ES2223926T3 - Dipeptidos sustituidos como secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents
Dipeptidos sustituidos como secretagogos de la hormona del crecimiento.Info
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Abstract
Un compuesto de *fórmula** en la que R1 es NHR10 o alquil C1-C6-NHR10; R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6(OH), alquilidenil C1-C6(OH)R11 y un grupo protector de amino; R11 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1- C6, alquenilo C2-C6, alquil C1-C6(O)alquilo C1-C6, C(O)O- alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; R3 se selecciona del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-arilo, alquil C1- C6(O)-alquil C1-C6-arilo, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1- C6)cicloalquilo C3-C8, indolilo, indolinilo, (alquil C1- C6)indolilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquil C1-C6- arilo, alquenilo C2-C6; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; W es -CH2C6H4- o -(CH2)m, siendo m un número seleccionado de 1 a 4; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado; R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, ciano, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -arilaril(K1)(K2), -O- arilaril(K1)(K2), -N-arilaril(K1)(K2), -S-arilaril(K1)(K2), -O-alquilo C1-C6 y alquil C1-C6-arilo, siendo K1 halo o - CF3, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF3; y Q es -S(O)2- o -C(O)-; y dichos grupos arilo representan anillos mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente 1 a 4 heteroátomos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Dipéptidos sustituidos como secretagogos de la
hormona del crecimiento.
La hormona de crecimiento, que se secreta por la
glándula pituitaria, tiene efectos de desarrollo de amplia gama
sobre el organismo. La manipulación artificial de los niveles de
hormona de crecimiento se ha demostrado que tiene una utilidad
terapéutica significativa. El suplemento de hormona de crecimiento
humana se ha mostrado que es un tratamiento eficaz para deficiencias
de hormona de crecimiento y sus estados patológicos relacionados en
seres humanos. Aparte de esta aplicación, los estudios han
descubierto nuevas y significativas propiedades de la hormona de
crecimiento que prestan una importancia adicional a la capacidad de
controlar los niveles de hormona de crecimiento. Por ejemplo,
estudios clínicos han indicado que el suplemento de hormona de
crecimiento puede ser útil para combatir las enfermedades del
envejecimiento en seres humanos. Se ha mostrado que niveles elevados
de hormona de crecimiento en animales dan como resultado una masa
muscular magra aumentada. Una aplicación de esta última observación
podría dar como resultado una mayor producción de productos de carne
más magra o la producción de animales más grandes y/o más
fuertes.
Aunque la hormona de crecimiento se produce
naturalmente por la glándula pituitaria, la secreción de hormona de
crecimiento a la corriente sanguínea se controla mediante una
segunda proteína, el factor de liberación de hormona de crecimiento
(GRF). Esta hormona se conoce habitualmente en la técnica como
somatocrinina, hormona de liberación de hormona de crecimiento
(GHRH) y hormona de liberación de crecimiento (GRH).
Existen dos modos de enfocar el problema de
aumentar los niveles en circulación de hormona de crecimiento: (1)
aumentar el nivel de hormona de crecimiento en el organismo
directamente o (2) aumentar la tendencia natural del organismo a
producir hormona de crecimiento. Esta última estrategia puede
conseguirse mediante suplemento con GRF. Se ha demostrado que el GRF
aumenta los niveles en circulación de hormona de crecimiento in
vivo. (Rivier, et al., Nature (Londres), 300: 276
(1982). El efecto del GRF, incluyendo los análogos estructurales del
mismo, sobre la producción de hormona de crecimiento se ha estudiado
ampliamente. Un obstáculo importante para el uso del GRF como
suplemento directo es su corto intervalo de vida in vivo.
L.A.: Frohman et al., Journal of Clinical
Investigation, 78: 906 (1986). Son por tanto deseables moléculas
de GRF más potentes y/o de más larga duración. Se ha demostrado que
los primeros 29 aminoácidos de la terminación N son suficientes para
retener una actividad GRF completa. Speiss et al.,
Biochemistry, 21: 6037 (1982). Una estrategia ha sido la
incorporación de nuevos residuos D-aminoacídicos a
diversas regiones de la molécula de GRF. V.A. Lance et al.,
Biochemical and Biophysical Research Communications 119: 265
(1984); D.H. Coy et al., Peptides, 8 (supl. 1): 49
(1986). Otra estrategia ha modificado la cadena principal peptídica
del GRF mediante la incorporación de isoésteres con enlace peptídico
a la región N-terminal. D. Tourwe, Janssen,
Chim. Acta, 3:3 (1985); S.J. Hocart, et al.,
Journal of Medicinal Chemistry, 33: 1954-1958
(1990). Se describe una serie de análogos muy activos de GHRH en la
publicación de patente europea 511.003, publicada el 28 de octubre
de 1992. El documento WO-A-98/18815
describe espiroindolinas como secretagogos de hormona de
crecimiento.
Además de las acciones de la GHRH, existen
diversos modos conocidos de liberar hormona de crecimiento. Por
ejemplo, compuestos químicos tales como arginina,
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), glucagón, vasopresina e hipoglicemia
inducida por insulina, así como actividades tales como sueño y
ejercicio, causan indirectamente que se libere hormona de
crecimiento de la pituitaria actuando de alguna manera sobre el
hipotálamo, quizás para reducir la secreción de somatostatina o para
aumentar la secreción de GHRH.
En casos en que se desean niveles aumentados de
hormona de crecimiento, el problema se ha resuelto generalmente
proporcionando hormona de crecimiento exógena o mediante la
administración de GHRH, o un compuesto peptidílico relacionado que
estimula la producción o liberación de hormona de crecimiento. En
cualquier caso, la naturaleza peptidílica del compuesto ha
necesitado que se administre mediante inyección.
Se han desarrollado otros compuestos que
estimulan la liberación de hormona de crecimiento endógena, tales
como compuestos peptidílicos análogos relacionados con GHRH. Estos
péptidos, aunque considerablemente más pequeños que las hormonas de
crecimiento, siguen siendo susceptibles de inestabilidad
metabólica.
La administración del hexapéptido péptido 6
liberador de hormona de crecimiento (GHRP-6) da como
resultado la secreción de hormona de crecimiento en muchas especies,
incluyendo seres humanos. Este péptido es uno de una serie de
péptidos sintéticos, cuyas estructuras están basadas en el
pentapéptido Met-encefalina. Se ha mostrado que el
GHRP se une específicamente a la pituitaria, aunque la unión no
implica los receptores opiáceos, de GHRH o de somatostatina.
En los últimos años se han realizado esfuerzos
significativos por desarrollar análogos no peptidílicos de esta
serie de compuestos. Dichos compuestos, denominados secretagogos de
hormona de crecimiento, deben ser oralmente biodisponibles, inducir
la producción o liberación de hormona de crecimiento y actuar
concertadamente, o sinérgicamente, con la GHRH. Estos compuestos son
de naturaleza no peptidílica y son, por lo tanto, metabólicamente
más estables que la hormona de crecimiento, la hormona de liberación
de hormona de crecimiento, o análogos de cualquiera de estas
proteínas.
Los compuestos de esta invención se desean
especialmente debido a la actividad farmacéutica in vivo de
los compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
en la
que
R1 es NHR10 o alquil
C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil
C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo
protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(O)alquilo
C_{1}-C_{6},
C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo
opcionalmente sustituido, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}(O)-alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo
C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
W es
-CH_{2}C_{6}H_{4}- o
-(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado
de 1 a 4;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de
carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de
hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado.
R8 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, ciano, arilo opcionalmente
sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido,
-S-arilo opcionalmente sustituido,
-arilaril(K1)(K2),
-O-arilaril(K1)(K2),
-N-arilaril(K1)(K2),
-S-arilaril(K1)(K2),
-O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1
halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o
-CF_{3}; y
Q es
-S(O)_{2}- o
-C(O)-;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
La presente invención designa adicionalmente
formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I,
solos o en combinación con otros compuestos secretagogos de hormona
de crecimiento, y/o en combinación con agentes antirresortivos óseos
adecuados, y el uso de dichos compuestos y/o formulaciones al menos
para el aumento de los niveles de hormona de crecimiento endógena en
un mamífero.
La presente invención se refiere además a
procedimientos para el tratamiento o la prevención de una afección
fisiológica que puede modularse mediante un aumento de la hormona de
crecimiento endógena, comprendiendo dicho procedimiento administrar
a un animal necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula I.
Es una realización alternativa de la invención un
compuesto de fórmula I en la que R3 se selecciona del grupo
constituido por arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}(O)-alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-indolilo; y R9 se
selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido,
-O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido,
-S-arilo opcionalmente sustituido,
-O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo; o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es una realización preferida de la invención un
compuesto de fórmula II
en la
que
R1 es NHR10 o alquil
C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil
C_{1}-C_{6}(OH)R11, y un grupo
protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(O)alquilo
C_{1}-C_{6},
C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo,
alquil C_{1}-C_{6}arilo, alquil
C_{1}-C_{6}(O)-alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo
C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de
carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de
hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido,
-O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido,
-S-arilo opcionalmente sustituido,
-arilaril(K1)(K2),
-O-arilaril(K1)(K2),
-N-arilaril(K1)(K2),
-S-arilaril(K1)(K2),
-O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1
halo o -CF_{3} y siendo K2 hidrógeno, halo o
-CF_{3}; y
Q es
-S(O)_{2}- o
-C(O)-; y
m es un número seleccionado de 1 a 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Es una realización preferida adicional de la
invención un compuesto de fórmula III
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la que
R13 es 3-fenilpropilo,
fenilmetoximetilo, 3-indolilmetilo o
ciclohexilmetilo;
R15 es hidrógeno, metilo, etilo o
n-propilo;
R16 y R17 son ambos metilo o etilo, o junto con
el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
ciclopentano o ciclohexano;
R18 se selecciona de hidrógeno, metilo o
etilo;
R19 es tienilo, naftilo, tiazolilo, oxazolilo,
piridinilo, O-fenilo o fenilo que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CONH_{2},
CONH-alquilo C_{1}-C_{6},
NHCO-alquilo C_{1}-C_{6},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, COOH, COO-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, nitro, halo,
SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} y
ciano; y
Q es
-S(O)_{2}- o
-C(O)-.
La presente invención se refiere adicionalmente a
compuestos de fórmula IV en los que R13 a R19 tienen la misma
definición que en la fórmula III:
La presente invención se refiere adicionalmente a
compuestos de fórmula IVA que corresponden a compuestos de fórmula
IV excepto porque R16 y R17 junto con el átomo de carbono al que
están unidos forman un anillo ciclopentano o ciclohexano.
La presente invención se refiere adicionalmente
también a compuestos de fórmula V en la que R13 a R19 tienen la
misma definición que en la fórmula III:
La presente invención se refiere además a
compuestos de fórmula VA que corresponden a compuestos de fórmula V
excepto porque R16 y R17 junto con el átomo de carbono al que están
unidos forman un anillo ciclopentano o ciclohexano.
La presente invención se refiere adicionalmente
también a procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmula I.
Los términos y abreviaturas utilizados en los
presentes ejemplos tienen sus significados normales a menos que se
designe otra cosa. Por ejemplo "ºC" designa grados Celsius,
"N" designa normal o normalidad, "mmol" designa milimol o
milimoles, "g" designa gramo o gramos, "ml" designa
mililitro o mililitros, "M" designa molar o molaridad,
"EM" designa espectrometría de masas, "EMDC" designa
espectrometría de masas con desorción de campo, "PI" designa
ionización por pulverización iónica, "IE" designa ionización
por impacto electrónico, "UV" designa espectroscopía
ultravioleta, "IR" designa espectroscopía infrarroja y
"RMN" designa espectroscopía de resonancia magnética
nuclear.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilo C_{1}-C_{6}" designa
cadenas alifáticas saturadas monovalentes lineales o ramificadas de
1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero sin limitación, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El
término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye en su
definición el término "alquilo
C_{1}-C_{4}".
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "cicloalquilo" designa cadenas cicladas de 3 a 6 átomos
de carbono e incluye, pero sin limitación, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "halo" significa cloro, fluoro,
bromo o yodo. Halo puede ser lo más preferiblemente cloro o
bromo.
"Alcoxi C_{1}-C_{6}"
representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a
seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos
alcoxi C_{1}-C_{6} típicos incluyen metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
terc-butoxi, pentoxi y similares. El término
"alcoxi C_{1}-C_{6}" incluye en su
definición el término "alcoxi
C_{1}-C_{4}".
"Alcanoílo C_{2}-C_{6}"
representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a
cinco átomos de carbono unidos mediante un resto carbonilo. Los
grupos alcanoílo C_{2}-C_{6} típicos incluyen
etanoílo (también designado como acetilo), propanoílo,
isopropanoílo, butanoílo, terc-butanoílo,
pentanoílo, hexanoílo y similares.
"Alquilidenilo
C_{1}-C_{6}" designa una cadena alifática
saturada divalente lineal o ramificada de uno a seis átomos de
carbono e incluye, pero sin limitación, metilenilo, etilenilo,
propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, isobutilenilo,
terc-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo,
hexilenilo y similares.
El término "arilo" representa un anillo o
anillos aromáticos y residuos aromáticos de anillos mono-
o bicílicos de 5 a 7 miembros con 1 a 4 heteroátomos (un
"heteroarilo") incluyendo, pero sin limitación, grupos tales
como fenilo, naftilo, bifenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo,
benzofuranilo y similares. La expresión "arilo carbocíclico"
significa que el anillo arilo no contiene heteroátomos (el anillo no
es heteroarilo).
La expresión "arilo opcionalmente
sustituido", "N-arilo opcionalmente
sustituido" y "S-arilo opcionalmente
sustituido" significa que cada uno de los respectivos grupos
arilo (pudiendo contener dicho grupo arilo heteroátomos como los
descritos anteriormente) está opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{6},
-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-OCF_{3}, amida, arilo, ariloxi, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, NH-amida,
carboxamida, sulfonamida, NH-sulfonamida, imida,
hidroxi, carboxi, nitro, halo, tri(cloro o
fluoro)metilo y ciano. El anillo aromático puede estar unido
a cualquier átomo de carbono o heteroátomo que proporcione una
estructura estable. El grupo 3,4-metilendioxifenilo
está comprendido en esta definición.
