ES2217428T3 - Derivados de vinilpiridina sustituidos y medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de vinilpiridina sustituidos y medicamentos que los contienen.

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ES2217428T3 ES97940447T ES97940447T ES2217428T3 ES 2217428 T3 ES2217428 T3 ES 2217428T3 ES 97940447 T ES97940447 T ES 97940447T ES 97940447 T ES97940447 T ES 97940447T ES 2217428 T3 ES2217428 T3 ES 2217428T3
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Yoichiro Ogawa
Hidehiko Kohya
Tadashi Mikami
Noriyuki Kawamoto
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Hiroshi Hasegawa
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL DERIVADO VINILPIRIDINA REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (1): (EN LA QUE R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO, ETC., R SUP,2 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO; UNO DE R 3 Y R 4 , LOS CUALES SON DIFERENTES ENTRE SI, REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO Y EL OTRO REPRESENTA UN GRUPO NITRILO, R 5 REPRESE NTA UN GRUPO ARILO O UN GRUPO HETEROARILO, X REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO, ETC., Y UNO DE Q 1 , Q 2 Y Q 3 RE PRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO Y LOS OTROS DOS REPRESENTAN CH); UNA SAL DEL DERIVADO Y UN FARMACO QUE CONTIENE EL DERIVADO O SAL COMO INGREDIENTE ACTIVO. DEBIDO A LA FUERTE ACCION INHIBITORIA DE LA PDE Y A LA ACCION INHIBITORIA DE LA PRODUCCION DEL TNF - AL , EL DERIVADO, LA SAL Y EL FARMACO SON UTILES PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE UNA AMPLIA GAMA DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES.

Description

Derivados de vinilpiridina sustituidos y medicamentos que los contienen.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de vinilpiridina sustituido y a las sales de los mismos, que están dotados de una acción inhibidora de la fosfodiesterasa (PDE) IV potente y selectiva frente a la producción del factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha), así como de una elevada seguridad. La invención también se refiere a los fármacos y a una composición farmacéutica que contienen el derivado o sus sales y son útiles para la prevención y el tratamiento de una amplia gama de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
Técnica anterior
La PDE es una enzima que actúa como catalizador en la hidrólisis de adenosin-3',5'-fosfato cíclico (AMPc) o guanosin-3',5'-fosfato cíclico (GMPc) en 5'-monofosfato. El AMPc y el GMPc son producidos a partir de ATP y GTP, respectivamente, tras la activación de la adenilato ciclasa o la guanilato ciclasa en respuesta a una hormona o sustancia de transmisión química, y funcionan como segundos mensajeros intracelulares. Los agentes inhibidores de la PDE bloquean la actividad de la PDE para aumentar las cantidades de AMPc y GMPc intracelulares, para suprimir de ese modo la respuesta celular. En la actualidad, se sabe que la PDE tiene isozimas de tipo I a tipo VIII. Estas se han encontrado en el sistema nervioso central, el sistema circulatorio, el sistema respiratorio, el sistema digestivo, el sistema reproductor y el sistema celular sanguíneo. La distribución de estas isozimas difiere según el tejido. Esto sugiere que un inhibidor específico de una isozima de PDE puede aumentar la cantidad de AMPc en cierto tejido específico.
En los últimos años, se han realizado esfuerzos considerables para investigar y desarrollar inhibidores de las isozimas de PDE muy específicos. Por ejemplo, se han realizado intentos de desarrollar fármacos que manifiesten una especificidad de órgano atribuible a la localización de las respectivas enzimas. Como resultado de tales intentos, se considera que la PDE IV es un agente potencial eficaz tanto para los ataques de asma como para las inflamaciones del tracto respiratorio crónicas, debido al hecho de que la PDE IV está presente predominantemente en el tejido de las vías respiratorias o en las células inflamatorias, tales como los eosinocitos y los leucocitos neutrófilos, que están íntimamente relacionados con los síntomas asmáticos y de que los fármacos que inhiben la acción de la PDE IV muestran una acción de broncodilatación así como una acción inhibidora de la activación de los leucocitos inflamatorios. Así, se han realizado estudios activos en todo el mundo enfocados al desarrollo de un inhibidor selectivo de la PDE IV como nuevo remedio para el asma bronquial.
Se espera que la PDE IV, que también existe en el sistema nervioso central, mejore y mitigue la ansiedad, basándose en el consideración de que el rolipram, un inhibidor selectivo de la PDE IV, se localiza específicamente en el tejido cerebral para incrementar la transmisión nerviosa noradrenérgica a nivel de la sinapsis o la post-sinapsis en respuesta a un incremento de la cantidad de AMPc, que es un segundo mensajero de la noradrenalina.
El TNF-\alpha es una citoquina producida por un macrófago activado. Aunque se descubrió al principio que el TNF-\alpha era un factor que inducía la necrosis hemorrágica en el lugar del tumor, se reconoce ahora como un mediador que participa ampliamente en las reacciones inflamatorias y el mecanismo inmune. La producción excesiva de TNF-\alpha, sin embargo, induce alteraciones en el tejido que ocasionan una variedad de estados patológicos. La rápida liberación de TNF-\alpha inducida por las toxinas intracelulares es responsable de la letalidad.
El TNF-\alpha promueve la producción del factor de activación de las plaquetas (PAF), una variedad de metabolitos araquidónicos inflamatorios, y oxígeno activado. Por otra parte, induce la producción de interleuquina (IL)-1, IL-6, e IL-8. Como se comprende a partir de esto, la producción excesiva de TNF-\alpha agrava las reacciones inflamatorias y, en caso de enfermedades inflamatorias crónicas tales como el reumatismo, la osteoporosis, y los cánceres terminales, produce una persistencia de la complicación de las enfermedades, en la que las concentraciones de estas citoquinas se mantienen constantemente de manera que se exacerban estos síntomas. Por consiguiente, en estados patológicos en los que se produce TNF-\alpha excesivamente, el control de su liberación es intensamente anhelado por los médicos.
Hasta ahora, el diseño molecular de un inhibidor de la PDE IV selectivo no ha dado resultados satisfactorios, y por lo tanto se ha impuesto una limitación al uso del inhibidor de PDE IV selectivo. La teofilina, que es un fármaco a base de xantina ampliamente utilizado por los médicos como agente terapéutico para el tratamiento el asma bronquial, manifiesta una acción broncodilatadora que procede de la acción antagónica de la adenosina y de la acción inhibidora de la PDE. No obstante, a veces la teofilina causa efectos secundarios adversos en el sistema circulatorio y el sistema nervioso central, ya que inhibe la PDE no selectivamente. Por tanto, el intervalo de seguridad de la teofilina es bastante estrecho. El rolipram y Ro20-1724 inhiben selectivamente la PDE IV con una potencia 100 veces mayor que la potencia con la que inhiben otras isozimas de PDE. Sin embargo, la potencia inhibidora por si misma no es significativa, imponiendo limitaciones a las enfermedades aplicables.
Entre los inhibidores de la producción de TNF-\alpha se incluyen los esteroides antiflogísticos, los agentes anti-histamínicos, los antagonistas de PAF, y los agentes para sofocar el oxígeno activo. Sin embargo, estos son inhibidores no específicos o bien con una potencia débil o bien, cuando su potencia es intensa, con poca especificidad de tejido, limitando de este modo sus métodos de uso. Por otra parte, se ha informado recientemente que los inhibidores de proteasa son inhibidores específicos de la producción de TNF-\alpha. Estos inhibidores de proteasa son derivados peptídicos y no se han estudiado extensamente todavía con respecto a los métodos de administración, etc.
Por consiguiente, la presente invención está dirigida a la provisión de agentes terapéuticos para una variedad de enfermedades basados en la acción inhibidora de la PDE IV selectiva; la provisión de agentes terapéuticos para una variedad de enfermedades basados en la acción inhibidora de la producción de TNF-\alpha; y la provisión de fármacos para la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes, cuyos fármacos están diseñados basándose en las acciones concurrentes de estas dos acciones y están provistos de efectos intensificados, una especificidad superior, y una mayor seguridad.
Descripción de la invención
En las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención sintetizaron numerosos compuestos, y estudiaron su acción inhibidora de la PDE y su acción inhibidora de la producción de una variedad de tipos de citoquinas, y como resultado descubrieron que los derivados de vinilpiridina sustituidos representados por la fórmula (1) o las sales de los mismos inhiben potente y selectivamente solo la PDE IV, a la vez que no actúan sobre otras isozimas de PDE, y que la producción de TNF-\alpha es potentemente inhibida. Como resultado, se ha demostrado que los derivados de vinilpiridina sustituidos descritos más abajo son eficaces para la prevención y el tratamiento de las amplias gamas de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y otras enfermedades asociadas con un metabolismo alterado del cerebro mencionadas antes. La presente invención ha sido completada basándose en estos descubrimientos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de vinilpiridina sustituido representado por la siguiente fórmula (1):
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1
según la reivindicación 1.
La presente invención también proporciona un fármaco que contiene como ingrediente activo un derivado de vinilpiridina sustituido representado por la fórmula (1) anteriormente descrita, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un derivado de vinilpiridina sustituido representado por la fórmula (1) anteriormente descrita, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso, como fármaco, de un derivado de vinilpiridina sustituido representado por la fórmula (1) anteriormente descrita, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo, para la fabricación de un medicamento.
En la presente memoria se describe adicionalmente un método preventivo o terapéutico para una enfermedad causada por la producción de PDE IV o TNF-\alpha, cuyo método comprende la etapa de administrar a un mamífero incluyendo un humano una cantidad eficaz de un derivado de vinilpiridina sustituido representado por la fórmula (1) anteriormente descrita, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En el derivado de vinilpiridina sustituido de fórmula (1) de la presente invención, entre los ejemplos de los grupos alquilo representados por R^{1} se incluyen los grupos alquilo C_{1}-C_{12} lineales, ramificados, cíclicos, cíclicos-lineales, o cíclicos-ramificados. De estos, los grupo alquilo lineales o ramificados son preferiblemente grupos alquilo C_{1}-C_{8}, y entre los ejemplos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo. Los grupos alquilo cíclicos son preferiblemente grupos cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y norbornilo. Los grupos alquilo cíclicos-lineales o cíclicos-ramificados son preferiblemente grupos alquilo C_{4}-C_{12}, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, y ciclopentiletilo.
Entre los ejemplos de los grupos alquenilo se incluyen los grupos alquenilo C_{2}-C_{12} lineales, ramificados, o cíclicos. De estos, se prefieren los grupos alquenilo C_{5}-C_{8}, y entre los ejemplos se incluyen 3-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 4-cicloheptenilo, y norbornenilo.
