presión reducida para obtener el producto esperado que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
b) A 2,20 g del compuesto preparado en a), en solución en 14 ml de diclorometano, a 6ºC, se les añade una solución de borohidruro de cinc a 0,29M dentro de éter etílico (preparado según el método descrito en Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(4), 1411-1415), después 1,2 ml de cloruro de trimetilsilano. Después de 2 horas 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reactiva con 30 ml de ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se evaporan bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 99/1 (v/v). El producto final se obtiene después de cristalización en n-pentano; F = 53ºC.
Este producto también se puede obtener mediante desprotección en medio ácido del compuesto del Ejemplo 143 según T.L. 1977, 3473 o cualquier otro método descrito en Protective Groups en O.S., de T.W. Green et al. en WILEY-INTERSCIENCE (3ª edición, 1999).
Ejemplo 152 5-Cloro-3-(2-cloro-5-([2-(4-morfolinil)etoxi]metil}fenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona 
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135 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3};
X = 5-Cl; Y = H
a) Preparación del derivado 5-Cloro-3-(2-cloro-5-({2-[(4-metilfenil)sulfonil)etoxi}metil)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
A 0,48 g del compuesto del Ejemplo 151 en 1,5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se les añaden 0,39 ml de trietilamina y después 0,27 g de cloruro de p-toluenosulfonilo. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, se hidroliza la mezcla reactiva con 10 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y después con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida para obtener el producto esperado bajo forma de pasta que se utiliza en la etapa siguiente.
b) A 0,75 g del compuesto obtenido en a) en solución en 2 ml de acetonitrilo, se les añaden 0,12 g de carbonato de sodio y después 0,20 ml de morfolina. Después de 2 horas a 75ºC, se enfría la mezcla reactiva a temperatura ambiente, se hidroliza con 20 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica aún una vez más con agua, se la seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 20/80 (v/v). Se obtiene el producto esperado después de clorohidración con una solución de ácido clorhídrico dentro de éter dietílico, evaporación y cristalización del residuo en n-pentano; F = 81ºC (0,7 H_{2}O, 1 HCl).
De la misma manera que para el Ejemplo 102, se obtienen los enantiomeros del compuesto del Ejemplo 152, que se salifican con ácido fumárico en acetona. Se aíslan los fumaratos después de evaporación de la acetona y de cristalización dentro de éter dietílico:
El enantiomero dextrógiro: F = +112ºC; [\alpha]^{20}_{D} = + 76,7 (c = 1, CH_{3}OH) y su antípoda. De la misma manera se obtienen los compuestos racémicos de los Ejemplos 153 y 157 siguientes:
TABLA 16
136
137
Se preparan según el modo operativo descrito para el Ejemplo 18 los compuestos de los Ejemplos 158 a 162 a continuación:
TABLA 17
138
139
Ejemplo 164 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(4-hidroxi-2-metoxibencil)3-metilindolin-2-ona
140
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OH; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl
Este compuesto ya ha sido descrito en a), en el Ejemplo 63. F = 200ºC.
Ejemplo 165 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il]-N,N-dietilbenzamida
141
R_{1} = OH; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) Ácido 4-cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il]benzoico
A partir del compuesto del Ejemplo 20 y en las condiciones descritas en el Ejemplo 101, se aísla un sólido que se utiliza en la etapa siguiente; F = 200ºC.
b) Al tratar el ácido precedente en las condiciones del Ejemplo 102, se obtiene el compuesto esperado; F = 244ºC.
Ejemplo 166 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-4-metoxipiperidina
142
R_{1} = CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) 4-metoxipiperidina
A 11 g de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina, preparada según J. Med. Chem., 1998, 41, 25, 4983-4994, diluida en 400 ml de diclorometano y 22,2 ml de 2,6-diterbutilpiridina, a unos -20ºC, se le añaden lentamente 21,8 ml de trifluorometano sulfonato de metilo. Después de 16 horas a 20ºC, se hidroliza con ácido clorhídrico 0,5N y se extrae con diclorometano. Se aísla la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente bajo presión reducida y se purifica el residuo sobre una columna de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/ciclohexano 60/40. El aceite obtenido se utiliza en la etapa de desprotección siguiente, en presencia de 50 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 2M en acetato de etilo. Después de dos horas a 20ºC, se evapora a presión reducida, se tritura el residuo con éter dietílico y se filtra el sólido blanco, que se seca bajo presión reducida a unos 50ºC durante 3 horas. Se obtiene el clorhidrato del compuesto esperado; F = 135ºC.
b) Al tratar el enantiomero dextrógiro del compuesto del Ejemplo 101 con la amina descrita en a) en condiciones análogas al Ejemplo 102, se aísla el producto esperado cristalizado en éter isopropilico; F = 92ºC (1H_{2}O);
[\alpha]^{20}_{D} = + 93,3º (c = 1, acetato de etilo).
