ES2225260T3 - Composiciones bucales estannosas de doble fase mejoradas. - Google Patents

Abstract

Una composición bucal de doble fase que proporciona una eficaz actividad antimicrobiana para reducir la placa y la gingivitis, comprendiendo dicha composición una primera fase y una segunda fase, en la que las dos fases están separadas físicamente, y se encuentran, de manera independiente, en forma de pasta o gel, en la que dicha primera fase contiene un compuesto estannoso, y comprende: a. una fuente de iones estannosos; b. una fuente de iones fluoruro; c. una sal gluconato; y d. menos de 5% de material abrasivo de pulido; en la que dicha composición bucal de doble fase se caracteriza porque comprende, adicionalmente, un agente tensioactivo mineral polímero que comprende un polifosfato con 4 o más grupos fosfato.

Description

Composiciones bucales estannosas de doble fase mejoradas.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones bucales de doble fase, mejoradas, que contienen sales estannosas tales como fluoruro estannoso. Estas composiciones mejoradas proporcionan una gama de beneficios intrabucales, derivados del fluoruro estannoso y/u otras sales estannosas, incluyendo efectos antimicrobianos, control del mal aliento, control del crecimiento y metabolismo de la placa dental, reducción de la gingivitis, disminución de la progresión de la enfermedad periodontal, reducción de la hipersensibilidad de la dentina, y reducción de las caries dentales de la corona y de la raíz. Las composiciones estannosas mejoradas proporcionan una alta eficacia al contener el estaño estabilizado en una fase separada del resto de la composición. El estaño se estabiliza sin aumentar los factores estéticos negativos asociados con el estaño y los ingredientes habitualmente utilizados para estabilizar el estaño. Esta mejora tiene como consecuencia una composición oral más agradable desde el punto de vista estético, en particular, menos astringente, comparada con otras composiciones orales con la misma eficacia.

Antecedentes de la invención

Se conoce habitualmente el fluoruro estannoso por su eficacia cuando se le formula en productos bucales. El fluoruro estannoso fue la primera fuente de fluoruro incorporada a dentífricos a modo de solución terapéutica en el control de la caries dental. Desde entonces, los geles, enjuagues y dentífricos de fluoruro estannoso han demostrado proporcionar eficacia clínica en la reducción de la caries dental, hipersensibilidad de la dentina, placa dental y gingivitis. Además de estos efectos clínicos, formulaciones que contienen fluoruro estannoso pueden ayudar también a proporcionar beneficios adicionales sobre el aliento, debido a sus acciones química y antibacteriana. Las formulaciones de fluoruro estannoso incluyen, típicamente, sistemas de estabilización diseñados para mantener niveles biodisponibles (es decir, solubles y activos) de estaño durante su almacenamiento, que impiden la pérdida de estaño causada por la oxidación, hidrólisis o precipitación. Por lo tanto, las formulaciones de fluoruro estannoso pueden contener otros ingredientes adicionales que también contienen estaño, que pueden proporcionar importantes beneficios de estabilización para la eficacia. Concentraciones elevadas de estaño en formulaciones dentales ayudan a asegurar la estabilidad del fluoruro estannoso y, por consiguiente, eficacia clínica a las formulaciones que lo contienen. Desgraciadamente, aunque se sabe que las composiciones de fluoruro estannoso son altamente eficaces, su utilización comercial exitosa se ve complicada por la complejidad en el desarrollo de formulaciones que proporcionan una estabilidad adecuada del fluoruro estannoso, así como por los efectos secundarios del estaño. Las formulaciones que proporcionan una eficacia mayor o mejorada provocan, de manera característica, un aumento de efectos secundarios. Esto limita las aplicaciones clínicas y comerciales.

Un efecto secundario negativo que se encuentra habitualmente durante el uso de formulaciones eficaces de fluoruro estannoso es la inaceptable astringencia de la formulación. Los astringentes son precipitantes de proteínas aplicados localmente, que tienen una baja permeabilidad celular, limitando de esta forma las acciones sobre las superficies celulares y los espacios intersticiales. Los astringentes potentes pueden inducir contracción y arrugamiento de los tejidos, y las precipitaciones mucosas se pueden precipitar o reducir. En los productos bucales, estas acciones químicas producen una desagradable sensación de "sequedad" en la cavidad bucal tal como en la lengua, tejidos gingivales o los epitelios bucales. Pacientes y consumidores describen, de manera rutinaria, las formulaciones estannosas que contienen estaño suficiente para la biodisponibilidad como astringentes, y esta propiedad es indeseable. La astringencia se percibe principalmente después de utilizar el producto. El estaño y los ingredientes habitualmente utilizados para ayudar a estabilizar el estaño, tales como citrato y gluconato, provocan astringencia. Otro efecto secundario habitualmente encontrado con el uso regular de fluoruro estannoso es la coloración cosmética, amarillo-parda, de los dientes. Esta coloración es consecuencia de las reacciones de componentes de película, placa y dietéticos con el estaño disponible depositado sobre las superficies de los dientes durante el tratamiento con formulaciones eficaces de fluoruro estannoso.

En intentos anteriores de desarrollar composiciones bucales de fluoruro estannoso eficaces y aceptables para el consumidor, se ha pretendido resolver estos inconvenientes acumulados, si bien ninguno de ellos ha sido completamente eficaz para una composición de estaño de doble fase. Ello se debe a que la concentración de estaño en una de las fases es, típicamente, el doble de alta en comparación con las composiciones bucales de fase simple. La patente de EE.UU. 5.004.597, expedida a Majeti et al., describe composiciones bucales que contienen fluoruro estannoso y sales gluconato. La inclusión de gluconato da como resultado una mejora de la eficacia y estabilidad de la formulación. Aun cuando es eficaz a concentraciones menores de iones estannosos, los presentes inventores han observado que este método de estabilización no resulta tan eficaz a niveles más altos de estaño, necesarios en la fase que contiene estaño en una composición bucal de doble fase. En el documento de Majeti et al, se sugiere que para estabilizar el estaño a niveles más altos se deben emplear niveles altos de gluconato. Si bien esto es aceptable para la estabilidad, la estética del producto, a causa del elevado nivel de gluconato, se reduce de manera importante, dando lugar a un producto altamente astringente.

La patente de EE.UU. 5.578.293, expedida a Prencipe et al., describe el uso de un compuesto de ácido orgánico para estabilizar las concentraciones de iones estannosos. Además de fluoruro estannoso y citrato, como ácido orgánico, las formulaciones incluyen también sales solubles de pirofosfato. En la patente de Prencipe et al., todos los ejemplos incluyen una cantidad suficiente de ácido cítrico y/o citrato sódico dihidrato para estabilizar los iones estannosos, e incluyen pirofosfato soluble para impedir la precipitación. El nivel de citrato necesario para estabilizar eficazmente los iones estannosos contra la hidrólisis y precipitación afecta de manera importante a la estética de la composición estannosa. La composición será salada, ácida, y el estaño unido al citrato seguirá actuando como astringente, lo cual reduce la aceptación gustativa global. Del mismo modo, la patente de EE.UU. 5.213.790, expedida a Lukacovic et al., también describe el uso de una fuente de iones citrato en una composición de estaño. EN la patente de EE.UU. 5.780.015, expedida a Fisher et al., se describe el uso de un dentífrico de doble fase que contiene una sal de potasio y una sal estannosa, empleándose aceite de ricino hidrogenado para ayudar a reducir la astringencia. La sal estannosa se estabiliza mediante el uso de un compuesto de ácido orgánico, como lo describen Prencipe et al.

En la patente de EE.UU. 5.716.600, expedida a Zhrandik et al., se describe otro intento de producir una composición estannosa eficaz. Esta patente describe formulaciones con escaso contenido en agua, que contribuye a evitar la degradación del fluoruro estannoso en el tiempo. No se intenta reducir la astringencia ni la coloración de la formulación.

La patente de EE.UU. 5.017.363, expedida a Suhonen, describe un copolímero de un éter alquil-vinílico y anhídrido o ácido maleico, quelante de los iones estannosos, en una cantidad capaz de estabilizar eficazmente los iones estannosos. Suhonen describe, asimismo, que las composiciones están sustancialmente exentas de sílice, fosfatos solubles tales como pirofosfatos solubles (por ejemplo, pirofosfato tetrasódico y pirofosfato tetrapotásico), y de compuestos que contienen grupos aldehído, puesto que la función estabilizadora del polímero quelante de iones estannosos no es eficaz en presencia de estos ingredientes.

