ES2216852T3 - Compuestos de 2-adamantanometanamina destinados para el tratamiento de anomalias de la transmision glutamatergica. - Google Patents

Compuestos de 2-adamantanometanamina destinados para el tratamiento de anomalias de la transmision glutamatergica.

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ES2216852T3 ES00901207T ES00901207T ES2216852T3 ES 2216852 T3 ES2216852 T3 ES 2216852T3 ES 00901207 T ES00901207 T ES 00901207T ES 00901207 T ES00901207 T ES 00901207T ES 2216852 T3 ES2216852 T3 ES 2216852T3
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Andrew James Bird
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Abstract

El uso de un compuesto de **fórmula** donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que cuando R1 a R4 y R6 son hidrógeno, R5 no se selecciona entre CH2CH2NHSO2CH3, CH2CH2NHSO2CF3 y metilo sustituido con SO2NH2, SO3H, PO3H2, CONHOH o un grupo heterocíclico seleccionado entre en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado en el cual el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato se selecciona beneficiosamente entre apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía de by-pass de la arteria coronaria, neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión espinal traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Pick, enfermedad corporal de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteínas priónicas, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia por infartos múltiples, demencia vascular, demencia pugilans, dependencia de fármacos, síndrome de abstinencia del alcohol, síndrome de abstinencia de opiáceos, enfermedades de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico, neuropatía diabéticas, epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de múltiples sistemas, parálisis suprarrenal progresiva, ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, alteración por déficit de atención, atrofia olivo-ponto-cerebelar, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del comportamiento, alteraciones de control de impulsos, pre-eclampsia, síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica, anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en agua dulce y descompresión.