Ejemplo 167 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il] benzoil]-4-etoxipiperidina
143
R_{1} = CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) 4-etoxipiperidina
En las condiciones del Ejemplo 166 a), y utilizando trifluorometano sulfonato de etilo, se aísla el clorhidrato de amina esperado; F = 148ºC.
b) El Ejemplo 167 se obtiene por el Ejemplo 166 b), utilizando la amina precedente; F = 108 (1 H_{2}O).
[\alpha]^{20}_{D} = + 100,1º (c = 1, acetato de etilo).
Ejemplo 168 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(R)-2-pirrolidinocarbonilpiperidina
144
R_{1} = CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) (R)-2-(perrolidinocarbonil)-1-(terbutoxicarbonil)-piperidina
A partir del ácido 1-terbutoxicarbonil-(R)-2-piperidina carboxílico y de pirrolidina, en condiciones análogas al Ejemplo 102, se obtiene el producto esperado después de purificación sobre una columna de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 98/2; F = 105ºC.
b) (R)-2-(pirrolidinocarbonil)-piperidina, clorhidrato
Desprotección del compuesto precedente en las condiciones descritas en el Ejemplo 166 a); F = 258ºC.
c) El Ejemplo 168 se obtiene con la amina precedente y como para el Ejemplo 166 b), se obtiene el producto esperado cristalizado en éter isopropílico; F = 114 (0,5H_{2}O).
Ejemplo 169 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(R)-2-N,N-dimetilaminocarbonil-piperidina
145
R_{1} = CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)N,N-dimetil-1-terbutoxicarbonil-(R)-2-piperidina carboxamida
Obtenido como para el Ejemplo 168 a); F = 76ºC.
b)N,N-dimetil-(R)-2-piperidina carboxamida/clorhidrato
Obtenido como para el Ejemplo 168 b); F = 194,4ºC.
c) El Ejemplo 169 se obtiene con la amina precedente y como para el Ejemplo 166 b), se obtiene el producto esperado que cristaliza en éter isopropílico; F = 123ºC (1H_{2}O).
Ejemplo 170 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(R)-2-N-metil-N-2,2,2-trifluoroetilaminocarbonil)piperidina
146
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)N-metil-N-2,2,2-trifluoroetil-1-terbutoxicarbonil-(R)-2-piperidina carboxamida
Obtenido como para el Ejemplo 169 a) con el clorhidrato de la N-metil-2,2,2-trifluoroetilamina (F = 185ºC) preparada según J.O.C., 1959, 24, 1256; F = 93ºC.
b) El Ejemplo 170 se obtiene desprotegiendo la amina como para el Ejemplo 169 b), el clorhidrato higroscópico obtenido se utiliza con el enantiomero dextrógiro del compuesto del Ejemplo 101 en condiciones análogas al Ejemplo 102. Se aísla el producto esperado cristalizado en pentano; F = 99ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = + 103,6º (c = 1, acetato de etilo).
Ejemplo 171 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
147
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el Ejemplo 166 b) con el clorhidrato de la N-metil-2,2,2-trifluoroetilamina mencionado en a) del Ejemplo 170; F = 89ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = + 83,4º (c = 1, acetato de etilo).
Ejemplo 172 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-4-difluorometilideno-piperidina
148
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) 4-difluorometilideno-piperidina, clorhidrato
Obtenido por desmetilación del compuesto N-metil correspondiente, descrito en Tetrahedron, 1980, 36, 3241, por acción de \alpha-cloroetilcloroformato según J.O.C. 1984, 49, 2081-2082; F = 211,2ºC.
b) El Ejemplo 172 se prepara según el Ejemplo 166 b) con la amina preparada en a).
Se aísla el producto esperado por cristalización en pentano. F = 119ºC.
Ejemplo 173 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(R)-2-etoxicarbonil-(R)-4-metilpiperidina
149
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la (R)-4-metil-(R)-2-piperidina carbocilato de etilo descrita en J. Med. Chem. 37, 1994, 23, 3889-3901. Se aísla el producto esperado cristalizado en pentano; F = 106ºC.
Ejemplo 174 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(S)-2-metilpiperidina
150
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la (S)-2-metilpiperidina descrita en Tetrahedron Asymetry 8, 1997, 8, 1275-1278. F = 102ºC (0,5H_{2}O).
Ejemplo 175 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(R)-2-etoxicarbonilpiperidina
151
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la (R)-2-piperidina-carboxilato de etilo descrito en J. Med. Chem. 42, 1999, 22, 4584-4601. F = 113ºC.