El término "-O-arilo"
significa un sustituyente ariloxi que está unido a la molécula
original mediante el grupo O. La expresión
"-O-arilo opcionalmente sustituido" significa
que el grupo arilo del sustituyente
-O-arilo está opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6},
-O-alquilo C_{1}-C_{6},
-OCF_{3}, amida, arilo, ariloxi, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, NH-amida,
carboxamida, sulfonamida, NH-sulfonamida, imida,
hidroxi, carboxi, nitro, halo, tri(cloro o
fluoro)metilo y ciano.
El término "-arilaril(K1)(K2)"
designa un grupo arilo sustituido con un grupo arilo adicional,
estando disustituido dicho grupo arilo adicional con K1 y K2. K1 se
define para incluir halo y -CF_{3}, y K2 se define para
incluir hidrógeno, halo y -CF_{3}. De forma similar,
los términos "-O-arilaril(K1)(K2)",
"N-arilaril(K1)(K2)" y
"-S-arilaril(K1)(K2)" se definen
igualmente. Por ejemplo, el término
"-O-arilaril(K1)(K2)" significa un
sustituyente ariloxi como se define anteriormente que está
sustituido con un grupo arilo adicional, estando distituido dicho
grupo arilo adicional con K1 y K2. K1 y K2 son como se definen
inmediatamente antes.
La expresión "grupo protector de carboxi"
como se utiliza en la presente memoria designa sustituyentes del
grupo carboxi empleados habitualmente para bloquear o proteger la
funcionalidad carboxi mientras reaccionan otros grupos funcionales
del compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen
metilo, etilo, p-nitrobencilo,
p-metilbencilo, p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo,
3,4-metilendioxibencilo, benzhidrilo,
4,4'-dimetoxibenzhidrilo,
2,2',4,4'-tetrametoxibenzhidrilo,
terc-butilo,
terc-amilo, tritilo,
4-metoxitritilo,
4,4'-dimetoxitritilo,
4,4',4''-trimetoxitritilo,
2-fenilprop-2-ilo,
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo,
fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo,
2-(di(n-buti)metilsilil)etilo,
p-toluenosulfoniletilo,
4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo
y similares. Es un grupo protector de carboxi preferido para la
práctica de la presente invención el metilo o etilo. Pueden
encontrarse ejemplos adicionales de estos grupos en E. Haslam,
anteriormente, en el capítulo 5, y en T.W. Greene, et al.,
anteriormente, en el capítulo 5.
La expresión "grupo protector de amino" como
se utiliza en la presente memoria designa sustituyentes del grupo
amino empleados habitualmente para bloquear o proteger la
funcionalidad amino mientras reaccionan otros grupos funcionales del
compuesto. Pueden encontrarse ejemplos de dichos grupos protectores
de amino en T.W. Greene, et al., anteriormente.
Los ejemplos de dichos grupos protectores de
amino incluyen, pero sin limitación, formilo, tritlo, ftalimido,
tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo y grupos
bloqueantes de tipo uretano tales como benciloxicarbonilo,
4-fenilbenciloxicarbonilo,
2-metilbenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
4-fluorobenciloxicarbonilo,
4-clorobenciloxicarbonilo,
3-clorobenciloxicarbonilo,
2-clorobenciloxicarbonilo,
2,4-diclorobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
3-bromobenciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-cianobenciloxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, (NBoc)
terc-butoxicarbonilo,
1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo,
1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo,
2-fenilprop-2-iloxicarbonilo,
2-(p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo,
ciclopentaniloxicarbonilo,
1-metilciclopentaniloxicarbonilo,
ciclohexaniloxicarbonilo,
1-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo
(FMOC), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo,
5-benzoisoxalilmetoxicarbonilo,
4-acetoxibenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-etinil-2-propoxicarbonilo,
ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo,
isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo y
similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo,
2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfina y
grupos protectores de amino similares.
El grupo protector de amino empleado no es
habitualmente crítico siempre que el grupo amino derivatizado sea
estable en las condiciones de las reacciones posteriores en las
demás posiciones de la molécula intermedia, y pueda eliminarse
selectivamente en el punto apropiado sin desestabilizar el resto de
la molécula, incluyendo cualesquiera otros grupos protectores de
amino. Un grupo protector de amino preferido para la práctica de la
presente invención es el terc-butoxicarbonilo
(NBoc). Se describen ejemplos adicionales de grupos designados en
los términos anteriores por E. Haslam, "Protective Groups in
Organic Chemistry", (J.G.W. McOmie, ed., 1973) en el capíulo 2; y
por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis" (1991) en el capítulo 7.
La expresión "grupo activador" como se
utiliza en la presente memoria designa un grupo saliente que, cuando
se toma con el grupo carbonilo (-C=O) al que está unido, es más
probable que tome parte en una reacción de acilación que en el caso
de que el grupo no estuviera presente, como en el ácido libre.
Dichos grupos activadores son bien conocidos por los expertos en la
técnica y pueden ser, por ejemplo, succinimidoxi, ftalimidoxi,
benzotriazoliloxi, azido o
-O-CO-alquilo
C_{4}-C_{7}.
El término "heterociclo" representa un
anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7
a 10 miembros estable que está saturado o insaturado y que consiste
en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que los
heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y
el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente, e
incluyendo un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos
heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo
benceno. El anillo heterocíclico puede unirse a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura
estable, y puede sustituirse opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aquilo
C_{1}-C_{6}, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, nitro, halo y
tri(halo)metilo.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante una serie de rutas, muchas de las cuales son
conocidas por los expertos en la técnica. El orden particular de las
etapas a emplear en la síntesis de compuestos de fórmula I depende
del compuesto a sintetizar, del material de partida empleado y de la
labilidad relativa de los diversos restos sustituidos.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias
sintéticas, puede ser necesario o deseable proteger grupos sensibles
o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede
conseguirse empleando grupos protectores convencionales como se
describen anteriormente.
Los compuestos utilizados en el procedimiento de
la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos.
Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la
presente invención aparecen en forma de racematos, mezclas de
enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como
diastereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros. Todas las formas
asimétricas, isómeros individuales y combinaciones de los mismos
están dentro del alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se utilizan en
la presente memoria como se utilizan habitualmente en química
orgánica para designar la configuración específica de un centro
quiral. El término "R" (rectus) designa la configuración de un
centro quiral con una relación de prioridades de grupo en el sentido
de las agujas del reloj (de mayor a segunda menor) cuando se observa
a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término
"S" (sinister) designa la configuración de un centro quiral con
una relación de prioridades de grupo en el sentido contrario a las
agujas del reloj (de mayor a segunda menor) cuando se observa a lo
largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de
grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico
decreciente). Contiene una lista parcial de prioridades y una
discusión de la estereoquímica "Nomenclature of Organic Compounds:
Principles and Practice" (J.H. Fletcher, et al., eds.,
1974) en las páginas 103-120.
Además del sistema (R)-(S), se utiliza también el
sistema antiguo D-L en este documento para designar
la configuración absoluta, especialmente con referencia a
aminoácidos. En este sistema, se orienta una fórmula de proyección
de Fischer de modo que el carbono número 1 de la cadena principal
está en la parte superior. El prefijo "D" se utiliza para
representar la configuración absoluta del isómero en el que el grupo
funcional (determinante) está en el lado derecho de átomo de carbono
en el centro quiral y "L", la del isómero en el que está a la
izquierda.
Para preparar preferiblemente un isómero óptico
frente a su enantiómero, están disponibles una serie de rutas. Como
ejemplo, pueden prepararse una mezcla de enantiómeros y, después,
pueden separarse los dos enantiómeros. Un procedimiento empleado
habitualmente para la resolución de la mezcla racémica (o mezcla de
enantiómeros) en los enantiómeros individuales es convertir primero
los enantiómeros en diastereoisómeros mediante la formación de una
sal con un ácido o base ópticamente activo. Estos diastereoisómeros
pueden separarse después utilizando solubilidad diferencial,
cristalización fraccionada, cromatografía o similares. Pueden
encontrarse detalles adicionales respecto a la resolución de mezclas
enantioméricas en J. Jacques et al., "Enantiomers,
Racemates and Resolutions", (1991).
Es un material de partida representativo para
esta síntesis un compuesto de fórmula VIa, que puede acoplarse con
una etinilciclohexilamina de fórmula VII utilizando agentes
activadores para reacciones de N-acilación
conocidas en la técnica, como HOBT, DCC, EDC, cloruro de oxalilo,
TBTU u otros reactivos de acoplamiento conocidos por el experto en
la técnica, dando como resultado un compuesto de fórmula VIIIa. Se
prefiere para la práctica de la presente invención TBTU. Los
intermedios de fórmula VIa y VII están comercialmente disponibles o
pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Como alternativa, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula
VIa' con un compuesto de fórmula VII mediante procedimientos
conocidos en la técnica, proporcionando un compuesto de fórmula
VIIIa. Los intermedios de fórmula VIa' pueden prepararse a partir de
compuestos comerciales mediante procedimientos estándar como los
descritos en Tetrahedron Lett. 25 (1984),
4553-4556.
Un compuesto de fórmula VIIIa puede hidratarse
mediante procedimientos estándar proporcionando un compuesto de
fórmula VIIIb y posteriormente ciclarse mediante tratamiento con un
agente desprotonante, tal como hidruro de sodio, opcionalmente en
presencia de un agente alquilante, proporcionando un compuesto de
fórmula VIIIc. El tratamiento del compuesto resultante con un
reactivo de bromación, tal como
N-bromosuccinimida, da como resultado un
compuesto de fórmula VIII. La reacción con una amina genera
compuestos de fórmula IX en la que m= 1. Se proporcionan reacciones
representativas en el esquema A siguiente. Se describe un ejemplo de
fórmula VIIIc en la que Q es SO_{2}, R8 es hidrógeno y R9 es
4-clorofenilo en Pestic. Sci. 39 (1993),
185-192.
Los compuestos de fórmula IX en la que el
material de partida VII es la
1,1-dietilpropargilamina o
1,1-dimetilpropargilamina comerciales pueden
prepararse también mediante la ruta descrita en el esquema A.
\newpage
Esquema
A
El esquema A' muestra una síntesis alternativa de
intermedios acetilo de fórmula VIIIb:
\newpage
Esquema
A'
Se acoplan ésteres de aminoácidos de fórmula
VIIb, preferiblemente ésteres metílico o etílico, con derivados de
ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos de Fórmula VIa'' mediante
procedimientos descritos en el esquema A, proporcionando intermedios
de fórmula VIIId. Los ésteres se hidrolizan mediante procedimientos
estándar proporcionando ácidos carboxílicos de fórmula VIIIe. Estos
se tratan con compuestos organometálicos para preparar los
intermedios acetilo de fórmula VIIIb. Los reactivos organometálicos
preferidos son reactivos de Grignard (M= MgCl, MgBr o MgI) o
metil-litio (M= Li), más preferiblemente
meti-litio. Los ejemplos para esta reacción son
conocidos de la bibliografía, por ejemplo J. Org. Chem. 58
(1993), 4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron
Lett. 35 (1994), 3745. En un procedimiento preferido, se trata
una solución del ácido carboxílico en un disolvente como THF o DME
con un exceso de metil-litio en dietiléter a una
temperatura menor de -60ºC, seguido de calentamiento a
temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I en la que W=
-CH_{2}CH_{2}- pueden preparase como se
muestra en el esquema B siguiente.
Esquema
B
Se obtiene un compuesto de fórmula X mediante
tratamiento de una metilamina protegida con un agente desprotonante
como butil-litio como se describe por ejemplo en
Tetrahedron Lett. 35(24), 1994,
4067-4070. Como se utiliza en el esquema B, el
sustituyente "PG" significa un grupo protector, que es conocido
por el experto, y todos los demás sustituyentes son como se definen
en la fórmula I en la presente memoria. Es un grupo protector
preferido el grupo BOC u otro grupo protector de N conocido en la
técnica y estable en las condiciones de reacción. Se trata un
compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula X
proporcionando un compuesto de fórmula IXa.
Ha de entenderse que el grupo bromo en el
compuesto de fórmula VIII puede ser de hecho cualquier grupo
saliente adecuado, como se define en la presente memoria.
La expresión "grupo saliente" designa un
grupo de átomos que se desplaza de un átomo de carbono por el ataque
de un nucleófilo en una reacción de sustitución nucleofílica. Los
grupos salientes adecuados incluyen bromo, cloro y yodo,
bencenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi. La
expresión "grupo saliente" incluye grupos activadores.
Se proporciona una segunda porción de la síntesis
completa de compuestos de fórmula I en el esquema C siguiente.
Es material de partida representativo para esta
síntesis un compuesto de fórmula XIa, que es una forma químicamente
protegida del aminoácido O-serina. Por químicamente
protegida, se quiere indicar que ambos grupos funcionales amino y
carboxi se han protegido adecuadamente para facilitar reacciones
posteriores con esta molécula. Dichas reacciones de protección son
conocidas por los expertos en la técnica, y pueden aplicarse a otros
materiales de partida adecuados. Los intermedios de fórmula XIa
están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante
síntesis estándar de aminoácidos. Dichas síntesis son bien conocidas
por expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en
"Chemistry and Biochemistry of Amino Acids", (G.C. Chapman ed.,
1985). El grupo amino protegido puede desprotegerse específicamente
utilizando ácido trifluoroacético y cloruro de metileno, permitiendo
reacciones posteriores con este grupo amino funcional. Esta reacción
de desprotección da como resultado un compuesto de fórmula XIb.
Puede N-acilarse después
un compuesto de fórmula XIb con un compuesto protegido en amino de
fórmula XII produciendo un compuesto de fórmula XIc. Los agentes
activadores adecuados para esta reacción de
N-acilación son conocidos en la técnica e
incluyen DCC, HOBT, EDC y cloruro de oxalilo. Se prefiere para la
práctica de la presente invención HOBT. Los compuestos de fórmula
XII están comercialmente disponibles, o se preparan fácilmente a
partir de materiales de partida disponibles adecuados. El grupo
carboxi protegido en el compuesto de fórmula XIc se desprotege
después selectivamente, utilizando típicamente hidróxido de litio,
generando un compuesto de fórmula XI. Los compuestos de fórmula XI
en la que el material de partida XIa es éster metílico del ácido
2-Nboc-amino-5-fenilpentanoico
o éster metílico del ácido
2-Nboc-amino-3-(3-indolil)propiónico
pueden preparase también mediante la ruta descrita en el esquema
C.
