ES2216852T3 - Compuestos de 2-adamantanometanamina destinados para el tratamiento de anomalias de la transmision glutamatergica. - Google Patents
Compuestos de 2-adamantanometanamina destinados para el tratamiento de anomalias de la transmision glutamatergica.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de **fórmula** donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que cuando R1 a R4 y R6 son hidrógeno, R5 no se selecciona entre CH2CH2NHSO2CH3, CH2CH2NHSO2CF3 y metilo sustituido con SO2NH2, SO3H, PO3H2, CONHOH o un grupo heterocíclico seleccionado entre en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado en el cual el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato se selecciona beneficiosamente entre apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía de by-pass de la arteria coronaria, neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión espinal traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Pick, enfermedad corporal de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteínas priónicas, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia por infartos múltiples, demencia vascular, demencia pugilans, dependencia de fármacos, síndrome de abstinencia del alcohol, síndrome de abstinencia de opiáceos, enfermedades de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico, neuropatía diabéticas, epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de múltiples sistemas, parálisis suprarrenal progresiva, ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, alteración por déficit de atención, atrofia olivo-ponto-cerebelar, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del comportamiento, alteraciones de control de impulsos, pre-eclampsia, síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica, anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en agua dulce y descompresión.
Description
Compuesto de
2-adamantanometanamina destinados para el
tratamiento de anomalías de la transmisión glutamatérgica.
La presente invención se refiere a compuestos y
composiciones para su uso en el tratamiento de estados asociados
generalmente con anomalías en la transmisión glutamatérgica.
La transmisión excitatoria subyacente a las
funciones cerebrales depende principalmente (aproximadamente el 80
por ciento) de la acción del glutamato y otros neurotransmisores
afines de los receptores específicos activados por los aminoácidos
excitatorios. Estos receptores se dividen en diversas categorías,
una de las cuales es el receptor de glutamato específicamente
sensible al agonista
N-metil-D-aspartato
(el receptor de NMDA). Los subtipos de receptores de NMDA son
expresados ubicuamente en cerebro de mamífero y tienen propiedades
únicas esenciales para su papel en la función y plasticidad
sináptica. En vista del papel central de estos receptores en la
función normal del sistema nervioso central, se han realizado
numerosas sugerencias en cuanto a la utilidad de los fármacos que
actúan en este receptor para modular los procedimientos esenciales
para las diversas enfermedades. El receptor de NMDA ha sido
estudiado con particular interés en relación con su aparente
implicación en la patofisiología de las enfermedades
neurodegenerativas.
Los antagonistas no competitivos de este receptor
deben ser particularmente ventajosos en el tratamiento de
enfermedades puesto que tales compuestos tendrían una actividad que
no debe ser superada por los niveles elevados de agonistas
endógenos y actuarían igualmente bien independientemente del
agonista endógeno que activara el receptor. Esto es importante
puesto que pueden existir elevados niveles de glutamato endógeno en
ciertos procesos patológicos y existe una variedad de agonistas
endógenos diferentes que pueden actuar a través de una variedad de
sitios de unión al agonista moduladores específicos sobre el
receptor.
Han sido descritos numerosos antagonistas de NMDA
que funcionan uniéndose al canal del ión del receptor de NMDA. La
ventaja de los bloqueadores del canal es que funcionan sólo sobre
el canal "abierto" y por lo tanto no afectan a los receptores
no activados. Además son eficaces con independencia del mecanismo de
estimulación del receptor y su efecto no resultará disminuido por
grandes concentraciones de agonista endógeno.
Dado que el receptor de NMDA juega un papel
principal en la función del sistema nervioso central normal, no es
sorprendente que ciertos fármacos que actúan bloqueando o
ejerciendo un efecto antagónico sobre la función de este receptor
afecten a la función normal del cerebro. Esto puede ser manifestado
en forma de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central
tal como alucinaciones, confusión, paranoia, agresividad,
agitación, y catatonia. Estos efectos secundarios pueden ser
descritos como un estado psicótico y los fármacos que los inducen
son conocidos como antagonistas de NMDA psicotomiméticos. Tales
efectos secundarios limitan la utilidad de estos compuestos en el
tratamiento de enfermedades. Los antagonistas del receptor de NMDA
que tienen eficacia en el tratamiento de las alteraciones del
sistema nervioso central pero sin tales efectos secundarios
psicotomiméticos tendrían una clara ventaja terapéutica. Así, en
vista del papel crucial desempeñado por el receptor de NMDA en el
progreso o la expresión de la patología o el proceso de la
enfermedad, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos
para el tratamiento de las alteraciones del sistema nervioso
central que modulan la actividad del receptor de NMDA pero que son
bien tolerados en el sentido de tener una propensión notablemente
reducida a inducir efectos secundarios psicotomiméticos.
La presente invención tiene que ver concretamente
con el tratamiento de las alteraciones neurodegenerativas. Existe
una colección importante de datos que sugieren que una
sobre-activación patológica excitotóxica o
excitotóxica lenta del receptor de NMDA induce la muerte de las
neuronas en una variedad de alteraciones tales como el ataque
isquémico, otras formas de lesión hipóxica, lesión cerebral
hemorrágica, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington y otras
enfermedades de demencia. Existe por tanto una clara evidencia de
que el antagonismo del receptor de NMDA reducirá o evitará la
neurodegeneración que subyace al proceso de enfermedad en estas
afecciones y afecciones relacionadas. Asimismo existe evidencia que
sugiere que un compuesto bien tolerado permitirá un tratamiento
sintomático eficaz de las manifestaciones del proceso de enfermedad
en estas alteraciones así como reducirá el proceso de
neurodegeneración subyacente primario. Asimismo, se sabe que las
alteraciones descritas previamente que implican una
neurodegeneración aguda tienen elevaciones de la liberación de
glutamato más largas de lo esperado y por consiguiente requieren un
tratamiento con antagonistas de NMDA más largos de lo esperado.
Existiría por lo tanto una ventaja terapéutica para los nuevos
fármacos que son bien tolerados y que por lo tanto pueden ser
administrados crónicamente.
La literatura publicada contiene referencias a un
número de compuestos y clases de compuestos que se pretende que
sean útiles como antagonistas de NMDA.
Los compuestos Amantadine y Memantine y agentes
anti-virales relacionados han sido conocidos
durante muchos años.
Se han presentado solicitudes de patente
dirigidas al uso de Memantine en el tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson en los 70 y como antagonista de NMDA en 1.990 (ver
EP-A-0392059 y
US-A-5061703). Además, en la
solicitud de Patente Internacional WO94/05275 se propone el uso de
Amantadine y compuestos relacionados tales como Memantine en el
tratamiento y la prevención de la degeneración neuronal mediada por
el receptor de NMDA a largo plazo, no isquémica. Se observó un
incremento de la afinidad para el receptor de NMDA debido a la
sustitución del anillo de adamantano del Amantadine por grupos
alquilo y fue publicado por Kornhuber y col. (Eur. J. Pharmacol.,
1.991, 206, 297-300). Las relaciones
estructura-afinidad referentes a las
1-(adamantil)alcanaminas fueron referidas por Kroemer y col.