La patente de EE.UU. 5.338.537, expedida a White, Jr. et al., describe el uso de un ácido difosfónico de bajo peso molecular, que se utiliza como agente de fijación del estaño para ayudar a reducir la tendencia de esta composición a colorear los dientes. Aunque es eficaz en reducir el potencial de coloración, estudios de laboratorio han demostrado que la actividad antibacteriana de las formulaciones que contienen estaño formando complejos con el ácido difosfónico de bajo peso molecular es muy baja. Se obtienen resultados similares con la formulación con sales de pirofosfato soluble, en ausencia de una potente quelación con citratos, como se ha descrito anteriormente.

En la actualidad, se comercializan habitualmente dentífricos de doble fase. La doble fase permite que los ingredientes que son incompatibles entre sí estén separados y formulados en fases separadas. Para las composiciones que contienen estaño, este hecho resulta favorable, dado que los ingredientes que no son estables con el estaño se pueden usar en una fase separada. Sin embargo, para obtener altos beneficios terapéuticos con el estaño, la mayor parte del estaño debe estar presente en una fase de la composición doble. Esto genera elevados niveles de estaño en una fase única, que es difícil de estabilizar para que el estaño siga estando disponible. Todavía más difícil es estabilizar el estaño sin aumentar de forma importante los aspectos estéticos negativos.

Basándose en lo anteriormente expuesto, queda claro que aumentar la estabilidad del estaño y la actividad antibacteriana/antiplaca, sin afectar de manera negativa a la aceptación estética de las composiciones bucales que contienen estaño, resulta muy difícil. Esto explica el número limitado de composiciones de fluoruro estannoso estéticamente aceptables disponibles hoy en día en el mercado. Para mejorar la aceptación y cumplimentación del uso de composiciones bucales que contienen estaño, por parte del consumidor, se requiere una composición estannosa de doble fase que tenga una alta eficacia, pero un bajo nivel de aspectos estéticos negativos tales como la astringencia.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a composiciones bucales de doble fase, según se definen en la reivindicación 1, que proporcionan una eficaz actividad antimicrobiana para reducir la placa y la gingivitis. Una de las fases de la composición de doble fase contendrá estaño. La fase estannosa comprende una fuente de iones estannosos, una fuente de ion fluoruro y una sal gluconato. La fase estannosa está esencialmente libre de material abrasivo de pulido y, preferentemente, de iones cloruro. La fase que contiene la fase estannosa inhibe la formación de un complejo cloro-gluconato estannoso.

Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada que se presenta a continuación.

Descripción detallada de la invención

Aun cuando la memoria concluye con reivindicaciones que destacan de manera particular y reivindican claramente la invención, se considera que la presente invención se comprenderá mejor por medio de la siguientes descripción.

Todos los porcentajes utilizados en este documento son en peso de la composición dentífrica, a menos que se señale lo contrario. Los relaciones usadas en esta memoria son relaciones molares de la composición global, a menos que se indique lo contrario. Todas las mediciones se efectúan a 25ºC, a menos que se especifique lo contrario.

En el presente documento, "comprender" significa que se pueden agregar otras etapas y otros ingredientes que no afectan al resultado final. Este término incluye las expresiones "consistente en" y "consistente esencialmente en".

La composición bucal de la presente invención puede estar en forma de pasta dental, dentífrico o gel bucal tópico.

El término "dentífrico", como se usa en este documento, significa pasta o formulaciones. La composición dentífrica puede estar en cualquier forma deseada tal como con bandas profundas, bandas superficiales, multicapa, con el gel rodeando la pasta, o en cualquier combinación de las mismas.

En una composición bucal de doble fase, cada composición bucal estará contenida en un compartimiento físicamente separado de un dispensador y se dispensará lado a lado. El término "dispensador", como se usa en este documento, significa cualquier bomba, tubo o recipiente adecuado para dispensar pasta dental.

La composición bucal es un producto que, en el transcurso habitual de la administración, no se deglute de forma intencionada a modo de administración sistémica de agentes terapéuticos particulares, sino que se retiene en la cavidad bucal durante el tiempo suficiente para que entre en contacto con la superficie de todos los dientes y/o tejidos bucales, con fines de actividad bucal. La expresión "composición total", como se usa en este documento, significa la composición total suministrada a la cavidad bucal, que es la combinación de las múltiples fases.

La expresión "vehículo acuoso", como se usa en este documento, significa cualquier material seguro y eficaz para utilizar en las composiciones de la presente invención. Estos materiales incluyen agentes de control del sarro, agentes antibacterianos, materiales abrasivos de pulido, fuentes de peróxidos, sales de bicarbonato de metales alcalinos, materiales espesantes, humectantes, agua, agentes tamponantes, tensioactivos, dióxido de titanio, sistemas saborizantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, y sus mezclas.

El término "estaño", como se usa en esta memoria, se define como significado del estaño presente en un dentífrico u otro producto bucal, suministrado por una fuente tal como sales estannosas, incluido el fluoruro estannoso. Puede hacer referencia a los iones estannosos proporcionados por una sal estannosa diferente del fluoruro estannoso, agregada con fines de estabilización.

La presente invención se refiere a composiciones bucales que contienen estaño, que presentan menos factores estéticos negativos con respecto a otros productos que contienen estaño, con una eficacia comparable. La presente invención se refiere a formas para estabilizar eficazmente una composición que contiene estaño, en la que el estaño se encuentra presente en una concentración elevada. De manera típica, el estaño en una fase de una composición de doble fase está presente en una concentración equivalente al doble del contenido en una composición de fase única, con eficacia comparable. Por consiguiente, la fabricación de esta composición de doble fase supone más desafíos en cuanto a la estabilización.

Uno de los sistemas de estabilización más deseables para el estaño es el uso de una sal gluconato, como se describe en el documento de Majeti et al. Se sabe que una sal gluconato, en particular, el gluconato estannoso, producirá una composición de fluoruro estannoso estable. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que las composiciones bucales que contienen altas concentraciones de fluoruro estannoso en una fase única, con cloruro estannoso y una sal gluconato, no siempre son estables, teniendo, por lo tanto, una eficacia terapéutica reducida.

Un método para conservar la eficacia requerida es agregar estaño adicional. Aunque esto aumentará la eficacia de la composición, el resultado es una composición con un mayor potencial de coloración y astringencia, porque el estaño adicional provocará coloración y astringencia. Otro método para estabilizar una fase estannosa que contiene gluconato y estaño es aumentar la cantidad de gluconato. Como se describe en el documento de Majeti, se pueden utilizar niveles más altos de gluconato para ayudar a incrementar la estabilidad. Aunque se cree que es útil para conservar la eficacia, el gluconato adicional tiene como consecuencia un producto altamente astringente. Aun cuando estos dos métodos de estabilizar el elevado nivel de estaño en una fase única pueden ser eficaces para conservar la eficacia, ambos disminuyen de forma importante la aceptación estética.

Se desea encontrar un método para estabilizar una fase estannosa alta sin aumentar los factores estéticos negativos. Los presentes inventores han observado que reduciendo la cantidad o eliminando el cloruro o sílice de la composición, se incrementa la estabilidad del estaño, sin que se produzcan efectos negativos sobre la eficacia. Se estima que resulta beneficioso, porque cuando hay presentes grandes concentraciones de estaño, se forma un complejo insoluble, consistente en cloro-gluconato estannoso, con el cloruro y el gluconato. Cuando este complejo insoluble está presente por encima de determinados niveles, provoca la precipitación de la composición y reduce la eficacia de la composición estannosa. La expresión "inhibe la formación del complejo", como se usa en este documento, significa que el complejo no forma un precipitado. Por lo general, prevenir un precipitado significa que se forma menos de aproximadamente 15.000 ppm del complejo. Los presentes inventores han encontrado la forma de reducir la formación de este complejo en una composición de estaño que contiene estaño, fluoruro y gluconato.

Los presentes inventores han encontrado que para aumentar al máximo la cantidad disponible de fluoruro estannoso, se debe eliminar o reducir de manera significativa la formación del complejo insoluble de cloro-gluconato estannoso. Una forma de conseguirlo, es hacer que la composición estannosa esté esencialmente exenta de una material abrasivo de pulido. Esto se debe a que el material abrasivo de pulido, al pH necesario para estabilizar el fluoruro estannoso contra la hidrólisis, reaccionará con el fluoruro estannoso, formando complejos insolubles de abrasivo-fluoruro. Con la pérdida de fluoruro por el abrasivo, quedan disponibles más iones estannosos en el sistema para formar el complejo cloro-gluconato estannoso. En una composición bucal de doble fase que contiene fluoruro estannoso, la fase que no contiene estaño puede contener un abrasivo. Una vía alternativa para reducir la formación del complejo cloro-gluconato estannoso es hacer que la composición esté esencialmente libre de cloruro. Estos dos métodos para prevenir la formación del complejo insoluble aumentarán la eficacia de las composiciones de estaño, sin generar factores estéticos indeseables.