Los grupos hidroxialquilo pueden ser lineales, ramificados, o cíclicos, y pueden estar sustituidos con uno o más grupos hidroxi. Los grupos hidroxialquilo tienen preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono. Entre los ejemplos de los grupos hidroxialquilo lineales o ramificados se incluyen 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, y 6-hidroxihexilo. Los grupos hidroxialquilo cíclicos son preferiblemente grupos hidroxicicloalquilo C_{4}-C_{8}, y entre los ejemplos se incluyen 3-hidroxiciclobutilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclohexilo, y 4-hidroxiciclohexilo. Los grupos dihidroxialquilo son preferiblemente grupos dihidroxialquilo C_{3}-C_{7}, y entre los ejemplos se incluyen 1,3-dihidroxi-2-propilo, 1,5-dihidroxipentilo, y 1,7-dihidroxiheptilo. Un grupo hidroxi de estos grupos hidroxialquilo puede estar sustituido con un grupo alcoxicarbonilo, un grupo acilo, o un grupo TBS (t-butildimetilsililo).
Los grupos alcoxialquilo son preferiblemente aquellos cuyo número de carbonos total es de 2 a 12, y entre los ejemplos se incluyen metoximetilo, metoxietilo, y etoxietilo.
Los grupos alcoxialcoxialquilo son preferiblemente aquellos cuyo número de carbonos total es de 3 a 12, y entre los ejemplos se incluye metoxietoximetilo.
Los grupos alcoxicarbonilalquilo son preferiblemente aquellos cuyo número de carbonos total es de 3 a 13, y entre los ejemplos se incluyen metoxicarbonilmetilo y etoxicarboniletilo.
Entre los ejemplos de los grupos aminoalquilo que pueden estar sustituidos se incluyen los grupos aminoalquilo o diaminoalquilo C_{2}-C_{12} lineales o ramificados. De estos, se prefieren los grupos aminoalquilo C_{2}-C_{8} lineales o ramificados, y entre los ejemplos se incluyen 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, y 6-aminohexilo. Los grupos diaminoalquilo son preferiblemente aquellos que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen 1,3-diamino-2-propilo, 1,5-diaminopentilo, y 1,7-diaminoheptilo. Un grupo amino de estos grupos aminoalquilo puede estar sustituido con un grupo alcoxicarbonilo, un grupo acilo, etc.
Entre los grupos heterocíclicos saturados se incluyen un heterociclo de 5-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno como heteroátomo. Entre los ejemplos de estos se incluyen 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, y 3-tetrahidrofuranilo.
Entre los ejemplos de los grupos aralquilo que pueden estar sustituidos se incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropilo, y fenilbutilo; bencilo, fenetilo, y fenilpropilo que tienen uno o una pluralidad de grupos metoxi, grupos alcoxicarbonilo, o grupos alquilendioxi en posición o-, m-, y/o p-. Los grupos alcoxi tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, e i-propoxi.
Los grupos benzocicloalquilo que pueden estar sustituidos tienen de 9 a 11 átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen 1-indanilo, 2-indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilo y 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo.
Entre los ejemplos de los grupos alquilo que pueden tener un grupo heterocíclico (opcionalmente sustituido) se incluyen los grupos alquilo C_{1}-C_{5} lineales sustituidos con un heterociclo aromático, un heterociclo saturado, o un heterociclo insaturado. De estos, los heterociclos aromáticos pueden ser grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, o átomos de azufre, y entre los ejemplos se incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 2-pirazilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-metil-5-tiazolilo, 1-imidazolilo, 2-oxazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, y 2-furanilo. Los heterociclos saturados o insaturados pueden ser grupos de 5-7 miembros que tienen 1-3 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, o átomos de azufre, y entre los ejemplos se incluyen 1-pirrolidilo, 1-piperidilo, 1-azepanilo, 1-morfolino, pirrolidin-2-on-1-ilo, y piridin-2-on-1-ilo.
Los sustituyentes de los grupos benzocicloalquilo o el grupo heterocíclico de los grupos alquilo sustituidos con heterociclos pueden ser 1-3 grupos seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, ciano, y nitro.
Los grupos alquilo representados por R^{2} tienen preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo.
Los grupos alcoxi de los grupos alcoxicarbonilo representados por R^{3} tienen preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, e i-propoxi.
Los ejemplos de los grupos arilo monocíclicos (opcionalmente sustituidos) representados por R^{3} se incluyen un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 2-i-propil-fenilo, 2-t-butilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluoro-metilfenilo, 2-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 2-carboxi-fenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-etoxicarbonilfenilo, 3-carboxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonil-fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonil-fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-dimetoxifenilo, y 2,6-ditrifluorometilfenilo.
Entre los ejemplos de los grupos arilo de anillo condensado (opcionalmente sustituidos) se incluyen un grupo naftilo que puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, carboxilo, ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 2-cloro-1-naftilo, y 2-metoxi-1-naftilo.
Entre los ejemplos de los grupos heteroarilo monocíclicos (opcionalmente sustituidos) se incluye un grupo heteroarilo de 5-6 miembros (que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre) que puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, carboxilo, ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 3-cloro-4-piridilo, 3-bromo-4-piridilo, 3-metoxi-4-piridilo, 3,5-dicloro-4-piridilo, 3,5-dibromo-4-piridilo, 3,5-dimetoxi-4-piridilo, 3-cloro-5-metoxi-4-piridilo, 2-pirimidilo, 2-pirazilo, 2-tienilo, 3-tienilo, y 2-furanilo.
Entre los ejemplos de los grupos heteroarilo de anillo condensado (opcionalmente sustituidos) se incluye un grupo heteroarilo de anillo condensado (que contiene un átomo de nitrógeno) que puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, carboxilo, ciano, y nitro. Entre los ejemplos de estos se incluyen 2-quinolilo, 4-quinolilo, y 1-isoquinolilo.
Entre los ejemplos de las sales o hidratos del derivado de vinilpiridina sustituido de fórmula (1) de la presente invención se incluyen los hidrocloruros, nitratos, hidrobromuros, p-toluenosulfonatos, metanosulfonatos, metanosulfonatos, fumaratos, maleatos, malonatos, succinatos, citratos, tartratos, e hidratos del mismo. Entre los ejemplos de los N-oxidos del derivado de vinilpiridina sustituido se incluyen los N-oxidos de piridina y los N-oxidos de un grupo heteroarilo monocíclico o de anillo condensado representados por R^{5}.
El derivado de vinilpiridina sustituido de la presente invención se prepara, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción. En resumen, un compuesto conocido (2) está derivado fácilmente de ácido kójico que es poco costoso y asequible en grandes cantidades) por medio de dos o tres reacciones (Etapa 1); el compuesto conocido (2) es elaborado para rendir un intermedio clave (3) o (4) de la síntesis de la presente invención (Etapa 2 o 3); y el intermedio es condensado por medio de una reacción con arilaldehídos (R^{5}-CHO), arilacetonitrilos o ésteres de arilacetato (R^{5}-CH_{2}R^{7}) asequibles comercialmente (o sintetizados por separado) para obtener de ese modo un compuesto (1a) de la presente invención.
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(Esquema pasa a página siguiente)
2
donde uno de R^{6} y R^{7}, que son diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo nitrilo o un grupo alcoxicarbonilo; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector (preferiblemente bencilo o tetrahidro-2-piranilo); R^{2} y R^{6} tienen los mismos significados descritos antes; R^{1a} es idéntico a R^{1} excepto cuando R^{1} es un átomo de hidrógeno, siendo preferida la presencia de un grupo protector cuando R^{1a} es un grupo hidroxialquilo.
En otras palabras, el intermedio clave (3) se hace reaccionar con R^{5}-CHO (Etapa 4) o el intermedio clave (4) se hace reaccionar con R^{5}-CH_{2}R^{7} (Etapa 5) para de ese modo obtener un compuesto (1a). Estas reacciones proseguían fácilmente en presencia de una base tal como alcóxido de sodio, amiduro de sodio, hidróxido alcalino, alquil litio, o una alquilamina terciaria. Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente en metanol con metóxido de sodio o en etanol con etóxido de sodio en un intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente.
El intermedio clave (3) descrito antes puede ser obtenido fácilmente a partir del compuesto conocido (2) por medio del siguiente esquema de reacción.
3
donde R^{1a} y R^{2}, e Y tienen los mismos significados descritos antes y Z representa un grupo eliminable (típicamente un átomo de halógeno).
El compuesto (2) se hace reaccionar con haluros reactivos (R^{1a}-Z) para obtener un compuesto (5). Si el compuesto (5) tiene un grupo protector en Y, es desprotegido después y un compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno) deriva de él (Etapa 2a). Alternativamente, el compuesto (2: Y = un grupo protector) se convierte en el compuesto (5: Y = grupo protector) mediante la reacción de Mitsunobu con alcoholes primarios o secundarios y el grupo protector es eliminado para de ese modo obtener el compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno). A continuación, el compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno). A continuación, el compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno) se convierte en un compuesto clorado (6) (Etapa 2b). El compuesto (6) se hace reaccionar adicionalmente con M-CN para obtener el intermedio clave (3: R^{6} = un grupo nitrilo), cuyo grupo nitrilo experimenta una alcoholisis para obtener el otro intermedio clave (3: R^{6} = un grupo alcoxicarbonilo) (Etapa 2c).
Las reacciones de la Etapa 2a se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente tal como un alcohol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, o, en algunos casos, yoduro de potasio, o yoduro de sodio en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente a 80ºC; o en un disolvente mixto agua-alcohol en presencia de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio como base en un intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo. Asimismo, la reacción entre el compuesto (2: Y = un grupo protector) y R^{1a}-Z continúa fácilmente, en condiciones distintas de las condiciones de reacción descritas antes, es decir, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido en presencia de hidruro de sodio o hidruro de potasio como base en un intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente. La reacción entre el compuesto (2: Y = un grupo protector) y los alcoholes primarios o secundarios continúa fácilmente para rendir el compuesto (5: Y = un grupo protector) mediante las condiciones típicas de la reacción de Mitsunobu, es decir, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina.
En la Etapa 2a, entre los ejemplos preferidos de los sustituyentes de R^{1a} se incluyen alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, y aralquilo (opcionalmente sustituido). Mediante la reacción de Mitsunobu para obtener el compuesto (5: Y = un grupo protector), se prefiere un sustituyente tal como cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o benzocicloalquilo.
Cuando el compuesto (5: Y = un grupo protector) está desprotegido, se emplean condiciones tales como la hidrogenación mediante el uso de un catalizador tal como paladio o níquel Raney; la eliminación reductora mediante el uso de un compuesto tal como formiato de amonio, ciclopenteno, o 1,4-ciclohexadieno (para un compuesto sustituido con bencilo); o la hidrólisis en un disolvente orgánico acuoso con un ácido mineral o un ácido orgánico (para un compuesto de tetrahidro-2-piranilo).
La reacción entre cloruro de tionilo y el compuesto (5) continúa fácilmente sin disolvente o con un disolvente inerte para el cloruro de tionilo a la temperatura ambiente para obtener el compuesto clorado (6) a partir del compuesto (5: Y = un átomo de hidrógeno) (Etapa 2b).
La Etapa 2c, en la que el intermedio clave (3: R^{6} = un grupo nitrilo) es obtenido a partir del compuesto clorado (6), se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar y aprótico tal como dimetilsulfóxido o dimetilformamida en presencia de cianuro de sodio en el intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente a 100ºC. Asimismo la reacción se realiza fácilmente por medio del método de activación del anión ciano utilizando un catalizador de transferencia de fases o un éter corona.
