ES2230348T3 - Antihelminticos para impedir infecciones parasitarias en humanos y animales iii. - Google Patents

Antihelminticos para impedir infecciones parasitarias en humanos y animales iii.

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ES2230348T3 ES01957894T ES01957894T ES2230348T3 ES 2230348 T3 ES2230348 T3 ES 2230348T3 ES 01957894 T ES01957894 T ES 01957894T ES 01957894 T ES01957894 T ES 01957894T ES 2230348 T3 ES2230348 T3 ES 2230348T3
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Abstract

Uso de los compuestos de fórmula (Ia) en la que R1 y R11 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo, R9 representa alquilo C1-C6 dado el caso sustituido con alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, bencilo o ciclohexilmetilo, R10 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 dado el caso sustituido con alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o bencilo, o R9 y R10 representan conjuntamente un resto tetrametileno, pentametileno, hexametileno o heptametileno, dado el caso, interrumpido con oxígeno y, dado el caso, sustituido con alquilo C1-C4, para la defensa frente a cercarias de platelmintos.

Description

Antihelmínticos para impedir infecciones parasitarias en humanos y animales III.
La presente invención se refiere al uso de sustancias activas adecuadas como repelentes para evitar una infección de humanos o de animales con los estadios de infección de gusanos planos parasitarios (platelmintos). A este respecto se considera el uso de sustancias activas sobre la piel frente a aquellos estadios de los gusanos planos, denominados cercarias, que pueden penetrar en el cuerpo del huésped a través de la piel.
Varios tipos de platelmintos provocan enfermedades de gravedad en humanos y animales. En especial, en las zonas tropicales las infecciones con tipos de Schistosoma llevan a daños crónicos y frecuentemente a la muerte. Agentes patógenos importantes son el Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium y Schistosoma japonicum. Se ven afectados la población nativa, turistas, trabajadores de organizaciones de ayuda humanitaria así como personal militar. En la infección en humanos las cercarias capaces de infectar, que se localizan en el agua de aguas continentales superficiales, penetran en el cuerpo a través de la piel.
Es igualmente problemático en las zonas con clima templado la afección de humanos con cercarias de distintos tipos de las variantes de Trichobilharzia y Ornithobilharzia, que penetran en la piel y pueden provocar una dermatitis. Tales infecciones tienen lugar en actividades de tiempo libre en aguas interiores o costas marítimas así como en actividades en pesquerías, cría de peces en viveros o riego de campos. Por lo general, se da en muchas situaciones de la vida diaria el contacto inevitable de la piel con, entre otros, agua contaminada / infectada.
Sin embargo, un tratamiento previo de acuerdo con la invención de la piel con sustancias de actividad antihelmíntica puede proteger contra la penetración de los agentes patógenos.
En el pasado se probaron ya algunos compuestos en cuanto a su idoneidad para impedir infecciones por parte de tales parásitos. No obstante, las sustancias descritas hasta la fecha para los fines de acuerdo con la invención son tóxicas, si se introducen en el cuerpo a través de la piel o tras ingesta oral.
De esta forma, por ejemplo, el hexaclorofeno muestra un efecto mortífero sobre las cercarias de Schistosoma mansoni (Fripp, P.J. y Armstrong, F. I., The efficacy of hexachlorophene skin cleanser as a cercariae repellent. South African Med. J 47: 1973, 526 - 527). El hexaclorofeno no se puede usar sobre la piel en humanos debido a los riesgos de salubridad, especialmente daños en el hígado. Es venenoso en contacto con la piel y en la absorción puede provocar posiblemente deformaciones y es eventualmente cancerígeno [Comisión de la Comunidad Europea, Directiva 93/72/CEE de 1 de septiembre de 1993, anexos I y II (reglamento de sustancias peligrosas de la UE) con suplementos hasta 1999, Diario de EUL258A, año 36, 16 de octubre de 1993, suplementos hasta 1997].