(J. Med. Chem., 1.998, 41, 393-400), por
Parsons y col. (Neuropharmacology, 1.995, 34,
1239-1258) y por Fytas y col. (Il Farmaco, 1.994,
49, 641-647).
Como se ha tratado antes, se observan efectos
secundarios psicotomiméticos durante el uso de numerosos
bloqueadores del canal de NMDA bien conocidos y por lo tanto será
una considerable ventaja identificar antagonistas clínicamente bien
tolerados en los que tales efectos secundarios estén minimizados.
Porter y Greenamyre (J. Neurochem. 1.995, 64,
614-623; incorporado aquí como referencia)
demostraron que los bloqueadores del canal de NMDA bien tolerados y
psicotomiméticos podían ser diferenciados basándose en sus
afinidades relativas hacia los receptores de prosencéfalo y
cerebelares independientemente de sus afinidades absolutas. Para los
compuestos bien tolerados se observa una selectividad de los
receptores de NMDA cerebelares sobre los receptores de NMDA del
prosencéfalo. La base de esta observación puede estar relacionada
con diferentes poblaciones de subtipos de receptores de NMDA en
estas regiones del cerebro.
El uso de numerosos antagonistas de NMDA
conocidos tales como Dizocilpine, PCP, Cerestat y Ketamine da lugar
a numerosos efectos secundarios que vuelven inadecuados estos
compuestos para su uso en el tratamiento. En particular, la
administración de compuestos está asociada con alteraciones
perceptivas y cognitivas de una clase que se asemeja a los estados
psicóticos de origen natural.
Además, los efectos secundarios perceptivos y
cognitivos de los compuestos se vuelven más pronunciados tras el
comienzo de la pubertad y la maduración sexual, y estos compuestos
son por lo tanto particularmente poco adecuados para el tratamiento
de adultos. Este cambio en el desarrollo ha sido demostrado
empíricamente tanto en animales experimentales como en humanos, y
tiene su paralelo en animales experimentales por hipermetabolismo
cerebral.
En resumen, existe la necesidad de un antagonista
de NMDA que sea bien tolerado y no de lugar a los efectos
secundarios asociados con los antagonistas de NMDA investigados
clínicamente anteriores.
Se ha encontrado que numerosos compuestos
muestran afinidad por el receptor de NMDA y son útiles en el
tratamiento de los estados asociados generalmente con las anomalías
en la transmisión glutamatérgica tales como la apoplejía, la lesión
cerebral traumática y las enfermedades neurodegenerativas tales
como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Asimismo se ha
encontrado que los compuestos tienen una proporción
sorprendentemente favorable de afinidad de unión al córtex con
respecto al cerebelo lo que indica que estos compuestos serían bien
tolerados in vivo.
Según la presente invención se proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (1):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}
y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo y arilo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
con la condición de que cuando R_{1} a R_{4} y R_{6} son
hidrógeno, R_{5} no se selecciona entre
CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CF_{3} y metilo sustituido con
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CONHOH o un grupo
heterocíclico seleccionado
entre
en la fabricación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de un estado en el cual el antagonismo del
receptor de
N-metil-D-aspartato
se selecciona beneficiosamente entre apoplejía isquémica, apoplejía
hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía
de by-pass de la arteria coronaria, neurocirugía,
lesión cerebral traumática, lesión espinal traumática, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington,
enfermedad de Pick, enfermedad corporal de Lewy, demencia senil,
encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteínas
priónicas, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia
por infartos múltiples, demencia vascular, demencia pugilans,
dependencia de fármacos, síndrome de abstinencia del alcohol,
síndrome de abstinencia de opiáceos, enfermedades de las neuronas
motoras, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico, neuropatía
diabéticas, epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de múltiples
sistemas, parálisis suprarrenal progresiva, ataxia de Friedrich,
autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, alteración por
déficit de atención, atrofia
olivo-ponto-cerebelar, parálisis
cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía
periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada
cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración
bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del
comportamiento, alteraciones de control de impulsos, preeclampsia,
síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica,
anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de
ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en
agua dulce y
descompresión.
Según se utiliza aquí, el término "alquilo"
representa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado,
cíclico o acíclico, saturado o insaturado (v.g., alquenilo o
alquinilo) que puede estar sustituido o no sustituido. Cuando es
cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{3} a C_{12},
más preferiblemente C_{5} a C_{10}, más preferiblemente C_{5}
a C_{7}. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente
C_{1} a C_{10}, más preferiblemente C_{1} a C_{6}, más
preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o
isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o
t-butilo o pentilo (incluyendo
n-pentilo e iso-pentilo), más
preferiblemente metilo. Se apreciará por lo tanto que el término
"alquilo" según se utiliza aquí incluye alquilo (ramificado o
no ramificado), alquilo sustituido (ramificado o no ramificado),
alquenilo (ramificado o no ramificado), alquenilo sustituido
(ramificado o no ramificado), alquinilo (ramificado o no
ramificado), alquinilo sustituido (ramificado o no ramificado),
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo
sustituido.
Según se utiliza aquí, el término "arilo"
representa un grupo aromático carbocíclico sustituido o no
sustituido, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido que contiene uno o más, preferiblemente
un, heteroátomo, tal como piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo,
quinolilo, quinazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo,
benzisoxazolilo y benzisotiazolilo. En una realización, el grupo
arilo comprende fenilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar
sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, habrá
generalmente de 1 a 3 sustituyentes presentes, preferiblemente 1
sustituyente. Entre los sustituyentes se pueden incluir:
grupos que contienen carbono tales
como
alquilo, | |
arilo, | |
arilaquilo | (v.g. fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido); |
átomos de halógeno y grupos que contienen
halógeno tales
como
haloalquilo | (v.g. trifluorometilo); |
grupos que contienen oxígeno tales
como
alcoholes | (v.g. hidroxi, hidroxialquilo, aril-(hidroxi)alquilo), |
éteres | (v.g. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo), |
aldehídos | (v.g. carboxaldehído), |
cetonas | \begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. alquilcarbonilo, alquilcarbonil-alquilo, arilcarbonilo, arilalquil-carbonilo, arilcarbonilalquilo),\end{minipage} |
ácidos | (v.g. carboxi, carboxialquilo), |
derivados de ácidos tales como ésteres | |
(v.g. alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo, alquilcarboniloxi, alquil-carboniloxialquilo), | |
amidas | \begin{minipage}[t]{135mm}(v.g. aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo, mono- o di-alquilaminocarbonil-alquilo, arilaminocarbonilo),\end{minipage} |
carbamatos | \begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. alcoxicarbonilamino, ariloxi-carbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilami-nocarboniloxi, arilamino-carboniloxi), y\end{minipage} |
ureas | (v.g. mono- o di-alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); |
grupos que contienen nitrógeno tales
como
aminas | (v.g. amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilamino-alquilo), |
azidas, | |
nitrilo | (v.g. ciano, cianoalquilo), |
nitro; |
grupos que contienen azufre tales
como
tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas | |
\begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. alquiltio, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinil-alquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);\end{minipage} |
y grupos heterocíclicos que contienen uno o más,
preferiblemente un,
heteroátomo,
\begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidro-furanilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxoindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, indolizinilo, benzo-piranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).\end{minipage} |
Según se utiliza aquí, el término "alcoxi"
representa alquil-O- y "alcoílo" representa
alquil-CO donde alquilo se define como antes.