El intermedio clave (3: R^{6} = un grupo alcoxi-carbonilo) es obtenido a partir del intermedio clave (3: R^{6} = un grupo nitrilo) a través de la conversión del grupo nitrilo en metanol saturado con gas cloruro de hidrógeno o un alcohol inferior en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.
El intermedio clave (4) descrito antes puede ser fácilmente obtenido a partir del compuesto conocido (2) por medio del siguiente esquema de reacción.
4
donde R^{2} tiene el mismo significado descrito antes.
El compuesto formilado (4) es obtenido por medio de la conversión del compuesto (5) obtenido en la Etapa 2a descrita antes mediante el uso de un oxidante (Etapa 3b); o por medio de la oxidación del compuesto (2) para obtener un compuesto (7) (Etapa 3a), seguido de reacción con el haluro reactivo (R^{1a}-Z) (Etapa 3c).
La Etapa 3a, en la que el compuesto (7) es obtenido a partir del compuesto (2), se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o dimetilformamida con una cantidad en exceso de dióxido de manganeso activo o manganato de bario (VI) como oxidante en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente a 100ºC.
En la Etapa 3b, en la que el compuesto formilado (4) es obtenido a partir del compuesto (5), se lleva a cabo fácilmente en un disolvente tal como cloroformo, diclorometano, o acetona con una cantidad en exceso de dióxido de manganeso activo o manganato de bario (VI) como oxidante en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; o por medio de una oxidación mediante un complejo de dimetilsulfóxido/trióxido de azufre-piridina (método de Parikh-Doering) o una oxidación mediante dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo (método de Swern). Asimismo, el compuesto formilado (4) puede ser obtenido a través de una oxidación con clorocromiato de piridinio (PCC) o dicromato de piridinio (PDC).
La Etapa 3c, en la que el compuesto formilado (4) es obtenido a partir del compuesto (7), se lleva a cabo a través de la reacción con R^{1a}-Z en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido con una base tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio en un intervalo de temperatura desde 0ºC a la temperatura ambiente; o en un disolvente tal como un alcohol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido con una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o en algunos casos, yoduro de potasio o yoduro de sodio en un intervalo de temperatura entre 0ºC y 80ºC.
El compuesto (1b') o (1b'') de la presente invención es obtenido por medio de la eliminación de un grupo oxialquilo del compuesto (1a) de la presente invención que tiene un grupo metoximetilo o metoxietoximetilo como R^{1} y un átomo de hidrógeno como R^{7} (1a') o como R^{6} (1a'').
5
donde R^{2}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} tienen los mismos significados descritos antes.
La desprotección del compuesto (1a') o (1a'') de la presente invención se lleva a cabo mediante el uso de ácido trifluoroacético o ácido acético diluido (para R^{1} = un grupo metoximetilo) o ácido trifluoroacético (para R^{1} = un grupo metoxietoximetilo).
El compuesto (1c') o (1c'') de la presente invención se obtiene por medio de la hidrólisis del compuesto (1a) de la presente invención que tiene un grupo alcoxicarbonilo como R^{6} y un átomo de hidrógeno como R^{7} (1a'''), o un átomo de hidrógeno como R^{6} y un grupo alcoxicarbonilo como R^{7} (1a'''').
6
donde R^{1}, R^{2}, y R^{5} tienen los mismos significados descritos antes.
La reacción de hidrólisis anterior se lleva a cabo en condiciones alcalinas a través de un método ampliamente empleado en el que se deja que la hidrólisis continúe hasta un alcohol inferior, mediante el uso de una solución acuosa diluida de NaOH o una solución acuosa diluida de KOH en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.
El compuesto (1a) también puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (1b') o (1b'') de la presente invención con un haluro reactivo (R^{1a}-Z) en presencia de una base, o alternativamente, mediante una reacción de Mitsunobu entre el compuesto (1b') o (1b'') y un alcohol primario o secundario (R^{1a}-OH).
(1b') \ o \ (1b'') 
\hskip0.5cm
\underrightarrow{ R^{1a}-Z \ o \ R^{1a}-OH } 
\hskip0.5cm
(1a)
La reacción de introducción del sustituyente mediante el uso de un haluro reactivo (R^{1a}-Z) se lleva a cabo en un disolvente tal como alcohol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o dimetilsufóxido, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o en algunos casos yoduro de potasio o yoduro de sodio, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente a 80ºC. Alternativamente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, mediante el uso de hidruro de sodio o hidruro de potasio como base, en un intervalo de temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente. La reacción de introducción del sustituyente por medio del uso de un alcohol primario o secundario (R^{1a}-OH) continúa fácilmente mediante las condiciones típicas de la reacción de Mitsunobu; es decir, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina.
Entre los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, aquellos compuestos (1d) en los que X es un átomo de azufre, son transformados utilizando el esquema descrito más abajo a partir del compuesto (2').
7
donde R^{1a}, R^{2}, y R^{5} tienen los mismos significados descritos antes, y M representa un metal alcalino.
El compuesto (2') es transformado primero en un compuesto diclorado (8), después en un compuesto de acetonitrilo (9) por medio de una reacción con M-CN, y después de ser introducido con un grupo R^{1a}S en un intermedio clave (10). El compuesto (10) obtenido de ese modo es transformado fácilmente en un compuesto (1d) de la presente invención por medio de una reacción de condensación con R^{5}-CHO.
Las reacciones para obtener el compuesto (9) a partir del compuesto (8) y obtener el compuesto (1d) de la presente invención a partir del intermedio clave (10) continúan en las mismas condiciones descritas antes. La reacción para obtener un compuesto diclorado (8) a partir del compuesto (2') se lleva a cabo por medio de reflujo con calentamiento en oxicloruro de fósforo. Concretamente, la reacción para obtener el intermedio clave (10) a partir del compuesto (9) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como alcohol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente a 80ºC.
Cuando el compuesto (2) o (2') es remplazado por un 6-alcoxi-5-hidroxi-3-piridinmetanol (Q^{3} = N), se puede preparar un compuesto de fórmula (1) en el que Q^{2} o Q^{3} es un átomo de nitrógeno.
En las reacciones anteriores, la separación del compuesto (1) de la presente invención de las mezclas de reacción se lleva a cabo utilizando un método ordinario, v.g., extracción con un disolvente, recristalización, o cromatografía en columna.
El compuesto de la presente invención obtenido de este modo manifiesta una acción inhibidora de PDE IV y una acción inhibidora de la producción de TNF-\alpha selectiva y potente. Por lo tanto, el compuesto es útil como inhibidor de la PDE IV e inhibidor de la producción de TNF-\alpha, y asimismo como fármaco dirigido a la prevención y el tratamiento de enfermedades que implican a la PDE IV y al TNF-\alpha. El fármaco de la presente invención es útil como agente terapéutico para la prevención y el tratamiento del asma inmediata o retardada, las alergias tales como la alergia por hipersensibilidad de las vías respiratorias y otras alergias resultantes de la inhibición de la activación de las células sanguíneas inflamatorias tales como los eosinocitos, las enfermedades autoinmunes tales como la atopía y el reumatismo, la depresión asociada con la alteración del metabolismo del cerebro, el infarto cerebral, la demencia senil, y las alteraciones de la memoria asociadas con la enfermedad de Parkinson, así como la osteoporosis, la diabetes de tipo I y de tipo II, las inflamaciones, los cánceres, las infecciones por HIV, el SIDA, y el choque causado por las toxinas intracelulares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser elaborados en fármacos que tienen una variedad de formas, incluyendo las tabletas, los gránulos, los polvos, las cápsulas, los inhalantes, las suspensiones, los inyectables, los supositorios, y las preparaciones externas. Cuando se forman preparaciones sólidas, el compuesto de la presente invención se mezcla preferiblemente con un vehículo y si es necesario con un aglutinante, un disgregante, un propagador, un agente de revestimiento, un agente para el revestimiento con azúcar, etc., y se forma con posterioridad en tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, etc. Cuando se preparan inyectables, el compuesto de la presente invención se disuelve, se dispersa, o se emulsiona en un portador acuoso para inyectables de antemano, o alternativamente se disuelve el compuesto o se dispersa, o se suspende tras el uso del compuesto. Las preparaciones inyectables pueden ser utilizadas por medio de la administración intravenosa, la administración arterial, la administración intraperitoneal, la administración subcutánea, o el goteo.
Cuando los compuestos de la presente invención se utilizan como fármacos preventivos o terapéuticos para las enfermedades anteriormente mencionadas, sus dosis, que pueden diferir según el modo de administración y la edad, el peso corporal, y las condiciones del paciente, son preferiblemente de 5-100 mg/día en el caso de la administración oral a un adulto.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación por medio de ejemplos.
Ejemplo de Preparación 1
Síntesis de 4-sustituido-5-alcoxi-2-piridinmetanoles (5) (Procedimiento 1)
Se disolvió un 5-alcoxi-4-hidroxi-2-piridinmetanol (2) (100 ml) en dimetilformamida (100 ml). A la solución se añadieron carbonato de potasio (150 mmoles) y yoduro de potasio (3 mmoles). Mientras la mezcla se agitaba sobre un baño de aceite a 65ºC, se añadió gota a gota a lo largo de una hora un haluro reactivo (bromociclopentano en el caso de la preparación del compuesto (5a)) (130 mmoles). La mezcla se agitó durante 6-12 horas en las mismas condiciones. Tras haberla enfriado, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo los compuestos (5a) a través de (5g) mostrado más abajo.
4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinmetanol (5a)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,40-2,20 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,68 (2H, s), 4,70-5,00 (1H, m), 5,35 (1H, s), 6,82 (1H, s), 8,04 (1H, s).
4-Ciclopentiloxi-5-etoxi-2-piridinmetanol (5b)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,50-2,10 (8H, m), 4,09 (2H, c, J=7,0 Hz), 4,65 (2H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 6,73 (1H, s), 8,05 (1H, s).
5-Metoxi-4-fenetiloxi-2-piridinmetanol (5c)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,63 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,29 (5H, s), 8,05 (1H, s).
5-Metoxi-4-(3-fenilpropiloxi)-2-piridinmetanol (5d)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,75 (1H, ancho), 3,92 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,63 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,24 (5H, s), 8,04 (1H, s).
4-Butiloxi-5-metoxi-2-piridinmetanol (5e)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-2,00 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,66 (2H, s), 6,79 (1H, s), 8,03 (1H, s).
4-(1-Etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridinmetanol (5f)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,96 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,58-2,00 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,75 (1H, s), 8,04 (1H, s).
5-Metoxi-4-metoximetiloxi-2-piridinmetanol (5g)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,51 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,04 (1H, s), 8,11 (1H,s).
Ejemplo de Preparación 2
Síntesis de 4-sustituido-5-alcoxi-2-benciloximetil-piridinas (5')
Una 5-alcoxi-2-benciloximetil-4-hidroxipiridina (2) (10 mmoles), un alcohol secundario (2-indanol en el caso de la Preparación del compuesto (5h')) (12,5 mmoles), y trifenilfosfina (15 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (300 ml). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (15 mmoles) gota a gota a la solución agitando a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. Tras la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. Se añadió un éter (100 ml) al residuo y las sustancias insolubles se eliminaron por filtración. Tras la concentración del producto filtrado, el residuo se purificó por recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo los compuestos (5h') a (5j') mostrados más abajo.
