ES2229364T3 - Compuestos eter heterociclicos de 3-piridiloximetilo que controlan la transmision sinaptica quimica. - Google Patents
Compuestos eter heterociclicos de 3-piridiloximetilo que controlan la transmision sinaptica quimica.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE ETER HETEROCICLICO DE 3 - PIRIDILOXIMETILO DE FORMULA (I) O A LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES O PROFARMACOS DE LOS MISMOS, QUE SON LIGANDOS SELECTIVOS Y POTENTES EN LOS RECEPTORES DE LOS CANALES COLINERGICOS NICOTINICOS NEURONALES, Y SON EFECTIVOS PARA CONTROLAR LA TRANSMISION SINAPTICA. SE DESCRIBEN ASIMISMO INTERMEDIARIOS Y PROCEDIMIENTOS CLAVE PARA PRODUCIR COMPUESTOS DE FORMULA (I), CON LAS VARIABLES DEFINIDAS EN LA DESCRIPCION.
Description
Compuesto éter heterocíclicos de
3-piridiloximetilo que controlan la transmisión
sináptica química.
Esta solicitud es una continuación en parte del
Núm. de Serie 660.004 de los Estados Unidos presentada el 6 de Junio
de 1.996 que está pendiente en la actualidad.
Esta invención se refiere a compuestos éter
heterocíclicos de 3-piridiloximetilo que controlan
la transmisión sináptica química; a las composiciones farmacéuticas
terapéuticamente eficaces de estos compuestos; y al uso de dichas
composiciones para controlar selectivamente la transmisión
sináptica.
Los compuestos que controlan selectivamente la
transmisión sináptica química ofrecen utilidad terapéutica para
tratar las alteraciones que están asociadas con disfunciones en la
transmisión sináptica. Esta utilidad puede resultar del control de
la transmisión química pre-sináptica o
post-sináptica. El control de la transmisión química
sináptica es, a su vez, el resultado directo de la modulación de la
excitabilidad de la membrana sináptica. El control presináptico de
la excitabilidad de la membrana resulta del efecto directo que un
compuesto activo tiene sobre los orgánulos y las enzimas presentes
en el terminal nervioso para sintetizar, almacenar, y liberar el
neurotransmisor, así como sobre el procedimiento de reabsorción
activa. El control postsináptico de la excitabilidad de la membrana
resulta de la influencia que un compuesto activo tiene sobre los
orgánulos citoplásmicos que responden a la acción del
neurotransmisor.
Una explicación de los procedimientos implicados
en la transmisión sináptica química ayudará a ilustrar más
completamente las aplicaciones potenciales de la invención. (Para
una explicación más completa de la transmisión sináptica química
remitirse a Hoffman y col., "Neurotransmission; The autonomic and
somatic motor nervous systems." En: Goodman and Gilman's, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed., J.G. Hardman,
L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon, y A. Goodman Gilman eds.,
Pergamon Press, New York, 1996, págs.
105-139).
Típicamente, la transmisión sináptica química
comienza con un estímulo que despolariza el potencial de membrana de
la unión sináptica por encima del umbral que logra un potencial de
acción de todo-o-nada en un axón
nervioso. El potencial de acción se propaga al terminal nervioso
donde los flujos de iones activan un proceso de movilización
que conduce a la secreción del neurotransmisor y a la
"transmisión" a la célula postsináptica. Aquellas células que
reciben comunicación desde los sistemas nerviosos central y
periférico en forma de neurotransmisores son referidos como
"células excitables". Las células excitables son células tales
como los nervios, las células de la musculatura lisa, las células
cardíacas y las glándulas. El efecto de un neurotransmisor sobre una
célula excitable puede ser para ocasionar un potencial postsináptico
excitador o inhibidor (EPSP o IPSP, respectivamente) dependiendo de
la naturaleza del receptor postsináptico para el neurotransmisor
concreto y el grado en el que están presentes otros
neurotransmisores. El que un neurotransmisor concreto cause
excitación o inhibición depende principalmente de los canales
iónicos que se abran en la membrana postsináptica (es decir, en la
célula excitable).
Los EPSP resultan típicamente de una
despolarización local de la membrana debida a una permeabilidad
incrementada generalizada a cationes (notablemente Na^{+} y
K^{+}), mientras que los IPSP son el resultado de la
estabilización o hiperpolarización de la excitabilidad de la
membrana debida a un incremento de la permeabilidad a iones
principalmente más pequeños (incluyendo K^{+} y Cl^{-}). Por
ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina excita las uniones del
músculo esquelético abriendo los canales de permeabilidad para
Na^{+} y K^{+}. En otras sinapsis, tales como las células
cardíacas, la acetilcolina puede ser inhibidora, produciendo
principalmente un incremento en la conductancia de K^{+}.
Los efectos biológicos de los compuestos de la
presente invención resultan de la modulación de un subtipo concreto
de receptor de acetilcolina. Por consiguiente, es importante
comprender las diferencias entre los dos subtipos de receptor. Las
dos familias distintas de receptores de acetilcolina se definen como
receptores de acetilcolina nicotínicos y receptores de acetilcolina
muscarínicos. (Ver Goodman and Gilman's, The Pharmacological
Basis of Therapeutics, antes citada).
Las respuestas de estos subtipos de receptores
están mediadas por dos clases completamente diferentes de sistemas
de segundos mensajeros. Cuando el receptor de acetilcolina
nicotínico está activado, la respuesta es un flujo incrementado de
iones extracelulares específicos (v.g. Na^{+}, K^{+} y
Ca^{++}) a través de la membrana neuronal. En contraste, la
activación del receptor de acetilcolina muscarínico conduce a
cambios en sistemas intracelulares que contienen moléculas complejas
tales como proteínas G y fosfatos de inositol. Así, las
consecuencias biológicas de la activación del receptor de
acetilcolina nicotínico son distintas de las de la activación del
receptor muscarínico. De una manera análoga, la inhibición de los
receptores de acetilcolina nicotínicos produce aún otros efectos
biológicos, que son distintos y diferentes de los producidos por la
inhibición del receptor muscarínico.
Como se ha indicado antes, los dos sitios
principales a los que los compuestos fármaco que afectan a la
transmisión sináptica química pueden estar dirigidos son los
terminales nerviosos presinápticos y a la membrana postsináptica.
Las acciones de los fármacos dirigidos al sitio presináptico pueden
estar mediadas a través de los receptores presinápticos que
responden al neurotransmisor que ha liberado la misma estructura
secretora (esto es, un autorreceptor), o a través de un receptor
presináptico que responde a otro neurotransmisor (esto es, un
heterorreceptor). Las acciones de los fármacos dirigidos a la
membrana postsináptica imitan la acción del neurotransmisor endógeno
o inhiben la interacción del neurotransmisor endógeno con un
receptor postsináptico.
Los ejemplos clásicos de fármacos que modulan la
excitabilidad de la membrana postsináptica son los agentes
bloqueadores neuromusculares que interaccionan con los receptores
del canal regulado por acetilcolina nicotínicos del músculo
esquelético, por ejemplo, agentes (estabilizadores) competitivos,
tales como el curare, o agentes despolarizadores, tales como
succinilcolina.
En el sistema nervioso central, las células
postsinápticas pueden tener muchos neurotransmisores que las
afecten. Esto hace difícil conocer el balance neto preciso de la
transmisión sináptica química requerido para controlar una célula
dada. No obstante, diseñando compuestos que afecten selectivamente
sólo a un receptor pre- o postsináptico, es posible modular el
balance neto de todas las otras entradas. Obviamente, cuanto más se
entienda sobre la transmisión sináptica química en los trastornos
del SNC, más fácil sería diseñar fármacos para tratar tales
trastornos.
Sabiendo como actúa un neurotransmisor específico
en el SNC se permite especular acerca de los trastornos que pueden
ser tratables con ciertos fármacos activos sobre el SNC. Por
ejemplo, la dopamina es reconocida generalmente como un
neurotransmisor importante en el sistema nervioso central en humanos
y animales. Muchos aspectos de la farmacología de la dopamina han
sido revisados por Roth y Elsworth, "Biochemical Pharmacology of
Midbrain Dopamine Neurons", En: Psychopharmacology: The Fourth
Generation of Progress, F.E. Bloom y D.J. Kupfer, Eds. Raven
Press, NY, 1995, págs. 227-243). Los
pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una pérdida primaria de
neuronas que contienen dopamina de la ruta nigroestriatal, lo que
produce una pérdida profunda de control motor. Se ha encontrado que
las estrategias terapéuticas para reemplazar el déficit de dopamina
con miméticos de dopamina, así como la administración de agentes
farmacológicos que modifiquen la liberación de dopamina y otros
neurotransmisores tienen un beneficio terapéutico ("Parkinson's
Disease", En: Psychopharmacology: The Fourth Generation of
Progress, antes citada, págs. 1479-1484).
Todavía se están buscando agentes controladores
de neurotransmisores nuevos y selectivos, con la esperanza de que
uno o más sean útiles en estados de enfermedad o modelos de
comportamiento importantes, pero todavía poco controlados. Por
ejemplo, la demencia, como se observa con la enfermedad de Alzheimer
o el Parkinson, permanece no tratable en gran parte. Los síntomas
del alcoholismo crónico y el síndrome de abstinencia de la nicotina
implican aspectos del sistema nervioso central, como la alteración
de la conducta del Trastorno por Déficit de Atención (ADD en sus
siglas en Inglés). Los agentes específicos para el tratamiento de
estos trastornos y otros relacionados son un pequeño número o no
existen.
Un comentario más completo de la posible utilidad
como agentes activos sobre el SNC de los compuestos con actividad
como ligandos colinérgicos para receptores nicotínicos neuronales,
(esto es, para controlar la transmisión sináptica química) se puede
encontrar en la Patente de los Estados Unidos 5.472.958, de Gunn y
col., expedida el 5 de Diciembre de 1.995, que se incorpora aquí
como referencia.
Los agonistas de los canales de acetilcolina
existentes son terapéuticamente subóptimos para tratar las
afecciones comentadas antes. Por ejemplo, semejantes compuestos
tienen farmacocinéticas desfavorables (v.g., arecolina y nicotina),
escasa potencia y carencia de selectividad (v.g., nicotina), escasa
penetración en el SNC (v.g., carbacol) o escasa biodisponibilidad y
tolerabilidad oral (v.g., nicotina). Además, otros agentes tienen
muchas acciones agonísticas centrales no buscadas, incluyendo
hipotermia, hipolocomoción y temblor y efectos secundarios
periféricos, incluyendo miosis, lacrimación, defecación y
taquicardia (Benowitz y col., en: Nicotine
Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P.
Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1.990, pág.
112-157; y M. Davidson, y col., en Current
Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini y R. Becker, ed.;
Taylor & Francis: New York, 1.988; págs.
333-336).
Sheffler y col. (Patente de los Estados Unidos
4.643.995) y Tomioka y col. (Chem. Pharm. Bull,
38:2133-5, 1.990) han descrito
diferentes compuestos sustituidos con
2-pirrolidiniloxi heterocíclicos con actividades
analgésicas e hipotensoras.
Otros ciertos compuestos sustituidos con
2-piridiloxi son descritos entre otros por Engel y
col. en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.946.836 por tener
actividad analgésica.
También se han descrito otros diferentes
compuestos que tienen un radical pirrolidina o azetidina sustituido
en la posición 3 con un grupo heterocicloxi (véanse las Patentes de
los Estados Unidos Núm.4.592.866 de A.D. Cale; Núm. 4.705.853 de
A.D. Cale; Núm. 4.956.359 de Taylor y col.; y Núm. 5.037.841 de
Schoehe y col. y la Solicitud de Patente Europea EP296560A2, de
Sugimoto y col.).
Ciertos compuestos relacionados con la nicotina
que tienen utilidad para intensificar la función cognitiva han sido
referidos por Lin en la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.278.176, expedida el 11 de Enero de 1.994. Asimismo, compuestos de
2-(nitro)fenoxi que tienen una función similar han sido
referidos por Gunn y col., en la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.472.958, expedida el 5 de Diciembre de 1.995.
En la Solicitud de Patente PCT WO94 08992 de
Abreo y col., publicada el 28 de Abril de 1.994, se describen, entre
otros, diferentes compuestos
3-piridiloxi-heterocíclicos que
tienen el anillo de piridina no sustituido o monosustituido con
grupos tales como Br, Cl, F, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3}, tales compuestos también se
describen por tener utilidad en la intensificación de la función
cognitiva.
En WO 96 40682 A se describen compuestos éter
3-piridiloxialquil-heterocíclicos y
el uso de los mismos para controlar la transmisión sináptica química
en mamíferos.
En EP-A-0 581 456
se describe una clase de compuestos de pirrolidina sustituidos con
fenilo o fenilalquilo que son agentes útiles en el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas tales como la demencia senil de la
enfermedad del tipo Alzheimer o del Parkinson.
En EP-A-0 559 495
se describen compuestos de nicotina sustituidos que incrementan el
número de receptores colinérgicos nicotínicos del cerebro y muestran
efectos neuroprotectores en las enfermedades neurodegenerativas y la
demencia senil.
En la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.472.958 se describe el tratamiento de la demencia, de los
trastornos de hiperactividad de la atención o del síndrome de
abstinencia por sustancias de abuso caracterizado por una
disminución de la función colinérgica que comprende la
administración de compuestos
2-((nitro)fenoximetil)heterocíclicos.
En EP-A-0.296.560
se describe una clase de compuestos amina cíclicos que son
inhibidores de la actividad acetilcolinesterasa. Los compuestos
descritos son útiles para tratar o prevenir enfermedades del sistema
nervioso central.
Una clase de éteres de 3-piridilo
que tiene afinidad por los receptores de acetilcolina nicotínicos
neuronales centrales es conocida de Chemical Abstracts, vol. 124,
núm. 17, 22 de Abril de 1.996, Abstract 232204.
Según la realización principal de la presente
invención, se proporciona una clase de compuestos éter
heterocíclicos sustituidos en la posición 5 con
3-piridiloximetilo que son compuestos colinérgicos
nicotínicos neuronales selectivos y potentes útiles para controlar
la transmisión sináptica.
Los compuestos de la presente invención están
representados por la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos donde n se selecciona entre 1, 2 ó
3.
El sustituyente R^{1} se selecciona del grupo
formado por hidrógeno, alilo y alquilo de uno a seis átomos de
carbono.
R^{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, flúor, cloro,
etenilo, y fenilo.
El grupo conector, L, está ausente o se
selecciona del grupo formado por alquileno de uno a seis átomos de
carbono, -C\equivC-(alquilo C_{0}-C_{6})-,
-(CH=CH)_{p}-(alquilo
C_{0}-C_{6})-, donde p es uno o dos.
\hskip0.5cmy
\hskip0.5cm
selecciona entre -CH_{2}- y -NH-.
El sustituyente R^{3} se selecciona del grupo
formado por h') azaciclo anclado a L a través de un átomo de
nitrógeno, j) fenilo, k) naftilo, l) bifenilo, m) furilo, n)
tienilo, o) piridinilo, p) pirazinilo, q) piridazinilo, r)
pirimidinilo, s) pirrolilo, t) pirazolilo, u) imidazolilo, v)
indolilo, w) tiazolilo, x) oxazolilo, y) isoxazolilo, z)
tiadiazolilo, aa) oxadiazolilo, bb) quinolinilo, cc) isoquinolinilo,
y dd) cualquiera de j) a cc) anteriores sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
alquilo de uno a seis átomos de carbono, haloalquilo de uno a seis
átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
alcoxialquilo en el que las porciones alcoxi y alquilo tienen
independientemente de uno a seis átomos de carbono, alcoxialcoxilo
en el que las porciones alcoxi tienen independientemente de uno a
seis átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino
de uno a seis átomos de carbono, carboxilo, y alcoxicarbonilo de dos
a seis átomos de carbono. Alternativamente,
L-R^{3} es O-CH_{2}R_{4},
donde R^{4} es j) a cc) anteriores que puede estar sustituido con
uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por alquilo de uno a seis átomos de carbono, haloalquilo de
uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de
carbono, alcoxialquilo en el que las porciones alcoxi y alquilo
tienen independientemente de uno a seis átomos de carbono,
alcoxialcoxilo en el que las porciones alcoxi tienen
independientemente de uno a seis átomos de carbono, halógeno, ciano,
hidroxi, amino, alquilamino de uno a seis átomos de carbono,
carboxilo, y alcoxicarbonilo de dos a seis átomos de carbono.
Las definiciones anteriores de los diferentes
grupos conectores y sustituyentes en los compuestos de la presente
invención están limitadas por las condiciones de
i) cuando L es 3 ,
R^{3} se selecciona entre h'), j), k), l), m), n), o), p), q),
bb), y, cc) como se ha definido antes, y cualquiera de j), k), l),
m), n), o), p), q), bb), y, cc) sustituido como se ha definido antes
en dd);
ii) cualquiera de j) a cc) anteriores puede estar
sustituido como se ha definido antes en dd) con no más de un
sustituyente alquilamino, carboxilo o alcoxicarbonilo.
En una realización de la invención se proporciona
una clase de compuestos de azetidina sustituidos de la Fórmula (I)
anterior donde n es 1.
En otra realización de la invención se
proporciona una clase de compuestos de pirrolidina sustituidos de la
Fórmula (I) anterior donde n es 2.
En otra realización más de la presente invención
se proporciona una clase de compuestos de piperidina sustituidos de
la Fórmula (I) anterior donde n es 3.
Entre los compuestos de azetidina sustituidos
representativos de la invención se incluyen, pero no están limitados
a:
5-fenil-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-aminofenil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-tienil)-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-((N-benzoilamino)metil)-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-((N-benzoilamino)metil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-fenilpropionamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(6-clorobenzamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-benzoil-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-quinolinoil)-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-nicotinoil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(5-pirimidinocarbonil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-(5-carboxi-3-piridinil)-3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-(5-formil-3-piridinil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-hidroxi-1-naftil)-3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-piridina;
y
5-(4'-nitro-4-bifenil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
Entre los compuestos de pirrolidina sustituidos
representativos de la presente invención se incluyen, pero no están
limitados a:
5-(3-nitrofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(1-naftalenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metoxifenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-furanil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-tienil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(3-piridil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-fenil-1-pentinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-trans-(2-feniletenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-feniletil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-pirimidinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-naftalenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-piridinil)-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-quinolinil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(1-metil-2-indolil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2,4-diclorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-feniletinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metilfenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-aminofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-formilfenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-metilfenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-metilfenil)etinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5,6-difenil-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5,6-difenil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(3-aminofenil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-tienil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-aminofenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-fenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-nitrobenzamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-((N-2-pirrolilcarbonilamino)metil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-naftoil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metil-1-naftoil)-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-piridazinocarbonil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-tiofenocarbonil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(5-carbometoxipiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(5-bromopiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(6-amino-5-bromopiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(5-bromo-6-metilaminopiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-hidroximetil-3-piridinil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2,4-dimetoxi-5-pirimidinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metil-3-tienil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(4-hidroximetil-5-carbometoxi-3-tienil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metoximetoxi-5-carbometoxi-3-tienil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-metil-3-fenil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-metoxi-3-fenil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-trifluorometil-3-fenil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4'-fluoro-4-bifenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
y
5-(4'-metil-4-bifenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los compuestos de piperidina sustituidos
representativos de la presente invención se incluyen, pero no están
limitados a:
5-(furamidometil)-6-cloro-3-(2-(R)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(nicotinamidometil)-6-cloro-3-(2-(S)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(5-nitro-2-furamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-((N-2-pirazincarbonilamino)metil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(2-fenilacetil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(3-(4-metoxifenil)propionil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(2-cloro-3-tienil)-3-(2-(R)-piperidinilmetoxi)-piridina;
y
5-(2-ciano-3-tienil)-3-(2-(S)-piperidinilmetoxi)-piridina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la presente invención también se incluyen los
compuestos seleccionados entre:
5-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-5-(1-octinil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(1-Octinil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(1-octinil)piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(3-piridil)piridina;
6-Cloro-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-(4-clorofenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-(4-clorofenil)-1-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina;
3-(2-(S)-Pirrolidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina;
5-Octinil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-Aminofenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
3-(2-(S)-Pirrolidinilmetoxi)-5-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)piridina;
5-Etenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-etenil-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-5-etenil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-(5-pirimidinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-(5-pirimidinil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-Pirimidinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-pirimidinilpiridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(5-pirimidinil)piridina;
6-Etenil-5-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Etenil-5-metil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-etenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-5-etenil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5,6-Dietenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-etinil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-5-etinil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-Metoxietoxi-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-Metoxietoxi-3-(1-metil-(2S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-Alil-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-Alil-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-Alil-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-Alil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-Alil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
y las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los
mismos.
La presente invención también se refiere a:
un compuesto intermedio seleccionado del grupo
formado por:
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina
y a un compuesto intermedio seleccionado del grupo formado por,
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina.
La presente invención también se refiere a un
método para utilizar un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es
hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o un grupo protector de
nitrógeno, n es 1, 2, o 3, R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, o
alquilo C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es
bromo o yodo para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
según la Reivindicación 1.
La presente invención se refiere adicionalmente a
un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) según la
Reivindicación 1 que comprende,
- (a)
- Preparar un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o un grupo protector de nitrógeno, n es 1, 2, ó 3, R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es bromo o yodo;
- (b)
- Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o un grupo protector de nitrógeno, n es 1, 2, ó 3, R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es bromo o yodo con
- (i)
- Un alqueno, dieno, alquino, o monóxido de carbono con un alcohol C_{1}-C_{3};
- (ii)
- Un ácido arilborónico;
- (iii)
- Un alquenilestaño o un reactivo de Grignard alquílico;
- (iv)
- Un cianuro metálico
- para formar en el caso de la etapa (i), un compuesto de fórmula (I) donde LR_{3} es un alqueno, dieno, alquino, o alcoxicarbonilo; o
- en el caso de la etapa (ii), un compuesto de fórmula (I) donde LR_{3} es un grupo arilo; o
- en el caso de la etapa (iii), un compuesto de fórmula (I) donde LR^{3} es un grupo alquenilo o alquilo; o,
- en el caso de la etapa (iv), un compuesto de fórmula (I) donde LR^{3} es un grupo ciano, que se utiliza como intermedio para formar un compuesto de fórmula (I) donde L es carbonilo y R^{3} se selecciona entre h'), j), l), m), n), o), p), q), bb), y cc) como se ha definido antes, o cualquiera de j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) opcionalmente sustituido como se ha definido antes en dd), o para formar un compuesto de fórmula (I) donde L es -CH_{2}NHC(=O)-(alquilo C_{0}-C_{6})- y R^{3} se selecciona entre (h') a (dd) de la Reivindicación 1 anterior.
La invención también se refiere a un
procedimiento según la Reivindicación 13 donde el compuesto
intermedio de fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno, alquilo de uno
a seis carbonos, o un grupo protector de nitrógeno, n es 1, 2, ó 3,
R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo
C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es bromo o
yodo se selecciona entre los compuestos intermedios identificados
antes.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{3}" y "alquilo de uno a tres
átomos de carbono" utilizados aquí hacen referencia a un radical
monovalente derivado por eliminación de un solo átomo de hidrógeno
de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado que
contiene entre uno y tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de
los radicales alquilo C_{1}-C_{3} se incluyen
metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{6}" y "alquilo de uno a seis
átomos de carbono" utilizados aquí hacen referencia a un radical
monovalente derivado por eliminación de un solo átomo de hidrógeno
de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado que
contiene entre uno y seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de
los radicales alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen,
pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, neopentilo,
n-hexilo.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{8}" y "alquilo de uno a ocho
átomos de carbono" utilizados aquí hacen referencia a un radical
monovalente derivado por eliminación de un solo átomo de hidrógeno
de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado que
contiene entre uno y seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de
los radicales alquilo C_{1}-C_{8} se incluyen,
pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, neopentilo,
n-hexilo, n-octilo,
2-octilo y similares.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{6}" utilizado aquí hace referencia a
un radical monovalente derivado por eliminación de un solo átomo de
hidrógeno de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
contiene entre uno y seis átomos de carbono y un enlace doble. Entre
los ejemplos de los radicales alquenilo
C_{2}-C_{6} se incluyen etenilo,
3-propenilo, 2-propenilo,
1-propenilo,
hex-2-en-1-ilo,
y similares.
El término "haloalquilo" hace referencia a
un grupo alquilo, como se ha definido antes, sustituido con uno o
más átomos de halógeno e incluye, por ejemplo, trifluorometilo,
cloroetilo, bromobutilo, y similares.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" y "alcoxi de uno a seis átomos
de carbono" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo
alquilo, como se ha definido previamente, anclado al radical
molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Entre los
ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} se incluyen, pero
no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, t-butoxi, neopentoxi y
n-hexoxi.
Pueden existir uno o más centros asimétricos en
los compuestos de la presente invención. Excepto cuando se observe
lo contrario, en la presente invención se contemplan los diferentes
estereoisómeros y las mezclas de los mismos.
Según se utiliza aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que
son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para
el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores
sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas,
y que corresponden a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales
farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por
ejemplo, S.M. Berge, et. al. describen sales
farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical
Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporada aquí como
referencia. Las sales pueden ser preparadas in situ durante
el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la
invención, o separadamente haciendo reaccionar la funcionalidad de
la base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de las
sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables
son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos
utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Entre
otras sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales
adipato alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato,
bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato,
laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato,
propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y
similares. Entre las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos
representativas se incluyen, litio, potasio, calcio, magnesio, y
similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adicionales
se incluyen, cuando sea apropiado, los cationes amonio, amonio
cuaternario, y amina no tóxicos formados utilizando contraiones
tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato,
nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
El término "profármaco" hace referencia a
los compuestos que son rápidamente transformados in vivo para
producir los compuestos de origen de Fórmula (I), como por ejemplo
mediante hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y V. Stella
proporcionan un estudio completo del concepto de profármaco en
Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S.
Symposium Series, American Chemical Society (1975). Los ejemplos de
los ésteres útiles como profármacos para los compuestos que tienen
grupos carboxilo se pueden encontrar en las páginas
14-21 de Bioreversible Carriers in Drug Design:
Theory and Application, editado por E.B. Roche, Pergamon Press
(1987).
El término "grupo éster profármaco" hace
referencia a cualquiera de varios grupos formadores de éster que se
hidrolizan en condiciones fisiológicas. Entre los ejemplos de los
grupos éster profármaco se incluyen pivoiloximetilo, acetoximetilo,
ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros grupos semejantes
conocidos en la técnica.
Según se utiliza aquí, el término "éster
farmacéuticamente aceptable" hace referencia a ésteres que se
hidrolizan in vivo y se incluyen aquellos que se escinden
rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o
una sal del mismo. Entre los grupos éster adecuados se incluyen, por
ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, concretamente, ácidos alcanoicos,
alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada
radical alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos
de carbono. Entre los ejemplos de los ésteres concretos se incluyen
formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y
etilsucci-
natos.
natos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables. Según se utiliza aquí, el
término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un
portador, diluyente, sustancia encapsulante o coadyuvante de
formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido, no
tóxico, inerte. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como
lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz o
almidón de patata: celulosa y sus derivados tales como
carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa;
tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como
manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de
cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite
de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como
oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales
como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico;
agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de
Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como
otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de
sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar
presentes en la composición agentes colorantes, agentes liberadores,
agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes
perfumantes, conforme al criterio del formulador. Las composiciones
farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y
otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente,
intracisternalmente, intravaginalmente,
intra-peritonealmente, tópicamente (por ejemplo en
forma de polvos, pomadas, o gotas), bucalmente, o en forma de una
pulverización nasal u oral.
Entre las formas de dosificación líquida para la
administración oral se incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente
utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol,
dimetil-formamida, aceites (en concreto, aceites de
semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de
ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas
de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones
orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes
humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, edulcorantes,
aromatizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las
suspensiones acuosas u oleaginosas estériles pueden ser formuladas
conforme a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o
humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación
inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o
emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la
solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijados, estériles como
disolvente o medio suspensor. Para este propósito se puede emplear
cualquier aceite fijado suave incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido
oléico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser
esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un
filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes
esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que
pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio
inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco,
a menudo es deseable moderar la absorción del fármaco a partir de
una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr
mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia
cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de
absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución
lo que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la
forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una
forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de
depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas
del fármaco en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la
proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza
del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de
liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros
biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables
también se preparan incluyendo el fármaco en liposomas o
microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados
mezclando el compuesto de esta invención con excipientes o
portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorios que es sólida a la
temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por
consiguiente se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el
compuesto activo.
Entre las formas de dosificación sólida para la
administración oral se incluyen las cápsulas, las tabletas, las
píldoras, los polvos y los gránulos. En tales formas de dosificación
sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o
portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de
sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b)
aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia;
humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e)
agentes retrasadores de la disolución tales como parafina; f)
aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; g) agentes para conferir humedad tales como alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como
arcilla de caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como talco,
estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso
de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación
también puede comprender agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina
cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o
galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y
similares.
Las formas de dosificación sólidas de las
tabletas, las grageas, las cápsulas, las píldoras y los gránulos
pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como
recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la
técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden
contener agentes para conferir opacidad y también pueden tener una
composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes
activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto
grastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Entre los
ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar
se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar en forma de cargas en cápsulas de gelatina
cargadas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o
galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y
similares.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha
observado antes. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas,
grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con
revestimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos,
recubrimientos que controlen la liberación y otros recubrimientos
conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas
de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al
menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón.
Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es
práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes
inertes, v.g., lubricantes para la formación de tabletas y otros
coadyuvantes para la formación de tabletas tales como estearato de
magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, las
tabletas y las píldoras, las formas de dosificación también pueden
comprender agentes tamponadores. Estas pueden contener opcionalmente
agentes para conferir opacidad y también pueden tener una
composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes
activos únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto
grastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los
ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar
se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Entre las formas de dosificación para la
administración tópica o transdérmica de un compuesto de la esta
invención se incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles,
polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El
componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador
farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o tampón
necesario según se requiera. También se contempla que las
formulaciones oftálmicas, las gotas óticas, las pomadas oculares,
los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta
invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de
calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las
pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propelentes
acostumbrados por ejemplo clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al
organismo. Semejantes formas de dosificación se pueden elaborar
disolviendo o dispensando el compuesto en un medio apropiado.
También se pueden utilizar aumentadores de la absorción para
incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad
puede ser controlada o bien proporcionando una membrana para el
control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz
polimérica o gel.
Según los métodos de tratamiento de la presente
invención, las alteraciones de la transmisión sináptica se tratan o
previenen en un paciente tal como un humano o mamífero inferior
administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo
que sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una
"cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la
invención se significa una cantidad suficiente del compuesto para
tratar alteraciones de la transmisión sináptica, a una razón
beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos
y de las composiciones de la presente invención será decidido por el
físico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El
nivel de dosificación terapéuticamente eficaz específico para
cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores
incluyendo el trastorno que vaya a ser tratado y la gravedad del
trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la
composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud
general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de
administración, la ruta de administración, y la velocidad de
excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente
con el compuesto específico empleado; y factores similares bien
conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrada a un humano u otro mamífero en una sola dosis
o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de
0,001 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0,01 a 25
mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden
contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para
constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento
en los que se utilizan los compuestos según la presente invención
comprenden la administración a un paciente que necesite semejante
tratamiento de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg del
compuesto o de los compuestos de esta invención por día en una sola
dosis o en múltiples dosis.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las
descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: BOC para
t-butiloxicarbonilo; CBZ para benciloxicarbonilo;
DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMF para dimetilformamida;
DPPA para difenilfosforilazida; EDC para
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HCl; Et_{2}O para éter dietílico; EtOAc para acetato de etilo;
MeOH para metanol; NaN(TMS)_{2} para
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NMMO para
N-oxido de N-metilmorfolina;
(Ph)_{3} para trifenilo; TEA para trietilamina; THF para
tetrahidrofurano; TFA para ácido trifluoroacético, TPP para
trifenilfosfina; se encuentran otras abreviaturas en J. Org.
Chem. 1996, 62. 22A.
Los compuestos y los procedimientos de la
presente invención se entenderán mejor en relación con los
siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los
cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los grupos
n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se definen como antes a no
ser que se indique lo contrario.
Esquema
1
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Según el Esquema 1 se preparan los compuestos
intermedios mediante la reacción de un compuesto alcohol (1), donde
n es de 1 a 3 y R^{1} es alilo o alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo protector tal como BOC o
CBZ, por ejemplo, con un compuesto de
3-hidroxipiridina (2), donde R^{2} es H, F o Cl,
para los compuestos de Fórmula (I) anteriores, en presencia de
trifenilfosfina y DEAD en las condiciones de reacción de Mitsunobu
(véase, Synthesis, 1981: 1) para formar el compuesto éter de
5-bromopiridilo (3).
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, según el Esquema 2 los
compuestos de pirrolidina intermedios (3) seleccionados, donde
R^{1} es alilo o alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo protector tal como t-BOC o CBZ, por ejemplo,
pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto de
pirrolidinmetanol (1) con un compuesto de
3,5-dibromopiridina (4), donde R^{2} es H o
fenilo, en presencia de una base fuerte, tal como un compuesto de
alquil litio, un metal alcalino tal como Na o Li, o un hidruro de
metal alcalino, tal como NaH o KH, por ejemplo, en un disolvente
aprótico tal como THF, DMSO o DMF en condiciones anhidras y
atmósferas inertes, a temperaturas de la temperatura ambiente a
120ºC, por ejemplo.
\newpage
Esquema
3
Según el Esquema 3 se hace reaccionar un
compuesto intermedio (3), donde R^{1} es alilo o alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo protector tal como
t-BOC o CBZ, por ejemplo, con un compuesto
insaturado (5), (7) o (9), para dar los compuestos (6), (8) o (10),
respectivamente, que son compuestos específicos o compuestos
protegidos de Fórmula (I), mediante tratamiento con catalizador de
paladio (II) en condiciones débilmente alcalinas a temperatura de
reflujo en un disolvente acuoso orgánico. Los compuestos (5) pueden
ser preparados haciendo reaccionar un compuesto
R^{3}-CHO, donde R^{3} se describe como antes,
con (fenil)_{3}P=CH_{2} en tolueno a reflujo. El
compuesto (7) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto
R^{3}-CHO, donde R^{3} se describe como antes,
con (Ph)_{3}P=CH-CHO en tolueno a reflujo
para dar R^{3}-CH=CH-CHO, haciendo
reaccionar después R^{3}-CH=CH-CHO
con (Ph)_{3}P=CH_{2} en tolueno a reflujo. El compuesto
(9) puede ser preparado haciendo reaccionar
R^{3}-CHO, donde R^{3} se describe como antes,
con CBr_{4} y P(Ph)_{3}
para dar R^{3}-CH=CBr_{2}, haciendo reaccionar después R^{3}-CH=CBr_{2} con dos equivalentes de n-butil litio seguido de tratamiento con H^{+}. Alternativamente, se prepara un compuesto de fórmula (I) donde L es carbonilo y R_{3} es alcoxi C_{1}-C_{3} mediante reacción de un compuesto de fórmula (3) con monóxido de carbono y un alcohol C_{1}-C_{3} en presencia de catalizador de paladio (II) en presencia de una base débil tal como trietilamina. El éster resultante puede ser tratado después con una amina secundaria cíclica, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina o piperazina, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) donde L es carbonilo y R_{3} es un compuesto azacíclico anclado al carbonilo a través de un nitrógeno. En los casos en los que R^{1} es un grupo protector tal como t-BOC o CBZ éste debe ser eliminado en condiciones normalizadas bien conocidas para eliminar aquellos grupos con el fin de producir el compuesto deseado de Fórmula (I). En algunos casos donde R^{1} es alilo o alquilo C_{1}-C_{6}, puede ser deseable colocar este agrupamiento en el compuesto después de eliminar el grupo protector R^{1}. Cuando R^{1} es alilo, esto se puede completar haciendo reaccionar el átomo de nitrógeno no protegido con cloruro de alilo en presencia de una base débil tal como trietilamina. Cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, esto se puede completar haciendo reaccionar el átomo de nitrógeno no protegido con el aldehído apropiado en presencia de NaCNBH_{3}, por ejemplo.
para dar R^{3}-CH=CBr_{2}, haciendo reaccionar después R^{3}-CH=CBr_{2} con dos equivalentes de n-butil litio seguido de tratamiento con H^{+}. Alternativamente, se prepara un compuesto de fórmula (I) donde L es carbonilo y R_{3} es alcoxi C_{1}-C_{3} mediante reacción de un compuesto de fórmula (3) con monóxido de carbono y un alcohol C_{1}-C_{3} en presencia de catalizador de paladio (II) en presencia de una base débil tal como trietilamina. El éster resultante puede ser tratado después con una amina secundaria cíclica, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina o piperazina, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) donde L es carbonilo y R_{3} es un compuesto azacíclico anclado al carbonilo a través de un nitrógeno. En los casos en los que R^{1} es un grupo protector tal como t-BOC o CBZ éste debe ser eliminado en condiciones normalizadas bien conocidas para eliminar aquellos grupos con el fin de producir el compuesto deseado de Fórmula (I). En algunos casos donde R^{1} es alilo o alquilo C_{1}-C_{6}, puede ser deseable colocar este agrupamiento en el compuesto después de eliminar el grupo protector R^{1}. Cuando R^{1} es alilo, esto se puede completar haciendo reaccionar el átomo de nitrógeno no protegido con cloruro de alilo en presencia de una base débil tal como trietilamina. Cuando R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, esto se puede completar haciendo reaccionar el átomo de nitrógeno no protegido con el aldehído apropiado en presencia de NaCNBH_{3}, por ejemplo.
Esquema
4
En el Esquema 4 se describe un procedimiento para
preparar compuestos distintos de los incluidos en el alcance de la
presente invención. Por consiguiente, está destinado a ejemplo
comparativo.
Según el Esquema 4 se hace reaccionar un
compuesto intermedio (3), donde R^{1} es alilo o alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo protector tal como
t-BOC o CBZ, por ejemplo, con un compuesto de ácido
borónico (11) adecuado donde R^{3} se describe como en las
opciones (a) a (l) para la Fórmula (I) antes, en presencia de
Pd(0) en las condiciones de reacción de Suzuki, por ejemplo
en presencia de una base débil tal como NaHCO_{3} y en un
disolvente aprótico, tal como tolueno, benceno o CH_{2}Cl_{2} a
temperaturas de reflujo para dar un compuesto (12), donde R^{3} se
describe como antes, para producir los compuestos específicos de
Fórmula (I). En un método alternativo, el compuesto (11) puede ser
reemplazado por R^{3}Sn(n-Bu)_{3}
o el compuesto (11) y el catalizador de paladio pueden ser
reemplazados por un compuesto R^{3}MgX y un catalizador de
Ni(dppp)_{2}Cl_{2} para dar el compuesto (12). En
los casos en los que R^{1} es un grupo protector tal como
t-BOC o CBZ éste debe ser eliminado en condiciones
normalizadas bien conocidas para eliminar aquellos grupos con el fin
de producir el compuesto deseado de Fórmula (I). En algunos casos
donde R^{1} es alilo o alquilo C_{1}-C_{6},
puede ser deseable colocar este agrupamiento en el compuesto después
de eliminar el grupo protector R^{1}. Cuando R^{1} es alilo,
esto se puede completar haciendo reaccionar el átomo de nitrógeno no
protegido con cloruro de alilo en presencia de una base débil tal
como trietilamina. Cuando R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, esto se puede completar haciendo
reaccionar el átomo de nitrógeno no protegido con el aldehído
apropiado en presencia de NaCNBH_{3}, por ejemplo.
Esquema
5
Según el Esquema 5 se preparan compuestos de
Fórmula (I) donde R^{2} es etenilo, fenilo o fenilo sustituido. La
reacción de un compuesto (12) sustancia de partida donde R^{2} es
cloro con ácido fenilborónico (13) en presencia de Pd(0) en
las condiciones de reacción de Suzuki, por ejemplo en presencia de
una base débil tal como NaHCO_{3} y en un disolvente aprótico, tal
como tolueno, benceno o CH_{2}Cl_{2} a temperaturas de reflujo
para dar el compuesto 14. La reacción de un compuesto (12) sustancia
de partida donde R^{2} es cloro con
vinil-Sn(n-butil)_{3}
(15) en presencia de Pd(0) en las condiciones de reacción de
Stille para dar el compuesto (16). En los casos donde R^{1} es un
grupo protector tal como t-BOC o CBZ éste debe ser
eliminado en condiciones normalizadas bien conocidas para eliminar
aquellos grupos con el fin de producir el compuesto deseado de
Fórmula (I). En algunos casos donde R^{1} es alilo o alquilo
C_{1}-C_{6}, puede ser deseable colocar este
agrupamiento en el compuesto después de eliminar el grupo protector
R^{1}. Cuando R^{1} es alilo, esto se puede completar haciendo
reaccionar el átomo de nitrógeno no protegido con cloruro de alilo
en presencia de una base débil tal como trietilamina. Cuando R^{1}
es alquilo C_{1}-C_{6}, esto se puede completar
haciendo reaccionar el átomo de nitrógeno no protegido con el
aldehído apropiado en presencia de NaCNBH_{3}, por ejemplo.
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 6 se muestra un procedimiento
alternativo para preparar los compuestos deseados de la invención.
Mientras en los Esquemas 1 y 3, los radicales heterocíclico y
piridina se unen primero, y el agrupamiento R^{3} se añade según
los Esquemas 4 y 5, el Esquema 6 permite la colocación del grupo
R^{3} antes de la unión. Por consiguiente el compuesto (2) se
trata con el reactivo apropiado, tal como trialquilsililo o cloruro
de bencilo, para proteger el grupo hidroxilo con un grupo protector
PG, tal como trialquilsililo o bencilo, respectivamente, por ejemplo
para dar el compuesto (17). El compuesto (17) se puede hacer
reaccionar después con un reactivo apropiado, como se describe en
los Esquemas 4 y 5, para dar el compuesto (18) que tiene la
sustitución deseada en R^{2} y R^{3}. La posterior desprotección
de (18) mediante métodos normalizados da (19), que después se acopla
con el compuesto (1) según el método del Esquema 1 para dar el
compuesto deseado de Fórmula (I).
Esquema
7
Según el Esquema 7 se preparan compuestos
adicionales de Fórmula (I). El compuesto (3) se hace reaccionar
primero con Zn(CN)_{2} y
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) en condiciones
anhidras en DMF o un disolvente similar de la temperatura ambiente a
120ºC durante 12-24 horas, para dar un compuesto
intermedio ciano (20). Se puede hacer reaccionar después el
compuesto (20) con un reactivo R^{5}-M, donde
R^{5} se describe como para la Fórmula (I) anterior y M es litio o
un radical haluro de magnesio, en las condiciones anhidras
apropiadas, enfriando si fuera necesario, durante
2-8 horas o hasta que se complete la reacción para
dar, seguido de tratamiento con ácido acuoso para disociar los
complejos metálicos o hasta que se completa la reacción el compuesto
(21). Alternativamente, el grupo ciano del compuesto (20) puede ser
reducido mediante tratamiento con 1 atm de H_{2} en presencia de
níquel Raney a la temperatura ambiente durante 1-8
horas para dar un compuesto amino intermedio. El compuesto amino
intermedio puede ser tratado después con un reactivo acilante
adecuado, por ejemplo formiato de etilo, un cloruro de acilo
R^{6}-Cl, donde R^{6} es, por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido, fenilo, fenilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, arilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, o heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, un dicarbonato de
dialquilo C_{1}-C_{8}, o un reactivo
carbamilante apropiado,
Cl-CO-N-R^{7}R^{8},
por ejemplo, donde R^{7} puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{3}, y R^{8} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{3}, fenilo o fenilo sustituido.
