DE19925001A1 - Flüssiges Konzentrat - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen. Sie betrifft im engeren Sinn mehrphasige, flüssige Retardzubereitungen zur peroralen Applikation. Sie betrifft ferner Zubereitungen, die erst unmittelbar vor ihrer Applikation aus Vorprodukten hergestellt werden.

Flüssige Dispersionen, d. h. mehrphasige Systeme mit flüssiger äußerer Phase, werden pharmazeutisch für unterschiedliche Zwecke eingesetzt. Je nach Aggregatzustand der dispersen Phase lassen sich Dispersionen weiter in Emulsionen (flüssig), Suspensionen (fest) und Schäume (gasförmig) unterscheiden. Dispersionen mit halbfester disperser Phase werden manchmal Latex-Dispersionen genannt. Weiterhin gehören zu den Dispersionen auch solche Systeme, bei denen die dispergierten Teilchen keine homogene Phase darstellen, z. B. Liposomen- und Niosomendispersionen oder auch dreiphasige oder multiple Emulsionen vom Typ W/O/W oder O/W/O.

Pharmazeutische Emulsionen werde überwiegend topisch oder parenteral angewendet. Topische Emulsionen, insbesondere die Lotionen mit ihrer wäßrigen kohärenten Phase, sind beliebt, weil sie schnell in die Haut einziehen und kaum einen störenden Fettfilm hinterlassen. Parenterale Emulsionen vom Typ O/W werden vor allem zur parenteralen Ernährung angewendet; einige dieser Zubereitungen können sowohl parenteral als auch peroral bzw. über eine Magensonde gegeben werden. Eine solche Zubereitung wird z. B. in EP 302 769 beschrieben.

Suspensionen werden überwiegend peroral und parenteral angewendet. Häufig handelt es sich bei einer pharmazeutischen Suspension um den in einer geeigneten äußeren Phase fein verteilten Wirkstoff. Diese Form wird manchmal gewählt, wenn der Wirkstoff in keiner geeigneten Flüssigkeit gelöst werden kann oder wenn eine Lösung des Wirkstoffs instabil ist. In manchen Fällen werden jedoch auch wirkstoffbeladene Partikel als disperse Phase einer pharmazeutischen Suspension zum Zweck der kontrollierten Wirkstofffreisetzung eingesetzt, wobei mit dem Begriff "kontrollierte Wirkstofffreisetzung" im Sinne dieser Erfindung jede Art der gesteuerten, verzögerten, retardierten, oder auf irgendeine Weise modifizierten Freisetzung gemeint ist. "Partikel" ist dabei als Oberbegriff für alle Arten von Partikeln mit fester Konsistenz wie z. B. Kristalle, Mikro- und Nanokapseln, Mikro- und Nanosphären etc. zu verstehen. Derartige Partikel als Wirkstoffträger wurden in den vergangenen Jahren in einer großen Fülle von Ausgestaltungsvarianten beschrieben. An dieser Fülle gemessen ist die Zahl der tatsächlich bis zur Marktreife gelangten Produkte, die solche Partikel zur kontrollierten Freisetzung enthalten, sehr gering. Ein Beispiel für ein solches Produkt ist das Enantone® Monats-Depot, ein injizierbares Retardpräparat mit Mikrokapseln aus Poly(lactid­ co-glycolid) und dem Wirkstoff Leuprorelinacetat.

Ein Beispiel für eine Suspension zur peroralen Anwendung ist in US 5 670 171 beschrieben. Dieses Dokument offenbart eine flüssige Suspension, deren disperse Phase aus naproxenhaltigen Mikropartikeln besteht, welche vierfach überzogen sind, u. a. zum Zweck der kontrollierten Wirkstofffreisetzung und zur Induktion von Magensaftresistenz.