La niclosamida actúa contra la penetración de las cercarias [Bruce, J. L. y col. (1992) Efficacy of niclosamida as a potencial topical antipenetrant (TAP) against cercariae of Schistosoma mansoni in monkeys. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 87:28 1 - 289] pero es toxicológicamente peligrosa ya que puede provocar daños genéticos posiblemente hereditarios (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, Nacional Institute of Occupational Safety and Health). El uso sobre la piel en la exposición a aguas continentales se prohibe por su propiedad dañina para el medio ambiente, puesto que la niclosamida es muy perjudicial para el agua [Catálogo de sustancias perjudiciales para el agua de la Oficina Federal de Medio Ambiente (ed.), Berlín 1996]. Por tanto no ha habido hasta la fecha uso comercial alguno contra las cercarias en humanos.
La N,N-dietil-m-toluamida (DEET) actúa sobre las cercarias de Schistosoma mansoni [Salafsky, B. y col. Evaluation of N,N-diethyl-m-toluamide (DEET) as a topical agent for preventing skin penetration by cercariae of Schistosoma mansoni. Am. J. Trop. Med. Hyg. 58: 1998, 828 - 834). No obstante, la DEET posee algunas propiedades desfavorables.
El efecto de los antihelmínticos descritos hasta la fecha frente a estadios infecciosos de los platelmintos se probó hasta ahora sólo en cercarias del tipo Schistosoma mansoni, de modo que no se demostró todavía una actividad de estos agentes frente a otros tipos de gusanos.
Se encontró ahora de forma sorprendente que el uso de acuerdo con la invención de sustancias activas es adecuado para dar una protección efectiva en humanos y animales frente a infecciones con platelmintos, en especial Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Trichobilharzia spp. y Ornithobilharzia spp., pero también frente a Echinostoma spp. entre otros.
Por consiguiente la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (Ia)
1
en la que
R^{1} y R^{11}
son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o fenilo,
R^{9}
representa alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o ciclohexilmetilo,
R^{10}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo,
o R^{9} y R^{10} representan conjuntamente un resto tetrametileno, pentametileno, hexametileno o heptametileno, dado el caso, interrumpido con oxígeno y, dado el caso, sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, para la defensa frente a cercarias de platelmintos.
Es especialmente adecuado para el uso en el agente de acuerdo con la invención el compuesto de fórmula
2
Los compuestos de fórmula (I) y su preparación son conocidos del documento DE OS 4018070.
Las sustancias activas usadas de acuerdo con la invención ya se usaron especialmente para el uso como repelente sobre la piel frente a insectos y garrapatas.
Una ventaja esencial del uso de los compuestos de acuerdo con la invención es su gran compatibilidad con la piel, plantas y medio ambiente y la toxicidad generalmente baja de estos compuestos.
Es además deseable en la estancia al aire libre estar protegido contra los mosquitos, que por un lado resultan molestos y, por otro lado, los mosquitos pueden transmitir enfermedades con sus picaduras, especialmente en los trópicos, como la malaria, distintos virus, filarias y parásitos. Los agentes de acuerdo con la invención hacen ahora posible la prevención simultánea de infecciones con platelmínticos y la protección frente a mosquitos con un agente. Con esto se evita la necesidad de uso simultáneo sobre la piel de dos agentes distintos, quizás no compatibles uno con otro.
Los agentes usados de acuerdo con la invención pueden contener junto con las sustancias activas también todos los coadyuvantes y aditivos habituales, que se usan en las formulaciones para aplicación tópica.
La aplicación de las sustancias activas tiene lugar directamente o en forma de preparaciones adecuadas por vía dérmica o con ayuda de artículos conformados que contienen la sustancia activa como, por ejemplo, tiras, placas, cintas, collares, pendientes, cintas para la extremidades, dispositivos de marcado.
La aplicación por vía dérmica se realiza, por ejemplo, en forma de baño, sumersión (inmersión), pulverización (aerosoles), vertido ("pour-on" o "spot-on"), lavado, enjabonado, rociado, espolvoreado.
Son preparaciones adecuadas:
soluciones o concentrados para administración tras dilución, soluciones para uso sobre la piel, formulaciones para vertido, geles;
emulsiones y suspensiones para aplicación por vía dérmica así como preparaciones semisólidas;
formulaciones en las que la sustancia activa se procesa en una base de pomada o en una base de emulsión de aceite en agua o agua en aceite;
preparaciones sólidas como polvos, artículos conformados que contienen la sustancia activa.