Ejemplo 176 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(R)-2-terbutiloxicarbonilpiperidina
152
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) (R)-2-piperidina-carboxilato de terc-butilo
En un autoclave, se coloca la mezcla de 0,5 g de (R)-homoprolin, 22 ml de dioxano, 2,2 ml de ácido sulfúrico concentrado y después alrededor de 20 ml de isobutileno condensado a baja temperatura. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte el medio enfriado a unos -10ºC sobre 150 ml de una solución acuosa de carbonato de potasio, y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre NO_{2}SO_{4}, y se evaporan en seco. El residuo se destila bajo presión reducida. Eb = 46ºC bajo 30 Pa.
b) el Ejemplo 176 se obtiene según b) del Ejemplo 166 con la amina preparada en a). El producto esperado se cristaliza en pentano. F = 202,2ºC.
Ejemplo 177 [4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida, clorhidrato
153
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según el Ejemplo 166 con la N-etil-2-dimetilaminoetilamina descrito en J.A.C.S., 1963, 2256-2266. Se aísla el clorhidrato del compuesto esperado en éter etílico. F = 171,5ºC (1 H_{2}O).
[\alpha]^{20}_{D} = + 99º (c = 1, metanol).
Ejemplo 178 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
154
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la N-etil-2-morfolino-etilamina descrito en Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 6, 996-1007. F = 143ºC (0,5H_{2}O).
Ejemplo 179 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(2-(piridin-4-il]etilbenzamida
155
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la N-etil-2-(piridin-4-il)etilamina descrito en J.A.C.S., 1956, 78, 4441. Se aísla el clorhidrato del producto esperado en éter etílico. F = 185ºC (1,5 H_{2}O).
Ejemplo 180 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
156
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la N-etil-2,2,2-trifluoroetilamina descrito en J.A.C.S., 133, 1991,4, 1288-1294. F = 80ºC (0,5 H_{2}O).
Ejemplo 181 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-[2-(piridin-2-il)etil]benzamida, clorhidrato
157
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la N-etil-2-(piridin-4-il)etilamina descrito en J.A.C.S., 1955, 5434. Se aísla el clorhidrato del producto esperado en éter etílico. F = 202ºC (1 H_{2}O).
Ejemplo 182 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(2-pirrolidinoetil)benzamida, clorhi-drato
158
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la N-etil-2-pirrolidinoetilamina descrito en J. Med. Chem., 35, 1992, 1, 38-47. Se aísla el clorhidrato del producto esperado en éter etílico. F = 109ºC (1,5 H_{2}O).
Ejemplo 183 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(2-piperidinoetil)benzamida, clorohi-drato 
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159 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la N-etil-2-piperidinoetilamina descrito en Chem. Pharm. Bull., 1997, 47, 6, 996-1007.
Ejemplos 184 a 198
En las condiciones b) del Ejemplo 166 y con aminas comerciales se obtienen los Ejemplos 184 a 198 siguientes:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 18
160 
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161
TABLA 18 (continuación)
162
El compuesto del Ejemplo 199 se obtiene tratando el compuesto del Ejemplo 191 mediante una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo, se aísla el clorhidrato después de la evaporación del solvente y de retomar el residuo con pentano.
Ejemplo 200 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(2-piridilmetil)benzamida 
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163 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)N-etil-N-2-piridilmetilamina
Se añaden 5 g de 2-piridilcarboxaldehído a una mezcla de 3,8 g de clorhidrato de etilamina, 60 ml de tolueno, 110 ml de etanol y 13,2 ml de trietilamina. Después de 30 segundos de agitación a 20ºC, se añaden 25 g de tamiz molecular 4 Á y se mantiene en agitación a 20ºC. Se filtra el insoluble, se lava abundantemente con diclorometano, se evapora en seco y se retoma el residuo con 50 ml de metanol. A dicha solución, hacia 0ºC, se le añaden 1,8 g de borohidruro de sodio. Después de dieciséis horas a unos 20ºC, se evapora el solvente a presión reducida y se retoma el residuo con diclorometano. Se lava la fase orgánica con sosa 1 N y después con una solución acuosa de cloruro de sodio, se la seca sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente bajo presión reducida y después se destila el residuo. Eb. = 64ºC bajo 180 Pa.
b) El Ejemplo 200 se obtiene según b) del Ejemplo 166 con la amina preparada en a). F = 89ºC (0,5 H_{2}O).
Ejemplo 201 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-(3-piridilmetil)benzamida 
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164 
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R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)N-etil-3-piridilmetilamina
Obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 200 a) a partir de la 3-piridina carboxaldehído. Eb. = 77ºC bajo 530 Pa.
b) El Ejemplo 201 se obtiene según b) del Ejemplo 166 con la amina preparada en a). F = 95,5ºC (0,5 H_{2}C).