Ein Nachteil praktisch aller dieser flüssigen Zubereitungen zur kontrollierten Freisetzung ist die große Schwierigkeit, die Produkte so herzustellen, daß sie während der Lagerung stabil sind und z. B. über einen längeren Zeitraum keine größeren Wirkstoffmengen aus der dispersen Phase in die äußere bzw. kohärente Phase freisetzen; gleichzeitig müssen sie so beschaffen sein, daß sie nach ihrer Applikation den Wirkstoff praktisch vollständig und - im Falle der peroralen Anwendung - innerhalb von nur einigen Stunden abgeben. Da dies Anforderungen sind, die miteinander fast unvereinbar sind, behilft man sich meistens dadurch, daß man nicht die zu applizierende Zubereitung herstellt und an den Anwender abgibt, sondern ein stabiles, lagerfähiges Vorprodukt, bei dem es sich in der Regel um die getrocknete innere Phase handelt. Das Vorprodukt muß vom Anwender vor der Applikation in Wasser oder Puffer dispergiert und dadurch in einen trinkbaren Zustand gebracht werden.

Die Nachteile dieser Produkte bzw. Vorprodukte sind vielfältig. Zunächst ist ihre Herstellung aufwendig, denn es müssen erst die wirkstoffbeladenen Partikel hergestellt werden, was in oder aus einer flüssigen Phase geschieht. Die Partikel müssen anschließend getrocknet und abgefüllt werden. Zusätzlich muß in vielen Fällen das Suspensionsmittel in einem gesonderten Behältnis mitgeliefert werden. Beim Hantieren mit den beiden Komponenten, die gemischt werden müssen, können vom Anwender leicht Fehler gemacht werden; häufige Fehler sind: Einnahme des Suspensionsmittels ohne die wirkstoffhaltige Komponente; mangelhafte Suspendierung aufgrund fehlender Kenntnisse des Anwenders; fehlerhafte Suspendierung durch falsch abgemessene Wassermenge in dem Fall, daß Leitungswasser als Suspensionsmittel vorgesehen ist. Daher haben sich diese Produkte bisher auch nur als Parenteralia, nicht aber als orale Retardformen am Markt etablieren können.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Vorprodukt zur Herstellung einer flüssigen Retardzubereitung bereitzustellen, welche weniger aufwendig herzustellen und durch den Anwender sicherer zu handhaben ist als die bisher bekannten Vorprodukte.

Die Lösung der Aufgabe gelingt durch die Bereitstellung eines flüssigen Konzentrates gemäß Anspruch 1.

Das erfindungsgemäße Konzentrat zur Herstellung einer mehrphasigen pharmazeutischen Zubereitung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen umfaßt demnach mindestens die folgenden Komponenten und Merkmale: (a) eine kohärente Phase, die mit Wasser mischbar ist, (b) eine disperse Phase, weiche mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbar ist und ein Volumen von mindestens 10% des Volumens der kohärenten Phase besitzt, und (c) mindestens einen Wirkstoff, welcher einerseits zu höchstens 50% in der kohärenten Phase vorliegt, andererseits zu mindestens 50% in der dispersen Phase vorliegt, und der so in der dispersen Phase vorliegt, daß er bei einer plötzlichen Verdünnung der kohärenten Phase in einer Weise, daß sink-Bedingungen entstehen, bei 37°C aus der dispersen Phase innerhalb von mindestens 2 h und höchstens 12 h nahezu vollständig freigesetzt wird.

Ein solches flüssiges Konzentrat ist mit wenig Aufwand herzustellen. Es kann leicht vom Anwender gehandhabt werden; es wird nur ein Behältnis zur Konfektionierung des Konzentrats benötigt, mit dem der Anwender umgehen muß. Die Verdünnung zu einer trinkfertigen Zubereitung ist leicht durchzuführen und unkritisch in Bezug auf die Mengenverhältnisse zwischen Konzentrat und Verdünnungsmittel.