Las soluciones para uso sobre la piel se aplican por goteo, extensión, friegas, pulverizado, rociado o mediante sumersión (inmersión), baños o lavados.
Las soluciones se preparan disolviendo la sustancia activa en un disolvente adecuado y, eventualmente, se añaden aditivos como solubilizadores, ácidos, bases, sales tampón, antioxidantes, agentes conservantes.
Como disolventes cabe mencionar: disolventes fisiológicamente aceptables como el agua, alcoholes como el etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, hidrocarburos, propilenglicol, polietilenglicoles, N-metil-pirrolidona, así como mezclas de los mismos.
Las sustancias activas se disuelven, dado el caso, también en aceites vegetales o sintéticos fisiológicamente aceptables.
Como solubilizadores cabe mencionar: disolventes que requieren la solución de la sustancia activa en el disolvente principal o que evitan su precipitación. Son ejemplos la polivinilpirrolidona, el aceite de ricino polioxietilado, ésteres de sorbitán polioxietilados.
Son agentes conservantes: alcohol bencílico, triclorobutanol, ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, n-butanol.
Puede ser ventajoso en la preparación de las soluciones añadir agentes espesantes. Son agentes espesantes: agentes espesantes inorgánicos como la bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, agentes espesantes orgánicos como los derivados de celulosa, poli(alcoholes vinílicos) y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos.
Los geles, que se aplican o se extienden sobre la piel, se preparan adicionando a las soluciones, que se han preparado como se describió anteriormente, el agente espesante necesario para que se genere una masa clara con consistencia de pomada. Como agentes espesantes se usan los agentes espesantes anteriormente dados.
Las formulaciones para vertido se vierten o pulverizan sobre una zona limitada de la piel, en donde la sustancia activa se distribuye sobre la superficie corporal.
Las formulaciones para vertido se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando la sustancia activa en disolventes o mezclas de disolventes compatibles con la piel adecuados. Dado el caso se añaden otros coadyuvantes como colorantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores, adhesivos.
Como disolventes cabe mencionar: agua, alcanoles, glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicerina, alcoholes aromáticos como el alcohol bencílico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres como el acetato de etilo, acetato de butilo, benzoato de bencilo, éteres como éteres alquilenglicolalquílicos, como el éter dipropilenglicolmonometílico, éter dietilenglicolmonobutílico, cetonas como la acetona, metiletilcetona, hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, aceites vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano.
Son colorantes todos los colorantes permitidos para uso en animales, que pueden estar disueltos o suspendidos.
También son coadyuvantes los aceites dispersantes como el miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceite de silicona, ésteres de ácido graso, triglicéridos, alcoholes grasos.
Son antioxidantes los sulfitos o metabisulfitos como el bisulfito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocofenol.
Son agentes fotoprotectores, por ejemplo, las sustancias de la clase de las benzofenonas o ácido novantisólico.
Son adhesivos, por ejemplo, los derivados de la celulosa, derivados del almidón, poliacrilatos, polímeros naturales como los alginatos, gelatinas.
Son emulsiones tanto las de tipo agua en aceite como las de tipo aceite en agua.
Estas se preparan disolviendo la sustancia activa bien en la fase hidrófoba o bien en la fase hidrófila, y esta con ayuda de emulsionantes adecuados y, dado el caso, de otros coadyuvantes como colorantes, sustancias que favorecen la resorción, sustancias conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores, sustancias que aumentan la viscosidad, se homogeniza con el disolvente de la otra fase.
Como fase hidrófoba (aceites) cabe mencionar: aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales como el aceite de sésamo, aceite de almendras, aceite de ricino, triglicéridos sintéticos como el biglicérido de ácido caprílico/cáprico, mezcla de triglicérido con ácidos grasos vegetales de longitud de cadena C_{8-12} u otros ácidos grasos naturales especialmente seleccionados, mezclas de glicéridos parciales saturados o insaturados eventualmente también ácidos grasos que contienen grupos hidroxílicos, mono- y diglicéridos de ácidos grasos C_{8}/C_{10}.