2-Benciloximetil-4-(2-indaniloxi)-5-metoxipiridina (5h')
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,00-3,60 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,64 (4H, s), 5,10-5,40 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,10-7,50 (9H, m), 8,06 (1H, s).
2-Benciloximetil-5-metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-piridina (5i')
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,00-2,65 (10H, m), 3,90 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 4,60 (4H, s), 6,95 (1H, s), 7,36 (5H, s), 8,04 (1H, s).
2-Benciloximetil-5-metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)piridina (5j')
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,05-2,40 (2H, m), 3,80-4,10 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,62 (2H, s), 4,90-5,10 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,36 (5H, s), 8,08 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 3
Síntesis de 4-sustituido-5-alcoxi-2-piridin-metanoles (5) (Procedimiento 2)
Se disolvió una 4-sustituido-5-alcoxi-2-benciloxi-metilpiridina (5') (10 mmoles) en ácido acético (50 ml). Se añadió negro de Pd (2 g) a la solución, que después se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 2-6 horas. Tras la eliminación del catalizador, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se fraccionó por medio de cloroformo-solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo cristalino obtenido se recristalizó opcionalmente, para obtener de ese modo los compuestos (5h) a (5j) mostrados más abajo.
4-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinmetanol (5h)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,00-3,65 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,69 (2H, s), 5,10-5,40 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,10-7,40 (4H, m), 8,04 (1H, s).
5-Metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-2-piridinmetanol (5i)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,00-2,00 (8H, m), 2,30-2,60 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 4,65 (2H, s), 6,69 (1H, s), 8,03 (1H, s).
5-Metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridin-metanol (5j)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,10-2,40 (2H, m), 3,80-4,20 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,90-5,10 (1H, m), 6,71 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 4
Síntesis de 4-sustituido-5-alcoxi-2-clorometil-piridinas (6)
Se disolvió en diclorometano (200 ml) un 4-sustituido-5-alcoxi-2-piridinmetanol (5) (0,2 moles). A la solución se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,3 moles) agitando a 5ºC. La mezcla se dejó reaccionar durante 30 minutos en las mismas condiciones. La solución resultante se concentró a presión reducida y el residuo se fraccionó por medio de cloroformo-solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. Los compuestos cristalinos u oleosos obtenidos (6a) a (6j) se utilizaron para la siguiente reacción sin purificación adicional.
2-Clorometil-4-ciclopentiloxi-5-metoxipiridina (6a)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,40-2,10 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,75-4,97 (1H, m), 6,96 (1H, s), 8,07 (1H, s).
2-Clorometil-4-ciclopentiloxi-5-etoxipiridina (6b)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,10 (8H, m), 4,11 (2H, c, J=7,0 Hz), 4,59 (2H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 6,95 (1H, s), 8,05 (1H, s).
2-Clorometil-5-metoxi-4-fenetiloxipiridina (6c)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,92 (3H, s), 4,27 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,57 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,30 (5H, s), 8,06 (1H, s).
2-Clorometil-5-metoxi-4-(3-fenilpropiloxi)piridina (6d)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,57 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,24 (5H, s), 8,06 (1H, s).
4-Butiloxi-2-clorometil-5-metoxipiridina (6e)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,99 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-2,00 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,60 (2H, s), 6,97 (1H, s), 8,06 (1H, s).
2-Clorometil-4-(1-etilpropiloxi)-5-metoxipiridina (6f)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,98 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,58-2,00 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,94 (1H, s), 8,07 (1H, s).
2-Clorometil-5-metoxi-4-metoximetiloxipiridina (6g)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,52 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,23 (1H, s), 8,13 (1H, s).
2-Clorometil-4-(2-indaniloxi)-5-metoxipiridina (6h)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,20 (2H, dd, J=4,0, 17,0 Hz), 3,50 (2H, dd, J=6,0, 17,0 Hz), 3,87 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,15-5,40 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,23 (4H, s), 8,06 (1H, s).
2-Clorometil-5-metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-piridina (6i)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,00-2,10 (8H, m), 2,25-2,60 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,15-4,40 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,90 (1H, s), 8,04 (1H, s).
2-Clorometil-5-metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)-piridina (6j)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,10-2,40 (2H, m), 3,80-4,20 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,61 (2H, s), 4,90-5,10 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,08 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de Preparación 5
Síntesis de 4-sustituido-5-alcoxi-2-piridin-acetonitrilos (3)
Se disolvió una 4-sustituido-5-alcoxi-2-clorometil-piridina (6) (0,20 moles) en dimetilsulfóxido (200 ml). Se añadió cianuro de sodio (0,24 moles) a la solución y la mezcla se dejó reaccionar a la temperatura ambiente durante 12 horas o a 100ºC durante una hora, dependiendo de la velocidad de reacción del sustrato. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml), se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo los compuestos (3a) a (3j) mostrados más abajo.
4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,46-2,20 (8H, m), 3,84 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,72-5,00 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,06 (1H, s).
4-Ciclopentiloxi-5-etoxi-2-piridinacetonitrilo (3b)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,20 (8H, m), 3,84 (2H, s), 4,11 (2H, c, J=7,0 Hz),4,75-5,00 (1H, m), 6,88 (1H, s), 8,04 (1H, s).
5-Metoxi-4-fenetiloxi-2-piridinacetonitrilo (3c)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,82 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,27 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,86 (1H, s), 7,30 (5H, s), 8,05 (1H, s).
5-Metoxi-4-(3-fenilpropiloxi)-2-piridinacetonitrilo (3d)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=8,0 Hz), 3,82 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=8,0 Hz), 6,81 (1H, s), 7,25 (5H, s), 8,06 (1H, s).
4-Butiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3e)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,99 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,35-2,10 (4H, m), 3,86 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,90 (1H, s), 8,05 (1H, s).
4-(1-Etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3f)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,98 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,00 (4H, m), 3,85 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 6,88 (1H, s), 8,06 (1H, s).
5-Metoxi-4-metoximetiloxi-2-piridinacetonitrilo (3g)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,52 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,96 (3H, s), 5,32 (2H, s), 7,14 (1H, s), 8,13 (1H, s).
4-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3h)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,22 (2H, dd, J=4,0, 17,0 Hz), 3,51 (2H, dd, J=6,0, 17,0 Hz), 3,86 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,10-5,40 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,23 (4H, s), 8,05 (1H, s).
5-Metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-2-piridin-acetonitrilo (3i)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,10-2,00 (8H, m), 2,30-2,70 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,15-4,40 (1H, m), 6,84 (1H, s), 8,03 (1H, s).
5-Metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridin-acetonitrilo (3j)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,10-2,50 (2H, m), 3,80-4,20 (4H, m), 3,86 (2H, s), 3,92 (3H, s), 4,90-5,20 (1H, m), 7,28 (1H, s), 8,08 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 6
Síntesis de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridin-acetato de metilo (3k)
Se añadió una solución metanólica saturada con HCl (30 ml) a 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) (2,32 g, 10 mmoles) y la solución se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo y la solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, después se secó, y se concentró a presión reducida, para de ese modo obtener el compuesto del título (2,36 g, rendimiento 89%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,10 (8H, m), 3,72 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 6,81 (1H, s), 8,04 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 7
Síntesis de 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído
A una solución de diisopropilamina (33,6 ml, 0,24 moles) en tetrahidrofurano (400 ml) a -65ºC se añadió, en atmósfera de argon, una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (156 ml). Al cabo de 20 minutos, se añadió gota a gota una solución de 3,5-dicloropiridina (29,6 g, 0,20 moles) en tetrahidrofurano (150 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Con posterioridad, la mezcla se trató con dimetilformamida (23,2 ml, 0,30 moles) en tetrahidrofurano (50 ml), y después se agitó durante una hora en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 5% de cloruro de amonio (1.000 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, para obtener de ese modo el compuesto del título (27,2 g, rendimiento 77%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 8,63 (2H, s), 10,44 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 8
Síntesis de 3,5-dimetoxi-4-piridincarbaldehído
De una manera similar a la del Ejemplo de Preparación 7, se preparó el compuesto del título.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 4,02 (6H, s), 8,17 (2H, s), 10,50 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 9
Síntesis de 5-alcoxi-4-cloro-2-clorometilpiridinas (8)
Se añadió oxicloruro de fósforo (10 ml) a 5-alcoxi-4-hidroxi-2-piridinmetanol (10 mmoles) y la solución se sometió a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se fraccionó con cloroformo-solución acuosa concentrada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica obtenida se secó y después se concentró a presión reducida. El compuesto cristalino obtenido (8a) descrito más abajo fue utilizado para la siguiente reacción sin purificación adicional.
4-Cloro-2-clorometil-5-metoxipiridina (8a)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, s), 7,50 (1H, s), 8,25 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 10
Síntesis de 5-alcoxi-4-cloro-2-piridinacetonitrilo (9)
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 5 por medio del uso de 5-alcoxi-4-cloro-2-clorometilpiridina (6) y cianuro de sodio, para obtener de ese modo el compuesto (9a) mostrado más abajo.
4-Cloro-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (9a)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,87 (2H, s), 4,01 (3H, s), 7,44 (1H, s), 8,23 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 11
Síntesis de 4-sustituido-tio-5-alcoxi-2-piridin-acetonitrilos (10)
Se disolvió un 5-alcoxi-4-cloro-2-piridin-acetonitrilo (9) en dimetilformamida (9 ml). A la solución se añadieron carbonato de potasio (5,4 mmoles) y R^{1a}SH (ciclopentanotiol en el caso de la preparación del compuesto (10a)) (5,2 mmoles) y la mezcla se agitó sobre un baño de aceite a 60ºC durante 3-12 horas. Tras haberse enfriado, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante recristalización o cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo el compuesto (10a) mostrado más
abajo.
4-Ciclopentiltio-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (10a)
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-2,40 (8H, m), 3,55-3,80 (1H, m), 3,87 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,99 (1H, s).
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Ejemplo de Preparación 12
Síntesis de 3-fluoro-4-piridincarbaldehído
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 7 para obtener de ese modo el compuesto del título.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 7,71 (1H, t, J=5,0 Hz), 8,65 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,73 (1H, d, J=1,0 Hz), 10,45 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 13
Síntesis de N-oxido de 3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído
A una solución en benceno (100 ml) de 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7) (5,00 g, 28,4 mmoles) se añadieron etilenglicol (10 ml) y ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,19 g, 1,0 mmoles). La mezcla, colocada en un recipiente de reacción equipado con un separador de agua Dean-Stark, fue sometida a reflujo durante ocho horas. Tras haberse enfriado, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó, y después se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo el correspondiente compuesto acetal (6,19 g, rendimiento 99%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,95-4,22 (4H, m), 6,38 (1H, s), 8,49 (2H, s).
El compuesto acetal descrito antes (5,50 g, 25 mmoles) se disolvió en diclorometano (50 ml). A la solución se añadió ácido m-cloroperbenzóico al 85% (6,10 g, 30 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo el correspondiente compuesto N-oxido (5,24 g, rendimiento 89%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,95-4,22 (4H, m), 6,28 (1H, s), 8,15 (2H, s).