Der Begriff "kohärente Phase" bezieht sich hier auf die äußere Phase einer mindestens zweiphasigen Flüssigkeit. Wenn gefordert wird, daß diese mit Wasser mischbar ist, so ist hiermit nicht die begrenzte Mischbarkeit gemeint, die auch relativ lipophile Lösemittel mit Wasser besitzen, sondern eine praktisch unbegrenzte Mischbarkeit, d. h. die Mischbarkeit mit Wasser in praktisch jedem Mengenverhältnis. Dieses Merkmal des Erfindungsgegenstandes stellt sicher, daß das Konzentrat vom Anwender mit viel oder wenig Wasser oder wäßrigen Flüssigkeiten verdünnt werden kann, ohne daß sich der mehrphasige Aufbau des Konzentrats von dem der resultierenden, gebrauchsfertigen Zubereitung grundlegend unterscheidet. Wenn es sich also z. B. bei der Zubereitung um eine Emulsion vom Typ O/W handelt, muß das erfindungsgemäße Konzentrat ebenfalls eine Emulsion vom Typ O/W sein. Eine begrenzte Mischbarkeit mit Wasser hingegen würde die Gefahr mit sich bringen, daß bei der Verdünnung zur trinkfertigen Zubereitung in einem anderen Mengenverhältnis als vorgegeben ein System mit völlig anderem Aufbau und anderen Eigenschaften entsteht als die zur Einnahme vorgesehene Zubereitung. So könnte sich etwa eine weniger hydrophile Phase bei einer Verdünnung mit viel Wasser mit diesem mischen und eine gebrauchsfertige Zubereitung entstehen lassen, während sich bei der versehentlichen Verwendung einer zu geringen Wassermenge die äußere Phase in zwei Phasen trennen könnte, was die Freisetzungseigenschaften möglicherweise erheblich verändern würde.

Im einfachsten Fall könnte die kohärente Phase des Konzentrats selbst aus Wasser oder überwiegend aus Wasser bestehen. Andererseits kann es in bestimmten Fällen, z. B. aus Stabilitätsgründen, wünschenswert sein, den Wassergehalt der kohärenten Phase niedrig zu halten bzw. diese völlig wasserfrei zu formulieren. In diesen Fällen wird man andere, physiologisch unbedenkliche Flüssigkeiten einsetzen, bei denen es sich z. B. um flüssige oder dickflüssige Hydroxy- oder Polyhydroxyverbindungen handeln kann. Auch an sich feste Verbindungen können u. U. einen großen Anteil der äußeren Phase ausmachen, wenn sie in Wasser oder hydrophilen Lösemitteln eine hohe Löslichkeit besitzen. Beispiele für besonders geeignete Bestandteile sind die Hydroxyverbindungen Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, verschiedene Zucker und Zuckeralkohole sowie deren Gemische. Weitere Beispiele für pharmazeutisch einsetzbare Bestandteile, aus denen sich eine mit Wasser mischbare flüssige Phase formulieren läßt, sind dem Fachmann bekannt.

Darüber hinaus kann die kohärente Phase weitere Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, z. B. Hilfsstoffe zur Einstellung des pH-Werts, Netzmittel, Löslichkeitsvermittler, Antioxidantien, Stabilisatoren, Aromen, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Pigmente usw.

Die innere bzw. disperse Phase des erfindungsgemäßen Konzentrats ist demgegenüber mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbar. Demnach kann die disperse Phase z. B. die lipophile, innere Phase einer Emulsion vom Typ O/W sein, was einer der bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung entspricht. In diesem Fall können die mengenmäßig dominierenden Bestandteile der inneren Phase (vom Wirkstoff abgesehen) z. B., jedoch nicht ausschließlich, aus der Gruppe der natürlichen, synthetischen und partialsynthetischen fetten Öle und flüssigen Wachse und deren Mischungen ausgewählt sein. Pharmazeutisch häufig verwendete Vertreter dieser Gruppe sind kurzkettige Triglyceride, mittelkettige Triglyceride, Erdnußöl, Ricinusöl, Olivenöl, Ölsäureoleylester, Isopropylmyristat, Triacetin.