Ejemplo 202 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-(2-dimetilaminoetil)-N-(2,2,2,-trifluoroetil)benzamida, clorhidrato
165
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)N-(2-dimetilaminoetil)-trifluoroacetamida
A la solución de 6 g de 2-dimetilaminoetilamina en 150 ml de diclorometano y 23,9 ml de trietilamina se le añaden, hacia los 0ºC, 11,5 ml de anhídrido trifluoroacético. A 20ºC, se añaden 50 ml de una solución diluida de bicarbonato de sodio, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente y se destila el residuo bajo presión reducida. Eb. = 94ºC bajo 1975 Pa.
b)N-2,2,2-trifluoroetil-2-dimetilaminoetilamina
A 2,78 g de hidruro de litio aluminio en 50 ml de éter etílico a unos 0ºC se le añade la solución de 5 g de amida preparada en a) dentro de 250 ml de éter. Después de una noche de agitación a 22ºC, se añaden 20 ml de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio, se filtra sobre celita, se lava la celita con 3 veces 100 ml de éter, se evaporan parcialmente los filtrados reunidos y después se lo trata con una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Se filtra el clorhidrato del producto obtenido. F = 232,6ºC.
c) El Ejemplo 202 se obtiene según b) del Ejemplo 166 con la amina preparada en b) y después de salificación con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico. F = 201,5ºC (2H_{2}O) .
Ejemplo 203 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilbenzamida, clorhidrato
166
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)N-(3-dimetilaminopropil)-acetamida
Obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 393 con el anhídrido acético y la 3-dimetilaminopropilamina. Ed. = 91ºC bajo 84 Pa.
b)N-etil-3-dimetilaminopropilamina
Obtenido en condiciones análogas a b) del Ejemplo 202, en tetrahidofurano al reflujo. Eb. = 75ºC bajo 45 Pa.
c) El Ejemplo 203 se obtiene según b) del Ejemplo 166 con la amina preparada en b). Se aísla el clorhidrato mediante tratamiento con el ácido clorhídrico en éter etílico. F = 222ºC.
Ejemplo 204 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]N-etil-N-[piridon-4-il)propilbenzamida, clorhidrato
167
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a)N-etil-3-(piridin-4-il)propilamina
A partir de 3-(piridin-4-il)propionaldehido descrito en J. Organimetallic Chem.; 599; 2; 2000; 298-303 y de clorhidrato de etilamina, se obtiene de forma análoga a
a) del Ejemplo 200, y después purificación sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol 90/10, un aceite que se utiliza en la etapa siguiente.
b) El Ejemplo 204 se obtiene según b) del Ejemplo 166 con la amina preparada en a). Se aísla el producto esperado después de purificación sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol, 97/3, y clorohidratación mediante una solución de ácido clorhídrico en éter. F = 207ºC.
Ejemplo 205 5-cloro-3-[2-cloro-5-(2,4-oxopiperidinometil)fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
168
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
A la solución de 90 mg de clorhidrato de 5-amino pentanoato de metilo en 3 ml de tolueno, 2 ml de etanol y 150 ml de trietilamina, a unos 0ºC, se les añaden 250 mg del aldehído preparado en a) del Ejemplo 145. Quince minutos después, se añaden 1,9 g de tamiz molecular 4 Á. Después de tres horas a hacia los 20ºC, se filtra el insoluble que se lava abundantemente con diclorometano, y se evaporan los solventes del filtrado bajo presión reducida. El aceite obtenido se retoma con 4,1 ml de metanol, a 0ºC se añaden 20,1 mg de borohidruro de sodio. Después de dieciséis horas de agitación a unos 20ºC, se evapora el solvente bajo presión reducida, se retoma el residuo con diclorometano, se lava con una solución acuosa de soda 0,5N y después con una solución acuosa diluida de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora el solvente bajo presión reducida, y se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol, 98/2. El producto esperado se cristaliza en pentano. F = 72ºC.
Ejemplo 206 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]piperidina
169
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-Cl; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
a) 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-3-hidroxi-2-oxo-indolin-3-il]benzoato de metilo
A partir del compuesto IV.2 y según el modo operativo descrito en el Ejemplo 90 se obtiene el producto esperado después de cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/diclorometano, 50/50. F = 205ºC.
b) 4-Cloro-3-[3,5-dicloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-2-oxo-indolin-3-il]benzoato de metilo
Obtenido según a) de la Preparación 13 a partir del compuesto descrito en a)
c) 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(4-cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-3-H-2-oxo-indolin-3-il]benzoato de metilo; compuesto III.9
Obtenido según b) de la Preparación 13 a partir del compuesto descrito en b); F = 126ºC.
d) 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-3-metil-2-oxo-indolin-3-il]benzoato de metilo
Obtenido según el modo operativo descrito en el Ejemplo 37 a partir del compuesto III.9; F = 158ºC.
e) Ácido 4-Cloro-3-[5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoico
Obtenido según la mezcla operativa descrita en el Ejemplo 101 a partir del compuesto obtenido en d); F = 199ºC.
f) El Ejemplo 206 se obtiene de la misma manera que para el Ejemplo 112 a partir del ácido obtenido en e); F = 86ºC.