Los presentes inventores han encontrado que es posible conseguir composiciones estannosas de doble fase y estables. Un método radica en formular una composición bucal de doble fase, en la que una fase comprende una fuente de iones estannosos, una fuente de iones fluoruro, y una sal gluconato, en la que la fase está esencialmente libre de un material abrasivo de pulido, de manera que se forman menos de 15.000 ppm de cloro-gluconato estannoso. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones bucales que comprenden una fuente de iones estannosos, una fuente de iones fluoruro, una sal gluconato, en la que la fase está esencialmente libre de iones cloruro. Estas composiciones proporcionan una adecuada eficacia terapéutica, con mínima astringencia. Por medio de la adición de agentes tensioactivos, polímeros y minerales, e ingredientes poloxámeros es posible aumentar, adicionalmente, los beneficios estéticos y astringentes.

Las presentes composiciones comprenden componentes esenciales, así como componentes opcionales. Los componentes esenciales y opcionales de las composiciones de la presente invención se describen en los párrafos siguientes.

Fuente de iones estannosos

La presente invención incluye una fuente de iones estannosos como componente esencial. Los iones estannosos se obtienen a partir de fluoruro estannoso y/u otras sales estannosas que se agregan a la composición bucal. Se ha observado que el fluoruro estannoso ayuda a reducir caries, gingivitis, placa, sensibilidad, con acciones beneficiosas sobre el aliento. El estaño suministrado con la composición bucal será eficaz en un sujeto que la utilice. Otras sales estannosas incluyen cloruro estannoso dihidrato, acetato estannoso, gluconato estannoso, oxalato estannoso, sulfato estannoso, lactato estannoso, y tartrato estannoso. Las fuentes de iones estannosos preferidas son fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidrato. Las sales estannosas combinadas estarán presentes en una cantidad de 0,1% a 11% en peso de la composición total. Preferentemente, las sales estannosas se encuentran presentes en una cantidad de 0,5 a 7%, más preferentemente, de 1% a 5% y, de la forma más preferida, de 1,5% a 3% en peso de la composición. Las formulaciones eficaces incluyen, de forma típica, niveles de estaño, proporcionados por fluoruro estannoso y sales estabilizantes de estaño, que fluctúan desde 3.000 ppm hasta 15.000 ppm de iones estannosos en la composición total. Por debajo de 3.000 ppm de estaño, su eficacia no es suficiente. Preferentemente, el ión estannoso está presente en una cantidad de 4.000 ppm a 12.000 ppm, más preferentemente, de 5.000 a 10.000 ppm de la composición total. Como se describe en la presente invención, si todo el estaño está contenido es una fase de la composición de doble fase, los niveles de estaño son de 6.000 ppm a 30.000 ppm, preferentemente, de 8.000 ppm a 24.000 ppm, más preferentemente, de 10.000 ppm a 20.000 ppm y, de manera muy preferida, de 14.000 ppm a 17.000 ppm.

En la patente de EE.UU. 5.004.597, expedida a Majeti et al., se describen dentífricos que contienen sales estannosas, en particular fluoruro estannoso y cloruro estannoso. Otras descripciones de sales estannosas se encuentran en la patente de EE.UU. 5.578.293, expedida a Prencipe et al., y en la patente de EE.UU. 5.281.410, expedida a Lukacovic et al. Además de la fuente de iones estannosos, pueden estar incluidos otros ingredientes necesarios para estabilizar el estaño, tales como los ingredientes descritos en los documentos de Majeti et al. y Prencipe et al.

Fuentes de iones fluoruro

Las composiciones bucales de la presente invención incluirán como segundo componente esencial una fuente de fluoruro soluble, capaz de proporcionar iones fluoruro biodisponibles y eficaces. Fuentes de iones fluoruro solubles incluyen fluoruro sódico, fluoruro estannoso, fluoruro de indio, y monofluorofosfato sódico. Fluoruro estannoso es la fuente de fluoruros solubles más preferida. Este ingrediente puede servir como fuente de estaño y como fuente de fluoruro. Norris et al., patente de EE.UU. 2.946.725, expedida el 26 de julio de 1960, y Widder et al., patente de EE.UU. 3.678.154, expedida el 18 de julio de 1972, describen estas fuentes de fluoruro al igual que otros autores.

Las presentes composiciones pueden contener una fuente de iones fluoruro solubles capaz de proporcionar de 50 ppm a 3.500 ppm y, preferentemente, de 500 ppm a 3.000 ppm de iones fluoruro libres. Para suministrar la cantidad deseada de iones fluoruro, las fuentes de iones fluoruro pueden estar presentes en la composición bucal total en una cantidad de 0,1% a 5%, preferentemente, de 0,2% a 1% y, más preferentemente, de 0,3% a 0,6% en peso de la composición total administrada a la cavidad bucal.

Sal gluconato

La presente invención requiere también una sal gluconato. La sal gluconato funciona como quelante del estaño. La sal gluconato se necesita por motivos de estabilidad, pero en la presente invención se desea la cantidad mínima de gluconato necesaria para proporcionar estabilidad. Ello se debe a que el gluconato es un ingrediente de sabor muy astringente y reducirá la aceptación estética de una composición. Sales gluconato adecuadas incluyen gluconato sódico, gluconato estannoso, y gluconato potásico. Sales gluconato preferidas son gluconato sódico y gluconato estannoso. La sal gluconato está presente en las composiciones bucales en una cantidad eficaz. Cantidad eficaz es cualquier cantidad que inhibe la hidrólisis y/ la oxidación de la fuente de iones estannosos. Por lo general, el ión gluconato está presente en una relación molar de entre 0,25:1 y 3:1 con respecto a los moles totales de ión estannoso. Más preferentemente, la relación molar deberá ser entre 0,5:1 y 2:1 y, de forma muy preferente, la relación molar deberá ser entre 1:1 y 1,5:1. La sal gluconato se encuentra típicamente presente en una cantidad de 0,1% a 12%, preferentemente, de 0,5% a 8% y, más preferentemente, de 1% a 5% y, de forma muy preferente, de 1% a 2% en peso de la composición total.

Vehículos acuosos

En la preparación de las presentes composiciones, resulta deseable agregar uno o más vehículos acuosos a las composiciones. Estos materiales son bien conocidos en la técnica y el experto en la técnica lo selecciona fácilmente en base a las propiedades físicas y estéticas deseadas para las composiciones que se preparan. Las cantidades de estaño, fluoruro y gluconato se pueden ajustar, si es preciso, para compensar los vehículos adicionales. Los vehículos acuosos comprenden, de forma típica, de 80% a 99%, preferentemente, de 85% a 98% y, más preferentemente, de 90% a 95% en peso de la composición bucal.

Fuente de iones cloruro

En la invención descrita puede haber presente una fuente de iones cloruro. Ciertos ingredientes de la composición se suministran, de forma conveniente, en forma de sal cloruro; de esta forma, la composición puede comprender, inevitablemente, cloruro. Las composiciones estannosas que contienen un material abrasivo de pulido en la misma fase que los iones estannosos, deben estar sustancialmente libres de una fuente de iones cloruro. Sustancialmente libre de una fuente de iones cloruro, como se usa en este documento, se describe como cualquier cantidad de iones cloruro que inhiba la formación del complejo de cloro-gluconato estannoso a niveles mayores que el umbral de solubilidad del complejo. En general, esencialmente libre significa menos de 5%, preferentemente, menos de 4% y, más preferentemente, menos de 2% en peso de la composición.

La fuente de iones cloruro puede estar presente en la formulación como un contraión frente a otros ingredientes catiónicos en la formulación, para control de pH, o por motivos de estética. Las sales cloruro son típicamente menos costosas que otras sales de haluro comparables y, por lo tanto, se les utiliza con mayor frecuencia. Fuentes de iones cloruro incluyen cloruro estannoso, cloruro estannoso dihidrato, cloruro sódico, cloruro potásico y ácido clorhídrico. Si está presente, la concentración de iones cloruro es de 2.000 a 18.000 ppm, más típicamente de 3.000 a 14.000 ppm de iones cloruro. La sal o sales cloruro estarán presentes en una cantidad menor que 11% en peso de la composición final. De manera típica, las sales cloruro están presentes en una cantidad de 0,5% a 7%, preferentemente, de 1% a 5% y, más preferentemente, de 1,5% a 4% en peso de la composición.