Dem Fachmann sind weitere, auch weniger häufig verwendete Substanzen bekannt, die den genannten Kriterien entsprechen und deshalb als Bestandteile der dispersen Phase geeignet sind.

In einer anderen bevorzugten Ausführung wird die disperse Phase aus halbfesten oder festen Teilchen gebildet; in diesem Fall handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen flüssigen Konzentrat um eine Suspension. Dabei können die Teilchen wiederum unterschiedlich aufgebaut sein und in unterschiedliche Größenkategorien fallen: es kann sich z. B. um Mikropartikel, Mikrokapseln, Nanopartikel oder Nanokapseln handeln, wobei der Begriff Partikel im etwas engeren Sinn feste Teilchen mit monolithischem Aufbau beschreibt, die durchaus unterschiedliche geometrische Formen, z. B. sphärische oder unregelmäßige, annehmen können, während der Begriff Kapsel auf einen heterogenen Aufbau mit einem Innenraum und einer festen Umhüllung verweist. Die Kategorien "Mikro-" und "Nano-" weisen auf den ungefähren Bereich der mittleren Teilchengrößen von etwa 1 bis etwa 1000 µm bzw. von bis zu etwa 1000 nm hin.

Partikuläre Wirkstoffträger, die diesen Kriterien entsprechen und demnach zur Bildung der dispersen Phase des erfindungsgemäßen Konzentrats geeignet sind, kennt der Stand der Technik in großer Fülle. Eine Übersicht über verschiedene Ausführungen von Partikeln und Kapseln und ihre Herstellung findet sich in: Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, Hrsg. Max Donbrow, CRC Press, Boca Raton (1992).

Eine einfache Zusammensetzung einer dispersen Phase kann z. B. auf natürlichen, synthetischen oder partialsynthetischen Fetten oder Wachsen basieren. Eine solche Zusammensetzung kann, wenn die Lagerstabilität und das Freisetzungsverhalten dies erfordern, bei Lager- bzw. Raumtemperatur fest und bei 37°C flüssig sein.

Von der dispersen Phase ist weiterhin erfindungsgemäß zu fordern, daß sie konzentriert vorliegt, d. h. im Sinne der Erfindung, daß ihr Volumen mindestens etwa 10% des Volumens der äußeren Phase beträgt. Ein geringerer Anteil an disperser Phase könnte zwar ebenfalls als Konzentrat bezeichnet werden, wenn zur Überführung in den gebrauchsfertigen Zustand eine Verdünnung erfolgen muß oder soll; andererseits handelt es sich dann nicht mehr um ein Konzentrat gemäß dieser Erfindung, welches anderen Vorprodukten im weiter oben ausgeführten Sinne überlegen und geeignet ist, hohe Wirkstoffdosen zu verabreichen.

In einer bevorzugten Ausführung enthält das Konzentrat eine disperse Phase mit einem Volumen, das mehr als 30% des Volumens der äußeren Phase entspricht. Diese Ausführungsform ist als hochkonzentrierte Dispersion besonders geeignet, um Wirkstoffe mit hohen Einzeldosen zu verabreichen und/oder besonders leichte, platzsparende und kostengünstige Primärverpackungseinheiten verwenden zu können. Dies gilt besonders dann, wenn gleichzeitig auch eine hohe Wirkstoffbeladung der dispersen Phase gegeben ist, weshalb der Aufbau und die Zusammensetzung der dispersen Phase in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs so gewählt sein sollten, daß vorzugsweise eine mindestens 10%ige Wirkstoffbeladung verwirklicht werden kann. In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform enthält die disperse Phase mind. 20% Wirkstoff.