Ejemplo 207 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-4-hidroxipiperidina
170
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-Cl; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido de la misma manera que para el Ejemplo 134 a partir del ácido preparado en e) del Ejemplo 206. F = 129ºC (1H_{2}O).
Ejemplo 208 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(4-cloro-2-metoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-(R)-2-metoxicarbonilpiperidina
171
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-Cl; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido de la misma manera que para el Ejemplo 131 a partir del ácido preparado en e) del Ejemplo 206. F = 101ºC.
Ejemplo 209 4-Cloro-3-[5,7-dicloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo
172
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = 7-Cl
a) 4-Cloro-3-[5,7-dicloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo
A partir del compuesto IV.3 y según el modo operativo descrito en el Ejemplo 20, se aísla el producto obtenido; F = 225ºC
b) 4-Cloro-3-[1-(2,4-dimetoxibencil)-3,5,7-tricloro-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo
Obtenido según a) de la Preparación 13 a partir del producto descrito en a)
c) 4-Cloro-3-[5,7-dicloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-H-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo; compuesto III.10
Obtenido según b) de la Preparación 13 a partir del producto descrito en b). F = 173ºC.
d) El Ejemplo 209 se obtiene según el modo operativo descrito en el Ejemplo 37 a partir del producto compuesto III.10; F = 166ºC.
Ejemplo 210 3-(5-Amino-2-clorofenil)-5,7-dicloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
173
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = 7-Cl
a) 3-(2-Cloro-5-amino-fenil)-5,7-dicloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxi-indolin-2-ona
Obtenido a partir del compuesto IV.3 y según el modo operativo descrito en el Ejemplo 21. F = 124ºC.
b) 3-(2-Cloro-5-aminofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3,5,7-tricloroindolin-2-ona
Obtenido según a) de la Preparación 13 a partir del producto descrito en a).
c) 3-(2-Cloro-5-aminofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-2,7-dicloro-3-H-indolin-2-ona; compuesto III.11
Obtenido según b) de la Preparación 13 a partir del producto descrito en b). F = 118ºC.
d) El Ejemplo 210 se obtiene según el modo operativo descrito en el Ejemplo 37 a parir del producto; compuesto III.11; F = 112ºC.
Ejemplo 211 1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoil]-4,4-difluoropiperidine
174
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido según b) del Ejemplo 166 con la 4,4-difluoropiperidina descrito en Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 11, 1971-1986.
F = 98,5ºC (0,5 H_{2}O)
Ejemplo 212 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(4-(2-butilamino)-2-metoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
175
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-NH [CH (CH_{3}) (C_{2}H_{5})] ; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl; Y = H
Obtenido en condiciones análogas al Ejemplo 56. F = 158ºC.
Ejemplo 213 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-(4-isobutilamino-2-metoxibencil)-3-metilindolin-2-ona
175
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-NHCH_{2}CH (CH_{3})_{2}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-Cl;
Y = H
Obtenido en condiciones análogas al Ejemplo 55. F = 136ºC.
Ejemplo 214 4-Cloro-3-[5-fluoro)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]-N,N-dietilbenzamida
177
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-F; Y = H
a) 4-Cloro-3-[1(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo
A partir del compuesto IV.4 y según el modo operativo descrito en el Ejemplo 20, se aísla el producto esperado; F = 188ºC.
b) 4-Cloro-3-[3-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo
Obtenido según a) de la preparación 13 a partir del producto descrito en a)
c) 4-Cloro-3-[1(2,4-dimetoxibencil)-5-fluoro-3-H-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo; compuesto III. 12
Obtenido según b) de la preparación 13 a partir del compuesto III.12; F =138ºC:
d) Ácido 4-Cloro-3-[1(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-5-fluoro-2-oxoindolin-3-il]benzoico
A partir del producto descrito en c) y según el modo operativo del Ejemplo 37, se obtiene el éster metilico del compuesto esperado que se utiliza directamente en la reacción de saponificación en las condiciones del Ejemplo 101; F = 89ºC:
e) El compuesto racémico del Ejemplo 214 se obtiene en las condiciones del Ejemplo 102; F = 79ºC.