Agente tensioactivo mineral polímero

La presente invención incluye también un agente tensioactivo polímero (MSA). Estos agentes muestran afinidad para fijar estaño, en particular, quelación de iones estannosos, como lo demuestra la liberación de fluoruro iónico desde el fluoruro estannoso (SnF_{2}), y la provisión de una forma iónica aumentada de fluoruro tras su fijación al estaño. Los agentes eficaces muestran también reactividad superficial hacia los minerales de fosfato de calcio y, por lo tanto, cabe esperar que retrasen la formación de cálculos o sarro. Asimismo, los agentes pueden proporcionar control sobre la coloración y acondicionamiento de la superficie. Estos agentes fijarán el estaño, pero seguirán permitiendo la mezcla combinada para proporcionar el control deseado del sarro, control de la coloración y acondicionamiento de la superficie, sin ejercer un efecto negativo sobre la eficacia del fluoruro estannoso para el control de la caries dental, mal aliento bucal y enfermedades periodontales, incluida la gingivitis.

Los presentes agentes tensioactivos minerales polímeros fijarán fuertemente estaño y conservarán reactividad biológica, mientras inhiben la indeseable coloración. La investigación ha demostrado que la fijación suele producirse en las funciones finales de los polímeros fosfato condensados. La fijación puede diferir para otros polímeros o copolímeros eficaces que contienen fosfato o fosfonato. Por lo tanto, se prefiere un agente tensioactivo mineral con grupos fosfato terminales, que proporcione la fijación predominante. Se prefieren aún más los agentes tensioactivos minerales que poseen más de un grupo fosfato interno, además de los grupos fosfato terminales.

Los agentes tensioactivos minerales polímeros que son de utilidad en la presente invención incluyen polielectrolitos tales como polímeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolímeros de mónomeros y polímeros que contienen fosfato o fosfonato con otros mónomeros, tales como mónomeros etilénicamente insaturados y aminoácidos, o con otros polímeros tales como proteínas, polipéptidos, polisacáridos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(hidroxi-alquil-metacrilato), poli(alcohol vinílico), poli(anhídrido maleico), poli(maleato), poli(amida), poli(etilen-amina), poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), poli(acetato de vinilo) y poli(bencilcloruro de vinilo); polímeros carboxi-sustituidos; y sus mezclas. Agentes tensioactivos polímeros adecuados incluyen los polímeros de alcohol carboxi-sustituido descritos en las patentes de EE.UU. 5.292.501; 5.213.789, 5.093.170; 5.009.882; y 4.939.284; todas ellas expedidas a Degenhardt et al, y los polímeros derivatizados con difosfonatos en la patente de EE.UU. 5.011.913, expedida a Benedict et al. Estructuras adecuadas incluyen copolímeros de ácido acrílico o ácido metacrílico con fosfonatos. Un polímero preferido es el poli(ácido acrílico) modificado con difosfonatos. Polímeros que contienen fosfonatos adecuados se describen en la patente de EE.UU. 5.980.776, expedida a Zakikhani et al.

Un agente tensioactivo mineral polímero preferido será estable con fluoruro iónico y no se hidrolizará en formulaciones con un elevado contenido en agua, permitiendo de esta forma una formulación de dentífrico o colutorio bucal de fase única sencilla. Si el agente tensioactivo mineral polímero carece de estas propiedades de estabilidad, es probable que sea precisa una formulación de doble fase en la que el agente tensioactivo mineral polímero esté separado de la fuente de fluoruros.

El agente tensioactivo mineral polímero preferido según la invención es un polifosfato. Por lo general, se entiende que el polifosfato consiste en dos o más moléculas dispuestas principalmente en configuración lineal, aunque pueden estar presentes algunos derivados cíclicos. Aun cuando los pirofosfatos y tripolifosfatos son polifosfatos, los polifosfatos deseados son aquellos que tienen cuatro o más moléculas de fosfato, de forma que la adsorción superficial a concentraciones efectivas produce suficientes funciones de fosfato no unido, que potencian la carga superficial aniónica, así como el carácter hidrófilo de las superficies. Los pirofosfatos se analizan por separado, bajo el epígrafe de agentes anti-cálculo adicionales. Las sales de polifosfato inorgánicas deseadas incluyen tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otras. Los polifosfatos superiores a tetrapolifosfato se presentan habitualmente como material vítreo amorfo. En esta invención se prefieren los polifosfatos "vítreos" lineales de la fórmula:

XO(XPO_{3})_{n}X

en la que X es sodio o potasio y n varía desde aproximadamente 6 a aproximadamente 125. Se prefieren los polifosfatos fabricados por FMC Corporation, conocidos en el comercio como Sodaphos (n6), Hexaphos (n13) y Glass H (n21). El polifosfato más preferido es Glass H. Estos polifosfatos se pueden usar solos o combinados entre sí.

Se sabe también que los polifosfatos con una longitud media de cadena mayor que aproximadamente 4 reaccionarán con el fluoruro iónico en las composiciones bucales a temperatura ambiente, produciendo iones monofluorofosfato, además de alterar el pH de la composición. Esta reacción compromete la eficacia de la composición bucal y su capacidad para proporcionar fluoruro iónico estable y polifosfato a las superficies bucales. También se sabe que para tener polifosfato estable, se debe controlar el contenido total de agua de la composición dentífrica para reducir la hidrólisis del polifosfato. La patente de EE.UU. 5.939.052, expedida a White, Jr. et al., describe adicionalmente los polifosfatos. Igualmente, las fuentes de fosfato se describen con más detalle en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, cuarta edición, Volumen 16, Wiley-Interscience Publishers (1996).

La cantidad de agente tensioactivo mineral necesario es una cantidad eficaz que fijará el estaño, permitiendo la actividad antimicrobiana adecuada, reducir la coloración dental y la astringencia de la formulación, y ser capaz de reducir los cálculos dentales. Una cantidad eficaz de un agente tensioactivo mineral será típicamente de 1% a 35%, preferentemente, de 2% a 30%, más preferentemente, de 5% a 25% y, de forma muy preferida, de aproximadamente 6% a aproximadamente 20% en peso de la composición bucal total.

En la formulación de composiciones que contienen fosfato, también se debe controlar la relación de moles totales de anión fosfato a moles totales de ión estannoso. Para los polifosfatos condensados que tienen un promedio de 21 unidades repetidas de fosfato, se ha encontrado que la relación molar ideal es una relación molar de anión fosfato a ión estannoso de 0,2:1 a 5:1, preferentemente, de 0,5:1 a 3:1, más preferentemente, de 0,6:1 a 2:1 y, de forma muy preferida, de 0,7:1 a 1:1.

Además de fijar eficazmente los iones estannosos, se ha observado que el agente tensioactivo mineral polímero solubiliza las sales insolubles. Por ejemplo, se ha demostrado que el polifosfato Glass H solubiliza sales estannosas insolubles, así como óxidos e hidróxidos estannosos.

Contenido total en agua

El agua utilizada en la preparación de composiciones bucales comercialmente adecuadas debe tener, preferentemente, un bajo contenido en iones y estar exenta de impurezas orgánicas. En la composición bucal, el agua comprenderá, por lo general, de 5% a 95% y, preferentemente, de 10% a 50% en peso de la presente composición. Este contenido en agua puede estar en una composición bucal de fase única, o puede ser el contenido resultante en agua de una composición bucal de doble fase. Si la composición bucal comprende un polifosfato con una longitud media de cadena de 4 o más, la composición o fase que contiene el polifosfato comprenderá un nivel inferior de agua, en general de hasta 20% de agua total. Preferentemente, el contenido total en agua es de 2% a 20%, más preferentemente, de 4% a 15% y, de la forma más preferida, de 5% a 12% en peso de la composición bucal. Las cantidades de agua incluyen el agua libre que se agrega, así como la que se introduce con otros materiales tales como sorbitol, sílice, soluciones de tensioactivos y/o soluciones colorantes.

Agente tamponante

Las presentes composiciones pueden contener un agente tamponante. Agentes tamponantes, como los que se usan en esta invención, se refieren a agentes que se pueden utilizar para ajustar el pH de las composiciones a un intervalo de pH 3,0 a pH 10. La fase de la composición bucal que contienen estaño tendrá típicamente un pH de suspensión de 3,0 a 7,0, preferentemente, de 3,25 a 6,0 y, más preferentemente, de 3,5 a 5,5. La fase que no contiene estaño tendrá típicamente un pH de suspensión de 4,0 a 10, preferentemente, de 4,5 a 8 y, más preferentemente, de 5,0 a 7,0.

Los agentes tamponantes incluyen hidróxidos, carbonatos, sesqui-carbonatos, boratos, silicatos, fosfatos de metales alcalinos, imidazol y sus mezclas. Agentes tamponantes específicos incluyen fosfato monosódico, fosfato trisódico, benzoato sódico, ácido benzoico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, sales carbonato de metales alcalinos, carbonato sódico, imidazol, sales pirofosfato, ácido cítrico y citrato sódico. Tampones preferidos serían aquellos que controlan el pH en el intervalo diana, sin formar complejos con los iones estannosos. Agentes tamponantes preferidos incluyen ácido acético, acetato sódico, ácido cítrico, citrato sódico, ácido benzoico y benzoato sódico. Preferentemente, la composición bucal está esencialmente exenta de ácido cítrico, ya que se sabe que éste aumenta la astringencia. Los agentes tamponantes se usan a un nivel de 0,1% a 30%, preferentemente, de 1% a 10% y, más preferentemente, de 1,5% a 3% en peso de la presente composición.