Das flüssige Konzentrat gemäß Anspruch 1 enthält ferner mindestens einen Wirkstoff, der zu mindestens 50% in der dispersen Phase und zu höchstens 50% in der äußeren Phase vorliegt. Zur Schaffung eines erfindungsgemäßen Vorprodukts für eine flüssige Retardzubereitung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, daß sogar deutlich mehr als 50% des Wirkstoffs, vorzugsweise mindestens 65% und in einer weiteren Ausführung vorzugsweise 80% des Wirkstoffs in der dispersen Phase vorliegen. Dabei ist zu berücksichtigen, daß der Wirkstoffanteil in der dispersen Phase nicht in jedem Fall dem Anteil der Dosis gleichzusetzen ist, der nach der Applikation der aus dem erfindungsgemäßen Konzentrat hergestellten Zubereitung retardiert freigesetzt wird, denn innerhalb bestimmter Grenzen kann sich die Verteilung des Wirkstoffs in den beiden Phasen des Konzentrats durchaus von der Verteilung in der fertigen Zubereitung unterscheiden. Dies kann z. B. dann der Fall sein, wenn die äußere Phase nach ihrer Verdünnung mit Wasser eine andere Löslichkeit für den Wirkstoff aufweist als im Konzentrat. Dennoch wurde vom Erfinder festgestellt, daß die Formulierung eines Konzentrats zur Herstellung einer Retardform, deren Dosis höchstens zur Hälfte als Initialdosis und mindestens zur Hälfte retardiert freigesetzt werden soll, erfindungsgemäß dann gelingen kann, wenn der Wirkstoff im Konzentrat zu mindestens 50% in der dispersen Phase vorliegt.

Eine bevorzugte Ausführung enthält einen Wirkstoff, der in einer Einzeldosis von mindestens 250 mg verabreicht wird, in einer weiteren, ebenfalls bevorzugten Ausführungsform in einer Dosis von mindestens 500 mg. Konventionelle Retardzubereitungen von Wirkstoffen mit hoher Einzeldosis, z. B. Retardtabletten oder Retardkapseln, sind schon deshalb problematisch, weil sie gegenüber den Zubereitungen mit nichtmodifizierter Freisetzung einen höheren Bedarf an Hilfsstoffen mit sich bringen, wodurch die Tablette oder Kapseln Dimensionen erhält, durch die sie nicht mehr leicht zu schlucken ist. Insbesondere Kinder, ältere Menschen und Personen mit bestimmten Krankheiten haben häufig Schwierigkeiten mit dem Verschlucken größerer Tabletten oder Kapseln. Jedoch auch bei Personen, die nicht zu diesen Gruppen gehören, ist das Schlucken größerer Darreichungsformen nicht beliebt und mit einem relativ großen Ausmaß an Non-Compliance verbünden. Dagegen ist die Einnahme einer flüssigen Retardzubereitung aus einem erfindungsgemäßen Konzentrat wesentlich leichter, zumal nicht die gesamte Dosiseinheit mit einem Schluck eingenommen werden muß. Daher ist die Erfindung unter Berücksichtigung des Merkmals, daß der Wirkstoff in einer Dosis von mindestens 250 mg verabreicht wird, besonders vorteilhaft, wohingegen ein erfindungsgemäßes Konzentrat mit einer niedrigen Wirkstoffdosis gegenüber den alternativen Zubereitungen in Form einer kleinen Retardtablette oder Retardkapsel vorwiegend bei Anwendern mit Schluckbeeinträchtigungen im o. g. Sinn vorteilhaft ist.

Erfindungsgemäß ist ebenso vorgesehen, daß das Konzentrat mehr als einen Wirkstoff enthalten kann. Für die Gesamtdosis der Wirkstoffkombinationen gilt dann sinngemäß das gleiche wie für die Dosis eines einzeln vorliegenden Wirkstoffs.

Lediglich einige Beispiel für Wirkstoffe, die diese Kriterien erfüllen und zum gegenwärtigen Zeitpunkt besonders vorteilhaft in der Erfindung verwendet werden können, sind u. a. Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Amoxicillin, Amoxicillin-Clavulat-Kombinationen, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Erythromycin, Felbamat, Flucloxacillin, Ibuprofen, Josamycin, Lincomycin, Metamizol, Metformin, Ornithin, Oxacillin.