Esquema
8
Según el Esquema 8 se preparan compuestos
adicionales de Fórmula (I). El compuesto (23) se hace reaccionar con
el anión de alcohol bencílico en condiciones anhidras en DMF para
dar el intermedio benciloxi (24), que se trata con amoníaco en
presencia de catalizador de cobre y calor y presión para
proporcionar el compuesto amino (25). El compuesto (25) se trata en
condiciones de diazotación seguido de calentamiento con un ácido
acuoso (o alternativamente de anhídrido acético y calor seguido de
saponificación) para proporcionar el piridinol (26). Cuando se
calienta el intermedio diazo en presencia de
1,2-dimetoxietano y un ácido de Lewis, se obtiene el
intermedio (27), que puede ser desbencilado mediante hidrogenolisis
catalítica para proporcionar el piridinol (28). Los procedimientos
anteriores son muy aplicables cuando R^{2} es H, alquilo o fenilo.
Cuando R^{2} es F o Cl, los piridinoles (26) y (28) pueden ser
sustituidos adicionalmente en posición para respecto al grupo
hidroxilo mediante sustitución aromática electrófila para
proporcionar directamente R^{2} = F o Cl, o alternativamente
mediante una secuencia de
diazo-acoplamiento/hidrogenolisis para instalar un
sustituyente amino, que se convierte fácilmente en cloro o flúor
mediante métodos bien conocidos. Si fuera necesario o deseado, se
pueden utilizar grupos bloqueadores eliminables selectivamente, v.g.
yodo, en posiciones orto respecto al grupo hidroxilo para lograr la
regioselectividad deseada para la instalación de R^{2}. Los
piridinoles son acoplados después a los alcoholes (1) según los
procedimientos descritos en el Esquema 1 para proporcionar los
intermedios (29), que pueden ser elaborados (v.g. desprotección de
N, seguido opcionalmente de alquilación de N) a los compuestos de
Fórmula (I). Alternativamente, (29) es desbencilado en condiciones
ácidas o en condiciones hidrogenolíticas o electrolíticas a (30),
que es alquilado en O con agentes alquilantes
R^{4}CH_{2}-X, donde X es un grupo eliminable,
para proporcionar (31), que puede ser elaborado a los compuestos de
Fórmula (I). El acoplamiento de (1) a (28) proporciona un compuesto
intermedio que puede ser elaborado similarmente a los compuestos de
Fórmula (I).
Con el fin de identificar los compuestos en forma
de agentes colinérgicos que son susceptibles de interaccionar con
los receptores colinérgicos del canal en el cerebro, se llevó a cabo
un análisis de unión ligando-receptor como selección
inicial. Los compuestos de la presente invención fueron eficaces
interaccionando con los receptores colinérgicos nicotínicos
neuronales como se analizó in vitro para su capacidad de
desplazar radioligandos de los receptores de los canales
colinérgicos nicotínicos neuronales marcados con citisina-[H^{3}]
(CYT-[H^{3}]) (Protocolo A más abajo).
Con el fin de evaluar directamente la capacidad
de los compuestos de ensayo para activar o inhibir funcionalmente
ciertos subtipos de canales colinérgicos nicotínicos neuronales, se
empleó un análisis para determinar el Eflujo de ^{86}Rb^{+} en
células IMR-32 (Protocolo B más abajo).
Se logró la unión de citisina-[H^{3}]
(CYT-[H^{3}]) a los receptores nicotínicos utilizando
preparaciones de membrana sináptica bruta de cerebro de rata
completo (Pabreza y col., Molecular Pharmacol., 1990,
39:9). Las membranas lavadas se almacenaron a -80ºC antes de
su uso. Se descongelaron lentamente alícuotas congeladas y se
resuspendieron en 20 volúmenes de tampón (conteniendo: NaCl 120 mM,
KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y Tris-Cl
50 mM, pH 7,4 @4ºC). Después de centrifugar a 20.000 x g durante 15
minutos, los sedimentos se resuspendieron en 30 volúmenes de tampón.
El producto homogeneizado (conteniendo 125-150
\mug de proteína) se añadió a tubos por triplicado conteniendo
concentraciones del compuesto de ensayo y (CYT-[H^{3}]) (1,25 nM)
en un volumen final de 500 \mul. Las muestras fueron incubadas
durante 60 minutos a 4ºC, después se filtraron rápidamente a través
de filtros Whatman GF/B enjuagados previamente en polietilenimina al
0,5% utilizando 3 x 4 ml de tampón enfriado con hielo. Los filtros
se cuentan en 4 ml de Ecolume® (ICN). La unión no específica fue
determinada en presencia de (-)-nicotina 10 \muM y
los valores fueron expresados como un porcentaje de la unión total.
Los valores de CI_{50} fueron determinados con el programa de
ajuste de la curva por mínimos cuadrados no lineales
RS-1 (BBN) y los valores de CI_{50} fueron
convertidos en valores de Ki utilizando la corrección de Cheng y
Prusoff (Ki=CI_{50}/(1+[ligando]/Kd del ligando).
Alternativamente, los datos fueron expresados como un porcentaje de
la unión específica total. Los datos de unión (mostrados en la Tabla
1) sugieren que los compuestos de la presente invención tienen una
alta afinidad por los receptores de los canales colinérgicos
nicotínicos neuronales.
Las células de la línea celular clónica de
neuroblastoma humano IMR-32 (ATCC, Rockville, MD)
fueron mantenidas en una fase log de crecimiento según los
procedimientos establecidos (Lukas, 1993). Las células
experimentales fueron sembradas a una densidad de 500.000 células/ml
en una placa para el cultivo de tejidos de 24 pocillos. Se permitió
que las células cultivadas en placa proliferaran durante al menos 48
horas antes de la carga con 2 \muCi/ml de ^{86}Rb^{+} (35
Ci/mmol) durante la noche a 37ºC. Se llevaron a cabo los análisis de
eflujo de ^{86}Rb^{+} según los protocolos publicados
previamente (Lukas, R.J., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
265:294-302, 1993) excepto que se utilizó
Medio de Eagle Modificado de Dulbecco sin suero durante la carga de
^{86}Rb^{+}, el aclarado y las etapas de eflujo inducido por el
agonista.
Los datos de CE_{50} y las respuestas máximas
(referidas como el porcentaje relativo a la respuesta lograda con
(S)-nicotina 100 \muM) se muestran para los
compuestos seleccionados de la invención. Los datos de inhibición
(dados para un gran número de compuestos) reflejan la inhibición del
eflujo ligrado por (S)-nicotina 100 \muM para una
dosis única (% de inhibidción a 1 \muM o a 10 \muM) o a lo largo
de un intervalo de dosis (CI_{50} de inhibición). Los resultados
(mostrados también en la Tabla 1) sugieren que compuestos
seleccionados de la presente invención activan o inhiben los
aspectos del flujo iónico inicial de la transmisión sináptica
mediada por los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales.
Este descubrimiento está de acuerdo con los resultados de otros que
han ligado la liberación de dopamina, que es dependiente del flujo
iónico en la transmisión sináptica, a la unión a los receptores
nicotínicos (véase, por ejemplo, Lippiello and Cadwell, Patente de
los Estados Unidos Núm. 5.242.935, expedida el 7 de Septiembre de
1993; Cadwell and Lippiello, Patente de los Estados Unidos Núm.
5.248.690, expedida el 28 de Septiembre de 1993; y Wonnacott y col.,
Prog. Brain Res., 79: 157-163 (1989)).
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La presente invención se entenderá mejor a
propósito de los siguientes ejemplos, que están destinados a
ilustrar, y no a limitar, el alcance de la invención.
Los ejemplos 1, 4, 8, 9, 10, 12,
14-16, 21, 22, 27, 28, 30, 32, 44, 47, 49, 55, 58,
63, 64, 77-80, 94-97, 102, 104, 108,
123, 124, 129, 135, 138, 140, 144-146, 148, 149,
157, 159-168, 175-179, 181,
183-185, 187, 188, 190-198 y
201-212 se refieren a compuestos que no forman parte
de la presente invención. Por consiguiente, no están destinados a
ejemplos comparativos.
Se utilizan repetidamente diversas sustancias de
partida en los ejemplos siguientes. Se obtuvo
1-metil-2-(S)-pirrolidinmetanol
de Aldrich Chemical Co. Se obtuvo
1-metil-2-(R)-pirrolidinmetanol
de Fluka.
En la Solicitud de Patente PCT WO94 08992 de
Abreo y col, publicada el 28 de Abril de 1.994, se describen, entre
otros, los compuestos (R) y (S)
1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetanol
y los compuestos (R) y (S)
1-BOC-2-(S)-azetidinmetanol.
Los siguientes procedimientos también fueron
utilizados para preparar las sustancias de partida.
Se disolvió
N-BOC-(S)-prolina (Sigma Chemical
Co., 12,97 g, 60,02 mmoles) en THF anhidro y se llevó a 0ºC con
agitación. Se añadió gota a gota complejo de borano/THF a través de
una jeringa a lo largo de un período de 10 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, después
la reacción se sofocó lentamente con NaHCO_{3} saturado y se agitó
durante una hora adicional. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se diluyó con H_{2}O. El compuesto deseado se extrajo de
la fase acuosa con Et_{2}O (3X). La capa orgánica se lavó después
con salmuera (2X) se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
La
N-BOC-(R)-prolina se convirtió en el
producto deseado mediante procedimientos similares a los de la
preparación del
1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetanol
descrita antes.
A una suspensión de 12 g de
3,5-dibromopiridina y 40 g de NaH al 60% en DMF se
añadieron 4,05 ml de MeOH, y la mezcla de reacción se agitó durante
4 horas a la temperatura ambiente y 1 hora a 60ºC. La DMF se eliminó
a presión reducida, y el residuo recogió directamente para la
siguiente etapa. EM (CI/NH_{3}) m/z 188/190 (M+H)^{+},
205/207 (M+NH_{4})^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta: 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42
(dd, J = 1,8, 2,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
El compuesto de la etapa previa se calentó a
reflujo con 60 ml de HBr durante 16 horas. La reacción se sofocó con
NaHCO_{3} en exceso, y la mezcla alcalina se extrajo con EtOAc, y
el extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con MeOH al 10% en CHCl_{3}. EM (CI/NH_{3}) m/z
174/176 (M+H)^{+}, 191/193 (M+NH_{4})^{+} RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8, 2,6 Hz, 1H).
Una muestra de 332 mg (1,2 mmoles) de
1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetanol,
preparada como se ha descrito antes, y 240 mg (1,38 mmoles) de
5-bromo-3-hidroxipiridina,
preparada como en la etapa b anterior, se hicieron reaccionar con
trifenilfosfina y DEAD (1,2 mmoles de cada uno) en 5 ml de THF a la
temperatura ambiente durante 16 horas, para dar 355 mg del compuesto
del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 357/359 (M+H)^{+}, 374/376
(M+NH_{4})^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta: 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44
(dd, J = 1,8, 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J =
1,8, 2,6 Hz, 1H), 4,21-4,05 (m, 2H),
4,03-3,92 (m, 1H), 3,48-3,82 (m,
2H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
El grupo BOC se eliminó del compuesto de la etapa
c mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar, tras la
extracción de la solución alcalina, la base libre del compuesto del
título. La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con EtOH
saturado con cloruro de hidrógeno. Los disolventes se eliminaron a
vacío para dar el compuesto del título. p.f.
168-170ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 257/259
(M+H)^{+}, 274/276 (M+NH_{4})^{+}. RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta: 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J =
2,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 2,6 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 11, 3,6
Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 11, 7,7 Hz, 1H), 4,16-4,08
(m, 1H), 3,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Anal. calc. para
C_{10}H_{14}N_{2}OBrCl \cdot 0,9 HCl: C, 36,80; H, 4,60; N,
8,58; Encontrado, C, 36,93; H, 4,52; N, 8,58.
[\alpha]^{25}_{D} = +8,65º (c 1,04, MeOH).
Siguiendo los procedimientos descritos antes para
la
5-bromo-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina,
excepto sustituyendo el
1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetanol
por el
1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetanol
de la etapa c anterior, se preparó el compuesto del título. p.f. EM
(CI/NH_{3}) m/z 257/259 (M+H)^{+}, 274/276
(M+NH_{4})^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J =
1,8, 2,6 Hz, 1H, 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8, 2,6
Hz, 1H), 4,21-4,05 (m, 2H),
4,03-3,92 (m, 1H), 3,48-3,82 (m,
2H), 2,10-1,80 (m, 4H). 1,47 (s, 9H). Anal. calc.
para C_{10}H_{14}N_{2}OBrCl\cdot0,9 HCl: C, 36,80; H, 4,60:
N, 8,58: Encontrado, C, 36,93; H, 4,52; N, 8,58.
Se añadió cuidadosamente
(S)-1-metil-2-pirrolidinmetanol
(4,96 g, 40,0 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (1,32 g,
80% rendimiento, 44,0 mmoles) en DMF anhidra (100 ml). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadió
3,5-dibromopiridina (4,83 g, 20,0 mmoles), y la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 4 horas. Se añadieron
otros 5,0 ml de agua, y los disolventes se eliminaron a presión
reducida. De nuevo, se añadió agua (5,0 ml), y la suspensión se
lavó extensamente con EtOAc (4X40 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre
gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (10:1) para proporcionar
4,50 g (83% rendimiento) del compuesto del título. TLC Rf 0,33
(10:1 CHCl_{3}/MeOH). EM (CI/NH_{3}) m/z 271/273
(M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz., 1H), 7,39 (dd, J =
1,8, 2,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 3,3, 11,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J =
6,9, 11,1 Hz, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H),
2,76-2,64 (m, 1H), 2,49 (s, 3H),
2,40-2,28 (m, 1H), 2,44-2,00 (m,
4H).
Se disolvió
(R)-1-metil-2-pirrolidinmetanol
(430 mg, 13,74 mmoles) en 14 ml de DMF y se agitó en N_{2},
después se añadieron 123,4 mg de NaH (dispersión al 80% en aceite
mineral). La mezcla de reacción se agitó durante quince minutos, y
se añadieron 897,4 mg de 3,5-dibromometilpiridina.
La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas. Las
sustancias volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 484 mg
de del producto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 271/273
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,37
(d, J = 1,8, Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,8,
2,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 3,3, 11,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 6,9,
11,1, Hz, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,93 (dd, J =
6,9, 11,1 Hz, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H),
2,76-2,64 (m, 1H), 2,49 (s, 3H),
2,40-2,28 (m, 1H), 2,44-2,00 (m,
4H).
A una solución de
5-bromo-3-((1-metil-2-(S)-pirrolidinil)metoxi)piridina
(272 mg, 1,00 mmoles) en benceno (2,0 ml), se añadieron carbonato
de sodio (2,0 M, 1,0 ml),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg,
0,03 mmoles) y ácido 3-nitrofenilborónico (250 mg,
1,50 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la
noche, después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua
(2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa
acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite de
color amarillo claro (187 mg, 60%). EM (CI/NH_{3}) m/z 314
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,72-1,97 (m, 3H, 2,03-2,14 (m, 1H),
2,30-2,47 (m, 1H), 2,53 (s, 3H),
2,67-2,80 (m, 1H), 3,12-3,22 (m,
1H), 4,00-4,15 (m, 2H), 7,43-7,46
(m, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H),
7,88-7,94 (m, 1H), 8,25-8,31 (m,
1H), 8,38-8,51 (m, 3H).
A una solución de
5-(3-nitrofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
de la etapa 1a (181 mg, 0,58 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,27 ml, 1,27 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (202 mg, 95%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 314 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 2,07-2,51 (m, 4H), 3,08 (s, 3H),
3,22-3,38 (m, 1H), 3,73-3,86 (m,
1H), 3,91-4,04 (m, 1H), 4,40-4,47
(m, 1H), 4,55-4,64 (m, 1H),
7,72-7,81 (m, 2H), 8,06-8,11 (m,
1H), 8,39 (m, 2H), 8,49-8,57 (m, 2H). Anal.
Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}: C, 52,86; H; 5,48; N,
10,88. Encontrado: C, 52,94; H, 5,53; N, 10,62.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,4º (c 1,00, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(272 mg, 1,00 mmoles) en benceno (2,0 ml) se añadió carbonato de
sodio acuoso (2,0 M, 1,0 ml),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg,
0,03 mmoles) y ácido 1-naftalenoborónico (189 mg,
1,10 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la
noche, después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua
(2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa
acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
de color amarillo claro (196 mg, 62%). EM (CI/NH_{3}) m/z 319
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,71-1,92 (m, 3H), 2,00-2,10 (m,
1H), 2,27-2,38 (m, 1H), 2,51 (s, 3H),
2,66-2,75 (m, 1H), 3,09-3,17 (m,
1H), 3,98-4,14 (m, 2H), 7,34-7,57
(m, 5H), 7,72-7,96 (m, 3H),
8,36-8,43 (m, 1H).
A una solución de
5-(1-naftalenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 2a (190 mg, 0,60 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,32 ml, 1,32 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (183 mg, 78%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 319 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 2,04-2,46 (m, 4H), 3,06 (s, 3H),
3,21-3,36 (m, 1H), 3,72-3,84 (m,
1H), 3,88-4,00 (m, 1H), 4,36-4,44
(m, 1H), 4,51-4,57 (m, 1H),
7,51-7,71 (m, 5H), 7,83-7,87 (m,
1H), 8,05-8,11 (, 2H), 8,33-8,43 (m,
2H). Anal. Calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O\cdot2,6 HCl:
C, 61,04; H, 6,00; N, 6,78. Encontrado: C, 60,94; H, 5,86; N. 7,03.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,2º (c 1,08, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 1,00 mmoles) en benceno (2,0 ml) se añadieron carbonato de
sodio (2,0 M, 1,0 ml),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg,
0,03 mmoles) y ácido 4-metoxifenilborónico (228 mg,
1,30 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la
noche, después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua
(2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa
acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
de color amarillo claro (174 mg, 58%). EM (CI/NH_{3}) m/z 299
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,71-1,92 (m, 3H), 1,99-2,10 (m,
1H), 2,51 (s, 3H), 2,65-2,74 (m, 1H),
3,09-3,17 (m, 1H), 3,87 (s, 3H),
3,36-4,11 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36
(t, J = 3,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-(4-metoxifenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 3a (165 mg, 0,55 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,22 ml, 1,22 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (154 mg, 75%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 299 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 2,05-2,48 (m, 4H), 3,06 (s, 3H),
3,21-3,34 (m, 1H), 3,72-3,85 (m,
1H), 3,91 (s, 3H), 3,88-4,01 (m, 1H),
4,36-4,43 (m, 1H), 4,50-4,58 (m,
1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,68 (s,
1H), 8,24 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}\cdot2,2 HCl\cdot0,8 H_{2}O: C,
55,01; H, 6,62; N. 7,13. Encontrado: C, 54,91; 11, 6,62; N, 7,05.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,1º (c 1,09, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 1,00 mmoles),
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (18 mg, 0,025 mmoles) yoduro de cobre (I) (2 mg,
0,025 mmoles) en NEt_{3} (6,0 ml) se añadió
1-hexino (0,237 ml, 2,00 mmoles). La mezcla se
sometió a reflujo durante la noche y se enfrió a la temperatura
ambiente. Se añadió agua (2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio
sólido hasta que la capa acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con
EtOAc, que se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar
un aceite (174 mg, 64%). EM (CI/NH_{3}) m/z 273
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,96
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42-2,10 (m, 8H),
2,26-2,37 (m, 1H), 2,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,48
(s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H),
3,08-3,16 (m, 1H), 3,88-4,03 (m,
2H), 4,47-4,55 (m, 1H), 7,17-7,21
(m, 1H), 8,19-8,23 (m, 2H).
A una solución de
5-hexinil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
de la etapa 4a (70 mg, 0,26 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,56 ml, 0,56 mmoles). El
precipitado formado se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (69 mg, 75%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 273 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,43-1,68
(m, 4H), 2,02-2,31 (m, 3H),
2,34-2,47 (m, 1H), 2,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03
(s, 3H), 3,20-3,33 (m, 1H),
3,70-3,84 (m, 1H), 3,86-4,00 (m,
1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,47-4,55
(m, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H),
8,22-8,28 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{24}N_{2}O_{2}\cdot1 HCl\cdot0,2 H_{2}O: C,
57,92; H, 7,58; N, 7,97. Encontrado: C, 57,81; H, 7,59; N, 8,11.
[\alpha]^{25}_{D} = -1,7º (c 0,35, MeOH).
A una solución de furano (1,45 ml, 20,0 mmoles)
en THF (30,0 ml) se añadió sec-butil litio (1,3 M,
7,69 ml, 10,0 mmoles) a -78ºC. Después de media hora a esta
temperatura, se añadió borato de trimetilo (2,27 ml, 20,0 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante una hora y se
calentó lentamente a la temperatura ambiente. El disolvente se
eliminó, y se añadieron benceno (10,0 ml), carbonato de sodio (2,0
M, 5,0 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
(175 mg) y
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(1,36 g, 5,0 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante la noche, después se enfrió a la temperatura ambiente. Se
añadió agua (2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta
que la capa acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un
aceite (1,27 g, 99%). EM (CI/NH_{3}) m/z 259 (M+H)^{+}.
RMN H^{1}. (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,70-2,22 (m, 4H), 2,28-2,40 (m,
1H), 2,51 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 1H),
3,10-3,18 (m, 1H), 3,97-4,11 (m,
2H), 6,51 (dd, J = 4,8 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 4,9 Hz,
1H), 7,47 (dd, J = 3,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J =3,6 Hz,
1H), 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-(2-furanil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
de la etapa 5a (240 mg, 0,93 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 2,14 ml, 2,14 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (278 mg, 90%). p.f.
189-191ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 259
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,08-2,23 (m, 3H), 2,35-2,47 (m,
1H), 3,05 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 1H),
3,74-3,86 (m, 1H), 3,90-4,02 (m,
1H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,55-4,63
(m, 1H), 6,64-6,68 (m, 1H),
6,97-7,01 (m, 1H), 7,68-7,71 (m,
1H), 7,77 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{15}H_{18}N_{2}O_{2}\cdot2,0 HCl\cdot0,1 H_{2}O: C,
54,10; H, 6,11; N, 8,41. Encontrado: C, 54,13; H, 5,92; N, 8,44.
[\alpha]^{25}_{D} = -6,7º (c 1,00, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(272 mg, 1,00 mmoles) en benceno (2,0 ml), se añadieron carbonato
de sodio (2,0 M, 1,0 ml),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg,
0,03 mmoles) y ácido 2-tienilborónico (166 mg, 1,30
mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la
noche, y después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió
agua (2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la
capa acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
de color amarillo claro (171 mg, 62%). EM (CI/NH_{3}) m/z 275
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,75-1,97 (m, 3H), 2,02-2,15 (m,
1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,57 (s, 3H),
2,67-2,86 (m, 1H), 3,13-3,28 (m,
1H), 3,98-4,12 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,37 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 3,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H),
8,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-(2-tienil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 6a (165 mg, 0,60 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,64 ml, 1,64 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (177 mg, 73%). p.f.
201-203ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 275
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,07-2,24 (m, 3H), 2,32-2,46 (m,
1H), 3,07 (s, 3H), 3,18-3,31 (m, 1H),
3,73-3,84 (m, 1H), 3,90-4,01 (m,
1H), 4,54,45 (m, 1H), 4,52-4,61 (m, 1H),
7,22-7,25 (m, 1H), 7,55-7,60 (m,
2H), 7,72 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,54 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{16}H_{19}N_{3}O\cdot3,0 HCl\cdot0,2 H_{2}O: C,
50,26; H, 5,91; N, 10,99. Encontrado: C, 50,33; H, 5,97; N, 10,61.
[\alpha]^{25}_{D} = -6,1º (c 0,75, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(272 mg, 1,0 mmoles) en tolueno (10,0 ml) se añadieron
3-piridiniltributilestaño (442 mg, 1,2 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(35 mg, 0,03 mmoles). Después de ser sometida a reflujo durante la
noche, la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc
0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite (127 mg, 48%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 270 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,70-1,93 (m, 3H),
2,00-2,12 (m, 1H), 2,28-2,39 (m,
1H), 2,52 (s, 3H), 2,67-2,76 (m, 1H),
3,11-3,18 (m, 1H), 3,98-4,13 (m,
2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,86-7,92
(m, 1H0, 8,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,67
(dd, 16,0 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-(3-piridinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 7a (125 mg, 0,47 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en H_{2}O, 1,64 ml, 1,64 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (130 mg, 73%). p.f.
155-160ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 270
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,08-2,25 (m, 3H), 2,32-2,44 (m,
1H), 3,08 (s, 3H), 3,17-3,28 (m, 1H),
3,71-3,82 (m, 1H), 3,90-4,03 (m,
1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 4,55-4,66
(m, 1H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,79 (s, 1H),
8,23-8,26 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),
8,58-8,65 (m, 1H), 8,84 (s, 1H). Anal. Calculado
para C_{16}H_{19}N_{3}O\cdot3,0 HCl\cdot0,2 H_{2}O: C,
50,26; H, 5,91; N, 10,99. Encontrado: C, 50,33; H, 5,97; N, 10,61.
[\alpha]^{25}_{D} = -6,1 (c 0,75, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(272 mg, 1,0 mmoles) en tolueno (10,0 ml) se añadieron
viniltributilestaño (362 ml, 1,2 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg,
0,03 mmoles). Después de ser sometida a reflujo durante la noche,
la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc
0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite (165 mg, 76%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 219 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,65-1,95 (m, 3H),
1,97-2,11 (m, 1H), 2,25-2,40 (m,
1H), 2,50 (s, 3H), 2,63-2,74 (m, 1H),
3,08-3,18 (m, 1H), 3,92-4,00 (m,
1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 5,38 (d, J = 11,4 Hz, 1H),
5,81 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, (d, J = 11,4 Hz, J = 17,6 Hz,
1H), 7,26 (dd, J = 3,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 3,0 Hz, J = 2,1 Hz,
1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-etenil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 8a (160 mg, 0,73 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,67 ml, 1,67 mmoles). El
precipitado formado se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (213 mg, 100%). p.f.
152-156ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 219
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,02-2,27 (m, 3H), 2,33-2,44 (m,
1H), 3,05 (s, 3H), 3,20-3,32 (m, 1H),
3,72-3,82 (m, 1H), 3,90-4,00 (m,
1H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,54-4,63
(m, 1H), 5,57 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,82
(dd, (d, J = 11,4 Hz, J = 17,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,27 7,78 (s,
1H), 8,36 7,78 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{13}H_{18}N_{2}O\cdot2,2 HCl: C, 52,31; H, 6,82; N, 9,38.
Encontrado: C, 52,35; H, 6,76; N, 9,14.
[\alpha]^{25}_{D} = -7,8º (c 1,00, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(544 mg, 2,00 mmoles),
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (28 mg, 0,038 mmoles) yoduro de cobre (I) (5 mg,
0,038 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) y NEt_{3} (1,0 ml) se
añadió 1-decino (0,553 ml, 3,00 mmoles). La mezcla
se sometió a reflujo durante la noche, después se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml), y se añadió
bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa se saturó. La
mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9
y 1:10:90 para proporcionar un aceite (543 mg, 85%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 329 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
1,23-2,10 (m, 14H), 2,25-2,41 (m,
1H), 2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H),
2,60-2,75 (m, 1H), 3,08-3,21 (m,
1H), 3,89-4,06 (m, 2H), 7,19 (s, 1H),
8,15-8,28 (m, 2H).
A una solución de
5-(1-decinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 9a (180 mg, 0,55 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,26 ml, 1,26 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (163 mg, 74%). p.f.
102-105ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 329
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 0,95
(m, 3H), 1,33-1,70 (m, 10H),
1,92-2,28 (m, 2H), 2,36-2,46 (m,
2H), 3,034 (s, 3H), 3,20-3,33 (m, 1H),
3,70-3,93 (m, 2H), 4,30-4,55 (m,
2H), 7,32 (s, 1H), 8,00-8,20 (m, 2H). Anal.
Calculado para C_{21}H_{32}N_{2}O\cdot2,0 HCl\cdot0,1
H_{2}O: C, 62,55; H, 8,55; N, 6,95. Encontrado: C, 62,57; H,
8,67; N, 6,97. [\alpha]^{25}_{D} = -5,9º (c 1,28,
MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(272 mg, 1,0 mmoles) en tolueno (10,0 ml) se añadieron
(1-etoxivinil)tributilestaño (366 ml, 7,5
mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(35 mg). Después de someterla a reflujo durante la noche, la mezcla
resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El disolvente se
eliminó y el residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90
para proporcionar un aceite (237 mg, 91%). EM (CI/NH_{3}) m/z 263
(M+H)^{+}. RMN H^{1}. (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,71-1,93 (m, 3H),
1,98-2,11 (m, 1H), 2,50 (s, 3H),
2,63-2,73 (m, 1H), 3,08-3,17 (m,
1H), 3,93 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93-3,99 (m, 1H),
4,02-4,08 (m, 1H), 4,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
4,69(d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 3,0 Hz, J = 2,1 Hz,
1H), 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-(1-etoxivinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(100 mg, 0,38 mmoles) en MeOH (2,0 ml) se añadió cloruro de
hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano, 2,0 ml). Se formó
un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío
para proporcionar la sal hidrocloruro (117 mg, 100%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 235 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 2,04-2,47 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 3,05
(s, 3H), 3,22,3,32 (m, 1H), 3,73-4,01 (m, 2H),
4,37-4,46 (m, 1H), 4,55-4,63 (m,
1H), 7,93 (dd, J = 3,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 3,0 Hz,
1H), 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{13}H_{20}N_{2}O_{2}\cdot2,1 HCl\cdot0,3 H_{2}O: C,
49,37; H, 6,60; N, 8,86. Encontrado: C, 49,46; H, 6,56; N 8,61.
[\alpha]^{25}_{D} = 7,0º (c 0,70 MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 1,00 mmoles) en benceno (2,0 ml) se añadieron carbonato de
sodio (2,0 M, 1,0 ml),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg,
0,03 mmoles) y ácido 4-fluorofenilborónico (210 mg,
1,50 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la
noche, después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua
(2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa
acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
de color amarillo claro (233 mg, 81%). EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,75-2,15 (m, 4H), 2,31-2,48 (m,
1H), 2,57 (s, 3H), 2,70-2,75 (m, 1H),
3,14-3,28 (m, 1H), 3,99-4,25 (m,
2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 3,0 Hz, J =
2,1 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 8,31 (d, J = 3,0 Hz,
1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 11a (230 mg, 0,80 mmoles) en THF (5,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,85 ml, 1,85 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (249 mg, 86%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 287 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 2,08-2,28 (m, 3H),
2,32-2,47 (m, 1H), 3,06 (s, 3H),
3,18-3,30 (m, 1H), 3,72-3,84 (m,
1H), 3,90-4,04 (m, 1H), 4,36-4,46
(m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H),
7,26-7,35 (m, 2H), 7,68-7,74 (m,
3H), 8,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H). Anal.
Calculado para C_{17}H_{19}N_{2}OF\cdot2,0 HCl: C, 56,83;
H, 5,89; N, 7,80. Encontrado: C, 56,63; H, 5,85; N, 7,66.
[\alpha]^{25}_{D} = -5,6º (c 1,40, MeOH).
A una solución de
5-(1-hexinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(del Ejemplo 4a, 100 mg, 0,37 mmoles) en MeOH (3,0 ml) se añadió
catalizador de Lindlar's (10 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó, y
el residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de
sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para
proporcionar un aceite de color amarillo claro (98 mg, 98%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 0,88 (t, J = 4,8 Hz, 3H),
1,23-1,37 (m, 6H), 1,53-1,62 (m,
2H), 1,70-2,08 (m, 4H), 2,26-2,36
(m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
2,58-2,71 (m, 1H), 3,07-3,14 (m,
1H), 3,88-4,05 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 3,0 Hz, J = J
= 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,0 Hz,
1H).
A una solución de
5-hexenil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 12a (92 mg, 0,34 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,77 ml, 0,77 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (113 mg, 84%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 0,85 (t, J = 4,8 Hz, 3H),
1,24-1,33 (m, 6H), 1,60-1,70 (m,
2H), 2,03-2,44 (m, 4H), 2,72 (c, J = 7,7 Hz, 2H),
3,04 (s, 3H), 3,15-3,30 (m, 1H),
3,72-3,86 (m, 1H), 3,88-4,00 (m,
1H), 4,34-4,43 (m, 1H), 4,52-4,58
(m, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). Anal. Calculado
para C_{17}H_{28}N_{2}O\cdot2,0 HCl\cdot0,7 H_{2}O: C,
56,41; H,8,74; N, 7,74. Encontrado; C, 56,41; H, 8,77; N, 7,76.
[\alpha]^{25}_{D} = 3,6º (c 1,05, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272,0 mg, 1,0 mmoles) en acetonitrilo (3,0 ml) y trietilamina (2,5
ml) se añadieron 4-vinilpiridina (0,227,0 ml, 2,0
mmoles), acetato de paladio (23,0 mg, 0,1 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (122,0 mg).
Después de calentarla en un tubo sellado 100ºC durante la noche, la
mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió
una cantidad mínima de bicarbonato de sodio saturado para liberar
la amina, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y
se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna
de gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 10:1 para
proporcionar un aceite de color amarillo claro (259 mg, 88%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 295 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,70-2,13 (m, 3H),
2,27-2,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H),
2,66-2,70 (m, 1H), 3,12-3,20 (m,
1H), 3,97-4,14 (m, 2H), 7,07 (d, J = 16,6 Hz, 1H),
7,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,39 (dd, J =
2,1 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,1
Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
A una solución de
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 13a (125 mg, 0,42 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,97 ml, 0,97 mmoles). El
precipitado formado se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (151 mg, 97%). p.f.
187-190ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 296
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,05-2,50 (m, 4H), 3,08 (s, 3H),
3,21-3,37 (m, 2H), 3,93-4,03 (m,
1H), 4,46-4,56 (m, 1H), 4,63-4,70
(m, 1H), 7,57 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,12
(dd, J = 2,1 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,46
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,5 Hz,
2H). Anal. Calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O\cdot3,0
HCl\cdot0,2 H_{2}O: C, 52,94; H, 6,02; N, 10,29. Encontrado: C,
53,04; H, 6,17; N, 10,07. [\alpha]^{25}_{D} = -5,2º (c
1,0, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(816 mg, 3,00 mmoles),
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (II)
(42 mg, 0,06 mmoles) yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,06 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (6,0 ml) y NEt3 (2,0 ml) se añadió
5-cianohexino (0,481 ml, 4,5 mmoles). La mezcla se
sometió a reflujo durante la noche después se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadió agua (4 ml), y se añadió
bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa se saturó. La
mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y
1:10:90 para proporcionar un aceite de color amarillo claro (674
mg, 79%). EM (CI/NH_{3}) m/z 284 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,66-2,10 (m, 6H),
2,26-2,87 (m, H), 2,48 (s, 3H),
2,54-2,71 (m, 6H), 3,08-3,16 (m,
1H), 3,89-4,03 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 3,0 Hz, J =
2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 3,0 Hz,
1H).
A una solución de
5-(5-ciano-1-pentinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 14a (100 mg, 0,35 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,81 ml, 0,81 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (116 mg, 92%). p.f.
165-167ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 284
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
1,95-2,48 (m, 7H), 2,64-2,73 (m,
4H), 3,05 (s, 3H), 3,11-3,23 (m, 1H),
3,90-4,02 (m, 1H), 4,39-4,47 (m,
1H), 4,56-4,63 (m, 1H), 7,93 (S, 1H), 8,41 (S, 1H),
8,42 (S, 1H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O\cdot2,0 HCl: C, 57,31; H, 6,51; N, 11,79.
Encontrado: C, 57,57; H, 6,36; N, 11,71.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,8º (c 0,60, MeOH).
A una solución de
5-(2-(metoxicarbonil)etenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(100 mg, 0,40 mmoles) en MeOH (3,0 ml) se añadió paladio sobre
carbono (10%) (10 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió
a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
de color amarillo claro (90 mg, 90%). EM (CI/NH_{3}) m/z 279
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) d
1,55-2,10 (m, 4H), 2,30-2,60 (m,
2H), 2,52 (s, 3H), 2,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,3 Hz.
2H), 3,08-3,21 (m, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,90-4,10 (m, 2H). 7,07 (dd, J = 3,0, 2,1 Hz, 1H),
8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
A una solución de
5-(2-(metoxicarbonil)etil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa I5a (90 mg, 0,325 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,81 ml, 0,81 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (114 mg, 100%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 279 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) d 2,02-2,50 (m, 5H), 2,83 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 3,04 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
3,22-3,32 (m, 1H), 3,90-4,02 (m,
1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 4,58-4,66
(m, 1H), 4,71 (s, 3H), 7,92 (dd, J = 3,0, 2,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{15}H_{22}N_{2}O_{3} \cdot 2,1 HCl: C, 50,76; H, 6,84;
N, 7,89. Encontrado: C. 50,47; H, 6,78; N, 8,01.
[\alpha]^{25}_{D} = +1,0º (c, 0,60, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272,0 mg, 1,0 mmoles) en acetonitrilo (3,0 ml) y trietilamina (2,5
ml) se añadieron acrilato de metilo (0,360 ml, 4,0 mmoles), acetato
de paladio (23,0 mg, 0,1 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (122,0 mg).
Después de ser calentada en un tubo sellado a 100ºC durante la
noche, la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. Se
añadió una cantidad mínima de bicarbonato de sodio saturado para
liberar la amina, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en una columna de gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 10:1
para proporcionar un aceite de color amarillo claro (205 mg, 74%).
EM (CI/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,54-2,12 (m, 4H),
2,27-2,43 (m, 1H), 2,52 (s, 3H),
2,65-2,76 (m, 1H), 3,09-3,12 (m,
1H). 3,83 (s, 3H), 3,93-4,07 (m, 2H), 6,48 (d, J =
16,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,0, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 16,2 Hz,
1H). 8,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-(2-(metoxicarbonil)etenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 16a (100 mg, 0,36 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,83 ml, 0,83 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (121 mg, 96%). p.f.
128-130ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 277
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,04-2,30 (m, 4H), 2,36-2,48 (m,
1H), 3,05 (s, 3H), 3,22-3,32 (m, 1H),
3,92-4,02 (m, 1H), 4,46-4,53 (m,
1H), 4,62-4,68 (m, 1H), 4,71 (s, 3H), 6,78 (d, J =
16,2 Hz, 1H), 7,75(d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J 3,0, 2,1
Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal.
Calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}\cdot2,0 HCl: C,
51,59; H, 6,35; N, 8,02. Encontrado: C, 51,44; H, 6,38; N, 7,96.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,2º (c 0,65, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(408 mg, 1,50 mmoles),
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (21 mg, 0,029 mmoles) yoduro de cobre (I) (5 mg,
0,029 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) y NEt_{3} (1,0 ml) se
añadió
5-fenil-1-pentino
(324 mg, 2,25 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante la
noche después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua
(2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa
acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
(411 mg, 80%). EM (CI/NH_{3}) m/z 335 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) 5 1,65-2,10 (m, 6H),
2,26-2,37 (m, 1H), 2,41-2,47 (m,
2H), 2,48 (s, 3H), 2,61-2,73 (m, 1H),
2,76-2,83 (m, 2H), 3,07-3,16 (m,
1H), 3,89-4,03 (m, 2H), 7,17-7,36
(m, 6H), 8,21-8,26 (m, 2H).
A una solución de
5-(5-fenil-1-pentinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 17a (130 mg, 0,39 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,90 ml, 0,90 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (150 mg, 94%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 335 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 1,86-2,01 (m, 2H),
2,03-2,15 (m, 2H). 2,16-2,28 (m,
21H), 2,33-2,54 (m, 3H), (m, 1H),
4,32-4,41 (m, 1H), 4,44-4,55 (m,
1H), 7,22-7,43 (m, 5H), 7,57-7,66
(s, 1H), 8,21-8,39 (m, 1H). Anal. Calculado para
C_{22}H_{26}N_{2}O\cdot2,1 HCl\cdot0,3 H_{2}O: C, 63,45;
H, 6,97; N, 6,56. Encontrado: C, 63,53; H, 6,97; N, 6,56.
[\alpha]^{25}_{D} = -5,0º (c, 1,1, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272,0 mg, 1,0 mmoles) en acetonitrilo (3,0 ml) y trietilamina (2,5
ml) se añadieron estireno (231,0 ml, 2,0 mmoles), acetato de
paladio (23,0 mg) y
tri-o-tolilfosfina (122,0 mg).
Después de calentarla en un tubo sellado a 100ºC durante la noche,
la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió
una cantidad mínima de bicarbonato de sodio saturado para liberar la
sal hidrocloruro de la amina, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se
secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH 10:1 para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (210,0 mg, 71%). EM (CI/NH_{3}) m/z 295 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,70-1,92
(m, 2H), 1,99-2,12 (m, 1H),
2,28-2,38 (m, 1H), 2,52 (s, 3H),
2,67-2,74 (m, 1H), 3,10-3,18 (m,
1H), 3,96-4,02 (m, 1H), 4,04-4,11
(m, 1H), 7,06 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,16 (d, = 16,0 Hz, 1H),
7,27-7,42 (m, 4H), 7,50-7,54 (m,
2H), 8,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
A una solución de
5-trans-(2-feniletenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 18a (90 mg, 0,34 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,78 ml, 0,78 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (93 mg, 75%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 295 (M+H)^{+}. RMN H^{1} D_{2}O, 300
MHz) \delta 1,88-2,46 (m, 4H), 3,04 (s, 3H),
3,20-3,30 (m, 1H), 3,71-3,82 (m,
1H). 3,84-3,99 (m, 1H), 4,35-4,44
(m, 1H), 4,52-4,60 (m, 1H),
7,17-7,53 (m, 5H). 7,62-7,68 (m,
2H), 7,82 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{19}H_{22}N_{2}O\cdot2,0 HCl\cdot0,5 H_{2}O: C.
60,64; H. 6,70: N, 7,44. Encontrado: C. 60,68; H, 6,78; N, 7,49.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,0º (c 0,73. MeOH).
Al éster obtenido del Ejemplo 27 de más abajo se
añadió pirrolidina (6,0 ml), y la mezcla resultante se sometió a
reflujo 20 horas. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH/NH_{3}, 1:10:89 para proporcionar un aceite de
color amarillento claro (712 mg, 62% para las dos etapas. EM
(CI/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,65-2,08 (m, 8H),
2,27-2,87 (m, 1H), 2,49 (s, 3H),
2,63-2,71 (m, 1H), 3,08-3,14 (m,
1H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,63-3,70
(m, 2H), 3,94-4,05 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,0, 3,0
Hz, 1H), 37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
A la solución de
5-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(100 mg, 0,35 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O, 0,80 ml, 0,80 mmoles). El precipitado formado
se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío para proporcionar
la sal hidrocloruro (128 mg, 100%). EM (CI/NH_{3}) m/z 290
(M\pmH). RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
1,84-2,48 (m, 8H), 3,04 (s, 3H),
3,20-3,30 (m, 1H), 3,42-3,50 (m,
2H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,73-3,81
(m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H),
4,37-4,43 (m, 1H), 4,54-4,60 (m,
1H). 7,68 (dd, J = 2,0 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 8,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{16}H_{23}N_{3}O_{2}\cdot2,0 HCl\cdot0,8 H_{2}O: C,
51,10; H, 7,12; N, 11,71. Encontrado: C, 51,06; H, 7,61; N, 10,71.