Según se utiliza aquí, el término "halógeno"
representa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente
un radical flúor, cloro o bromo.
Según se utiliza aquí el término "estados
asociados generalmente con anomalías en la transmisión
glutamatérgica" incluye principalmente apoplejía isquémica,
apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural,
cirugía de by-pass de la arteria coronaria,
neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión espinal
traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Hungtington, enfermedad de Pick, enfermedad corporal
de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes,
neurotoxicidad inducida por proteínas priónicas, asfixia perinatal,
enfermedad desmielinizante, demencia por infartos múltiples,
demencia vascular, demencia pugilans, dependencia de fármacos,
síndrome de abstinencia del alcohol, síndrome de abstinencia de
opiáceos, enfermedades de las neuronas motoras, esclerosis múltiple,
dolor agudo y crónico incluyendo dolor neuropático, dolor por
cáncer, neuralgia trifeminal, migraña, hiperalgesia primaria y
secundaria, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, tabes dorsal,
folor fantasma de las extremidades, dolor por lesión de la médula
espinal, dolor central, dolor post-herpético, dolor
por HIV y neuropatía diabética. Además, en el término también se
incluyen las siguientes afecciones: epilepsia, demencia por SIDA,
atrofia de múltiples sistemas, parálisis suprarrenal progresiva,
ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis
tuberosa, alteración por déficit de atención, atrofia
olivo-ponto-cerebelar, parálisis
cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía
periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada
cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración
bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del
comportamiento, alteraciones de control de impulsos, preeclampsia,
síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica,
anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de
ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en
agua dulce y descompresión.
Según se utiliza aquí, en el término
"tratamiento" se incluye el tratamiento profiláctico.
Según se utiliza aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" representa cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (1). Las sales
pueden ser preparadas a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos. Entre tales ácidos se incluyen los ácidos acético,
bencenosulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico,
dicloroacético, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico,
málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico,
pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares. Son particularmente
preferidos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
fumárico, succínico, metanosulfónico y sulfúrico, y es muy
particularmente preferida la sal hidrocloruro.
Los compuestos de fórmula (1) pueden existir en
numerosas formas diastereoisoméricos y/o enantioméricas. La
referencia en la presente memoria a un "compuesto de fórmula
(1)" es una referencia a todas las formas estereoisoméricas del
compuesto y se incluye una referencia a los estereoisómeros no
separados en una mezcla, racémica o no racémica, y a cada
estereosiómero en su forma ópticamente pura.
Los compuestos de la presente invención son
activos como antagonistas de NMDA y son bien tolerados ya que los
efectos secundarios están minimizados. Los datos experimentales se
muestran en la Tabla 1.
En los compuestos de fórmula (1), preferiblemente
uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno. En una realización preferida de la presente invención,
uno o ambos de R_{1} y R_{2} son hidrógeno. En una realización
preferida adicional, uno o ambos de R_{3} y R_{4} son
hidrógeno. En una realización preferida adicional R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, y R_{6} son todos hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (1), preferiblemente
R_{5} es alquilo o arilo, más preferiblemente R_{5} es
arilo.
Cuando R_{5} es alquilo, preferiblemente
R_{5} es un radical hidrocarbilo acíclico, preferiblemente
saturado, preferiblemente no ramificado y preferiblemente no
sustituido. En una realización, R_{5} es alquilo sustituido con
un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido,
preferiblemente un grupo fenilo, o un grupo heteroaromático
sustituido o no sustituido que contiene 1 ó 2, preferiblemente 1,
heteroátomo y preferiblemente un grupo tienilo, piridilo o
furanilo.
Cuando R_{5} es arilo, preferiblemente R_{5}
es un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido o un
grupo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 ó 2
heteroátomos, preferiblemente un heteroátomo. Más preferiblemente,
R_{5} es un grupo aromático carbocíclico, preferiblemente fenilo,
sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, R_{5} está
preferiblemente mono-sustituido. Cuando R_{5} es
un grupo fenilo mono-sustituido, el sustituyente
está preferiblemente en posición meta o para, y más preferiblemente
en posición meta, del fenilo con respecto al grupo adamantano. Los
sustituyentes preferidos se seleccionan entre alquilo C_{1} a
C_{4}, preferiblemente metilo y etilo; halógeno, preferiblemente
flúor y cloro; alcoxi, preferiblemente metoxi; y haloalquilo,
preferiblemente trifluorometilo. Preferiblemente R_{5} se
selecciona entre fenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo y 3-etilfenilo. Más
preferiblemente R_{5} se selecciona entre
3-metilfenilo y 3-etilfenilo. Muy
preferiblemente R_{5} es 3-metilfenilo. En una
realización en la que R_{5} es un grupo heteroaromático, se
prefiere seleccionar R_{5} entre los grupos tienilo, piridilo
yfuranilo, muy preferiblemente tienilo, sustituido o no
sustituido.
En una realización de la invención, los
compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de
aquellos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6}
son hidrógeno y R_{5} es o bien alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con sulfonamida, amida,
ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido hidroxámico o un grupo
heterocíclico o R_{5} es un grupo heterocíclico, concretamente
cuando dicho grupo heterocíclico es un grupo heteroaromático, y
particularmente cuando el grupo heterocíclico contiene 3 o más
heteroátomos.
En una realización adicional de la invención, los
compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de
aquellos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6}
son hidrógeno y R_{5} comprende un grupo que es una sulfonamida,
amida, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido hidroxámico o un
grupo heterocíclico, concretamente donde dicho grupo heterocíclico
es un grupo heteroaromático, y concretamente donde dicho grupo
heterocíclico contiene 3 o más
heteroátomos.
heteroátomos.
En una realización alternativa de la invención,
los compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de
aquello en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno y R_{5} no se selecciona entre
CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}
CF_{3} y metilo sustituido con SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CONHOH o un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-tioxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo. En una realización alternativa adicional de la invención, los compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de aquellos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} comprende un grupo que es una sulfonamida, amida, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido hidroxámico o un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-tioxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo.
CF_{3} y metilo sustituido con SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CONHOH o un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-tioxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo. En una realización alternativa adicional de la invención, los compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de aquellos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} comprende un grupo que es una sulfonamida, amida, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido hidroxámico o un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-tioxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo.
Son particularmente preferidos los compuestos
2-(3-etilfenil)-2-adamantanometanamina,
2-(3-metilfenil)-2-adamantanometanamina,
2-fenil-2-adamantanometanamina
y
2-(4-metilfenil)-2-adamantanometanamina,
y las sales hidrocloruro de los mismos.