Se acopla después un compuesto de fórmula XI con
un compuesto de fórmula IX y se desprotege posteriormente generando
un compuesto de fórmula Ia. De nuevo, los reactivos típicos para
esta N-acilación son conocidos en la técnica,
e incluyen DCC y HOBT, que es el procedimiento preferido de
acoplamiento empleado en la práctica de la presente invención. Los
compuestos de fórmula Ia están comprendidos por la fórmula I y son
farmacéuticamente activos.
El intervalo de temperatura de reacción preferido
empleado en estas reacciones está entre -40 y 150ºC, y el
intervalo más preferido está entre 10 y 40ºC. Estas reacciones
pueden llevarse a cabo convenientemente in situ, sin
aislamiento del compuesto particular después de su preparación.
Se proporcionan reacciones representativas a
continuación en el esquema C.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
C
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles para modular la secreción de hormona de crecimiento y
como herramientas de investigación. Se prefieren ciertos compuestos
y condiciones dentro del alcance de esta invención. Las siguientes
condiciones, realizaciones de la invención y características de
compuesto enumeradas de forma tabular pueden combinarse
independientemente para producir una variedad de compuestos y
condiciones de procedimiento preferidos. La siguiente lista de
realizaciones de esta invención no se pretende que limite el alcance
de esta invención en modo alguno.
Son algunas características preferidas de
compuestos de fórmula I:
\newpage
a) R3 es
b) R1
es
c) Q es
S(O)_{2};
d) Q es C(O);
e) R6 y R7 forman un anillo carbocíclico;
f) R6 y R7 forman un anillo carbocícico de 5 ó 6
miembros.
g) R6 y R7 son cada uno alquilo
C_{1-3};
h) R6 y R7 se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por metilo y etilo;
i) W es (CH_{2})_{m};
j) R2 es hidrógeno;
k) R4 es hidrógeno;
l) R3 es fenilmetoximetilo o
3-fenilpropilo;
m) R5 es hidrógeno, metilo, etilo o
n-propilo;
n) R6 y R7 son ambos metilo o etilo;
o) R9 es tienilo, naftilo,
O-fenilo o fenilo que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6},
-alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, O-arilo,
CONH_{2}, CONH-alquilo
C_{1}-C_{6}, NHCO-alquilo
C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6},
NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi, nitro, halo, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6} y ciano;
p) R9 es tienilo, naftilo,
O-fenilo o fenilo;
q) R8 es hidrógeno, metilo o etilo;
r) W es CH_{2};
s) R9 es arilo carbocíclico;
t) R9 es tienilo;
u) R6 y R7 forman conjuntamente un anillo
ciclopentilo;
v) R6 y R7 forman conjuntamente un anillo
ciclohexilo; y
w) el compuesto de fórmula I es una sal
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos específicos de la invención
incluyen:
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-(3-indolil)propiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-propilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(2-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-1-metil-2,2-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(1-etil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(3-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
2-amino-N-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-3-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida,
(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamida
del ácido
2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
2-amino-N-{2-benciloxi-1-[2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida,
[5-(4-clorofenl)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamida
del ácido
2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
(2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilamida
del ácido
2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
2-amino-N-(2-benciloxi-1-{[3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil]etilcarbamoil}etil)-2-metilpropionamida,
N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
y
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
mismos.
En los compuestos de fórmula I puede analizarse
convenientemente la actividad secretagoga de hormona de crecimiento.
Un ensayo típico puede emplear células de pituitaria establecidas en
cultivo seguido de una exposición a diversos compuestos de fórmula
I, y determinarse en consecuencia los niveles de hormona de
crecimiento. Los niveles de hormona de crecimiento pueden calcularse
utilizando diversas técnicas de radioinmunoensayo conocidas por los
expertos en la técnica. El análisis en los compuestos de actividad
secretagoga de hormona de crecimiento puede escalarse
convenientemente para análisis de alto rendimiento.
La invención comprende adicionalmente
procedimientos que emplean las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos definidos por la fórmula I. Aunque generalmente
neutro, un compuesto de esta invención puede poseer un grupo
funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos, y
reaccionar en consecuencia con cualquiera de una serie de bases
inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, formando una sal
farmacéuticamente aceptable.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" como se utiliza en la presente memoria designa sales
de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas
para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables
típicas incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de
los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u
orgánico o una base inorgánica farmacéuticamente aceptable. Dichas
sales son conocidas como sales de adición de ácido y de adición de
base.
Los ácidos empleados habitualmente para formar
sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético y similares. Los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente
aceptables son las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, sebacato, fumarato, maleato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato,
mesilato y similares. Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con
ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y
aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y
ácido metanosulfónico.
Las sales de grupos amina pueden comprender
también sales de amonio cuaternario en las que el nitrógeno amino
porta un grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo,
alquenilo, alquinilo o aralquilo.
Las sales de adición de base incluyen las
derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos,
bicarbonatos de amonio o metales alcalinos o alcalinotérreos y
similares. Dichas bases útiles en la preparación de las sales de
esta invención incluyen así hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de
calcio, carbonato de calcio y similares. Se prefieren
particularmente las formas de sal de potasio y sodio.
Debe reconocerse que el contraión particular que
forma parte de cualquier sal de esta invención no es de naturaleza
crítica, a condición de que la sal en conjunto sea
farmacológicamente aceptable y a condición de que el contraión no
contribuya a cualidades indeseadas en la sal en conjunto.
Esta invención comprende adicionalmente
procedimientos que emplean solvatos farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula I. Muchos de los compuestos de fórmula I
pueden combinarse con disolventes tales como agua, metanol y etanol
para formar solvatos farmacéuticamente aceptables tales como el
correspondiente hidrato, metanolato y etanolato.
Esta invención comprende también procedimientos
que emplean los profármacos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Un profármaco es un fármaco que se ha
modificado químicamente y que puede ser biológicamente inactivo en
su sitio de acción, pero que puede degradarse o modificarse mediante
uno o más procesos in vivo enzimáticos u otros hasta la forma
original bioactiva. Este profármaco debería tener un perfil
farmacocinético diferente que el original, posibilitando una
absorción más fácil a través del epitelio mucoso, una mejor
formación de sal o solubilidad o una estabilidad sistémica mejorada
(un aumento de la semivida plasmática, por ejemplo).
Típicamente, dichas modificaciones químicas
incluyen:
1) derivados éster o amida que pueden escindirse
mediante esterasas o lipasas;
2) péptidos que pueden reconocerse mediante
proteasas específicas o no específicas; o
3) derivados que se acumulan en un sitio de
acción mediante la selección de membrana de una forma de profármaco
o una forma de profármaco modificada; o cualquier combinación de 1 a
3 anteriores.
Se describen procedimientos convencionales para
la selección y preparación de derivados profármaco adecuados, por
ejemplo, en H. Bundgaard, "Design of Prodrugs", (1985).
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto
de la presente invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar,
tratar o prevenir síntomas adicionales en mamíferos, incluyendo
seres humanos, que pueden ser debidos a niveles reducidos de hormona
de crecimiento endógena.
Por "formulación farmacéuticamente
aceptable" se indica que el vehículo, diluyente, excipientes y
sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de
fórmula I) de la formulación, y no nocivos para el receptor de la
misma. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos
de esta invención pueden formularse con excipientes, diluyentes o
vehículos comunes y conformarse en comprimidos, cápsulas y
similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que
son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes:
cargas y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y
derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como
carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos,
gelatina y poli(vinilpirrolidona); agentes humectantes tales
como glicerol; agentes disgregantes tales como agar agar, carbonato
de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la
disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales
como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales
como alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo; vehículos de
adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como
talco, estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos.
Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos,
polvos, pastillas masticables, jarabes, aerosoles, sobrecillos,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios,
soluciones inyectables estériles o polvos envasados estériles y
similares, dependiendo del tipo de excipiente utilizado.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención
son bien adecuados para formulación en formas de dosificación de
liberación sostenida. Las formulaciones pueden estar constituidas
también de modo que liberen el ingrediente activo sólo o
preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal,
posiblemente durante un periodo de tiempo. Dichas formulaciones
implicarían recubrimientos, cubiertas o matrices protectoras que
pueden prepararse a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de un compuesto
necesaria para tratar, inhibir o prevenir los síntomas y/o
enfermedades de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero,
incluyendo seres humanos, según esta invención dependerá de la
enfermedad, síntomas y gravedad particulares. La dosificación, vías
de administración y frecuencia de dosificación se deciden
preferiblemente por el médico que atiende. Generalmente, las dosis
aceptadas y eficaces serán de 15 mg a 1000 mg, y más típicamente de
15 mg a 80 mg. Dichas dosificaciones se administrarán a un paciente
necesitado de tratamiento de una a tres veces al día o tan a menudo
como sea necesario para
eficacia.
eficacia.
Además, los compuestos secretagogos de hormona de
crecimiento como se dan a conocer en la presente memoria pueden
administrarse a un paciente necesitado de tratamiento en combinación
con otros secretagogos de hormona de crecimiento conocidos en la
técnica, y/o con un agente o agentes antiresortivos óseos adecuados
para la prevención o el tratamiento de osteoporosis y/o pérdida de
fuerza muscular. Dichos agentes antiresortivos óseos adecuados
incluyen moduladores selectivos de receptor de estrógeno,
bisfosfonatos, calcitonina y agentes de terapia de sustitución
hormonal. Adicionalmente, puede administrarse PTH en combinación con
dichos secretagogos de hormona de crecimiento. Dicha terapia de
combinación puede administrarse simultánea o secuencialmente.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg, más habitualmente de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg, del ingrediente
activo. Sin embargo, se entenderá que la dosificación terapéutica
administrara será determinada por el médico a la vista de las
circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la
elección de compuesto a administrar y la ruta de administración
elegida, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no
se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Los compuestos pueden administrarse mediante una variedad de vías,
incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica,
intravenosa, intramuscular o intranasal. Para todas las
indicaciones, una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto activo de esta
invención. Las dosis diarias preferidas serán de aproximadamente 0,1
a aproximadamente 10 mg/kg, idealmente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 5 mg/kg. Sin embargo, para administración tópica,
una dosificación típica es de aproximadamente a aproximadamente 500
mg de compuesto por cm^{2} de tejido afectado. Preferiblemente, la
cantidad aplicada de compuesto estará en el intervalo de
aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/cm^{2}, más
preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200
mg/cm^{2} y lo más preferiblemente de aproximadamente 60 a
aproximadamente
100 mg/cm^{2}.
100 mg/cm^{2}.
Los intervalos de dosificación adecuados de
compuestos de fórmula I incluyen de 0,01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día.
Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen
compuestos de fórmula I-IV se proporcionan a
continuación.
Las formulaciones siguientes se dan con fines de
ilustración y no se pretende que sean limitantes en modo alguno. Los
ingredientes activos totales en dichas formulaciones comprenden de
0,1% a 99,9% en peso de la formulación. La expresión "ingrediente
activo" significa un compuesto de fórmula I, incluyendo pero sin
limitación compuestos de fórmula II, III, IV y V.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 30,0 |
Almidón | 305,0 |
Estearato de magnesio | 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 340 mg.
\newpage
Formulación
2
Se prepara una formulación en comprimido
utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/comprimido) |
Ingrediente activo | 25,0 |
Celulosa microcristalina | 200,0 |
Dióxido de silicio coloidal | 10,0 |
Ácido esteárico | 5,0 |
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos, cada uno de 240 mg de peso.
Formulación
3
Se prepara una formulación de inhalador de polvo
seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente | % en peso |
Ingrediente activo | 5 |
Lactosa | 95 |
Se mezcla la mezcla activa con la lactosa y se
añade la mezcla a un dispositivo inhalador de polvo seco.
Formulación
4
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 30
mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/comprimido) |
Ingrediente activo | \; 30,0 mg |
Almidón | \; 45,0 mg |
Celulosa microcristalina | \; 35,0 mg |
Poli(vinilpirrolidona) (en forma de | |
solución al 10% en agua) | \; \; 4,0 mg |
Carboximetilalmidón de sodio | \; \; 4,5 mg |
Estearato de magnesio | \; \; 0,5 mg |
Talco | \; \; 1,0 mg |
Total | \overline{120 \; \; \; \; mg} |
Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la
celulosa a través de un tamiz de número de malla 20 de EE.UU. y se
mezclan concienzudamente. Se mezcla la solución de
poli(vinilpirrolidona) con los polvos resultantes, que se
pasan después a través de un tamiz de número de malla 16 de EE.UU.
Se secan los gránulos así producidos a 50-60ºC y se
pasan a través de un tamiz de número de malla 16 de EE.UU. Se añaden
después el carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y
el talco, previamente pasados a través de un tamiz de número de
malla 30 de EE.UU., a los gránulos que, después de mezclar, se
comprimen en una máquina de formación de comprimidos proporcionando
comprimidos de 120 mg de peso cada uno.
Formulación
5
Se preparan cápsulas que contienen cada una 40 mg
de medicamento de la siguiente manera:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | \; 40,0 mg |
Almidón | 109,0 mg |
Estearato de magnesio | \; \; 1,0 mg |
Total | \overline{150,0 \; mg} |
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el
almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz de
número de malla 20 de EE.UU. y se rellenan en cápsulas de gelatina
dura en cantidades de 150 mg.
Formulación
6
Se preparan formulaciones que contienen cada una
25 mg de ingrediente activo de la manera siguiente:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 25 mg |
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta | 2.000 mg |
Se pasa el ingrediente activo a través de un
tamiz de número de malla 60 de EE.UU. y se suspende en los
glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos
utilizando el calor mínimo necesario. Se vierte después la mezcla en
un molde de supositorio de capacidad nominal 2,0 g y se permite
enfriar.
Formulación
7
Se preparan suspensiones que contienen cada una
50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml de la siguiente manera:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 50,0 mg |
Goma xantana | 4,0 mg |
Carboximetilcelulosa de sodio (11%) | |
Celulosa microcristalina (89%) | 50,0 mg |
Sacarosa | 1,75 mg |
Benzoato de sodio | 10,0 mg |
Aroma y colorante | c.s. |
Agua purificada hasta | 5,0 ml |
Se mezclan el medicamento, la sacarosa y la goma
xantana, se pasan a través de un tamiz de número de malla 10 de
EE.UU y después se mezclan con una solución previamente preparada de
la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua.