[\alpha]^{25}_{D} = -1,7º (c 1,2, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(300 mg, 0,84 mmoles) y ácido 4-clorofenilborónico
(263 mg, 1,68 mmoles, Lancaster Chemical Co.) en tolueno (10 ml) se
añadieron Pd(0) (25 mg) y Na_{2}CO_{3} (1 ml de una
solución 2M), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc/hexano 1:5 a 1:2 para proporcionar el compuesto del título
(325 mg, rendimiento 100%). EM (CI/NH_{3}) m/z 389
(M+H)^{+}. RMN H^{1}. (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,47 (s, 9h), 1,90 (m, 2H), 2,05 (ancho, 1H), 3,40 (ancho, 2H), 3,92
(ancho, 1H), 4,19 (ancho, 2H), 4,25 (ancho, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,52
(m, 3H), 8,31 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
Una muestra del compuesto de la etapa 20a (325
mg, 0,84 mmoles) se agitó en TFA (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml)
durante 1/2 hora a 0ºC y 1/2 hora a la temperatura ambiente. Se
añadió NaHCO_{3} acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La solución se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:100 a 10:100
conteniendo NH_{4}OH al 0,3% para dar la base libre (241 mg,
rendimiento 99%). EM (CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,82-2,22
(m, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 7,36 (m, 1H),
7,45 (m, 4H), 8,27 (m, 1H), 8,42 (m, 1H). La base libre fue
convertida en la sal con HCl en THF para proporcionar el compuesto
del título. p.f. 180-182ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 289
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
1,93-2,03 (m, 1H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,4 (m, 1H), 3,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,43 (dd,
J = 6,4, 10,7 Hz, 2H), 4,64 (dd, J = 3,3, 10,7 Hz, 1H), 7,60 (m,
2H), 7,70 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,66 (d,
J = 1,8 Hz, 1H). Anal. Calculado para C_{16}H_{17}N_{2}OCl
\cdot 2,5
HCl \cdot 1,0 H_{2}O: C, 48,29; H, 5,45; N, 7,04. Encontrado: C, 48,28; H, 5,07; N, 6,87. [\alpha]^{25}_{D} = +8,02º (c 0,96,
MeOH).
HCl \cdot 1,0 H_{2}O: C, 48,29; H, 5,45; N, 7,04. Encontrado: C, 48,28; H, 5,07; N, 6,87. [\alpha]^{25}_{D} = +8,02º (c 0,96,
MeOH).
A una solución de
5-(2-feniletenil))-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(100 mg, 0,40 mmoles) en MeOH (3,0 ml) se añadió paladio sobre
carbono (10%) (10 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió
a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
de color amarillento claro (95 mg, 95%). EM (CI/NH_{3}) m/z 297
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,55-2,09 (m, 4H), 2,25-2,36 (m,
1H), 2,48 (s, 3H), 2,59-2,70 (m, 1H), 2,91 (s, 4H),
3,08-3,15 (m, 1H), 3,84-4,00 (m,
4H), 6,96 (s, 1H), 7,13-7,32 (m, 5H), 8,04 (s, 1H),
8,16 (s, 1H).
A una solución de
5-(2-feniletil))-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 21a (95 mg, 0,32 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,73 ml, 0,73 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (86 mg, 73%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 297 (M+H)^{+}. (D_{2}O, 300 MHz)
\delta 1,80-2,44 (m, 4H), 3,01 (s, 3H),
2,97-3,17 (m, 4H), 3,19-3,29 (m,
1H), 3,70-3,82 (m, 1H), 3,83-3,93
(m, 1H), 4,26-4,34 (m, 1H),
4,43-4,49 (m, 1H), 7,16-7,42 (m,
5H), 7,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,24 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{19}H_{24}N_{2}O\cdot2,6 HCl\cdot0,3 H_{2}O: C, 57,54;
H, 7,07; N, 7,06. Encontrado: C, 57,50; H, 6,93; N, 7,11.
[\alpha]^{25}_{D} = -1,1º (c 0,70, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(816 mg, 3,0 mmoles) en acetonitrilo (9,0 ml) y trietilamina (7,5
ml) se añadieron
hex-1-en-3-ona
(882 mg, 9,0 mmoles), acetato de paladio (69,0 mg, 1,2 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (366,0 mg).
Después de calentarla en un tubo sellado a 100ºC durante la noche,
la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió
una cantidad mínima de bicarbonato de sodio saturado para liberar la
amina, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 10:1 para proporcionar
un aceite de color amarillo claro (669 mg, 77%). EM (CI/NH_{3})
m/z 289 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,60-1,90 (m,
6H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,28-2,40
(m, 1H), 2,50 (S, 3H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
3,10-3,17 (m, 1H), 3,94-4,06 (m,
2H), 6,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H). 7,36 (dd, J = 1,8, 2,9 Hz, 1H), 7,52
(d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz,
1H).
A una solución de
5-(3-oxo-1-hexenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 22a (120 mg, 0,42 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,90 ml, 0,90 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (124 mg, 82%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,67 (p, J = 7,4 Hz, 2H),
2,04-2,47 (m, 4H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,07
(s, 3H), 3,20-3,32 (m, 1H),
3,72-3,81 (m, 1H), 3,90-4,02 (m,
1H), 4,42-4,49 (m, 1H), 4,56-4,65
(m, 1H), 7,01 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,02
(dd, J = 1,8, 2,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J =
1,8 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{24}N_{2}O_{2}\cdot2,1 HCl: C, 55,95; H, 7,21; N,
7,68. Encontrado: C, 55,77; H, 7,48; N, 7,68.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,3º (c 0,80, MeOH).
Compuesto
Intermedio
A una solución de azodicarboxilato de dietilo
(1,89 ml, 12,0 mmoles) en THF (30 ml) se añadió trifenilfosfina
(3,15 g, 12,0 mmoles) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó
durante media hora. Después se añadieron
1-BOC-(S)-pirrolidinmetanol (2,41 g,
12,0 mmoles) y
5-bromo-6-cloropiridin-3-ol
(2,09 g, 10,0 mmoles; V. Koch y S. Schnatterer, Syntesis
1990, 499-501)). La mezcla de reacción se calentó
lentamente a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente
se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía en una columna
de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:5 y 1:2 para
proporcionar un aceite (3,80 g, 97%). EM (CI/NH_{3}) m/z 391/393
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 01,65-2,05 (m, 4H),
3,20-3,35 (m, 2H), 3,95-4,15 (m,
3H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H).
A la
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinil-metoxi)piridina
de la etapa 23a (150 mg, 0,38 mmoles) se añadió cloruro de hidrógeno
(4,0 M en 1,4-dioxano, 3,0 ml), y la mezcla de
reacción se dejó agitando a la temperatura ambiente durante dos
días. Se formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y
se secó a vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (119 mg, 94%).
p.f. 264-268ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 291/293
(M+H)^{+}, 308/310 (M+NH_{4})^{+}. RMN H^{1}.
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 1,90-2,35 (m, 4H),
3,38-3,46 (m, 2H), 4,07-4,17 (m,
1H), 4,23-4,31 (m, 1H), 4,44-4,51
(m, 1H), 7,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H). Anal.
Calculado para C_{10}H_{12}N_{2}OBrCl\cdot1,0 HCl: C. 32,95;
H, 3,87; N, 7,69. Encontrado: C, 36,61; H, 3,95; N, 8,42.
[\alpha]^{25}_{D} = +9,2º (c 0,90, MeOH).
\newpage
Compuesto
Intermedio
A la
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinil-metoxi)piridina
del Ejemplo 23a (300 mg, 0,77 mmoles) se añadieron
formalina(38%, 3,0 ml) y ácido fórmico (88%, 1,5 ml), y la
mezcla se sometió a reflujo durante cinco horas y después se enfrió
a la temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (36%, 0,3
ml), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 X 8 ml). La capa acuosa
se calentó a vacío hasta sequedad. Se añadió agua (2 ml), y se
añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa se
saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH 10:1 para proporcionar un aceite (214 mg, 91%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 305/307 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,60-2,11 (m, 4H),
2,27-2,38 (m, 1H), 2,48 (S, 3H),
2,63-2,72 (m, 1H), 3,07-3,15 (m,
1H), 3,89-4,02 (m, 2H), 7,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
8,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
A la
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinil-metoxi)piridina
de la etapa 24a (100 mg, 0,33 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,75 ml, 0,75 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (85 mg, 76%). p.f.
189-191ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 305/307
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,02-2,47 (m, 4H), 3,03 (S, 3H),
3,22-3,34 (m, 1H), 3,67-3,78 (m,
1H), 3,89-3,99 (m, 1H), 4,32-4,40
(m, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz,
1H), 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{11}H_{14}N_{2}OBrCl\cdot1,0 HCl: C, 38,63; H, 4,51; N.
8,19. Encontrado: C, 38,67; H, 4,49; N, 8,13.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,8º (c 0,50, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(1,36 g. 5,0 mmoles) en tolueno (10,0 ml) se añadieron
bis(tributilestaño) (13,79 ml, 7,5 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg,
0,05 mmoles). Después de ser sometida a reflujo durante la noche,
la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc
0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar
5-tri-n-butilestannil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
en forma de un aceite (1,09 g, 45%). EM (CI/NH_{3}) m/z 271
(M+2H-C_{12}H_{27}Sn). RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 0,83-0,96 (m, 9H),
1,04-1,13 (m, 6H), 1,25-1,41 (m,
6H), 1,48-1,68 (m, 8H), 1,74-1,86
(m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H),
2,28-2,40 (m, 1H), 2,51 (s, 2H),
2,64-2,73 (m, 1H), 3,10-3,20 (m,
1H), 3,90-4,08 (m, 2H), 7,24-7,30
(m, 1H), 8,17-8,23 (m, 2H).
A una solución de
5-tri-n-butilestannil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 25a (241 mg, 0,5 mmoles) en tolueno (5,0 ml) se
añadieron 5-bromopirimidina (159 mg, 1,0 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20 mg,
0,18 mmoles). Después de someterla a reflujo durante la noche, la
mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc
0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite (64 mg, 47%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 271 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,68-2,12 (m, 4H),
2,28-2,40 (m, 1H), 2,51 (S, 3H),
2,67-2,77 (m, 1H), 3,10-3,18 (m,
1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,1, 3,0 Hz),
8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H),
9,28 (s, 1H).
A la
5-(5-pirimidinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 25b (60 mg, 0,22 mmoles) se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O, 0,51 ml, 0,51 mmoles). Se formó un precipitado
que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío para
proporcionar la sal hidrocloruro (76 mg, 100%). p.f.
205-220ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 271
(M+H)^{+}.
RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,06-2,50 (m, 4H), 3,08 (S, 3H). 3,23-3,33 (m, 1H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,93-4,04 (m, 1H), 4,47-4,55 (m, 1H). 4,64-4,73 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 2,1, 3,0 Hz), 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,24 (s, 1H). Anal. Calculado para C_{15}H_{18}N_{4}O\cdot2,0 HCl\cdot0,4 H_{2}O\cdot0,5 MeOH: C, 50,55; H, 6,29; N, 15,21. Encontrado: C, 50,72; H, 5,90; N, 14,97. [\alpha]^{25}_{D} = -4,0º (c 0,50, MeOH).
RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,06-2,50 (m, 4H), 3,08 (S, 3H). 3,23-3,33 (m, 1H), 3,72-3,83 (m, 1H), 3,93-4,04 (m, 1H), 4,47-4,55 (m, 1H). 4,64-4,73 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 2,1, 3,0 Hz), 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,24 (s, 1H). Anal. Calculado para C_{15}H_{18}N_{4}O\cdot2,0 HCl\cdot0,4 H_{2}O\cdot0,5 MeOH: C, 50,55; H, 6,29; N, 15,21. Encontrado: C, 50,72; H, 5,90; N, 14,97. [\alpha]^{25}_{D} = -4,0º (c 0,50, MeOH).
A una solución de
5-fenil-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(110 mg, 0,36 mmoles) en benceno (2,0 ml) se añadieron carbonato de
sodio (2,0 M, 1,0 ml),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg,
0,013 mmoles) y ácido fenilborónico (53 mg, 0,43 mmoles). La mezcla
de reacción se sometió a reflujo durante la noche, y después se
enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml), y se
añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa se
saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar aun aceite
de color amarillo claro (74 mg, 67%). EM (CI/NH_{3}) m/z 303
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,65-2,10 (m, 4H), 2,27-2,38 (m,
1H), 2,49 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H),
3,08-3,16 (m, 1H), 3,93-4,05 (m,
2H), 7,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 5H),
8,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
A una solución de
5-fenil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(70 mg, 0,23 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O, 0,53 ml, 0,53 mmoles). Se formó un precipitado
que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío para
proporcionar la sal hidrocloruro (50 mg, 58%). p.f.
180-183ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 303
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,04-2,48 (m, 4H), 3,3 (s, 3H),
3,2-3,36 (m, 1H), 3,68-3,83 (m, 1H),
3,88-4,03 (m, 1H). 4,33-4,47 (m,
1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 7,50-7,70
(m, 6H), 8,17 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{19}N_{2}OCl\cdot1,2 HCl: C, 58,92; H, 5,87; N,
8,08. Encontrado: C, 58,83; H, 5,74; N, 7,96.
[\alpha]^{25}_{D}=4,2º (c 0,45, MeOH).
Una mezcla de reacción de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 1,00 mmoles),
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (37 mg, 0,05 mmoles) y trietilamina (219 mg) en
MeOH (20 ml) se calentó a 100ºC en CO (77,33 kg.cm^{2}) durante
68 horas. El catalizador se separó mediante filtración y se lavó
con EtOAc. Las sustancias orgánicas se concentraron y el residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un
aceite (88 mg, 35%). EM (CI/NH_{3}) m/z 251 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,70-2,10 (m, 4H), 2,78-2,87 (m,
1H), 2,50 (s, 3H), 2,66-2,73 (m, 1H),
3,08-3,17 (m, 1H), 3,96 (s, 3H),
3,97-4,07 (m, 2H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, J = 2,1 Hz),
8,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
A una solución de
5-metoxicarbonil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 27a (70 mg, 0,28 mmoles) en EtOAc (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,64 ml, 0,64 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (74 mg, 82%). p.f.
165-167ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 251
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,04-2,47 (m, 4H), 3,05 (s, 3H),
3,21-3,32 (m, 1H), 3,71-3,82 (m,
1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 3,97 (s, 3H),
4,37-4,45 (m, 1H), 4,55-4,62 (m,
1H), 8,52 (d, J = 3,0 HZ, 1H), 8,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Anal.
Calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{3}Cl\cdot2,0 HCl: C,
48,29; H, 6,25; N, 8,67. Encontrado: C, 48,33; H, 6,10; N, 8,51.
[\alpha]^{25}_{D} = -2,5º (c 0,40, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 1,00 mmoles),
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (28 mg, 0,039 mmoles), yoduro de cobre (I) (5
mg, 0,039 mmoles) y NEt_{3} (1,0 ml) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml)
se añadió
5-hexin-1-ol (0,172
ml, 1,5 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y
después se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml),
y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa se
saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite de
color amarillento claro (270 mg, 94%). EM (CI/NH_{3}) m/z 289
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,55-1,90 (m, 8H, 1,97-2,07 (m, 1H),
2,25-2,46 (m, 1H), 2,27 (s, 3H),
2,46-2,53 (m, 1H), 2,60-2,71 (m,
1H), 3,07-3,16 (m, 1H), 3,68-3,74
(m, 2H), 3,88-4,03 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 3,0, 1,8
Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
A una solución de
5-(6-hidroxi-hex-1-inil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 28a (120 mg, 0,42 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,96 ml, 0,96 mmoles). El
precipitado formado se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (143 mg, 95%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 1,63-1,78 (m, 4H),
2,02-2,57 (m, 6H), 3,03 (s, 3H),
3,20-3,31 (m, 1H), 3,62-3,68 (m,
1H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,90-3,99
(m, 1H), 4,37-4,43 (m, 1H),
4,56-4,60 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,37
(s, 1H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{24}N_{2}O_{2}\cdot2,3 HCl\cdot0,7 H_{2}O: C,
53,06; H, 7,25; N, 7,28. Encontrado: C, 52,94; H, 7,38; N, 7,96.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,0º (c 0,50, MeOH).
A una solución de
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(100 mg, 0,34 mmoles) en MeOH (3,0 ml) se añadió paladio (0) sobre
carbono (10%) (10 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se sometió
a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un aceite
de color amarillento claro (87 mg, 87%). EM (CI/NH_{3}) m/z 298
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,65-2,07 (m, 4H), 2,27-2,36 (m,
1H), 2,49 (s, 3H), 2,59-2,61 (m, 1H), 2,93 (s, 3H),
3,08-3,18 (m, 1H), 3,86-4,02 (m,
2H), 6,96 (dd, J = 3,0, 0,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,04
(d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,7 Hz,
1H).
A una solución de
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 29a (85 mg, 0,29 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,00 ml, 1,00 mmoles). El
precipitado formado se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (109 mg, 100%). p.f.
148-150ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 301
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,00-2,44 (m, 48), 3,04 (s, 3H),
3,19-3,42 (m, 4H), 4,37-4,44 (m,
1H), 4,53-4,60 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 3,0 Hz, J =
0,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H),
8,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,7 Hz, 1H). Anal. Calculado
para C_{18}H_{23}N_{3}O\cdot3,3 HCl\cdot1,0 H_{2}O: C,
49,62; H, 6,55; N, 9,64. Encontrado: C, 49,66; H, 6,52; N, 9,69.
[\alpha]^{25}_{D} = +1,7º (c 0,60, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 3,0 mmoles) en acetonitrilo (3,0 ml) y trietilamina (2,5
ml) se añadieron
5,5-dimetil-1,3-hexadieno
(0,50 ml), acetato de paladio (23,0 mg, 0,1 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (122 mg, 0,1
mmoles). Después de calentarla en un tubo sellado a 100ºC durante
la noche, la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente.
Se añadió una cantidad mínima de bicarbonato de sodio saturado para
liberar la sal hidrocloruro de la amina, y la mezcla se extrajo con
EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH 10:1 para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (225 mg, 75%). EM (CI/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,08 (S, 9H),
1,55-1,77 (m, 3H), 1,98-2,10 (m,
1H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,50 (s, 3H),
2,64-2,73 (m, 1H), 3,07-3,17 (m,
1H), 3,90-4,06 (m, 2H), 5,93 (d, J = 15,5 Hz, 1H),
6,16 (dd, J = 15,5, 9,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,78
(dd. J = 9,9, 15,5 Hz, 1H), 1,21 (dd, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
A una solución de
5-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 30a (140 mg, 0,47 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,07 ml, 1,07 mmoles). El
precipitado formado se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío
para proporcionar la sal hidrocloruro (137 mg, 78%). p.f.
148-150ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 301
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 1,07
(S, 9H), 2,03-2,47 (m, 4H), 3,05 (s, 3H),
3,22-3,32 (m, 1H), 3,71-3,83 (m,
1H), 3,92-4,01 (m, 1H). 4,43-4,49
(m, 1H), 4,57-4,84 (m, 1H), 6,19 (d, J = 15,5 Hz,
1H), 6,34 (dd, J = 15,5, 9,9 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 15,5 Hz, 1H),
7,50 (dd, J = 9,9, 15,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H),
8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H). Anal. Calculado
para C_{19}H_{28}N_{2}O\cdot2,5 HCl\cdot0,6 H_{2}O: C,
56,71; H, 7,94; N, 6,96. Encontrado: C, 56,77; H, 7,96; N, 7,07.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,4º (c 0,75, MeOH).
A una solución de
2-bromonaftaleno (427 mg, 2,0 mmoles) en THF (10,0
ml) se añadió sec-butil litio (1,3 M, 1,69 ml, 2,20
mmoles) a -78ºC. Al cabo de media hora a esta temperatura, se
añadió borato de trimetilo (0,341 ml, 2,20 mmoles). La mezcla de
reacción se mantuvo a la misma temperatura durante una hora,
después se calentó lentamente a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó, se añadieron benceno (4,0 ml), carbonato de
sodio (2,0 M, 2,0 ml),
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(70 mg, 0,06 mmoles) y
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272,0 mg, 1,0 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante la noche después se enfrió a la temperatura ambiente. Se
añadió agua (2 ml), y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta
que la capa acuosa se saturó. La mezcla se extrajo con EtOAc, que
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con NH_{4}OH/MeOH/EtOAc 0:1:9 y 1:10:90 para proporcionar un
aceite (242 mg, 76%). EM (CI/NH_{3}) m/z 319 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,75-2,12 (m, 4H), 2,28-2,40 (m,
1H), 2,53 (s, 3H), 2,67-2,77 (m, 1H),
3,11-3,18 (m, 1H), 4,02-4,15 (m,
2H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,68-7,73
(m, 1H), 7,86-7,96 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,33 (s,
1H), 8,59 (s, 1H).
A una solución de
5-(2-naftalenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 31b (282 mg, 0,77 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 1,91 ml, 1,91 mmoles). Se
formó un precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a
vacío para proporcionar la sal hidrocloruro (300 mg, 100%). p.f.
248-251ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 319
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,03-2,5 1 (m, 4H), 3,07 (s, 3H),
3,23-3,36 (m, 1H), 3,74-3,83 (m,
1H), 3,86-3,99 (m, 1H). 4,36-4,45
(m, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H),
7,60-7,67 (m, 2H), 7,72-7,78 (m,
1H), 7,93-8,05 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H),
8,58 (s, 1H). Anal. Calculado para
C_{21}H_{22}N_{2}O\cdot2,1 HCl: C, 63,86; H, 6,15; N, 7,09.
Encontrado: C, 63,85: H, 6,06; N, 7,01.
[\alpha]^{25}_{D} = -5,8º (c 1,1, MeOH).
A una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(500 mg, 1,28 mmoles) en tolueno (10,0 ml) se añadieron
(1-etoxivinil)tributilestaño (489 ml, 1,41
mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(45 mg, 0,45 mmoles). Después de ser sometida a reflujo durante la
noche, la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc 2:1 y 1:1
para proporcionar un aceite (568 mg, >100%; cierta contaminación
con reactivo de estaño). EM (CI/NH_{3}) m/z 383
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,25-1,45 (m, 3H), 1,47 (s, 9H),
1,55-1,71 (m, 1H), 1,98-2,07 (m,
3H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,87-3,96
(m, 2H), 4,05-4,21 (m, 3H),
4,43-4,47 (m, 2H), 7,26-7,34 (m,
1H), 8,03-8,06 (m, 1H).
A una solución de
5-(1-etoxivinil)-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 32a (165 mg, 0,43 mmoles) se añadió cloruro de hidrógeno
(4,0 M en 1,4-dioxano, 4,0 ml), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante dos días. El precipitado formado se
filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío para proporcionar la
sal hidrocloruro (92 mg, 73%). p.f. 173-176ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 255 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 1,90-2,36 (m, 4H),
2,71-2,75 (m, 1H), 3,39-3,46 (m,
2H), 4,09-4,20 (m, 1H), 4,25-4,33
(m, 1H), 4,50-5,56 (m, 1H),
4,75-5,86 (m, 2H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,26
(d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{12}H15N_{2}O_{2}Cl\cdot1,2 HCl\cdot0,1 H_{2}O: C,
47,97; H, 5,34; N, 9,04. Encontrado: C, 48,00; H, 5,50; N, 9,30.
[\alpha]^{25}_{D} = +12º (c 0,60, MeOH).
A una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(500 mg, 1,28 mmoles) en acetonitrilo (4,0 ml) se añadieron
4-vinilpiridina (156 mg, 1,5 mmoles), acetato de
paladio (29,0 mg, 0,12 mmoles),
tri-o-tolilfosfina (156 mg, 0,12
mmoles) y trietilamina (3,2 ml). La mezcla de reacción se calentó
en un tubo sellado a 100ºC durante la noche, después se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadió una cantidad mínima de bicarbonato
de sodio saturado para liberar la sal hidrocloruro de la amina, y
la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con Et_{2}O del 4 al 50% en hexano) para
dar el compuesto del título (282 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 416
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-(2-(4-pyridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 33a (100 mg) se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en
1,4-dioxano, 4,0 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante dos días. El precipitado formado se
filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío para proporcionar la
sal hidrocloruro (92 mg, 73%). p.f. 235-240ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 316 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 1,76-2,22 (m, 4H),
2,25-3,80 (m, 1H), 3,43 (t, J = 7,2, 1H), 4,18 (cd,
J = 3,8, 8,0, 1H), 4,32 (dd, J = 7,8, 10,8, 1H), 4,53 (dd, J = 3,3,
10,5, 1H), 7,45 (d, J = 16,3, 1H), 7,90 (d, J = 3,0, 1H), 7,96 (d,
J = 16,3, 1H), 8,16 (d, J = 2,7, 1H), 8,20 (d, J = 7,2, 2H), 8,71
(d, J = 7,0, 2H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{18}N_{3}OCl\cdot2,8 HCl: C, 48,63; H, 5,47; N,
10,01. Encontrado: C, 48,73; H, 5,47; N, 9,86.
[\alpha]^{25}_{D} = +1,78º (c 0,45, MeOH).
A una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(del Ejemplo 23a, 500 mg, 1,28 mmoles) en tolueno (10,0 ml) se
añadieron 3-piridiniltributilestaño (564 mg, 1,5
mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
(45 mg, 0,039 mmoles). Después de ser sometida a reflujo durante la
noche, la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc 2:1 y 1:1
para proporcionar un aceite (428 mg, 86%). EM (CI/NH_{3}) m/z 390
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,24-1,67 (m, 2H), 1,44 (s, 9H),
1,86-2,10 (m, 2H), 3,32-3,45 (m,
2H), 3,95-4,27 (m, 3H), 7,28-7,44
(m, 2H), 7,81-7,86 (m, 1H),
8,14-8,17 (m, 1H), 8,65-8,73 (m,
2H).
A una solución de
5-(3-piridinil)-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 34a (170 mg, 0,44 mmoles) se añadió HCl (4,0 M en
1,4-dioxano, 3,0 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante dos días. El precipitado formado se
filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío para proporcionar la
sal hidrocloruro (92 mg, 73%). p.f. 195-198ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 290 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 1,90-2,34 (m, 4H),
3,36-3,45 (m, 2H), 4,09-4,20 (m,
1H), 4,26-4,33 (m, 1H), 4,50-4,56
(m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H),
8,04-8,09 (m, 1H), 8,24-8,28 (m,
1H), 8,58-8,64 (m, 1H), 8,80-8,5
(m, 1H), 8,93-8,97 (m, 1H). Anal. Calculado para
C_{15}H16N_{3}OCl\cdot2,0 HCl: C, 49,68; H, 5,00; N, 11,59.
Encontrado: C, 49,50; H, 4,99; N, 11,32.
[\alpha]^{25}_{D} = +5,6º (c 1,00, MeOH).
Se disolvió 3-bromoquinolina (0,4
ml, 3 mmoles) en THF, y la solución se enfrió a -78ºC. A esta
solución se añadió t-butil litio (4,1 ml, 7 mmoles),
y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió
borato de trimetilo (0,81 ml, 7,1 mmoles) a -78ºC, y la mezcla se
agitó y se dejó templar a la temperatura ambiente. La reacción se
sofocó con agua, y los disolventes se eliminaron a vacío. El
residuo, 180 mg, se recogió directamente para la siguiente
etapa.
A una solución del compuesto de la etapa 35a y
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
(271 mg, 1,0 mmoles) en tolueno (5,0 ml) se añadieron Pd(0)
(25 mg) y Na_{2}CO_{3} (1 ml de una solución 2 M), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con MeOH del 2 al 5% en CH_{2}Cl_{2} en una
primera columna, seguido de una nueva cromatografía, eluyendo con
Et_{2}O del 0,1 al 1% en hexano, para proporcionar 120 mg del
compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 320 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,82, (m, 3H), 2,06 (m,
1H), 2,34 (m, 1H). 2,52 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,09
(m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62, (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,90 (m, 1H),
8,16 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,58 (m, 1H).
A una solución de
5-(3-Quinolinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 35b (117,2 mg) en THF/Et_{2}O (1,0 ml) se añadió
cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O, 0,90 ml). Se formó un
precipitado que se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío
para proporcionar la sal hidrocloruro (133 mg). p.f. 184 186ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 320 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 9,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,36 (d, J = 20 Hz, 1H),
8,85 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,34 (m, 3H),
8,20 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 5,8, 11,2
Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,81 (m, 1H, 3,30 (m, 1H), 3,10 (s, 3H),
2,45 (m, 1H), 2,29-2,12 (ancho, 3H). Anal. Calculado
para C20H_{21}N_{3}O\cdot3,1 HCl\cdot0,3 H_{2}O: C,
54,87; H, 5,69; N, 9,59. Encontrado: C, 55,22; H, 5,87; N, 9,14.
[\alpha]^{25}_{D} = -8,15º (c 0,54, MeOH).
Se disolvió 1-metilindol (0,38
ml, 3 mmoles) en THF (10 ml), y la solución se enfrió a -78ºC. A
esta solución se añadió sec-butil litio (1,9 ml, 2,5
mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se
añadió borato de trimetilo (0,34 ml, 3 mmoles) a -78ºC, y la mezcla
se agitó y se dejó templar a la temperatura ambiente. La reacción se
sofocó con agua, y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo
recogió directamente para la siguiente etapa.
A una solución del compuesto de la etapa 36a y
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(270 mg, 1,0 mmoles) en tolueno (5,0 ml) se añadieron Pd(0)
(25 mg) y Na_{2}CO_{3} (1 ml de una solución 2 M), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 60 horas. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice para proporcionar 105 mg del compuesto del título. EM
(CI/NH_{3}) m/z 322 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,80 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,50
(s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H),
6,62 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,38 (m,
2H).
A una solución del compuesto de la etapa 36b
(117,2 mg) en THF/Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M
en Et_{2}O). Se formó un precipitado que sse filtró, se lavó
(Et_{2}O y se secó a vacío para proporcionar la sal hidrocloruro
p.f. 195-197ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 322
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 8,37
(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,51
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,01
(m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,61 (m, 1H),
2,20 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 3H). Anal.
Calculado para C20H_{23}N_{3}O\cdot1,4 HCl: C, 64,49; H,
6,60; N, 11,28. Encontrado: C, 64,37; H, 6,71; N, 10,90.
[\alpha]^{25}_{D} = -12,59º (c 1,00, MeOH).
A una solución de ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilborónico
(0,55 g, 2,0 mmoles, Lancaster Chem Co.) y
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(300 mg, 1,1 mmoles) en tolueno (5,0 ml) se añadieron Pd(0)
(25 mg) y Na_{2}CO_{3} (1 ml de una solución 2 M), y la mezcla
se calentó a reflujo. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para
proporcionar 225 mg del compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z
405 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,83 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,36 (m, 1H). 2,54 (s, 3H), 2,78 (m,
1H), 3,17 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,00
(s, 2H), 8,42 (m, 1H), 7,92 (S, 1H), 8,00 (s, 2H), 8,42 (m, 1H),
8,48 (m, 1H).
A una solución del compuesto de la etapa 37a (225
mg) en THF/Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en
Et_{2}O). Se formó un precipitado que se filtró, se lavó
(Et_{2}O) y se secó a vacío para proporcionar la sal hidrocloruro
(195 mg). p.f. 68-70ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 405
(M+H). RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 8,66 (d, J = 1,7
Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,7, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,06
(m, 1H), 4,67 (dd, J = 3,8, J = 11,9 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 6,2,
11,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (s,
3H), 2,42 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,12 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{19}N_{3}OF6\cdot2 HCl: C, 47,82; H, 4,22; N, 5,87.
Encontrado: C, 47,60; H, 4,53; N, 5,86.
[\alpha]^{25}_{D} = -6,60º (c 0,53, MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por
el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3}P)_{4} por el Pd(0), y haciendo
proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el compuesto
del título (190 mg). p.f. 224-226ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 302 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,7, 1H), 7,75
(t, J = 2,4, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 3,1,
11,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 5,7, 11,1 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,77
(m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (m, 1H),
2,13 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{19}N_{2}OCl\cdot2 HCl\cdot0,1 H_{2}O: C, 54,09;
H, 5,66; N, 7,42. Encontrado: C, 53,75; H, 5,62; N, 7,07.
[\alpha]^{25}_{D} = -5,07º (c 0,67, MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido 2,4-diclorofenilborónico
por el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3})_{4} por el Pd(0), y haciendo
proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el compuesto
del título (96 mg). p.f. 176-178ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 337 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,4, 1H), 7,77
(m, 1H), 7,50 (dd, J = 2,2, 8,5, 1H), 7,43 (d, J = 8,1, 2H), 4,58
(dd, J = 3,3, 11,4, 1H), 4,42 (dd, J = 5,9, 11,0, 1H), 3,95 (m,
1H), 3,76 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,21
(m, 1H), 2,09 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{18}N_{2}OCl_{2}\cdot2 HCl\cdot0,6 MeO: C,
49,23; H, 5,26; N, 6,52. Encontrado: C, 49,38; H, 5,47; N, 6,17.
[\alpha]^{25}_{D} = -7,67º (c 0,86, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 1 mmoles) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron
trietilamina (0,5 ml), Pd(II) (19 mg), CuI (una cantidad
catalítica) y 0,22 ml de fenilacetileno (2 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 40 horas. El disolvente se
eliminó a presión reducida, y la base libre se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con MeOH del 2 al 6% en CH_{2}Cl_{2}. EM
(CI/NH_{3}) m/z 293 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 2,07 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,88
(s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),
7,38 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,42 (m, 1H). La sal se
preparó mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O, como se ha
descrito antes para dar 90 mg del compuesto del título. p.f.
190-192ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 293
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 8,39 (d, J = 1,5, 1H), 8,30 (d, J = 2,6, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 4,54 (dd, J = 3,3, 11,0, 1H), 4,38 (dd, J = 5,9, 11,4, 1H), 3,94 (ancho, 1H), 3,26 (ancho, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 21,4 (m, 1H), 2,09 (m, 2H). Anal. Calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O\cdot2,2 HCl: C, 61,25; H, 6,01; N, 7,52. Encontrado: C, 61,14; H, 5,84; N, 7,52. [\alpha]^{25}_{D}= -10,00º (c 0,22, MeOH).
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 8,39 (d, J = 1,5, 1H), 8,30 (d, J = 2,6, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 4,54 (dd, J = 3,3, 11,0, 1H), 4,38 (dd, J = 5,9, 11,4, 1H), 3,94 (ancho, 1H), 3,26 (ancho, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 21,4 (m, 1H), 2,09 (m, 2H). Anal. Calculado para C_{19}H_{20}N_{2}O\cdot2,2 HCl: C, 61,25; H, 6,01; N, 7,52. Encontrado: C, 61,14; H, 5,84; N, 7,52. [\alpha]^{25}_{D}= -10,00º (c 0,22, MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido 4-metilfenilborónico por
el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3}P)_{4} por el Pd(0), después
haciendo proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el
compuesto del título (100 mg). p.f. 204-206ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 283 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,7, 1H), 7,83 (m, 1H),
7,63 (d, J = 8,1, 2H), 7,42 (d, J = 8,2, 2H), 4,60 (dd, J = 4,5,
11,1, 1H), 4,43 (dd, J = 6,1, 11,5, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,76 (m,
1H), 3,27 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,23
(m, 1H). 2,12 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{22}N_{2}O\cdot2,5 HCl\cdot0,5 H_{2}O: C, 56,52;
H, 6,72; N, 7,32. Encontrado: C, 56,22; H, 6,85; N, 6,94.
[\alpha]^{25}_{D} = -5,48º (c 0,42, MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido
3-cloro-4-fluorofenilborónico
por el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3}P)_{4} por el Pd(0), después
haciendo proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el
compuesto del título (120 mg). p.f. 202-204ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 321 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 8,54 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4, 1H), 7,95 (s, 1H),
7,84 (dd, J = 2,4, 6,8, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,8, 1H),
4,64 (dd, J = 3,0, 11,2, 1H), 4,47 (dd, J = 6,2, 11,2, 1H), 3,98
(m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,42 (m, 1H),
2,23 (m, 1H), 2,13 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{18}N_{2}OClF\cdot2 HCl\cdot0,5 MeO\cdot0,4
H_{2}O: C, 50,41; H, 5,51; N, 6,72. Encontrado: C, 50,41; H,
5,43; N, 6,37. [\alpha]^{25}_{D} = -4,64º (c 0,69,
MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido 3-aminofenilborónico por
el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3}P)_{4} por el Pd(0), después
haciendo proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el
compuesto del título (250 mg). p.f. 80-82ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 283 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 8,58 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,53 (m,
1H), 7,44 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,64 (dd, J = 3,1,
11,2, 1H), 4,48 (dd, J = 6,1, 11,2, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,78. (m,
1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,43 (m, 1H),
2,24-2,08 (m, 3H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O\cdot2,2 HCl\cdot0,8 H_{2}O: C,
54,02; H, 6,61; N, 11,12. Encontrado: C, 53,96; H, 6,62; N, 10,82.
[\alpha]^{25}_{D} = -7,50º (c 1,00, MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido 2-formilfenilborónico
por el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3}P)_{4} por el Pd(0), después
haciendo proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el
compuesto del título (250 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 297
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 9,89
(s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,85 (m, 1H),
7,73 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 4,58 (dd, J = 3,0, 11,1, 1H), 4,42 (dd,
J = 5,9, 11,0, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,06
(s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,13 (m, 2H). Anal. Calculado
para C_{18}H_{20}N_{2}O\cdot2 HCl: C, 58,54; H, 6,00; N,
7,59. Encontrado: C, 58,61; H, 6,16; N, 7,62.
[\alpha]^{25}_{D} = -7,06º (c 0,42, MeOH).
[\alpha]^{25}_{D} = -7,06º (c 0,42, MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido 2-metilfenilborónico por
el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3}P)_{4} por el Pd(0), después
haciendo proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el
compuesto del título (140 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 283
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 9,89
(s, 1H), 8,57 (s, ancho, 1H), 8,40 (s, ancho, 1H), 7,94 (s, ancho,
1H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 4,63 (dd, J = 3,4, 11,2, 1H), 3,97
(m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,44 (m,
1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H).
Anal. Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O\cdot2 HCl: C,
60,85; H, 6,81; N, 7,88. Encontrado: C, 61,06; H, 6,96; N, 7,85.
[\alpha]^{25}_{D} = -13,80º (c 0,36, MeOH).
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido
4-(trifluorometil)-fenilborónico por el reactivo de
ácido borónico del mismo y Pd(Ph_{3}P)_{4} por el
Pd(0), después haciendo proseguir el producto como en la
etapa 37c, se preparó el compuesto del título (200 mg). EM
(CI/NH_{3}) m/z 337 (M+H). RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz)
\delta 8,52 (d, J = 1,5, 1H), 8,35 (d, J = 2,6, 1H), 7,84 (s,
4H), 7,78 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 2,9, 11,0, 1H), 4,42 (dd, J = 6,3,
11,4, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (s, 3H),
2,43 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,14 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{19}N_{2}OF3\cdot2,2 HCl\cdot0,2 H_{2}O: C,
51,45; H, 5,18; N, 6,70. Encontrado: C, 51,41; H, 5,15; N, 6,36.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,70º (c 0,60, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina,
(270 mg, 1 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron
trietilamina (0,5 ml), Pd(II) (19 mg), CuI (una cantidad
catalítica) y 0,3 ml de
3,3-dimetil-1-butino
(2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40
horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron 2
ml de NaOH al 10%. La capa orgánica se separó y se secó, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. La base libre se purificó
mediante cromatografía, eluyendo con MeOH del 1 al 2% en
CH_{2}Cl_{2}. EM (CI/NH_{3}) m/z 273
(M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,32 (s, 9H), 1,80 (m ancho, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,20 (m, 2H). La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O, como se ha descrito antes, para dar 100 mg del compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 273 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 8,44 (d, J = 2,2, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 2,9, 11,1, 1H), 4,54 (dd, J = 5,5, 11,0, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (m, 1H). 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 2H). Anal. Calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O\cdot 2,0 HCl\cdot0,4 H_{2}O: C, 57,92; H, 7,66; N, 7,95. Encontrado: C, 58,10; H, 7,74; N, 7,57. [\alpha]^{25}_{D} = - 7,70º (c 1,46, MeOH).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,32 (s, 9H), 1,80 (m ancho, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 8,20 (m, 2H). La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O, como se ha descrito antes, para dar 100 mg del compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 273 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 8,44 (d, J = 2,2, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 2,9, 11,1, 1H), 4,54 (dd, J = 5,5, 11,0, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (m, 1H). 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 2H). Anal. Calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O\cdot 2,0 HCl\cdot0,4 H_{2}O: C, 57,92; H, 7,66; N, 7,95. Encontrado: C, 58,10; H, 7,74; N, 7,57. [\alpha]^{25}_{D} = - 7,70º (c 1,46, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(200 mg, 0,7 mmoles) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron
trietilamina (0,4 ml), Pd(II) (12 mg), CuI (una cantidad
catalítica) y 0,15 ml de
2-metil-5-etinilpiridina
(0,14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
40 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron 2
ml de NaOH al 10%. La capa orgánica se separó y se secó, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. La base libre se purificó
mediante cromatografía, eluyendo con MeOH del 1 al 2% en
CH_{2}Cl_{2}. EM (CI/NH_{3}) m/z 307 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,50 (m, 3H), 1,79 (m, 3H),
2,04 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,12 (m,
1H), 3,98 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 8,26
(m, 1H). La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en
Et_{2}O, como se ha descrito antes, para dar 120 mg de (D_{2}O,
300 MHz) \delta 8,49 (d, J = 1,5, 1H), 8,42 (d, J = 2,6, 1H),
7,98 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 (2H), 7,32 (d, J = 7,7, 2H), 4,60
(dd, J = 3,0, 11,1, 1H), 4,44 (dd, J = 5,9, 11,4, 1H), 3,96 (m, 1H),
3,77 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,38 (s,
3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{22}H_{24}N_{2}O\cdot2,0 HCl\cdot1,1 H_{2}O: C, 60,18;
H, 6,62; N, 7,02. Encontrado: C, 59,98; H, 6,58; N, 6,77.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,70º (c 0,54, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(272 mg, 0,1 mmoles) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron
trietilamina (0,4 ml), Pd(II) (18 mg), CuI (una cantidad
catalítica) y 0,3 ml de 1-octino (0,2 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 2 ml de NaOH al 10%.
La capa orgánica se separó y se secó, y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía,
eluyendo con MeOH del 1 al 2% en CH_{2}Cl_{2}. EM (CI/NH_{3})
m/z 301 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 0,91 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 3H),
2,15 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,98 (s ancho, 1H), 3,34
(s ancho, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,22 (m,
2H). La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O,
como se ha descrito antes, para dar 110 mg del compuesto del
título. EM (CI/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 8,45 (d, J = 2,6, 1H), 8,42 (d, J =
1,1, 1H), 8,07 (m, 1H), 4,63 (dd, J = 3,0, 11,1, 1H), 4,47 (dd, J =
5,9, 11,4, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (s,
3H), 2,51 (t, J = 7,0, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (m,
2H), 1,63 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,88 (m, 3H). Anal.
Calculado para C_{19}H_{28}N_{2}O\cdot2,0 HCl: C, 61,12; H,
8,10; N, 7,50. Encontrado: C, 60,99; H, 7,89; N, 7,28.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,00º (c 1,75, MeOH).
A la
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 33 (110 mg, 0,27 mmoles) se añadieron formalina (38%,
3,0 ml) y ácido fórmico (88%, 1,5 ml). La mezcla se sometió a
reflujo durante cinco horas, después se enfrió a la temperatura
ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (36%, 0,3 ml), y la mezcla se
extrajo con Et_{2}O (3 X 8 ml). La capa acuosa se calentó a vacío
hasta sequedad. Se añadió agua (2 ml), y se añadió bicarbonato de
sodio sólido hasta que la capa acuosa se saturó. La mezcla se
extrajo con EtOAc, que se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 10:1 para proporcionar
un aceite (72 mg, 83%). EM (CI/NH_{3}) m/z 330
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,70-2,10 (m, 4H), 2,38-2,40 (m,
1H), 2,51 (s, 3H), 2,65-2,76 (m, 1H),
3,10-3,19 (m, 1H), 3,96-4,10 (m,
2H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,39-7,44
(m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H),
8,05-8,08 (m, 1H), 8,63-8,67 (m,
1H).