La presente invención también proporciona, para
su uso en terapia, un compuesto de fórmula (1) como se ha definido
antes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
distintos de los compuestos en los que R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno y uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno,
metilo o bencilo y uno de R_{1} y R_{2} es un grupo metilo,
etilo o propilo sustituido, y distintos de los compuestos en los
que R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{3} y
R_{4} se seleccionan entre metilo y aminometilo.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos de
fórmula (1) como se ha definido antes y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, distintos de los compuestos en los que
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{1} y
R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo y
distintos de los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno y R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre alquilo.
En una realización preferida alternativa, la
presente invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos
de fórmula (1) como se definido antes y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde
- (i)
- R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
- (ii)
- R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo; o
- (iii)
- R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
- (iv)
- R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquilo.
En una realización preferida adicional, la
presente invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos
de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_{5} y R_{6}
se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo.
En una realización particularmente preferida, la
presente invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos
de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_{5} se
selecciona entre alquilo y arilo.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_{5} se
selecciona entre alquilo y arilo, con la condición de que cuando
R_{1} y R_{2} son metilo y R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno, R_{5} no es hidroximetilo.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un método para preparar compuestos de
fórmula (1) como se a definido antes donde R_{5} se selecciona
entre alquilo y arilo, distintos de los compuestos en los que
R_{1} y R_{2} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno y R_{5} es hidroximetilo.
Los compuestos de fórmula (1) pueden ser
preparados mediante rutas sintéticas convencionales, por ejemplo
los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
todos hidrógeno pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema
de Reacción 1.
\newpage
Esquema de reacción
1
Las aminas (5) se prepararan mediante reducción
del correspondiente nitrilo (4) mediante métodos normalizados tal
como borano. Los nitrilos (4) se preparan a partir de alcoholes (3)
mediante métodos normalizados tales como TMSCN en presencia de
BF_{3}. Los alcoholes (3) se preparan mediante adición, por
ejemplo, de reactivos de Grignard a las correspondientes
2-adamantanonas (2) que pueden ser asequibles
comercialmente o se sintetizan mediante métodos normalizados.
Los compuestos de fórmula (1) donde R_{1} y/o
R_{2} son alquilo pueden ser preparados a partir de aminas (5)
mediante métodos normalizados incluyendo alquilación, alquilación
reductiva y acilación/reducción.
Los compuestos de fórmula (1) en los que R_{1}
y/o R_{2} son arilo pueden ser preparados a partir de las aminas
(5) mediante métodos normalizados tales como acoplamiento a haluros
de arilo catalizado por paladio.
Los compuestos de fórmula (1) en los que R_{3}
y/o R_{4} son alquilo o arilo pueden ser preparados a partir de
los nitrilos (4) mediante métodos normalizados tales como la
adición de aniones alquílicos o arílicos metalados.
Los compuestos de fórmula (1) en los que R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} no son todos hidrógeno también pueden
ser preparados como se ilustra en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción
2
Las aminas (6) en las que R_{3} es alquilo o
arilo pueden ser preparadas a partir de los nitrilos (4) mediante
métodos normalizados tales como la adición de un anión alquílico o
arílico metalado seguido de reducción.
Las aminas (8) en las que R_{3} es hidrógeno,
alquilo o arilo pueden ser preparadas a partir de las cetonas (7)
mediante métodos normalizados tales como la aminación reductiva.
Las cetonas (7) en las que R_{3} es alquilo o arilo pueden ser
preparadas a partir de los nitrilos (4) mediante métodos
normalizados tales como la adición de un anión alquílico o arílico
metalado seguido de hidrólisis. Las cetonas (7) en las que R_{3}
es hidrógeno pueden ser preparadas a partir de los nitrilos (4)
mediante métodos normalizados tales como la reducción.
Las aminas (10) en las que R_{3} y R_{4} son
alquilo o arilo pueden ser preparadas a partir de las iminas (9)
mediante métodos normalizados tales como la adición de un reactivo
de Grignard. Las aminas (10) pueden ser convertidas en compuestos
adicionales de fórmula (1) como se ha descrito antes. Las iminas (9)
en las que R_{3} es alquilo o arilo y R_{1} es alquilo o arilo
pueden ser preparadas a partir de las cetonas (7) mediante métodos
normalizados tales como el tratamiento con una amina.
Alternativamente las iminas (9) en las que R_{1} es alquilo
pueden ser preparadas a partir de los nitrilos (4) mediante adición
de un anión alquílico o arílico metalado seguido de tratamiento,
por ejemplo, con un haluro de alquilo.
La presente invención proporciona adicionalmente
una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula
(1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (1) puede ser
administrado en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo,
una tableta, cápsula, pelete, solución, suspensión o emulsión
acuosa u oleosa; para uso tópico incluyendo el uso transmucosal y
transdérmico, por ejemplo una crema, pomada, gel, solución o
suspensión acuosa u oleosa, ungüento, parche o emplasto; para uso
nasal, por ejemplo composiciones para sorber por la nariz,
pulverizaciones nasales, polvos nasales o gotas nasales; para uso
vaginal o rectal, por ejemplo supositorios o pesarios; para la
administración mediante inhalación, por ejemplo un polvo finamente
dividido o un aerosol líquido; para uso sub-lingual
o bucal, por ejemplo tabletas o cápsulas para uso ocular, por
ejemplo soluciones acuosas estériles o pomadas esteriles; o para
uso parenteral (incluyendo intravenoso, subcutáneo, intramuscular,
intravascular o infusión), por ejemplo soluciones, suspensiones o
emulsiones acuosas u oleosas estériles, o formulaciones inyectables
de depósito. En general las composiciones anteriores pueden ser
preparadas de una manera convencional utilizando excipientes
convencionales, utilizando mecanismos normalizados, incluyendo
tecnologías de liberación controlada, tales como sistemas basados
en gelatinas, lípidos, depósitos en gel, liposomas y microcápsulas
bien conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica.
Para la administración parenteral, los compuestos
de la invención se proporcionarán generalmente en forma de tabletas
o cápsulas o en forma solución o suspensión acuosa.
Entre las tabletas o peletes para el uso oral se
puede incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes
disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y
conservantes. Entre los diluyentes inertes adecuados se incluyen
carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio,
hidrogenofosfato de calcio, derivados de celulosa, y lactosa, si
bien el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes
disgregantes adecuados. Entre los agentes aglutinantes se pueden
incluir derivados de almidón, gelatina y polivinilpirrolidona, si
bien el agente lubricante, si está presente, será generalmente
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las
tabletas pueden ser formuladas o estar revestidas con un material
tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo o
polímeros de polimetacrilato, derivados de celulosa u otro polímero
farmacéuticamente aceptable, para retrasar la absorción en el tracto
gastrointestinal.