El compuesto N-oxido descrito antes (4,72 g, 20 mmoles) se disolvió en una solución de acetona (40 ml)- H_{2}O (10 ml). A la solución se añadió ácido p-tolueno-sulfónico hidratado (3,80 g, 20 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, que después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo N-oxido de 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (3,78 g, rendimiento 98%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 8,19 (2H, s), 10,35 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 14
Síntesis de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridin-carbaldehído
A una solución en dimetilsulfóxido (20 ml) de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinmetanol (5h) (2,71 g, 10 mmoles) y trietilamina (3,03 g, 30 mmoles) se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (4,77 g, 30 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría para provocar la precipitación de cristales brutos. Los cristales brutos se recogieron por filtración, se secaron, y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo el compuesto del título (1,95 g, rendimiento 72%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,10-3,70 (4H, m), 3,96 (3H, s), 5,20-5,42 (1H, m), 7,23 (4H, s), 7,55 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,95 (1H, s).
Ejemplo de Preparación 15
Síntesis de N-hidroxietil-2-piridona
Se disolvieron 2-piridona (4,76 g, 50 mmoles) y bromoacetato de etilo (10,02 g, 60 mmoles) en acetona (100 ml). A la solución se añadió carbonato de potasio (8,28 g, 60 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante dos horas con agitación. Tras enfriar, la sustancia insoluble se eliminó por filtración y el producto filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo N-etoxicarbonilmetil-2-piridona (7,60 g, rendimiento 84%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,24 (2H, c, J=7,0 Hz), 4,64 (2H, s), 6,10-6,30 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,15-7,42 (2H, m).
En 100 ml de dioxano, se disolvió N-etoxicarbonil-metil-2-piridona (3,62 g, 20 mmoles). A la solución se añadió LiBH_{4} al 90% (0,96 g, 40 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 minutos. Con posterioridad, se añadió acetato de etilo (20 ml) a la mezcla y se llevó a cabo el reflujo durante cinco minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se añadió agua al residuo. La solución acuosa se extrajo con cloroformo (tres veces), se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener de ese modo el compuesto del título (1,15 g, rendimiento 41%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,80-4,30 (5H, m), 6,10-6,62 (2H, m), 7,20-7,50 (2H, m).
Ejemplo de Preparación 16
Síntesis de 5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridin-acetonitrilo
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 por medio de la utilización de 5-hidroxi-6-metoxi-3-piridinmetanol y bromociclopentano, para obtener de ese modo 5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinmetanol.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,98 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,73 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,0 Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 4 por medio de la utilización de 5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinmetanol y cloruro de tionilo, para obtener de ese modo 3-clorometil-5-ciclopentiloxi-6-metoxipiridina.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,10 (8H, m), 3,93 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,70 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,0 Hz).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 5 por medio de la utilización de 3-clorometil-5-ciclopentiloxi-6-metoxipiridina y cianuro de sodio, para obtener de ese modo 5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinacetonitrilo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,67 (2H, s), 3,98 (3H, s), 4,75 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo de Preparación 17
Síntesis de 6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridin-acetonitrilo
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 por medio de la utilización de 6-hidroxi-5-metoxi-2-picolina y bromociclopentano, para obtener de ese modo 6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-picolina.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,58-2,03 (8H, m), 2,36 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,44 (1H, m), 6,59 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,0 Hz).
Se disolvieron 6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-picolina (0,83 g, 4,0 mmoles) y N-bromosuccinimida (0,80 g, 4,4 mmoles) en tetracloruro de carbono (10 ml). La solución a la que se había añadido peróxido de benzoílo en una cantidad catalítica se sometió a reflujo durante dos horas. Tras enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y después se concentró a presión reducida, para obtener de ese modo un residuo que se utilizó para la siguiente reacción.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 5 por medio de la utilización del residuo obtenido antes y cianuro de sodio, para obtener de ese modo 6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (0,72 g, rendimiento 77%).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,40 (8H, m), 3,73 (2H, s), 3,84 (3H, s), 5,40 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo de Preparación 18
Síntesis de 5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)-etiloxi]-2-piridinacetonitrilo
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 por medio de la utilización de 4-hidroxi-5-metoxi-2-piridinmetanol y 5-(2-cloroetil)-4-metiltiazol, para obtener de ese modo 5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-2-piridinmetanol.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,46 (3H, s), 3,33 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,92 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,65 (2H, s), 6,75 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,61 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 4 por medio de la utilización de 5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-2-piridinmetanol y cloruro de tionilo, para obtener de ese modo 2-clorometil-5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-piridina.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,47 (3H, s), 3,34 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,94 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,59 (2H, s), 6,94 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,61 (1H, s).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 5 por medio de la utilización de 2-clorometil-5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-piridina y cianuro de sodio, para obtener de ese modo 5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi]-2-piridin-acetonitrilo.
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,47 (3H, s), 3,35 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,85 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,87 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,62 (1H, s).
Ejemplo 1 Síntesis de (Z)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
Se disolvieron 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) (16,24 g, 70 mmoles) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7) (12,94 g, 73,5 mmoles) en metanol (180 ml). Mientras la solución se agitaba a 5ºC, se añadió gota a gota una solución de CH_{3}ONa-CH_{3}OH (1M, 77 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos más en las mismas condiciones. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (24,83 g, rendimiento 91%).
Punto de fusión: 126-126,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,98 (3H, s), 4,92-4,98 (1H, m), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s),8,20 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 2
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 2,6-diclorobenzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2,6-diclorofenil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2,6-dicloro-fenilo, y X = O).
Punto de fusión: 129-130ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,20 (8H, m), 3,97 (3H, s), 4,92-4,98 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,26-7,31 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=7,0 Hz), 8,20 (1H, s), 8,23 (1H, s).
Ejemplo 3
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 3-piridincarbaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 122,5-123,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,98 (3H, s), 4,84-5,06 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J=5,0, 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,55 (1H, td, J=2,0, 8,0 Hz), 8,70 (1H, dd, J=2,0, 5,0 Hz), 8,98 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo 4
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 4-piridincarbaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 142-142,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,64-2,14 (8H, m), 3,97 (3H, s), 4,92-4,98 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,74 (2H, dd, J=2,0, 6,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,74 (2H, dd, J=2,0, 6,0 Hz).
Ejemplo 5
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 2-metoxi-1-naftalenaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2-metoxi-1-naftil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-metoxi-1-naftilo, y X = O).
Punto de fusión: 168-169ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,97 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,34-7,42 (2H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,80-7,93 (3H, m), 8,21 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Ejemplo 6
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 2-clorobenzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(2-clorofenil)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-clorofenilo, y X = O).
Punto de fusión: 122-123ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,96 (3H, s), 4,92-4,97 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,35-7,41 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 8,10-8,18 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,63 (1H, s).
Ejemplo 7
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 4-cianobenzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-cianofenil)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-cianofenilo, y X = O).
Punto de fusión: 149-150ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-2,20 (8H, m), 3,97 (3H, s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,03 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,33 (1H, s).
Ejemplo 8
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 4-trifluorobenzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-trifluorometilfenil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-trifluorometilfenilo, y X = O).
Punto de fusión: 116-117ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-2,20 (8H, m), 3,97 (3H, s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,04 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, s).
Ejemplo 9
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 2,6-dimetoxibenzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2,6-dimetoxifenil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2,6-dimetoxifenilo, y X = O).
Punto de fusión: 168-170ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-2,10 (8H, m), 3,89 (6H, s), 3,94 (3H, s), 4,80-5,10 (1H, m), 6,60 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,24 (1H, s), 7,42 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,27 (1H, s).
Ejemplo 10
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 4-quinolincarbaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-quinolil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-quinolilo, y X = O).
Punto de fusión: 160-161ºC
\newpage
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-2,10 (8H, m), 4,00 (3H, s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,45-8,30 (5H, m), 8,21 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,04 (1H, d, J=4,0 Hz).
Ejemplo 11
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 3,5-dimetoxi-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 8), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dimetoxi-4-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dimetoxi-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 143-144ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-2,10 (8H, m), 3,96 (3H, s), 4,00 (6H, s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,25 (1H, s), 8,11 (2H, s), 8,17 (2H, s).
Ejemplo 12
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y benzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-fenil-propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = fenilo, y X = O).
Punto de fusión: 107-108ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,40-2,30 (8H, m), 3,96 (3H, s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,35-7,60 (3H, m), 7,80-8,10 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s).
Ejemplo 13
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 2-tiofenocarbaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2-tienil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-tienilo, y X = O).
Punto de fusión: 89-90ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,20 (8H, m), 3,95 (3H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 7,05-7,25 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,12 (1H, s), 8,44 (1H, s).
Ejemplo 14
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 5-metoxi-4-fenetiloxi-2-piridin-acetonitrilo (3c) y 3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-fenetiloxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = fenetilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 141,5-1,42,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,21 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,00 (3H, s), 4,34 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,60 (2H, s).
Ejemplo 15
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 5-metoxi-4-(3-fenilpropiloxi)-2-piridinacetonitrilo (3d) y 3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(3-fenilpropiloxi)-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 3-fenilpropilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 101-102ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,00-2,40 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,02 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,10-7,40 (6H, m), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,60 (2H, s).
Ejemplo 16
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-butiloxi-5-metoxi-2-piridin-acetonitrilo (3e) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Butiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = butilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 108-109ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,00 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,30-2,10 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,27 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 17
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-(1-etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3f) y 3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(1-etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 1-etilpropilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 127-127,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,00 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,00 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,10-4,40 (1H, m), 7,25 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 18
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-etoxi-2-piridin-acetonitrilo (3d) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-etoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = C_{1}H_{5}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 90-91ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,46 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,60-2,20 (8H, m), 4,19 (2H, c, J=7,0 Hz), 7,80-5,00 (1H, m), 7,26 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 19
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridin-acetonitrilo (3h) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 185-185,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,28 (2H, dd, J=3,5, 17,0 Hz), 3,51 (2H, dd, J=6,0, 17,0 Hz), 3,92 (3H, s), 5,32-5,38 (1H, m), 7,17-7,28 (5H, m), 8,21 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 20
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 5-metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridinacetonitrilo (3j) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = tetrahidro-3-furanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 138-140ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,10-2,50 (2H, m), 3,80-4,20 (4H, m), 3,99 (3H, s), 5,00-5,20 (1H, m), 7,20 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 21
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 5-metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-2-piridinacetonitrilo (3i) y 3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(exo-2-norborniloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = exo-2-norbornilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 145,5-146,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,10-2,00 (8H, m), 2,30-2,70 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,30-4,50 (1H, m), 7,21 (1H, s), 8,19 (2H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 22 Síntesis de (E)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenoato de metilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CO_{2}CH_{3}, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
En las mismas condiciones que en el Ejemplo 1 y por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetato de metilo (3k) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7) en metanol conteniendo una solución de CH_{3}ONa-CH_{3}OH (1M), se preparó el compuesto del título.