A una solución de
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(70 mg, 0,21 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O, 0,70 ml, 0,70 mmoles). El precipitado formado
se filtró, se lavó (Et_{2}O) y se secó a vacío para proporcionar
la sal hidrocloruro (79 mg, 94%). p.f. 218-222ºC.
EM (CI/NH_{3}) m/z 330 (M+H)^{+}. RMN H^{1}.
(D_{2}O, 300 MHz, se presumía que eran dos rotámeros, asignación
tentativa de uno) \delta 1,85-2,48 (m, 4H), 2,97
(s, 3H), 3,15-3,32 (m, 1H),
3,65-4,01 (m, 2H), 4,16-4,43 (m,
2H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,18-7,23
(m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H),
7,74-7,79 (m, 1H), 8,13-8,19 (m,
2H), 8,55-8,5 (m, 2H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{20}N_{3}OCl\cdot2,2 HCl\cdot1,0 MeOH: C. 51,62;
H, 5,97; N, 9,51. Encontrado: C, 51,60; H, 5,67; N, 9,24.
[\alpha]^{25}_{D} = -5,7º (c 0,65, MeOH).
Se disolvieron (3)-prolinol
(Aldrich Chem. Co., 5,10 g, 0,05 mmoles), cloruro de
p-toluenosulfonilo (9,63 g, 0,05 mmoles) y
trietilamina (8,5 ml, 0,06 mmoles) en cloroformo (50 ml), y la
mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a la temperatura
ambiente. A la mezcla se añadió agua y NaCO_{3} acuoso saturado
para dar un pH de 8-9. Esta mezcla se extrajo con
acetato de etilo, que se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con EtOAc:hexano 1:1 para proporcionar el
compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 256 (M+H)^{+}
273 (M+NH_{4})^{+}. RMN H^{1}. (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta: 7,75 (d, J = 2,5, 2H), 7,33 (d, J = 2,5, 2H), 7,27 (s,
1H), 3,7-3,6 (m, 3H), 3,5-3,4 (m,
1H), 3,3-3,2 (m, 1H), 2,8-2,7 (m,
1H), 2,42 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 3H),
1,5-1,4 (m, 1H), 1,33-1,26 (m,
1H).
A una suspensión de
3,5-dibromopiridina (1,5 g, 6,05 mmoles) y NaH al
60% (307 mg, 7,7 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió
1-tosil-2-(S)-pirrolidinmetanol
(1,4 g, 5,5 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 4
horas a la temperatura ambiente y 1 hora a 60ºC. The DMF se eliminó
a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 6:1 para
proporcionar el compuesto del título
(1,2 g).
(1,2 g).
La
5-bromo-3-(1-tosil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
de la etapa 51b (300 mg, 10,73 mmoles), ácido bórico (107 mg, 10,88
mmoles) y Pd(0) (26 mg) se mezclaron juntos en benceno (2
ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió
una solución de NaHCO_{3} (2%, 1 ml), y la mezcla se extrajo con
CHCl_{3}. El CHCl_{3} se eliminó a presión reducida, y el
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del
título (300 mg).
La
5-fenil-3-(1-tosil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
de la etapa previa se disolvió en HBr/HOAc, y la reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 40ºC durante 4 horas.
Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con CHCl_{3}/MeOH 10/1,5 para proporcionar el compuesto del
título (57 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 255 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,54-2,12
(m, 5H), 2,95-3,13 (m, 2H),
3,54-3,66 (m, 1H), 3,94-4,08 (m,
2H), 7,36-7,52 (m, 4H), 7,54-7,62
(m, 2H), 8,29 (d, J = 3, 1H), 8,46 (d, J = 2, 1H).
La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en
Et_{2}O, como se ha descrito antes, para dar el compuesto del
título. p.f. 134-136ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 255
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,92-2,35 (m, 4H), 3,41-3,66 (m,
2H), 4,11-4,20 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 7,5, 10,5,
1H), 4,54 (dd, J = 3,4, 10,6, 1H), 7,50-7,61 (m,
5H), 7,70-7,78 (m, 3H), 8,30 (d, J = 2,7, 1H), 8,51
(d, J = 1,7, 1H). Anal. Calculado para
C_{16}H_{19}N_{2}OCl\cdot2 HCl: C, 58,72; H, 6,16; N, 8,56.
Encontrado: C, 58,62; H, 6,16; N, 8,88.
[\alpha]^{25}_{D} = -13,67º (c 0,2, MeOH).
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 51,
excepto partiendo de (R)-prolinol en lugar de
(R)-prolinol, se preparó el compuesto del título.
p.f. 129-131ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 255
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,92-2,37 (m, 5H), 3,44 (t, J = 1H, 2H),
4,13-4,22 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,4, 10,5, 1H),
4,59 (dd, J = 3,4, 10,6, 1H), 7,56-7,63 (m, 5H),
7,71-7,75 (m, 2H), 8,05 (t, J = 2,0, 1H), 8,39 (d,
J = 2,7, 1H), 8,60 (d, J = 1,7, 1H). Anal. Calculado para
C_{16}H_{18}N_{2}OCl\cdot2 HCl: C, 58,72; H, 6,16; N, 8,56.
Encontrado: C, 58,45; H, 6,24; N, 8,49.
[\alpha]^{25}_{D} = -2,7º (c 0,3, MeOH).
A la
5-fenil-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 52 (150 mg, 0,59 mmoles) se añadieron formalina (38%,
5,0 ml) y ácido fórmico (88%, 2,5 ml), y la mezcla se sometió a
reflujo durante 16 horas. La reacción se sofocó mediante la adición
de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con
CHCl_{3}, que se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de
sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 10:1,5 para proporcionar la
base. La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O,
como se ha descrito antes, para dar el compuesto del título. p.f.
89-90ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 269
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
2,05-2,29 (m, 2H), 2,38-2,47 (m,
1H), 3,07 (s, 3H), 3,23-3,32 (m, 1H),
3,64-3,82 (m, 1H), 3,92-4,00 (m,
1H), 4,44 (dd, J = 7,7, 11,0, 1H), 4,61 (dd, J = 3,0, 11,2, 1H),
7,51-7,62 (m, 3H), 7,70-7,74 (m,
2H), 7,88 (s, 1H), 8,36 (s ancho, 1H), 8,56 (s ancho, 1H). Anal.
Calculado para C_{17}H_{20}N_{2}OCl\cdot2 HCl\cdot0,5
H_{2}O: C, 58,29; H, 6,62; N, 8,00. Encontrado: C, 58,16; H,
6,76; N, 8,18. [\alpha]^{25}_{D} = +9,2º (c 0,39,
MeOH).
Compuesto
Intermedio
Se trató ácido
(5)-azeditincarboxílico (Aldrich) con dicarbonato de
di-t-butilo para dar el ácido
1-BOC-(S)-azeditincarboxílico. Este
compuesto se disolvió sucesivamente en THF anhidro y se llevó a 0ºC
con agitación. Se añadió gota a gota complejo de Borano/THF a
través de una jeringa a lo largo un período de 10 minutos. La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora, después la reacción se sofocó lentamente con NaHCO_{3}
saturado y se agitó durante una hora adicional. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se diluyó con H_{2}O. El compuesto
deseado se extrajo de la fase acuosa con Et_{2}O (3X). La capa
orgánica se lavó después con salmuera (2X), se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Se disolvieron trifenilfosfina (4,01 g, 15,3
mmoles) y DEAD (2,43 ml, 15,3 mmoles) en 30 ml de THF a 0ºC, y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron muestras de
1-BOC-2-(S)-azetidinmetanol
(2,86 g, 15,3 mmoles preparado como se ha descrito antes, y
5-bromo-3-hidroxipiridina
(1,505 g, 10,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 40
horas a la temperatura ambiente. Las sustancias volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con hexano. El hexano
se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía en una columna
de gel de sílice, eluyendo con hexano:Et_{2}O 10:1 a 10:2 para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(1,669 g). EM (CI/NH_{3}) m/z 344 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,31 (m, 2H), 3,89 (m,
2H), 4,12 (m, 1H), 4,322 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 8,29
(m, 2H).
A una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(600 mg, 1,59 mmoles) en acetonitrilo (5,0 ml) y trietilamina (4,5
ml) se añadieron
5,5-dimetil-1,3-hexadieno
(228 mg), acetato de paladio (39 mg) y
tri-o-tolilfosfina (205 mg). Después
de calentarla en un tubo sellado a 100ºC durante la noche, la
mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió
una cantidad mínima de bicarbonato de sodio saturado para liberar la
sal hidrocloruro de la amina, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se
secó MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc:hexano 1:3 para proporcionar el compuesto del título (126 mg,
rendimiento 42%). EM (CI/NH_{3}) m/z 307 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,42 (s, 9H), 1,55 (s, 9H),
2,24-2,42 (m, 2H), 3,88 (t, J = 7,5, 2H), 4,13 (dd,
J = 3, 7,5, 1H), 4,29-4,41 (m, 1H), 5,97 (d, J =
15, 1H), 6,22 (dd, J = 9, 15, 1H), 6,67-6,78 (m,
2H), 7,45 (s ancho, 1H), 8,95 (d, J = 3,0, 1H).
A una solución del compuesto de la etapa 55a (126
mg) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se añadió TFA (15 ml), y la mezcla
se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. El disolvente
se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía en una columna
de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 10:1 para
proporcionar la base libre del compuesto del título (75 mg,
rendimiento 79%). EM (CI/NH_{3}) m/z 307 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 2,22-2,51
(m, 3H), 3,50-3,60 (m, 1H),
3,68-3,83 (m, 1H), 4,01-4,14 (m,
2H), 4,27-4,42 (m, 1H), 5,96 (d, J = 15 Hz, 1H),
6,22 (ddd, J = 3,0, 7,5, 15 Hz, 1H), 6,70-6,75 (m,
2H), 7,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Esta
sustancia fue convertida en el compuesto del título mediante
tratamiento con ácido cítrico en EtOH. p.f.
100-102ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 307
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,54-2,86 (m, 7H), 3,98-4,18 (m,
3H), 4,40-4,44 (m, 2H), 6,04 (d, J = 15,4, 1H),
6,23-6,32 (m, 1H), 6,73 (d, J = 15,8, 1H), 6,98 (dd,
J = 10,3, 15,1, 1H), 7,73 (d, J = 3,0, 1H), 8,01 (d, J = 3,0, 1H).
Anal. Calculado para C_{17}H_{23}N_{2}O\cdot1,1 C6H8O7: C,
54,70; H, 6,19; N, 5,41. Encontrado: C, 54,59; H, 5,93; N, 5,20.
[\alpha]^{25}_{D} = +4,33º (c 0,1, MeOH).
La
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 54b (1,03 g, 3 mmoles), ácido fenilborónico (920 mg, 7,5
mmoles), Pd(0) (100 mg) y Na_{2}CO_{3} (4 ml de una
solución 2 M) se mezclaron en 20 ml de tolueno, y la mezcla se agitó
a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con CHCl_{3}:MeOH 100:2, para proporcionar 1,39 g del
compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 341 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,38 (s, 9H), 2,32 (m,
2H), 3,89 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,40
(m, 3H), 7,50 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
El grupo BOC se eliminó del compuesto de la etapa
a mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC durante 30
minutos para dar la base libre del compuesto del título. Las
sustancias volátiles se eliminaron después a vacío. El residuo se
neutralizó con NaHCO_{3} a pH 8, después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La
base libre se sometió a cromatografía en una columna de gel de
sílice, eluyendo con MeOH:CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH 10:100:0,5
para proporcionar el compuesto del título (550 mg). EM (CI/NH_{3})
m/z 241 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 2,47 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,18 (m, 2H),
4,52 (m, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 8,28 (m, H), 8,47 (s, 1H).
La base (111 mg) se convirtió en la sal mediante tratamiento con
EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto del
título (82,9 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 241 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 2,68-2,77 (m,
2H), 4,08-4,29 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4,1 Hz, 1H),
4,98 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 3H),
7,57-7,68 (m, 3H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,43
(d, J = 1,5 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{15}H16N_{2}O\cdot2 HCl\cdot0,5 H_{2}O: C, 55,91; H,
5,94; N, 8,69. Encontrado: C, 55,83; H, 5,72; N, 8,80.
[\alpha]^{25}_{D} = -6,00º (c 0,60, MeOH).
A la
5-fenil-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina\cdotHCl
del Ejemplo 56 (440 mg, 1,8 mmoles) en agua (7 ml) se añadieron
formalina (37%, 0,5 ml), ácido fórmico (0,6 ml), y el pH se ajustó
a 5. Después se añadió NaCNBH_{3} (37 mg, 6,2 mmoles), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El pH se
ajustó a 9 con NaOH al 10%, y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
100:2-10 para proporcionar la base (175 mg). EM
(CI/NH_{3}) m/z 255 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 2,12 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,48
(m, 2H), 4,11 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,58 (m, 2H), 8,29 (m, 1H),
8,47 (m, 1H). La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en
Et_{2}O, como se ha descrito antes, para dar el compuesto del
título (47 mg). p.f. 120-122ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z
255 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
2,61-2,79 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,31 (m, 1H),
4,51-4,64 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,74
(m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,41 (d, J = 2,4, 1H), 8,60 (d, J = 1,6,
1H). Anal. Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}O\cdot2
HCl\cdot0,4 H_{2}O: C, 57,46; H, 6,27; N, 8,38. Encontrado: C,
57,28; H, 6,41; N, 8,18. [\alpha]^{25}_{D} = -24,88º (c
0,44, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 54b (180 mg, 0,48 mmoles),
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (7 mg, 0,05 mmoles), yoduro de cobre (I) (2 mg)
y trietilamina (1,0 ml) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió
1-hexino (8,3 ml, 0,72 mmoles). La mezcla se
sometió a reflujo durante la noche y se enfrió a la temperatura
ambiente. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc:hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del título (102 mg,
rendimiento 56%). EM (CI/NH_{3}) m/z 379 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,96 (t, J = 6,6 Hz, 3H),
1,43 (s, 9H), 1,46-1,69 (m, 4H),
2,20-2,40 (m, 2H), 2,44-2,56 (m,
2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 4,06-4,15
(m, 1H), 4,26-4,38 (m, 1H),
4,45-4,57 (m, 1H), 7,34 (s ancho, 1H),
7,51-7,58 (m, 1H).
Una solución de
5-hexinil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 58a (102 mg, 0,26 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y
TFA (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El
disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 10:1:02 para proporcionar la base libre
del compuesto del título (73 mg, rendimiento 96%). EM (CI/NH_{3})
m/z 279 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta: 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 1,43-1,61 (m,
2H), 2,21-2,44 (m, 4H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
3,44-3,52 (m, 1H). 3,68-3,80 (m,
1H), 3,96-4,09 (m, 2H), 4,25-4,35
(m, 1H), 7,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H). La
base se trató con HCl en EtOH para proporcionar la sal hidrocloruro
(73 mg). p.f. 103-105ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 279
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 0,98
(t, J = 7,4, 3H), 1,48-1,72 (m, 4H),
2,55-2,60 (m, 2H), 2,68-2,77 (m,
2H), 4,07-4,24 (m, 2H), 4,44-4,48
(m, 2H), 4,80-4,99 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,7, 1H),
8,14 (d, 13,1, 1H). Anal. Calculado para
C_{15}H_{19}N_{2}O\cdot1,6 HCl: C, 53,44; H, 6,16; N, 8,31.
Encontrado: C, 53,81; H, 5,77; N, 8,43.
[\alpha]^{25}_{D} = -7,5º (c 0,2, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 54b (1,03 g, 3,0 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) y
trietilamina (12,5 ml) se añadieron 4-vinilpiridina
(0,65 ml, 6 mmoles), acetato de paladio (125 mg, 0,56 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (625 mg). La
mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se
eliminó, y el residuo se lavó con bicarbonato de sodio saturado para
liberar la amina, y la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía
en una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano:Et_{2}O 1:2
a 0:1 para proporcionar el compuesto del título (760 mg, 69%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 368 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,43 (s, 9H), 2,35 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,45 (s ancho, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,61 (m, 2H).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,43 (s, 9H), 2,35 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,45 (s ancho, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,61 (m, 2H).
Una solución del compuesto de la etapa 59a (130
mg, 0,35 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y TFA (0,9 ml) se agitó
durante 30 minutos a 0ºC. El residuo se neutralizó con NaHCO_{3} a
pH 8, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. La base libre se sometió a cromatografía
en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 10:1:0 a 10:1:0,3 para proporcionar
el compuesto puro (75 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 268
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,54
(m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,38 (m, 1H),
7,04 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 8,25 (m, 1H), 8,36 (s,
1H). 8,63 (m, 2H). La base fue convertida en la sal mediante
tratamiento con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para dar el
compuesto del título (50 mg). p.f. 98-100ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 268 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 2,65 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H),
4,78 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,20 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J =
16,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 8,21 (m, 1H),
8,32 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H). Anal. Calculado para
_{16}H_{17}N_{3}O\cdot0,8 HCl\cdot0,1 H_{2}O: C, 64,42;
H, 6,08; N, 14,09. Encontrado: C, 64,68; H, 5,98; N, 13,70.
[\alpha]^{25}_{D} = -18,38º (c 0,98, MeOH).
A una solución de
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 59a (188 mg, 0,51 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C
(20 mg), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 40
horas. El catalizador se separó mediante filtración y el disolvente
se eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 10:2 a
10:5 para proporcionar el compuesto del título (154 mg). EM
(CI/NH_{3}) m/z 370 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,32 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,10 (m,
1H), 4,28 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,08
(m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,51 (m, 2H).
Una solución del compuesto de la etapa 60a (154
mg, 042 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y TFA (1,2 ml) se agitó
durante 30 minutos a 0ºC. El residuo se neutralizó con NaHCO_{3}
a pH 8, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}C_{12}:MeOH:NH_{4}OH 10:1:0 a 10:1:0,3 para proporcionar
la base libre del compuesto del título. EM (Cl/NH_{3}) m/z 270
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,42
(s ancho, 2H), 2,92 (s, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,09 (m,
2H), 4,44 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 8,08 (ancho, 1H),
8,18 (m, 1H), 8,50 (ancho, 1H). La base fue convertida en la sal
mediante tratamiento con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para
dar el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 270
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,65
(m, 2H), 3,05 (m, 4H), 4,10 (m, 2H), 4,33 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,91
(m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (m, 2H).
Anal. Calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O\cdot1,5
HCl\cdot0,1 EtOH\cdot0,1 H_{2}O: C, 59,11; H, 6,56; N, 12,60.
Encontrado: C, 59,37; H, 6,25: N, 12,60.
[\alpha]^{25}_{D} = -4.l3º (c 0,92, MeOH).
Una muestra de
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 54b (130 mg, 0,35 mmoles) se disolvió en 2 ml de ácido
fórmico y 4 ml de formalina, y la mezcla se calentó a 70ºC durante
16 horas. La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio
saturado, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro
de metileno:MeOH 10:1 para proporcionar la base libre del compuesto
del título (58 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 368
(M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 8H), 2,35 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,62 (m, 2H). La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 282 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,64-2,78 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,56-4,69 (m, 2H), 7,61 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H). Anal. Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O\cdot3,7 HCl\cdot0,3 EtOH: C, 49,85; H, 5,91; N, 9,58. Encontrado: C, 50,11; H, 6,09; N, 9,24. [\alpha]^{25}_{D} = -16,83º (c 0,60, MeOH).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 8H), 2,35 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,62 (m, 2H). La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 282 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,64-2,78 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,56-4,69 (m, 2H), 7,61 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H). Anal. Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O\cdot3,7 HCl\cdot0,3 EtOH: C, 49,85; H, 5,91; N, 9,58. Encontrado: C, 50,11; H, 6,09; N, 9,24. [\alpha]^{25}_{D} = -16,83º (c 0,60, MeOH).
Una muestra de
5-(2-(4-Piridinil)etil)-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 60a (220 mg, 0,60 mmoles) se disolvió en 4 ml de ácido
fórmico y 8 ml de formalina, y la mezcla se calentó a 70ºC durante
16 horas. La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio
saturado, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 10:1 para proporcionar la base libre del
compuesto del título (71 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 284
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,08
(m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,46 (m, 1H),
3,98 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,17 (m,
1H), 8,49 (m, 2H). La base fue convertida en la sal mediante
tratamiento con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para dar el
compuesto del título. p.f. 105-107ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 284 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300
MHz) \delta 2,67 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),
4,36-4,49 (m, 2H), 4,80 ((m, 1H), 7,46 (s, 1H),
7,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O\cdot2,4 HCl\cdot0,1 EtOH: C, 55,25; H,
6,50; N, 11,11. Encontrado: C, 55,27; H, 6,43; N, 10,76.
[\alpha]^{25}_{D} = -8,32º (c 0,62, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 54b (450 mg, 1,3 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añadieron trietilamina (0,6 ml),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (25 mg), CuI (una cantidad
catalítica) y 1-octino (0,37 ml, 0,26 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron 2 ml de NaOH al 10%.
La capa orgánica se separó y se secó, y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía,
eluyendo con MeOH del 1 al 2% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar
el compuesto del título (438 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 373
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,91
(m, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,44 (m, 2H), 1,61 (m, 2H),
2,30 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,30 (m,
1H), 4,50 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 8,23 (s ancho, 2H).
Una muestra de
5-octinil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 63a en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y TFA (2 ml) se agitó
durante 30 minutos a 0ºC. El residuo se neutralizó con NaHCO_{3}
a pH 8, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
10:5 a 10:11 para proporcionar la base libre del compuesto del
título (178 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 273 (M+H)^{+}. RMN
H^{1}. (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90 (m, 3H), 1,32 (m, 4H),
1,45 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,80 (m,
1H), 3,96 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,20
(m, 2H). La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con
EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto del
título. p.f. 88-90ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 273
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 0,90
(m, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,50 (t, J = 2,9
Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 4,05-4,22 (m, 2H), 4,49 (d,
J = 4,4 Hz, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,39 (d,
J = 2,6 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{24}N_{2}O\cdot2,8 HCl: C, 54,53; H, 7,21; N, 7,48.
Encontrado: C, 54,25; H, 7,12; N, 7,63.
[\alpha]^{25}_{D} = -9,64º (c 2,08, MeOH).
Una muestra de
5-octinil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 63a (175 mg, 0,47 mmoles) se disolvió en 3,5 ml de
ácido fórmico y 7 ml de formalina, y la mezcla se calentó a 70ºC
durante 16 horas. La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio
saturado, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
se secó sobre MgSQ4 y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro
de metileno:MeOH 10:3 a 10:8 para proporcionar la base libre del
compuesto del título (54,2 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90
(m, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,08 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,42 (m, 2H). 4,00 (m,
2H), 7,18 (m, 1H), 8,20 (m, 2H). La base fue convertida en la sal
mediante tratamiento con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para
dar el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 0,86
(m, 2H), 1,32 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,50 (t, J = 6,9
Hz, 2H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 4,03 (m,
1H), 4,27 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,39
(s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{26}N_{2}O\cdot2,1 HCl: C, 59,56; H, 7,80; N, 7,72.
Encontrado: C, 59,36; H, 7,83; N, 7,72.
[\alpha]^{25}_{D} = -16,16º (c 0,76, MeOH).
La
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 54b (400 mg, 1,2 mmoles), ácido
3-aminofenilborónico (361 mg, 2,3 mmoles, Aldrich
Chem. Co.). Pd(0) (35 mg) y Na_{2}CO_{3} (1,5 ml de una
solución 2 M) se mezclaron en 8 ml de tolueno, y la mezcla se agitó
a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con hexano:Et_{2}O 1:1, para proporcionar 178 mg del
compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 356 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,33 (m,
2H), 3,92 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,72
(m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,31 (m, 1H),
8,44 (m, 1H).
El grupo BOC se eliminó del compuesto de la etapa
65a (157 mg) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC
durante 30 minutos para dar la base libre del compuesto del título.
Las sustancias volátiles se eliminaron después a vacío. El residuo
se neutralizó con NaHCO_{3} a pH 8, después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 10:1:0,03 para
proporcionar la base libre del compuesto del título (75 mg,
rendimiento 67%). EM (CI/NH_{3}) m/z 256 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,30 (m, 1H), 2,42 (m, 1H),
3,79 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,97 (m,
1H), 7,23 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,43 (m, 1H). La
base fue convertida en la sal mediante tratamiento con EtOH
saturado con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto del título.
p.f. 85-87ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 256
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 2,56
(m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,72 (m, 2H), 6,93
(m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,25 (m, 1H),
8,39 (m, 1H). Anal. Calculado para
C_{15}H_{17}N_{3}O\cdot0,5 HCl: C, 65,86; H, 6,45; N, 15,36.
Encontrado: C,65,84; H, 6,26; N, 15,32.
[\alpha]^{25}_{D} = -12,36º (c 0,96, MeOH).
Compuesto
Intermedio
A una solución de azodicarboxilato de dietilo
(1,52 ml, 9,6 mmoles) en THF (56 ml) se añadió trifenilfosfina
(2,52 g, 9,6 mmoles) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó
durante media hora. Después se añadieron
1-BOC-2-(S)-azetidinmetanol
(1,44 g, 7,7 mmoles) y
5-bromo-6-cloropiridin-3-ol
(1,4 g, 6,4 mmoles; preparado según V. Koch y S. Schnatterer,
Syntesis 1990, 499-501)). La mezcla de
reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH 100:1 para proporcionar el compuesto del título. EM
(CI/NH_{3}) m/z 377/379 (M+H)^{+}.
A la
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 66a (360 mg, 0,95 mmoles) se añadió TFA en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Las sustancias volátiles se eliminaron después a vacío. El residuo
se neutralizó con NaHCO_{3} a pH 8, después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 10:1:0,1 para
proporcionar la base libre del compuesto del título. La base se
convirtió en la sal mediante tratamiento con EtOH saturado con
cloruro de hidrógeno para dar el compuesto del título (224 mg).
p.f. 168-169ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 277/279
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 2,69
(dd, J = 7,0, 8,5, 2H), 4,06-4,20 (m, 3H), 4,43 (d,
J = 4,5, 2H), 4,91-4,99 (m, 1H), 7,94 (d, J = 3,0,
1H), 8,17 (d, J = 3,0, 1H). Anal. Calculado para
C9H10N_{2}OBrCl\cdot0,9 HCl: C, 34,83; H, 3,54; N, 9,03.
Encontrado: C, 34,85; H, 3,56; N, 8,82.
[\alpha]^{25}_{D} = -4,81º (c 0,13, MeOH).
La
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina
del Ejemplo 66a (375 mg, 1 mmoles), ácido fenilborónico (146 mg,
1,2 mmoles) y Pd(0) (35 mg) se mezclaron en tolueno (2 ml),
y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió una
solución de NaHCO_{3} (2%, 1 ml), y la mezcla se extrajo con
CHCl_{3}. The CHCl_{3} se eliminó a presión reducida, y el
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con EtOAc/hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del
título (280 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 375 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
2,33-2,43 (m, 2H), 3,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,15
(dd, J = 2,5, 7,5 Hz, 1H), 4,32-4,42 (m, 1H),
4,48-4,57 (m, 1H), 7,25-7,29 (m,
4H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 5H),
8,12 (d, J = 3 Hz, 1H).
A la
5-fenil-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 67a (380 mg) se añadió TFA en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, y
la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se
eliminaron después a vacío. El residuo se neutralizó con NaHCO_{3}
a pH 8, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 10:1:0,1 para proporcionar la base
libre del compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 275
(M+H)^{+}, 277 (M+2H)^{+}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,21-2,46 (m, 2H),
3,41-3,50 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 7,5, 8,0 Hz, 1H),
4,0-4,12 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 1H),
7,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 5H), 8,09 (d,
J = 3 Hz, 1H). La base se convirtió en la sal mediante tratamiento
con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno para dar el compuesto
del título (256 mg). p.f. 148-150ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 275 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta: 2,66-2,74 (m, 2H),
4,06-4,21 (m, 3H), 4,46 (d, J = 4,1, 2H),
4,92-5,01 (m, 1H), 7,50-7,59 (m,
5H), 7,60 (d, J = 3,0, 1H), 8,20 (d, J = 3,0, 1H). Anal. Calculado
para C_{15}H15N_{2}OCl\cdot1,2 HCl: C, 51,82; H, 4,93; N,
8,06. Encontrado: C, 52,10; H, 5,29; N, 7,70.
[\alpha]^{25}_{D} = +7,5º (c 0,16, MeOH).
A la
5-fenil-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina
del Ejemplo 67 (100 mg, 0,36 mmoles) en EtOH (3 ml,) se añadieron
formalina (37%, 0,5 ml) y ácido fórmico (0,25 ml), y el pH se
ajustó a 6. Después se añadió NaCNBH_{3} (70 mg), y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
diluyó con agua y se saturó con K_{2}CO_{3}. La mezcla se
extrajo con CHCl_{3}. El disolvente se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 10:1
para proporcionar la base libre del compuesto del título. EM
(CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 2,05-2,14 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),
2,32-2,44 (m, 1H), 3,34-3,51 (m,
2H), 4,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,09 (d, J =
3 Hz, 1H). La sal se preparó mediante tratamiento con HCl en
Et_{2}O, como se ha descrito antes, para dar el compuesto del
título. p.f. 187-188ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 289
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
2,60-2,71 (m, 2H), 2,99 (s, 3H),
3,94-4,12 (m, 1H), 4,18-4,33 (m,
1H), 4,47-4,55 (m, 3H), 7,57 (m, 5H), 7,60 (d, J =
3,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{16}H_{17}N_{2}OCl\cdotHCl. 0,5 H_{2}O: C, 57,50; H,
5,73: N, 8,38. Encontrado: C. 57,38; H, 5,53; N. 8,35.
[\alpha]^{25}_{D} = +15º (c 0,11, MeOH).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23,
excepto sustituyendo
1-BOC-(R)-pirrolidinmetanol por el
1-BOC-(S)-pirrolidinmetanol del
mismo, se preparó el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z
391/393 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
01,65-2,05 (m, 4H), 3,20-3,35 (m,
2H), 3,95-4,15 (m, 3H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H).
La
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinil-metoxi)piridina
de la etapa 69a (784 mg, 2 mmoles), ácido fenilborónico (610 mg, 5
mmoles), Na_{2}CO_{3} (3 ml) y Pd(0) (70 mg) se
mezclaron en tolueno (20 ml), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla se extrajo con CHCl_{3}. El CHCl_{3}
se eliminó a presión reducida, y el residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
hexano/EtOAc 100:5 a 100:25 para proporcionar los compuestos del
título. Para el compuesto monofenílico: EM (CI/NH_{3}) m/z 390
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,43
(s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,37 (m, 2H),
3,89 (s ancho, 1H), 4,01 (s ancho, 1H), 4,15 (m, 2H), 7,46 (s, 5H),
7,47 (m, 1H), 8,09 (m, 1H). Para el compuesto difenílico: EM
(CI/NH_{3}) m/z 431 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,46 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 34,2 (s
ancho, 2H), 3,93 (s ancho, 1H), 4,07 (s ancho, 1H), 4,23 (m, 2H),
7,20 (m, 5H), 7,28 (m, 6H), 8,40 (m, 1H).
Al compuesto de
5-fenil-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 6% (262 mg) se añadieron formalina (37%, 0,5 ml) y
ácido fórmico (0,25 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3
horas. El disolvente se eliminó, y al residuo se añadió NaHCO_{3}
sólido. Cuando se alcanzó un pH de 7-8, la mezcla
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH
100:10:0,04 para proporcionar la base libre del compuesto del título
(200 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 303 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,98 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,22 (m,
1H), 2,71 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,18
(m, 1H), 4,47 (m, 1H), 7,46 (m, 5H), 8,10 (m, 1H), 8,30 (s ancho,
1H). La base fue convertida en la sal mediante tratamiento con HCl
en THF para dar el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 303
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
2,05-2,17 (m, 2H), 2,19-2,27 (m,
1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,30 (m, 1H),
3,74 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 6,1, 11,2 Hz, 1H), 4,54
(dd, J = 3,3, 11,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 6H), 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
Anal. Calculado para C_{17}H_{19}N_{2}OCl\cdot1,1 HCl: C,
59,55; H, 5,91; N, 8,17. Encontrado: C, 59,74; H, 6,04; N, 8,14.
[\alpha]^{25}_{D} = +7,17º (c 1,11, MeOH).
Al compuesto de
5-fenil-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69b (164 mg) se añadieron HCl en dioxano (3 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 40 horas. El
disolvente se eliminó a vacío a 50ºC, y el residuo se trituró con
Et_{2}O. El sólido se secó a alto vacío para proporcionar el
compuesto del título. p.f. 178-180ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta: 1,27-2,10 (m, 1H),
2,03-2,18 (m, 2H), 2,22-2,31 (m,
1H), 3,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,46
(dd, J = 3,4, 10,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 6H), 8,12 (d, J = 3,0 Hz, LB).
Anal. Calculado para C_{16}H_{17}N_{2}OCl\cdot1,2 HCl: C,
57,79; H, 5,52; N, 8,42. Encontrado: C, 57,73; H, 6,5,58; N, 8,27.
[\alpha]^{25}_{D} = -10,94º (c 0,64, MeOH).
Al compuesto de
5,6-difenil-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69b (140 mg) se añadieron HCl en dioxano (3 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 40 horas. El
disolvente se eliminó a vacío a 50ºC, y el residuo se trituró con
Et_{2}O. El sólido se secó a alto vacío para proporcionar el
compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 331 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 1,97-2,20
(m, 3H), 2,33 (m, 1H), 3,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,21
(m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 3,4, 10,5 Hz, 1H),
7,27-7,55 (m, 10H), 8,23 (4, J = 2,7 Hz, 1H), 8,55
(d, J = 2,7 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O\cdot2,4 HCl\cdot0,5 H_{2}O: C,
61,89; H, 6,00; N, 6,56. Encontrado: C, 62,04; H, 6,17; N, 6,03.
[\alpha]^{25}_{D} = -2,36º (c 1,95, MeOH).
Al compuesto de
5,6-difenil-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69b (195 mg) se añadieron formalina (37%, 6 ml) y ácido
fórmico (3 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 4 horas. El
disolvente se concentró, y al residuo se añadió NaHCO_{3} sólido.
Cuando se alcanzó un pH de 7-8, la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl:MeOH:NH_{4}OH 100:15:0,04
para proporcionar la base libre del compuesto del título (144 mg,
rendimiento 93%). EM (CI/NH_{3}) m/z 34,5 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,02 (m, 3H), 2,19 (m, 1H),
2,67 (m, 1H, 2,76 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,19 (m, 1H),
4,42 (m, 1H), 7,19 (m, 5H), 7,28 (m, 5H), 8,32 (s, 1H). La base fue
convertida en la sal mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno
en THF para dar el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 345
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
2,08-2,20 (m, 2H), 2,20-2,26 (m,
1H), 2,45-2,47 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,29 (m, 1H),
3,74 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 7,27-7,55
(m, 10H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H). Anal.
Calculado para C23H_{24}N_{2}O\cdot2,2 HCl\cdot0,5 H_{2}O:
C, 63,70; H, 6,32; N, 6,46. Encontrado: C, 63,68; H, 6,13; N, 6,68.
[\alpha]^{25}_{D} = +12,31º (c 3,25, MeOH).
Compuesto
Intermedio
La
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 69a (150 mg) se agitó con HCl en dioxano (3 ml) a la
temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado formado se
trituró con Et_{2}O, y el sólido se secó a alto vacío para
proporcionar el compuesto del título (99,2 mg). p.f. 230ºC. EM
(CI/NH_{3}) m/z 291/293 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta: 1,89-2,02 (m, 1h),
2,05-2,21 (m, 2H), 2,21-2,35 (m,
1H), 3,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4/12 (m, 1H)), 4,25 (dd, J = 7,8,
10,5 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 3,2, 10,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{10}H_{12}N_{2}OBrC.2 HCl: C, 36,61; H, 3,99; N, 8,54.
Encontrado: C, 36,69; H, 3,91; N, 8,41.
[\alpha]^{25}_{D}=14,80º (c 0,25, MeOH).
Compuesto
Intermedio
A la
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 69a (210 mg, 0,54 mmoles) se añadió formalina (37%, 7
ml) y ácido fórmico (3,5 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante
2,5 horas. El disolvente se concentró, y solid se añadió
NaHCO_{3} al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:5-100:10
para proporcionar la base libre del compuesto del título (110 mg,
rendimiento 67%).
EM (CI/NH_{3}) m/z 305/307 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,68 (m, 3H), 2,02 (m,
1H), 2,32 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,96
(m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,06 (m, 1H). La base se convirtió en la sal
mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en THF para dar el
compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 305/307
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta:
2,20-2,17 (m, 2H), 2,18-2,31 (m,
1H), 2,32-2,47 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,27 (m, 1H),
3,73 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 6,1, 11,2 Hz, 1H), 4,53
(dd, J = 3,1, 11,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J =
2,7 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{11}H_{14}N_{2}OBrCl\cdot1,1 HCl: C, 38,22; H, 4,40; N,
8,10. Encontrado: C, 37,95; H, 4,81; N, 7,76.
[\alpha]^{25}_{D}= +11,06º (c 0,24, MeOH).
A una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69a (520 mg, 1,33 mmoles) y ácido
3-aminofenilborónico (310 mg, 2,0 mmoles) en tolueno
(8 ml) se añadieron Pd(0) (50 mg) y Na_{2}CO_{3} (2,5 ml
de una solución 2 M), y la mezcla se calentó a reflujo durante 16
horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con CHCl_{3}:Et_{2}O 100:5-100:40 para
proporcionar 160 mg del compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z
404 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,44 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,76 (m,
2H), 4,16 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,08
(m, 1H).
El compuesto de la etapa 75a se agitó con HCl en
dioxano a la temperatura ambiente. El precipitado formado se trituró
con Et_{2}O, y el sólido se secó a alto vacío para proporcionar el
compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 304 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 1,92-2,02
(m, 1H), 2,07-2,18 (m, 2H),
2,25-2,34 (m, 1H), 3,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,13
(m, 1H), 4,28 (dd, J = 7,6, 10,8 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 3,4, 10,5
Hz, 1H), 7,51-7,71 (m, 5H), 8,17 (d, J = 3,1 Hz,
1H). Anal. Calculado para C_{16}H_{18}N_{3}OCl\cdot2
HCl\cdot1,7 H_{2}O: C, 51,01; H, 5,35; N, 11,15. Encontrado: C,
50,75; H. 5,28; N, 10,95. [\alpha]^{25}_{D} = -13,95º
(c 0,38, MeOH).
A una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69a (460 mg, 1,2 mmoles) y ácido
4-clorofenilborónico (225 mg, 1,44 mmoles) en
tolueno (10 ml) se añadieron Pd(0) (40 mg) y Na_{2}CO_{3}
(12 ml de una solución 2 M), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con hexano:Et_{2}O 100:10-100:30 para
proporcionar del compuesto del título (345 mg, rendimiento 68%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 423 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,45 (s, 9H), 1,89 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 7,42 (m, 6H), 8,10 (m, 2H).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,45 (s, 9H), 1,89 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 7,42 (m, 6H), 8,10 (m, 2H).
A la
5-(4-clorofenil)-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 76a (340 mg, 0,8 mmoles) se añadieron formalina (37%,
10 ml) y ácido fórmico (5 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC
durante 2,5 horas. El disolvente se concentró, y se añadió
NaHCO_{3} sólido al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:5-100:10
para proporcionar dar la base libre del compuesto del título (225
mg, rendimiento 94%). EM (CI/NH_{3}) m/z 337 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,80-2,40
(m, 4H), 2,52 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,38 (m, 1H),
4,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7m42 (m, 4H), 8,10 (m,
1H). La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con
cloruro de hidrógeno en Et_{2}O/THF para dar el compuesto del
título. p.f. 176-178ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 337
(M+H)H. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
2,06-2,16 (m, 2H), 2,19-2,23 (m,
1H), 2,38-2,41 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,24 (m, 1H),
3,74 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 6,1, 11,2 Hz, 1H), 4,54
(dd, J = 3,1, 11,2 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 5H), 8,14
(d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{18}N_{2}OCl_{2}\cdot1,3 HCl: C, 53,08; H, C 5,06;
N, 7,28. Encontrado: C, 52,93; H, 5,17; N, 7,33.
[\alpha]^{25}_{D} = +7,33 (c 2,25, MeOH).
Una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilimetoxi)piridina
del Ejemplo 69a (480 mg, 1,2 mmoles),
5-(5,5-dimetil-1,3-hexadieno
(200 mg, 1,8 mmoles), Pd(OAc)_{4} (25 mg),
tris(o-tolil)fosfina (125 mg), y
trietilamina (2,5 ml) en acetonitrilo (5 ml) se selló en un tubo y
se calentó a 100ºC durante 4 días. La solución se diluyó después
con EtOAc, y la mezcla se extrajo con agua y una solución acuosa de
NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con hexano:Et_{2}O 100:5-100:15 para proporcionar
el compuesto del título (135 mg, rendimiento 43%). EM (CI/NH_{3})
m/z 421 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,08 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,89 (m, 2H), 2,00 (m, 2H),
3,38 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 5,99 (m,
1H), 6,22 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,74 (s ancho,
1H).
Este compuesto de la etapa 77a se desprotegió y
se convirtió en la sal mediante tratamiento con cloruro de
hidrógeno en Et_{2}O/THF para proporcionar el compuesto del
título. p.f. 190-192ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 321
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 1,08
(s, 9H), 1,92-2,02 (m, 1H),
2,06-2,19 (m, 2H), 2,22-2,32 (m,
1H), 3,39 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 6,13
(d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 10,2, 15,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J
= 14,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 10,2, 15,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,8
Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{2}5N_{2}OCl\cdot2 HCl: C, 55,90; H, 6,91; N, 7,11.
Encontrado: C, 54,87; H, 7,12; N, 6,85.
[\alpha]^{25}_{D} = -6,67º (c 0,40, MeOH).
A la
5-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 77a (145 mg, 0,34 mmoles) se añadieron formalina (37%,
4 ml) y ácido fórmico (2 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante
3 horas. El disolvente se concentró, y se añadió NaHCO_{3} sólido
al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:4 para proporcionar la base libre del
compuesto del título (72,5 mg, rendimiento 66%). EM (CI/NH_{3})
m/z 335 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,10 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,28 (m, 1H),
2,45 (m, 3H), 2,70 (m, 1H, 3,10 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,00 (m,
1H), 4,38 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,38
(m, 1H), 7,93 (m, 1H). La base fue convertida en la sal mediante
tratamiento con cloruro de hidrógeno en Et_{2}O/THF para dar el
compuesto del título. p.f. 194ºC (desc). EM (CI/NH_{3}) m/z 335
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 1,07
(s, 9H), 1,78-2,05 (m, 2H),
2,17-2,28 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 5,1, 31,9 Hz, 3H),
3,12 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 4,41 (m, 2H), 6,04 (d, J = 15,6 Hz,
1H), 6,30 (dd, J = 10,2, 15,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,10 (ss, J = 10,1, 15,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,06 (d,
J = 3,1 Hz, 1H). Anal. Calculado para
Cl9H_{27}N_{2}OCl\cdot1,7 HCl\cdot0,8 Et_{2}O: C, 58,45;
H, 8,11; N, 6,14. Encontrado: C, 58,58; H, 8,11; N, 5,85.