Se diluyen el benzoato de sodio, aroma y colorante con algo de agua
y se añaden con agitación. Se añade después suficiente agua para
producir el volumen requerido.
Formulación
8
Se preparan cápsulas que contienen cada una 15 mg
de medicamento de la siguiente manera:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | \; 15,0 mg |
Almidón | 407,0 mg |
Estearato de magnesio | \; \; 3,0 mg |
Total | \overline{425,0 \; mg} |
Se mezclan el ingrediente activo, el almidón y el
estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz de número de
malla 20 de EE.UU. y se rellenan cápsulas de gelatina dura con
cantidades de 425 mg.
Formulación
9
Puede prepararse una formulación intravenosa de
la siguiente manera:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 250,0 mg |
Solución salina isotónica | 1000 ml |
\newpage
Formulación
10
Puede prepararse una formulación tópica de la
siguiente manera:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 1-10 g |
Cera emulsionante | 30 g |
Vaselina líquida | 20 g |
Vaselina blanca suave | hasta 100 g |
Se calienta la vaselina blanca suave hasta
fusión. Se incorporan la vaselina líquida y la cera emulsionante y
se agita hasta disolución. Se añade el ingrediente activo y se
continúa la agitación hasta dispersión. Después se enfría la mezcla
hasta un sólido.
Formulación
11
Pueden prepararse comprimidos sublinguales o
bucales que contiene cada uno 10 mg de ingrediente activo de la
siguiente manera:
Cantidad | |
Ingrediente | por comprimido |
Ingrediente activo | \; \; 10,0 mg |
Glicerol | \; 210,5 mg |
Agua | \; 143,0 mg |
Citrato de sodio | \; \; \; 4,5 mg |
Poli(alcohol vinílico) | \; \; 26,5 mg |
Poli(vinilpirrolidona) | \; \; 15,5 mg |
Total | \; \overline{410,0 \ mg} |
Se mezclan conjuntamente glicerol, agua, citrato
de sodio, poli(alcohol vinílico) y
poli(vinilpirrolidona) con agitación continua y manteniendo
la temperatura aproximadamente a 90ºC. Cuando los polímeros se han
disuelto, se enfría la solución aproximadamente a
50-55ºC y se mezcla lentamente el medicamento. Se
vierte la mezcla homogénea en moldes hechos de material inerte para
producir una matriz de difusión que contiene fármaco que tiene un
grosor de aproximadamente 2-4 mm. Esta matriz de
difusión se corta después para formar comprimidos individuales que
tienen el tamaño apropiado.
Otra formulación empleada en los procedimientos
de la presente invención emplea dispositivos de suministro
transdérmico o parches. Dichos parches transdérmicos pueden
utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de
los compuestos de la presente invención en cantidades controladas.
La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de
agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Véase, por
ejemplo, la patente de EE.UU. 5.023.252, cuya descripción se
incorpora a la presente memoria por referencia. Dichos parches
pueden construirse para suministro continuo, pulsátil o a petición
de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o
indirectamente. Las técnicas directas implican habitualmente un
catéter de suministro de fármaco al sistema ventricular del
hospedador para superar la barrera hematoencefálica. Uno de dichos
sistemas de suministro implantable, utilizado para el transporte de
factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se
describe en la patente de EE.UU. 5.011.472, cuya descripción es
incorpora a la presente memoria por referencia.
Las técnicas indirectas, que son generalmente
preferidas, implican habitualmente formular las composiciones para
proporcionar la latenciación del fármaco mediante la conversión de
fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos solubles en lípidos.
La latenciación se consigue generalmente mediante el bloqueo de los
grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el
fármaco para volver al fármaco más soluble en lípidos y susceptible
de transporte a través de la barrera hematoencefálica. Como
alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos puede potenciarse
mediante la infusión intratecal de soluciones hipertónicas que
pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.
Los siguientes ejemplos y preparaciones son
ilustrativos de los procedimientos empleados en la síntesis de los
compuestos de la presente invención. Como entenderán las personas
expertas en la técnica, pueden emplearse otros esquemas sintéticos
para preparar los compuestos de la presente invención.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la siguiente manera.
Se calentaron a reflujo cloruro de
4-clorobencilo (30 g, 0,186 mol) y Na_{2}SO_{4}
(47 g, 2 eq.) durante varias horas en 150 ml de agua. Puede añadirse
un agente de transferencia de fase como cloruro de
trioctilmetilamonio como se describe en Tetrahedron Lett.
1984, 25(40), 4553-4556. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se extrajo la solución con acetato de etilo,
se evaporó la fase acuosa y se suspendió el residuo en etanol. Se
filtró la mezcla, se concentró el filtrado y se secó el sólido a
50ºC a vacío. Se obtuvo metanosulfonato de
4-clorofenilo (23,5 g, 55%; EM (IE): 205 [M]*^{+}.
Se enfrió POCl_{3} (20 ml) a 0ºC y se añadieron metanosulfonato de
4-clorofenilo (15,9 g, 69,5 mmol) y PCl_{3} (2,3
g, 1,4 eq.). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura
ambiente y se evaporó a vacío. Se suspendió el residuo en acetato de
etilo y se filtró. Después de concentrar el filtrado, se obtuvieron
12 g (75%) del cloruro de
4-clorofenilmetanosulfonilo cristalino mostrado a
continuación. EM (IE): 125 [ClC_{6}H_{4}CH_{2}]*^{+}. 224
[M]*^{+}.
Se realizó la preparación de
N-(1-acetilciclohexil)-4-clorofenilmetanosulfonamida,
mostrado a continuación, como se describe en Pestic. Sci.
1993, 39, 185-192. Se agitaron cloruro de
4-clorofenilmetanosulfonilo (1,37 g, 6 mmol) y
etinilciclohexilamina (0,73 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml)
con trietilamina (0,9 ml, 6,6 mmol) durante varias horas a
temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se
lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La
recristalización con etanol proporcionó
4-clorofenil-N-(1-etinilciclohexil)metanosulfonamida
(1,5 g, 80%) en forma de un sólido.
Se suspendió este compuesto en etilenglicol (25
ml). Se añadieron 2 ml de agua, 100 mg de HgO y 5 gotas de ácido
sulfúrico concentrado, y la mezcla se calentó a 175ºC durante 1
hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano,
se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó,
proporcionando
N-(1-acetilciclohexil)-4-clorofenilmetanosulfonamida
en forma de un sólido (1,5 g, 95%). EM (IE): 330
[MH]^{+}.
Se disolvió
N-(1-acetilciclohexil)-4-clorofenilmetanosulfonamida
(1,02 g, 3,1 mmol) en DMF seca (10 ml) en atmósfera de Ar. Se
añadieron NaH (60%, 2,2 eq.) y yodometano (2 eq.) y la mezcla se
agitó durante una noche a 120ºC. Después de diluir con agua, la
solución se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica
con una solución de NaCl y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró, proporcionando 696 mg (69%) del
2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (IE): 326
[MH]^{+}.
Se agitaron 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]-dec-3-eno
(0,63 g, 1,93 mmol) y N-bromosuccinimida (1
eq.) en 60 ml de CCl_{4} con una cantidad catalítica de peróxido
de benzoílo durante 3 horas a 85ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando
2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
en forma de un jarabe. Sin purificación adicional, se disolvió el
producto en etanol (100 ml), etilamina (solución al 70% en agua, 20
ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
Después de concentrar, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2},
se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de añadir NaOH
y extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando
2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, en forma de un sólido. Rendimiento: 306 mg
(43%) EM (PI): 369 [MH]^{+}.
Se agitó ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónco
(1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) durante 15 min con
diciclohexilcarbodiimida (1,1 eq.) y se añadieron
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(1,1 eq.), 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
(306 mg, 0,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), y la mezcla se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. Después de filtrar, se
diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico
0,1 M, NaHCO_{3} saturado, se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando
N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-il(metil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación (593 mg, 98%) en forma de un aceite
incoloro. EM (PI): 732 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
(593 mg, 0,81 mmol) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético
(5 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en etiléter
seco (200 ml). Se separó por filtración el precipitado y se secó a
50ºC a vacío, proporcionando el compuesto del título (520 mg, 86%)
en forma de un sólido. EM (PI): 631 [MH]^{+}; p.f.:
95-120ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la siguiente manera.
Se añadió NaH (al 60%, 2,2 eq.) en atmósfera de
Ar a
N-(1-acetilciclohexil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida
(612 mg, 1,86 mmol) del ejemplo 1 en DMF seca (6 ml). Se agitó la
mezcla durante una noche a 120ºC, se añadió agua y se extrajo la
solución con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una
solución de NaCl y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
La recristalización con acetato de etilo proporcionó 0,37 g (64%) de
2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 312
[MH]^{+}.
Se bromó 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
proporcionando 2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
y se trató con etilamina según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Se obtuvo 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, con un rendimiento de 558 mg (74%). EM
(PI): 355 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 930
mg, 83%. EM (PI): 617 [MH]^{+}; p.f.
125-135ºC.
Se preparó el compuesto del título, como se
muestra anteriormente, de la siguiente manera.
Se disolvió 2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
preparado como se describe en el ejemplo 2 (270 mg, 0,69 mmol), en
etanol (30 ml). Se añadió metilamina (solución al 70% en agua, 8
ml), la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y
se concentró. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó
con agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de añadir NaOH y
extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 80 mg (34%) de
2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-metilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
en forma de un sólido. EM (PI): 341 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 120
mg, 91%; EM (PI): 603 [MH]^{+}; p.f.:
143-145ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, acoplando ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-(3-indolil)propiónico
(1,2 eq.) con 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
como se describe en el ejemplo 2, y posterior desprotección según
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 68 mg; EM
(PI): 626, [MH]^{+}; p.f.: 170-175ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, acoplando ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
(1,2 eq.) con 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
como se describe en el ejemplo 2, y posterior desprotección según
los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 78 mg;
70%; EM (PI): 615 [MH]^{+}; p.f.:
130-140ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la siguiente manera:
Se agitaron una solución de
2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
sintetizado como se describe en el ejemplo 2, (154 mg, 0,40 mmol) y
ftalimida de potasio (2 eq.) en DMF (15 ml) a 80ºC durante 17 h,
después se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con
CH_{2}Cl_{2} y se lavaron con agua y una solución de
NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó, proporcionando 180 mg (100%) de 2,2-dióxido
de
3-(4-clorofenil)-4-(N-ftalimido)metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
como se muestra a continuación, en forma de un sólido blanco. EM
(IP): 457 [MH]^{+}.
Se disolvieron 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-(N-ftalimido)metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
(159 mg, 0,35 mmol) y etilendiamina (4,5 ml) en
n-butanol seco (25 ml) y se agitaron durante una
noche a 90ºC. Se diluyó después la mezcla con acetato de etilo, se
lavó con una solución de NaCl y agua y se extrajo con HCl 0,5 M.
Después de añadir NaOH y extraer con acetato de etilo, se secó la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 77 mg
(68%) de 2,2-dióxido de
4-aminometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 327
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 66
mg, 61%; EM (PIE: 589 [MH]^{+}, p.f. >110ºC
(descomp.)
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la siguiente manera.
Se preparó
4-clorofenil-N-(1,1-dietil-2-oxopropil)metanosulfonamida,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
4-clorofenilmetanosulfonilo y
1,1-dietilpropargilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,2 g, 69%; EM (PI): 318
[MH]^{+}.
Se preparó 1,1-dióxido de
5-(4-clorofenil)-3,3-dietil-2,4-dimetil-2,3-dihidroisotiazol,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 580 mg, 100%; EM (IE): 336
[MNa]^{+}, 314 [MH]^{+}
Se preparó 1,1-dióxido de
5-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-3,3-dietil-2-metil-2,3-dihidroisotiazol,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 257 mg, 39%; EM (PI): 357
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dietil-2-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1.
Rendimiento: 258 mg, 50%; EM (PI): 719
[MH]^{+}
Se disolvió
N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dietil-2-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
(258 mg, 0,36 mmol) en etanol saturado con HCl (15 ml) y se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la solución
hasta un volumen de 3 ml y se vertió en dietiléter seco (100 ml). Se
separó por filtración el compuesto del título, en forma de un
precipitado, y se secó a 50ºC a vacío. Rendimiento: 95 mg, 43%; EM
(PI): 619 [MH]^{+}; p.f.: 111-118ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la siguiente manera.
Se preparó
4-clorofenil-N-(1,1-dimetil-2-oxopropil)metanosulfonamida,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
4-clorofenilmetanosulfonilo y
1,1-dimetilpropargilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,58 g, 30%; EM (EE): 290
[MH]^{+}
Se preparó 1,1-dióxido de
5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidroisotiazol,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 2. Rendimiento: 1,78 g, 94%; EM (EE): 272
[MH]^{+}.
Se preparó 1,1-dióxido de
5-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-3,3-dimetil-2,3-dihidroisotiazol,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 670 mg, 53%; EM (EE): 315
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotizol-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1.
Rendimiento: 1,0 g, 92%; EM (EE): 677
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 370 mg, 41%;
EM (EE): 579 [MH]^{+}; p.f.: 107-113ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se añadieron
sec-butil-litio (5 eq. en
hexano) y
N-terc-butoxicarboniletilmetilamina
(5 eq.) a una solución de tetrametiletilendiamina (5 eq.) en THF (60
ml) en atmósfera de Ar a -75ºC. Se agitó la mezcla
durante 7 h a -75ºC, se añadió
2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
(870 mg, 2,23 mmol) en THF (15 ml), y la mezcla se agitó durante una
noche a temperatura ambiente. Después de añadir ácido acético y
NaHCO_{3} saturado, se extrajo la solución con acetato de etilo.
Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se
disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y ácido
trifluoroacético (3 ml), se agitó durante 2 horas y después de
neutralizar con NaHCO_{3}, se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Después de
añadir dietiléter, se obtuvo 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-(2-etilamino)etil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, en forma de cristales blancos. Rendimiento:
52 mg, 6,3%; EM (PE): 369 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 70 mg, 69%; EM (PI): 631
[MH]^{+}; p.f.> 90ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-terc-butilfenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
4-terc-butilbencilo y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2.