Punto de fusión: 119-120ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-1,98 (8H, m), 3,86 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,56-4,60 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,40 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 1
Síntesis de (Z)-3-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3-piridilo, y X = O)
Se disolvieron 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridin-carbaldehído (4,42 g, 20 mmoles) y 3-piridinacetonitrilo (2,36 g, 20 mmoles) en metanol (60 ml). Mientras la solución se agitaba a 5ºC, se añadió gota a gota una solución de CH_{3}ONa-CH_{3}OH (1 M, 23 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos más en las mismas condiciones. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, para obtener de ese modo el compuesto del título (4,54 g, rendimiento 71%) a partir de la fracción eluida con metanol-cloroformo al 1% (v/v).
Punto de fusión: 119-119,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,20 (8H, m), 4,00 (3H, s), 4,92-4,98 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J=5,0, 7,0 Hz), 7,64 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,98-8,03 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,64 (1H, dd, J=1,5, 5,0 Hz), 8,97 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 2
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído y 2-tiofenoacetonitrilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(2-tienil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 2-tienilo, y X = O).
Punto de fusión: 101-102ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,98 (3H, s), 4,92-4,98 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J=4,0, 5,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J=1,0, 5,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,44(1H, dd, J=1,0, 4,0 Hz), 7,62 (1H, s), 8,22 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 3
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído y fenil-acetonitrilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-fenilpropenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = fenilo, y X = O).
Punto de fusión: 91-91,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,20 (8H, m), 3,99 (3H, s), 4,92-4,98 (1H, m), 7,38-7,49 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,70-7,75 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,23 (1H, s).
Ejemplo 23
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 5-metoxi-4-metoximetiloxi-2-piridinacetonitrilo (3g) y 3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-metoxi-metiloxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} =
CH_{2}OCH_{3}, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 140-141ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,54 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,38 (2H, s), 7,54 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 24 Síntesis de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
En 8 ml de diclorometano, se disolvió (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-metoximetiloxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = CH_{2}OCH_{3}, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) (0,73 g, 2 mmoles). Mientras la solución se agitaba a 0ºC, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió por medio de la adición de agua, y el pH de la solución se ajustó a aproximadamente 6 por medio de la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (0,56 g, rendimiento 88%).
Punto de fusión: 218-219,5ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 3,94 (3H, s), 7,33 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,81 (2H, s).
Ejemplo 25 Síntesis de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[4-(3-hidroxipropiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = (CH_{2})_{3}OH, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
En 4 ml de dimetilformamida, se disolvió (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)-propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) (400 mg, 1,24 mmoles). A la solución se añadieron 3-bromopropanol (0,132 ml, 1,48 mmoles) y carbonato de potasio (204 mg, 1,48 mmoles). La mezcla se agitó sobre un baño de aceite a 60ºC durante tres horas. Tras haber sido enfriada, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Los cristales obtenidos a partir de la fracción eluida con hexano-acetato de etilo al 1% (1:1) se recristalizaron en hexano-éter dietílico, para obtener de ese modo el compuesto del título (360 mg, rendimiento 76%).
Punto de fusión: 111-113ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,94 (1H, t, J=5,0 Hz), 2,12-2,20 (2H, m), 3,87-3,92 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,33 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,30 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 26
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiltio-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (10a) y 3,5-dicloro-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiltio-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = S).
Punto de fusión: 147-148ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,40 (8H, m), 3,60-3,95 (1H, m), 4,04 (3H, s), 7,59 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 4
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído y 3,5-dicloro-4-piridinacetonitrilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 140,5-142ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,00 (8H, m), 3,88 (3H, s), 4,50-4,70 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,57 (2H, s).
Ejemplo 27 Síntesis de ácido (E)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenóico (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CO_{2}H , R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
Se disolvió (E)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenoato de metilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CO_{2}CH_{3}, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) (423 mg, 1 mmol) en metanol (4 ml). La mezcla se agitó durante dos horas a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro de amonio al 5%. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron, y se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (240 mg, rendimiento 59%).
Punto de fusión: 178-180ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,40-2,00 (8H, m), 3,77 (3H, s), 4,58-4,80 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,56 (2H, s).
Ejemplo 28
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 3-nitrobenzaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-nitrofenil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3-nitrofenilo, y X = O).
Punto de fusión: 126-127ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,98 (3H, s), 4,85-5,10 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,67 (1H, t, J=8,0 Hz), 8,16 (1H, s), 8,20-8,40 (3H, m), 8,60-8,70 (1H, m).
Ejemplo 29
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3a) y 3-fluoro-4-piridin-carbaldehído (Ejemplo de Preparación 12), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-fluoro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3-fluoro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 120-121ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,15 (8H, m), 3,98 (3H, s), 4,92-4,97 (1H, m), 7,28 (1H, s), 8,10 (1H, t, J=6,0 Hz), 8,18 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=5 Hz), 8,60 (1H, d, J=2 Hz).
Ejemplo 30
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3h) y 4-formil-2-picolinato de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-[4-(2-Indaniloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-metoxicarbonil-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 177-179ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,14-3,85 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,29-5,36 (1H, m), 7,24-7,37 (5H, m), 8,01-8,09 (1H, m), 8,18 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,0 Hz).
Ejemplo 31
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3h) y 4-piridincabaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-[4-(2-Indaniloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 205-206ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,15-3,75 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,20-5,50 (1H, m), 7,24 (4H, s), 7,36 (1H, s),7,75 (2H, d, J=7,0 Hz), 8,17 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,78 (2H, d, J=7,0 Hz).
Ejemplo 32
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3h) y N-oxido de 4-piridin-carbaldehído, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
N-oxido de 4-[(Z)-2-ciano-2-(4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]piridina (fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 1-oxo-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 231-232ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,15-3,72 (4H, m), 3,92 (3H, s), 5,20-5,45 (1H, m), 7,24 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=7,0 Hz), 8,10-8,30 (4H, m).
Ejemplo 33
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (3h) y N-oxido de 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 13), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
N-oxido de 4-[(Z)-2-ciano-2-(4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]-3,5-dicloropiridina (fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-1-oxo-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 229-230ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,10-3,72 (4H, m), 3,93 (3H, s), 5,20-5,43 (1H, m), 7,23 (5H, s), 8,13 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,26 (2H, s).
Ejemplo 34 Síntesis de (Z)-3-(3-carboxifenil)-2-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN , R^{4} = H, R^{5} = 3-carboxifenilo, y X = O)
Se disolvieron 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridin-acetonitrilo (3a) (4,64 g, 20 mmoles) y ácido 3-formilbenzóico (3,00 g, 20 mmoles) en metanol (60 ml). Mientras la solución se agitaba a 5ºC, se añadió gota a gota una solución acuosa de CH_{3}ONa-CH_{3}OH (46 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones y se vertió en una solución acuosa al 5% de cloruro de amonio. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron, y se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (4,00 g, rendimiento 55%).
Punto de fusión: 253-254ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,50-2,20 (8H, m), 3,90 (3H, s), 4,98-5,20 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,67 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,00-8,30 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,56 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 5
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 por medio de la utilización de 4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridincarbaldehído y 3-cianometilbenzoato de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(4-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3-metoxicarbonilfenilo, y X = O).
Punto de fusión: 116-117ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,55-2,30 (8H, m), 3,96 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,80-5,10 (1H, m), 7,42-8,50 (7H, m).
Ejemplo de Referencia 6
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 por medio de la utilización de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 14) y 3-cianometilbenzoato de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-[4-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3-metoxicarbonilfenilo, y X = O).
Punto de fusión: 183-184ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 3,10-3,70 (4H, m), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,20-5,40 (1H, m), 7,23 (4H, s), 7,40-8,40 (7H, m).
Ejemplo de Referencia 7
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 por medio de la utilización de 4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 14) y 4-piridinacetonitrilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-[4-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-2-(4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 195-197ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,10-3,75 (4H, m), 3,96 (3H, s), 5,20-5,45 (1H, m), 7,23 (4H, s), 7,62 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,82 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,73 (2H, d, J=6,0 Hz).
Ejemplo 35
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y bromoacetato de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-4-metoxicarbonilmetiloxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = CH_{2}CO_{2}CH_{3}, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 131-132ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,85 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,84 (2H, s), 7,14 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 36
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y bromoetanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-hidroxietiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = (CH_{2})_{2}OH, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 159-160ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,24 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,01 (3H, s), 4,04-4,08 (2H, m), 4,27 (2H, t, J=4,0 Hz), 7,29 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 37
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 4-bromobutanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(4-hidroxi-butiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = (CH_{2})_{4}OH, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 120,5-122ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,74-1,82 (3H, m), 1,99-2,05 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,27 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 38
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 25 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 5-bromopentanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(5-hidroxi-pentiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = (CH_{2})_{5}OH, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 86-87ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,35 (1H, m), 1,58-1,70 (4H, m), 1,93-1,97 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 39 Síntesis de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(3,4-metilendioxifenilmetiloxi)-2-piridil]-propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} =3,4-metilendioxifenilmetilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
Se disolvieron (Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) (0,97 g, 3,0 mmoles), 3,4-metilendioxifenilmetanol (0,50 g, 3,3 mmoles), y trifenilfosfina (1,18 g, 4,5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). Mientras la solución se agitaba a la temperatura ambiente, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,78 g, 4,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente y después se añadió agua a esto. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. Los cristales precipitados a partir del residuo se recristalizaron en éter isopropílico-etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (1,01 g, rendimiento 74%).
Punto de fusión: 182-183ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 4,00 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,80-7,00 (3H, m), 7,36 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 40
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 4,5-dimetoxi-2-piridinmetanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(4,5-dimetoxi-2-piridilmetiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = 4,5-dimetoxi-2-piridilmetilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 146,5-147,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) : 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,31 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,09(1H, s), 8,14 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,60 (2H, s).
Ejemplo 41
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y ciclopropanometanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(4-Ciclopropilmetiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = ciclopropilmetilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 118-119ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,44 (2H, m), 0,72 (2H, m), 1,36 (1H, m), 3,99 (2H, d, J=7,5 Hz), 4,02 (3H, s), 7,23 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 42
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 2-piridinetanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(2-piridil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 2-(2-piridil)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 134-135ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,96 (3H, s), 4,58 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,00-7,30 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,65 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 43
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 4-metil-5-tiazoloetanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula 1),
donde R^{1} = 2-(4-metil-5-tiazolil)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 136-137ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,48 (3H, s), 3,36 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 4,31 (2H, t, J=7,0 Hz), 7,22 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,61 (2H, s), 8,61 (1H, s).
Ejemplo 44
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y N-hidroxietil-2-piridona (Ejemplo de Preparación 15), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(2-piridon-1-il)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 2-(2-piridon-1-il)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 142-143ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 3,97 (3H, s), 4,41 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,48 (2H, t, J=5,0 Hz), 6,17-6,22 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=10,0 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=2,0, 7,0 Hz), 8,10 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,60(2H, s).
Ejemplo 45
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 3-piridinpropanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(3-(3-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 3-(3-piridil)propilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 91-93ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 2,12 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,95 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,30 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,67 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,47 (2H, m), 8,82 (2H, s).