175
Ejemplo 215 4-Cloro-3-[1(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]-N,N-dietilbenzamida
175
R_{1} = -CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = 4-OCH_{3}; R_{4} = 2-OCH_{3}; X = 5-F; Y = H
a) 4-Cloro-3-[1(2,4-dimetoxibencil)-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo
A partir del compuesto IV.5 y según el modo operativo descrito en el Ejemplo 20, se aísla el producto esperado; F = 172ºC.
b) 4-Cloro-3-[3-Cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo
Obtenido según a) de la preparación 13 a partir del producto descrito en a)
c) 4-Cloro-3-[1(2,4-dimetoxibencil)-3-H-2-oxoindolin-3-il]benzoato de metilo; compuesto III.13
Obtenido según b) de la preparación 13 a partir del compuesto III.13; F = 122ºC:
d) Ácido 4-Cloro-3-[1(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolin-3-il]benzoico
A partir del producto descrito en c) y según el modo operativo del Ejemplo 37, se obtiene el éster metílico del compuesto esperado que se utiliza directamente en la reacción de saponificación en las condiciones del Ejemplo 101; F = 103ºC.
e) El compuesto racémico del Ejemplo 215 se obtiene en las condiciones del Ejemplo 102; F = 85ºC.

Claims (18)

1. Compuesto bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros de fórmula:
179
en la que:
-
R_{0} representa un grupo elegido entre:
(i):
180
en la que:
-
Z_{1} representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo;
-
Z_{2} representa un átomo de hidrógeno, de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo (C_{3}-C_{5})cicloalquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo (C_{3}-C_{5})cicloalcoxi, o (C_{1}-C_{4})polifluoroalquilo;
-
R_{5} representa T_{1}W en el que T_{1} representa -(CH_{2})_{m}, m pudiendo ser igual a 0 o a 1, W representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxicarbonilo (o carboxilo), (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo,
o bien W representa un grupo -NR_{6}R_{7} en el que R_{6} y R_{7} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilsulfonilo o fenilsulfonilo en el que el grupo fenilo puede ser mono, di o trisubstituido por Z_{5}; o bien R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo morfolinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un oxo, o bien R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3}; o bien R_{6} y R_{7} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{4};
o bien W representa un grupo -NR_{8}COR_{9} en el que R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, bencilo, piridilo, fenilo, dicho grupo fenilo pudiendo ser mono, di o trisubstituido por Z_{5}; o bien R_{9} representa un grupo -NR_{10}R_{11} en el que R_{10} y _{R11} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{10} y R_{11} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo eventualmente substituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{9} representa un grupo pirrolidin-2-ilo o 3-ilo, piperidin-2-ilo, 3-ilo o 4-ilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{7}; o bien R_{9} representa un grupo -T_{2}-R_{12} o -T_{2}-COR_{12} en el que T_{2} representa -(CH_{2})_{n-}, n pudiendo ser igual a 1, 2, 3 y 4, y R_{12} representa un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o -NR_{10}R_{11}, R_{10} y R_{11} siendo según se los ha definido más arriba;
o bien W representa un grupo -CONR_{13}R_{14} en el que R_{13} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, un mono- o polifluoro (C_{1}-C_{4})alquilo, y R_{14} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, fenilo eventualmente substituido por Z_{5}, un grupo -T_{4}-R_{15} en el que T_{4} representa -(CH_{2}) q, con q igual a 1, 2, 3 o 4, y R_{15} representa un grupo hidroxilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino, fenilo eventualmente mono-, disubstituido por Z_{5}, un pirid-2-ilo, 3-ilo o 4-ilo, un grupo -NR_{16}R_{17} en el que R_{16} y R_{17} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{16} y R_{17} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un grupo morfolinilo eventualmente mono o disubstituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{16} y R_{17} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3}, o bien R_{16} y R_{17} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{5}, quedando bien entendido que cuando q = 1, R_{15} es diferente de hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino, -NR_{16}R_{17}; o bien R_{13} y R_{14} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo morfolinilo eventualmente mono o disubstituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3}; o bien R_{13} y R_{14} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo acetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, hexahidroacepinilo, dichos grupos pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroacepinilo, siendo eventualmente mono o disubstituidos por Z_{8};