Rendimiento: 1,23 g, 37%; EM (PI): 334 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-terc-butilfenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4,5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 318 mg, 39%; EM (PI): 377
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según el procedimiento descrito en el
ejemplo 1. Rendimiento: 523 mg, 83%; EM (PI): 740
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 291 mg, 55%; EM
(PI): 639 [MH]^{+}; p.f.: 234ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-propilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
según los procedimientos descritos en el ejemplo 3, utilizando
propilamina en lugar de metilamina. Rendimiento: 72 mg, 57%; EM
(PI): 369 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 80 mg, 70%; EM (PI): 631
[MH]^{+}; p.f.: 136-138ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-butilaminometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
según los procedimientos descritos en el ejemplo 3, utilizando
butilamina en lugar de metilamina. Rendimiento: 76 mg, 51%; EM (PI):
383 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 65
mg, 56%; EM (PI): 645 [MH]^{+}; p.f.:
145-147ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-bencilaminometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado anteriormente, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 3, utilizando bencilamina en lugar de metilamina.
Rendimiento: 86 mg, 53%; EM (PI): 467 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 23
mg, 20%; EM (PI): 679 [MH]^{+}; p.f.:
124-128ºC.
Se preparó el compuesto del título acoplando
ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
(1,2 eq.) con 2,2-dióxido de
3-(4-clorofenil)-4-metilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
(ejemplo 3) y posterior desprotección según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 100 mg, 91%; EM (PI): 601
[MH]^{+}; p.f.: 120-123ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexil)fenilmetanosulfonamida
a partir de cloruro de fenimetanosulfonilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 6 g, 73%; EM (PI): 296
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
1,4-dimetil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 2,08 g, 99%; EM (PI): 292
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-1-metil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 1,2 g, 50%; EM (PI): 335
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 640 mg, 98%; EM (PI): 697
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento; 1,2 g, 50%;
EM (PI): 597 [MH]^{+}; p.f. > 106ºC (descomp.)
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-metil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de
N-(1-acetilciclohexil)fenilmetanosulfonamida,
preparado en el ejemplo 15, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 2. Rendimiento: 1,7 g, 70%; EM (PI): 278
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 440 mg, 22%; EM (PI): 321
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 900 mg, 96%; EM (PI): 683
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 450 mg, 55%;
EM (PI): 583 [MH]^{+}; p.f. > 94ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexil)-3-clorofenilmetanosulfonamida,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
3-clorobencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 0,77 g, 35%; EM (PI): 330
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(3-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 0,7 g, 94%; EM (PI): 326
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(3-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado anteriormente, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 230 mg, 31%; EM (PI): 369
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxi-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 430
mg, 98%; EM (PI): 731 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 340 mg, 89%;
EM (PI): 631 [MH]^{+}; p.f. >128ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexil)-2-clorofenilmetanosulfonamida,
mostrada anteriormente, a partir de cloruro de
2-clorobencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,67 g, 35%; EM (PI): 330
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(2-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 630 mg, 39%; EM (PI): 326
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(2-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 230 mg, 30%; EM (PI): 369
[MH]^{+}.
\newpage
Se preparó
N-(3-(2-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 430
mg, 98%; EM (PI): 731 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 310 mg, 81%;
EM (IE): 631 [MH]^{+}; p.f. > 130ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexil)-(4-trifluorometilfenil)metanosulfonamida
a partir de cloruro de 4-trifluorometilbencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,38 g, 33%; EM (PI): 364
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 1,3 g, 97%; EM (PI): 360
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 630
mg, 42%; EM (PI): 403 [MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxi-propiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 330 mg, 96%; EM (PI): 765
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto de título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 160 mg, 56%;
EM (PI): 665 [MH]^{+}; p.f. > 110ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexil)-(4-nitrofenil)metanosulfonamida
a partir de cloruro de 4-nitrobencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,8 g, 52%; EM (PI): 341
\hbox{[MH] ^{+} .}
Se preparó 2,2-dióxido de
1,4-dimetil-3-(4-nitrofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 750 mg, 50%; EM (PI): 337
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-1-metil-3-(4-nitrofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 300 mg, 36%; EM (PI): 380
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 230
mg, 41%; EM (PI): 742 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 160 mg, 76%;
EM (PI): 642 [MH]^{+}; p.f.: 131-135ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
2-bromometil-3-(4-bromofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
4-bromobencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 232 mg, 48%; EM (PI):
434 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 125 mg; EM (PI): 399 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7.
Rendimiento: 140 mg, 72%; EM (PI): 661 [MH]^{+}; p.f.>
140ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(3-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
3-trifluorometilbencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 1,59 g, 47%; EM (PI):
424 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3,3-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 389 mg, 27%; EM (PI): 389
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 400
mg, 63%; EM (PI): 651 [MH]^{+}; p.f. >105ºC
(descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en los
ejemplos 1 y 2. La bromación con
N-bromosuccinimida proporcionó una mezcla de
2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
y 2,2-dióxido de
3-(4-bromometilfenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno.
Se disolvió la mezcla bruta (400 mg) en etanol (10 ml) y se añadió
etilamina (al 70% en agua, 5 ml). Se agitó la solución durante una
noche a temperatura ambiente, se concentró y se disolvió el residuo
en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M.
Después de añadir NaOH y extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se separaron los dos
productos mediante cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/acetona 9:1) y se aisló el compuesto del título
[2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno]
en forma de cristales blancos. Rendimiento: 80 mg, 24%; EM (PI): 334
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 70 mg, 41%;
EM (PI): 597 [MH]^{+}; p.f. > 90ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se aisló 2,2-dióxido de
3-(4-etilaminometilfenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, en forma de la segunda fracción de la
cromatografía en columna en el experimento descrito en el ejemplo
23. Rendimiento: 80 mg, 24%; EM (PI): 334 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 7.
Rendimiento: 90 mg, 53%; EM (PI); 597 [MH]^{+}: p.f.:
90-100ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
1-etil-4-metil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de
N-(1-acetilciclohexil)fenilmetanosulfonamida
(ejemplo 15) según los procedimientos descritos en el ejemplo 1,
utilizando yodoetano en lugar de yodometano. Rendimiento: 1,56 g,
75%; EM (PI): 306 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
1-etil-4-etilaminometil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 150
mg, 6%; EM (PI): 349 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 150
mg, 52%; EM (PI): 611 [MH]^{+}; p.f. >90ºC
(descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexi)-3-fenoxifenilmetanosulfonamida,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
3-fenoxibencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,57 g, 18%; EM (PI): 388
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-metil-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
según los procedimientos descritos en el ejemplo 2. Rendimiento:
0,35 g, 37%; EM (PI): 370 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 120 mg, 30%; EM (PI): 413
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto de título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 15
mg, 7%; EM (PI): 675 [MH]^{+}; p.f.: 79ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(3-bromofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
a partir de bromuro de 3-bromobencilo y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2.
Rendimiento: 680 mg, 72%; EM (PI): 357 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(3-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
según los procedimientos descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 95
mg, 13%; EM (PI): 339 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 150
mg; 81%; EM (PI): 663 [MH]^{+}; p.f.:
140-147ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó el compuesto del título a partir de
2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
(ejemplo 16) y se desprotegió según los procedimientos descritos en
el ejemplo 5. Rendimiento: 670 mg, 90%; EM (PI): 582
[MH]^{+}; p.f.: 95-110ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-fluorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
4-fluorobencilo y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2.
Rendimiento: 2,0 g, 76%; EM (PI): 296 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2,dóxido de
4-etilaminometil-3-(4-fluorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 670 mg, 30%; EM (PI): 339
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 510
mg, 71%; EM (PI): 701 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 400 mg, 79%;
EM (PI): 601 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título a partir de
2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-(4-fluorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
y ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
y se desprotegió según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 340 mg, 53%; EM (PI): 599 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(2-clorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
2-clorobencilo y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2.
Rendimiento: 710 mg, 24%; EM (PI): 312 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(2-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 390 mg, 51%; EM (PI): 341
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(3-(2-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1.
Rendimiento: 700 mg, 88%; EM (PI): 717
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 460 mg, 66%; EM
(PI): 617 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-bifenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
4-bifenilmetilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 450 mg, 4%; EM (PI):
354 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-bifenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 180 mg, 37%; EM (PI): 397
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 133
mg, 52%; EM (PI): 659 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(2-bromofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
2-bromobencilo y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Se realizó
la ciclación en presencia de 1 eq. de bromuro de
3,4-dimetoxibencilo. Se escindió el residuo
dimetoxibencilo agitando durante una noche con 2 eq. de DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)
en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O 20:1. Se filtró la mezcla, se evaporó
el filtrado y se purificó en una columna de sílice (tolueno).
La recristalización con etanol/hexano proporcionó
el compuesto deseado. Rendimiento: 1,04 g, 15%; EM (PI): 356
[MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(2-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 870
mg, 79%; EM (PI): 399 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 620 mg, 80%; EM
(PI): 663 [MH]^{+}; p.f.: 145-150ºC.
Se preparó el compuesto del título a partir de
2,2-dióxido de
3-(2-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
y ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
y se desprotegió según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 615 mg, 80%; EM (PI): 661 [MH]^{+}; p.f.:
135-140ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-cianofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
4-cianobencilo y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2.
Rendimiento: 1,74 g, 44%; EM (PI): 303 [MH]^{+}.
Se preparó 2,2-dióxido de
3-(4-cianofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 330 mg, 19%; EM (PI). 346
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 109
mg, 47%, EM (PI): 609 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título acoplando
2,2-dióxido de
3-(4-cianofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
con ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-(fenilmetoxi)-propanoico
según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y posterior
tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano (1:1), como
se describe en el ejemplo 1. Se purificó el producto mediante
cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95:5) y
mediante HPLC (ODS, gradiente de acetonitrilo/agua). Rendimiento:
3,9 mg, 1,7%; EM (PI): 627 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se añadieron 8,0 ml (5,2 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
a una solución de
metil-n-amiletinilcarbinilamina,
(4,0 g, 48,0 mmol, descrita en JACS, 75, 1653 (1954)) en 120
ml de diclorometano a 0ºC. Después de agitar durante 10 min, se
añadieron 9,2 g (48,0 mmol) de cloruro de
alfa-toluenosulfonilo. Se agitó la mezcla de
reacción durante 2 horas a 0ºC, se concentró hasta sequedad y se
repartió entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la mezcla a pH=
2,0 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad, proporcionando
9,32 g (80%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma
de un aceite transparente que solidifica tras reposo. La
^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM
(pulverización iónica) 236 (M-1); anal. calc. para
C_{12}H_{15}NO_{2}S: 60,73, H 6,37, N 5,90. Encontrado: C
60,46, H 6,15, N 6,02.
Se añadieron 0,1 g de óxido de mercurio
(amarillo), 1 ml de agua y 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado a
una solución de
N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-C-fenilmetanosulfonamida.
Se calentó la mezcla a 170ºC durante 1 h y se enfrió después a
temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta
sequedad. Se cromatografió el residuo resultante en gel de sílice
utilizando 5% de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando
0,9 g (84%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma
de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con
la estructura; EM (pulverización iónica) 256,2 (M+1); anal. calc.
para C_{12}H_{17}NO_{3}S\cdot0,3 H_{2}O: C 55,28, H 6,80,
N 5,37. Encontrado: C 55,20, H 6,52, N 5,55.
Se añadieron 2,2 g (54,6 mmol) de hidruro de
sodio a una solución de
N-(1,1-dimetil-2-oxopropil)-C-fenilmetanosulfonamida
(6,72 g, 26,0 mmol) en 100 ml de dimetilformamida. Se calentó la
mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h, después se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se repartió el
residuo entre acetato de etilo y agua y se acidificó a pH= 3,0 con
HCl 1 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se
cromatografió el residuo en sílice utilizando cloroformo como
eluyente, proporcionando 5,0 g (81%) del producto deseado, mostrado
a continuación, en forma de un sólido de color tostado. La
^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM
(pulverización iónica) 238,0 (M+1); anal. calc. para
C_{12}H_{15}NO_{2}S\cdot0,03 CHCl_{3}: C 59,98, H 6,29, N
5,81. Encontrado: C 60,13, H 6,36, N 5,72.
Se añadieron 1,46 g (8,25 mmol) de
N-bromosuccinimida y 0,1 g de
2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo)
a una solución de 1,1-dióxido de
3,3,4-trimetil-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol
(1,3 g, 5,5 mmol) en 130 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó
la mezcla a reflujo durante 4 h, después se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y la solución se lavó
con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró hasta sequedad. Se añadieron 3,6 ml (55,0
mmol) de etilamina (solución al 70% en agua) a una solución del
residuo en 60 ml de etanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción
durante 24 h a temperatura ambiente y después se concentró hasta
sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice con metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,59 g
(38%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un
aceite de color tostado. La ^{1}H-RMN es
coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 281,1
(M+1).
Se añadieron 0,22 g (0,79 mmol) de ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-(fenilmetoxi)propanoico,
0,12 g (0,87 mmol) de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol y 0,18 g (0,87 mmol) de
1,3-diciclohexilcarbodiimida a una solución de
(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamina
(0,3 g, 0,79 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar
durante 24 h, se concentró hasta sequedad la mezcla de reacción. Se
suspendió el residuo en acetato de etilo y se añadió aga. Se extrajo
la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el
residuo en gel de sílice utilizando 3% de metanol/cloroformo como
eluyente, proporcionando 0,36 g (72%) del producto deseado, mostrado
a continuación, en forma de una espuma de color tostado. La
^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM
(pulverización iónica) 641,3 (M-1); anal. calc. para
C_{33}H_{46}N_{4}O_{7}S: C 61,66, H 7,21, N 8,72.
Encontrado: C 61,38, H 7,17, N 8,89.
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una
solución de 0,3 g (0,47 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
(1-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]etilcarbamoil}-1-metiletil)carbámico
en 10 ml de ácido acético saturado con HCl gaseoso, después se
concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en tolueno y se
concentró hasta sequedad tres veces para separar por destilación
azeotrópica el ácido acético. Se suspendió el residuo en éter y se
filtró, proporcionando 0,2 g (69%) del producto deseado en forma de
un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con la
estructura; EM (pulverización iónica) 543,3 (M+1); anal. calc. para
C_{28}H_{38}N_{4}O_{5}S\cdot1,4 HCl; C 56,64, H 6,69, N
9,94: Encontrado: C 56,40, H 6,74, N 9,36.