Agentes anti-cálculos

Los agentes anti-cálculos incluyen materiales cuya eficacia es conocida para reducir el depósito de minerales relacionados con la formación de cálculos. Los agentes incluidos son pirofosfatos, tripolifosfatos y polímeros aniónicos sintéticos, incluyendo poliacrilatos y copolímeros de anhídrido o ácido maleico y vinil-éter metílico, como describe Gantrez en la patente de EE.UU. 4.627.977, expedida a Gaffar et al., y ácido poliamino-propano-sulfónico (AMPS). También se incluyen citrato de cinc trihidrato, difosfonatos tales como EHDP y AHP, y polipéptidos tales como ácidos poliaspártico y poliglutámico, y sus mezclas.

Materiales abrasivos de pulido

Un material abrasivo de pulido puede reducir la estabilidad de las composiciones estannosas descritas, en especial cuando hay presente una fuente de iones cloruro. Esto se debe a que el abrasivo se puede unir con el fluoruro y liberar estaño, para formar el complejo cloro-gluconato estannoso, que precipitará seguidamente. Por lo tanto, la fase estannosa que contiene iones cloruro debe estar sustancialmente exenta de materiales abrasivos de pulido. Como se usa en este documento, sustancialmente exenta de material abrasivo de pulido representa cualquier cantidad de material abrasivo de pulido que no fija fluoruros y no libera estaño para formar el precipitado. Por lo general, esencialmente libre significa menos de 5%, preferentemente, menos de 4% y, más preferentemente, menos de 2% en peso de la composición.

La fase que no contiene estaño puede contener un material abrasivo de pulido. Materiales abrasivos de pulido adecuados que se contemplan para su uso en las composiciones de la presente invención pueden ser cualquier material que no agreda de forma excesiva a la dentina. Materiales abrasivos de pulido típicos incluyen sílices, incluyendo geles y precipitados; alúminas; fosfatos, incluidos ortofosfatos, polimetafosfatos y pirofosfatos; y sus mezclas. Ejemplos específicos incluyen ortofosfato dicálcico dihidrato, pirofosfato cálcico, fosfato tricálcico, polimetafosfato cálcico, polimetafosfato sódico insoluble, alúmina hidratada, pirofosfato cálcico beta, carbonato cálcico, y materiales abrasivos resinosos tales como productos de condensación particulados de urea y formaldehído, y otros tales como los descritos por Cooley et al en la patente de EE.UU. 3.070.510, expedida el 25 de diciembre de 1962. Asimismo, se pueden usar mezclas de abrasivos. Si la composición bucal o la fase particular comprende un polifosfato con una longitud media de cadena de 4 o más, los abrasivos que contienen calcio, y la alúmina no son abrasivos preferidos. El abrasivo más preferido es sílice.

Se prefieren los abrasivos dentales de sílice de diversos tipos debido a sus beneficios únicos de excepcional rendimiento para la limpieza y el pulido dentales, sin agredir de forma indebida el esmalte dental o dentina. Los materiales abrasivos de pulido de sílice en esta invención, así como otros abrasivos, tienen en general un tamaño medio de partícula en el intervalo entre 0,1 y 30 micrómetros, y preferentemente, de 5 a 15 micrómetros. El abrasivo puede ser sílice o geles de sílice precipitados tales como los xerogeles de sílice descritos en Pader et al, patente de EE.UU. 3.538.230, expedida el 2 de marzo de 1970, y DiGiulio, patente de EE.UU. 3.862.307, expedida el 21 de enero de 1975. Se prefieren los xerogeles de sílice comercializados bajo la marca registrada "Syloid" por W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division. También se prefieren los materiales de sílice precipitada tales como los comercializados por J.M. Huber Corporation bajo la marca registrada "Zeodent", en especial la sílice denominada "Zeodent 119". Los tipos de abrasivos dentales de sílice útiles en las pastas dentífricas de la presente invención se describen de manera más detallada en Wason, patente de EE.UU. 4.340.583, expedida el 19 de julio de 1982. También se describen abrasivos de sílice en Rice, patentes de EE.UU. 5.589.160; 5.603.920; 5.651.958; 5.658.553; y 5.716-601.

Como se ha descrito anteriormente, si hay cloruro presente en la fase de estaño, se prefiere que no haya abrasivo en dicha fase. Sin embargo, el abrasivo puede estar en una fase separada del estaño y del cloruro. El abrasivo en la composición bucal se encuentra generalmente presente en un nivel de 6% a 70% en peso de la composición. Preferentemente, las composiciones bucales contienen de 10% a 50% de abrasivo, con respecto al peso de la composición bucal.

Fuente de peróxidos

La presente invención puede incluir una fuente de peróxidos en la composición. La fuente de peróxidos se selecciona del grupo consistente en peróxido de hidrógeno, peróxido cálcico, peróxido de urea, y sus mezclas. La fuente preferida de peróxidos es peróxido cálcico. Preferentemente, para aumentar al máximo la estabilidad, la fuente de peróxidos no se encuentra en la misma fase que la fuente de iones estannosos. Las siguientes cantidades representan la cantidad de materia prima de peróxido, si bien la fuente de peróxidos puede contener ingredientes diferentes de la materia prima de peróxidos. La presente composición puede contener de 0,01% a 10%, preferentemente, de 0,1% a 5%, más preferentemente, de 0,2% a 3% y, de forma muy preferida, de 0,3% a 0,8% de una fuente de peróxidos con respecto al peso de la composición bucal.

Sal bicarbonato de metal alcalino

La presente invención puede incluir también una sal bicarbonato de metal alcalino. Las sales bicarbonato de metal alcalino son solubles en agua y, a menos que estén estabilizadas, tienden a liberar dióxido de carbono en un sistema acuoso. El bicarbonato sódico, conocido también como bicarbonato de sosa, es la sal bicarbonato de metal alcalino preferida. La sal bicarbonato de metal alcalino funciona igualmente como agente tamponante. Debido al pH al que tamponan las sales bicarbonato de metal alcalino, la sal bicarbonato se encuentra, preferentemente, en una fase separada de la fuente de iones estannosos. Las presentes composiciones pueden contener de 0,5% a 50%, preferentemente, de 0,5% a 30%, más preferentemente, de 2% a 20% y, de forma muy preferida, de 5% a 18% de una sal bicarbonato de metal alcalino, con respecto al peso de la composición bucal.

Vehículos acuosos adicionales

Las composiciones de la presente invención están en forma de pastas de dientes, dentífricos, geles bucales tópicos y contienen, típicamente, algún material espesante o aglutinantes para proporcionar la consistencia deseada. La cantidad y tipo de espesante dependerán de la forma del producto. Agentes espesantes preferidos son polímeros de carboxivinilo, carragenina, hidroxietil-celulosa y sales hidrosolubles de éteres de celulosa tales como carboxi-metilcelulosa sódica e hidroxietil-celulosa sódica. También se pueden usar gomas naturales tales como goma karaya, goma xantana, goma arábiga y goma tragacanto. Se puede usar silicato de magnesio-aluminio o sílice finamente dividida como parte del agente espesante para mejorar adicionalmente la textura. Los agentes espesantes se pueden utilizar en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15% en peso de la composición bucal.

Otro componente opcional de las composiciones descritas en este documento es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones bucales se endurezcan tras su exposición al aire, y determinados humectantes pueden impartir, asimismo, un dulzor o sabor deseable a las composiciones de pasta de dientes. Humectantes adecuados para ser utilizados en la invención incluyen glicerina, sorbitol, polietilenglicol, propilenglicol, xilitol y otros alcoholes polihídricos comestibles. El humectante comprende, por lo general, de 0% a 70% y, preferentemente, de 15% a 55% en peso de la composición bucal.