[\alpha]^{25}_{D} = +6,95º (c 021, MeOH).
Una mezcla de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69a (425 mg, 1,1 mmoles), 1-octino (0,2
ml, 1,4 mmoles), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (20 mg), CuI
(cantidad catalítica) y trietilamina (0,5 ml) en CH_{2}Cl_{2}
(8 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El calentamiento
continuó hasta que no quedó sustancia de partida. El disolvente se
eliminó, y el residuo se lavó con NaOH al 10%, después se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con hexano:Et_{2}O
100:6-100:15 para proporcionar el compuesto del
título (335 mg, rendimiento 72%). EM (CI/NH_{3}) m/z 421
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90
(m, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 1,62 (m, 2H),
1,88 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,90 (m,
1H), 4,12 (m, 2H), 7,30 (s ancho, 1H), 7,98 (m, 1H).
El compuesto de la etapa 79a se disolvió en TFA
(1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la solución se agitó a 0ºC
durante 25 minutos. La solución se templó a la temperatura ambiente
y se alcalinizó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla alcalina
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de
gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
100:5-100:15 para proporcionar la base libre del
compuesto del título (126 mg). EM (CI/NH_{3}) m/z 321
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92
(m, 3H), 1,30 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,46 (m, 2H),
2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,12 (m,
2H), 7,36 (m, 1H), 7,95 (m, 1H). La base se convirtió en la sal
mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O/THF para dar el compuesto
del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 321 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 0,93 (m, 3H),
1,26-1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,90
(m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43
(t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 3,8,
10,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H).
Anal. Calculado para C_{18}H_{2}5N_{2}OCl\cdot1,8 HCl: C,
55,94; H, 6,99; N. 7,25. Encontrado: C, 56,05; H. 6,99; N. 6,85.
[\alpha]^{25}_{D} = -3,03º (c 0,76. MeOH).
A la
5-(1-octinil)-6-cloro-3-(1-BOC-2(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 79a (330 mg, 0,78 mmoles) se añadieron formalina (37%,
9 ml) y ácido fórmico (4,5 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC
durante 2 horas. El disolvente se concentró, y se añadió
NaHCO_{3} al residuo al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:1-100:3 para
proporcionar la base libre del compuesto del título (166,5 mg,
rendimiento 64%). EM (CI/NH_{3}) m/z 335 (M+H)^{+} RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (m, 3H), 1,32 (m, 4H),
1,48 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 2,30 (m,
1H), 2,45 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,93
(m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,98 (m, 1H). La base se convirtió en la sal
mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del
título. p.f. 114-116ºC (desc.). EM (CI/NH_{3}) m/z
335 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,02 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,43 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,71 (m, 2H),
2,06 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H),
3,06 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,41 (m,
2H), 7,50 (m, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{19}H_{27}N_{2}OCl \cdot 1,5 HCl: C, 58,58; H, 7,37; N,
7,19. Encontrado: C, 58,64; H, 7,39; N, 7,20.
[\alpha]^{25}_{D} = +8,99 (c 0,64, MeOH).
Una mezcla de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69a (1,18 g, 3 mmoles),
4-etenilpiridina (0,39 ml, 3,6 mmoles),
Pd(OAc)_{4} (62,5 mg),
tris(o-tolil)fosfina (312,5 mg), y
trietilamina (6,25 ml) en acetonitrilo (15 ml) se calentó a reflujo
durante 16 horas. La solución se concentró después, y el residuo se
lavó con agua y una solución acuosa de NaHCO_{3}. La capa
orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
hexano:Et_{2}O 100:5-100:15 para proporcionar el
compuesto del título (852 mg, rendimiento 69%). EM (CI/NH_{3}) m/z
416 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,48 (s, 9H), 1,92 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,97 (m,
1H), 4,13 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,62
(m, 2H).
El compuesto de la etapa 81a se desprotegió y se
convirtió en la sal mediante tratamiento con HCl en dioxano para
dar el compuesto del título. EM (CI/NH_{3}) m/z 316
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,92-2,07 (m, 1H), 2,09-2,21 (m,
2H), 2,22-2,37 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
4,15 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 7,5, 10,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 16,2 Hz,
1H), 7,88 (m, 2H), 8,12 (m, 3H), 8,67 (d, J = 7,1 Hz, 2H). Anal.
Calculado para C_{17}H_{18}N_{3}OCl\cdot1,8 HCl: C, 55,94;
H, 6,99; N, 7,25. Encontrado: C, 56,05; H, 6,99; N, 6,85.
[\alpha]^{25}_{D} = -2,47º (c 0,77, MeOH).
A
5-(2-(4-piridinil)etenil))-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 81a (760 mg, 1,8
mmoles) se añadieron formalina (37%, 20 ml) y ácido fórmico (10 ml), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. El disolvente se concentró, y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:2-100:15 para proporcionar la base libre del compuesto del título (327 mg, 55% rendimiento). EM (CI/NH_{3}) m/z 330 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,80 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,63 (m, 2H). La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del título. p.f. 220-222ºC (desc). EM (CI/NH_{3}) m/z 330 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 2,06-2,37 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 6,1, 11,2 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 3,0, 11,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H). Anal. Calculado para C_{18}H_{20}N_{3}OCl\cdot2,2 HCl: C, 52,73; H, 5,46; N, 10,23. Encontrado: C, 52,98; H, 5,56; N, 9,90. [\alpha]^{25}_{D} = +11,48º (c 0,30, MeOH).
mmoles) se añadieron formalina (37%, 20 ml) y ácido fórmico (10 ml), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora. El disolvente se concentró, y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:2-100:15 para proporcionar la base libre del compuesto del título (327 mg, 55% rendimiento). EM (CI/NH_{3}) m/z 330 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,80 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,63 (m, 2H). La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del título. p.f. 220-222ºC (desc). EM (CI/NH_{3}) m/z 330 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 2,06-2,37 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 6,1, 11,2 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 3,0, 11,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H). Anal. Calculado para C_{18}H_{20}N_{3}OCl\cdot2,2 HCl: C, 52,73; H, 5,46; N, 10,23. Encontrado: C, 52,98; H, 5,56; N, 9,90. [\alpha]^{25}_{D} = +11,48º (c 0,30, MeOH).
Una muestra de
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 82 (85 mg) se disolvió en MeOH. A esta solución se
añadió Pd/C (9,5 mg), y la mezcla se agitó en H_{2} durante 16
horas a la temperatura ambiente. El catalizador se separó mediante
filtración, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:3-100:10 para
proporcionar la base libre del compuesto del título (30 mg). EM
(CI/NH_{3}) m/z 332 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,65 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,32 (m,
1H), 2,47 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,90
(m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,50 (m, 2H). La
base fue convertida en la sal mediante tratamiento con HCl en
Et_{2}O para dar el compuesto del título. p.f.
236-238ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 332 (M+H). RMN
H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 1,98-2,23 (m,
3H), 2,38 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 3,74
(m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 7,1, 11,2, 1H), 4,44 (dd, J =
3,10, 11,2, 1H), 7,36 (d, J = 3,0, 1H), 7,70 (d, J = 8,4, 2H), 8,01
(d, J = 3,0, 1H), 8,56 (d, J = 6,1, 2H). Anal. Calculado para
C_{18}H_{22}N_{3}OCl\cdot3 HCl: C, 49,00; H, 5,71; N, 9,52.
Encontrado: C, 48,94; H, 5,85; N, 9,23.
[\alpha]^{25}_{D} = +8,64º (c 0,94, MeOH).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 69b,
excepto sustituyendo la
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 23a por la
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 69b, se preparó el compuesto del título. EM
(CI/NH_{3}) m/z 390 (M+H)^{+}.
El compuesto de la etapa 84a se desprotegió y se
convirtió en la sal mediante tratamiento con HCl en EtOH para dar
el compuesto del título (189 mg, 83% rendimiento). p.f.
75-80ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 390
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,27-2,10 (m, 1H), 2,03-2,18 (m,
2H), 2,22-2,31 (m 1H), 3,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
4,13 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 3,4, 10,8 Hz, 1H), 7,54
(m, 6H), 8,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{16}H_{17}N_{2}OCl\cdot1,6 HCl: C, 55,53; H, 5,25; N,
7,96. Encontrado: C, 55,53; H, 5,40; N, 8,07.
[\alpha]^{25}_{D} = +9,88 (c 0,27, MeOH).
Una mezcla de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 69a (310 mg, 0,87 mmoles), ácido
2-tienilborónico (167 mg, 1,3 mmoles),
Na_{2}CO_{3} 2 M (3 ml) y Pd(0) (32 mg) se mezclaron en
tolueno (6 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas.
La mezcla se enfrió y se extrajo con CHCl_{3}. The CHCl_{3} se
eliminó a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía
en una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc 1:1 para
proporcionar el compuesto del título (64 mg, rendimiento 20%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 287 (M+H) RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta: 1,47 (s, 9H), 1,84-2,11 (m, 3H),
3,31-3,48 (m, 2H), 3,82-4,30 (m,
3H), 7,12 (dd, J = 4,5, 6, 1H), 7,34-7,42 (m, 3H),
7,46-7,57 (m, 1H), 8,23 (d, J = 3, 1H).
El compuesto de la etapa 81 a se desprotegió
mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar la base
libre. EM (CI/NH_{3}) m/z 261 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,79-2,06 (m, 4H),
2,96-2,22 (m, 2H), 3,55-3,64 (m,
1H), 3,94-4,08 (m, 2H), 7,08-7,13
(m, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H), 8,23 (d, J = 2 Hz, 1H),
8,49 (m, 1,5 Hz). La base libre fue convertida en la sal con HCl en
EtOH para dar el compuesto del título (46 mg). p.f.
178-180ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 261
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,91-2,06 (m, 1H), 2,07-2,22 (m,
2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 3,41-3,46
(m, 2H), 4,14-4,17 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 2,0, 7,5
Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 2,4, 10,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 3,7, 5,1 Hz,
1H), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,70-7,71
(m, 1H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2 Hz, 1H). Anal.
Calculado para C14H16N_{2}OS\cdot2 HCl\cdot1 H_{2}O: C,
47,87; H, 5,74; N, 7,97. Encontrado: C, 47,78; H, 6,13: N, 8,23.
[\alpha]^{25}_{D} = +4,0º (c 0,05, MeOH).
Una mezcla de
5-bromo-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(440 mg, 1,25 mmoles), 4-vinilpiridina (0,267 ml),
Pd(OAc)_{4} (30 mg),
tris(o-tolil)fosfina (160 mg), y
trietilamina (3,5 ml) en acetonitrilo (4 ml) se calentó a reflujo
durante 16 horas. La solución se concentró después, y el residuo se
lavó con agua y una solución acuosa de NaHCO_{3}. La capa orgánica
se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en
una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc 1:3 para
proporcionar el compuesto del título (440 mg, rendimiento 79). EM
(CI/NH_{3}) m/z 382 (M+1)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta: 1,49 (s, 3H), 1,85-2,12 (m, 4H),
3,26- 3,55 (m, 2H), 3,86-4,08 (m, 1H),
4,08-4,34 (m, 1H), 7,20-7,30 (m,
2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,71 (s ancho, 0,5 H),
8,22-8,42 (m, 1,5 H), 8,58-8,69 (m,
2H).
El compuesto de la etapa 86a (96 mg) se
desprotegió para dar la base libre y la base libre fue convertida
en la sal mediante tratamiento con HCl en EtOH para dar el
compuesto del título (75 mg, rendimiento 77%). p.f.
250-252ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 282
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,94-2,40 (m, 3H), 3,15-3,24 (m,
1H), 3,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,11-4,24 (m, 1H),
4,36-4,44 (m, 1H), 4,58-4,63 (m,
1H), 7,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,10 (s
ancho, 1H), 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,61
(s ancho, 1H), 8,71 (d, J = 6,5 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{19}N_{3}O\cdot3 HCl: C, 52,26; H, 5,67; N, 10,75.
Encontrado: C, 51,99; H, 6,00; N, 10,50.
[\alpha]^{25}_{D} = +6,96 (c 0,12, MeOH).
Una muestra de
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 86a (220 mg) se disolvió en MeOH. A esta solución se
añadió Pd/C (22 mg), y la mezcla se agitó en H_{2} durante 16
horas a la temperatura ambiente. El catalizador se separó mediante
filtración, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:3-100:10 para
proporcionar la base libre del compuesto del título (220 mg). La
base fue convertida en la sal mediante tratamiento con HCl en
Et_{2}O para dar el compuesto del título. p.f.
178-180ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 284
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,92-2,09 (m, 1H), 2,10-2,17 (m,
2H), 2,20-2,37 (m, 1H), 3,22-3,40
(m, 3H), 3,42 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,13-4,20 (m, 1H),
4,33 (dd, J = 7,4, 10,3 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 3,6, 10,6 Hz, 1H),
7,84 (s ancho, 1H), 7,89 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,20 (s ancho, 1H),
8,33 (s ancho, 1H), 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H). Anal. Calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O\cdot3,5 HCl: C, 49,68; H, 6,01; N,
10,22. Encontrado: C, 49,67; H, 6,25; N. 10,03.
[\alpha]^{25}_{D} = -2,05º (c 0,26, MeOH).
A una solución de ácido
3-aminofenilborónico (366 mg, 2,36 mmoles, Aldrich
Chem. Co.) y
5-bromo-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(560 mg, 1,57 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron Pd(0)
(58 mg) y Na_{2}CO_{3} (5 ml de una solución 2 M), y la mezcla
se calentó a reflujo. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se extrajo con EtOAc y CHCl_{3}. Los extractos orgánicos
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se sometió
a cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
EcOAc:hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del título (860 mg,
rendimiento 100%). EM (CI/NH_{3}) m/z 370 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (COCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,48 (s, 9h),
1,84-2,13 (m, 4H), 3,28-3,51 (m,
2H), 3,70-4,08 (m, 2H), 4,08-4,29
(m, 2H), 6,70-6,75 (m, 1H),
6,85-7,03 (m, 2H), 7,31-7,50 (m,
2H), 7,50-7,72 (m, 1H), 8,29 (d, J = 3,0, 1H),
8,443 (s ancho, 1H).
Una muestra del compuesto de la etapa 88a (300
mg) se agitó en TFA (1,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) durante 5
horas a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó, y el
residuo se extrajo con EtOAc. La solución se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc hexano 1:1) para dar la
base libre, y la base libre se convirtió en la sal con HCl en EtOH
para proporcionar el compuesto del título (141 mg, 64%
rendimiento). p.f. 240-242ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z
270 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta:
1,97-2,22 (m, 2H), 2,28-2,36 (m,
1H), 3,45 (t, J = 7,0, 2H), 4,18-4,22 (m, 1H), 4,46
(dd, J = 7,4, 10,7, 1H), 4,67 (dd, J = 3,3, 10,7, 1H),
7,47-7,51 (m, 1H), 7,65-7,75 (m,
4H), 8,32 (dd. J = 1,5, 2,6, 1H), 8,54 (d, J = 2,5, 1H), 8,72 (d, J
= 1,5, 1H). Anal. Calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O\cdot3,0
HCl: C. 50,74; H, 5,85; N, 11,10. Encontrado: C, 50,80; H, 5,82; N,
10,88. [\alpha]^{25}_{D} = +1,38 (c 0,15, MeOH).
A una solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 66a (470 mg, 1,25 mmoles) en acetonitrilo (6,2 ml) se
añadieron 4-vinilpiridina (0,17 ml, 157 mmoles),
acetato de paladio (26,0 mg, 0,11 mmoles),
tri-o-tolilfosfina (130 mg, 0,1
mmoles) y trietilamina (2,6 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante la noche, después se enfrió a la temperatura
ambiente. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
EtOAc:hexano 1:1 a 3:1 para proporcionar el compuesto del título
(176 mg, 35% rendimiento). EM (CI/NH_{3}) m/z 402
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42
(s, 9H), 2,27-2,43 (m, 2H),
3,86-3,95 (m, 2H), 4,27-4,24 (m,
1H), 4,36-4,67 (m, 1H), 4,50-4,60
(m, 1H), 7,07 (d, J = 11, 1H), 7,41-7,47 (m, 4H),
7,57 (d, J = 1l, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 8,09 (d, J
= 2, 1H), 8,61-8,68 (m, 2H).
Una solución de
5-(2-(4-Piridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
de la etapa 89a (176 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y TFA (1,5 ml)
se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente
se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía en una columna
de gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH 10:1:0,1
para proporcionar la base libre del compuesto del título (102 mg,
79% rendimiento). EM (CI/NH_{3}) m/z 302
(M+H)^{+}.
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 2,24-2,48 (m, 2H), 3,42-2,54 (m, 1H), 3,76 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 4,02-4,17 (m, 2H), 4,26-4,39 (m, 1H), 7,0 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 2H), 8,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,58-8,73 (m, 2H). La base se trató con HCl en EtOH para proporcionar la sal hidrocloruro. p.f. 195-197ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 302 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 1,17 (d, J = 6, 1H), 2,52-2,66 (m, 2H), 2,68-2,89 (m, 4H), 4,96-5,25 (m, 5H). 6,97-7,12 (m, 1H), 7,33 (d, J = 3, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,86-7,95 (m, 1H), 8,04-8,22 (m, 2H), 8,44-8,53 (m, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H). Anal. Calculado para C_{16}H16N_{3}OCl\cdot1,5 C6H8O7\cdot0,5 H_{2}O: C, 50,13; H, 4,88; N, 7,01. Encontrado: C, 49,95; H, 4,80; N, 7,31. [\alpha]^{25}_{D} = -1,14º (c 0,18, MeOH).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 2,24-2,48 (m, 2H), 3,42-2,54 (m, 1H), 3,76 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 4,02-4,17 (m, 2H), 4,26-4,39 (m, 1H), 7,0 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 2H), 8,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,58-8,73 (m, 2H). La base se trató con HCl en EtOH para proporcionar la sal hidrocloruro. p.f. 195-197ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 302 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 1,17 (d, J = 6, 1H), 2,52-2,66 (m, 2H), 2,68-2,89 (m, 4H), 4,96-5,25 (m, 5H). 6,97-7,12 (m, 1H), 7,33 (d, J = 3, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,86-7,95 (m, 1H), 8,04-8,22 (m, 2H), 8,44-8,53 (m, 1H), 8,63-8,71 (m, 1H). Anal. Calculado para C_{16}H16N_{3}OCl\cdot1,5 C6H8O7\cdot0,5 H_{2}O: C, 50,13; H, 4,88; N, 7,01. Encontrado: C, 49,95; H, 4,80; N, 7,31. [\alpha]^{25}_{D} = -1,14º (c 0,18, MeOH).
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(370 mg, 1,4 mmoles) en 15 ml de THF a 0ºC se añadieron bromuro de
fenilmagnesio (2,8 ml, 2,8 mmoles) y (dppp)NiCl_{2} (4,4
mg, 0,0082 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 2,5 horas,
después se sofocó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso.
La capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}. La solución orgánica se
secó, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía,
eluyendo con MeOH en CHCl_{3} del 1,5 al 5% para proporcionar la
base libre del compuesto del título (100 mg, rendimiento 29%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 269 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 1,84 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,52
(s, 3H), 2,72 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 7,45 (m, 4H),
7,58 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,45 (m, 1H). La sal se preparó mediante
tratamiento con HCl en Et_{2}O, como se ha descrito antes, para
dar 55 mg del compuesto del título. p.f. 88-90ºC.
EM (CI/NH_{3}) m/z 269 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O,
300 MHz) \delta 2,05-2,26 (m, 3H), 2,44 (m, 1H),
3,28 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 5,9, 11,0
Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 2,9, 11,4 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (m,
2H), 7,91 (m, 1H), 8,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,5 Hz,
1H), Anal. Calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O\cdot1,9
HCl\cdot0,2 Et_{2}O: C, 60,66; H, 6,83; N, 7,95. Encontrado: C.
60,73; H, 6,74; N, 7,63. [\alpha]^{25}_{D} = -10,6º (c
0,66, MeOH).
A una solución de ácido
2-tienilborónico (384 mg, 3,0 mmoles, Aldrich Chem.
Co.) y
5-bromo-3-(1-BOC-2-(R)-azetidinilmetoxi)piridina
(420 mg, 1,2 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron Pd(0)
(40 mg) y Na_{2}CO_{3} (2 ml de una solución 2 M), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se extrajo con EtOAc y CHCl_{3}. Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de
sílice, eluyendo con hexano:EtOAc 10:1-2:1 para
proporcionar el compuesto del título (236 mg, rendimiento 57%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 347 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta: 1,42 (s, 9H), 2,35 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,19
(m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,38 (m, 2H),
7,44 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,51 (s, 1H).
A una muestra del compuesto de la etapa 91a (122
mg, 0,35 mmoles) se añadieron formalina (37%, 4 ml) y ácido fórmico
(2 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas. El
disolvente se concentró, y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado al
residuo. A pH 8-9 la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:5-100:10
para proporcionar la base libre del compuesto del título (56 mg,
62% rendimiento). EM (CI/NH_{3}) m/z 261 (M+H)^{+}. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,11 (m, 2H), 2,42 (s, 3H),
1,90 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,38 (m,
3H), 8,22 (m, 1H, 8,49 (m, 1H). La base fue convertida en la sal
mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del
título. p.f. 112-114ºC. EM (CI/NH_{3}) m/z 261
(M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 2,69
(m, 2H), 3,04 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,57 (m, 2H),
4,86 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,36 (d, J
= 2,5 Hz, 1H), 8,67 (d. J = 1,5 Hz, 1H). Anal. Calculado para
C14H16N_{2}OS\cdot2,5 HCl\cdot0,8 H_{2}O: C,45,95; H, 5,54;
N, 7,66. Encontrado: C, 45,62; H, 5,93; N, 7,88.
[\alpha]^{25}_{D} = -23,94º (c 0,36. MeOH).
A un matraz secado a la llama purgado con
nitrógeno se añadieron la
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 66a (1,84 g, 4,90 mmoles), cianuro de cinc (0,32 g,
2,70 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(0,340 g, 0,30 mmoles). A la mezcla se añadió DMF desgasificada (20
ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se
vertió en NaHCO_{3} saturado (200 ml), y esta mezcla se extrajo
con EtOAc (450 ml), que se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano, 1H)
para proporcionar un aceite incoloro (0,608 g, 39%). EM
(CI/NH_{3}) m/z 315 (M+H^{+}), 332 (M+NH_{4}^{+}). RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,56 (s, 9H),
2,27-2,32 (m, 2H), 3,80-3,94 (m,
2H), 4,16 (dd, J = 2,7, 9,5 Hz, 1H), 4,35-4,42 (m,
1H), 4,49-4,53 (m, 1H), 7,56 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
8,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
La
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-cianopiridina
(0,26 g, 0,80 mmoles) de la etapa 92a se agitó en presencia de
níquel Raney (0,047 g, 0,80 mmoles) bajo 1 atm de hidrógeno a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el
disolvente se eliminó para dar el compuesto del título.
A la
5-aminometil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloropiridina
de la etapa 92b (0,262 g, 0,80 mmoles) se añadieron
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), trietilamina (0,1619 g, 1,60 mmoles) y
cloruro de benzoilo (0,1349g, 1,0 mmoles). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche, después se concentró a
vacío. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9/1) para proporcionar una espuma de color
pardo claro (0,267 g, 77%). EM (CI/NH_{3}) m/z 432 (M+H^{+}),
449 (M+NH_{4}^{+}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz): 1,57 (s,
9H), 2,25-2,37 (m, 2H), 3,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H),
4,11 (dd, J = 2,7, 9,80 Hz, 1H), 4,31-4,39 (m, 1H),
4,49-4,55 (m, 1H), 4,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,75
(m, 1H), 7,42-7,56 (m, 4H),
7,79-7,82 (m, 2H), 8,03 (d, J = 3,1 Hz, 1H).
La
5-(N-benzoilamino)metil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloropiridina
de la etapa 92c se disolvió en CH_{2}
Cl_{2} (10 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió TFA (10 ml) y la reacción se agitó durante 45 minutos según se templaba a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y se recogió en una cantidad mínima de H_{2}O. La mezcla acuosa se alcalinizó con NaOH al 15% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), que se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para proporcionar un aceite incoloro (0,101 g, 51%). La base libre aislada se recogió en una cantidad mínima de Et_{2}O, se enfrió a 0ºC, y se trató con HCl en EtOH para proporcionar la sal hidrocloruro. La sustancia se secó durante la noche a vacío para proporcionar un sólido de color blanco (0,124 g). EM (CI/NH_{3}) m/z: 332 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz): 2,60-2,69 (m, 2H), 4,02-4,14 (m, 2H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,82-4,90 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para C_{17}H_{18}N_{3}O_{2}Cl\cdot1,6 HCl\cdot0,40 H_{2}O\cdot0,20 Et_{2}O: C, 51,87; H, 5,48; N, 10,19. Encontrado: C, 51,82; H, 5,44; N, 10,08.
Cl_{2} (10 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió TFA (10 ml) y la reacción se agitó durante 45 minutos según se templaba a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y se recogió en una cantidad mínima de H_{2}O. La mezcla acuosa se alcalinizó con NaOH al 15% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), que se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1) para proporcionar un aceite incoloro (0,101 g, 51%). La base libre aislada se recogió en una cantidad mínima de Et_{2}O, se enfrió a 0ºC, y se trató con HCl en EtOH para proporcionar la sal hidrocloruro. La sustancia se secó durante la noche a vacío para proporcionar un sólido de color blanco (0,124 g). EM (CI/NH_{3}) m/z: 332 (M+H)^{+}. RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz): 2,60-2,69 (m, 2H), 4,02-4,14 (m, 2H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,82-4,90 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H). Anal. Calculado para C_{17}H_{18}N_{3}O_{2}Cl\cdot1,6 HCl\cdot0,40 H_{2}O\cdot0,20 Et_{2}O: C, 51,87; H, 5,48; N, 10,19. Encontrado: C, 51,82; H, 5,44; N, 10,08.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91b,
sustituyendo
5-((N-benzoilamino)metil)-6-cloro-3-(2-(S)-azetididinilmetoxi)piridina
por el compuesto de 91a, y haciendo proseguir las reacciones como se
describe en el Ejemplo 91b, se prepara el compuesto del título.
Ejemplos
94-99
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 92,
reemplazando la sustancia de partida de
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetididinilmetoxi)piridina
por las sustancias de partida mostradas en la Tabla xxxxx siguiente,
y reemplazando el cloruro de benzoilo de la etapa 92c por el
reactivo acilante mostrado en la Tabla 2, se preparan los compuestos
94-99 deseados que tienen el R^{2} y el R^{6}
descritos en la Tabla 2.
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\newpage
Ejemplos
94-99
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 92,
reemplazando la sustancia de partida de
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-piridinilmetoxi)piridina
por las sustancias de partida mostradas en la Tabla xxxxx siguiente,
y reemplazando el cloruro de benzoilo de la etapa 92c por el
reactivo acilante mostrado en la Tabla 3, se preparan los compuestos
100-105 deseados que tienen el R^{2} y el R^{6}
descritos en la Tabla 3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
5-bromo-3-piridinol
(8,7 g, 0,05 moles) e hidróxido de potasio (Fisher Scientific) en
agua (200 ml). Se añadió una suspensión de tetrafluoroborato de
p-nitrobencenodiazonio (J. Org. Chem., Vol. 44, Núm.
9. 1979 págs. 1572-1573) (11,845 g, 0,5 moles), y la
mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con ácido acético (50 ml)
y se filtró. El producto bruto se dejó secando al aire, después se
sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCl_{3}/MeOH, 95:5 a
90:10) proporcionando 5,45 g (33,7%) del compuesto del título. EM
(CI/NH_{3}) m/z 323/325 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta:
8,48-8,43 (m, 2H), 8,21-8,20 (d, J =
2,37 Hz, 1H) 8,09-8,06 (m, 2H),
7,72-7,71 (d, J = 2,37 Hz, 1H).
El compuesto de la etapa 106a anterior (5,0 g,
15,8 mmoles) y cloruro de estaño (Aldrich 25 g, 111 mmoles) se
suspendieron en HCl conc. (250 ml) y, se calentaron a reflujo MeOH
(150 ml) durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0ºC y después se
filtró. La solución se neutralizó con bicarbonato de sodio (180 g) y
se extrajo con EtOAc (4x200 ml). Los extractos se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El residuo se
sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH
95:5:0,05 a 9:10:1) para proporcionar 3,3 g del compuesto del título
junto con una cantidad sustancial de cloruro de estaño. EM
(CI/NH_{3}) m/e 189/191 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta:
7,57-7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
7,43-7,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
El compuesto de la etapa 106b anterior (3,0 g
15,9 mmoles) se disolvió en 50 ml de HF piridina (Aldrich) y se
enfrió a 0ºC en nitrógeno y se añadió nitrito de sodio (1,09 g 15,8
mmoles) en porciones a lo largo 20 min. La reacción se calentó a
50ºC durante una hora, se enfrió a 0ºC y después se alcalinizó con
hidróxido de sodio al 20%. La fase acuosa se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (5 x 100 ml), se neutralizó con HCl (pH=7), y se
extrajo con EtOAc (5 x 100 ml). Estos extractos se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. EM
(CI/NH_{3}) m/e 192/194 (M+H)^{+}. RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 9,38 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 9,20-9,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
Una muestra de
1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetanol,
preparada como se ha descrito antes, y de
3-bromo-2-fluoro-5-hidroxipiridina,
preparada como en la etapa b anterior, se hacen reaccionar con
trifenilfosfina y DEAD en THF a la temperatura ambiente durante 16
horas, para dar el compuesto del título.
El grupo BOC se elimina del compuesto de la etapa
106d mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar la
base libre del compuesto del título. La base se convierte en la sal
mediante tratamiento con EtOH saturado con cloruro de hidrógeno. Los
disolventes se eliminan a vacío para dar el compuesto del
título.
La
5-ciano-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina
del ejemplo 92a en Et_{2}O anhidro a 0ºC se trata con 1,5
equivalentes de bromuro de fenilmagnesio en Et_{2}O y la agitación
se mantiene de 0 a 35ºC hasta que el nitrilo se consume en gran
parte. El disolvente se evapora y el residuo se trata con
hidrogenosulfato de potasio 2M para hidrolizar la amina intermedia.
La solución se alcaliniza con carbonato de potasio y se extrae con
EtOAc. Los extractos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se
concentran hasta un residuo que se somete a cromatografía (gel de
sílice) para proporcionar el compuesto del título.
La
5-benzoil-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina
de la etapa 107a se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla
se enfría a 0ºC, se añade TFA (10 ml) y la reacción se agita durante
45 minutos según se templa a la temperatura ambiente. La mezcla se
concentra a vacío y se recoge en una cantidad mínima de H_{2}O. La
mezcla acuosa se alcaliniza con NaOH al 15% y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (200 ml), que se seca (MgSO_{4}) y se concentra.
El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice) para
proporcionar la amina libre. La amina libre aislada se recoge en una
cantidad mínima de Et_{2}O, se enfría a 0ºC, y se trata con HCl en
EtOH para proporcionar la sal hidro-
cloruro.
cloruro.
Ejemplos
108-111
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 107,
reemplazando la
5-ciano-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
por los compuestos sustancia de partida mostrados en la Tabla 3 y
reemplazando el bromuro de fenilmagnesio reactivo del mismo por un
reactivo de Grignard R^{3}-Mg-Br o
un reactivo de R^{5}-Li mostrado en la Tabla 4 de
más abajo, se preparan los compuestos 108-111
deseados que tienen el R^{2} y el R^{5} descritos en la
Tabla
4.
4.
Ejemplos
112-117
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 107,
reemplazando la
5-ciano-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
por los compuestos sustancia de partida mostrados en la Tabla 3 y
reemplazando el bromuro de fenilmagnesio reactivo del mismo por un
reactivo de Grignard R^{3}-Mg-Br o
un reactivo de R^{5}-Li mostrado en la Tabla 5 de
más abajo, se preparan los compuestos 112-117
deseados que tienen el R^{2} y el R^{5} descritos en la Tabla
5.
Ejemplos
118-121
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1H,
reemplazando el estireno sustancia de partida del mismo por los
compuestos sustancia de partida mostrados en la Tabla 7,
hidrogenando después el producto del mismo con paladio sobre carbono
según el procedimiento del Ejemplo 21 se preparan los compuestos
118-121 deseados que tienen el R^{2} y el R^{3}
descritos en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}{150mm} *Tras seguir los procedimientos del
Ejemplo 7, con las soluciones indicadas, el grupo carbometoxi se
hidroliza con un álcali como etapa adicional en esta
preparación.\end{minipage} \cr \begin{minipage}{150mm}
**Tras seguir los procedimientos del Ejemplo 7, con las soluciones
indicadas, las etapas adicionales son necesarias: el grupo
carbometoxi se hidroliza con un álcali; el ácido libre resultante se
reduce al alcohol con LAH, y el alcohol resultante se oxida al
aldehído con reactivos de Jones o
Collins.\end{minipage} \cr}
Ejemplos 131 a
133
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1H,
reduciendo el estireno sustancia de partida con los compuestos
sustancia de partida mostrados en la Tabla 8, hidrogenando después
el producto del mismo con paladio sobre carbono según el
procedimiento del Ejemplo 21 se preparan los compuestos
131-133 deseados que tienen el R^{2} y el R^{3}
descritos en la Tabla 8.
Ejemplos
134-137
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3,
reemplazando la
5-bromo-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinil-metoxi)piridina
del mismo con el compuesto sustancia de partida mostrado en la Tabla
7 y reemplazando el reactivo ácido
3-metoxifenilborónico del mismo por el reactivo
mostrado en la Tabla 9, se preparan los compuestos
134-137 deseados que tienen el R^{2} y el R^{3}
descritos en la Tabla 9.
Una solución de
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(500 mg, 1,4 mmoles),
5-(5,5-dimetil)-1,3-hexadieno
(262 mg, 2,38 mmoles), Pd(OAc)_{4} (34 mg),
tris(o-tolil)fosfina (180 mg), y
NEt_{3} (4 ml) en acetonitrilo (4,5 ml) se sometió a reflujo
durante 16 h. La solución se diluyó después con EtOAc, y la mezcla
se lavó con agua y una solución acuosa de NaHCO_{3}. La capa
orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 4:1) para proporcionar
el compuesto del título (135 mg, rendimiento 28%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,08 (s, 9H), 1,48 (s, 9H),
1,84-2,10 (m, 3H), 3,30-3,48 (m,
2H), 3,92 (m, 1H), 4,10-4,31 (m, 2H), 5,95 (d, J =
15,0, 1H), 6,16 (m, J = 10,0, 15,0 Hz, 1H), 6,42 (d,, J = 15,0 Hz,
1H), 6,95 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,1-8,24 (m, 2H);
EM (CI/NH_{3}) m/z 387 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (149 mg, 0,39
mmoles) se desprotegió y se convirtió en la sal mediante
tratamiento con cloruro de hidrógeno en Et_{2}O/THF para
proporcionar el compuesto del título: p.f.
145-147ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,10
(s, 9H), 1,97 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,13 (m,
1H), 3,20-3,43 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,23 (m, 1H),
4,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 8,5,
10,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,5, 15,0
Hz), 8,22 (s, 1H), 8,43 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 287 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{18}H_{26}N_{2}O\cdot3,46 HCl: C, 52,40; H, 7,19; N, 6,78.
Encontrado: C, 52,79; H, 6,84; N, 6,38.
[\alpha]^{25}_{D} +3,65 (c 0,21, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(280 mg, 0,79 mmoles) y ácido 4-clorofenilborónico
(246 mg, 1,57 mmoles, Lancaster Chemical Co.) en tolueno (10 ml) se
añadieron Pd(0) (30 mg) y Na_{2}CO_{3} (2,5 ml de una
solución 2 M), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice: EtOAc/hexano, 1:5 a 1:2) para
proporcionar el compuesto del título (370 mg, rendimiento
>100%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,47 (s, 9H),
1,80-2,10 (m, 3H), 3,30-3,49 (m,
2H), 3,90-4,30 (m, 3H), 7,40-7,60
(m, 5H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 389
(M+H)^{+}.
Una muestra del compuesto de la etapa a anterior
(170 mg, 0,44 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y TFA (2,5 ml) se
agitó durante 30 minutos a 0ºC. El residuo se neutralizó con
NaHCO_{3} a pH 8, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:1:0,1) para proporcionar la base libre del compuesto del título
(83 mg, 65% rendimiento). La base libre se convirtió en la sal con
HCl en THF para proporcionar el compuesto del título: p.f.
183-185ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
1,95-236 (m, 4H), 3,44 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
4,16-4,23 (m, 1H), 4,21 (dd, 1H, J = 3,5, 8,0 Hz),
4,62 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 7,59-7,62 (m, 2H),
7,68-7,73 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,45 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 289
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{16}H_{17}ClN_{2}O.2HCl: C, 53,1; H, 5,30; N, 7,75.
Encontrado: C, 52,96; H, 5,08; N, 7,50.
[\alpha]^{25}_{D} -3º (c 0,31, MeOH).
Una mezcla de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-cloro-6-cloropiridina
del Ejemplo 69a (400 mg, 1,02 mmoles), 1-octino
(0,23 ml, 1,54 mmoles), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (36
mg), CuI (cantidad catalítica) y NEt_{3} (2,5 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. El
calentamiento continuó hasta que no quedó sustancia de partida. El
disolvente se eliminó, y el residuo se lavó con NaOH al 10%,
después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano:EtOAc, 3:1) para proporcionar
el compuesto del título (335 mg, rendimiento 72%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,23-1,40 (m, 4H), 1,48 (s, 9H),
1,56-1,69 (m, 2H), 1,81-2,06 (m,
5H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27-3,47 (m, 2H),
3,98-4,21 (m, 4H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,98 (d, J =
3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 421 (M+H)^{+}.
El compuesto de la etapa a anterior (150 mg, 0,37
mmoles) se disolvió en TFA (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La
solución se alcalinizó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla
alcalina se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó (MgSO_{4}) y
se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:1:0,1) para proporcionar la
base libre del compuesto del título (75 mg, 64%). La base fue
convertida en la sal mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O para
dar el compuesto del título: p.f. 133-135ºC; RMN
H^{1} (D_{2}O) \delta 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz),
1,09-1,23 (m, 4H), 1,24-1,75 (m,
2H), 1,37-1,51 (m, 2H), 1,81 (m, 1H),
1,90-2,05 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,28
(t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,96 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H, J =
7,5, 8,5 Hz), 4,32 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 321
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{18}H_{2}5ClN_{2}O\cdot0,5 HCl.0,2 NH_{4}Cl\cdot0,6
CHCl_{3}: C, 53,01; H, 6,43; N, 7,31. Encontrado: C, 52,98; H,
6,09; N, 7,67. [\alpha]^{25}_{D} +5,93 (c 0,15,
MeOH).
Siguiendo los procedimientos de Ejemplo 37b,
excepto sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por
el reactivo de ácido borónico del mismo y
Pd(Ph_{3}P)_{4} por el Pd(0), y haciendo
proseguir el producto como en la etapa 37c, se preparó el compuesto
del título (97 mg, 74%): p.f. 223-225ºC; RMN
H^{1} (D_{2}O) \delta 2,04-2,30 (m, 3H), 2,41
(m, 1H), 3,06 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,96 (m, 1H),
4,44 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,63 (d, 2H,
J = 7,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,54 (d, 1H, J
= 2,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 303 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{17}H_{19}N_{2}ClN_{2}O\cdot2 HCl: C,
54,35; H, 5,63; N, 7,46. Encontrado: C, 54,40; H, 5,77; N, 7,67.
[\alpha]^{25}_{D} +8,89 (c 0,14, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(650 mg, 1,73 mmoles) y ácido 4-clorofenilborónico
(284 mg, 1,82 mmoles, Lancaster Chemical Co.) en tolueno (10 ml) se
añadieron Pd(0) (37 mg) y Na_{2}CO_{3} (5 ml de una
solución 2 M), y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 h. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano, 1:5 a 1:2) para
proporcionar el compuesto del título (665 mg, 94% rendimiento): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,41 (s, 9H),
2,23-2,44 (m, 2H), 3,89 (t, J = 7,5, Hz, 2H),
4,08-4,18 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,25
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 4H), 8,13 (d, J =
3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 409 (M+H)^{+}.
Una muestra del compuesto de la etapa a anterior
(665 mg, 1,63 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y TFA (4 ml) se
agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. El residuo se
neutralizó con NaHCO_{3} a pH 8, después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, que se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:1:0,1) para proporcionar la
base libre del compuesto del título (83 mg, rendimiento 65%). La
base libre se convirtió en la sal con ácido cítrico en EtOH para
proporcionar el compuesto del título: p.f. 78-79ºC;
RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 2,69 (c, 2H, J = 9,0 Hz), 2,75 (d,
2H, J = 15,5 Hz), 2,88 (d, 2H, J = 15,5 Hz),
4,05-4,16 (m, 2H), 4,43 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 4,86
(m, 1H), 7,53 (d, 4H, J = 5,0 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,18
(d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 309
(M+H)^{+},
311 (M+3H)^{+}. Anal. Calculado para C_{15}H_{14}C_{12}N_{2}O\cdot1,3 ácido cítrico: C, 48,99; H, 4,40; N, 5,01. Encontrado: C, 48,86; H, 4,57; N, 4,90. [\alpha]^{25}_{D} -3,1 (c 0,26, MeOH).
311 (M+3H)^{+}. Anal. Calculado para C_{15}H_{14}C_{12}N_{2}O\cdot1,3 ácido cítrico: C, 48,99; H, 4,40; N, 5,01. Encontrado: C, 48,86; H, 4,57; N, 4,90. [\alpha]^{25}_{D} -3,1 (c 0,26, MeOH).
Al producto obtenido del Ejemplo 142a anterior
(327 mg, 1 mmol) en etanol (9 ml) se añadieron formalina (37%, 1,5
ml) y HOAc (0,75 ml), y el pH se ajustó a 6. Después se añadió
cianoborohidruro de sodio (270 mg), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se
saturó con K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con CHCl_{3}. El
disolvente se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:0,8:0,1) para proporcionar la
base libre (290 mg, 89%) del compuesto del título: RMN H^{1}
(CDC3, 300 MHz) \delta 2,02-2,15 (m, 2H), 2,41 (s,
3H), 2,88 (m, 1H), 3,35-3,51 (m, 2H), 4,05 (d, J =
6,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35-7,47 (m,
4H), 8,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 323
(M+H)^{+}. La sal se preparó mediante tratamiento con ácido
cítrico en EtOH, como se ha descrito antes, para dar el compuesto
del título: p.f. 78-79ºC; RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 2,53-2,71 (m, 2H), 2,74 (d, 2H, J = 15,5
Hz), 2,86 (d, 2H, J = 15,5 Hz), 4,04 (c, 1H, J = 9,5 Hz), 4,28 (m,
1H), 4,36-4,53 (m, 2H), 4,60 (m, 1H),
7,43-7,59 (m, 5H), 8,16 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{16}H16C_{12}N_{2}O\cdot1,2 ácido cítrico: C, 50,32; H,
4,66; N, 5,06. Encontrado: C, 50,38; H, 4,86; N, 5,17.
[\alpha]25_{D} -10,6 (c 0,35, MeOH).
Una mezcla de
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(300 mg, 0,84 mmoles, 1-octino (0,2 ml, 1,4 mmoles),
Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (12 mg), CuI (cantidad
catalítica) y NEt_{3} (2,45 ml) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se
calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó, y el
residuo se lavó con NaOH al 10% después se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CHCl_{3}/MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto del título
(302 mg) que estaba contaminado con la sustancia de partida.