Se combinó una solución de
(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamina
(0,55 g, 2,0 mmol) como se describe en el ejemplo 37 en 10 ml de
tetrahidrofurano con 0,74 g (2,0 mmol) de ácido
2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
y 0,46 g (2,2 mmol) de 1,3-diclohexilcarbodiimida.
Después de agitar durante 24 h, se concentró la mezcla de reacción
hasta sequedad. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se
añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se
cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando 4% de
metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 1,05 g (82%) del
producto deseado, mostrado a continuación, en forma de una espuma de
color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la
estructura; EM (pulverización iónica) 639,2 (M-1);
anal. calc. para C_{34}H_{48}N_{4}O_{6}S: C 63,72, H 7,55, N
8,74. Encontrado: C 63,38, H 7,51, N 8,92.
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una
solución de éster terc-butílico del ácido
(1-{1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]-4-fenilbutilcarbamoil}-1-metiletil)carbámico
(1,02 g, 1,6 mmol) en 10 ml de ácido acético saturado con HCl
gaseoso, después se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo
en tolueno y se concentró hasta sequedad tres veces para retirar
mediante destilación azeotrópica el ácido acético. Se suspendió el
residuo en éter y se filtró, proporcionando 0,47 g (52%) del
producto del título en forma de un sólido blanco. La
^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM
(pulverización iónica) 541,5 (M+1); anal. calc. para
C_{29}H_{40}N_{4}O_{4}S\cdot1,2 HCl, C 59,59, H 7,10, H
9,59. Encontrado: C 59,93, H 7,03, N 9,23.
Se añadieron 11,6 g de pentacloruro de fósforo a
una solución de sal de sodio del ácido
(p-cloro-O-tolueno)sulfónico
(preparado como se describe en la presente memoria) (8,9 g, 39,0
mmol) en 20 ml de oxicloruro de fósforo a 0ºC. Se calentó lentamente
la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 48 h
y se concentró hasta sequedad.
Se añadieron 6,41 ml (42,9 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
a una solución de
metil-n-amiletinilcarbinilamina
(3,23 g, 39,0 mmol, como se describe en JACS, 75, 1653
(1954)) en 50 ml de diclorometano a 0ºC. Después de agitar durante
10 min, se añadieron 8,8 g (39,0 mmol) del residuo anterior en 70 ml
de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 0ºC,
se concentró hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo y
agua. Se acidificó la mezcla a pH= 2,0 con HCl 1 N y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo resultante
sobre gel de sílice utilizando 5% de metanol/cloroformo como
eluyente, proporcionando 6,15 g (58%) del producto deseado, mostrado
a continuación, en forma de un sólido blanco. La
^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM
(pulverización iónica) 270,3 (M-1); anal. calc. para
C_{12}H_{14}ClNO_{2}S: C 53,04, H 5,19, N 5,15. Encontrado: C
52,54, H 5,19, N 4,93.
Se añadieron 0,3 g de óxido de mercurio
(amarillo), 4 ml de agua y 6 gotas de ácido sulfúrico concentrado a
una solución de
C-(4-clorofenil)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)metanosulfonamida
(5,88 g, 22,0 mmol) en 40 ml de etilenglicol. Se calentó la mezcla
a 170ºC durante 80 min y después se enfrió hasta temperatura
ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta
sequedad. Se cromatografió el residuo resultante en gel de sílice
utilizando cloroformo como eluyente, proporcionando 4,31 g (68%) del
producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un sólido de
color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la
estructura; EM (pulverización iónica) 288,0 (M-1);
anal. calc. para C_{12}H_{16}ClNO_{3}S: C 49,74, H 5,56, N
4,83. Encontrado: C 49,59, H 5,50, N 4,73.
Se añadieron 1,3 g (31,5 mmol) de hidruro de
sodio a una solución de
C-(4-clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxopropil)metanosulfonamida
(4,2 g, 15,0 mmol) en 60 ml de dimetilformamida. Se calentó la
mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h, después se enfrió hasta
temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se repartió el
residuo entre acetato de etilo y agua y se acidificó a pH= 3,0 con
HCl 1 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se
cromatografió el residuo sobre sílice utilizando cloroformo como
eluyente, proporcionando 3,27 g (80%) del producto deseado, mostrado
a continuación, en forma de un sólido de color tostado. La
^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM
(pulverización iónica) 270,3 ( M-1); anal. calc.
para C_{12}H_{14}ClNO_{2}S: C 53,04, H 5,19, N 5,15.
Encontrado: 52,72, H 5,18, N 4,98.
Se añadieron 1,5 g (8,25 mmol) de
N-bromosuccinimida y 0,13 g de
2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo)
a una solución de 1,1-dióxido de
5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidroisotiazol
(1,5 g, 5,5 mmol) en 150 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó
la mezcla a reflujo durante 4 h, después se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se añadió cloroformo y se lavó la solución con agua, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró hasta sequedad. Se añadieron 3,6 ml (55,0 mmol) de
etilamina (solución al 70% en agua) a una solución del residuo en 75
ml de etanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a
temperatura ambiente, después se concentró hasta sequedad. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con
metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,21 g (12%) del
producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un aceite de
color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la
estructura; EM (pulverización iónica) 313,0 (M-1);
anal. calc. para C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{2}S\cdot0,1
CHCl_{3}: C 51,83, H 5,89, N 8,57. Encontrado: C 51,58, H 6,38, N
8,04.
Se añadieron 0,24 g (0,63 mmol) de 368979, 0,1 g
(0,69 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y
0,14 g (0,69 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a
una solución de
[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamina
(0,2 g, 0,63 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar
durante 24 h, se concentró hasta sequedad la mezcla de reacción. Se
suspendió el residuo en acetato de etilo y se añadió agua. Se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se
cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando 2% de
metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,3 g (70%) del
producto deseado en forma de una espuma de color tostado. La
^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM
(pulverización iónica) 675,7 (M+1).
Se agitó durante 4 h una solución de 0,3 g (0,45
mmol) de éster terc-butílico del ácido
[1-(1-{[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilcarbamoil}-4-fenilbutilcarbamoil)-1-metiletil]carbámico
en 10 ml de ácido acético saturado con HCl gaseoso, después se
concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en tolueno y se
concentró hasta sequedad tres veces para separar por destilación
azeotrópica el ácido acético. Se suspendió el residuo en éter y se
filtró, proporcionando 0,24 g (89%) del producto del título en forma
de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con
la estructura; EM (pulverización iónica) 573,3
(M-1), anal. calc. para
C_{29}H_{39}N_{4}O_{4}S\cdot1,6 HCl: C 54,98, H 6,46, N
8,84. Encontrado: C 54,82, H 6,21, N 8,66.
Se preparó el compuesto del título de la manera
siguiente:
Se combinó el intermedio
[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamina
(0,55 g, 1,6 mmol) con hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmol),
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,33 g, 1,6 mmol) y
ácido
3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)propiónico
(0,61 g, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla
resultante durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la
mezcla, se suspendió el residuo en acetato de etilo, y se filtró la
mezcla. La concentración del filtrado y la cromatografía del residuo
sobre sílice (metanol/cloroformo) permitió la recuperación de 1,0 g
(92%) de producto razonablemente puro en forma de un sólido
blanquecino. EM (EE): (M+1)^{+} 677,4 m/z.
Se disolvió el compuesto anterior, éster
terc-butílico del ácido
[1-(2-benciloxi-1-{[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilcarbamoil}etilcarbamoil)-1-metiletil]carbámico
(1,00 g, 1,48 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió ácido
trifluoroacético (5 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío y se trató el
residuo con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de
extracción con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados
sobre sulfato de sodio. La concentración dejó un residuo que se
cromatografió sobre sílice (metanol/cloroformo), proporcionando la
amina. Se disolvió esta amina en el acetato de etilo mínimo y se
trató con un exceso de éter/ácido clorhídrico. La concentración y
secado proporcionaron 0,37 g (41%) de la sal clorhidrato deseada en
forma de un sólido blanco. Anal. calc. para
C_{28}H_{3}ClN_{4}O_{5}S\cdot1,1 HCl: C 54,49, H 6,22, N
9,38. Encontrado: C 54,17, H 6,16, N 9,38. P.f.:
107-113ºC. EM (EE): (M+1)^{+} 579,4
m/z.
\newpage
Ejemplos 40 y
41
y
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente:
Se disolvió ácido
1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
(5,00 g, 38,8 mmol) en metanol (100 ml), y después se añadió gota a
gota cloruro de tionilo (9,25 g, 77,7 mmol) con agitación. Se agitó
la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente y
después se concentró a vacío, lo que dejó un sólido blanco. Se
trituró el sólido en etiléter, se filtró y se secó, proporcionando
6,78 g (97%) del clorhidrato de aminoéster en forma de un sólido
blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con el
producto. EM-EE (M+1) 144,2
Se combinó el clorhidrato de aminoéster (2,00 g,
11,2 mmol) con trietilamina (3,90 ml, 28,0 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (cat., 20 mg) en
diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió
cloruro de á-toluenosulfonilo (2,12 g, 11,2 mmol) y la mezcla
resultante se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente.
Se añadió después ácido clorhídrico acuoso 1 N (25 ml), y la fase
acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de diclorometano. Se secaron los
extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío, proporcionando un residuo que se cromatografió sobre sílice
(cloroformo/metanol), proporcionando 2,40 g (72%) del producto
deseado en forma de un sólido blanquecino. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto.
EM-EE: (M+1)^{+} 298,4. Anal. calc. para
C_{14}H_{19}NO_{4}S: C 56,55, H 6,44, N 4,71. Encontrado: C
56,28, H 6,46, N 4,69.
Se combinó el éster anterior (5,50 g, 18,5 mmol)
con hidróxido de sodio acuoso 2 N (60 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y
etanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que
la hidrólisis fue completa. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (5 N)
hasta que la mezcla acuosa alcanzó un pH 2,0-2,5, y
se extrajo después la fase acuosa con acetato de etilo. La
concentración de los extractos y el secado del sólido resultante
proporcionaron 4,90 g (94%) del ácido deseado. Se obtuvo una muestra
analítica mediante cromatografía sobre sílice (5-10%
de metanol/cloroformo). EM-EE:
(M-1)^{-} 282,2. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto. Anal.
calc. para C_{13}H_{17}NO_{4}S: C 55,11, H 6,05, N 4,93.
Encontrado: C 55,00, H 6,00, N 4,92.
Se disolvió el ácido anterior (2,00 g, 7,0 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (75 ml) y la mezcla se enfrió a
-70ºC (baño de hielo seco/acetona) en atmósfera de
nitrógeno. Después, se añadió metil-litio (25,24 ml,
1,4 M en etiléter) mediante jeringuilla, y la mezcla resultante se
agitó durante 5 horas calentando lentamente hasta casi temperatura
ambiente. Se inactivó la reacción en una mezcla agitada de
hielo/ácido clorhídrico 1 N y la mezcla acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Se concentraron los extractos combinados y
cromatografió el residuo resultante sobre sílice
(cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 1,30 g (65%)
de la cetona deseada en forma de un sólido blanco. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto.
EM-EE: (M+1)^{+} 282,2. Anal. calc. para
C_{14}H_{19}NO_{3}S: C 59,76, H 6,81, N 4,98. Encontrado: C
59,56, H 6,62, N 4,79.
Se disolvió la cetona (1,50 g, 5,3 mmol) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) y después se
añadió hidruro de sodio (al 60%, 0,53 g, 13,25 mmol) y la mezcla
resultante se calentó a 90ºC durante una noche. Se retiró después el
disolvente a vacío y se suspendió el residuo resultante en ácido
clorhídrico acuoso diluido. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato
de etilo y se concentraron los extractos combinados dejando un
residuo. Se cromatografió este residuo sobre sílice
(cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto
deseado (1,15 g, 82%) en forma de un sólido blanco.
EM-EE: (M+1)^{+} 264,2. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto.
Se suspendió el producto anterior (1,00 g, 3,8
mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml) y se añadieron
N-bromosuccinimida (1,01 g, 5,7 mmol) y
2,2'-azobis-(2-metil)propionitrilo
(0,05 g, cat.). Se calentó a reflujo esta mezcla durante 2 horas,
después de dicho tiempo se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente y se diluyó con diclorometano. Se lavó la mezcla orgánica
con agua (2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La
concentración dejó un residuo que se suspendió en etanol (30 ml),
seguido de la adición de etilamina (al 70%, 2,5 ml), y se dejó
agitar esta mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se
concentró después la mezcla y se cromatografió el residuo sobre
sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 0,75
g (64%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo.
EM-EE: (M+1)^{+} 307,2. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto.
Se combinó la amina anterior (0,70 g, 2,29 mmol)
con
(0,87 g, 2,29 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,31 g, 2,29 mmol)) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,47 g, 2,29 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. Se concentró después la reacción, se suspendió
el residuo en acetato de etilo y se filtró. Se concentró el filtrado
y se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol),
lo que permitió el aislamiento del producto deseado (1,40 g, 91%) en
forma de una espuma blanquecina. EM-EE
(M+1)^{+} 669,4. La ^{1}H-RMN era
coherente con el producto. Anal. calc. para
C_{35}H_{48}N_{4}O_{7}S: C 62,85, H 7,23, N 8,38.
Encontrado: C 62,58, H 7,23, N
8,67.
Se añadió el derivado protegido con BOC anterior
(0,80 g, 1,20 mmol) a una solución de ácido acético saturado con HCl
gaseoso (10 ml). Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura
ambiente, después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se
concentró el residuo dos veces con tolueno y se suspendió el sólido
claro resultante en dietiléter, se filtró y se secó proporcionando
0,57 g (78%) de la sal HCl en forma de un sólido blanquecino. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto.
EM-EE: (M+1)^{+} 569,4. Anal. calc. para
C_{30}H_{41}N_{4}O_{5}SCl: C 59,54, H 6,83, N 9,26.
Encontrado: C 59,26, H 6,85, N 9,25.
Se combinó la amina anterior (0,30 g, 0,98 mmol)
con
(0,37 g, 0,98 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,13 g, 0,98 mmol) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,20 g, 0,98 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante un fin de
semana a temperatura ambiente. Se concentró después la reacción, se
suspendió el residuo en acetato de etilo y se filtró. Se concentró
el filtrado y se cromatografió este residuo sobre sílice
(cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto
deseado (0,12 g, 65%). La ^{1}H-RMN era coherente
con el producto. EM-EE: (M+1)^{+}
667,4.