o bien W representa un grupo OR_{18} en el que R_{18} representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo o -T_{3}-R_{19} en el que T_{3} representa -(CH_{2})_{p}-, p pudiendo ser igual a 2, 3 y R_{19} es elegido entre los grupos hidroxilo, trifenilmetoxi, -NR_{20}R_{21} en el que NR_{20} representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo y R_{21} representa átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, tetrahidrofuranilmetilo o tetrahidropiranilmetilo, o bien R_{20} y R_{21} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo morfolinilo eventualmente mono o disubstituido por un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, piperacinilo eventualmente substituido en posición 4 por un substituyente Z_{3} o bien R_{20} y R_{21} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo y piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{5};
-
Z_{3} representa un grupo(C_{1}-C_{4})alquilo, piridilo o fenilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo;
-
Z_{4} representa un oxo, un átomo de flúor, un hidroxilo, un (C_{1}-C_{4})alquilo, un bencilo, un amino, un (C_{1}-C_{4})alquilamino; un di(C_{1}-C_{4})alquilamino, un (C_{1}-C_{4})alcoxi, un (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, un (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino;
-
Z_{5} representa un átomo de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
Z_{7} representa un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxi (C_{1}-C_{4})alquilo, un (C_{1}-C_{4})alcoxi, un (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilo;
-
Z_{8} representa un átomo de flúor, un grupo hidroxilo, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{3}-C_{6})cicloalquilo, bencilo, amino, (C_{1}-C_{4})alquilamino, di (C_{1}-C_{4})alquilamino, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilamino, (C_{3}-C_{6})cicloalcoxi, hidroxicarbonilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
CONR_{23}R_{24} en el que R_{23} y R_{24} representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un (C_{1}-C_{4})alquilo, un mono o polifluoro (C_{1}-C_{4})alquilo, o bien R_{23} y R_{24} forman con el átomo de nitrógeno al que están ligados un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, dichos grupos pirrolidinilo o piperidinilo siendo eventualmente substituidos por Z_{3}, un difluorometilideno;
\vskip1.000000\baselineskip
181
-
Z_{6} representa un átomo de cloro o un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
R_{1} representa un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo que comporta eventualmente un doble o un triple enlace; (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo; feniloxicarbonilo o un grupo T_{1}-R_{22} en el que T_{1} es según se lo ha definido anteriormente y R_{22} representa un grupo hidroxilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
R_{2} y R_{4} representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
-
R_{3} representa un átomo de cloro o de flúor, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo; (C_{1}-C_{4})alcoxi; hidroxilo; un grupo (C_{1}-C_{4})carbamoilo; un (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilamino; nitro; ciano; trifluorometilo; amino; (C_{3}-C_{6})cicloalquilamino; (C_{1}-C_{4})alquilamino; di(C_{1}-C_{4})alquilamino; tri(C_{1}-C_{4})alquilamonio, A-, A- siendo un anión; pirolidin-1-ilo; piperidin-1-ilo; piperazin-1-ilo; morfolin-4-ilo o hexahidroacepin-1-ilo;
-
X e Y representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, de cloro, de bromo, de yodo o de flúor, o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifouorometoxi;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
2. Compuestos según la reivindicación 1 bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros de fórmula:
182
en la que:
183
R_{0} representa
Z_{1}, Z_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Y, X son según se los ha definido para (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
3. Compuestos según la reivindicación 2 de fórmula:
184
R_{1} representa un grupo metilo o hidroxilo y R_{0}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I); bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
4. Compuestos según la reivindicación 3 de fórmula:
185
en la que R_{1} representa un grupo metilo o hidroxilo y R_{0}, R_{3}, R_{4} y X son según se los ha definido para (I) ; bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
5. Compuestos según la reivindicación 4 de fórmula:
186
en la que R_{1} representa un grupo metilo o hidroxilo y R_{0} y R_{3} son según se los ha definido para (I); bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
6. Compuestos según la reivindicación 5 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
187
en la que R_{1} representa un grupo metilo o hidroxilo y R_{0} es según se lo ha definido para (I); bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en los que R_{0} representa el grupo:
188
y Z_{1}, Z_{2} y R_{5} son según se los ha definido para (I).
8. Compuestos según la reivindicación 7 en los R_{0} que representa el grupo:
189
R_{5} siendo según se lo ha definido para (I).
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en los que R_{1} representa un grupo metilo.