Entre las cápsulas para uso oral se incluyen las
cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se
mezcla con un diluyente sólido, y las cápsulas de gelatina blandas
en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal
como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Para uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención serán
proporcionados generalmente en soluciones o suspensiones o
emulsiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad
apropiados. Entre los vehículos acuosos adecuados se incluyen la
solución de Ringer y el cloruro de sodio isotónico. Entre las
suspensiones acuosas según la invención se pueden incluir agentes
suspensores tales como derivados de celulosa, alginato de sodio,
polivinil-pirrolidona y goma de tragacanto, y un
agente humectante tal como lecitina. Entre los conservantes
adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen
p-hidroxibenzoato de etilo y
n-propilo.
Entre las formulaciones transdérmicas se incluyen
sistemas de penetración en membrana, sistemas de dispersión
adherente multi-lámina y sistemas de dispersión en
matriz. La liberación transdérmica también incluye el uso de
intensificadores del transporte y la penetración en la piel ayudados
eléctricamente y los dispositivos de inyección sin aguja.
La ruta de administración preferida será una
infusión intravenosa, preferiblemente a lo largo de un período de
hasta siete días, o en forma de una formulación oral, o en forma de
una inyección intramuscular vía estilete o en forma de inyección
subcutánea.
Se apreciará que los niveles de dosificación
utilizados pueden variar a lo largo de un intervalo bastante amplio
dependiendo del compuesto utilizado, la gravedad del estado
mostrado por el paciente y el peso corporal del paciente. Sin
embargo, sin compromiso de una definición rígida de las
dosificaciones se puede establecer que una dosis diaria del
constituyente activo (estimado en forma de base libre) es de 100
\mug a 600 mg. Más concretamente los compuestos preferidos se
pueden administrar a una dosis preferida de 50-800
mg diariamente en una sola dosis o en dosis divididas.
La invención se describirá ahora con detalle. Se
apreciará que la invención se describe a modo de ejemplo solamente
y la modificación de detalles se puede realizar sin apartarse del
alcance de la invención.
Una mezcla agitada de virutas de magnesio (0,89
g, 36,6 mmoles) y yodo (catalítico) en THF seco (60 ml) fue tratada
con 3-bromoetilbenceno (5 ml, 36,6 mmoles),
sometida a reflujo durante 3 horas, enfriada a la temperatura
ambiente, tratada con una solución de 2-adamantanona
(5,0 g, 33,3 mmoles) en THF seco (20 ml) y sometida a reflujo
durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se
trató con HCl 3M (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), los
extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron a vacío y se purificaron mediante
cromatografía [SiO_{2}; heptano-EtOAc (9:1)] para
dar el producto (7,84 g, 92%) en forma de un sólido de color
blanco: p.f. 63-65ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 3442, 3281, 2921, 2855, 1604, 1451, 1101, 1043,
1009, 803 y 708; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,23 (3H,
t, J 7,5 Hz), 1,61-1,70 (9H, m), 1,89 (1H, s),
2,38-2,41 (2H, m), 2,56 (2H, s), 2,65 (2H, c, J 7,5
Hz), 3,46 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 7,5 Hz) y
7,24-7,36 (3H, m); Análisis Calculado para
C_{18}H_{24}O: C, 84,32; H, 9,43. Encontrado: C, 84,24; H,
9,28.
Una solución de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
(1,82 g, 7,14 mmoles) en CHCl_{3} seco (5 ml) en argon, se trató
con cianuro de trimetilsililo (1,00 ml, 7,5 mmoles), se enfrió a
0ºC, se trató con eterato de BF_{3} (1,10 ml, 8,57 mmoles), se
dejó templar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
La mezcla se trató con NaHCO_{3} diluido (10 ml), se extrajo con
CHCl_{3} (2 x 10 ml), los extractos combinados se lavaron con agua
(10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío y se
purificaron mediante cromatografía [SiO_{2};
heptano-EtOAc (9:1)] para dar el producto
(1,54 g, 82%) en forma de un sólido incoloro; IR \nu_{max}
(película fina)/cm^{-1} 2922, 2860, 2226, 1604, 1487, 1453, 1105,
799 y 704; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,24 (3H, t, J
7,5 Hz), 1,62-1,65 (2H, m),
1,70-1,82 (5H, m), 1,98-2,04 (3H,
m), 2,45-2,48 (2H, m), 2,66 (2H, c, J 7,5 Hz), 2,79
(2H, s), 7,15 (1H, d, J 7,5 Hz) y 7,25-7,34 (3H, m);
Análisis Calculado para C_{19}H_{23}N: C, 85,99; H, 8,73; N,
5,28. Encontrado: C, 85,85; H, 8,77; N, 5,23.
Una solución de
2-(3-etilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo
(265 mg, 1 mmol) en THF seco (5 ml) en argon fue tratada con
BH_{3} 1-M (3,3 ml, 3,3 mmoles), sometida a
reflujo durante 2 horas a la temperatura ambiente, tratada con HCl
6-M (10 ml), sometida a reflujo durante 0,25 horas,
enfriada a la temperatura ambiente y extraída con CHCl_{3} (2 x
10 ml). Los extractos combinados fueron lavados con agua (2 x 5
ml), secados (MgSO_{4}), concentrados a vacío y purificados
mediante cromatografía [SiO_{2}; EtOAc-MeOH (9:1)]
para dar el compuesto del título (258 mg, 85%) en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 89-90ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3395, 2922, 1603, 1489, 1458, 1376,
1100, 797, 734 y 713; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,19 (3H, d, J 7,5 Hz),
1,41-1,57 (2H, m), 1,60-1,75 (6H,
m), 1,89 (1H, s), 2,06-2,15 (2H, m),
2,46-2,64 (5H, m), 3,05 (2H, s) y
7,02-7,33 (7H, m); Análisis Calculado para
C_{19}H_{28}ClN. 0,2 H_{2}O: C, 73,74; H, 9,25; N, 4,53.
Encontrado: C, 73,90; H, 9,28; N, 4,53.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(3-metilfenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (1,16 g, 66%) aislado en forma de un sólido de
color blanco: p.f. 85-86ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 2858, 2225, 1604, 1455, 1378, 1103,783 y
705; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,63-1,66 (2H, m), 1,76-1,82 (5H,
m), 1,99-2,05 (3H, m), 2,38 (3H, s),
2,45-2,48 (2H, m), 2,78 (2H, s), 7,10 (1H, d, J 8,0
Hz) y 7,26-7,30 (3H, m); Análisis Calculado para
C_{18}H_{21}N: C, 86,01; H, 8,42; N, 5,57. Encontrado: C,
85,82; H, 8,50; N, 5,54.