Se añadió el derivado protegido con BOC anterior
(0,12 g, 0,18 mmol) a una solución de ácido acético saturado con HCl
gaseoso (2,0 ml). Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura
ambiente, después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se
concentró el residuo dos veces con tolueno y el sólido claro
resultante se suspendió en dietiléter, se filtró y se secó,
proporcionando 0,07 g (67%) de la sal HCl en forma de un sólido de
color tostado. La ^{1}H-RMN era coherente con el
producto. EM-EE: (M+1)^{+} 567,5, 568,5.
Anal. calc. para C_{31}H_{41}N_{4}O_{4}S\cdot2,5 HCl: C
56,59, H 6,82, N 8,52. Encontrado: C 56,76, H 6,63, N 9,65.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente:
Se combinó el clorhidrato de aminoéster (2,50 g,
14,0 mmol) (como se describe anteriormente) con trietilamina (9,0
ml, 64,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat., 50
mg) en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente. Después, se
añadió cloruro de
4-cloro-\alpha-toluenosulfonilo
(como se describe anteriormente) (3,00 g, 13,4 mmol) y la mezcla
resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se
añadió después agua y se ajustó el pH de la fase acuosa a 2,5 con
ácido clorhídrico acuoso. Se extrajo después la mezcla con
diclorometano, se secaron los extractos combinados sobre sulfato de
sodio y se concentraron a vacío. Se cromatografió el residuo
resultante sobre sílice (cloroformo/metanol), proporcionando 2,0 g
(45%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo claro. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto.
EM-EE: (M-1)^{-} 330,1,
331,2. Anal. calc. para C_{14}H_{18}NO_{4}SCl: C 50,68, H
5,47, N 4,22. Encontrado: C 50,14, H 5,50, N 4,21.
Se combinó el éster anterior (1,90 g, 5,74 mmol)
con hidróxido de sodio acuoso 2 N (40 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y
etanol (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que
se completó la hidrólisis. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (5 N)
hasta que la mezcla acuosa alcanzó pH 2,0, y se extrajo después la
fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron los extractos
combinados sobre sulfato de sodio y se concentró la solución a
vacío. Se trituró el sólido resultante con dietiléter, se filtró y
se secó, proporcionando 1,75 g (97%) del ácido deseado en forma de
un sólido blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con
el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 316,0, 317,1.
Anal. calc. para C_{13}H_{16}NO_{4}SCl: C 49,13, H 5,08, N
4,41. Encontrado: C 49,16, H 5,01, N 4,20.
Se disolvió el ácido anterior (2,90 g, 9,2 mmol)
en dimetoxietano anhidro (75 ml), y se enfrió la mezcla a
-60ºC (baño de hielo seco/acetona) en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió metil-litio (32,7 ml, 1,4 M en etiléter) mediante jeringuilla, y se agitó la mezcla resultante durante 4,5 horas calentando lentamente hasta casi 0ºC. Se inactivó después la reacción con una mezcla agitada de hielo/ácido clorhídrico acuoso 1 N, y se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo. Se concentraron los extractos combinados, y se cromatografió el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 2,30 g (79%) de la cetona deseada en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 316,1. Anal. calc. para C_{14}H_{18}NO_{3}SCl: C 53,24, H 5,74, N 4,43. Encontrado: C 52,50, H 5,48, N 4,29.
-60ºC (baño de hielo seco/acetona) en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió metil-litio (32,7 ml, 1,4 M en etiléter) mediante jeringuilla, y se agitó la mezcla resultante durante 4,5 horas calentando lentamente hasta casi 0ºC. Se inactivó después la reacción con una mezcla agitada de hielo/ácido clorhídrico acuoso 1 N, y se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo. Se concentraron los extractos combinados, y se cromatografió el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 2,30 g (79%) de la cetona deseada en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 316,1. Anal. calc. para C_{14}H_{18}NO_{3}SCl: C 53,24, H 5,74, N 4,43. Encontrado: C 52,50, H 5,48, N 4,29.
Se disolvió la cetona (2,50 g, 7,94 mmol) en
N,N-dimetilformamida (40 ml) y después se
añadió hidruro de sodio (al 60%, 0,70 g, 17,4 mmol), y se calentó la
mezcla resultante a 100ºC durante una noche. Se retiró después el
disolvente a vacío y se suspendió el residuo resultante en ácido
clorhídrico acuoso diluido. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato
de etilo y se concentraron los extractos combinados dejando un
residuo. Se cromatografió este residuo sobre sílice
(cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto
deseado (2,00 g, 84%) en forma de un sólido blanco.
EM-EE: (M+1)^{+} 298,4. La
^{1}H-RMN era coherente con el producto. Anal.
calc. para C_{14}H_{16}NO_{2}SCl: C 56,46, H 5,41, N 4,70.
Encontrado: C 56,17, H 5,32, N 4,69.
Se suspendió el producto anterior (1,80 g, 6,1
mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) y se añadieron
N-bromosuccinimida (1,62 g, 9,1 mmol) y
2,2'-azobis-(2-metil)propionitrilo
(0,05 g, cat.). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas,
después de dicho tiempo se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente y se diluyó con diclorometano. Se lavó la mezcla orgánica
con agua (2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La
concentración dejó un residuo que se suspendió en etanol (40 ml),
seguido de la adición de etilamina (al 70%, 4,0 ml), y se dejó
agitar durante una noche esta mezcla a temperatura ambiente. Se
concentró después la mezcla y se cromatografió el residuo sobre
sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 0,36
g (17%) del producto deseado. EM-EE:
(M+1)^{+} 341,1, 343,0.
Se combinó la amina anterior (0,35 g, 1,03 mmol)
con
(0,39 g, 1,03 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,14 g, 1,03 mmol) y
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,21 g, 1,03 mmol) en
tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. Se concentró después la reacción, se suspendió
el residuo en acetato de etilo y se filtró. Se concentró el filtrado
y se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol),
lo que permitió el aislamiento del producto (0,21 g, 29%).
EM-EE: (M+1)^{+} 703,5. La
^{1}H-RMN era coherente con el
producto.
Se añadió el derivado protegido con BOC anterior
(0,20 g, 0,28 mmol) a una solución de ácido acético saturado con HCl
gaseoso (5 ml). Se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura
ambiente, después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se
concentró el residuo dos veces con tolueno y se suspendió el sólido
claro resultante en dietiléter, se filtró y se secó, proporcionando
0,08 g (45%) de la sal HCl en forma de un sólido de color tostado.
La ^{1}H-RMN era coherente con el producto.
EM-EE: (M+1)^{+} 603,2, 604,4. Anal. calc.
para C_{30}H_{40}N_{4}O_{5}SCl_{2}: C 56,33, H 6,30, N
8,76. Encontrado: C 53,55, H 6,03, N 8,85.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se disolvió ácido
4-metoxifenilacético (739 mg, 4,44 mmol) en THF (18
ml), se añadieron trietilamina (0,9 ml) y
tetrametilbenzotriazolilurea (1,42 g, 4,42 mmol). Después de agitar
durante 10 min, se añadió
1-etinil-1-ciclohexilamina
(300 \mul, 2,22 mmol) y se agitó la mezcla durante 90 min a
temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
agua, HCl diluido y NaHCO_{3} saturado. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se recristalizó el producto con
EtOH proporcionando 485 mg (81%) del sólido blanco
N-(1-etinilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida,
mostrado a continuación. EM (PI): 272 [MH]^{+}.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida
según el procedimiento descrito en Pestic. Sci. 1993, 39,
185-192. Rendimiento: 477 mg, 92%; EM (PI): 290
[MH]^{+}.
Se disolvió
N-(1-acetilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida
(460 mg, 1,59 mmol) en acetonitrilo (60 ml) y diclorometano (10 ml)
en atmósfera de argón, y se añadió NaH (al 60%, 2,4 eq.) en
porciones. Se agitó la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente, se añadió agua y se evaporó el disolvente. Se disolvió el
residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
Se recristalizó con EtOH, proporcionando el
producto (397 mg, 92%) en forma de un sólido blanco,
3-(4-metoxifenil)-4-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación. EM (PI): 272 [MH]^{+}.
Se agitaron
3-(4-metoxifenil)-4-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
(200 mg, 0,76 mmol) y N-bromosuccinimida (1
eq.) en 20 ml de CCl_{4} con una cantidad catalítica de peróxido
de benzoílo durante 3 h a 85ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La recristalización
con etanol proporcionó el producto (250 mg, 97%) en forma de un
sólido blanco,
4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación. EM (PI): 350 [MH]^{+}.
Se disolvió
4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
(250 mg, 0,71 mmol) en etanol (15 ml) y etilamina (solución al 70%
en agua, 2 ml), se agitó la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2},
se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de la adición
de NaOH y la extracción con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 0,22 g
(98%) de
4-etilaminometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 315
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 127
mg, 60%. EM (PI): 677 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 87 mg, 80%;
EM (PI): 599 [MNa]^{+}, 577 [MH]^{+}: p.f.
132ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente:
Se disolvió
N-(1-acetilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida
(del ejemplo 10) (1,66 g, 6,10 mmol) en acetonitrilo (200 ml) y
diclorometano (30 ml) en atmósfera de argón, y se añadieron NaH (al
60%, 2,4 eq.) y yodometano (1,3 eq.) en porciones. Se agitó la
mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua y se
evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en diclorometano, se
lavó con agua, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. La recristalización con EtOH proporcionó
3-(4-metoxifenil)-1,4-dimetil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
(1,08 g, 62%), mostrado a continuación, en forma de un sólido
blanco. EM (PI): 286 [MH]^{+}.
Se agitaron
3-(4-metoxifenil)-1,4-dimetil-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona
(881 mg, 3,09 mmol) y N-bromosuccinimida (1,2
eq.) en 40 ml de CCl_{4} con una cantidad catalítica de peróxido
de benzoílo durante 3 h a 85ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se disolvió la
4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
así obtenida en etanol (100 ml), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y
etilamina (solución al 70% en agua, 2 ml), se agitó la mezcla
durante una noche a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió
el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo con
HCl 0,5 M.
Después de la adición de NaOH y la extracción con
CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó, proporcionando 646 mg (64%) de producto de
4-etilaminometil-3-(4-metoxifenil)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación en forma de un sólido. EM (PI): 329
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento:
1,209 g, 87%; EM (PI): 713 [MNa]^{+}, 691
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 564 mg, 51%:
EM (PI): 613 [MNa]^{+}, 591 [MH]^{+}; p.f.
137ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se agitó a 80ºC durante 17 h una solución de
4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
(de ejemplo 43) (123 mg, 0,35 mmol) y ftalimida de potasio (2 eq.)
en DMF (15 ml), después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y una solución de
NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó proporcionando 146 mg (100%) de
3-(4-metoxifenil)-4-(N-ftalimido)metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, en forma de un sólido blanco. EM (PI): 439
[MNa]^{+}, 417 [MH]^{+}.
Se disolvieron
3-(4-metoxifenil)-4-(N-ftalimido)metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
(146 mg, 0,35 mmol) y etilendiamina (4,5 ml) en
n-butanol seco (25 ml), y se agitaron durante una
noche a 90ºC. Se diluyó después la mezcla con acetato de etilo, se
lavó con una solución de NaCl y agua y se extrajo con HCl 0,5 M.
Después de la adición de NaOH y la extracción con acetato de etilo,
se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó,
proporcionando 86 mg (86%) de
4-aminometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 287
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 97 mg, 50%; EM (PI): 650
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 27 mg, 33%;
EM (PI): 550 [MH]^{+}; p.f. 122-128ºC
(descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-clorofenil-N-(1,1-dietil-2-oxopropil)acetamida,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-clorofenilacético y
1,1-dietilpropargilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 950 mg, 57%; EM (PI): 282
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-clorofenil)-5,5-dietil-4-metil-3-pirrolin-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 900 mg, 99%; EM (PI): 264
[MH]^{+}.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-5,5-dietil-3-pirrolin-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 480 mg, 99%; EM (PI): 342
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-clorofenil)-5,5-dietil-4-etilaminometil-3-pirrolin-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 325 mg, 76%; EM (PI): 307
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(4-(4-clorofenil)-2,2-dietil-5-oxo-3-pirrolin-3-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 485
mg, 91%; EM (PI): 669 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 335 mg, 69%;
EM (PI): 569 [MH]^{+}; p.f.: 140-145ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-clorofenoxi)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-clorofenoxiacético y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento:
0,9 g, 41%; EM (PI): 300 [MH]^{+}.
\newpage
Se preparó
3-(4-clorofenoxi)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 200 mg, 25%; EM (IE): 335
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 242
mg, 57%; EM (PI): 597 [MH]^{+}; p.f.: 118ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(3-clorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
3-clorofenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 850 mg, 65%; EM (PI): 354
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(3-clorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento:
120 mg, 94%; EM (PI): 319 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 91
mg, 83%; EM (PI): 581 [MH]^{+}; p.f.> 90ºC
(descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
3-(2-clorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
2-clorofenilacético y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento:
110 mg, 78%; EM (PI): 319 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 87
mg, 82%; EM (PI): 581 [MH]^{+}; p.f.:
132-137ºC:
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
3-(4-clorofenil)-4-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-clorofenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 621 mg, 62%; EM (PI): 551
[M_{2}H]^{+} 276 [MH]^{+}.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento:
552 mg; EM (PI): 356 [MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento:
444 mg, 89%; EM (PI): 319 [MH]^{+}.
Se preparó
N-(3-(4-clorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 900 mg, 95%; EM (PI): 703
[MNa]^{+}, 681 [MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 521 mg, 64%;
EM (PI): 581 [MH]^{+}; p.f.> 128ºC (descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-bromofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-bromofenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 580 mg, 63%; EM (PI): 398
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-bromofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 145 mg, 99%; EM (PI): 363
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 89
mg, 78%; EM (PI): 626 [MH]^{+}; p.f.:
132-137ºC.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-fluorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-fluorofenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 1,33 g, 49%; EM (PI): 338
[MH]^{+}.