Las presentes composiciones pueden comprender, igualmente, tensioactivos, denominados también con más frecuencia agentes de espumación. Tensioactivos adecuados son aquellos que son razonablemente estables y que espuman a través de un amplio intervalo de pH. El tensioactivo puede ser aniónico, no iónico, anfótero, bipolar, catiónico, o sus mezclas. Tensioactivos aniónicos útiles en esta invención incluyen las sales hidrosolubles de sulfatos alquílicos que tienen de 8 a 20 átomos de carbono en el radical alquilo (por ejemplo, alquil-sulfato sódico), y las sales hidrosolubles de monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos que tienen de 8 a 20 átomos de carbono. Lauril-sulfato sódico y los sulfonatos de coco-monoglicérido sódico son ejemplos de tensioactivos aniónicos de este tipo. Otros tensioactivos aniónicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroil-sarcosinato sódico, tauratos, lauril-sulfoacetato sódico, lauroil-isetionato sódico, lauret-carboxilato sódico y dodecil-bencenosulfonato sódico. Asimismo, se pueden emplear mezclas de tensioactivos aniónicos. Agricola et al., patente de EE.UU. 3.959.458, expedida el 25 de mayo de 1976, describen muchos tensioactivos aniónicos adecuados. Los tensioactivos no iónicos que se pueden usar en las composiciones de la presente invención, se pueden definir, en general, como compuestos producidos por la condensación de grupos de óxido de alquileno (de naturaleza hidrófila), con un compuesto hidrófobo orgánico, que pueden ser de naturaleza alifática o alquil-aromática. Ejemplos de tensioactivos no iónicos adecuados incluyen poloxámeros (disponibles en el comercio bajo la marca registrada Pluronic), polioxietileno, ésteres de polioxietileno-sorbitán (disponibles en el comercio bajo la marca registrada Tweens), aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40, o etoxilatos de alcoholes grasos, condensados de óxido de polietileno de alquilfenoles, productos derivados de la condensación de óxido de etileno con el producto de reacción de óxido de propileno y etilen-diamina, condensados de óxido de etileno de alcoholes alifáticos, óxidos de aminas terciarias de cadena larga, óxidos de fosfinas terciarias de cadena larga, dialquil-sulfóxidos de cadena larga, y las mezclas de estos materiales. El tensioactivo no iónico poloxámero 407 es uno de los tensioactivos más preferidos, porque se ha descubierto que el poloxámero ayuda a reducir la astringencia del estaño. Los tensioactivos anfóteros útiles en la presente invención se pueden describir, en general, como derivados de aminas alifáticas secundarias y terciarias, en los que el radical alifático puede ser de cadena lineal o ramificada, y en los que uno de los sustituyentes alifáticos contiene desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono, y uno contiene un grupo hidro-solubilizante aniónico, por ejemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Otros tensioactivos anfóteros adecuados son betaínas, de manera específica, cocamido-propil-betaína. Igualmente, se pueden emplear mezclas de tensioactivos anfóteros. Muchos de estos tensioactivos no iónicos y anfóteros apropiados aparecen descritos por Gieske et al, patente de EE.UU. 4.051.234, expedida el 27 de septiembre de 1977. La presente composición contiene, típicamente, uno o más tensioactivos, cada uno de ellos a un nivel de 0,25% a 12%, preferentemente, de 0,5% a 8% y, de forma muy preferida, de 1% a 6% en peso de la composición.

Se puede agregar también dióxido de titanio a la presente composición. El dióxido de titanio es un polvo blanco que confiere opacidad a las composiciones. El dióxido de titanio comprende, en general, de 0,25% a 5% en peso de la composición.

También se pueden agregar agentes colorantes a la presente composición. El agente colorante puede estar en forma de una solución acuosa, preferentemente, 1% de agente colorante en una solución de agua. Las soluciones colorantes comprenden, por lo general, de 0,01% a 5% en peso de la composición.

Asimismo, se puede agregar un sistema saborizante a las composiciones. Componentes saborizantes apropiados incluyen aceite de gualteria, aceite de menta piperita, aceite de menta verde, aceite de brote de clavo, mentol, anetol, salicilato metílico, eucaliptol, casia, 1-mentil-acetato, salvia, eugenol, aceite de perejil, oxanona, alfa-irisona, mejorana, orégano, limón, naranja, propenil-guaetol, canela, vainillina, etil vainillina, heliotropina, 4-cis-heptenal, diacetilo, acetato de metil-para-terc-butil-fenilo, y sus mezclas. Los refrescantes también pueden formar parte del sistema saborizante. Refrescantes preferidos en las presentes composiciones son los agentes de paramentan-carboxamida tales como N-etil-p-mentan-3-carboxamida (conocido en el comercio como "WS-3"), y sus mezclas. En las composiciones, el sistema saborizante se utiliza, en general, en niveles de 0,001% a 5% en peso de la composición.

Se pueden agregar agentes edulcorantes a las composiciones. Éstos incluyen sacarina, dextrosa, sacarosa, lactosa, xilitol, maltosa, levulosa, aspartamo, ciclamato sódico, D-triptófano, dihidrochalconas, acesulfama, y sus mezclas. Asimismo, se pueden incorporar diversos agentes colorantes en la presente invención. Por lo general, edulcorantes y colorantes se utilizan en pastas de dientes en niveles de 0,005% a 5% en peso de la composición.

La presente invención puede incluir, igualmente, otros agentes, además del estaño, para proporcionar beneficios antimicrobianos. Entre estos agentes antimicrobianos se incluyen agentes antimicrobianos no catiónicos, insolubles en agua, tales como éteres de difenilo halogenados, compuestos fenólicos, incluyendo fenol y sus homólogos, halo-fenoles mono- y poli-alquílicos y aromáticos, resorcinol y sus derivados, compuestos bisfenólicos y salicil-anilidas halogenadas, ésteres benzoicos, y carbanilidas halogenadas. Los antimicrobianos hidrosolubles incluyen sales de amonio cuaternario y sales de bis-biguanida, entre otros. El monofosfato de triclosán es un agente antimicrobiano hidrosoluble adicional. Los agentes de amonio cuaternario incluyen aquellos en los que uno o dos de los sustituyentes en el nitrógeno cuaternario tiene una longitud de cadena de carbono (típicamente, un grupo alquilo) de 8 a 20, típicamente de 10 a 18 átomos de carbono, en tanto que los restantes sustituyentes (típicamente, grupos alquilo o bencilo) tienen un número menor de átomos de carbono tales como de 1 a 7 átomos de carbono, típicamente grupos metilo o etilo. Ejemplos de agentes antibacterianos de amonio cuaternario típicos son bromuro de dodecil-trimetil-amonio, cloruro de tetradecil-piridinio, bromuro de domifeno, cloruro de N-tetradecil-4-etil-piridinio, bromuro de dodecil-dimetil-(2-fenoxietil)-amonio, cloruro de bencil-dimetil-estearil-amonio, cloruro de cetil-piridinio, 5-amino-1,3-bis-(2-etil-hexil)-5-metil-hexa-hidropirimidina cuaternizada, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de etil-bencetonio. Otros compuestos son bis-[4-(R-amino)-1-piridinio]-alcanos según se describen en la patente de EE.UU. 4.206.215, expedida el 3 de junio de 1980 a Bailey. Asimismo, se pueden incluir otros antimicrobianos tales como bis-glicinato cúprico, glicinato cúprico, citrato de cinc y lactato de cinc. También resultan útiles enzimas, incluidas endoglicosidasa, papaína, dextranasa, mutanasa y sus mezclas. Estos agentes se describen en la patente de EE.UU. 2.946.725, del 26 de julio de 1960, expedida a Norris et al, y en la patente de EE.UU. 4.051.234, expedida a Gieske et al. Agentes antimicrobianos específicos incluyen clorhexidina, triclosán, monofosfato de triclosán, y aceites saborizantes tales como timol. Triclosán y otros agentes de este tipo se describen en la patente de EE.UU. 5.015.466, expedida a Parran, Jr. et al, y en la patente de EE.UU. 4.894.220, expedida a Nabi et al. Los agentes antimicrobianos insolubles en agua, agentes hidrosolubles, y enzimas pueden estar presentes en la primera o segunda composición bucal si existen dos fases. Estos agentes pueden estar presentes en niveles de 0,01% a 1,5% en peso de la composición bucal.

Una composición dentífrica puede ser una pasta, gel o cualquier configuración o combinación de los mismos. En un dentífrico de doble fase, las dos fases estarán separadas físicamente en una dispensador de dentífrico. Generalmente, se prefiere que una fase sea una pasta y una fase, un gel. El dispensador puede ser un tubo, bomba o cualquier otro recipiente adecuado para dispensar pasta de dientes. En las patentes de EE.UU. 4.528.180, 4.687.663 y 4.849.213, todas ellas expedidas a Schaeffer, se describen envases de doble compartimiento adecuadas para este propósito. El dispensador suministrará cantidades aproximadamente iguales de cada composición dentífrica a través de una abertura. Las composiciones se pueden mezclar entre ellas una vez dispensadas. De forma alternativa, la formulación bucal se puede suministrar desde un kit que contiene dos dispensadores separados, que se utilizan para suministrar dos composiciones dentífricas que se usan simultáneamente.