Esta fue preparada mediante el método del ejemplo
1 utilizando utilizando
2-(3-metilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo
y el compuesto del título (261 mg, 90%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 242-243ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2923, 1591, 1511, 1493, 1457, 1376,
1355, 1130, 1099, 778 y 710; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,52 (2H, d, J 11,5 Hz),
1,64-1,72 (7H, m), 1,89 (1H, s), 2,10 (2H, d, J 11,5
Hz), 2,31 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,06 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7,5
Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,26-7,28
(1H, m) y 7,50 (3H, s ancho); Análisis Calculado para
C_{18}H_{26}ClN: C, 74,08; H, 8,98; N, 4,80. Encontrado: C,
73,97; H, 9,14; N, 4,80.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-fenil-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (900 mg, 97%) aislado en forma de un sólido de
color blanco: p.f. 120-122ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 2852, 2221, 1598, 1494, 1453, 1376, 1363,
1108, 761 y 704; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,65 (2H,
m), 1,73-1,83 (5H, m), 2,04 (3H, m), 2,48 (2H, m),
2,80 (2H, s), 7,32 (1H, m), 7,42 (2H, m) y 7,47 (2H, m); Análisis
Calculado para C_{17}H_{19}N: C, 86,03; H, 8,07; N, 5,90.
Encontrado: C, 85,89; H, 8,15; N, 5,85.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-fenil-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (249 mg, 90%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 253-255ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2920, 1593, 1498, 1458, 1377, 1097,
761 y 698; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,52 (2H, d, J 12,5 Hz),
1,64-1,72 (7H, m), 1,89 (1H, s), 2,10 (2H, d, J
12,5 Hz), 2,48 (3H, s), 3,02 (2H, s), 7,0 (3H, s ancho), 7,23 (1H,
m) y 7,36-7,42 (3H, m); Análisis Calculado para
C_{17}H_{24}ClN: C, 73,49; H, 8,71; N, 5,04. Encontrado: C,
73,73; H, 8,82; N, 5,05.
Esto fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-metilfenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (933 mg, 54%) aislado en forma de un sólido
cristalino de color blanco: p.f. 99-100ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 2855, 2221, 1514, 1453,
1377, 1194, 1100 y 813; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,64 (2H, d, J 13 Hz), 1,76-1,82 (5H, m),
1,99-2,05 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,46 (2H, d, J 13
Hz), 2,77 (2H, s), 7,23 (2H, d, J 8 Hz) y 7,36 (2H, d, J 8 Hz);
Análisis Calculado para C_{18}H_{21}N: C, 86,01; H, 8,42; N,
5,57. Encontrado: C, 86,11; H, 8,48; N, 5,57.
Esto fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-metilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (261 mg, 90%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 261-263ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3408, 3259, 2923, 1603, 1501, 1457,
1377, 1096 y 812; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,48-1,51 (2H, m),
1,63-1,71 (7H, m), 1,88 (1H, s ancho),
2,07-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,48 (2H, m), 3,04
(2H, s), 7,15-7,30 (4H, m) y 7,41 (3H, s ancho);
Análisis Calculado para C_{18}H_{26}ClN.0,85 H_{2}O: C,
70,38; H, 9,09; N, 4,56. Encontrado: C, 70,41; H, 8,87; N,
4,44.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(2-metilfenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el producto (580 mg, 34%) aislado en forma de un sólido de
color blanco: p.f. 80-81ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2922, 2854, 2220, 1487, 1451, 1378, 1365, 762 y
729; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,59-1,77 (6H, m), 1,97-2,03 (4H,
m), 2,51-2,60 (5H, m), 2,90 (2H, s ancho),
7,21-7,26 (3H, m) y 7,40-7,43 (1H,
m); Análisis Calculado para C_{18}H_{21}N: C, 86,01; H, 8,42; N,
5,57. Encontrado: C, 85,97; H, 8,48; N, 5,56.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(2-metilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (174 mg, 60%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 270-271ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 1592, 1487, 1459, 1377, 759 y
733; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6})
1,43 (1H, d, J 12,5 Hz), 1,55-1,76 (7H, m), 1,86
(2H, s), 2,11-2,16 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,69 (1H,
s), 2,83 (1H, s), 2,95 (1H, d, J 12,5 Hz), 3,44 (1H, d, J 13,0 Hz),
6,90 (3H, s ancho) y 7,10-7,34 (4H, m); Análisis
Calculado para C_{18}H_{26}ClN: C, 74,08; H, 8,98; N, 4,80.
Encontrado: C, 74,48; H, 9,07; N, 4,79.
Este se preparó mediante el método del ejemplo 1
utilizando
2-(4-fluorofenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (163 mg, 64%) aislado en forma de un sólido de
color blanco: p.f. 81-82ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 2861, 2223, 1601, 1510, 1502, 1467, 1454,
1242, 1166, 1104 y 835; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,62-1,65 (2H, m), 1,74 (5H, s),
1,97-2,03 (3H, m), 2,44 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,73
(2H, s), 7,07-7,11 (2H, m) y
7,41-7,44 (2H, m); Análisis Calculado para
C_{17}H_{18}FN: C, 79,97; H, 7,11; N, 5,48. Encontrado: C,
80,02; H, 7,21; N, 5,47.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-fluorofenil)-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (251 mg, 85%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 262-263ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2923, 2855, 1605, 1511, 1458, 1377,
1213, 164 y 826; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,50-1,74 (9H, m),
1,90 (1H, s), 2,09-2,14 (2H, m),
2,46-2,56 (2H, m), 3,04 (2H, s), 7,01 (3H, s ancho),
7,10-7,21 (2H, m) y 7,30-7,40 (2H,
m); Análisis Calculado para C_{17}H_{23}ClFN: C, 69,02; H,
7,84; N, 4,73. Encontrado: C, 68,89; H, 7,93; N, 4,67.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-clorofenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (1,15 g, 60%) aislado en forma de un sólido de
color blanco: p.f. 131,5-133ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2926, 2852, 2223, 1490, 1454, 1401, 1108, 1092,
1015 y 824; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,63-1,76 (7H, m), 1,9-2,05 (3H, m),
2,02-2,05 (2H, m), 2,74 (2H, s) y
7,38-7,42 (4H, m); Análisis Calculado para
C_{17}H_{18}ClN: C, 75,13; H, 6,68; N, 5,15. Encontrado: C,
74,96; H, 6,71; N, 5,13.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-clorofenil)-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (280 mg, 90%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. >300ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2927, 1517, 1509, 1494, 1455, 1377, 1102, 1092,
1010, 974, 821 y 720; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,52-1,77 (7H, m),
1,90 (1H, s), 2,10-2,13 (2H, m),
2,51-2,56 (3H, m), 3,10 (2H, s ancho),
3,65-3,67 (1H, m), 7,39-7,46 (4H, m)
y 7,58-7,64 (3H, m); Análisis Calculado para
C_{17}H_{23}Cl_{2}N: C, 65,39; H, 7,42; N, 4,48. Encontrado:
C, 65,11; H, 7,46; N, 4,40.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-metoxifenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (601 mg, 58%) aislado en forma de un sólido de
color amarillo pálido: p.f. 165-166,5ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2918, 2855, 2220, 1609, 1512,
1458, 1377, 1298, 1260, 1183 y 1029; RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,63 (2H, d, J 13,0 Hz), 1,75-1,82 (5H,
m), 1,98-2,04 (3H, m), 2,45 (2H, d, J 13,0 Hz),
2,74 (2H, s), 3,82 (3H, s), 6,94 (2H, d, J 8,5 Hz) y 7,38 (2H, d, J
8,5 Hz); Análisis Calculado para C_{18}H_{21}NO: C, 80,86; H,
7,92; N, 5,24. Encontrado: C, 80,60; H, 7,94; N, 5,20.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-metoxifenil)-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (215 mg, 70%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 234-235ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2922, 2854, 1610, 1515, 1465, 1377,
1259, 1188 y 1040; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,50 (2H, d, J 12,0 Hz),
2,49-2,50 (2H, m), 3,04 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,92
(2H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,5 Hz) y 7,55 (3H, s ancho);
Análisis Calculado para C_{18}H_{26}ClNO: C, 70,23; H, 8,51; N,
4,55. Encontrado: C, 70,06; H, 8,74; N, 4,45.