Ejemplo 46
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 4-piridinpropanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(3-(4-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 3-(4-piridil)propilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 124-125ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,25 (2H, m), 2,87 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,17 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,22 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,50 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 47
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y N-hidroxietilmorfolina, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(2-(N-morfolino)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 2-(N-morfolino)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 130-131ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,50-2,70 (4H, m), 2,89 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,60-3,82 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,28(2H, t, J=6,0 Hz), 7,29 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 48
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y 1,3-bis(BOC-amino)-2-propanol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-[4-(1,3-bis(BOC-amino)-2-propiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula
(1), donde R^{1} = 1,3-bis(BOC-amino)-2-propilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 181-181,5ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,43 (18H, s), 3,23 (2H, m), 3,66 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,54 (1H, m), 5,21 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,60 (2H, s).
Ejemplo 49
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y monoTBS-éter de cis-1,3-ciclopentanodiol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(cis-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = cis-3-(TBS-oxi)ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,05 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,60-2,62 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,20-4,40 (1H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 7,19 (1H, s), 8,19 (2H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 50
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 39 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = H, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) y monoTBS-éter de trans-1,3-ciclopentanodiol, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(trans-3-TBS-oxi)ciclopentiloxi-2-piridil]propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = trans-3-(TBS-oxi)ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,50-2,50 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,30-4,60 (1H, m), 4,95-5,22 (1H, m), 7,23 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 51 Síntesis de (Z)-2-(3-carboxifenil)-3-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3-carboxifenilo, y X = O)
En 4 ml de dioxano, se disolvió (Z)-3-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-2-(3-metoxicarbonil-fenil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3-metoxicarbonilfenilo, y X = O) (426 mg, 1 mmol). A la solución se añadió una solución acuosa de NaOH 1N (1,2 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 5% de cloruro de amonio acuoso. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (353 mg, rendimiento 86%).
Punto de fusión: 281,5-282,5ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 2,90-3,65 (4H, m), 3,89 (3H, s), 5,20-5,42 (1H, m), 7,05-7,40 (4H, m), 7,50-7,75 (2H, m), 7,90-8,10 (3H, m), 8,37 (2H, s).
Ejemplo 52
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 51 por medio de la utilización de (Z)-2-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-metoxicarbonil-4-piridilo, y X = O), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(2-Carboxi-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 2-indanilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-carboxi-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 224-225ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 3,08-3,56 (4H, m), 3,85 (3H, s), 5,50 (1H, ancho), 7,18-7,30 (4H, m), 7,66 (1H, s),8,09-8,10 (1H, m), 8,29 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,3 Hz).
Ejemplo 53
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 51 por medio de la utilización de (Z)-3-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3-metoxicarbonilfenilo, y X = O), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-(4-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = H, R^{4} = CN, R^{5} = 3-carboxifenilo, y X = O).
Punto de fusión: 264-266ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,58-1,82 (6H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,88-4,94 (1H, m), 7,54 (1H, s),7,63 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,96-8,03 (3H, m), 8,33 (1H, s), 8,35 (1H, s).
Ejemplo 54 Síntesis de trihidrocloruro de (Z)-2-[4-(1,3-diamino-2-propiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = 1,3-diamino-2-propilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
En 4 ml de éter, se disolvió (Z)-2-[4-(1,3-bis(BOC-amino)-2-propiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo (fórmula 1), donde R^{1} = 1,3-bis(BOC-amino)-2-propilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) (594 mg, 1 mmol). A la solución se añadió una solución de HCl-dioxano 4N (2 ml). La mezcla se agitó durante tres horas a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter, y se recristalizaron en etanol, para obtener de ese modo el compuesto del título (450 mg, rendimiento 89%).
Punto de fusión: 174-177ºC
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 3,23 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,32 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,83 (2H, s).
Ejemplo 55 Síntesis de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[4-(cis-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = cis-(3-hidroxi)ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O)
En 2 ml de THF, se disolvió (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(cis-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = cis-3-(TBS-oxi)ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O) (520 mg, 1 mmol). A la solución se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio-THF 1M (2,2 ml), y la mezcla se agitó durante cinco horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y después se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y se recristalizó en benceno-hexano, para obtener de ese modo el compuesto del título (240 mg, rendimiento 59%).
Punto de fusión: 134-135ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,90-2,24 (6H, m), 2,39 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,98 (3H, s), 4,38-4,50 (1H, m), 5,04-5,08 (1H, m), 7,26 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 56
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 55 por medio de la utilización de (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-4-(trans-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]- propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = trans-3-(TBS-oxi)ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[4-(trans-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo (fórmula (1), donde R^{1} = trans-(3-hidroxi)ciclopentilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 3,5-dicloro-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 136-137ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,58 (1H, ancho), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,07-2,28 (3H, m), 2,35-2,46 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,58-4,62 (1H, m), 5,04-5,07 (1H, m), 7,24 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,61 (2H, s).
Ejemplo 57
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridinacetonitrilo (Ejemplo de Preparación 16) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo.
Punto de fusión: 143-144ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,60-2,05 (8H, m), 4,05 (3H, s), 4,86 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,27 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,62 (2H, s).
Ejemplo 58
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridinacetonitrilo (Ejemplo de Preparación 17) y 3,5-dicloro-4-piridincarbaldehído (Ejemplo de Preparación 7), para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo.
Punto de fusión: 137-138ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 1,61-2,12 (8H, m), 3,91 (3H, s), 5,50 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,60 (2H, s).
Ejemplo 59
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 por medio de la utilización de 5-metoxi-4-[2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridinacetonitrilo (Ejemplo de Preparación 18) y 4-formil-2-picolinato de metilo, para obtener de ese modo el compuesto mostrado más abajo.
(Z)-2-[5-metoxi-4-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo (fórmula
(1), donde R^{1} = 2-(4-metil-5-tiazolil)etilo, R^{2} = CH_{3}, R^{3} = CN, R^{4} = H, R^{5} = 2-metoxicarbonil-4-piridilo, y X = O).
Punto de fusión: 161-162ºC
RMN-H^{1} (CDC\ell_{3}) \delta: 2,49 (3H, s), 3,37 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,01 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,32 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,25 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J=1,0, 5,5 Hz), 8,20 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=1,0 Hz), 8,63 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=5,5 Hz).
De un modo similar, también se pueden preparar los siguientes compuestos.
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(2,6-diclorofenil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-6-fenetiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil-2-(5-metoxi-6-(3-fenilpropiloxi)-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Butiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(1-etilpropiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3- (3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(tetrahidro-3-furaniloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3- (3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(exo-2-norborniloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3, 5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-metoxi-6-metoximetiloxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(6-hidroxi-5-metoxipiridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(3-hidroxipropiloxi)-5-metoxi-2-piridil]-1-propenonitrilo
(Z)-3-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3-fluoro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[6-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[6-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-3-(4-piridil)propenonitrilo
4-[(Z)-2-Ciano-2-(6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]piridina N-oxido
4-[(Z)-2-Ciano-2-(6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil)-1-etenil]-3,5-dicloropiridina N-oxido
(Z)-3-(3-Carboxifenil)-2-(6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[6-(2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[6- 2-Indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]-2-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(2-hidroxietiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(4-hidroxibutiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(5-hidroxipentiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(6-Ciclopropilmetiloxi-5-metoxi-2-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(2-piridil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(2-piridon-1-il)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(3-(3-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(3-(4-piridil)propiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(2-(N-morfolin)etiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-[6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(2-Carboxi-4-piridil)-2-[6-(2-indaniloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-(6-ciclopentiloxi-5-metoxi-2-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[5-Metoxi-6-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-2-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(cis-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-metoxi-6-(trans-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(cis-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-(trans-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(2,6-diclorofenil)propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(6-metoxi-5-fenetiloxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(3-fenilpropiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(5-Butiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(1-etilpropiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-1-propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(tetrahidro-3-furaniloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(exo-2-norborniloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(6-metoxi-5-metoximetiloxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-(5-hidroxi-6-metoxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(3-hidroxipropiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(S-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-2-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3-fluoro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-3-(4-piridil)propenonitrilo
4-[(Z)-2-Ciano-2-(5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil)-1-etenil]piridina N-oxido
4-[(Z)-2-Ciano-2-(5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil)-1-etenil]-3,5-dicloropiridina N-oxido
(Z)-3-(3-Carboxifenil)-2-[5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(5-Ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-2-(3-metoxicarbonilfenil)propenonitrilo
(Z)-3-[5-(2-Indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]-2-(4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(2-hidroxietiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(4-hidroxibutiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(5-hidroxipentiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(5-Ciclopropilmetiloxi-6-metoxi-3-piridil)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(2-(2-piridil)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(2-(2-piridon-l-il)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(3-(3-piridil)propiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(3-(4-piridil)propiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-[2-(N-morfolino)etiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-[5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(2-Carboxi-4-piridil)-2-[5-(2-indaniloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-2-(3-Carboxifenil)-3-(5-ciclopentiloxi-6-metoxi-3-piridil)propenonitrilo
(Z)-2-[6-Metoxi-5-(2-(4-metil-5-tiazolil)etiloxi)-3-piridil]-3-(2-metoxicarbonil-4-piridil)propenonitrilo
(Z)-3-(3,S-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(cis-3-TBS-oxi)ciclopentiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[6-metoxi-5-(trans-3-(TBS-oxi)ciclopentiloxi)-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(cis-(3-hidroxi)ciclopentiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
(Z)-3-(3,5-Dicloro-4-piridil)-2-[5-(trans-(3-hidroxi)-ciclopentiloxi)-6-metoxi-3-piridil]propenonitrilo
Ejemplo de Ensayo 1
Ensayo de la Actividad Inhibidora de PDE
Se aislaron una variedad de isozimas de PDE de tejido humano mostradas más abajo y se purificaron según el método descrito en la literatura.
PDE III Plaquetas humanas
H. Hidaka, y col., Bioph. Bioch. Acta, (1.976), 429, p. 485
P. Grant, y col., Biochemistry, (1.984), 23, p.1801
PDE IV Linfoma histocítico humano (U-937)
T. Torphy, y col., J. Pharm. Exp. Ther., (1.992), 263, p. 1195
M. DiSanto, y col., BBRC, (1.993), 197, p. 1126
PDE V Plaquetas humanas
H. Hidaka, y col., Bioph. Bioch. Acta, (1.976), 429, p. 485
P. Grant, y col., Biochemistry, (1.984), 23, p.1801
C.D. Nicholson, y col., Trends Pharmacol. Sci., (1.991), 12, p. 19.
La actividad de la PDE fue determinada por medio de la utilización de un método de análisis de dos etapas modificado descrito por Hidaka y col. (Bioph. Bioch. Acta., (1.976), 429, p. 485).
Brevemente, se hidrolizan AMPc[H^{3}] y GMPc[H^{3}] por medio de sus respectivas isozimas para formar 5'-AMP[H^{3}] y 5'-GMP[H^{3}], respectivamente. Con posterioridad, se transforman 5'-AMP[H^{3}] y 5'-GMP[H^{3}] en adenosina[H^{3}] y guanosina[H^{3}], respectivamente, debido a la acción de las nucleotidasas. El AMPc[H^{3}] y el GMPc[H^{3}] que no han reaccionado se eliminan, haciendo que se unan a una resina de intercambio iónico, y se cuenta la cantidad de adenosina[H^{3}] y guanosina[H^{3}] eluida en un contador de centelleo en líquido.