Mediciones de eficacia

El rendimiento global de las presentes composiciones se puede definir en términos de una puntuación de eficacia, en la que la eficacia se mide usando el Modelo de Glicólisis de Placa y Nuevo Crecimiento in vitro (i-PGRM). La mejoría de la astringencia de la formulación se define como un incremento superior a 50% de los parámetros de sensación bucal tales como sequedad de la boca, y los índices de boca limpia se definen en ensayos de consumidores controlados. La coloración se mide usando el Modelo de Coloración con Película de Té in vitro (i-PTSM).

Actividad antimicrobiana

La concentración de iones estannosos y la biodisponibilidad necesaria para la provisión de acciones terapéuticas pueden variar para diferentes acciones clínicas, por ejemplo, caries frente a gingivitis. Sin embargo, resulta crítico establecer un nivel mínimo de actividad antimicrobiana, puesto que la actividad terapéutica del estaño puede verse comprometida por debajo de este nivel. Resulta especialmente importante mantener la eficacia en las composiciones en las que se produce fijación de estaño, puesto que la fijación de estaño puede conducir fácilmente a una pérdida de actividad antimicrobiana. En esta invención, la eficacia mínima proporcionada por la fuente de iones estannosos se define en términos de efectos en producir la inhibición metabólica de las biopelículas bacterianas de la placa dental, que son responsables de numerosos trastornos intrabucales indeseados. Por consiguiente, la eficacia se define en términos de una reducción apreciable e importante del metabolismo in situ de la placa, medida por medio del Modelo de Glicólisis de Placa y Nuevo Crecimiento in vitro (i-PGRM), desarrollado en nuestros laboratorios. Se ha demostrado que el i-PGRM ofrece una excelente correlación con la biodisponibilidad del fluoruro estannoso requerida para producir actividades antimicrobianas, anti-gingivitis y anti-placa clínicas de las composiciones bucales que contienen fluoruro estannoso. La eficacia de las composiciones que contienen estaño sobre la gingivitis se puede comparar directamente con una formulación dentífrica que contiene estaño tal como la descrita en la patente de EE.UU. 5.004.597, expedida a Majeti et al., o con un dentífrico actualmente disponible en el comercio que contiene fluoruro estannoso, Crest Gum Care.

El i-PGRM es una técnica en la que se hace crecer placa a partir de saliva humana, y se la trata con agentes diseñados para producir diversos niveles de actividad antimicrobiana. El propósito de esta técnica es ofrecer un método sencillo y rápido para determinar si los compuestos tienen un efecto directo sobre las vías metabólicas que utilizan los microorganismos de la placa para la producción de toxinas que afectan de forma adversa a la salud gingival. En particular, el modelo se centra en la producción de ácidos orgánicos, incluidos los ácidos láctico, acético, propiónico y butírico. Este método utiliza placa cultivada en varillas de vidrio pulido, sumergidas en saliva durante una noche, caldo de soja y sacarosa durante 6 horas, y nuevamente saliva durante una noche. Seguidamente, la masa de placa que ha crecido sobre las varillas de vidrio se trata durante 1 minuto con una suspensión 3:1 de agua a dentífrico. A continuación, la masa se coloca en una solución de caldo de soja/sacarosa durante 6 horas y se mide el pH de la solución de incubación al final de las 6 horas. De este modo, se dispone de mediciones del pH previo a la incubación y del pH posterior a la incubación tanto para las formulaciones de ensayo como para los controles. Este ensayo se realiza típicamente con una serie de replicados para minimizar las variaciones experimentales y se calcula un pH medio a partir de los replicados. Debido a la fuerte reactividad con organismos sacarolíticos, las composiciones que contienen niveles elevados de estaño biodisponible producen una inhibición significativa de la generación de ácido de placa en el ensayo de i-PGRM. Esto permite comparar la estabilidad y biodisponibilidad del estaño en las variaciones de formulación con relativa facilidad.

El fluoruro estannoso y/u otras sales estannosas se encuentran en las composiciones bucales descritas en esta memoria en una cantidad eficaz para producir una puntuación de i-PGRM deseada. La puntuación deseada de i-PGRM se mide en relación con formulaciones que no contienen estaño (control negativo) y con formulaciones que contienen estaño (control positivo), como las que se describen en la patente de EE.UU. 5.004.597, expedida a Majeti et al. ;as puntuaciones de i-PGRM más preferibles son significativamente diferentes de los controles de placebo y, de manera ideal, similares a las proporcionadas por composiciones convencionales de fluoruro estannoso que han demostrado ser eficaces para reducir la placa y la gingivitis. La investigación ha puesto de manifiesto que la eficacia efectiva contra la gingivitis se puede anticipar para composiciones que aportan al menos aproximadamente 60%, preferentemente, al menos aproximadamente 70% y, más preferentemente, al menos aproximadamente 80% de un dentífrico eficaz que contiene estaño, tal como se describe en el documento de Majeti et al o Crest Gum Care.

La puntuación de i-PGRM se calcula de acuerdo con la fórmula

Puntuación de i-PGRM = 100% x \frac{\text{(pH medio del producto de ensayo - pH medio del control no estannoso)}}{\text{(pH medio de control estannoso - pH medio del control no estannoso)}}

Los valores medios de pH se refieren a los pH de los medios de incubación obtenidos después del tratamiento y la estimulación con sacarosa. Las muestras de placa de control no estannoso producen grandes cantidades de ácido y, por consiguiente, sus pH son más bajos que los de las muestras de placa tratada con el control estannoso positivo. De manera ideal, la eficacia de una formulación preparada según la presente invención será comparable a la del control que contiene estaño y, por tanto, la puntuación ideal de i-PGRM debería ser próxima a 100%.

Reducción de la coloración

La coloración de los dientes es un frecuente efecto secundario indeseable del uso de composiciones de fluoruro estannoso. Los dentífricos de fluoruro estannoso mejorados descritos en este documento provocan una formación reducida de coloración dental como consecuencia de un suministro más eficaz del estaño. La coloración de la superficie dental causada típicamente por el estaño se mide en clínica empleando un índice de coloración tal como los índices de Lobene o Meckel, descritos en la bibliografía. Los presentes inventores también han desarrollado un modelo in vitro de coloración que ofrece estimaciones cuantitativas del potencial de coloración de las formulaciones de fluoruro estannoso que se correlacionan bien con las observaciones clínicas. De este modo, las formulaciones se pueden analizar antes de los exámenes clínicos usando estos métodos.

El Modelo de Coloración de la Película de Té in vitro (i-PTSM) es una técnica en la que se hace crecer una biomasa de placa in vitro sobre varillas de vidrio a partir de saliva humana estimulada combinada durante un período de tres días. La biomasa de placa se trata con sobrenadantes 3:1 de agua a dentífrico, de los que se han separado por centrifugación sólidos abrasivos e insolubles, para determinar los niveles potenciales de coloración dental de los distintos agentes. El objetivo de esta técnica es proporcionar un método sencillo y rápido para determinar si los compuestos tienen un efecto directo sobre la cantidad de coloración de la placa dental. Este método utiliza placa cultivada sobre varillas de vidrio pulido a partir de saliva humana combinada con tratamientos de 5 minutos cada uno, seguidos por un tratamiento con té de 10 minutos. El régimen de tratamiento se repite al menos tres veces antes de eliminar por digestión la masa de placa de las varillas, filtrarla y medir su absorbancia a 380 nm. Este ensayo se efectúa típicamente con una serie de replicados para minimizar las variaciones experimentales, calculándose una absorbancia media de los replicados.

La puntuación de i-PTSM se puede calcular en este ensayo de coloración de acuerdo con la fórmula:

Puntuación de i-PTSM = 100% x \frac{\text{Absorbancia media del producto de ensayo}}{\text{(Absorbancia media del control de estaño)}}

Los valores medios de absorbancia se refieren a los valores colorimétricos de la placa digerida obtenida después de los tratamientos con dentífrico y la estimulación con el enjuague de té. El control de estaño utilizado es, típicamente, una formulación de fluoruro estannoso altamente colorante. Las muestras de control de estaño producen grandes cantidades de absorción de té y, por lo tanto, una absorbancia colorimétrica aumentada. De este modo, la puntuación de i-PTSM es una medición del nivel relativo de coloración. Cuanto más baja sea la puntuación, menor será el nivel de coloración.