El compuesto de la etapa a anterior (300 mg, 0,78
mmoles) se disolvió en TFA (2,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml), y la
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La solución
se alcalinizó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla alcalina se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:1:0,1) para dar la base libre
del compuesto del título (105 mg). Puesto que esta sustancia está
contaminada con bromuro, se sometió después a reacción con octino
como se ha descrito en la etapa a anterior. El producto deseado fue
obtenido en forma de la base libre (105 mg): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,26-1,39 (m, 4H), 1,39-1,50 (m,
2H), 1,54-1,71 (m, 4H), 1,80-2,20
(m, 4H), 2,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02-3,16 (m,
2H), 3,66 (m, 1H), 3,94-4,08 (m, 2H), 7,20 (m, 1H),
8,21 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,23 (m, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}. La base fue convertida en la sal mediante
tratamiento con HCl en Et_{2}O/THF para dar el compuesto del
título: RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 0,88 (t, 3H, J = 7,0 Hz),
1,20-1,40 (m, 4H), 1,40-1,48 (m,
2H), 1,55-1,69 (m, 2H), 1,95 (m, 1H),
2,03-2,23 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,49 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 3,41 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, J =
7,5, 10,0 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 4,0, 10,5 Hz), 7,39 (s, 1H), 8,36
(s ancho, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 287 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{18}H_{26}N_{2}O\cdot2,3 HCl: C, 58,39; H,
7,70; N, 7,57. Encontrado: C, 58,50; H, 7,47; N, 7,37.
[\alpha]25_{D} -0,74 (c 0,14, MeOH).
A la
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-(1-octinil)piridina
del Ejemplo 144a (73 mg, 0,26 mmoles) se añadieron formalina (37%, 2
ml) y ácido fórmico (4 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16
h. El disolvente se concentró, y se añadió NaHCO_{3} sólido al
residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:1:0,1) para dar la base libre del compuesto del título (70 mg).
Puesto que esta sustancia estaba contaminada con bromuro, se sometió
después a reacción con octino como se ha descrito en la etapa a
anterior. El producto deseado fue obtenido en forma de la base libre
(70 mg). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,92 (t, J = 7,5
Hz, 3H), 1,24-1,37 (m, 4H),
1,39-1,51 (m, 2H, 1,52-1,68 (m, 4H),
1,67-1,97 (m, 3H), 2,06 (m, 1H, 2,43 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 2,53 (s ancho, 3H), 3,04-3,26 (m, 2H),
3,90-4,14 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 8,22 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,23 (m, 1H). EM (CI/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}
La base se convirtió en la sal mediante tratamiento con HO en
Et_{2}O para dar el compuesto del título. p.f.
102-105ºC. RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
0,83-0,93 (m, 3H), 1,25-1,40 (m,
4H), 1,40-1,53 (m, 2H, 1,55-1,68 (m,
2H), 2,00-2,30 (m, 3H), 2,30-2,43
(m, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,03 (s, 3H),
3,18-3,34 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,34
(m, 1H), 4,51 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,15-8,90 (m,
2H). EM (CI/NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}. Anal. Calculado
para C_{19}H_{28}N_{2}O\cdot2,5 HCl: C, 58,28; H, 7,85; N,
7,15. Encontrado: C, 57,91; H, 7,71; N, 6,83.
[\alpha]^{25}_{D} +12,6 (c 0,14, MeOH).
A la
6-cloro-5-(1-octinil)-3-(2-(S)-pirrolidinil-metoxi)piridina
del Ejemplo 140 anterior (330 mg, 0,78 mmoles) se añadieron
formalina (37%, 4 ml) y ácido fórmico (2 ml), y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 10 h. El disolvente se concentró, y se
añadió NaHCO_{3} sólido al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}, que se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:1:0,1) para dar la base libre
del compuesto del título (93 mg, rendimiento 89%). La base fue
convertida en la sal mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O para
dar el compuesto del título: p.f. 223-225ºC; RMN
H^{1} (D_{2}O) \delta 0,83-0,93 (m, 3H),
1,20-1,30 (m, 4H), 1,34-1,46 (m,
2H), 1,48-1,68 (m, 2H), 1,96-2,20
(m, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,94 (s,
3H), 3,18 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,36
(m, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,68 (s ancho, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 335
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{19}H_{27}ClN_{2}O\cdot1,5 HCl.0,4 Et_{2}O: C, 59,02;
H, 7,81; N, 6,68. Encontrado: C, 59,32; H, 7,54; N, 6,51.
[\alpha]^{25}_{D} +8,99 (c 0,14, MeOH).
A una solución de
3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(500 mg, 1,28 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
3-piridiniltributilestaño (564 mg, 1,54 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (45 mg,
0,04 mmoles). Después de calentarla a reflujo durante 16 h, la
mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (gel
de sílice: EtOAc/hexano, 2:19 a 1:1) para proporcionar un aceite
(428 mg, 86%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,45 (s,
9H), 1,94 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 2H),
3,31-3,45 (m, 2H), 3,88-4,30 (m,
4H), 7,22 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 1,5, 9,0 Hz),
8,16 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,64-8,73 (m, 2H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 390 (M+H)^{+}.
A la
6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(3-piridinil)piridina
obtenida de la etapa a anterior (250 mg, 0,64 mmoles) se añadieron
formalina (37%, 4 ml) y ácido fórmico (2 ml), y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 10 h. El disolvente se concentró, y al
residuo se añadió NaHCO_{3} sólido. A pH 8 la mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}, que se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl/MeOH/NH_{4}OH, 10:1:0,1) para proporcionar la base
libre del compuesto del título (162 mg, 83% rendimiento). La base
se convirtió en la sal mediante tratamiento con HCl en Et_{2}O
para dar el compuesto del título (130 mg, 73%): p.f.
108-110ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,0-2,30 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,25
(m, 1H), 3,65-3,82 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,39 (dd,
1H, J = 6,0, 11,0 Hz), 4,57 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 7,69 (d, 1H,
J = 3,0 Hz), 8,17 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,74 (d, 1H, J
= 8,0 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 9,01 (s, 1H). EM (CI/NH_{3})
m/z 304 (M+H)^{+}, 607 (2M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{16}H_{18}ClN_{3}O\cdot2,4 HCl\cdot0,2
Et_{2}O: C, 49,69; H, 5,56; N, 10,35. Encontrado: C, 49,77; H,
5,38; N, 10,11. [\alpha]^{25}_{D} -1,5 (c 0,2,
MeOH).
Una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(1,0 g, 2,6 mmoles),
5-(5,5-dimetil)-1,3-hexadieno
(560 mg, 5,2 mmoles), Pd(OAc)4 (120 mg),
tris(o-tolil)fosfina (400 mg), y
NEt_{3} (4 ml) en acetonitrilo (10 ml) se calentó en un tubo
sellado a 85-90ºC durante 32 h. La solución se
diluyó después con EtOAc, y la mezcla se lavó con agua y una
solución acuosa de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó, y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice,
hexano/EtOAc, 4:1) para proporcionar el compuesto del título (400
mg, rendimiento 47%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,08 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,84-2,06 (m, 3H),
3,28-3,46 (m, 2H), 3,92 (m, 1H),
4,06-4,28 (m, 2H), 5,98 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 6,13
(m, 1H, J = 10,0, 15,0 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,72 (m, 1H),
7,92 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 421
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (149 mg, 0,39
mmoles) se desprotegió y se convirtió en la sal mediante
tratamiento con cloruro de hidrógeno en Et_{2}O/THF para
proporcionar el compuesto del título: p.f.
206-208ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,10
(s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,29 (m,
1H), 3,37-3,42 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H,
J = 5,5, 11,5 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 6,06 (d, 1H, J
= 15,0 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 9,5, 15,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 16,0
Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 3,0 Hz),
7,98 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}): m/z 321
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{18}H_{2}5ClN_{2}O.2 HCl\cdot0,3 H_{2}O: C, 54,16; H,
6,97; N, 7,02. Encontrado: C, 54,17; H, 6,94; N, 6,93.
[\alpha]^{25}_{D} +3,1 (c 0,35, MeOH).
A una solución de
6-cloro-5-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
del Ejemplo 148a (150 mg, 0,38 mmoles) en EtOH (3,0 ml) se
añadieron formalina (37%, 5 ml), cianoborohidruro de sodio (120 mg,
1,9 mmoles) y ácido acético (0,1 ml), y la mezcla se agitó a 25ºC
durante 16 h. El disolvente se concentró, y al residuo se añadió
NaHCO_{3} sólido. A pH 8 la mezcla se extrajo con EtOAc, que se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se convirtió en la sal
mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en Et_{2}O/THF para
proporcionar el compuesto del título (143 mg, 100%): p.f.
220-220ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,10
(s, 9H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,41 (m,
1H), 3,08 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,35
(dd, 1H, J = 5,5, 11,5 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 6,05
(d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 9,5, 15,5 Hz), 6,73 (d, 1H,
J = 16,0 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 10, 15,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 8,00 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 335 (M+H+), 669
(2M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{19}H_{27}ClN_{2}O\cdot1,1 KCl\cdot0,5 H_{2}O: C,
59,43; H, 7,64; N, 7,30. Encontrado: C, 59,55; H, 7,69; N, 7,36.
[\alpha]^{25}_{D} -4,5 (c 0,44, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(1,64 g, 4,20 mmoles) y ácido 4-clorofenilborónico
(620 mg, 3,9 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadieron Pd(0)
(97 mg) y Na_{2}CO_{3} (5 ml de una solución 2 M), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se sofocó
con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con
Et_{2}O. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se sometió
a cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano, 1:4) para
proporcionar el compuesto del título (430 mg, rendimiento 24%): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,45 (s, 9H),
1,83-2,00 (m, 4H), 3,30-3,45 (m,
2H), 4,00 (m, 1H), 4,06-4,25 (m, 2H),
7,36-7,46 (m, 5H), 8,10 (s, 1H); EM (CI/NH_{3})
m/z 423 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (430 mg, 1,02
mmoles) se desprotegió y se convirtió en la sal mediante tratamiento
con cloruro de hidrógeno en Et_{2}O, THF para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 86-89ºC; RMN H^{1}
(CD_{3}OD) \delta 1,97 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,43
(t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,14 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 7,5, 10,5 Hz),
4,48 (dd, 1H, J = 3,0, 10,5 Hz), 7,49-7,57 (m, 5H),
8,13 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 323
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{16}H16Cl_{2}N_{2}O\cdot1,1 HCl\cdot0,1 H_{2}O C,
53,42; H, 4,76; N, 7,79. Encontrado: C, 52,37; H, 4,81; N, 7,63.
[\alpha]^{25}_{D} +6,6 (c 0,42, MeOH).
A una solución de
6-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa 150b anterior (270 mg, 0,75 mmoles) en EtOH (5,0 ml) se
añadieron formalina (37%, 5 ml), cianoborohidruro de sodio (240 mg,
3,75 mmoles) y ácido acético (0,15 ml), y la mezcla se agitó a 25ºC
durante 16 h. El disolvente se concentró, y se añadió NaHCO_{3}
sólido al residuo. A pH 8 la mezcla se extrajo con EtOAc, que se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. (320 mg). El residuo fue
convertido en la sal mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno
en Et_{2}O/THF para proporcionar el compuesto del título (270 mg,
96%): p.f. 183-185ºC; RNM H1 (CD_{3}OD) \delta
2,00-2,32 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,15
(m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H, J = 7,0, 11,0
Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 3, 11,0 Hz), 7,43-7,53 (m,
4H), 7,56 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 337 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{17}H_{18}C_{12}N_{2}O\cdot1,3 HCl\cdot0,1 H_{2}O:
C, 52,84; H, 5,09; N, 7,25. Encontrado: C, 52,84; H, 4,84; N, 7,58.
[\alpha]^{25}_{D} -6,6 (c 0,42, MeOH).
Una mezcla de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
del Ejemplo 69a (1,5 g, 3,8 mmoles), ácido
2-tienilborónico (1,46 g. 11,5 mmoles),
Na_{2}CO_{3} 2 M (5 ml) y Pd(0) (190 mg) se mezclaron en
tolueno (20 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La
mezcla se enfrió y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se eliminó a
presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de
sílice; hexano/EtOAc, 4:1) para proporcionar el compuesto del
título (340 mg, rendimiento 32%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,47 (s, 9H), 1,84-2,11 (m, 4H),
3,31-3,46 (m, 2H), 3,89 (m, 1H),
4,05-4,26 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H, J = 4,5, 6,0 Hz),
7,42-7,50 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,07
(m, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 395 (M+H)^{+}.
El compuesto de la etapa a anterior (250 mg, 0,88
mmoles) se desprotegió mediante tratamiento con HCl/Et_{2}O para
dar el compuesto del título (118 mg, 81%): p.f.
208-210ºC; RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
1,97 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,28
(m, 1H), 3,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,13 (m, 1H), 4,27 (dd, 1H, J =
7,5, 11,5 Hz), 4,47 (dd, 1H, J = 3,0, 7,5 Hz), 7,24 (dd, 1H, J =
5,0, 5,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 1,0, 4,0 Hz),
7,65-7,68 (m, 2H), 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 295 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C14H15ClN_{2}OS\cdot1,1 HCl\cdot0,2 H_{2}O: C, 50,76; H,
4,87; N, 8,46. Encontrado: C, 49,68; H, 4,91; N, 8,28.
[\alpha]^{25}_{D} +6,1 (c 0,31, MeOH).
A una solución de
6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina
de la etapa 152b anterior (48 mg, 0,14 mmoles) en EtOH (2 ml) se
añadieron formalina (37%, 2 ml), cianoborohidruro de sodio (50 mg,
0,72 mmoles) y ácido acético (0,05 ml), y la mezcla se agitó a 25ºC
durante 24 h. El disolvente se concentró, y al residuo se añadió
NaHCO_{3} sólido. A pH 8 la mezcla se extrajo con EtOAc, que se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. (44 mg, 100%). El residuo se
convirtió en la sal mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en
Et_{2}O/THF para proporcionar el compuesto del título: p.f.
160-163ºC RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
1,86-1,96 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,88
(s, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,12 (dd, 1H, J =
3,5, 7,0 Hz), 4,27 (dd, 1H, J = 1,5, 7,0 Hz), 7,05 (dd, 1H, J =
2,0, 3,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,47 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 1,5 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 309 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{15}H_{17}ClN_{2}OS.HCl\cdot0,3 H_{2}O: C, 51,37; H,
5,35; N, 7,99. Encontrado: C, 51,38; H, 5,47; N, 7,85.
A una mezcla de
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-bromopiridina
(0,42 g, 1,2 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg,
0,034 mmoles), carbonato de sodio (2,0 M, 2 ml) en tolueno (10 ml)
se añadió ácido 2-tienilborónico (0,38 g, 3,0
mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante
16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para
proporcionar un aceite (0,24g. 57%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,26-2,90 (m, 2H),
3,86-3,94 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,55
(m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H),
8,50 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 347
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (0,11 g, 0,32
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC, y después se
añadió cuidadosamente TFA (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC durante 40 min. La mezcla se templó a la temperatura ambiente
y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la neutralización con
bicarbonato de sodio saturado, la mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:1:0 a 10:1:0,2) para
proporcionar un aceite de color amarillo claro (63 mg, 80%): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,38-2,50
(m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,05-4,24 (m, 2H), 4,53 (m,
1H), 7,10 (dd, 18. J = 4,0, 5,0 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,42
(t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,50 (s, 1H); EM (CI/NH_{3})
m/z 247 (M+H)^{+}.
Al producto de la etapa b anterior en Et_{2}O
se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente
para proporcionar el compuesto del título: RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 2,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,08-4,21 (m,
2H), 4,75 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 4,0, 5,0 Hz),
7,58 (dd, 2H, J =4,0, 5,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,25 (s,
1H), 8,52 (s, 1H); EM (Cl/NH_{3}) m/z 247 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para C_{13}H_{14}N_{2}OS\cdot2,4 HCl: C,
46,77; H, 4,95; N, 8,39. Encontrado: C, 46,76; H, 5,10; N, 8,39.
[\alpha]^{25}_{D} -7,11 (c 1,1, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(300 mg, 0,84 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y NEt_{3} (1 ml) se
añadieron 4-vinilpiridina (0,15 ml, 1,34 mmoles),
acetato de paladio (28 mg, 0,13 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (141 mg). La
mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 16
h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió una
solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con EtOAc
(2X). El disolvente orgánico combinado se secó (MgSO_{4}), se
concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 2:1 a 1:2) para proporcionar un aceite (255 mg, 80%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 Hz) \delta 1,50 (s, 9H), 1,90 (m,
1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 3,30-3,50
(m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,14-4,24 (m, 2H), 4,28 (m,
1H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H),
8,26 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,60 (d, 2H, J = 6,5 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 382 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (0,26 mg, 0,67
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se enfrió a 0ºC, y se añadió
cuidadosamente TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 40 min. La mezcla se templó a la temperatura ambiente y se
mantuvo agitando durante 30 min. Tras la neutralización con
bicarbonato de sodio saturado solución, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (X3). La capa orgánica combinada se
secó (MgSO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía (gel de
sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:1:0 a 10:1:0,4) para
proporcionar un aceite de color amarillo claro (142 mg, 76%): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,70 (m, 1H),
1,84-2,00 (m, 2H), 2,05 (m, 1H),
3,05-3,15 (m, 2H), 3,70 (m, 1H),
4,04-4,14 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,24
(d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,38-7,50 (m, 3H), 8,24 (d,
1H, J = 3,0 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 6,5 Hz);
EM (CI/NH_{3}) m/z 282 (M+H)^{+}.
Al producto de la etapa b anterior en Et_{2}O
se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M; Et_{2}O) cuidadosamente
para proporcionar el compuesto del título: p.f. 240ºC (desc.); RMN
H^{1} (D_{2}O) \delta 2,00 (m, 1H), 2,10-2,20
(m, 2H), 2,32 (m, 1H), 3,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,31
(dd, 1H, J = 7,5, 11,0 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 3,5, 11,0 Hz), 7,43
(d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 16,0 Hz), 8,01 (d, 2H, J =
7,0 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,63
(d, 2H, 16,5 Hz); EM (CI/NH_{3}): m/z 282 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O\cdot3 HCl\cdot
H_{2}O\cdot0,3 Et_{2}O: C, 50,72; H, 6,31; N, 9,75.
Encontrado: C, 50,76: H, 6,03; N, 9,38.
[\alpha]^{25}_{D} +3,43 (c 0,70, MeOH).
A una mezcla de
3-(1-(S)-BOC-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(0,40 g, 1,1 mmoles),
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg, 0,034
mmoles), carbonato de sodio (2,0 M, 2 ml) en tolueno se añadió
2-tienilborónico (0,32 g, 2,5 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para proporcionar un aceite (0,12 mg,
30%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,48 (s, 9H),
1,85-2,00 (m, 3H), 2,00-2,10 (m,
2H), 3,30-3,48 (m, 2H), 4,10-4,20
(m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H),
8,20-8,30 (m, 2H), 8,50 (s, 1H); EM (CI/NH_{3})
m/z 361 (M+H)^{+}.
Al producto obtenido de la etapa a anterior se
añadió HCl 4,0 M en 1,4 dioxano (3 ml). Se agitó durante 16 h para
proporcionar el compuesto del título: RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta 1,97 (m, 1H), 2,04-2,24 (m, 2H), 2,32 (m,
1H), 3,38-3,48 (m, 2H), 4,04-4,20
(m, 2H), 4,51 (m, 1,8), 7,26 (dd, 1H, J = 4,0, 5,0 Hz), 7,74 (dd,
1H, J = 1,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,0, 4,0 Hz), 8,43 (t, 1H, J =
2,0 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,65 (s, 1H); EM (CI/NH_{3})
m/z 261 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para C14H16N_{2}OS\cdot3,1 HCl: C, 45,04; H, 5,16; N, 7,51. Encontrado: C, 45,16; H, 4,76; N, 7,91.
[\alpha]^{25}_{D} +18,3 (c 0,23, MeOH).
Anal. Calculado para C14H16N_{2}OS\cdot3,1 HCl: C, 45,04; H, 5,16; N, 7,51. Encontrado: C, 45,16; H, 4,76; N, 7,91.
[\alpha]^{25}_{D} +18,3 (c 0,23, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(300 mg, 0,84 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y NEt_{3} (0,4
ml) se añadieron
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (II)
(20 mg, 0,028 mmoles), yoduro de cobre (I) (2 mg) y
1-octino (0,25 ml, 1,7 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó y se sometió a reflujo en una atmósfera de
N_{2} durante dos días y después se enfrió a la temperatura
ambiente. Después de lavar con NaOH acuoso al 10% (1x), la capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1 a 10:2) para
proporcionar un aceite (255 mg, 79%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 0,88 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 1,20-1,38
(m, 4H), 1,42 (d, 4H, J = 2,5 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,00
(m, 1H), 2,40 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,12 (c, 4H, J = 7,5 Hz),
3,32-3,44 (m, 2H), 3,90. (ancho, 1H),
4,08-4,20 (m, 2H), 7,10 (s, 1H),
8,08-8,30 (m, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 387
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (0,25 g, 0,65
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0
C durante 40 min. Después se templó a la temperatura ambiente y se
mantuvo agitando durante 30 min. La solución se alcalinizó con
bicarbonato de sodio saturado a pH 9, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1 a 10:1) para proporcionar un
aceite de color amarillo claro (180 mg, 97%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,90 (t, 3H, J = 2,5 Hz),
1,30-1,38 (m, 4H), 1,40-1,50 (m,
2H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,80 (m, 1H),
2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,40 (t, 2H, J =
2,5 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 3,0 Hz), 3,80 (m, 1H),
4,05-4,25 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 1,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-octinil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 0,87 (t, 3H, J = 7,0
Hz), 1,32 (t, 4H, J = 4,0 Hz), 1,45 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,96 (m,
1H), 2,02-2,20 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,49 (t, 2H, J
= 7,0 Hz), 3,41 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J
= 7,5, 11,0 Hz), 4,54 (dd, 1H, 33,5, 11,0 Hz), 7,90 (t, 1H, J = 1,5
Hz), 8,37 (t, 2H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{18}H_{26}N_{2}O\cdot1,7 HCl: C, 62,06; H. 8,01; N, 8,04.
Encontrado: C, 62,03; H, 7,99; N, 7,74.
[\alpha]^{25}_{D} +7,0 (c 0,88, MeOH).
A una mezcla de
3-(1-(S)-BOC-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(0,42 g, 1,16 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (38 mg,
0,032 mmoles), carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 1,5 ml) en tolueno
(10 ml) se añadió ácido 3-aminofenilborónico (0,36
g, 2,32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80ºC
durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1 a 1:5) para
proporcionar un aceite (0,21 g, 50%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,46 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,02-2,10
(m, 2H), 3,34-3,48 (m, 2H),
3,78-3,82 (m, 2H), 4,08-4,30 (m,
2H), 6,72 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,50
(m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 370
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (0,21 g, 0,56
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con bicarbonato de sodio saturado, la mezcla de
reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (X3). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron
a cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:1 a 10:1:0,6) para proporcionar un aceite de color amarillo claro
(110 mg, 73%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,60 (m,
1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,98 (m, 1H),
2,95-3,10 (m, 2H), 3,58 (m, 1H),
3,94-4,05 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,96
(m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,42
(d, 1H, J = 1,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 270
(M+H)^{+}.
A una solución del compuesto obtenido de la etapa
b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en
Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título:
p.f. 68-70ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,82
(m, 1H), 1,96-2,04 (m, 2H), 2,18 (m, 1H),
3,14-3,24 (m, 2H). 3,85 (m, 1H), 4,16 (dd, 1H, J =
2,5, 8,0 Hz), 4,33 (dd, 1H, J = 4,0, 10,0 Hz), 6,78 (m, 1H), 6,96
(m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,61
(dd. 1H, J = 2,0, 3,0 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J
= 2,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 270 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O\cdot1,1 HCl\cdot0,3
MeOH: C, 61,36; H, 6,73: N, 13,17. Encontrado: C, 61,62; H. 6,50; N,
12,84. [\alpha]^{25}_{D} + 10,4 (c 0,90, MeOH).
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo
92c, sustituyendo
5-aminometil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinil-metoxi)piridina
del Ejemplo 205b por
5-aminometil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloropiridina
y cloroformiato de metilo por cloruro de benzoilo, se preparó el
compuesto del título (0,23 g, 94%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,20-2,41 (m, 2H), 3,72
(s, 3H), 3,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 2,5, 10,0 Hz, 1H),
4,33-4,39 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 8,17
(s, 1H), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 352
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa 159a (0,23 g, 0,70
mmoles) se desprotegió y se aisló en forma de la base libre con un
rendimiento del 99% según el procedimiento del Ejemplo 20b, seguido
de conversión en el dihidrocloruro con HCl/Et_{2}O en exceso.
[\alpha]D_{2}3 +12,46 (c 0,1, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,65-2,75 (m, 2H), 3,66
(s, 3H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,43 (s, 2H),
4,53-4,69 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,44
(s, 1H), 8,63 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 252
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}\cdot2,5 HCl\cdot1,5
H_{2}O\cdot0,4 Et_{2}O: C, 40,93; H, 6,69; N, 10,53.
Encontrado: C, 40,96; H, 6,63; N, 10,46.
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(500 mg, 1,40 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) y NEt_{3} (3,2 ml)
se añadieron 5,5-dimetilhexadieno (0,5 g. 4,54
mmoles), acetato de paladio (35 mg, 0,16 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (175 mg). La
mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 16
h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió
NaHCO_{3} saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2X). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se
sometieron a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5:1 a 2:1)
para proporcionar un aceite (403 mg, 75%): RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 Hz) \delta 1,48 (s, 9H), 1,82-1,92 (m, 2H),
2,00-2,08 (m, 2H), 3,30-3,50 (m,
2H), 3,90 (ancho, 1H), 4,08-4,26 (m, 2H), 5,93 (d,
1H, J = 15,5 Hz), 6,15 (dd, 1H, J = 10,0, 15,0 Hz), 6,42 (d, 1H, J
= 16,0 Hz), 6,90 (m, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,20 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 387 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (0,39 g, 1,02
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se enfrió a 0ºC y después se
añadió cuidadosamente TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La solución se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con bicarbonato de sodio saturado, la mezcla de
reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron
a cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1 a 10:1)
para proporcionar un aceite de color amarillo claro (290 mg, 100%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,90 (m, 1H),
1,98-2,10 (m, 2H), 2,16 (m, 1H),
3,20-3,30 (m, 2H), 3,88 (m, 1H),
4,16-4,20 (m, 2H), 5,92 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,12
(dd, 1H, J = 10,0, 15,0 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,86 (dd,
1H, J = 10, 16,0 Hz), 7,18 (m, 1H), 8,08 (m, 1H, J = 2,5 Hz), 8,18
(d, 1H, J = 1,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-(5,5-dimetil-hexadienil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: p.f. 92-94ºC; RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 1,95 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 2H), 2,30 (m,
1H), 3,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,17 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 7,5,
11,0 Hz), 4,59 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 15,5
Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 16,0 Hz),
7,14 (dd, 1H, J = 16,0 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 8,28 (d, 1H, J
= 2,5 Hz), 8,41 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{18}H_{26}N_{2}O\cdot2,7 HCl: C, 56,18; H, 7,52: N, 7,28.
Encontrado: C, 56,12: H, 7,47; N, 7,14.
[\alpha]^{25}_{D} +6,98 (c 0,94, MeOH).
A una mezcla de
3-(1-(S)-BOC-azetidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(1,37 g, 3,99 mmoles),
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (140 mg, 0,2
mmoles) en tolueno se añadió tributil(vinil)estaño
(1,4 ml, 4,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a
90ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1 a 1:1) para
proporcionar un aceite (1,1 g, 92%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,26-2,42 (m, 2H),
3,88-3,92 (m, 2H), 4,10-4,38 (m,
2H), 4,35 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,38 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,83 (d,
1H, J = 18,0 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 11,0, 18,0 Hz), 7,28 (m, 1H),
8,22 (d, 1H, J = 1,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 291
(M+H)^{+}.
Al producto de la etapa a anterior (294 mg, 1,0
mmoles) se añadieron ácido fórmico (88%, 3 ml) y formaldehído (37%,
6 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70ºC durante 16
h. Tras la neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de
reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). La capa orgánica
combinada se secó (MgSO_{4}), se concentró y se sometió a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 100:2 a 10:1)
para proporcionar un aceite (62 mg, 30%): RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 2,06-2,14 (m, 2H), 2,42 (s, 3H),
2,88 (m, 1H), 3,36-3,50 (m, 2H), 4,04 (d, 2H, J =
5,0 Hz), 5,38 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 6,68
(dd, 1H, J = 11,0, 18,0 Hz), 7,25 (m, 1H), 8,20-8,24
(m, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 205 (M+H)^{+}.
A una solución de
5-etenil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: p.f. 118-120ºC; RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 2,56-2,76 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,03 (c,
1H, J = 9,5 Hz), 4,29 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H, J = 5,5, 12,0 Hz), 4,60
(dd, 1H, J = 3,0, 11,5 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 6,09 (d, 1H,
J = 17,5 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5 Hz), 8,02 (t, 1H, J =
2,0 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 1,0 Hz): EM
(CI/NH_{3}) m/z 205 (N+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{12}H16N_{2}O\cdot1,9 HCl: C, 50,69; H, 6,77; N, 9,85.
Encontrado: C, 50,79; 11, 7,05; N, 9,48.
[\alpha]^{25}_{D} -20,43 (c 0,7, MeOH).
El producto del Ejemplo 161a anterior (191 mg,
0,66 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC y después
se añadió cuidadosamente TFA (1,8 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 40 min. La solución se templó a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}CIYMeOH; 10:0,5 a 10:1) para
proporcionar un aceite de color amarillo claro (101 mg, 81%): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,40-2,60 (m,
2H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,12-4,24 (m, 2H),
4,55 (m, 1H), 5,40 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 17,5 Hz),
6,68 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5 Hz), 7,26 (m, 1H), 8,20 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 1,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 191
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-etenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
88-90ºC. RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,64-2,78 (m, 2H), 4,04-4,22 (m,
2H), 4,50 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,58
(dd, 1H, J = 11,0 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 6,83 (dd, 1H, J =
11,0, 18,0 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,31 (s ancho, 1H), 8,36
(s ancho, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 191 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{11}H_{14}N_{2}O\cdot1,8 HCl: C, 51,64; H,
6,22; N, 10,95. Encontrado: C, 51,59; H, 5,92; N, 10,75.
[\alpha]^{25}_{D} +2,58, (c 0,62, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(600 mg, 1,75 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) y NEt_{3} (4 ml) se
añadieron
5,5-dimetil-1,3-hexadieno
(0,6 g, 5,45 mmoles), acetato de paladio (44 mg, 0,20 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (219 mg). La
mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 16
h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió
NaHCO_{3} saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2X). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se
sometieron a cromatografía (gel de sílice: hexano/EtOAc, 5:1 a 2:1)
para proporcionar un aceite (558 mg, 86%): RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 Hz) \delta 1,08 (s, 9H), 1,42 (s, 9H),
2,24-2,40 (m, 2H), 3,86-3,92 (m,
2H), 4,14 (m, 1H), 4,34 (s ancho, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J
= 15,5 Hz), 6,15 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 16,0
Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 7,25 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J
= 3,0 Hz), 8,20 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 373
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (0,56 g, 1,5
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se enfrió a 0ºC, y después se
añadió cuidadosamente TFA (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3)Q. Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,5 a 10:1) para proporcionar
un aceite de color amarillo claro (301 mg, 74%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,08 (s, 9H),
2,20-2,34 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,72 (m, 1H),
4,00-4,10 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,92 (d, 1H, J =
15,5 Hz), 6,12 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 16,0
Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 10,0, 16,0 Hz), 7,20 (m, 1H), 8,12 (m, 1H, J
= 2,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 273
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-(5,5-dimetil-1,3-hexadieno)-3-(2-(S)-pirrolidiniletoxi)piridina
de la etapa b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: p.f. 142-144ºC RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 2,73 (c, 2H, J = 8,5 Hz), 4,04-4,22 (m,
2H), 4,58 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 5,00 (m, 1H), 6,23 (d. 1H, J = 15,5
Hz), 6,36 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 16,0 Hz),
7,17 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 8,18 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 8,36
(d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 1,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z
273 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{17}H_{24}N_{2}O\cdot3 HCl: C, 53,48; H, 7,13; N, 7,34.
Encontrado: C, 53,57; H, 7,40; N, 7,31.
[\alpha]^{25}_{D} +6,85 (c 1,27, MeOH).
A una mezcla de
3-(1-(S)-BOC-azetidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(1,00 g, 2,80 mmoles),
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (98 mg, 0,14
mmoles) en tolueno, se añadió tributil(vinil)estaño
(0,98 ml, 3,36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó
a 90ºC durante 5 h. El disolvente se evaporó. El residuo se sometió
a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para
proporcionar un aceite (605 mg, 71%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,48 (s, 9H), 1,86-1,90 (m, 2H),
2,00-2,10 (m, 2H). 3,40 (m, 1H), 3,94 (m, 1H),
4,10-4,24 (m, 2H), 5,38 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,83
(d, 1H, J = 17,5 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5 Hz), 7,38 (m,
1H), 8,20 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 305
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (312 mg, 0,91
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:0,3:0 a 10:1:0,04) para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (126 mg, 57%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,58 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 3,00
(m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,88-4,02 (m, 2H), 5,38 (d,
1H, J = 11,0 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 6,68 (dd, 1H, J =
11,0, 17,5 Hz), 7,22 (m, 1H), 8,20 (m, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 205
(M+8).
A una solución de
5-etenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
de la etapa b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: p.f. 97ºC (desc.). RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 1,97
(m, 1H), 2,04-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,42 (t,
2H, J = 7,0 Hz), 4,17 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H, J = 7,5, 10,5 Hz), 4,61
(dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 6,13 (d, 1H,
J = 17,5 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 3,0
Hz), 8,39 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,48 (s, 1H). EM (CI/NH_{3}) m/z
205 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{12}H16N_{2}O\cdot2 HCl: C, 52,00; H, 6,55; N, 10,11.
Encontrado: C, 52,22; H, 6,42; N, 9,87.
[\alpha]^{25}_{D} +22,5 (c 0,68, MeOH).
A una mezcla de
3-(1-(S)-BOC-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(1,00 mg, 2,65 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (93 mg,
0,13 mmoles) en tolueno, se añadió
tributil(vinil)estaño (0,93 ml, 3,19 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90ºC durante 16 h. El
disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1 a 2:1) para proporcionar un
aceite (720 mg, 84%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,42 (s, 9H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,88 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 3,0, 10,0 Hz), 4,28-4,40
(m, 1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 5,50 (d, 1H, J = 10,5
Hz), 5,80 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5 Hz),
7,44 (d, 1H, 13,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3})
m/z 325 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (317 mg, 0,99
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La solución se templó a la temperatura ambiente
y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la neutralización con
NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:0,3:0 a 10:1:0,04)
para proporcionar un aceite de color amarillo claro (125 mg, 75%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,24-2,34 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,82 (m, 1H),
4,08-4,20 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,48 (d, 1H, J =
10,5 Hz), 5,78 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5
Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 225 (M+H)^{+}.
A una solución de
3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-etenilpiridina
de la etapa b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: p.f. 121ºC (desc.); RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,70 (c, 2H, J = 8,5 Hz), 4,03-4,21 (m, 2H), 4,45
(d, 2H, J = 4,0 Hz), 4,96 (m, 1H), 5,60 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,94
(d, 1H, J = 17,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5 Hz), 7,74 (d, 1H,
J = 3,0 Hz). 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 225
(M+H)^{+}, 242 (M+NH_{4})^{+}. Anal. Calculado
para C_{11}H13ClN_{2}O\cdot1,1 HCl: C, 49,90; H, 5,37; N,
10,58. Encontrado: C, 49,84; H, 5,25; N, 10,27.
[\alpha]^{25}_{D} -9,9 (c 2,0, MeOH).
A
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-(5,5-dimetil-1,3-hexadieno)piridina
(0,44 g, 1,52 mmoles) en ácido fórmico (88%, 3,5 ml) se añadió
formaldehído (37%, 9 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 6 h. La mezcla se enfrió y se alcalinizó con NaOH acuoso al
10% a pH 11, la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,5 a 10:1 para proporcionar un aceite de
color amarillo claro (312 mg, 73%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,08 (s, 9H), 2,04-2,16 (m, 2H), 3,40
(s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,36-3,50 (m, 2H), 4,03 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,16 (dd, 1H, J = 10,0,
16,0 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 40,0, 16,0
Hz), 7,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H, J = 2,5 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,0
Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 287 (M+H)^{+}.
A una solución del compuesto de la etapa b
anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en
Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título:
p.f. 143-145ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,60-2,80 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,31
(m, 1H), 4,48-4,60 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,18 (d,
1H, J = 15,5 Hz), 6,34 (dd, 1H, J = 10,0, 16,5 Hz), 6,57 (d, 1H, J =
16,0 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 10,0, 15,5 Hz), 7,86 (ancho, s, 1H),
8,27 (ancho, s, 1H), 8,35 (ancho, s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 287
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{18}H_{26}N_{2}O\cdot2,2 HCl: C, 58,97; H, 7,75; N, 7,64.
Encontrado: C, 59,10; H, 7,63; N, 7,66.
[\alpha]^{25}_{D} -19,9 (c 0,98, MeOH).
A una mezcla de
3-(1-(R)-BOC-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(1,00 g, 2,55 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (90 mg,
0,12 mmoles) en tolueno, se añadió
tributil(vinil)estaño (0,89 ml, 3,06 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90ºC durante 16 h. El
disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,1 a 10:0,3) para
proporcionar un aceite (610 mg, 71%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 1,84-1,98 (m, 2H),
2,98-2,08 (m, 2H), 3,28-3,44 (m,
2H), 3,94 (m, 1H), 4,04-4,24 (m, 2H), 5,50 (d, 1H, J
= 11,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 11,0, 17,0
Hz), 7,38 (m, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z
339 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior se trató con
HCl 4,0 M (en 1,4-dioxano) para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 182-184ºC; RMN H^{1}
(D_{2}O) \delta 1,99 (m, 1H), 2,04-2,44 (m, 2H),
2,31 (m, 1H), 3,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,14 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H,
J = 7,5, 10,5 Hz), 4,50 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 5,61 (d, 1H, J =
11,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5
Hz), 7,70 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 3,0 Hz): EM
(CI/NH_{3}) m/z 239 (M+H)^{+}, 256
(M+NH_{4})^{+}. Anal. Calculado para
C_{19}H15ClNO\cdot1,1 HCl: C, 51,69; H, 5,82: N, 10,04.
Encontrado: C, 51,80; H, 5,52; N, 9,64.
[\alpha]^{25}_{D} -14,3 (c 0,52, MeOH).
Al producto de 167a (328 mg, 0,97 mmoles) se
añadieron ácido fórmico (88%, 3 ml) y formaldehído (37%, 6 ml). La
mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante 6 h. Después de enfriar
a la temperatura ambiente, la mezcla se alcalinizó con NaOH acuoso
al 10%. La solución se extrajo después con CH_{2}Cl_{2} (3X),
las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}, 10:0,3 a 10:1) para proporcionar un aceite (130
mg, 53%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,70-1,90 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,48
(s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 5,48 (d, 1H, J =
10,5 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5
Hz), 7,40 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 253 (M+H)^{+}.
A una solución de
6-cloro-5-etenil-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
173-175ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,04-2,18 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,04
(s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H, J
= 6,0, 11,0 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J =
11,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 11,0, 17,5
Hz), 7,73 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 253 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{13}H_{17}ClN_{2}O\cdot1,1 HCl: C, 53,32; H, 6,23; N,
9,57. Encontrado: C, 53,51; H, 6,48; N, 9,20.
[\alpha]^{25}_{D} +7,4 (c 0,66, MeOH).
A 5-pirimidina (6,36 g, 40
mmoles) en tolueno (120 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (444 mg, 1%) y
bis(tributil)estaño (26,2 ml, 52 mmoles), la mezcla
se agitó y se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se
evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para proporcionar un aceite de color
amarillo (3,36 g, 23%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
0,90 (t, 9H, J = 7,5 Hz), 1,16 (t, 6H, J = 7,5 Hz),
1,28-1,40 (m, 6H), 1,50-1,60 (m,
6H), 7,26 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 371
(M+H)^{+}.
A la solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(400 mg, 1,1 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (40 mg, 1%) y
tributil(pirimidinil)estaño (0,51 g, 1,38 mmoles). La
mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para proporcionar un aceite (500 mg,
100%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
1,85-2,00 (m, 2H), 2,00-2,10 (m,
2H), 3,34-3,44 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,14 (m, 1H),
4,24 (m, H), 7,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,88 (s, 2H),
9,28 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 391 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa b anterior se trató con
HCl 4,0 M en 1,4-dioxano para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 230ºC (desc.); RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 1,96 (m, 1H), 2,04-2,40 (m, 2H), 2,29 (m,
1H), 3,42 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,14 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H, J = 7,5,
10,5 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 8,23 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 9,00 (s, 2H), 9,23 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 291 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C14H15ClN_{4}O\cdotHCl: C, 50,27; H, 4,88; N, 16,75. Encontrado:
C, 50,10; H, 4,69; N, 16,46. [\alpha]^{25}_{D} -9,61
(0,77, MeOH).
El producto de 169b (323 mg, 1,2 mmoles) se
disolvió en H_{2}O (5 ml). A la solución se añadieron ácido
acético (0,38 ml), formaldehído (37%, 0,33 ml) y cianoborohidruro
de sodio (0,24 g, 4,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 h. Tras la neutralización con NaOH
acuoso al 10%, la capa orgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y
se sometieron a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,3 a 10:1) para proporcionar un aceite
(80,6 mg, 24%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,04-2,16 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,90 (m, 1H),
3,38-3,50 (m, 2H), 4,07 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,28
(m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,87 (s, 2H), 9,28 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 291 (M+H)^{+}.
A una solución de
6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-(5-pirimidinil)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
143-144ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,56-226 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,26 (m, 1H),
4,44-4,58 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 3.O Hz), 9,00 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 291 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C14H15ClN_{4}O\cdotHCl: C, 51,39; H, 4,93; N, 17,12.
Encontrado: C, 51,51; H, 4,80; N, 16,82.
[\alpha]^{25}_{D} -16,33 (c 0,74, MeOH).
A la solución de
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromopizidina
(580 mg, 1,69 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 1%) y
tributil(pirimidinil)estaño (0,75 g, 2,03 mmoles). La
mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:3) para proporcionar un aceite (450 mg,
78%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
2,30-2,44 (m, 2H), 3,88-3,96 (m,
2H), 4,22 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,44
(m, 2H), 8,98 (s, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 343
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (450 mg, 1,32
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:0,3:0 a 10:1:0,04) para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (72 mg, 23%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,32-2,56 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,82 (m, 1H),
4,12-4,24 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 8,42
(d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,96 (s, 2H), 9,27
(s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 243 (M+H)^{+}.
A una solución de
3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-(5-pirimidinil)piridina
de la etapa b anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: p.f. 185ºC (desc.); RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,64-2,78 (m, 2H), 3,59 (m, 1H),
4,08-4,22 (m, 2H), 4,52 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,97
(m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 9,11
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,17 (d, 1H, J = 17,5 Hz); EM (CI/NH_{3})
m/z 243 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{13}H_{14}N_{4}O.2 HCl\cdotH_{2}O: C, 46,86; H, 5,44; N,
16,81. Encontrado: C, 47,08; H, 5,50; N, 16,79.
[\alpha]^{25}_{D} -6,32 (c 0,56, MeOH).