Ésteres de ácido graso como el estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, éster hexílico del ácido láurico, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres de un ácido graso ramificado de longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{16}-C_{18}, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres del ácido caprílico/cáprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{12}-C_{18}, estearato de isopropilo, éster oleilíco del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, oleato de etilo, éster etílico del ácido láctico, ésteres de ácidos grasos de tipo ceroso como el ftalato de dibutilo, éster diisopropílico del ácido adípico, mezclas de ésteres similares a estos últimos, entre otros, alcoholes grasos como el alcohol isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico, alcohol oleico.
Ácidos grasos como, por ejemplo, el ácido oleico y sus mezclas.
Como fase hidrófila cabe mencionar:
agua, alcoholes como, por ejemplo, el propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas.
Como emulsionantes cabe mencionar: agentes tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, estearato de polioxietilo, éter alquilfenolpoliglicólico;
agentes tensioactivos anfolíticos como el N-lauril-\beta-iminodipropionato de di-sodio o la lecitina;
agentes tensioactivos aniónicos como el laurilsulfato de sodio, sulfato de éter alcohol graso, sal monoetanolamínica de ésteres de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico;
agentes tensioactivos catiónicos como el cloruro de cetiltrimetilamonio.
Como otros coadyuvantes cabe mencionar: aumentadores de la viscosidad y las sustancias estabilizadoras de la emulsión como la carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de la celulosa y de almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábiga, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de éter metilvinílico y anhídrido de ácido maleico, polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las sustancias indicadas.
Las suspensiones se preparan de modo que se suspende la sustancia activa en un líquido vehículo, dado el caso, con adición de otros coadyuvantes como humectantes, colorantes, sustancias que favorecen la resorción, sustancias conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores.
Como líquidos vehículo cabe mencionar todos los disolventes y mezclas de disolventes homogéneos.
Como humectantes (dispersantes) cabe mencionar los agentes tensioactivos dados anteriormente.
Como otros coadyuvantes cabe mencionar los dados anteriormente.
Las preparaciones semisólidas para la administración por vía dérmica se diferencian de las suspensiones y emulsiones descritas anteriormente sólo por su mayor viscosidad.
Para la preparación de preparaciones sólidas se mezcla la sustancia activa con vehículos adecuados, dado el caso, con adición de coadyuvantes y se lleva a la forma deseada.
Como vehículos cabe mencionar todas las sustancias inertes sólidas fisiológicamente aceptables. Como tales sirven sustancias inorgánicas y orgánicas. Las sustancias inorgánicas son, por ejemplo, el cloruro de sodio, carbonatos como el carbonato de calcio, hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, ácidos silícicos, alúminas, dióxido de silicio precipitado o coloidal, fosfatos.
Son coadyuvantes las sustancias conservantes, antioxidantes, colorantes que ya se han indicado anteriormente.
Otros coadyuvantes adecuados son los agentes lubrificantes y deslizantes como, por ejemplo, el estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonita.
Además es deseable que un agente de protección de este tipo muestre también tras contacto con el agua prolongado, por ejemplo, en natación, lavado de ropa o pesca, un efecto protector suficiente. Para este fin los agentes de acuerdo con la invención pueden contener también sustancias hidrófugas o hidroestables.
Ya se usaron hasta la actualidad sustancias hidroestables adecuadas en agentes de protección solar que deben proteger al usuario frente a la radiación UV del sol (por ejemplo, documentos US 5518712 y US 4810489). A este respecto la finalidad era mantener la protección solar también si el usuario hubiese nadado o sudase intensamente, etc. Los agentes de protección solar que contienen tales sustancias hidroestables o hidrófugas y repelentes de insectos son ya conocidos (documento US 5716602). Sin embargo, hasta la actualidad no se describió agente alguno que contenga antihelmínticos.