Schließlich ist das erfindungsgemäße Konzentrat auch durch die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffs aus der dispersen Phase nach Verdünnung der äußeren Phase und Herstellung von sink-Bedingungen gekennzeichnet, wie dies z. B. im Zusammenhang mit der Prüfung des Konzentrats oder der daraus hergestellten Zubereitung oder aber mit der Anwendung der daraus hergestellten Zubereitung geschieht. Bei dem Erfindungsgegenstand handelt es sich um eine Retardzubereitung im weitesten Sinn, ungeachtet der kinetische Gesetzmäßigkeit, mit der die Freisetzung erfolgt. Das Freisetzungsverhalten in vivo ist meßtechnisch aufwendig zu ermitteln. Zur Prüfung derartiger Zubereitungen in vitro sind kaum geeignete Methoden etabliert; die Arzneibuchmethoden zur Prüfung von festen Retardformen, z. B. der Freisetzungsversuch in der sog. Paddle-Apparatur ist jedoch - ggf. mit einigen Modifikationen je nach konkreter Ausgestaltung des Erfindungsgegenstands, vor allem dann, wenn das Konzentrat eine Suspension ist - prinzipiell durchführbar. Eine erfindungsgemäße Zubereitung setzt ihren Wirkstoff z. B. bei einem solchen Freisetzungstest bei 37°C retardiert über einen Zeitraum von etwa 2 bis maximal 12 Stunden frei. Der Ausdruck "nahezu vollständig" bezieht sich auf mögliche kleinere und therapeutisch unbedeutende Abweichungen von einer 100%igen Freisetzung, wobei sich die Differenz zu 100% aus analytischen Ungenauigkeiten oder aus Restmengen nicht freigesetzten Wirkstoffs ergeben kann. In jedem Fall sollte jedoch eine zuminadst 80-90%ige Freisetzung im angegebenen Zeitraum gemessen werden, um dem Begriff "nahezu vollständig" gerecht zu werden.

In bevorzugten Ausgestaltungen setzt die disperse Phase des erfindungsgemäßen Konzentrats bei Sink-Bedingungen ihren Wirkstoff über einen Zeitraum von 4 bis 8 h frei. Diese Charakterisierung einer Retardzubereitung kann möglicherweise durch eine Versuchsanordnung mißlingen, bei der keine Sink-Bedingungen erzeugt werden, so daß die Freisetzung durch die Konzentration des Wirkstoffs in dem Freisetzungsmedium, d. h. der verdünnten äußeren Phase der Zubereitung, behindert ist. Im allgemeinen nimmt man Sink- Bedingungen an, wenn die Wirkstoffkonzentration im Freisetzungsmedium etwa 10% der Sättigungslöslichkeit nicht übersteigt.

In einer besonders vorteilhaften Ausführung der Erfindung ist das flüssige Konzentrat in Einzeldosisbehältnisse abgefüllt. Im Gegensatz zur ansonsten manchmal unsicheren Dosierung flüssiger Arzneiformen durch den Anwender ist hierbei die jeweils einzunehmende Dosis genau vorgegeben. Das Öffnen des Behältnisses und die Herstellung einer gebrauchsfertigen Zubereitung durch Hinzufügen einer geeigneten Flüssigkeit ist für praktisch jeden Anwender eine sehr einfache und schnell durchführbare Tätigkeit.

Beispiel

Mikropartikel aus Poly(lactidco-glycolid) (Resomer® RG 506, Fa. Boehringer Ingelheim) wurden nach einem Emulsions-Extraktionsverfahren nach Boisdron-Celle et al., J. Pharm. Pharmacol. 47, 108-114 (1995) mit dem Wirkstoff Etilefrinhydrochlorid hergestellt. Ein Ansatz führte zu etwa 25-80 µm großen Partikeln mit einer Wirkstoffbeladung von 21 Gew.-%. Bei einem Freisetzungstest mit 50 mg der Partikel, durchgeführt mit einer üblichen Paddle- Apparatur in 0,1 n Salzsäure, waren nach 2 h etwa 61% und nach 6 h etwa 91% des Wirkstoffs freigesetzt.