Este fue producido mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-trifluorometilfenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (1,0 g, 46%) aislado en forma de un sólido de
color blanco: p.f. 122-123,5ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2924, 2855, 2227, 1615, 1455, 1328, 1309, 1166,
1124, 1069 y 832; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,70-1,78 (7H, m), 2,02-2,06 (3H,
m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,81 (2H, s), 7,62 (2H, d, J
8,5 Hz) y 7,69 (2H, d, J 8,5 Hz); Análisis Calculado para
C_{18}H_{18}F_{3}N: C, 70,81; H, 5,94; N, 4,59. Encontrado:
C, 70,71; H, 5,97; N, 4,55.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(4-trifluorometilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (310 mg, 90%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 279-281ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 1618, 1460, 1377, 1328, 1161,
1126, 1070, 1014 y 845; RMN \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,56-1,74 (9H, m),
1,80 (1H, s ancho), 2,10-2,14 (2H, m), 2,60 (2H,
s), 3,13 (2H, s), 7,58-7,60 (5H, m) y
7,73-7,75 (2H, m); Análisis Calculado para
C_{18}H_{23}ClF_{3}N: C, 60,16; H, 6,87; N, 3,90. Encontrado:
C, 60,09; H, 6,76; N, 3,85.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(2-etilfenil)-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (1,34 g, 78%) aislado en forma de un sólido de
color pardo claro: p.f. 108-109,5ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 2855, 2227, 1454, 1377, 1240,
1104, 820 y 728; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,70 (2H,
d, J 12,5 Hz), 1,78 (3H, s), 1,97-2,05 (5H, m), 2,46
(2H, d, J 12,5 Hz), 2,64 (2H, s), 7,01-7,06 (2H, m)
y 7,33 (1H, d, J 6,5 Hz); Análisis Calculado para
C_{15}H_{17}NS: C, 74,03; H, 7,04; N, 5,75. Encontrado: C,
74,19; H, 7,09; N, 5,73.
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-(2-tienil)-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
y el compuesto del título (236 mg, 84%) aislado en forma de
un sólido de color blanco: p.f. 255-257ºC; IR
\nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924, 1592, 1570, 1516, 1457, 1377,
1248, 1100 y 690; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,65
(5H, s), 1,75-1,79 (7H, m), 3,19 (2H, s), 5,39 (3H,
s ancho), 6,97-6,98 (1H, m) y
7,27-7,29 (2H, m); Análisis Calculado para
C_{15}H_{22}ClNS: C, 63,47; H, 7,81; N, 4,93. Encontrado: C,
63,64; H, 7,78; N, 4,89.
Este fue preparado el método del ejemplo 1
utilizando
2-n-butil-2-adamantanol
en lugar de
2-(3-etilfenil)-2-adamantanol
y el producto (675 mg, 44%) aislado en forma de un sólido de
color blanco: p.f. 48-50ºC; IR \nu_{max}
(Nujol)/cm^{-1} 2922, 2228, 1460, 1356 y 1098; RMN \delta_{H}
(400 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (3H, t, J 7 Hz),
1,37-1,48 (4H, m), 1,60-1,65 (2H,
m), 1,74-1,83 (7H, m), 1,90-1,94
(5H, m) y 2,26 (2H, d, J 13 Hz).
Este fue preparado mediante el método del ejemplo
1 utilizando
2-n-butil-2-adamantanocarbonitrilo
en lugar de 2-(3-etilfenil)
-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del
título (172 mg, 53%) aislado en forma de un sólido de color
pálido: p.f. desc. >250ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1}
3386, 2924, 1984, 1606, 1527, 1490, 1465, 1378, 1099 y 722; RMN
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,90 (3H, t, J 7,5 Hz),
1,07-1,09 (2H, m), 1,29-1,31 (2H,
m), 1,51-1,58 (8H, m), 1,64 (2H, s), 1,82 (2H, s),
1,97 (4H, m), 2,96-2,98 (2H, m) y 7,76 (3H, s
ancho); Análisis Calculado para C_{15}H_{28}NCl: C, 69,87; H,
10,94; N, 5,43. Encontrado: C, 69,35; H, 10,81; N, 5,39.
El receptor de NMDA contiene diversos dominios de
unión distintos que pueden regular la apertura del canal catiónico.
El sitio de la feniciclidina (PCP) del receptor de NMDA puede ser
marcado radiactivamente con hidrogenomaleato de
(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,
d]ciclohepten-5,
10-imina-[H^{3}],
[H^{3}-MK-801]. A continuación se
describe el procedimiento para determinar la afinidad de los
compuestos por el sitio PCP en membranas de córtex o cerebelo de
rata.
Se centrifuga córtex o cerebelo de rata
congelado, homogeneizado en 10 volúmenes de sacarosa 0,32 M
enfriada con hielo a 1.000 g durante 10 minutos y el sobrenadante
se congela sobre hielo mientras el sedimento es resuspendido,
rehomogeneizado y recentrifugado dos veces más. Los tres
sobrenadantes finales se reúnen y se centrifugan a 30.000 g durante
40 minutos a 4ºC para rendir sedimentos P_{2}. Estos se
resuspenden en agua destilada enfriada con hielo, y se centrifugan
a 30.000 g durante 50 minutos a 4ºC. Tras tres lavados adicionales
en agua destilada, los sedimentos P_{2} son almacenados a -20ºC
durante al menos 18 horas. Un día después del análisis, los
sedimentos de membrana se descongelan a la temperatura ambiente, se
resuspenden en agua destilada enfriada con hielo y se centrifugan a
30.000 g durante 20 minutos. Los sedimentos se resuspenden en
tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y se recentrifugan dos
veces más antes de ser suspendidos en tris-HCl para
su uso inmediato en el análisis. Los análisis de unión se realizan
en equilibrio en un volumen total de 200 \mul, conteniendo
[H^{3}]-MK-801 (concentración
final 5 nM), glutamato 10 \muM, glicina
10 \muM, 160 \mulitros de preparación de membrana y fármacos adicionales cuando sea apropiado. La unión no específica se determina utilizando MK-801 (10 \muM). El análisis es incubado durante 120 minutos a la temperatura ambiente. La incubación se hace terminar mediante la rápida filtración a través de filtros Whatman GF/B (previamente empapados en solución PEI al 0,1%). Los tubos de análisis y los filtros se lavan cinco veces con 1 ml de tampón de análisis enfriado con hielo. Los filtros se colocan en miniviales poli-Q con aproximadamente 5 ml de fluido de centelleo. Los viales se sacuden después y se dejan durante al menos 8 horas antes de ser sometidos a recuento en un contador de centelleo en líquido. Para determinar la concentración de ligando libre también se someten a recuento 3 alícuotas (20 \mul) de la solución de trabajo [H^{3}]-MK-801. Los datos de la respuesta de concentración para los fármacos se analizan utilizando una ecuación de 4 parámetros ajustada por una regresión no lineal. Esto proporciona la concentración de fármaco para la mitad de la eficacia máxima (CI_{50}) y el coeficiente de Hill. Los datos obtenidos a partir de estos análisis se presentan en la Tabla 1. Los datos demuestran claramente que los compuestos de la invención son activos como antagonistas de NMDA y tienen razones favorables de afinidad de unión cortical con respecto a la cerebelar indicando que los compuestos serán bien tolerados in vivo.