En consecuencia se pueden incluir también sustancias hidroestables en el agente de acuerdo con la invención. Estas pueden ser sustancias liposolubles insolubles en agua, así como compuestos que aumentan la adherencia del agente sobre la piel.
En productos de protección de la piel podrían estar incluidos como constituyentes hidroestables, por ejemplo, del 1 al 50% en peso de un polímero como la polivinilpirrolidona, poliacrilatos, siliconas, etc.
Los agentes para aplicación por vía tópica se pueden formular como aerosol, solución, crema, pomada o agentes formadores de capa o película, según los procedimientos conocidos para la preparación de cosméticos (Schrader, K. (1979) Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika (Fundamentos y formulaciones de la cosmética), Editorial Dr. Alfred Hüthig, Heidelberg).
Para el uso se aplican las formulaciones de acuerdo con la invención en cantidades calculadas por el consumidor, cubriendo regularmente y sin interrupciones la piel.
Los agentes usados de acuerdo con la invención son, por supuesto, adecuados también para uso en animales, para impedir la infección de los animales con parásitos de estos géneros.
Los agentes se pueden usar en animales de compañía como, por ejemplo, perros y gatos, y en animales de producción, por ejemplo, ganado vacuno, ovejas, etc.
En el uso de los agentes de acuerdo con la invención se aplica por lo general de 0,03 a 1 mg, preferiblemente de 0,03 a 0,1 mg y en especial preferiblemente de 0,04 a 0,06 mg de la sustancia activa por centímetro cuadrado de piel. Con esto se consigue una protección profiláctica frente a gusanos que penetran a través de la piel o sus estadios previos. Durante una estancia prolongada en agua se aplica de nuevo la sustancia activa.
El uso de acuerdo con la invención de los agentes se ilustra mediante el siguiente ejemplo.
Ejemplo biológico
Actividad frente a cercarias de Schistosoma mansoni
Para la infección se incubaron caracoles (Biomphalaria glabrata) respectivamente con 8 miracidios en 10 ml de agua durante la noche. Las cercarias se obtuvieron de aproximadamente 6 a 9 semanas tras la infección, irradiando los caracoles mantenidos en oscuridad con luz y las cercarias desplegadas tras esto se reunieron en el transcurso de 2 horas.
A las preparaciones experimentales se les añadió agua que contenía cercarias (1 ó 2 ml, véase más adelante) hasta que cada una de las preparaciones contuvo aproximadamente de 100 a 150 cercarias.
Se mezclaron cuidadosamente 5 \mul de sustancia activa con 25 \mul de PEG300. A continuación se añadieron 9 ml del agua de acuarios y se agitó intensamente el resultante. Tras la adición (con desfase temporal) de 1 ml de suspensión de cercarias se observó respectivamente de forma inmediata con la estereolupa la supervivencia de las cercarias. Para discernir la actividad de las sustancias activas se usó el siguiente criterio: 0 = ningún efecto en la duración del experimento total de 120 minutos; 1 = efecto débil (las cercarias muestran una movilidad fuertemente reducida); 2 = buen efecto (las cercarias sólo se mueven ligeramente y están arqueadas); 3 = actividad total (las cercarias están completamente inmóviles).
En este ensayo se valoró el efecto del compuesto de la siguiente fórmula
3
con 1.

Claims (3)

1. Uso de los compuestos de fórmula (Ia)
4
en la que
R^{1} y R^{11}
son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o fenilo,
R^{9}
representa alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo o ciclohexilmetilo,
R^{10}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o bencilo,
o R^{9} y R^{10} representan conjuntamente un resto tetrametileno, pentametileno, hexametileno o heptametileno, dado el caso, interrumpido con oxígeno y, dado el caso, sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, para la defensa frente a cercarias de platelmintos.
2. Uso según la reivindicación 1 de los compuestos de fórmula (Ib)
5
en la que los restos R^{1}, R^{11} y R^{10} poseen el significado dado en la reivindicación 1.
3. Procedimiento para la defensa frente a cercarias de platelmintos, caracterizado porque se deja que los compuestos de fórmula (I), definida en la reivindicación 1, actúen sobre las cercarias de platelmintos y/o su hábitat.
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