Reducción de la astringencia

La astringencia es un efecto secundario de las composiciones que contienen estaño, que se ve significativamente mejorado en la presente invención. Las presentes composiciones tienen una astringencia reducida en comparación con otras composiciones de doble fase que también poseen estaño en una sola fase y la misma eficacia. Esto se debe a que resulta muy difícil estabilizar un nivel elevado de estaño necesario en una fase que contiene estaño de una composición de doble fase, en la que el estaño sólo está presente en una fase. El alto nivel de estaño genera problemas de estabilidad que exige agregar más gluconato o estaño adicional (o más citrato) para obtener la eficacia deseada. La adición de más de estos ingredientes (estaño adicional, gluconato o citrato adicional) aumentará, entonces, la astringencia. Los presentes inventores han encontrado una vía alternativa para estabilizar elevados niveles de estaño sin agregar niveles altos de otros ingredientes astringentes. Por lo tanto, las presentes composiciones tendrán una astringencia menor.

La mejora de la astringencia de la formulación se define como un incremento mayor que 50% de los parámetros de la sensación bucal, tales como sequedad bucal, y de los índices de boca limpia, según se definen en ensayos con consumidores controlados. La mejora de la astringencia de la formulación se puede medir también por parámetros tales como sabor y acidez astringente.

La astringencia de las formulaciones se pueden medir por medio de paneles intrabucales, en los que los sujetos evalúan el estado de su boca antes y después de cepillarse los dientes con las formulaciones de ensayo. En estos experimentos, se pueden realizar estudios dependientes del tiempo sobre los efectos del dentífrico sobre respuestas subjetivas del consumidor. En un protocolo, los participantes en los paneles iniciaron una serie de acondicionamiento en la que se limpiaron los dientes con vigorosos ejercicios de higiene aplicados por los propios sujetos, que incluyeron un cepillado durante períodos de dos a tres minutos, uso de seda dental y análisis para garantizar la eliminación completa de la placa. Seguidamente, los sujetos se asignaron a su producto de ensayo y se les instruyó para que se limpiaran los dientes dos veces al día de la forma habitual. Para estos ensayos, los sujetos informaron por la mañana a la clínica antes de cualquier práctica de higiene bucal y del consumo de alimentos o bebidas. A continuación, se solicitó a los participantes que cumplimentaran un cuestionario de evaluación de la sensación bucal subjetiva, que incluyó preguntas sobre la sensación de limpieza de los dientes, sensación de suavidad dental y sensación de boca limpia, así como evaluaciones de la humedad bucal. A continuación, los participantes se cepillaron los dientes durante un minuto con el producto bucal asignado. En este momento, antes de la comida y antes de la cena (al final de la tarde), los sujetos volvieron a cumplimentar un cuestionario sobre la sensación subjetiva de la boca.

Método de tratamiento

La presente invención se refiere también a un método para tratar la gingivitis y la placa con una reducida coloración, empleando las presentes composiciones que comprenden una fuente de iones estannosos, una fuente de iones fluoruro, y una sal gluconato. Se ofrecen, adicionalmente, métodos para proporcionar composiciones bucales que exhiben beneficios sobre caries, gingivitis, placa, sarro, coloración, sensibilidad, estética, aliento, sensación bucal y de limpieza. Específicamente, el método de tratamiento incluirá reducir la gingivitis y la placa, medidas por i-PGRM.

La presente invención se refiere también a métodos para proporcionar beneficios estéticos a la boca, incluida una astringencia reducida.

Los métodos de tratamiento incluyen la preparación de una composición bucal que contiene la fuente de iones estannosos, la fuente de fluoruro y la sal gluconato, y administrar la composición al sujeto. La administración al sujeto se puede definir como poner en contacto la composición bucal con las superficies dentales del sujeto, por medio del cepillado con un dentífrico, o enjuagado con una suspensión dentífrica. La administración también se puede efectuar poniendo en contacto con las superficies dentales el gel bucal tópico, el colutorio bucal, el producto para prótesis dentales, el pulverizador bucal, los comprimidos, tabletas o la goma de mascar bucales. El sujeto puede ser cualquier persona o animal inferior cuyas superficies dentales contacten con la composición bucal.

Se debe entender que la presente invención se refiere no sólo a métodos para suministrar las composiciones de estaño a la cavidad bucal de un ser humano, sino también a métodos para suministrar estas composiciones a la cavidad bucal de otros animales, por ejemplo, mascotas u otros animales domésticos, o animales mantenidos en cautividad.

Por ejemplo, un método de tratamiento puede incluir a una persona que cepille los dientes del perro con una de las composiciones dentífricas. Otro ejemplo podría incluir el enjuague de la boca de un gato con una composición bucal durante un período suficiente de tiempo para observar un beneficio. Se pueden formular productos para el cuidado de mascotas en forma de juguetes y elementos para masticar formulados para contener las presentes composiciones bucales. La composición se incorpora en un material relativamente flexible, pero resistente y durable tal como cuero crudo, cuerdas fabricadas con fibras naturales o sintéticas, y artículos polímeros hechos de nailon, poliéster o poliuretano termoplástico. A medida que el animal mastica, lame o roe el producto, los elementos activos incorporados se liberan a la cavidad bucal del animal, en un medio salivoso, comparable a un cepillado o enjuague eficaz.

Ejemplos y método de fabricación

Los siguientes Ejemplos y descripciones ayudan a clarificar, adicionalmente, realizaciones dentro del alcance de la presente invención. Estos Ejemplos se ofrecen solamente con fines de ilustración.

Ejemplo 1 Primera composición dentífrica

1

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Segunda composición dentífrica

2

\hskip0.2cm a) Solución al 27,9%

\hskip0.2cm b) Solución al 50%

\hskip0.2cm c) Solución al 70%

Las primeras composiciones dentífricas se preparan de la forma siguiente. Agregar agua y/o solución de lauril-sulfato sódico y sales hidrosolubles al recipiente de mezcla principal. En un recipiente separado, dispersar los espesantes en glicerina. Agregar esta suspensión de glicerina al recipiente de mezcla, mezclando bien. Agregar propilenglicol y polietilenglicol al recipiente de mezcla y mezclar hasta que esté bien dispersado. A continuación, agregar dióxido de titanio y sílice. Mezclar bien. Enfriar el recipiente de mezcla a menos de 30ºC y agregar el polifosfato. Mezclar hasta homogeneidad.

Las segundas composiciones dentífricas se preparan del modo siguiente. Agregar glicerina y/o sorbitol/poli-
etilenglicol al tanque de mezcla principal. Agregar espesantes, tensioactivos no iónicos, saborizantes, sales estannosas, fluoruro y otras sales solubles al tanque de mezcla principal. Mezclar/homogeneizar hasta alcanzar una buena dispersión y homogeneización. Agregar agua al tanque de mezcla principal y mezclar/homogeneizar hasta que las sales y los tensioactivos se hayan disuelto, los espesantes estén hidratados y la mezcla sea homogénea. Agregar hidróxido sódico y el colorante y mezclar bien. Agregar solución de lauril-sulfato sódico y mezclar hasta la homogeneidad. Enfriar el lote a menos de 30ºC.

Claims (10)

1. Una composición bucal de doble fase que proporciona una eficaz actividad antimicrobiana para reducir la placa y la gingivitis, comprendiendo dicha composición una primera fase y una segunda fase, en la que las dos fases están separadas físicamente, y se encuentran, de manera independiente, en forma de pasta o gel, en la que dicha primera fase contiene un compuesto estannoso, y comprende:

a. una fuente de iones estannosos;

b. una fuente de iones fluoruro;

c. una sal gluconato; y

d. menos de 5% de material abrasivo de pulido;

en la que dicha composición bucal de doble fase se caracteriza porque comprende, adicionalmente, un agente tensioactivo mineral polímero que comprende un polifosfato con 4 o más grupos fosfato.

2. La composición bucal según la reivindicación 1, en la que la cantidad del complejo de cloro-gluconato estannoso formado es menor que 15.000 ppm.

3. La composición bucal según la reivindicación 1, en la que la sal gluconato se encuentra presente en una cantidad menor que 2% en peso en la composición bucal total.

4. La composición bucal según la reivindicación 1, en la que la sal gluconato se encuentra presente en una relación molar de iones gluconato a iones estannosos de 0,5:1 a 2:1.

5. La composición bucal según la reivindicación 1, en la que la fuente de iones fluoruro proporciona de 50 ppm a 3.500 ppm de iones fluoruro.

6. La composición bucal según la reivindicación 5, en la que la fuente de iones fluoruro comprende fluoruro estannoso.

7. La composición bucal según la reivindicación 1, en la que los iones estannosos se proporcionan a partir de una combinación de fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidrato.

8. La composición bucal según la reivindicación 1, en la que la puntuación del Modelo de Glicólisis de Placa y Nuevo Crecimiento in vitro es de al menos 60%, preferentemente, de al menos 70% y, más preferentemente, de al menos 80%.

9. La formulación bucal según la reivindicación 1, en la que la composición bucal comprende, adicionalmente, un poloxámero.

10. La composición bucal según la reivindicación 1, en la que la segunda composición contiene un material abrasivo de pulido.