10 \muM, 160 \mulitros de preparación de membrana y fármacos adicionales cuando sea apropiado. La unión no específica se determina utilizando MK-801 (10 \muM). El análisis es incubado durante 120 minutos a la temperatura ambiente. La incubación se hace terminar mediante la rápida filtración a través de filtros Whatman GF/B (previamente empapados en solución PEI al 0,1%). Los tubos de análisis y los filtros se lavan cinco veces con 1 ml de tampón de análisis enfriado con hielo. Los filtros se colocan en miniviales poli-Q con aproximadamente 5 ml de fluido de centelleo. Los viales se sacuden después y se dejan durante al menos 8 horas antes de ser sometidos a recuento en un contador de centelleo en líquido. Para determinar la concentración de ligando libre también se someten a recuento 3 alícuotas (20 \mul) de la solución de trabajo [H^{3}]-MK-801. Los datos de la respuesta de concentración para los fármacos se analizan utilizando una ecuación de 4 parámetros ajustada por una regresión no lineal. Esto proporciona la concentración de fármaco para la mitad de la eficacia máxima (CI_{50}) y el coeficiente de Hill. Los datos obtenidos a partir de estos análisis se presentan en la Tabla 1. Los datos demuestran claramente que los compuestos de la invención son activos como antagonistas de NMDA y tienen razones favorables de afinidad de unión cortical con respecto a la cerebelar indicando que los compuestos serán bien tolerados in vivo.
Compuesto | CI_{50} (\muM) | CI_{50} (\muM) | Razón |
Córtex | Cerebelo | ||
Ejemplo 1 | 27 | 14 | 1,9 |
Ejemplo 2 | 13 | 6 | 2,2 |
Ejemplo 3 | 87 | 21 | 4,1 |
Ejemplo 4 | 124 | 33 | 3,8 |
Ejemplo 6 | 53 | 48 | 1,1 |
Ejemplo 7 | 103 | 68 | 1,5 |
Ejemplo 8 | 51 | 24 | 2,1 |
Ejemplo 9 | 189 | 110 | 1,7 |
Ejemplo 10 | 33 | 20 | 1,7 |
Claims (19)
1. El uso de un compuesto de fórmula (1):
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}
y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
alquilo y arilo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
con la condición de que cuando R_{1} a R_{4} y R_{6} son
hidrógeno, R_{5} no se selecciona entre
CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CF_{3} y metilo sustituido con
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CONHOH o un grupo
heterocíclico seleccionado
entre
en la fabricación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de un estado en el cual el antagonismo del
receptor de
N-metil-D-aspartato
se selecciona beneficiosamente entre apoplejía isquémica, apoplejía
hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía
de by-pass de la arteria coronaria, neurocirugía,
lesión cerebral traumática, lesión espinal traumática, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington,
enfermedad de Pick, enfermedad corporal de Lewy, demencia senil,
encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteínas
priónicas, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia
por infartos múltiples, demencia vascular, demencia pugilans,
dependencia de fármacos, síndrome de abstinencia del alcohol,
síndrome de abstinencia de opiáceos, enfermedades de las neuronas
motoras, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico, neuropatía
diabéticas, epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de múltiples
sistemas, parálisis suprarrenal progresiva, ataxia de Friedrich,
autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, alteración por
déficit de atención, atrofia
olivo-ponto-cerebelar, parálisis
cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía
periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada
cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración
bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del
comportamiento, alteraciones de control de impulsos, preeclampsia,
síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica,
anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de
ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en
agua dulce y
descompresión.
2. El uso según la reivindicación 1, donde uno o
más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, donde
uno o ambos R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
4. El uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, donde
uno o ambos R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
5. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4,
donde R_{5} es alquilo.
6. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4,
donde R_{5} es un radical hidrocarbilo acíclico.
7. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4,
donde R_{5} es arilo.
8. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4,
donde R_{5} es fenilo sustituido o no sustituido.
9. El uso según la reivindicación 8, donde
R_{5} es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre
metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi y trifluorometilo.
10. El uso según la reivindicación 8 ó 9, donde
dicho fenilo está sustituido en meta.
11. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4,
donde R_{5} es 3-metilfenilo,
4-metilfenilo o 3-etilfenilo.
12. El uso según la reivindicación 1, donde dicho
compuesto se selecciona entre:
2-(3-etilfenil)-2-adamantanometanamina;
2-(3-metilfenil)-2-adamantanometanamina;
2-fenil-2-adamantanometanamina;
y
2-(4-metilfenil)-2-adamantanometanamina.
13. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde dicho estado se selecciona
entre la apoplejía isquémica, la apoplejía hemorrágica, la lesión
cerebral traumática, la lesión espinal traumática, la Enfermedad de
Alzheimer, la Enfermedad de Parkinson, la Enfermedad de Hungtington,
la esclerosis múltiple, el dolor agudo y crónico, la epilepsia, la
neuritis óptica inducida por fármacos, la neuropatía periférica, la
mielopatía, la retinopatía isquémica y el glaucoma.
14. Un compuesto, para su uso en terapia, como se
expone en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, distinto de los compuestos
en los que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y uno
de R_{1} y R_{2} es hidrógeno, metilo o bencilo y uno de
R_{1} y R_{2} es un grupo metilo, etilo o propilo sustituido, y
distinto de los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno y R_{3} y R_{4} se seleccionan entre
metilo y aminometilo.
15. Un compuesto, para su uso en terapia, como se
define en la reivindicación 14, distinto de los compuestos en los
que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{1} y
R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo y distinto
de los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6}
son hidrógeno y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
entre alquilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
16. Un compuesto, para su uso en terapia, como se
define en la reivindicación 14, donde
- (i)
- R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
- (ii)
- R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo; o
- (iii)
- R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
- (iv)
- R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. Un compuesto, para su uso en terapia, como se
define en la reivindicación 14, donde R_{5} se selecciona entre
alquilo y arilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
18. Un compuesto, per se, como se muestra
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R_{5} se
selecciona entre alquilo y arilo, distinto de los compuestos en los
que R_{1} y R_{2} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son
hidrógeno y R_{5} es hidroximetilo, y las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
19. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, combinado con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
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