Se preparó
4-etinilaminometil-3-(4-fluorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 100 mg, 83%; EM (PI): 303
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento 85
mg, 68%; EM (PI): 565 [MH]^{+}; p.f.:
140-150ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-etilaminometil-3-(4-metilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-metilfenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Se aisló el producto después de
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/etanol 95:5).
Rendimiento: 120 mg, 11%; EM (PI): 299
\hbox{[MH] ^{+} .}
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 110
mg, 87%; EM (PI): 561 [MH]^{+}: p.f. > 135ºC
(descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
3-(4-bifenil)-4-bromometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado anteriormente, a partir del ácido
4-bifenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 680 mg, 70%; EM (PI): 396
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-bifenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 480 mg, 78%; EM (PI): 361
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 7.
Rendimiento: 383 mg, 52%; EM (PI): 623 [MH]^{+}; p.f.:
176ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-metil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido fenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 675 mg, 75%; EM (PI): 242
[MH]^{+}.
Se preparó
4-bromometil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 610 mg, 68%; EM (PI): 320
[MH]^{+}.
Se preparó
4-etilaminometil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 360 mg, 67%; EM (PI): 285
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(2-oxo-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 730 mg, 89%; EM (PI): 647
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 640 mg, 86%;
EM (PI): 547 [MH]^{+}; p.f. 145ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
N-(1-acetilciclohexil)-(2-tienil)acetamida,
mostrado a continuación, a partir de ácido
2-tienilacético y
1-etinil1-ciclohexilamina según los
procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 2,37 g
(64%); EM (PI): 266.
Se preparó
4-metil-3-(2-tienil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 1,6 g, 56%; EM (PI): 248
[MH]^{+}.
Se preparó
4-etilaminometil-3-(2-tienil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43 y se aisló después de cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/etanol 95:5). Rendimiento: 70 mg, 5%; EM (PI): 291
[MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(2-oxo-3-(2-tienil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 150 mg, 96%; EM (PI): 653
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 120 mg, 78%;
EM (PI): 553 [MH]^{+}; p.f.: 126-136ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-1-metil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido fenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 298 mg, 37%; EM
(PI): 334 [MH]^{+}.
Se preparó
4-etilaminometil-1-metil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 235 mg, 91%; EM (PI): 299
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 463
mg, 92%; EM (PI): 561 [MH]^{+}; p.f. >87ºC
(descomp.).
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la forma siguiente.
Se preparó
4-bromometil-1-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
a partir del ácido 3-trifluorometilfenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 71 mg, 54%; EM (PI):
402 [MH]^{+}.
Se preparó
4-etilaminometil-1-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 59 mg, 99%; EM (PI): 367
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 70
mg, 62%; EM (PI): 629 [MH]^{+}; p.f.:
113-115ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
3-(4-bifenil)-4-bromometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-bifenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 228 mg, 44%; EM
(PI): 410 [MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-bifenil)-4-etilaminometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 180 mg, 87%: EM (PI): 375
[MH]^{+}.
\newpage
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 50
mg, 14%.; EM (PI): 637 [MH]^{+}; p.f.: 114ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-clorofenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 1 g, 67%; EM (PI):
289 [MH]^{+}.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. rendimiento: 1,3 g, 99%; EM (PI): 368
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 440 mg, 38%; EM (PI): 333
[MH]^{+}.
Se preparó
N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 1. Rendimiento: 600 mg, 86%; EM (PI): 695
[MH]^{+}.
Se preparó el compuesto del título según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 450 mg, 75%;
EM (PI): 595 [MH]^{+}; p.f. 120-128ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-clorofenilacético y
1,1-dimetilpropargilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 800 mg, 87%; EM (PI): 314
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 590 mg, 84%; EM (PI): 279
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7.
Rendimiento: 209 mg, 17%; EM (PI): 541 [MH]^{+}; p.f.:
152ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-bromofenil)-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-bromofenilacético y
1,1-dimetilpropargilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 1,39 g, 59%; EM (PI): 358
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(4-bromofenil)-4-etilaminometil-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 820 mg; 53%; EM (PI): 323
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7.
Rendimiento: 605 mg, 41%: EM (PI): 585 [MH]^{+}; p.f.:
157ºC:
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-fenoxi-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido fenoxiacético y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento:
0,7 g, 66%; EM (PI): 336 [MH]^{+}.
Se preparó
4-etilaminometil-3-fenoxi-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 320 mg, 51%; EM (PI): 301
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7.
Rendimiento: 143 mg, 23%; EM (PI): 563 [MH]^{+}; p.f.
141ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(4-clorofenoxi)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
4-clorofenoxiacético y
1-etinil-1-ciclohexilamina
según los procedimientos descritos en los ejemplos 43 y 44.
Rendimiento: 760 mg, 72%; EM (PI): 385 [MH]^{+}.
\newpage
Se preparó
3-(4-clorofenoxi)-4-etilaminometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 506 mg, 81%; EM (PI): 350
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7.
Rendimiento: 161 mg, 16%; EM (PI): 612 [MH]^{+}; p.f.:
121ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
3-trifluorometilfenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 1,20 g, 39%; EM (PI): 388
[MH]^{+}.
Se preparó
4-etilaminometil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el
ejemplo 43. Rendimiento: 100 mg, 71%; EM (PI): 353
[MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 84
mg; 75%: EM (PI): 615 [MH]^{+}; p.f.:
140-150ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
4-bromometil-3-(3,4-diclorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir del ácido
3,4-diclorofenilacético y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 2,45 g, 51%; EM (PI): 388
[MH]^{+}.
Se preparó
3-(3,4-diclorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento:
2,05, g, 92%; EM (PI): 353 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1 y 7. Rendimiento:
762 mg, 21%: EM (PI): 615 [MH]^{+}, p.f.: 177ºC.
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó
3-(2-clorofenil)-4-(2-etilamino)etil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona,
mostrado a continuación, a partir de
4-bromometil-3-(2-clorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona
(ejemplo 49) según los procedimientos descritos en el ejemplo 9.
Rendimiento: 340 mg, 46%. EM (PI): 333 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7.
Rendimiento: 520 mg, 99%, EM (PI): 595 [MH]^{+}, p.f.:
165-167ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-(1-naftil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de cloruro de
1-naftilmetilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 40 mg, 16%; EM (PI): 371
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 39
mg, 48%; EM (PI): 533 [MH]^{+}, p.f.: 144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-(2-naftil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de bromuro de
2-naftilmetilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 70 mg, 23%; EM (PI): 371
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 45
mg, 55%; EM (PI): 633 [MH]^{+}, p.f.:
122-126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, mostrado
anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de
4-etilaminometil-3-(4-metilsulfonilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
mostrado a continuación, a partir de bromuro de
4-metilsulfonilbencilo y
1-etinilciclohexilamina según los procedimientos
descritos en el ejemplo 1. Rendimiento 121 mg, 38%; EM (PI): 339
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se preparó y desprotegió el compuesto del título
según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 210
mg, 98%; EM (PI): 661 [MH]^{+}, p.f.:
160-165ºC.
Pueden sintetizarse también compuestos
adicionales mediante procedimientos similares a los anteriores.
Estos compuestos incluyen los dados conocer en las siguientes
tablas.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se utilizan 15 ratas macho
Sprague-Dawley de 250 mg para cada ensayo. Se
sacrifican los animales mediante decapitación, se extraen las
pituitarias anteriores y se disponen en medio de cultivo enfriado
con hielo. Se seccionan las pituitarias en trozos pequeños y se
digieren enzimáticamente utilizando tripsina (Difco) para debilitar
el tejido conectivo. Se dispersan las células pituitarias mediante
agitación mecánica, se recogen, se combinan y después se siembran en
una placa de cultivo de 96 pocillos (50.000 células/pocillo).
Después de 5 días de cultivo, las células forman una monocapa
(confluente al 70-80%). Se lavan después las células
con medio (sin rojo fenol) y se incuban durante 90 min a 37ºC.
Después, se estimulan las células a secretar GH mediante la adición
de secretagogos de GH al medio. Después de 45 min a temperatura
ambiente, se retira el medio, se filtra y se almacena congelado
hasta que se realizaron los radioinmunoensayos para GH de rata. Se
añaden las dosis de secretagogo por triplicado. Los compuestos dados
a conocer en la presente memoria son activos en el ensayo descrito.
Los compuestos causan una estimulación de la secreción de GH que da
como resultado un aumento de al menos un 20% del nivel basal de GH
con CE_{50} < 500 nM. Los compuestos preferidos causaron un
aumento de un 50% con una CE_{50} < 50 nM, y los compuestos más
preferidos un aumento de un 50% con una CE_{5} < 10 nM. Se
calcularon ambos valores de CE_{50} y eficacia mediante una
ecuación logística de 4-parámetros. Se combinaron
dichos valores y se representaron como media +/- error
típico, cuando era apropiado.
Claims (31)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
R1 es NHR10 o alquil
C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil
C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo
protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(O)alquilo
C_{1}-C_{6},
C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo
opcionalmente sustituido, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}(O)-alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo
C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
W es
-CH_{2}C_{6}H_{4}- o
-(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado
de 1 a 4;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de
carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de
hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, ciano, arilo opcionalmente
sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido,
-S-arilo opcionalmente sustituido,
-arilaril(K1)(K2),
-O-arilaril(K1)(K2),
-N-arilaril(K1)(K2),
-S-arilaril(K1)(K2),
-O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1
halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o
-CF_{3}; y
Q es
-S(O)_{2}- o
-C(O)-; y
dichos grupos arilo representan anillos
mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen
opcionalmente 1 a 4 heteroátomos;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R3 se selecciona del grupo constituido por arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}(O)-alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6}-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-indolilo; y R9 se
selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido,
-O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
-N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que Q es SO_{2}.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que Q es -C(O)-.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} es
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 y R7 forman un anillo
carbocíclico.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 y R7 son cada uno alquilo
C_{1}-C_{3}.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 y R7 se seleccionan cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y alquenilo
C_{2}-C_{6}.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que W es (CH_{2})_{m} y R2
es hidrógeno.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 es hidrógeno.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que R5 es hidrógeno, metilo o
etilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que R9 se selecciona del grupo
constituido por tienilo, naftilo, O-fenilo o fenilo
opcionalmente sustituido; estando cada sustituyente
independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, -alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, O-arilo,
CONH_{2}, CONH-alquilo
C_{1}-C_{6}, NHCO-alquilo
C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6},
NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi, nitro, halo, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6} y ciano.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que R8 es hidrógeno, metilo o
etilo.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que W es (CH_{2})_{m} y m
es 1 ó 2.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que R9 es un arilo carbocíclico.
17. Un compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
R13 es 3-fenilpropilo,
fenilmetoximetilo, 3-indolilmetilo o
ciclohexilmetilo;
R15 es hidrógeno, metilo, etilo o
n-propilo;
R16 y R17 son ambos metilo o etilo, o junto con
el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
ciclopentano o ciclohexano;
R18 se selecciona de hidrógeno, metilo o
etilo;
R19 es tienilo, naftilo, tiazolilo, oxazolilo,
piridinilo, O-fenilo o fenilo que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, CONH_{2},
CONH-alquilo C_{1}-C_{6},
NHCO-alquilo C_{1}-C_{6},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{6}),
NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi, nitro, halo, SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6} y ciano; y
Q es
-S(O)_{2}- o
-C(O)-.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el
que Q es -S(O)_{2}-.
19. Un compuesto de la reivindicación 17, en el
que Q es -C(O)-.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en el que R16 y R17 junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentano o
ciclohexano.
21. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en el que R16 y R17 son ambos metilo o
etilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-(3-indolil)propiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-propilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(2-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-1-metil-2,2-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(4-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(1-etil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(3-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico,
N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
2-amino-N-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida,
(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamida
del ácido
2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
2-amino-N-{2-benciloxi-1-[2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida,
[5-(4-clorofenl)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamida
del ácido
2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
(2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilamida
del ácido
2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico,
2-amino-N-(2-benciloxi-1-{[3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil]etilcarbamoil}etil)-2-metilpropionamida,
N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
y
N-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es
N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es
N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto de la reivindicación 23 ó 24, en
el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal
clorhidrato.
26. Una formulación farmacéutica que comprende
uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 25 precedentes, junto con uno o más diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. Una formulación farmacéutica de la
reivindicación 26, en la que la formulación comprende un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 precedentes y
uno o más compuestos secretagogos de hormona de crecimiento y/o un
agente antiresortivo óseo.
28. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula
en la
que
R1 es NHR10 o alquil
C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil
C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo
protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(O)alquilo
C_{1}-C_{6},
C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo
opcionalmente sustituido, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}(O)-alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo
C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
W es
-CH_{2}C_{6}H_{4}- o
-(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado
de 1 a 4;
R6 y R7 se selecciona independientemente del
grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de
carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de
hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido,
-O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido,
-S-arilo opcionalmente sustituido,
-arilaril(K1)(K2),
-O-arilaril(K1)(K2),
-N-arilaril(K1)(K2),
-S-arilaril(K1)(K2),
-O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1
halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o
-CF_{3}; y
Q es
-S(O)_{2}- o
-C(O)-; y
dichos grupos arilo representan anillos
mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen
opcionalmente 1 a 4 heteroátomos;
que comprende acoplar un compuesto de fórmula
IX'
con un compuesto de fórmula
XI'
29. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula
en la
que
R1 es NHR10 o alquil
C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil
C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo
protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}(O)alquilo
C_{1}-C_{6},
C(O)O-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo
opcionalmente sustituido, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquil
C_{1}-C_{6}(O)-alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil
C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo
C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
W es
-CH_{2}C_{6}H_{4}- o
-(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado
de 1 a 4;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de
carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de
hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido,
-O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido,
-S-arilo opcionalmente sustituido,
-arilaril(K1)(K2),
-O-arilaril(K1)(K2),
-N-arilaril(K1)(K2),
-S-arilaril(K1)(K2),
-O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil
C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1
halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o
-CF_{3}; y
Q es
-S(O)_{2}- o
-C(O)-; y
dichos grupos arilo representan anillos
mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen
opcionalmente 1 a 4 heteroátomos;
que comprende desproteger un grupo de fórmula
Ia'
en la que PG es un grupo protector
de
amino.
30. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 precedentes para uso en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano o animal como terapia.
31. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 25 precedentes en la fabricación de un
medicamento para tratar una afección fisiológica que puede modularse
mediante un aumento de la hormona de crecimiento endógena.
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