A la solución de
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(500 mg, 1,1 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (50 mg, 1%) y
tributil(pirimidinil)estaño (0,64 g, 1,72 mmoles). La
mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:3) para proporcionar un aceite (500 mg,
100%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
2,26-2,42 (m, 2H), 3,84-3,92 (m,
2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 8,22 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,88 (s, 2H), 9,28 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 377 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa b anterior (530 mg, 1,14
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:0,3:0 a 10:1:0,04) para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (410 mg, 100%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,60-2,74 (m, 2H), 4,00-4,10 (m,
2H), 4,34-4,44 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J
= 3,0 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,86 (s, 2H), 9,28 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}.
A una solución de
3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-(5-pirimidinil)piridina
de la etapa c anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno
(1,0 M en Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto
del título: p.f. 144ºC (desc.); RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,70 (c, 2H, J = 8,5 Hz), 4,04-4,18 (m, 2H), 4,48
(d, 2H, J = 4,0 Hz), 4,97 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,28
(d, 1H, J = 3,0 Hz), 9,00 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); EM (CI/NH_{3})
m/z 278 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{13}H13ClN_{4}O\cdot1,5 HCl\cdot0,1 H_{2}O C, 46,86; H,
4,45; N, 16,81. Encontrado: C, 47,11; H, 4,63; N, 16,42.
[\alpha]^{25}_{D} -9,2º (c 0,25, MeOH).
A la solución de
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloro-piridina
(400 mg, 1,1 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (40 mg, 1%) y
tributil(pirimidinil)estaño (0,51 g, 1,38 mmoles). La
mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para proporcionar un aceite (335 mg, 80%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
1,85-2,00 (m, 2H), 2,00-2,10 (m,
2H), 3,38 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 7,40
(s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,88 (s, 2H), 9,28 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 277 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior se trató con
HCl 4,0 M (en 1,4-dioxano) para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 210ºC (desc.); RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 1,98 (m, 1H), 2,04-2,22 (m, 2H), 2,30 (m,
1H), 3,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H, J = 8,0,
11,0 Hz), 4,52 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 8,23 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 9,00 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 291 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C14H15ClN_{4}O\cdot1,2 HCl: C, 50,27; H, 4,88; N, 16,75.
Encontrado: C, 50,60; H, 4,83; N, 16,56.
[\alpha]^{25}_{D} -8,24 (c 0,68, MeOH).
A la solución de
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(670 mg, 1,88 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (70 mg, 1%) y
tributil(pirimidinil)estaño (0,84 g, 2,26 mmoles). La
mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para proporcionar un aceite (473 mg,
71%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,44 (s, 9H),
1,88-2,00 (m, 2H), 2,05 (m, 1H),
3,30-3,48 (m, 2H), 4,04 (m, 1H),
4,10-4,22 (m, 2H), 4,30 (m, H), 7,64 (s, 1H), 8,42
(d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,45 (s, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 9,01 (s,
1H), 9,27 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 357 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior se trató con
HCl 4,0 M (en 1,4-dioxano) para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 110-112ºC; RMN H^{1}
(D_{2}O) \delta 2,06 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 2H),
2,31 (m, 1H), 3,42 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H,
J = 8,0, 10,5 Hz), 4,67 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz), 8,37 (s, 1H),
8,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,17 (s, 2H), 9,28 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 357 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C14H16N_{4}O\cdot3 HCl: C, 45,98; H, 5,24; N, 15,32. Encontrado:
C, 46,33; H, 5,61; N, 14,93. [\alpha]^{25}_{D} +4,86
(c 3,1, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(1,0 g, 2,6 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadieron NEt_{3} (1
ml), yoduro de cobre (I) (50 mg, 10%),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (305 mg, 10%) y
(trimetilsilil)acetileno (0,45 ml, 3,18 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 5:1 a 2:1) para proporcionar un aceite (770 mg, 74%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,20-2,40 (m, 2H), 3,80-3,92 (m,
2H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 395
(M+H)^{+}.
Al producto de la etapa a anterior (760 mg, 1,93
mmoles) en MeOH (20 ml) se añadió carbonato de potasio (293 mg, 2,12
mmoles). Se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 6 h. Se
añadió EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (3X). Las
capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para
proporcionar el producto bruto (610 mg, 98%).
El producto de la etapa b anterior (605 mg, 1,88
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:0,3:0 a 10:1:0,03) para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (265 mg, 64%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,26
(m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,74 (m, 1H),
3,98-4,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 223
(M+H)^{+}.
A una solución del compuesto obtenido de la etapa
c anterior en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en
Et_{2}O) cuidadosamente para proporcionar el compuesto del
título: p.f. 90ºC (desc.); RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 2,63 (c,
2H, J = 8,5 Hz), 4,06-4,18 (m, 2H), 4,22 (d, 2H, J =
9,0 Hz), 4,97 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,19 (d, 1H, J =
3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 223 (M+H)^{+}, 240
(M+NH_{4})^{+}. Anal. Calculado para
C_{11}H11ClN_{2}O\cdot1,3 HCl\cdot0,1 H_{2}O: C, 48,60; H,
4,63; N, 10,30. Encontrado: C, 48,70; H, 4,81; N, 10,01.
[\alpha]^{25}_{D} -20,6 (c 0,50, MeOH).
A
5-bromo-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(948 mg, 2,66 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (15 mg) y
aliltributilestaño (0,18 ml, 0,56 mmoles). La mezcla se agitó y se
sometió a reflujo durante dos días. El disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc,
5:1 a 1:1) para proporcionar un aceite (617 mg, 73%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,96 (m, 1H),
2,04-2,20 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 3,42 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J =
8,0, 10,5 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz),
5,12-5,22 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,23
(s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/e 219
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior se trató con
HCl 4,0 M (en 1,4-dioxano) para proporcionar el
compuesto del título: RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 1,95 (m, 1H),
2,04-2,40 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,42 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 3,55 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 3,5, 8,0 Hz),
4,31 (dd, 1H, J = 8,0, 10,5 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz),
5,22 (dd, 1H, J = 1,5, 10,0 Hz), 5,98-6,05 (m, 2H),
7,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 219 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{13}H_{18}N_{2}O\cdot2,4 HCl: C, 51,06; H, 6,72; N, 9,16.
Encontrado: C, 51,17; H, 6,67; N, 9,49.
[\alpha]^{25}_{D}, +11,29 (c 3,6, MeOH).
Al producto del Ejemplo 176a (355 mg, 1,12
mmoles) se añadieron ácido fórmico (88%, 3,3 ml) y formaldehído
(37%, 6,6 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante 16 h.
Después se enfrió a la temperatura ambiente y se alcalinizó con
NaOH acuoso al 10% a pH 11. La solución se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X), las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,3 a 10:1) para proporcionar
un aceite (250 mg, 96%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,60-1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,48
(s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,36-3,42 (m,
2H), 3,94 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 1H),
4,88-4,96 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 8,06
(m, 1H), 8,16 (m, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 233
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-alil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
65-67ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,00-2,17 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,05
(s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,56 (dd, 2H, J = 3,5, 7,0 Hz), 3,77 (m,
1H), 3,95 (m, 1H), 4,44 (dd, 1H, J = 6,0, 11,0 Hz), 4,60 (dd, 1H, J
= 1,0, 11,0Hz), 5,18-5,24 (m, 2H), 6,04 (m, 1H),
7,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 232
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para C14H_{20}N_{2}O\cdot2
HCl\cdotH_{2}O: C, 52,02; H, 7,48; N, 8,67. Encontrado: C,
52,15; H, 7,42; N, 8,72. [\alpha]^{25}_{D} -4,77 (c
2,41, MeOH).
A
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(1,0 g, 2,65 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (100 mg) y
aliltributilestaño (0,99 ml, 3,18 mmoles). La mezcla se agitó y se
sometió a reflujo durante dos días. El disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc,
5:1 a 1:1) para proporcionar un aceite (750 mg, 83%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,20-2,40 (m, 2H), 3,43 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,88
(t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,12 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H),
5,10-5,20 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 7,18 (d, J = 3,0
Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 339
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (749 mg, 2,21
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2,3 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:0,3:0 a 10:1:0,03) para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (365 mg, 69%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,30 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,40-3,52 (m, 3H), 3,73
(c, 1H, J = 8,0 Hz), 3,98-4,08 (m, 2H), 4,30 (m,
1H), 5,06-5,20 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 7,14 (d, 1H, J
= 3,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 239
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-alil-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloropiridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
90-92ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 2,70 (c,
2H, J = 8,5 Hz), 3,52 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,02-4,20
(m, 2H), 4,42 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,93 (m, 1H),
5,08-5,22 (m, 2H), 5,99 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 239
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{12}H15ClN_{2}O\cdot1,4 HCl: C, 49,34; H, 5,70; N, 9,67.
Encontrado: C, 49,99; H, 5,78; N, 9,41.
[\alpha]^{25}_{D} -6,9 (c 0,6, MeOH).
El producto del Ejemplo 178a (288 mg, 1,2 mmoles)
se disolvió en H_{2}O (5 ml). Después se añadieron a la solución
ácido acético (0,35 ml), formaldehído (37%, 0,35 ml) y
cianoborohidruro de sodio (0,25 g, 4,1 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la capa orgánica se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se
secaron, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,3 a 10:1) para proporcionar un aceite
(250 mg, 82%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,04-2,16 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,40
(m, 1H), 3,42-3,50 (m, 3H), 4,00 (d, 1H, J = 5,0
Hz), 5,08-5,20 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J
= 3,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 253
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-alil-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
109-111ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,58-2,70 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,52 (d, 2H, J =
6,5 Hz), 4,00 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,40-4,54 (m,
2H), 4,84 (m, 1H), 5,10-5,22 (m, 2H), 6,05 (m, 1H),
7,50 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 254 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para C_{13}H_{17}ClN_{2}O.HCl: C, 53,99; H, 6,27; N, 9,69. Encontrado: C, 53,73; H, 6,01; N, 9,57. [\alpha]^{25}_{D} -22,55 (c 2,2, MeOH).
Anal. Calculado para C_{13}H_{17}ClN_{2}O.HCl: C, 53,99; H, 6,27; N, 9,69. Encontrado: C, 53,73; H, 6,01; N, 9,57. [\alpha]^{25}_{D} -22,55 (c 2,2, MeOH).
A la solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(450 mg, 1,47 mmoles) en tolueno (15 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (45 mg, 1%)
y tributil(pirimidinil)estaño (0,65 g, 1,76 mmoles).
La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 24 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,3 a 10:1) para proporcionar
un aceite (163 mg, 36%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,62 (m, 1H), 1,68-1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,32
(m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,12 (m, 1H),
3,98-4,06 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,87 (s, 2H), 9,29 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 305
(M+H)^{+}.
A una solución de
6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-(5-pirimidinil)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
195-197ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,02-2,18 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,05
(s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H, J
= 6,0, 11,0 Hz), 4,57 (dd, 1H, J = 3,0, 10,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,99 (s, 2H), 9,21 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{15}H_{17}ClN_{4}O\cdot1,6 HCl\cdot0,1 H_{2}O: C,
49,37; H, 5,19; N, 15,35. Encontrado: C, 49,55; H, 5,13; N, 15,02.
[\alpha]^{25}_{D} +8,1 (c 1,2, MeOH).
A
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(0,95 g, 2,77 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (100 mg) y
aliltributilestaño (1,72 ml, 5,54 mmoles). La mezcla se agitó y se
sometió a reflujo durante dos días. El disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc,
5:1 a 1:1) para proporcionar un aceite (250 mg, 30%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,22-2,42 (m, 2H), 3,37 (d, 2H, J = 7,0 Hz),
3,87-3,92 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50
(m, 1H), 5,07-5,17 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,07 (m,
1H), 8,08 (m, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z
305 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (250 mg, 0,82
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (1,1 ml). La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso al 10%, la mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a
cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:0,3:0 a 10:1:0,03) para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (365 mg, 69%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,28 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,37 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,52 (m, 1H),
3,76 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,06-5,16
(m, 2H), 5,94 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,18
(d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 239
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-alil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: RMN
H^{1} (D_{2}O) \delta 2,70 (c, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (d, 2H,
J = 6,5 Hz), 4,02-4,20 (m, 2H), 4,44 (d, 2H, J =
4,5 Hz), 4,95 (m, 1H), 5,12-5,20 (m, 2H), 6,05 (m,
1H), 7,53 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 205 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{12}H16N_{2}O\cdot2 HCl\cdot0,2 H_{2}O: C, 54,14; H,
6,82; N, 10,52. Encontrado: C, 54,30; H, 6,82; N, 10,49.
[\alpha]^{25}_{D} -3,5 (C 0,63, MeOH).
A la solución de
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina
(390 mg, 1,27 mmoles) en tolueno (15 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (40 mg, 1%)
y tributil(pirimidinil)estaño (0,57 g, 1,53 mmoles).
La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 h. El
disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,3 a 10:1) para proporcionar
un aceite (193 mg, 50%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,62 (m, 1H), 1,68-1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,32
(m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,12 (m, 1H),
3,98-4,06 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,87 (s, 2H), 9,29 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 305
(M+H)^{+}.
A una solución de
6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(5-pirimidinil)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
200-202ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,03-2,17 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,05
(s, 3H). 3,13 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H, J =
6,0, 11,0 Hz), 4,58 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 8,25 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 9,00 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 306 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{15}H_{17}ClN_{4}O\cdot1,4 HCl: C, 50,63; H, 5,21; N,
15,75. Encontrado: C, 50,66; H, 4,94; N, 15,40.
[\alpha]^{25}_{D} -8,16 (c 8,7, MeOH).
A
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(2,0 g, 5,14 mmoles) en tolueno (15 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (15 mg) y
aliltributilestaño (3,2 ml, 10,2 mmoles). La mezcla se agitó y se
sometió a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc,
5:1 a 1:1) para proporcionar un aceite (2,0 g, 100%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,24-1,40 (m, 2H),
1,46 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,38 (m,
1H), 3,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,90 (m, 1H), 4,16 (m, 2H),
5,10-5,20 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,96
(d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/e 352
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-alil-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: RMN
H^{1} (D_{2}O) \delta 1,94 (m, 1H), 2,04-2,22
(m, 2H), 2,30 (m, 1H), 3,42 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,51 (d, 2H, J = 7,0
Hz), 4,10 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = 7,5, 10,5 Hz), 4,45 (dd, 1H, J
= 3,5, 11,0 Hz), 5,06-5,20 (m, 2H), 6,04 (m, 1H),
7,45 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 353 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{13}HI7ClN_{2}O\cdot1,4 HCl: C, 51,40; H, 6,10; N, 9,22.
Encontrado: C, 51,71; H, 5,92; N, 8,89.
[\alpha]^{25}_{D} + 16,7º (c 21,5, MeOH).
Al producto del Ejemplo 183a (505 mg, 1,43
mmoles) se añadieron ácido fórmico (88%, 4,6 ml) y formaldehído
(37%, 9,2 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70ºC
durante 6 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la
mezcla se neutralizó con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,2 a 10:0,5) para
proporcionar un aceite (275 mg, 72%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,70-1,88 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,30
(m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,12 (m, 1H),
3,40-3,47 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H, J = 5,5, 9,0 Hz),
3,98 (dd, 1H, J = 5,5, 9,0 Hz), 5,14 (m, 2H),
5,86-6,00 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,94
(d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 267
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-alil-6-cloro-3-(1-metil-2(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
150-152ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,02-2,18 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,04
(s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,52 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,74 (m, 1H), 3,95
(m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 6,0, 11,5 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 3,0,
11,0 Hz), 5,12 (dd, 1H, J = 2,0, 17,5 Hz), 5,20 (dd, 1H, J = 1,5,
10,0 Hz), 6,04 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J =
3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 267 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para C14H_{19}ClN_{2}O\cdot1,1 HCl: C, 54,80; H, 6,60; N, 9,19. Encontrado: C, 54,98; H, 6,37; N, 8,98.
[\alpha]^{25}_{D} -6,62 (c 1,5, MeOH).
Anal. Calculado para C14H_{19}ClN_{2}O\cdot1,1 HCl: C, 54,80; H, 6,60; N, 9,19. Encontrado: C, 54,98; H, 6,37; N, 8,98.
[\alpha]^{25}_{D} -6,62 (c 1,5, MeOH).
A
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(1,0 g, 2,57 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadieron
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (15 mg) y
aliltributilestaño (1,6 ml, 5,1 mmoles). La mezcla se agitó y se
sometió a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc,
5:1 a 1:1) para proporcionar un aceite (660 mg, 73%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,24-1,40 (m, 2H),
1,46 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,38 (m,
1H), 3,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,90 (m, 1H), 4,16 (m, 2H),
5,10-5,20 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,96
(d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 352
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
A una solución de
5-alil-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-6-cloropiridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en
1,4-dioxano) cuidadosamente para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 90-92ºC; RMN H^{1}
(D_{2}O) \delta 1,92 (m, 1H), 2,02-2,20 (m,
2H), 2,27 (m, 1H), 3,40 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,49 (d, 2H, J = 6,5
Hz), 4,11 (m, 1H), 4,21 (dd, 1H, J = 7,5, 10,5 Hz), 4,43 (dd, 1H, J
= 3,5, 10,5 Hz), 5,10 (dd, 1H, J = 1,5, 17,0 Hz), 5,18 (dd, 1H, J =
2,0, 10,0 Hz), 6,03 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,98 (d, 1H,
J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 253 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{13}H_{17}ClN_{2}O\cdot2 HCl\cdot0,8
H_{2}O: C, 45,91; H, 6,11; N, 8,24. Encontrado: C, 45,90; H,
6,36; N, 8,20. [\alpha]^{25}_{D} -11,2 (c 1,4,
MeOH).
A una mezcla de
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
(0,25 g, 0,68 mmoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg,
1%), carbonato de sodio acuoso (2,0 M, 1 ml) en tolueno (10 ml), se
añadió ácido fenilborónico (0,108 g, 0,89 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 90ºC durante 16 h. El disolvente
se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 2:1) para proporcionar un aceite (0,20 g,
78%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 4H), 1,58
(s, SH), 2,24-2,40 (m, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 7,5
Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 3,0, 10,0 Hz), 4,36 (m, 1H), 4,52 (m, 1H),
7,27 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,45 (s, 5H), 8,12 (d, 1H, J = 3,0 Hz);
EM (CI/NH_{3}) m/z 347 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior (192 mg, 0,82
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 min. Después se templó a la temperatura ambiente y se
mantuvo agitando durante 30 min. Tras la neutralización con NaOH
acuoso al 10%, la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron y se sometieron a cromatografía (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:0,3:0 a 10:1:0,03) para
proporcionar un aceite de color amarillo claro (365 mg, 69%): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,30 (m, 1H), 2,40 (m, 1H),
3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 7,22 (m,
1H), 7,42 (m, SH), 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z
239 (M+H)^{+}.
A una solución de
3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-fenil-piridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
143-145ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 2,70 (c,
2H, J = 8,5 Hz), 4,02-4,22 (m, 2H), 4,46 (d, 2H, J
= 4,5 Hz), 4,97 (m, 1H), 7,57 (s, 5H), 7,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz),
8,19 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 275
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{15}H15ClN_{2}O\cdot1,4 HCl: C, 55,30; H, 5,07; N, 8,60.
Encontrado: C, 55,19; H, 5,25; N, 8,52.
[\alpha]^{25}_{D} +9,4 (c 0,8, MeOH).
Se disolvió
1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetanol
(10,0 g, 49,7 mmoles en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC. Después se
añadieron NEt_{3} (27,6 ml, 0,20 moles) y cloruro de
p-toluenosulfonilo (19,0 g, 99,4 mmoles). La mezcla
de reacción se templó a la temperatura ambiente y se agitó durante
16 h. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La mezcla se lavó con
H_{2}CO_{3} acuoso saturado, K_{2}CO_{3} (200 ml), agua
(150 ml), salmuera (25 ml) y se secó (MgSO_{4}). La capa orgánica
se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 90:10) para proporcionar un aceite de color amarillo
(15,9 g, 90%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s,
9H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,43 (s, 3H),
3,20-3,40 (m, 2H), 3,80-4,02 (m,
2H), 4,10 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,78 (s, 1H),
8,00 (s, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 356 (M+H)^{+}.
A una solución de
5-acetoxi-2-cloro-3-metilpiridina
(1,80 g, 8,9 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió carbonato de potasio
(1,4 g, 10,1 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a la
temperatura ambiente durante 2,5 h. El disolvente se evaporó. El
residuo se disolvió después en DMF, y se añadió
1-BOC-2-(S)-metiltoluenosulfonato-pirrolidina
(2,0 g, 5,63 mmoles) del apartado a anterior. La mezcla de reacción
se agitó a 60ºC durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo
se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 10:1 a
3:1) para proporcionar un aceite (850 mg, 30%): RMN H^{1} \delta
1,47 (s, 9H), 1,80-2,00 (m, 2H),
2,00-2,08 (m, 2H), 2,34 (s, 3H),
3,24-3,44 (m, 2H), 3,92 (m, 1H),
4,02-4,20 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J =
2,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 227 (M+H)^{+}.
A
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-6-cloro-5-metilpiridina
(830 mg, 2,57 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadió
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) (83 mg) y aliltributilestaño (1,3 ml, 5,1 mmoles). La mezcla
se agitó y se sometió a reflujo durante 16 h. El disolvente se
evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1 a 3:2) para proporcionar un aceite (450 mg,
57%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,47 (s, 9H), 1,62
(m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,34 (s,
3H), 3,30-3,46 (m, 2H), 3,90 (m, 1H),
4,04-4,20 (m, 2H), 5,37 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 6,20
(d, 1H, J = 17,0 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 11,0, 17,0 Hz), 7,02 (s
ancho, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 319
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa b anterior se trató con
HCl 4,0 M (en 1,4-dioxano) para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 168-170ºC; RMN H^{1}
(D_{2}O) \delta 1,96 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 2H),
2,28 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,41 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 4,12 (m, 1H),
4,33 (dd, 1H, J = 7,5, 10,5 Hz), 4,54 (dd, 1H, J = 3,5, 10,5 Hz),
5,85 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 7,00 (dd, 1H,
J = 11,0, 17,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 3,0
Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 218 (M+H)^{+}. Anal. Calculado
para C_{13}H_{18}N_{2}O\cdot1,3 HCl: C, 51,68; H, 6,77; N,
9,27. Encontrado: C, 51,63; H, 6,62; N, 9,35.
[\alpha]^{25}_{D} +10,7 (c 0,54, MeOH).
Al producto del Ejemplo 187c (570 mg, 1,79
mmoles) se añadieron ácido fórmico (88%, 5,7 ml) y formaldehído
(37%, 11,5 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70ºC
durante 6 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la
mezcla se neutralizó con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:0,2 a 10:0,5) para
proporcionar un aceite (227 mg, 55%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 1,70-1,98 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 2,37
(s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,96 (, 1H), 4,03
(m, 1H), 5,38 (dd, 1H, J = 2,0, 11,0 Hz), 6,18 (dd, 1H, J = 2,0,
18,0 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 11,0, 18,0 Hz), 6,98 (m, 1H), 8,16 (d,
1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 233 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a anterior se trató con
HCl 4,0 M (en 1,4-dioxano) para proporcionar el
compuesto del título: p.f. 50ºC (desc.); RMN H^{1} (D_{2}O)
\delta 2,04-2,38 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,45 (s,
3H), 3,05 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,41
(dd, 1H, J = 6,02 11,0 Hz), 4,57 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 5,75
(d, 1H, J = 11,0 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, J =
11,0, 18,0 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 233 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C14H_{20}N_{2}O.2 HCl\cdot0,8 H_{2}O: C, 52,60; H, 7,44; N,
8,76. Encontrado: C, 52,68; H, 7,43; N, 8,96.
[\alpha]D_{2}3 -8,03 (c 1,34, MeOH).
El producto del Ejemplo 186b (160 mg, 0,55
mmoles) se disolvió en H_{2}O (2 ml). Después se añadieron
cuidadosamente ácido acético (0,18 ml), formaldehído (37%, 0,16 ml)
y cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 6 h. Tras la neutralización con NaOH
acuoso saturado al 10%, la mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron a cromatografía (gel
de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 10:0,3:0 a 10:1:0,03)
para proporcionar un aceite de color amarillo claro (82 mg, 52%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,30 (m, 1H), 2,40 (m,
1H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,37 (m,
1H), 7,22 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 8,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}.
A una solución de
6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)-5-fenilpiridina
en Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
173-175ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta
2,60-2,78 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,25
(m, 1H), 4,60-4,78 (m, 2H),
7,56-7,60 (m, 6H), 8,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 289 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{16}H_{17}ClN_{2}O\cdot0,1 HCl: C, 58,43; H, 5,55; N,
8,52. Encontrado: C, 58,37; H, 5,56; N, 8,43.
[\alpha]D_{2}3 +40,37 (c 0,27, MeOH).
A una solución de
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-bromopiridina
(660 mg, 1,75 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadió NEt_{3} (0,7
ml), cobre (I) yodo (33 mg),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (201 mg) y
(trimetilsilil)acetileno (0,30 ml, 2,10 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 h. El disolvente
se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 5:1 a 2:1) para proporcionar un aceite (430 mg, 62%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,20-2,40 (m, 2H), 3,80-3,92 (m,
2H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 3,0
Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 395
(M+H)^{+}.
Al producto de la etapa a anterior (430 mg, 1,09
mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió carbonato de potasio (166 mg,
1,20 mmoles). Se dejó agitando a la temperatura ambiente durante 6
h. Se añadió EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con H_{2}O
(3X). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron
y se sometieron a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 5:1 a
3:1) para proporcionar un aceite (165 mg, 47%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,20-2,40 (m, 2H),
3,84-3,90 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50
(m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa b anterior (160 mg, 0,50
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se enfrió a 0ºC, después se
añadió cuidadosamente TFA (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó
a 0ºC durante 40 min. La mezcla se templó después a la temperatura
ambiente y se mantuvo agitando durante 30 min. Tras la
neutralización con NaOH acuoso saturado al 10%, la mezcla de
reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se sometieron
a cromatografía (gel de sílice; CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
10:0,3:0 a 10:1:0,03) para proporcionar un aceite de color amarillo
claro (85 mg, 77%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,26
(m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,74 (m, 1H),
3,98-4,04 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 223
(M+H)^{+}.
A una solución del compuesto obtenido antes en
Et_{2}O se añadió cloruro de hidrógeno (1,0 M en Et_{2}O)
cuidadosamente para proporcionar el compuesto del título: p.f.
155-157ºC; RMN H^{1} (D_{2}O) \delta 2,68 (c,
2H, J = 8,5 Hz), 4,10 (m, 2H), 4,41 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 4,94 (m,
1H), 7,75 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM
(CI/NH_{3}) m/z 223 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{11}H11ClN_{2}O\cdot1,4 HCl: C, 48,27; H, 4,57; N, 10,23.
Encontrado: C, 48,39; H, 4,52; N, 10,33. [\alpha]D_{2}3
+27,2 (c 0,36 MeOH).
La
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
del Ejemplo 69a (0,95 g, 2,4 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,14 g, 0,12
mmoles) se disolvieron en tolueno (50 ml) y desgasificó con
nitrógeno gas durante 5 min. Se añadió viniltributilestaño (0,78 ml,
2,67 mmoles) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 día. El
disolvente de reacción se evaporó y el residuo bruto se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexanos/EtOAc, 4:1) para proporcionar
el compuesto del título (0,69 g, 2,04 mmol, 85%). TLC Rf 0,3
(hexanos/EtOAc 4:1). EM (CI/NH_{3}) m/z 339 (M+H)^{+}. La
elución continuada proporcionó una cantidad minoritaria de
5,6-dietenilpiridina (0,044 g, 0,13 mmol, 5,5%):
TLC Rf 0,25 (hexanos/EtOAc 4:1); EM (CI/NH_{3}) m/e 331
(M+H)^{+}.
El compuesto del Ejemplo 191a (150 mg, 0,44
mmoles) se trató con HCl 4N (10 ml) en dioxano a 0ºC e
inmediatamente se dejó templar a temperatura ambiente. Al cabo de 30
min, la reacción se sofocó con Et_{2}O y se recogió el sólido
resultante, se enjuagó con Et_{2}O de nueva aportación y se secó a
vacío para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 0,38 mmol,
86%): p.f. 195-7ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD)
\delta 1,94 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,27 (m,
1H), 3,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,07 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H, J = 7,0,
11,9Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 12,0 Hz),
5,96 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 12,0, 17,0 Hz), 7,73
(d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z
239 (M+H)^{+}, 258 (M+NH_{4})^{+}. Anal.
Calculado para C_{12}H15ClN_{2}O\cdot2 HCl: C, 46,25; H,
5,50; N, 8,99. Encontrado: C, 46,08; H, 5,28; N, 8,82.
[\alpha]^{25}_{D} + 10,3 (c 0,65, MeOH).
El producto del Ejemplo 191a (150 mg, 0,44
mmoles) se trató con formalina (6 ml) y ácido fórmico (3 ml) a 80ºC
durante 4 h. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se
vertió cuidadosamente en una solución saturada de bicarbonato y el
producto se extrajo después en EtOAc. El EtOAc se lavó con agua y
se secó (MgSO_{4}). El producto bruto neutro se disolvió en
Et_{2}O y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (1 ml) y el sólido
resultante se filtró y se enjuagó con Et_{2}O de nueva aportación
para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 0,25 mmol, 56%):
p.f. 182-4ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta
2,02-2,25 (m, 3H), 2,34-2,45 (m,
1H), 3,08 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H, J =
7,0, 11,0 Hz), 4,52 (dd, 1H, J = 4,0, 11,0 Hz), 5,58 (dd, 1H, J =
1,0, 11,0 Hz), 5,99 (dd, 1H, J = 1,0, 17,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J =
11,0, 17,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 3,0 Hz);
EM (CI/NH_{3}) m/z 253 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para
C_{13}H_{17}ClN_{2}O\cdot1,2 HCl: C, 52,66; H, 6,19; N,
9,45. Encontrado: C, 52,46; H, 6,11; N, 9,16.
[\alpha]^{25}_{D} -5,0 (c 0,5, MeOH).
El subproducto del ejemplo 191a (77 mg, 0,23
mmoles) se trató con formalina (6 ml) y ácido fórmico (3 ml) a 80ºC
durante 4 h. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se
vertió cuidadosamente en una solución saturada de bicarbonato y el
producto se extrajo después en EtOAc. El EtOAc se lavó con agua y
se secó (MgSO_{4}). El producto bruto neutro se disolvió en
Et_{2}O y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (1 ml) y el sólido
resultante se filtró y se enjuagó con Et_{2}O de nueva aportación
para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 0,14 mmol, 61%):
p.f. 186-8ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta
5,89-2,36 (m, 4H), 3,38-3,44 (m,
2H), 4,11 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H, J = 8,0, 11,0 Hz), 4,61 (dd, 1H, J
= 4,0, 11,0 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 11,0
Hz), 6,09 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 17,0 Hz),
7,0-7,16 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,43 (d,
1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 231 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C14H_{18}N_{2}O\cdot2,5 HCl: C, 52,31; H,
6,43; N, 8,71. Encontrado: C, 52,33; H, 6,14; N, 8,47.
[\alpha]^{25}_{D} +6,7 (c 0,33, MeOH).
La
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina
del Ejemplo 69a (510 mg, 1,3 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (81 mg, 0,07 mmoles)
se disolvieron en tolueno (20 ml) y la solución se desgasificó
mediante una corriente de gas nitrógeno 5 min. Se añadieron CuI (25
mg, 0,13 mmoles) y trimetilsililacetileno (0,22 ml, 1,56 mmoles) y
la reacción se calentó a 90ºC durante 2 días. La mezcla bruta de
reacción se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexanos/EtOAc,
6:1) para proporcionar el compuesto del título (242 mg, 0,59
mmoles, 46%): TLC R_{f} 0,6 (2:1 hexanos/EtOAc); EM (CI/NH_{3})
m/z 409 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa a (154 mg, 0,38 mmoles)
se disolvió en MeOH (10 ml) y se trató con carbonato de potasio (57
mg, 0,42 mmoles) durante 2 h a la temperatura ambiente. La reacción
se vertió en EtOAc y se lavó y se secó (MgSO_{4}). TLC R_{f}
0,5 (hexanos/EtOAc 4:1). EM (CI/NH_{3}) m/z 337. El residuo se
trató con HCl 4N en dioxano, se enfrió previamente a 0ºC y se dejó
templar a la temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, la reacción se
sofocó mediante la adición de Et_{2}O y se recogió el sólido
resultante y se enjuagó con éter de nueva aportación para
proporcionar el compuesto del título (87 mg, 0,32 mmoles, 84%): TLC
R_{f} 0,6 (70:30:1 CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH); p.f.
214-6ºC; RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,91 (m,
1H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 3,38 (t, 2H,
J = 7 Hz), 4,03 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,20 (dd, 1H, J = 8,0, 10,0
Hz), 4,42 (dd, 1H, J = 3,0, 10,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,14
(d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 237 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para C_{12}H13ClN_{2}O\cdot1,2 HCl: C, 51,39;
H, 5,10; N, 9,99. Encontrado: C, 51,61; H, 4,91; N, 9,98.
[\alpha]^{25}_{D} +10 (c 0,67, MeOH).
El producto del Ejemplo 194a (240 mg, 0,59
mmoles) se trató con K_{2}CO_{3} como en el Ejemplo 194b
seguido, tras el tratamiento extractivo y la evaporación, del
tratamiento con ácido fórmico y ácido fórmico como en el Ejemplo
193 con calentamiento durante 2 h a 80ºC para proporcionar el
producto neutro (256 mg) que se disolvió en éter y se trató con HCl
1 N en éter para proporcionar el compuesto del título (92 mg, 0,32
mmoles, 54%): TLC R_{f} 0,25 (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 90:10:1);
p.f. 170 (desc.); RMN H^{1} (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
2,03-2,26 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,26
(m, 1H), 3,73 (s ancho, 1H), 3,90 (s ancho, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,32
(dd, 1H, J = 7,0, 11,0 Hz), 4,50 (dd, H, J = 3,0, 11,0 Hz), 7,70 (d,
1H, J = 3,0 Hz), 8,18 (d, H, J = 3,0 Hz); Anal. Calculado para
C_{13}H15N_{2}OCl \cdot 1,2 HCl: C, 53,02; H, 5,54; N, 9,51;
Encontrado: C, 52,82; H, 5,45; N, 9,2.
[\alpha]^{25}_{D} -8,1 (c 0,54, MeOH)
La
3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina
(25 g, 105 mmoles; preparada a partir de
2-hidroxi-5-nitropiridina
según el procedimiento de V. Koch y S. Schnatterer, Syntesis 1990,
499-501) se trató con la sal de sodio de malonato de
dietilo (17,6 ml, 116 mmoles) según el procedimiento de Odashima
et al Bull Chem Soc. Jpn 1993, 66, 797-803)
para proporcionar 17,1 g (78,8 mmoles, 75%) de un aceite de color
rojo oscuro: TLC R_{f} 05 (hexanos/EtOAc 4:1); RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 2,81 (s, 3H), 8,61 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 9,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
El compuesto de 196a (17,1 g. 78,8 mmoles) se
disolvió en HOAc (50 ml) y agua (150 ml) y se trató con polvo de
hierro (13,3 g, 236 mmoles) añadido en porciones a lo largo de 2 h.
La reacción se filtró y el producto filtrado se extrajo con EtOAc.
La torta del filtro se lavó también con EtOAc y todos los lavados
con EtOAc se combinaron y se extrajeron con bicarbonato 1 M seguido
de agua y se secaron (MgSO_{4}) para proporcionar 12,65 g (67,6
mmol, 86%) del producto amina: TLC R_{f} 0,25 (2:1 hexanos/EtOAc);
EM (CI/NH_{3}) m/z 187 (M+H)^{+}, 204
(M+NH_{4})^{+}.
El compuesto de l96b (12,6 g, 67 mmoles) se trató
con nitrito de t-butilo y eterato de trifluoruro de
boro seguido de anhídrido acético como describen Doyle y Bryker (J.
Org. Chem. 1979, 44, 1572-3) y Koch y Schnatterer
(Syntesis 1990, 499-501) para proporcionar el
compuesto del título (12,0 g, 52 mmoles, rendimiento 58%) tras la
cromatografía sobre sílice eluyendo con
hexanos-EtOAc (4:1). TLC R_{f} 0,5 (hexanos/EtOAc
2:1): EM (CI/NH_{3}) m/z 230
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
El compuesto de 196c se agitó con 75 ml de NaOH
al 15% a 0ºC y después y se dejó templar a la temperatura ambiente.
Al cabo de 1 h, la reacción se aciduló con HCl 6N con refrigeración
y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó
hasta hacerlo neutro, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para
proporcionar el compuesto del título (7,0 g, 37 mmol, 95%): TLC
R_{f} 0,25 (2:1 hexanos/EtOAc); EM (CI/NH_{3}) m/z 188
(M+H)^{+}, 207 (M+NH_{4})^{+}; RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,59 (s, 3H), 7,46 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
Se disolvió trifenilfosfina (6,3 g, 24 mmoles) en
THF (100 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con azodicarboxilato de
dietilo (3,8 ml, 24 mmoles) durante 15 min. Después se añadió el
compuesto de 196d (3g, 16 mmoles) seguido de
1-BOC-2-(S)-azetidinmetanol
(3,4 g, 18 mmoles) y la reacción se dejó templar lentamente a la
temperatura ambiente. Al cabo de 3 días, el disolvente se evaporó y
el residuo bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexanos/
EtOAc, 4:1) para proporcionar un aceite. El producto estaba
contaminado con un subproducto relacionado con el reactivo DEAD y se
recogió tal cual; con posterioridad el aislamiento del subproducto
reveló un -35% en peso de contaminación, el rendimiento calculado
fue del 70% (4,0 g, 11,2 mmoles): TLC R_{f} 0,6 (hexanos/EtOAc
1:1); EM (CI/NH_{3}) m/z 357 (M+H)^{+}.
El producto de 196e (1,0 g, 2,8 mmoles) e hidruro
de tributilvinilestaño (0,98 ml, 3,4 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (161 mg, 0,14 mmoles)
fueron tratados como en Ejemplo 191a para proporcionar el compuesto
del título (0,48 g, 1,58 mmoles, 56%) tras la cromatografía (gel de
sílice; hexanos/EtOAc, 4:1): EM (CI/NH_{3}) 305
\hbox{(M+H) ^{+} .}
La
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-etenil-6metilpiridina
(128 ml, 0,63 mmoles), cianoborohidruro de sodio (79 mg, 1,25
mmoles), formalina (37%, 1 ml) y HOAc (0,5 ml) se mezclaron en agua
(5 ml) durante 2 h. La reacción se vertió en CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaOH 1N, después H_{2}O y se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título (98
mg, 0,34 mmoles, 53%): p.f. 140-3ºC; RMN H^{1}
(CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 2,57-2,71 (m, 5H),
3,04 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J = 10,0, 19,0 Hz), 4,27 (m, 1H),
4,51-4,6 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,69 (d, 1H, J =
11,0Hz), 6,06 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 11,0, 17,0
Hz), 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz); Anal.
Calculado para C_{13}H15N_{2}O\cdot2,0 HCl\cdot0,3 H_{2}O:
C, 52,64; H, 7,00; N, 9,44; Encontrado: C, 52,66, H, 6,84; N,
9,82.
[\alpha]^{25}_{D} -25,0 (0,5, MeOH).
[\alpha]^{25}_{D} -25,0 (0,5, MeOH).
Se enfrió NaH (60% en aceite mineral) (40,9 g,
1,03 mmoles) en 800 ml de DMF a 0ºC y se añadió lentamente alcohol
bencílico (105 ml, 1,02 mol). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h a 20ºC, después se añadió
3,5-dibromopiridina (200,4 g, 846 mmoles) y la
mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se sofocó con NH_{4}Cl
saturado (500 ml), se diluyó con 400 ml de agua y se extrajo con
Et_{2}O (5 x 300 ml). Los extractos en Et_{2}O combinados se
lavaron con salmuera al 50% (6 x 300 ml) y se secaron (MgSO_{4}).
El disolvente se evaporó a vacío y el producto bruto se
recristalizó en Et_{2}O para proporcionar 161 g (72%) del
producto del título: p.f. 63-68ºC; RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 5,1 (s, 1H),
7,35-7,50 (m, 6H), 8,27-8,37 (m,
2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 264, 266 (M+H)^{+}.
El producto del Ejemplo 197a (41,3 g, 156
mmoles), bromuro de cobre(I) (22,43 g, 156 mmoles), MeOH
(275 ml), y NH_{3} líquido (50 ml) se combinaron en un reactor de
acero inoxidable y se calentó a 130ºC durante 24 h. La mezcla se
dejó enfriar a la temperatura ambiente, después se concentró. El
residuo se suspendió en 300 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 500 ml). Los extractos en
CH_{2}Cl_{2} combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron. El producto bruto se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 9:1 a 7:3) para
proporcionar el compuesto del título (15,6 g, 50%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 5,10 (s, 2H),
7,30-7,45 (m, 6H), 8,20-8,30 (m,
2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 201 (M+H)^{+}.
A eterato de trifluoruro de boro (9,3 ml, 75
mmoles) que había sido enfriado a -15ºC en N_{2} se añadió el
producto del Ejemplo 197b (10 g, 50 mmoles) disuelto en DME (100
ml). Se añadió nitrito de t-butilo (7,8 ml, 65
mmoles) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de
-5ºC. Al cabo de 10 minutos a -10ºC, la reacción se templó a 5ºC y
se agitó durante 30 min. Después se añadió pentano (200 ml) a la
mezcla de reacción, y el sólido se recogió mediante filtración por
succión, se lavó con Et_{2}O frío, y después se disolvió en DME
(150 ml). La solución resultante se calentó a 70ºC hasta que se
detuvo la evolución de N_{2}. El disolvente se eliminó a vacío, y
el residuo se suspendió en Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (150 ml)
y se extrajo con Et_{2}O (2x150 ml). La solución de Et_{2}O se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto bruto se
sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 6:1) para
producir el compuesto del título (2,0 g): RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 3,42 (s, 3H), 3,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,90 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 5,15 (s, 2H), 6,95 (s ancho, 1H),
7,38-7,45 (m, 5H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,95 (d, 1H,
J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 260 (M+H)^{+}, 277
(M+NH_{4})^{+}.
El producto del Ejemplo 197c (1,0 g, 3,86 mmoles)
en MeOH (10 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} en presencia
de Pd/C al 10% (50 mg) durante 4 h. La mezcla se filtró y se
concentró para proporcionar 650 mg (99%) del compuesto del título
en forma de un sólido de color blanco: RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 3,50 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,02 (t, 2H,
J = 6,0 Hz), 7,12 (s ancho, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,82 (d, 1H, J
= 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 170 (M+H)^{+},
187 (M+NH_{4})^{+}.
187 (M+NH_{4})^{+}.
Se disolvió trifenilfosfina (813 mg, 3,02 mmoles)
en THF (15 ml), se enfrió a 0ºC, y se trató con DEAD (0,5 ml, 3,02
mmoles) durante 15 minutos. Después se añadieron el compuesto del
Ejemplo 197d (300 mg, 1,78 mmoles) y se añadió
1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetanol
(428 mg, 2,13 mmoles), y la mezcla se dejó templar lentamente a la
temperatura ambiente. Al cabo de 16 h, el disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc,
4:1) para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 80%) en
forma de un aceite: RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40
(s, 9H), 2,00-2,07 (m, 2H),
2,25-2,32 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,75 (t, 2H, J =
6,0 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,15-4,25 (m,
4H), 4,52 (m, 1H), 6,98 (s ancho, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J
= 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 353 (M+H)^{+}.