10. Compuestos según la reivindicación 1 elegidos entre:
5-Cloro-3-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona;
5-Cloro-3-clorofenil)-1-[4-(isopropilamino)-2-metoxibencil]-3-metilindolina-2-ona;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-i1]fenil}acetamida;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il] fenil}-3-metilbutanamida;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}benzamida;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}nicotinamida;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il] fenil}-2-metoxiacetamida;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]anilino}-3-oxopropanoato de metilo;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il] fenil}-3-metoxipropanamida;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]fenil}-N-metilacetamida;
N-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il] fenil}-N-metilmetanosulfonamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N,N-dietil benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N,N-dimetil benzamida;
5-Cloro-3-[2-cloro-5-(1-piperidinilcarbonil)fenil]-1-(2,4-imetoxibencil)-3-metil indolina-2-ona;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil benzamida;
5-Cloro-3-(2-cloro-5-{[2-metoximetil)- 1-pirrolidinil]carbonil} fenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-3- metilindolina-2-
ona;
5-Cloro-3-{2-cloro-5-[(2-metil-1-piperidinil)carbonil]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-metilbenzamida;
1-{4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil}-2-piperidinacarboxilato de metilo;
5-Cloro-3-{2-cloro-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3- metilindolina-2-ona;
5-Cloro-3-{2-cloro-5-[(2-metoxietoxi)metil]fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona;
5-Cloro-3-[2-cloro-5-(4-morfolinilmetil]fenil]-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona;
5-Cloro-3-(2-cloro-5-{[2-(4-morfolinil)etoxi]metil}fenil}-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metilindolina-2-ona;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil}-3-hidroxipiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-(R)-3-hidroxipiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-4-metoxipiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-4-etoxipiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-(R, S)-2, 6-dimetilpiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-(R)-2- etoxicarbonilpiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-(R)-2-N,N- dimetilaminocarbonilpiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-(R)-2-(N-metil- N-2,2,2-trifluoroetilaminocarbonil)piperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-(R)-2- pirrolidinocarbonilpiperidina;
1-[4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]benzoil]-(S)-2-metilpiperidina;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-feniletil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(4-piridilmetil)benzamida clorhidrato;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(3-piridilmetil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-piridilmetil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-metoxietil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida
clorhidrato;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-morfolinoetil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-pirrolidinoetil)benzamida clorhidrato;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-piperidinoetil)benzamida clorhidrato;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil) -3-metil-2-oxoindolina-3-il] -N-etil-N-[2-(piridin-4-il)etil] benzamida
clorhidrato;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-isopropilbenzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-(2-dimetilaminoetil)-N-(2,2,2-trifluo-
roetil) benzamida clorhidrato;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-ciclohexilbenzamida;
4-Cloro-3-[5-cloro-1-(2,4-dimetoxibencil)-3-metil-2-oxoindolina-3-il]-N-etil-N-[3-(piridin-4-il)propil] benzamida;
bajo forma de enantiomero puro o de mezcla de enantiomeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solventes e hidratos.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se caracteriza porque:
a) se hace reaccionar en presencia de una base un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R_{0} y R_{1} son según se los ha definido para (I), con un halogenuro de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal representa un átomo de halógeno y R_{2}, R_{3}, R_{4} son según se los ha definido para (I);
b) o bien, cuando R_{1} representa un grupo electrófilo, se transforma el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{0}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I), por la acción de un derivado R_{1}-Z en el que Z representa un grupo saliente, en presencia de una base;
\newpage
c) o bien, cuando R_{1} = OH, se hace reaccionar un derivado de isatina de fórmula:
193
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y son según se los ha definido para (I), con un derivado organometálico R_{0}-M o R_{0}-MgHal, R_{0} siendo según se lo ha definido para (I), M siendo un átomo de metal, y Hal un átomo de bromo o de yodo; en el que Z representa un grupo saliente, en presencia de una base;
d) o bien se somete al compuesto de fórmula:
194
en la que R'_{0}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, X' e Y' representan respectivamente o bien a R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y según se los ha definido para (I), ya sea un grupo precursor de R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y, a un tratamiento ulterior para transformar a cualquiera de los grupos R'_{0}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, X' e Y' en, respectivamente en R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, X e Y según se los ha definido por (I).
12. Composición farmacéutica que se caracteriza porque contiene a titulo de principio activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 al 10.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 que se caracteriza porque contiene un antagonista de los receptores de la exotoxina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un antagonista de los receptores V_{1a} de la vasopresina.
14. Producto que contiene un antagonista de los receptores de la oxitoxina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un antagonista de los receptores V_{1a} de la vasopresina para una utilización simultánea, independiente o escalonada temporalmente en el tratamiento de las dismenorreas, de la endometriosis, del control del parto prematuro, y para controlar el trabajo preparatorio cara a un parto por cesárea.
15. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento destinado a tratar los trastornos dependientes de la oxitoxina.
16. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento tocolítico o relajante uterino.
17. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de medicamentos destinados a favorecer la cicatrización, tratar la analgesia, la ansiólisis, la depresión, la esquizofrenia, el autismo, el síndrome obsesivo-compulsivo, mejorar el comportamiento materno y social, facilitar el reconocimiento y la aceptación del hijo por la madre, tratar los problemas de memoria, regular la ingesta de alimentos y de bebidas, la drogodependencia, el destete y la motivación sexual, tratar los trastornos de la esfera urogenital en los campos obstétricos y ginecológicos, controlar las contracciones del útero antes de que el embarazo haya llegado a término, para controlar el trabajo prenatal, tratar las dismenorreas, controlar el trabajo preparatorio ante un parto por cesárea, resolver los problemas de esterilidad, de fertilidad, controlar los nacimientos, controlar el estro, la interrupción de la lactancia, el destete, la transferencia y la implantación de embriones, tratar la endometriosis, la incontinencia urinaria de esfuerzo o de urgencia, la hipertrofia benigna de la próstata, las disfunciones eréctiles, la hipertensión, la hiponatremia, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la angiogénesis, regular el almacenamiento de grasas por el adipocito y tratar los cánceres de mama y de próstata.
18. Medicamento caracterizado porque consiste en un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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