La solución de enzima diluida contiene Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 5 mM, y 50 \mug de seralbúmina bovina, donde las concentraciones representan concentraciones finales. La concentración de sustrato es 1 \muM. La concentración de cada compuesto de ensayo varía entre 0,1 nM y 100 \muM. Cada muestra de ensayo se incuba durante 20 minutos a 30ºC, y la reacción termina hirviendo durante 2 minutos. La reacción de la nucleotidasa fue inducida añadiendo nucleotidasa de veneno de serpiente a la mezcla de reacción descrita antes e incubando la mezcla resultante durante 20 minutos a 30ºC.
Los valores de la CI_{50} de los compuestos de ensayo fueron obtenidos a partir de las curvas de concentración-reacción en el intervalo de concentración de 0,1 nM a 100 \muM.
TABLA 1 Actividad inhibidora de la PDE
Compuesto PDE III PDE IV PDE V
CI_{50} (\muM) CI_{50} (\muM) CI_{50} (\muM)
Ejemplo 1 10 0,0026 >100
Ejemplo 14 >100 0,0059 5,6
Ejemplo 15 91 0,0048 56
Ejemplo 16 15 0,015 31
Ejemplo 17 >100 0,036 >100
Ejemplo 18 18 0,036 12
Ejemplo 19 >100 0,00065 >100
Ejemplo 20 56 0,011 >100
Rolipram >100 5,0 >100
Ejemplo de Ensayo 2
Ensayo de Inhibición de la Producción de TNF-\alpha
Se inocularon células pro-monocíticas humanas (células U 937, 1 x 10^{6} células/400 \mul) sobre una placa de cultivo de 24 pocillos. Mediante la utilización de un líquido de cultivo RPMI 1640 (suplementado con FCS al 10%) conteniendo PMA 50 nM, se incubaron las células durante 72 horas, para inducir de ese modo la diferenciación en monocito/macrófago (ver Sarkiz Daniel-Issakani, Allem M. Spiegel y Berta Strulovici (1.989), J. Biol. Chem. 264, p20240-20247). Con posterioridad, el sobrenadante del cultivo se descartó, y se añadió líquido de cultivo RPMI 1640 (suplementado con FCS al 10%) conteniendo 10 ng/ml de LPS (lipopolisacárido; E. coli, 0111:B4). Cada compuesto fue añadido una hora antes del tratamiento con LPS, con el fin de alcanzar concentraciones de 100 \muM, 10 \muM, 1 \muM, y 0,1 \muM. Seis horas después de la adición de LPS, se midió la cantidad de TNF-\alpha producido en el sobrenadante mediante la utilización de un estuche de ELISA para TNF-\alpha humano (Amersham, código RPN 2758). Para las respectivas dosis de cada compuesto, se calculó el % de control, donde la cantidad de TNF-\alpha producido cuando se realizaba el tratamiento con LPS y el compuesto no era añadido se consideraba como el 100%. Adicionalmente, basándose en las curvas de regresión primaria, se calcularon los valores de la CI_{50} en términos de la actividad inhibidora de la producción de TNF-\alpha para los respectivos compuestos.
TABLA 2 Inhibición de la Producción de TNF-\alpha
Compuesto CI_{50} (\muM)
Ejemplo 1 10,2
Ejemplo 4 7,6
Ejemplo 10 10
Ejemplo 11 5,5
Ejemplo 16 13,1
Ejemplo 19 2,9
Ejemplo 20 7,1
TABLA 2 (continuación)
Compuesto CI_{50} (\muM)
Ejemplo 21 13,3
Rolipram 100
Ejemplo de Preparación 1
Tabletas
Compuesto del Ejemplo 1 50 mg
Celulosa cristalina 50 mg
Lactosa 50 mg
Hidroxipropilcelulosa 18 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total 170 mg
Se prepararon tabletas que tenían cada una la composición anterior mediante el método habitual. Si fuera necesario, estas tabletas pueden ser elaboradas en tabletas revestidas de azúcar o tabletas revestidas con película.
Ejemplo de Preparación 2
Cápsulas
Compuesto del Ejemplo 1 50 mg
Ácido silícico ligero anhidro 25 mg
Lactosa 100 mg
Almidón 50 mg
Talco 25 mg
Total 250 mg
Se cargaron los ingredientes anteriores en cápsulas del Núm. 1, para preparar de ese modo preparaciones en cápsulas.
Ejemplo de Preparación 3
Gránulos
Compuesto del Ejemplo 1 50 mg
Lactosa 600 mg
Almidón de maíz 200 mg
Carboximetilcelulosa-Na 20 mg
Hidroxipropilcelulosa 130 mg
Total 1.000 mg
Se prepararon gránulos de la composición anterior utilizando el método habitual.
\newpage
Ejemplo de Preparación 4
Polvo
Compuesto del Ejemplo 1 50 mg
Ácido silícico ligero anhidro 20 mg
Carbonato de calcio precipitado 10 mg
Lactosa 250 mg
Almidón 70 mg
Total 400 mg
Se preparó un producto en polvo que tenía la composición anterior utilizando el método habitual.
Ejemplo de Preparación 5
Inyectables
Compuesto del Ejemplo 19 5 mg
Aceite de ricino hidrogenado 85 mg
Propilenglicol 60 mg
Glucosa 50 mg
Agua destilada para inyectables Cantidad adecuada
Total 1 ml en total
Se preparó un inyectable que tenía la composición anterior mediante el método habitual.
Ejemplo de Preparación 6
Infusión para goteo intravenoso
Compuesto del Ejemplo 19 50 mg
Glucosa 5 g
Anhidrato de Na_{2}HPO_{4} 10 mg
Ácido cítrico 14,5 mg
Agua destilada para inyectables Cantidad adecuada
Total 100 ml en total
Se preparó una infusión para goteo intravenoso por mediante el método habitual.
Aplicabilidad industrial
El derivado de vinilpiridina sustituido de la presente invención está dotado de una actividad inhibidora de la PDE IV selectiva, y una potente actividad inhibidora de la producción de TNF-\alpha. De este modo, los fármacos diseñados basándose en la actividad inhibidora de PDE IV selectiva son útiles para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo el asma inmediata o retardada; las alergias tales como hipersensibilidad de las vías respiratorias y otras alergias resultantes de la inhibición de la activación de las células sanguíneas inflamatorias tales como los eosinocitos; las enfermedades autoinmunes tales como la atopía y el reumatismo; la depresión asociada con la alteración del metabolismo del cerebro; el infarto cerebral; la demencia senil; y las alteraciones de la memoria asociadas con la enfermedad de Parkinson. Asimismo, los fármacos diseñados basándose en la actividad inhibidora de la producción de TNF-\alpha son útiles para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo el reumatismo, la osteoporosis, la diabetes de tipo I y de tipo II, los cánceres, las infecciones por HIV, el SIDA, y el choque causado por las toxinas intracelulares. Por otra parte, puesto que los compuestos de la presente invención tienen tanto una acción inhibidora de la PDE IV selectiva como una acción inhibidora de la producción de TNF-\alpha, son útiles para la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.

Claims (10)

1. Un derivado de vinilpiridina sustituido representado por la siguiente fórmula (1):
8
donde
R^{1} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo lineal, ramificado, cíclico, cíclico-lineal, o cíclico ramificado,
un grupo alquenilo lineal, ramificado o cíclico,
un grupo hidroxialquilo que puede tener
un sustituyente seleccionado entre
uno o más grupos hidroxi que pueden estar sustituidos con
un grupo alcoxicarbonilo,
un grupo acilo, o
un grupo TBS (t-butildimetilsililo),
un grupo alcoxialquilo,
un grupo alcoxicarbonilalquilo,
un grupo alcoxialcoxialquilo,
un grupo aminoalquilo que puede tener
un sustituyente seleccionado entre
un grupo alcoxicarbonilo,
un grupo acilo,
un grupo heterocíclico saturado que puede tener
un sustituyente seleccionado entre 1-3 grupos seleccionados entre
hidroxi,
halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
ciano, y
nitro,
un grupo aralquilo que puede tener
un sustituyente seleccionado entre uno o más
grupos metoxi,
grupos alcoxicarbonilo, o
grupos alquilendioxi
en posición o-, m-, y/o p-,
un grupo benzocicloalquilo que puede tener
un sustituyente seleccionado entre 1-3 grupos seleccionados entre
hidroxi,
halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
ciano, y
nitro, o
un grupo alquilo que tiene un grupo heterocíclico que puede tener
un sustituyente seleccionado entre 1-3 grupos seleccionados entre
hidroxi,
halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
ciano, y
nitro;
R^{2} representa un grupo alquilo;
R^{3} representa
un grupo nitrilo,
un grupo carboxilo, o
un grupo alcoxicarbonilo y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
R^{5} representa
un grupo arilo monocíclico o de anillo condensado que puede tener
1-3 sustituyentes seleccionados entre
halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
carboxilo,
ciano, y
nitro
o
un grupo heteroarilo monocíclico o de anillo condensado que puede tener
1-3 sustituyentes seleccionados entre
halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
halogenoalquilo C_{1}-C_{6},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},
carboxilo,
ciano, y
nitro;
X representa
un átomo de oxígeno o
un átomo de azufre; y
uno de Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} representa un átomo de nitrógeno y los otros dos representan CH;
así como una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo.
2. Un fármaco que contiene como ingrediente activo un derivado de vinilpiridina sustituido como se describe en la Reivindicación 1, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo.
3. El fármaco según la Reivindicación 2, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
4. El fármaco según la Reivindicación 2, que es un agente inhibidor de la producción del factor de necrosis tumoral \alpha.
5. El fármaco según la Reivindicación 2, que es un agente preventivo o terapéutico para enfermedades basadas en la fosfodiesterasa IV y/o el factor de necrosis tumoral \alpha.
6. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de vinilpiridina sustituido como se describe en la Reivindicación 1, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un derivado de vinilpiridina sustituido como se describe en la Reivindicación 1, una sal del mismo, un hidrato del mismo, o un N-oxido del mismo para la fabricación de un medicamento.
8. El uso según la Reivindicación 7, donde el medicamento es para la prevención y el tratamiento de una enfermedad causada por la intensificación de la actividad de la fosfodiesterasa IV.
\newpage
9. El uso según la Reivindicación 7, donde el medicamento es para la prevención y el tratamiento de una enfermedad causada por la producción del factor de necrosis tumoral \alpha.
10. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el medicamento es para la prevención o el tratamiento del asma intermedia o retardada; las alergias tales como la alergia por hipersensibilidad de las vías respiratorias y otras alergias resultantes de la inhibición de la activación de las células sanguíneas inflamatorias tales como los eosinocitos; las enfermedades autoinmunes tales como la atopía y el reumatismo; la depresión asociada con la alteración del metabolismo del cerebro; el infarto cerebral; la demencia senil; y las alteraciones de la memoria asociadas con la enfermedad de Parkinson; el reumatismo, la osteoporosis, la diabetes de tipo I y de tipo II, los cánceres, las infecciones por HIV, el SIDA, el choque causado por las toxinas intracelulares; y las enfermedades inflamatorias y las enfermedades autoinmunes.
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