A la
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-metoxi-etoxipiridina
de la etapa 197e (480 mg, 1,36 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se
añadió una solución de HCl en Et_{2}O, y la solución se agitó
durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó
en EtOH/Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título (215
mg): p.f. 182-184ºC; [\alpha]^{25}_{D}
+22,8 (c 0,56, MeOH); RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 1,98
(m, 1H), 2,00-2,06 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,00 (m,
1H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 4,15 (m, 1H), 4,30-4,35 (m, 2H), 4,52 (m, 1H),
7,15 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (s ancho, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z
253 (M+H), 279 (M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para
C_{13}H_{20}N_{2}O_{3}\cdot2,1 HCl: C, 47,48; H, 6,77; N,
8,52. Encontrado: C, 47,56; H, 6,83; N, 8,51.
A la
5-metoxietoxi-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina
del Ejemplo 197f (450 mg, 1,78 mmoles) se añadieron formaldehído
(37%, 8 ml) y ácido fórmico (88%, 4 ml), y la mezcla se calentó a
50ºC durante 4 h y después se dejó enfriar a la temperatura
ambiente. La mezcla se alcalinizó con NaHCO_{3} saturado y
después se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 2:1) para proporcionar
el compuesto del título (402 mg, 85%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 2,00-2,08 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 3,05
(s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J =
6,0 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,30-4,35 (m, 2H), 4,52 (m,
1H), 7,25 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (s ancho, 2H); EM (CI/NH_{3})
m/z 267 (M+H)^{+}.
A la
5-metoxietoxi-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinil-metoxi)piridina
de la etapa 198a (300 mg, 1,12 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se
añadió a solución de HCl en Et_{2}O, y la solución se agitó
durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó
en EtOH/Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título (225
mg, 95%): p.f. 196-197ºC;
[\alpha]^{25}_{D} +25,4º (c 0,61, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,05-2,15 (m, 4H),
2,65 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
3,85 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,25 (m, 1H), 4,62-4,66
(m, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,15 (s ancho,
2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 267 (M+H)^{+}; Anal. Calculado
para C14H_{22}N_{2}O_{3}\cdot2 HCl: C, 49,56; H, 7,13; N,
8,26. Encontrado: C, 49,68; H, 7,05; N, 8,18.
A eterato de trifluoruro de boro (9,3 ml, 75
mmoles) que había sido enfriado a -15ºC en N_{2} se añadió el
producto del Ejemplo 197b (10 g, 50 mmoles) disuelto en DME (100
ml). Se añadió nitrito de t-butilo (7,8 ml, 65
mmoles) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de
-5ºC. Al cabo de 10 min a -10ºC, la reacción se templó a 5ºC y se
agitó durante 30 min. Después se añadió pentano (200 ml) a la
mezcla de reacción, y el sólido se recogió mediante filtración por
succión, se lavó Et_{2}O frío, y después se disolvió en anhídrido
acético (150 ml). La solución resultante se calentó a 70ºC hasta
que se detuvo la evolución de N_{2}. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se suspendió en N_{2}CO_{3} acuoso saturado
(150 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 150 ml). El extracto en
Et_{2}O se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto
bruto se sometió a cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc, 6:1)
para producir el compuesto del título (2,0 g): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,35 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,15 (t,
1H, J = 3,0 Hz), 7,35-7,42 (m, 5H), 8,15 (d, 1H, J =
3,0 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 244
(M+H)^{+} 261 (M+NH_{4})^{+}.
El producto del Ejemplo 199a (2 g, 8,4 mmoles) se
disolvió en MeOH (15 ml), y se añadió K_{2}CO_{3} (600 mg, 4,34
mmoles). Tras el consumo completo de la sustancia de partida, la
solución se neutralizó mediante la adición de HCl acuoso (1N). La
mezcla acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 X 150 ml). Los extractos
orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El
producto bruto se trituró con hexano para proporcionar el compuesto
del título (1,3 g, 82%) en forma de un sólido de color blanco: RMN
H^{1} (DMSO, 300 MHz) \delta 5,15 (s, 2H), 6,80 (t, 1H, J = 3,0
Hz), 7,35-7,42 (m, 5H), 7,75 (d, 1H, J = 3,0 Hz),
7,85 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 9,95 (s ancho, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z
202 (M+H)^{+}, 219 (M+H)^{+}.
Se disolvió
1-BOC-(S)-azetidinmetanol (36,5 g,
0,195 mol) en CH_{2}Cl_{2} (195 ml) seguido de la adición de
NEt_{3} (35,6 ml, 0,255 mol) y después cloruro de toluenosulfonilo
(48,5 g, 0,254 mol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 h. Se añadió rápidamente una solución de NaOH al
10% y la mezcla se agitó durante 1 h. Tras la separación de las
fases, la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} adicional, se
combinó con la fase orgánica, y después se lavó con una solución de
NaHCO_{3} y salmuera. La solución resultante se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se concentró a vacío para dar
p-toluenosulfonato de
1-BOC-2-(S)-azetidinmetilo
(63,1 g, 94,8%).
A continuación, una solución de
3-benciloxi-5-hidroxipiridina
(350 mg, 1,74 mmoles), de la etapa 199b en DMF (20 ml) se trató con
KOH triturado (154 mg, 2,74 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a
80ºC. A esta mezcla se añadió rápidamente el
p-toluenosulfonato de
1-BOC-2-(S)-azetidinmetilo
(585 mg, 1,74 mmoles) disuelto en DMF (5 ml) y con posterioridad se
agitó durante 16 h a 80ºC. La mezcla se concentró para eliminar la
DMF y el residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con
EtOAc (3 X 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío
para dar 800 mg de producto no purificado. Esta sustancia se
purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice
utilizando hexano/EtOAc, 10:1 como fase móvil para dar el compuesto
del título (575 mg, 90%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,40 (s, 9H), 2,26-2,30 (m, 2H),
3,90-2,94 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,54
(m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,40-7,46 (m,
5H), 8,20 (s ancho, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 371
(M+H)^{+}.
El compuesto de la etapa 199c se trató con TFA en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC durante 30 minutos. Las sustancias volátiles
se eliminaron después a vacío. El residuo se neutralizó con
NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y después se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. El producto no purificado se sometió a
cromatografía (gel de sílice; CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH, 800:120:9)
para proporcionar la base libre del compuesto del título, que fue
convertida en la sal mediante tratamiento con una solución saturada
de HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del título: p.f.
172-174ºC; [\alpha]^{25}_{D} -6,24 (c
0,55, MeOH); RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,62-2,64 (m, 2H), 3,85-3,90 (m,
2H), 4,15 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,22
(t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,40-7,50 (m, 5H), 8,02 (s
ancho, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 271 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}\cdot2,3 HCl: C,
54,26; H, 5,78; N, 7,91. Encontrado: C, 54,03; H, 5,99; N, 7,70.
A
3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-benciloxipiridina
del Ejemplo 199d (440 mg, 1,63 mmoles) en EtOH (3 ml) se añadieron
formalina (37%, 10 ml), y el pH se ajustó a 6 con HOAc. Después se
añadió cianoborohidruro de sodio (125 mg, 1,96 mmoles), y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó
con agua y se saturó con K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
MeOH/CHCl_{3}, 1:10) para proporcionar la base libre del compuesto
del título, que fue convertida en la sal mediante tratamiento con
una solución saturada de HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del
título: p.f. 132-134ºC;
[\alpha]^{25}_{D}. p.f. 132-134ºC (c
0,53, MeOH); RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,60-2,68 (m, 2H), 3,00 (s, 3H),
3,95-4,00 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,52
(m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,40-7,50 (m,
5H), 8,18 (s ancho, 2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 285
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}\cdotHCl\cdot0,1 H_{2}O: C,
63,29; H, 6,62; N, 8,68. Encontrado: C, 63,00; H, 6,62; N,
8,15.
A una solución de
5-amino-2-cloropiridina
(110 g, 0,86 mmoles) en DME/CHzCl_{2} (400 ml, 3:1) a -10ºC se
añadió lentamente dietileterato de trifluoruro de boro (232 ml,
1,88 moles). Después se añadió lentamente una solución de nitrito
de t-butilo (123 ml, 1,03 moles) en DME (100 ml) a
lo largo 15 min de manera que la temperatura de reacción
permaneciera por debajo de -5ºC. La mezcla se agitó durante 10 min
a -10ºC, después se calentó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos
adicionales. Se añadió pentano y el sólido se recogió mediante
filtración por succión (lavado de pentano frío) para proporcionar la
sal de diazonio de tetrafluoroborato (250 g). La sal se disolvió en
500 ml de anhídrido acético, se calentó a 75ºC (evolución de
N_{2}) y se agitó durante 3 h. Las sustancias volátiles se
eliminaron a vacío y el residuo de color oscuro se diluyó con
Et_{2}O y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa
se extrajo con Et_{2}O. Los extractos en Et_{2}O combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. La
purificación mediante cromatografía (gel de sílice; hexano/EtOAc,
9:1 a 7:3) proporcionó el compuesto del título (58 g, 60%) en forma
de un sólido de color blanco: p.f. 45-47ºC; RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,35 (s, 3H), 7,35 (d, 1H, J
= 8,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 3,0, 8,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 3,0
Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 172, 174 (M+H)^{+}; 189, 191
(M+NH_{4})^{+}.
Una solución de
6-cloro-3-hidroxipiridina
(1,2 g, 8,8 mmoles) de la etapa a en DMF (25 ml) se trató con KOH
triturado (791 mg, 14,1 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a
80ºC. A esta mezcla se añadió rápidamente el
p-toluenosulfonato de
1-BOC-2-(S)-azetidinmetilo
(3,0 mg, 8,8 mmoles) del Ejemplo 199c disuelto en DMF (5 ml) y con
posterioridad se agitó durante 16 h a 80ºC. La mezcla se concentró
para eliminar la DMF y el residuo resultante se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc (3 X 150 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se
concentraron a vacío para dar el producto no purificado (3,12 g).
Esta sustancia se purificó mediante cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1) para dar el compuesto del título (2,07 g, 80%):
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,28-2,32 (m, 2H), 3,90-3,94 (m,
2H), 4,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,54 (m, 1H),
7,20-7,26 (m, 2H), 8,15 (m 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z
299 (M+H)^{+}, 316 (M+NH_{4})^{+}.
A una solución de
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloropiridina
(1,8 g, 6,04 mmoles) en tolueno (25 ml) se añadieron
viniltributilestaño (2,7 ml, 9,06 mmoles) y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
(180 mg). Después de calentar a reflujo durante 16 h, la mezcla
resultante se enfrió a la temperatura ambiente y el disolvente se
eliminó. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice;
hexano/EtOAc, 10:1) para proporcionar el compuesto del título (1,49
g, 85%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
2,25-2,30 (m, 2H), 3,85-3,90 (m,
2H), 4,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,35 (dd, 1H, J =
1,0, 12,0 Hz), 6,05 (dd, 1H, J = 1,0, 18,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J =
12,0, 18,0 Hz), 7,20-7,26 (m, 2H), 8,35 (d, 1H, J =
3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 291 (M+H)^{+}, 319
(M+NH_{4})^{+}.
El grupo protector se eliminó del compuesto de la
etapa 201b mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC
durante 30 min. Las sustancias volátiles se eliminaron después a
vacío. El residuo se neutralizó con NaHCO_{3}, después se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La base
libre se sometió a cromatografía (gel de sílice; MeOH/CHCl_{3},
1:10) para proporcionar la base libre del compuesto del título, que
se convirtió en la sal mediante tratamiento con una solución
saturada de HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del título (87
mg, 75%): p.f. 102-104ºC;
[\alpha]^{25}_{D} -14,9 (c 0,51, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,70 (c, 2H, J = 9,0 Hz), 3,62 (m, 1H),
4,10-4,18 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,35
(d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J =
12,0, 18,0 Hz), 7,20-7,26 (m, 2H), 8,35 (d, 1H, J =
3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 191 (M+H)^{+} Anal. Calculado
para C_{11}H_{14}N_{2}O\cdot2,9 HCl\cdot0,1 EtOH: C,
44,75; H, 5,87; N, 9,32. Encontrado: C, 44,87; H, 5,98; N,
9,01.
A la
3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-etenilpiridina
del Ejemplo 201d (450 mg, 2,37 mmoles) en EtOH (3 ml) se añadieron
formalina (37%, 10 ml), y el pH se ajustó a 6 con HOAc. Después se
añadió cianoborohidruro de sodio (179 mg, 2,84 mmoles), y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se
diluyó con agua y se saturó con K_{2}CO_{3}. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice; MeOH/CHCl_{3}, 1:10) para
proporcionar la base libre del compuesto del título (250 mg, 52%),
que se convirtió en la sal mediante tratamiento con una solución
saturada de HCl en Et_{2}O para dar el compuesto del título (215
mg, 95%): p.f. 105-107ºC; [\alpha]25_{D}
-29,6 (c 0,56, MeOH); RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta
2,65-2,70 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,00 (c, J = 9,0
Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50-4,54 (m, 2H), 4,75 (m,
1H), 5,50 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 6,90
(dd, 1H, J = 12,0, 18,0 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 3,0, 9,0 Hz), 8,30
(d, 1H, J = 3,0 Hz); EM (CI/NH_{3}) m/z 205 (M+H)^{+}.
Anal. Calculado para C_{12}H16N_{2}O \cdot 2HCl \cdot 0,6
H_{2}O: C, 50,05; H, 6,72; N, 9,73. Encontrado: C, 50,35; H,
6,55; N, 9,37.
A una solución agitada de
5-amino-3-bromo-2-fluoropiridina
(3,25 g, 17,0 mmoles) en tolueno (20 ml) se añadió
tributil(vinil)estaño (7,64 g, 20,4 mmoles) seguido
de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (Aldrich, 0,63 g,
1,7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h.
El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/hexano, 4:6) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
beige (2,30 g, 98%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,61
(s ancho, 2H), 5,44 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 17,5 Hz, 1H),
6,66 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 3,0, 5,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 139 (M+H)^{+}, 156
(M+NH_{4})^{+}.
A una solución agitada de la
5-amino-2-fluoro-3-etenilpiridina
del apartado a anterior (3,00 g, 21,7 mmoles) en
DME:CH_{2}Cl_{2} 3:1 (50 ml) a -10ºC se añadió lentamente
eterato de trifluoruro de boro (5,60 ml, 45,6 mmoles). Se añadió
nitrito de t-butilo (3,10 ml, 26,0 mmoles) a lo
largo del curso de 15 min, manteniendo la temperatura de reacción
por debajo de -5ºC. La mezcla de reacción se templó a 0ºC y se agitó
durante 30 min. Se añadió pentano (500 ml) y la sal de diazonio de
tetrafluoroborato sólida se recogió mediante filtración. La sal de
diazonio se disolvió en anhídrido acético (40 ml) y se calentó a
95ºC durante 2 h, se observó evolución de N_{2} a 85ºC. El
disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en Et_{2}O (250 ml),
y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, saturado (2 x 150 ml). Las fases
acuosas combinadas se extrajeron con Et_{2}O (2 x 150 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se
secaron (MgSO_{4}), y se concentraron. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
EtOAc/hexano, 4:6) para proporcionar el producto deseado en forma de
un aceite de color amarillo (1,51 g, 40%): RMN H^{1} (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 2,35 (s, 3H), 5,54 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,90 (d,
J = 18,0 Hz, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 182 (M+H)^{+}, 199
(M+NH_{4})^{+}.
A una solución agitada de la
5-acetoxi-2-fluoro-3-etenilpiridina
del apartado b anterior (1,40 g, 7,70 mmoles) en MeOH (50 ml) se
añadió K_{2}CO_{3} (0,53 g, 3,90 mmoles). La mezcla de reacción
se dejó agitando a la temperatura ambiente 24 h. El disolvente se
evaporó y el residuo se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y agua (100
ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se neutralizó (pH = 7)
mediante la adición de HCl acuoso 1 N, y se extrajo con Et_{2}O
(2 x 100 ml). Los extractos en éter combinados se lavaron con
salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se
evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna (gel de sílice; EtOAc/hexano, 4:6) para proporcionar la
sustancia deseada en forma de un sólido de color blanquecino (0,81
g, 76%): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 5,50 (d, J =
11,0 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,72 (dd, J
= 3,0, 5,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 140
(M+H)^{+}, 157 (M+NH_{4})^{+}.
A una solución de
2-fluoro-5-hidroxi-3-etenilpiridina
(0,60 g, 4,3 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió hidróxido de potasio
en polvo (0,36 g, 6,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 1,5 h hasta que se disolvió el KOH.
Después se añadió p-toluenosulfonato de
1-BOC-2-(S)-azetidinmetilo
(1,96 g, 4,3 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el
disolvente se eliminó a vacío. El producto de reacción bruto se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98:2) para proporcionar la sustancia deseada
en forma de un aceite de color amarillo (1,44 g, >100%): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,45 (m, 2H),
3,90 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 3,0, 7,5 Hz, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,54 (m,
1H), 5,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,74 (m,
1H), 7,47 (m, 1H), 7,76 (m, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 309
(M+H)^{+}, 326 (M+NH_{4})^{+}.
Una solución del producto acoplado del apartado d
anterior (1,44 g, 4,7 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco
(10 ml), y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente ácido
trifluoroacético (10 ml), y la reacción se dejó agitando a 0ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en
NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25
ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice; MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:9, después
CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH, 80:20:1) para proporcionar la sustancia
deseada en forma de un aceite de color amarillo (0,37 g, 41%). El
aceite se disolvió en EtOH, se enfrió a 0ºC, y se añadió monohidrato
de ácido p-toluenosulfónico (0,34 g, 1,8 mmoles).
Después de agitar a 0ºC durante 30 min, el disolvente se evaporó y
el residuo se trituró en Et_{2}O para proporcionar un sólido de
color amarillo claro (0,30 g, 48% a partir de la amina libre
aislada): p.f. 251-253ºC; [\alpha]D_{2}5
+2,8 (c 0,4, MeOH); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 2,38 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 3,93 (m
ancho, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,60 (d, J =
11,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,11 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,86 (s ancho,
2H); EM (CI/NH_{3}) m/z 209 (M+H)^{+}, 226
(M+NH_{4})^{+}; Anal. Calculado para
C_{11}H13FN_{2}O\cdot1,3 TsOH: C, 56,61; H, 5,90; N, 6,67.
Encontrado: C, 56,23; H, 5,68; N, 6,28.
A una solución agitada del compuesto obtenido del
Ejemplo 203 anterior (0,17 g, 0,5 mmoles) en formaldehído al 37%
(10 ml) se añadió cianoborohidruro de sodio (0,04 g, 0,6 mmoles).
La mezcla de reacción se dejó agitando a la temperatura ambiente
durante 24 h, se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado (5,0 ml), se
agitó 15 min, y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secó
(MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. La sustancia bruta se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:9, después CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH,
80:20:1) para proporcionar la sustancia deseada en forma de un
aceite de color amarillo (0,05 g, 45%). El aceite se disolvió en
EtOH, se enfrió a 0ºC, y se trató con monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico (0,04 g, 0,2 mmoles). Después de
agitar a 0ºC durante 20 min, el disolvente se evaporó y el residuo
se trituró en Et_{2}O en forma de un sólido de color amarillo
(0,04 g, 40%): p.f. 156-158ºC;
[\alpha]D_{2}3 +14,5 (c 0,5, MeOH); RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,28 (s, 3H), 2,50
(m, 2H), 2,90 (m, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,71 (m, 1H),
5,60 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (m, 2H), 9,85 (s ancho,
1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 223 (M+H); Anal. Calculado para
C_{12}H15FN_{2}O\cdot1,3 TsOH\cdot0,5 H_{2}O: C, 55,68;
H, 5,85; N, 6,15. Encontrado: C, 55,45; H, 6,03; N, 6,29.
La
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-bromopiridina
(1,76 g, 5,10 mmoles) del Ejemplo 54b fue convertida en el
compuesto del título con un rendimiento del 86% según el
procedimiento del Ejemplo 92a. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,42 (s, 9H), 2,21-2,42 (m, 2H),
3,83-3,94 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 3,0, 10,5 Hz, 1H),
4,34 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 290
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa 205a (0,81 g, 2,80
mmoles) fue reducido hasta el compuesto del título con un
rendimiento del 43% según el procedimiento del Ejemplo 92b. RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,28-2,42 (m, 2H), 3,88 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 4,16
(dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,21 (t, J =
1,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 294 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa 205b (0,35 g, 1,20
mmoles) en piridina (3 ml) se trató con anhídrido acético (0,13 g,
1,30 mmoles). Al cabo de 1 h, el disolvente se evaporó y el residuo
se sometió a cromatografía (gel de sílice; MeOH/CH_{2}Cl_{2},
1:9) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 71%): RMN
H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H), 2,08 (s, 3H),
2,10-2,23 (m, 2H), 3,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,15
(dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H),
4,52 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 336
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa 205c (0,28 g, 0,90
mmoles) se desprotegió y se aisló en forma de la base libre con un
rendimiento del 97% según el procedimiento del Ejemplo 20b. La base
libre fue convertida en la sal dihidrocloruro utilizando HCl en
exceso en Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título:
[\alpha]D_{2}3 +10,7 (c 0,3, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,04 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 8,5, 17,0
Hz, 2H), 4,01-4,21 (m, 2H),
4,43-4,47 (m, 4H), 4,96 (m, 1H), 7,76 (s ancho, 1H),
8,24 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z
236 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}\cdot2,9 HCl: C, 42,26; H, 5,88; N,
12,32. Encontrado: C, 42,58; H, 6,21; N, 11,98.
La
5-aminometil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloropiridina
(0,19 g, 0,60 mmoles) del Ejemplo 92b se trató con anhídrido
acético y trató adicionalmente según el procedimiento del Ejemplo
205c para proporcionar los compuestos del título con un rendimiento
del 76%. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
2,04 (s, 3H), 2,10-2,19 (m, 2H), 3,85 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 3,0, 10,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H),
4,42-4,57 (m, 3H), 7,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,04
(d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 370
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa 206a (0,15 g, 0,40
mmoles) se desprotegió y se aisló en forma de la base libre con un
rendimiento del 96% según el procedimiento del Ejemplo 20b, seguido
de conversión en la sal dihidrocloruro con HCl/Et_{2}O en exceso.
[\alpha]D_{2}3 +10,0 (c 0,2, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,10 (s, 3H), 2,65 (c, J = 9,0, 17,0
Hz, 2H), 4,03-4,21 (m, 2H),
4,40-4,50 (m, 4H), 4,92 (m, 1H), 7,43 (d, J = 3,0
Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 270
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{12}H16ClN_{3}O_{2}\cdot1,7 HCl\cdot0,1 Et_{2}O: C,
43,92; H, 5,56; N, 12,39. Encontrado: C, 43,96; H, 5,37; N,
12,06.
La
5-Aminometil-3-(1-BOC-2-(S)-azetidinilmetoxi)-6-cloropiridina
(0,23 g, 0,70 mmoles) del Ejemplo 92b en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a
0ºC se trató con NEt_{3} (0,2 ml, 1,40 mmoles) y cloroformiato de
metilo (0,061 ml, 0,80 mmoles). La mezcla se dejó templar a la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Los componentes
volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía
(gel de sílice; MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:19) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,22
g, 82%). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,28-2,35 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,89 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,40 (d, J
= 6,5 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J =
3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 386 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa 207a (0,20 g, 0,50
mmoles) se desprotegió y se convirtió a la base libre con un
rendimiento del 54% según el procedimiento del Ejemplo 20b, seguido
de conversión en el monohidrocloruro con HCl/Et_{2}O.
[\alpha]D_{2}3 +21,87 (c 0,5, MeOH); RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,68 (c, J = 8,5 Hz, 16,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,04-4,21 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,43 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,86 (m, 1H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 286 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para C_{12}H16ClN_{3}O_{3}\cdot1,1 HCl\cdot0,4 H_{2}O: C, 43,28; H, 5,42; N, 12,62. Encontrado: C, 43,53;. H, 5,16; N, 12,14.
[\alpha]D_{2}3 +21,87 (c 0,5, MeOH); RMN H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,68 (c, J = 8,5 Hz, 16,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,04-4,21 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,43 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,86 (m, 1H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 286 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para C_{12}H16ClN_{3}O_{3}\cdot1,1 HCl\cdot0,4 H_{2}O: C, 43,28; H, 5,42; N, 12,62. Encontrado: C, 43,53;. H, 5,16; N, 12,14.
A la base libre de Ejemplo 206b (0,10 g, 0,40
mmoles) en H_{2}O (3 ml) se añadieron formalina (37%, 0,5 ml), y
HOAc (0,5 ml), seguido de cianoborohidruro de sodio (0,07 g, 1,10
mmoles). La mezcla se agitó durante 0,75 h, después se trató con
NaOH al 15% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía (gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH,
1:9:0,1) para proporcionar la base libre (0,052 g, 49%), que se
convirtió en el monohidrocloruro con HCl/Et_{2}O.
[\alpha]D_{2}3 +21,8 (c 0,7, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,05-2,11 (m, 5H), 2,42
(s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,38-3,59 (m, 2H),
3,98-4,14 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,36
(d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z
284 (M+H)^{+} Anal. Calculado para
C_{12}H_{12}ClN_{3}O_{2}\cdot1,4 HCl\cdot0,9 H_{2}O:
C, 44,48; H, 6,09; N, 11,97. Encontrado: C, 44,74; H, 6,43; N,
11,63.
La base libre de Ejemplo 205d (0,21 g, 0,70
mmoles) se convirtió en el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 208 con un rendimiento de aproximadamente
el 70%. [\alpha]D_{2}3 +10,0 (c 0,2, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,02-2,10 (m, 5H), 2,42
(s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 2H),
3,98-4,10 (m, 2H), 4,39-4,50 (m,
2H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J
= 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 250 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}\cdot2,3
HCl\cdot0,1 H_{2}O: C, 46,61; H, 6,47; N, 12,54. Encontrado: C,
46:87; H, 6,82; N, 12,20.
La base libre de Ejemplo 207b (0,04 g, 0,10
mmoles) fue convertida en el compuesto del título según el
procedimiento del Ejemplo 208 con un rendimiento de aproximadamente
el 43%. [\alpha]D_{2}3 +22,1 (c 0,6, MeOH). RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,65 (c, J = 9,0, 18,0 Hz. 28), 2,99
(s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,98-4,25 (m, 2H), 4,39 (s,
2H), 4,42-4,48 (m, 3H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 300
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{13}H_{18}ClN_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot1,3 H_{2}O: C,
43,42; H, 6,05; N, 11,68. Encontrado: C, 43,78; H, 5,85; N,
11,06.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 207a,
sustituyendo cloruro de cloroacetilo por cloroformiato de metilo, se
preparó el compuesto del título (0,34 g, 94%): RMN H^{1}
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,27-2,35 (m, 2H), 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
4,11-4,15 (m, 3H), 4,34 (m, 1H),
4,45-4,90 (m, 3H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,04
(d, J = 2,7 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 404
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa 211a (0,34 g, 0,80
mmoles) se desprotegió y se aisló en forma de la base libre con un
rendimiento del 37% según el procedimiento del Ejemplo 20b, seguido
de conversión en el monohidrocloruro con HCl/Et_{2}O:
[\alpha]D_{2}3 +16,82 (c 0,3, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,72 (c, J = 8,5, 16,5 Hz, 2H),
4,07-4,43 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 4,48 (d, J = 4,5
Hz, 2H), 4,81 (m, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,0
Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 304 (M+H)^{+}. Anal.
Calculado para C_{12}H15C_{12}N_{3}O_{2}HCl: C, 42,31; H,
4,73; N, 12,33. Encontrado: C, 42,34; H, 5,00; N, 12,25.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 207a,
sustituyendo cloruro de 3-nitrobenzoilo por
cloroformiato de metilo, se preparó el compuesto del título (0,18 g,
76%). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,42 (s, 9H),
2,26-2,33 (m, 2H), 3,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,00
(dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,40 (d, J = 6,5 Hz, 2H),
4,51 (m, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
8,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 477
(M+H)^{+}.
El producto de la etapa 212a (0,18 g, 0,40
mmoles) se desprotegió y se aisló en forma de la base libre con un
rendimiento del 37% según el procedimiento del Ejemplo 20b, seguido
de conversión en el dihidrocloruro con HCl/Et_{2}O en exceso. RMN
H^{1} (D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,62-2,71 (c, J
= 8,5, 17,0 Hz, 2H), 4,01-4,18 (m, 2H), 4,41 (d, J
= 4,0 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,57 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,78 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H); EM
(CI/NH_{3}) m/z 377 (M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{17}H_{17}ClN_{4}O_{4}\cdot2 HCl\cdotH_{2}O: C,
43,65; H, 4,53; N, 11,98. Encontrado: C, 43,97: H, 4,54: N,
11,53.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 207a,
sustituyendo cloruro de 2-furoilo por cloroformiato
de metilo, se preparó el compuesto del título (0,20 g, 74%). RMN
H^{1} (CDCl_{3} 300 MHz) \delta 1,40 (s, 9H),
2,28-2,38 (m, 2H), 3,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12
(dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,63 (d, J =
6,5 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 1,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,0, 3,5
Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02
(d, 3,0 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 422 (M+H)^{+}.
El producto de la etapa 213a (0,20 g, 0,50
mmoles) se desprotegió y se aisló en forma de la base libre con un
rendimiento del 64% según el procedimiento del Ejemplo 20b, seguido
de conversión en el hidrocloruro con HCl/Et_{2}O.
[\alpha]D_{2}3 +21,67 (c 0,7, MeOH); RMN H^{1}
(D_{2}O, 300 MHz) \delta 2,66 (dd, J = 8,5, 16,5 Hz, 2H),
4,02-4,17 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,64
(s, 2H), 4,88 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 1,5, 5,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =
1,0, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H); EM (CI/NH_{3}) m/z 322
(M+H)^{+}. Anal. Calculado para
C_{15}H16ClN_{3}O_{3}\cdot1,2 HCl\cdot0,2 H_{2}O: C,
48,81; H, 4,81; N, 11,38. Encontrado: C, 48,70; H, 4,76; N,
11,03.
Claims (17)
1. Un compuesto que tiene la estructura
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo
donde
n se selecciona entre 1, 2 ó
3;
R^{1} se selecciona del grupo
formado
por
hidrógeno,
alilo, y
alquilo de uno a seis átomos de carbono;
R^{2} se selecciona del grupo
formado
por
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3},
flúor,
cloro,
etenilo, y
fenilo;
L está ausente o se selecciona del
grupo formado por alquileno de uno a seis átomos de
carbono,
-C\equivC-(alquilo
C_{0}-C_{6})-,
-(CH=CH)_{p}-(alquilo
C_{0}-C_{6})-, donde p es uno o dos.
R^{3} se selecciona del grupo
formado
por
h') azaciclo anclado a L a través de un átomo de
nitrógeno,
j) fenilo,
k) naftilo,
l) bifenilo,
m) furilo,
n) tienilo,
o) piridinilo,
p) pirazinilo,
q) piridazinilo,
r) pirimidinilo,
s) pirrolilo,
t) pirazolilo,
u) imidazolilo,
v) indolilo,
w) tiazolilo,
x) oxazolilo,
y) isoxazolilo,
z) tiadiazolilo,
aa) oxadiazolilo,
bb) quinolinilo,
cc) isoquinolinilo, y
dd) cualquiera de j) a cc) anteriores
- sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
- alquilo de uno a seis átomos de carbono,
- haloalquilo de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxialquilo en el que las porciones alcoxi y alquilo tienen independientemente de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxialcoxilo en el que las porciones alcoxi tienen independientemente de uno a seis átomos de carbono,
- halógeno,
- ciano,
- hidroxi,
- amino,
- alquilamino de uno a seis átomos de carbono,
- carboxilo, y
- alcoxicarbonilo de dos a seis átomos de carbono;
con las condiciones de
que
- (i)
- cuando L es
36 , R^{3} se selecciona entre h'), j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) como se ha definido antes, o cualquiera de j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) opcionalmente sustituido como se ha definido antes en dd); y
- (ii)
- cualquiera de j) a cc) anteriores puede estar sustituido como se ha definido antes en dd) con no más de un sustituyente alquilamino, carboxilo o alcoxicarbonilo; o
alternativamente,
L-R^{3} se selecciona entre
-O-CH_{2}-R_{4}, donde R^{4}
es
de j) a cc) como se ha definido antes para
R^{3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo
donde
n se selecciona entre 1, 2 ó
3;
R^{1} se selecciona del grupo
formado
por
hidrógeno,
alilo, y
alquilo de uno a seis átomos de carbono;
R^{2} se selecciona del grupo
formado
por
hidrógeno,
flúor,
cloro,
etenilo, y
fenilo;
L está ausente o se selecciona del
grupo formado por alquileno de uno a seis átomos de
carbono,
-C\equivC-(alquilo
C_{0}-C_{6})-,
-(CH=CH)_{p}-(alquilo
C_{0}-C_{6})-, donde p es uno o dos,
R^{3} se selecciona del grupo
formado
por
h') azaciclo anclado a L a través de un átomo de
nitrógeno,
i) fenilo,
j) naftilo,
k) bifenilo,
l) furilo,
m) tienilo,
n) piridinilo,
o) pirazinilo,
p) piridazinilo,
q) pirimidinilo,
r) pirrolilo,
s) pirazolilo,
t) imidazolilo,
u) indolilo,
v) tiazolilo,
w) oxazolilo,
x) isoxazolilo,
y) tiadiazolilo,
z) oxadiazolilo,
aa) quinolinilo,
bb) isoquinolinilo, y
cc) cualquiera de i) a bb) anteriores
- sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
- alquilo de uno a seis átomos de carbono,
- haloalquilo de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxialquilo en el que las porciones alcoxi y alquilo tienen independientemente de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxialcoxilo en el que las porciones alcoxi tienen independientemente de uno a seis átomos de carbono,
- halógeno,
- ciano,
- hidroxi,
- amino,
- alquilamino de uno a seis átomos de carbono,
- carboxilo, y
- alcoxicarbonilo de dos a seis átomos de carbono;
con las condiciones de
que
- (i)
- cuando L es
41 , R^{3} se selecciona entre h'), i), j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) como se ha definido antes, o cualquiera de i), j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) sustituido como se ha definido antes en dd);
- y
- (ii)
- cualquiera de i) a bb) anteriores puede estar sustituido como se ha definido antes en cc) con no más de un sustituyente alquilamino, carboxilo o alcoxicarbonilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo
donde
n se selecciona entre 1, 2 ó
3;
R^{1} se selecciona del grupo
formado
por
hidrógeno,
alilo, y
alquilo de uno a seis átomos de carbono;
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{3}
L está ausente o se selecciona del
grupo formado por alquileno de uno a seis átomos de
carbono,
-C\equivC-(alquilo
C_{0}-C_{6})-,
-(CH=CH)_{p}-(alquilo
C_{0}-C_{6})-, donde p es uno o dos.
R^{3} se selecciona del grupo
formado
por
h') azaciclo anclado a L a través de un átomo de
nitrógeno,
j) fenilo,
k) naftilo,
l) bifenilo,
m) furilo,
n) tienilo,
o) piridinilo,
p) pirazinilo,
q) piridazinilo,
r) pirimidinilo,
s) pirrolilo,
t) pirazolilo,
u) imidazolilo,
v) indolilo,
w) tiazolilo,
x) oxazolilo,
y) isoxazolilo,
z) tiadiazolilo,
aa) oxadiazolilo,
bb) quinolinilo,
cc) isoquinolinilo, y
dd) cualquiera de j) a cc) anteriores
- sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
- alquilo de uno a seis átomos de carbono,
- haloalquilo de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxialquilo en el que las porciones alcoxi y alquilo tienen independientemente de uno a seis átomos de carbono,
- alcoxialcoxilo en el que las porciones alcoxi tienen independientemente de uno a seis átomos de carbono,
- halógeno,
- ciano,
- hidroxi,
- amino,
- alquilamino de uno a seis átomos de carbono,
- carboxilo, y
- alcoxicarbonilo de dos a seis átomos de carbono;
con las condiciones de
que
- (i)
- cuando L es
46 , R^{3} se selecciona entre h'), j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) como se ha definido antes,
- o
- cualquiera de j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) opcionalmente sustituido como se ha definido antes en dd);
- y
- (ii)
- cualquiera de j) a cc) anteriores puede estar sustituido como se ha definido antes en dd) con no más de un sustituyente alquilamino, carboxilo o alcoxicarbonilo; o
alternativamente, R^{2} se
selecciona del grupo formado
por
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3},
flúor,
cloro,
etenilo;
fenilo; y
n, R^{1} y L se definen como
antes
y
L-R^{3}
es:
O-CH_{2}-R^{4},
donde R^{4} es
de j) a cc) como se ha definido antes.
4. Un compuesto según las reivindicaciones
1-3, donde n es 1.
5. Un compuesto según las reivindicaciones
1-3, donde n es 2.
6. Un compuesto según las reivindicaciones
1-3, donde n es 3.
7. Un compuesto según la reivindicación 4
seleccionado del grupo formado por:
5-fenil-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-aminofenil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-tienil)-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-((N-benzoilamino)metil)-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)5-(N-benzoilamino)metil)-6-cloro-piridina;
5-(benzoilaminometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-fenilpropionamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(6-clorobenzamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-benzoil-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-(3-quinolinoil)-6-cloro-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(3-nicotinoil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)piridina;
5-(5-pirimidinocarbonil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-(5-carboxi-3-piridinil)-3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-(5-formil-3-piridinil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-hidroxi-1-naftil)-3-(2-(R)-azetidinilmetoxi)-piridina;
y
5-(4'-nitro-4-bifenil)-3-(2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)piridina;
3-(2-(S)-Azetidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)-5-(5-pirimidinil)piridina;
[3-(2-(S)-Azetidinilmetoxi)-5-(5-pirimidinil)-piridina;
3-(2-(S)-Azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-(5-pirimidinil)piridina;
3-(2-(R)-Azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-fenilpiridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinilmetoxi)-5-fenilpiridina;
3-(2-(S)-Azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-(N-3-nitrobenzoilamino)metilpiridina;
3-(2-(S)-Azetidinilmetoxi)-6-cloro-5-(N-2-furoilamina)metilpiridina;
3-(2-(S)-Azetidinilmetoxi)-5-benzoiloxipiridina;
5-Benzoil-3-(1-metil-2-(S)-azetidinilmetoxi)-piridina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 4
seleccionado del grupo formado por:
5-(3-nitrofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(1-naftalenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metoxifenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-furanil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-tienil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(3-piridil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-fenil-1-pentinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-trans-(2-feniletenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-feniletil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-pirimidinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-naftalenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-piridinil)-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-quinolinil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(1-metil-2-indolil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2,4-diclorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-feniletinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metilfenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-aminofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-formilfenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-metilfenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-metilfenil)etinil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(5,5-dimetil-1,3-hexadienil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5,6-difenil-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5,6-difenil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(3-aminofenil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-fenil-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-tienil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(2-(4-piridinil)etenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-piridinil)etil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-aminofenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-fenil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-nitrobenzamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-((N-2-pirrolilcarbonilamino)metil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-naftoil)-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metil-1-naftoil)-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(3-piridazinocarbonil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-tiofenocarbonil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(5-carbometoxipiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(5-bromopiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(6-amino-5-bromopiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(5-bromo-6-metilaminopiridinil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-hidroximetil-3-piridinil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2,4-dimetoxi-5-pirimidinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metil-3-tienil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(4-hidroximetil-5-carbometoxi-3-tienil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-metoximetoxi-5-carbometoxi-3-tienil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-metil-3-fenil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-metoxi-3-fenil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(2-(4-trifluorometil-3-fenil)etil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4'-fluoro-4-bifenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
y
5-(4'-metil-4-bifenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(3-piridil)piridina;
6-Cloro-5-(4-clorofenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-(4-clorofenil)-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina;
5-(2-(4-Piridinil)etenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
3-(2-(S)-Pirrolidinilmetoxi)-5-(2-tienil)piridina;
5-(3-Aminofenil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-5-(5-pirimidinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
6-Cloro-5-(5-pirimidinil)-3-(2-(R)-pirrolidinilmetoxi)piridina;
5-(5-Pirimidinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinilmetoxi)-5-pirimidinilpiridina;
6-Cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-5-pirimidinilpiridina;
6-Cloro-5-(5-etinil)-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)-piridina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un compuesto según la Reivindicación 6
seleccionado del grupo formado por:
5-(furamidometil)-6-cloro-3-(2-(R)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(nicotinamidometil)-6-cloro-3-(2-(S)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(5-nitro-2-furamidometil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-((N-2-pirazincarbonilamino)metil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(2-fenilacetil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(3-(4-metoxifenil)propionil)-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-piperidinilmetoxi)piridina;
5-(2-cloro-3-tienil)-3-(2-(R)-piperidinilmetoxi)-piridina;
y
5-(2-ciano-3-tienil)-3-(2-(S)-piperidinilmetoxi)-piridina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto intermedio seleccionado del
grupo formado por:
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
o
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina.
11. Un compuesto intermedio seleccionado del
grupo formado por,
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
o
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina.
12. Un método para el uso de un compuesto de
fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno, alquilo de uno a seis
carbonos, o un grupo protector de nitrógeno, n es 1, 2, ó 3, R^{2}
es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo
C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es bromo o
yodo para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la
Reivindicación 1.
13. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula (I) según la Reivindicación 1 que comprende,
- (a)
- preparar un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o un grupo protector de nitrógeno, n es 1, 2, ó 3, R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es bromo o yodo;
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o un grupo protector de nitrógeno, n es 1, 2, ó 3, R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, o alquilo C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es bromo o yodo con
- (i)
- Un alqueno, dieno, alquino, o monóxido de carbono con un alcohol C_{1}-C_{3};
- (ii)
- Un ácido arilborónico;
- (iii)
- Un alquenilestaño o un reactivo de Grignard alquílico;
- (iv)
- Un cianuro metálico
- para formar en el caso de la etapa (i), un compuesto de fórmula (I) donde LR_{3} es un alqueno, dieno, alquino, o alcoxicarbonilo; o
- en el caso de la etapa (ii), un compuesto de fórmula (I) donde LR_{3} es un grupo arilo; o
- en el caso de la etapa (iii), un compuesto de fórmula (I) donde LR^{3} es un grupo alquilo o alquenilo; o
- en el caso de la etapa (iv), un compuesto de fórmula
- (I) donde LR^{3} es un grupo ciano, que se utiliza como intermedio para formar un compuesto de fórmula (I) donde L es carbonilo y R^{3} se selecciona entre h'), j), l), m), n), o), p), q), bb), y cc) como se ha definido antes, o cualquiera de j), k), l), m), n), o), p), q), bb), y, cc) opcionalmente sustituido como se ha definido antes en dd), o para formar un compuesto de fórmula (I) donde L es -CH_{2}NHC(=O)-(alquilo C_{0}-C_{6})- y R^{3} se selecciona entre (h') a (dd) de la Reivindicación 1 anterior.
14. Un procedimiento según la Reivindicación 13
donde el compuesto intermedio de fórmula (I) donde R^{1} es
hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o un grupo protector de
nitrógeno, n es 1, 2, ó 3, R^{2} es hidrógeno, flúor, cloro, o
alquilo C_{1}-C_{3}, L está ausente y R^{3} es
bromo o yodo se selecciona entre:
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
3-(2-(S)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(S)-azetidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
3-(1-BOC-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(2-(S)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(S)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-cloropiridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
3-(2-(R)-azetidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(R)-azetidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-cloro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-fluoropiridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-fluoro-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina;
3-(1-BOC-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-5-bromo-6-metilpiridina;
5-bromo-6-metil-3-(2-(R)-pirrolidinmetoxi)piridina;
5-bromo-6-metil-3-(1-metil-2-(R)-pirrolidinmetoxi)-piridina.
15. Una composición farmacéutica para controlar
selectivamente la transmisión sináptica, comprendiendo un portador
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto según la Reivindicación 1.
16. Un compuesto según la Reivindicación 1 para
el uso como medicamento.
17. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para
controlar selectivamente la transmisión sináptica en un huésped
mamífero.
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