Partikel aus demselben Ansatz wurden in einer Mischung aus Propylenglykol und flüssigem Polyethylenglykol suspendiert und etwa 4 Wochen bei RT equilibriert. In diesem Zustand enthielt 1 ml der Suspension ca. 365 mg Mikropartikel und insgesamt ca. 77 mg Wirkstoff. Der Wirkstoffgehalt des reinen Suspensionsmittels wurde auf ca. 6,3 mg/ml bestimmt, so daß die Suspension den Wirkstoff zu etwa 92 Gew.-% in den Partikeln und zu etwa 8 Gew.-% in der äußeren bzw. kohärenten Phase enthielt.

Eine Menge der Suspension, die einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff entsprach, wurde in eine Paddle-Apparatur mit 0,1 n Salzsäure getropft und ein Freisetzungstest bei 37°C durchgeführt; diese Behandlung beinhaltet eine Verdünnung der kohärenten Phase der Suspension, wobei aufgrund der guten Löslichkeit des Wirkstoffs im Freisetzungsmedium sink-Bedingungen entstanden. Nach 2 h waren 76% und nach 6 h 94% des Wirkstoffs freigesetzt.

Claims (18)

1. Flüssiges Konzentrat zur Herstellung einer mehrphasigen pharmazeutischen Zubereitung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen mit

• a) einer kohärenten Phase, welche mit Wasser mischbar ist,
• b) einer dispersen Phase, welche
  • - mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbar ist, und
  • - ein Volumen von mindestens 10% des Volumens der kohärenten Phase besitzt,
• c) mindestens einem Wirkstoff, welcherzu höchstens 50% in der kohärenten Phase vorliegt,
  • - zu mindestens 50% in der dispersen Phase vorliegt, und
  • - bei einer plötzlichen Verdünnung der kohärenten Phase in einer Weise, daß sink-Bedingungen entstehen, bei 37°C aus der dispersen Phase innerhalb von mindestens 2 h und höchstens 12 h nahezu vollständig freigesetzt wird.

2. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase ein Volumen von mindestens 30% des Volumens der kohärenten Phase besitzt.

3. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff zu höchstens 35% in der kohärenten Phase und zu mindestens 65% in der dispersen Phase vorliegt.

4. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination in einer Einzeldosis von mindestens 250 mg verabreicht wird.

5. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen mindestens einen Wirkstoff enthält, der bei einer plötzlichen Verdünnung der kohärenten Phase in einer Weise, daß sink-Bedingungen entstehen, bei 37°C aus der dispersen Phase innerhalb von mindestens 4 h und höchstens 8 h nahezu vollständig freigesetzt wird.

6. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase flüssig ist.

7. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige disperse Phase ein natürliches, synthetisches oder partialsynthetisches fettes Öl oder flüssiges Wachs enthält.

8. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase halbfest oder fest ist.

9. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase ein natürliches, synthetisches oder partialsynthetisches Fett oder Wachs enthält.

10. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die feste disperse Phase aus Mikro- oder Nanopartikeln besteht.

11. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die feste disperse Phase aus Mikro- oder Nanokapseln besteht.

12. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase bei Raumtemperatur fest oder halbfest und bei Körpertemperatur flüssig ist.

13. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase eine Wirkstoffbeladung von mind. 10 Gew.-% aufweist.

14. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase mindestens einen mit Wasser mischbaren Alkohol enthält.

15. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase mindestens einen Alkohol aus der Gruppe gebildet durch Ethanol, Glycerol, Propylenglykol und Polyethylenglykol enthält.

16. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase mindestens einen gelösten Zucker oder Zuckeralkohol enthält.

17. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase weitgehend wasserfrei ist.

18. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einzeldosisbehältnissen konfektioniert vorliegt.