Description

Compuesto de 2-adamantanometanamina destinados para el tratamiento de anomalías de la transmisión glutamatérgica.
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de estados asociados generalmente con anomalías en la transmisión glutamatérgica.
La transmisión excitatoria subyacente a las funciones cerebrales depende principalmente (aproximadamente el 80 por ciento) de la acción del glutamato y otros neurotransmisores afines de los receptores específicos activados por los aminoácidos excitatorios. Estos receptores se dividen en diversas categorías, una de las cuales es el receptor de glutamato específicamente sensible al agonista N-metil-D-aspartato (el receptor de NMDA). Los subtipos de receptores de NMDA son expresados ubicuamente en cerebro de mamífero y tienen propiedades únicas esenciales para su papel en la función y plasticidad sináptica. En vista del papel central de estos receptores en la función normal del sistema nervioso central, se han realizado numerosas sugerencias en cuanto a la utilidad de los fármacos que actúan en este receptor para modular los procedimientos esenciales para las diversas enfermedades. El receptor de NMDA ha sido estudiado con particular interés en relación con su aparente implicación en la patofisiología de las enfermedades neurodegenerativas.
Los antagonistas no competitivos de este receptor deben ser particularmente ventajosos en el tratamiento de enfermedades puesto que tales compuestos tendrían una actividad que no debe ser superada por los niveles elevados de agonistas endógenos y actuarían igualmente bien independientemente del agonista endógeno que activara el receptor. Esto es importante puesto que pueden existir elevados niveles de glutamato endógeno en ciertos procesos patológicos y existe una variedad de agonistas endógenos diferentes que pueden actuar a través de una variedad de sitios de unión al agonista moduladores específicos sobre el receptor.
Han sido descritos numerosos antagonistas de NMDA que funcionan uniéndose al canal del ión del receptor de NMDA. La ventaja de los bloqueadores del canal es que funcionan sólo sobre el canal "abierto" y por lo tanto no afectan a los receptores no activados. Además son eficaces con independencia del mecanismo de estimulación del receptor y su efecto no resultará disminuido por grandes concentraciones de agonista endógeno.
Dado que el receptor de NMDA juega un papel principal en la función del sistema nervioso central normal, no es sorprendente que ciertos fármacos que actúan bloqueando o ejerciendo un efecto antagónico sobre la función de este receptor afecten a la función normal del cerebro. Esto puede ser manifestado en forma de efectos secundarios sobre el sistema nervioso central tal como alucinaciones, confusión, paranoia, agresividad, agitación, y catatonia. Estos efectos secundarios pueden ser descritos como un estado psicótico y los fármacos que los inducen son conocidos como antagonistas de NMDA psicotomiméticos. Tales efectos secundarios limitan la utilidad de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades. Los antagonistas del receptor de NMDA que tienen eficacia en el tratamiento de las alteraciones del sistema nervioso central pero sin tales efectos secundarios psicotomiméticos tendrían una clara ventaja terapéutica. Así, en vista del papel crucial desempeñado por el receptor de NMDA en el progreso o la expresión de la patología o el proceso de la enfermedad, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos para el tratamiento de las alteraciones del sistema nervioso central que modulan la actividad del receptor de NMDA pero que son bien tolerados en el sentido de tener una propensión notablemente reducida a inducir efectos secundarios psicotomiméticos.
La presente invención tiene que ver concretamente con el tratamiento de las alteraciones neurodegenerativas. Existe una colección importante de datos que sugieren que una sobre-activación patológica excitotóxica o excitotóxica lenta del receptor de NMDA induce la muerte de las neuronas en una variedad de alteraciones tales como el ataque isquémico, otras formas de lesión hipóxica, lesión cerebral hemorrágica, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington y otras enfermedades de demencia. Existe por tanto una clara evidencia de que el antagonismo del receptor de NMDA reducirá o evitará la neurodegeneración que subyace al proceso de enfermedad en estas afecciones y afecciones relacionadas. Asimismo existe evidencia que sugiere que un compuesto bien tolerado permitirá un tratamiento sintomático eficaz de las manifestaciones del proceso de enfermedad en estas alteraciones así como reducirá el proceso de neurodegeneración subyacente primario. Asimismo, se sabe que las alteraciones descritas previamente que implican una neurodegeneración aguda tienen elevaciones de la liberación de glutamato más largas de lo esperado y por consiguiente requieren un tratamiento con antagonistas de NMDA más largos de lo esperado. Existiría por lo tanto una ventaja terapéutica para los nuevos fármacos que son bien tolerados y que por lo tanto pueden ser administrados crónicamente.
La literatura publicada contiene referencias a un número de compuestos y clases de compuestos que se pretende que sean útiles como antagonistas de NMDA.
Los compuestos Amantadine y Memantine y agentes anti-virales relacionados han sido conocidos durante muchos años.
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Se han presentado solicitudes de patente dirigidas al uso de Memantine en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson en los 70 y como antagonista de NMDA en 1.990 (ver EP-A-0392059 y US-A-5061703). Además, en la solicitud de Patente Internacional WO94/05275 se propone el uso de Amantadine y compuestos relacionados tales como Memantine en el tratamiento y la prevención de la degeneración neuronal mediada por el receptor de NMDA a largo plazo, no isquémica. Se observó un incremento de la afinidad para el receptor de NMDA debido a la sustitución del anillo de adamantano del Amantadine por grupos alquilo y fue publicado por Kornhuber y col. (Eur. J. Pharmacol., 1.991, 206, 297-300). Las relaciones estructura-afinidad referentes a las 1-(adamantil)alcanaminas fueron referidas por Kroemer y col. (J. Med. Chem., 1.998, 41, 393-400), por Parsons y col. (Neuropharmacology, 1.995, 34, 1239-1258) y por Fytas y col. (Il Farmaco, 1.994, 49, 641-647).
Como se ha tratado antes, se observan efectos secundarios psicotomiméticos durante el uso de numerosos bloqueadores del canal de NMDA bien conocidos y por lo tanto será una considerable ventaja identificar antagonistas clínicamente bien tolerados en los que tales efectos secundarios estén minimizados. Porter y Greenamyre (J. Neurochem. 1.995, 64, 614-623; incorporado aquí como referencia) demostraron que los bloqueadores del canal de NMDA bien tolerados y psicotomiméticos podían ser diferenciados basándose en sus afinidades relativas hacia los receptores de prosencéfalo y cerebelares independientemente de sus afinidades absolutas. Para los compuestos bien tolerados se observa una selectividad de los receptores de NMDA cerebelares sobre los receptores de NMDA del prosencéfalo. La base de esta observación puede estar relacionada con diferentes poblaciones de subtipos de receptores de NMDA en estas regiones del cerebro.
El uso de numerosos antagonistas de NMDA conocidos tales como Dizocilpine, PCP, Cerestat y Ketamine da lugar a numerosos efectos secundarios que vuelven inadecuados estos compuestos para su uso en el tratamiento. En particular, la administración de compuestos está asociada con alteraciones perceptivas y cognitivas de una clase que se asemeja a los estados psicóticos de origen natural.
Además, los efectos secundarios perceptivos y cognitivos de los compuestos se vuelven más pronunciados tras el comienzo de la pubertad y la maduración sexual, y estos compuestos son por lo tanto particularmente poco adecuados para el tratamiento de adultos. Este cambio en el desarrollo ha sido demostrado empíricamente tanto en animales experimentales como en humanos, y tiene su paralelo en animales experimentales por hipermetabolismo cerebral.
En resumen, existe la necesidad de un antagonista de NMDA que sea bien tolerado y no de lugar a los efectos secundarios asociados con los antagonistas de NMDA investigados clínicamente anteriores.
Se ha encontrado que numerosos compuestos muestran afinidad por el receptor de NMDA y son útiles en el tratamiento de los estados asociados generalmente con las anomalías en la transmisión glutamatérgica tales como la apoplejía, la lesión cerebral traumática y las enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Asimismo se ha encontrado que los compuestos tienen una proporción sorprendentemente favorable de afinidad de unión al córtex con respecto al cerebelo lo que indica que estos compuestos serían bien tolerados in vivo.
Según la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1):
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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que cuando R_{1} a R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{5} no se selecciona entre CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CF_{3} y metilo sustituido con SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CONHOH o un grupo heterocíclico seleccionado entre
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en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado en el cual el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato se selecciona beneficiosamente entre apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía de by-pass de la arteria coronaria, neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión espinal traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Pick, enfermedad corporal de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteínas priónicas, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia por infartos múltiples, demencia vascular, demencia pugilans, dependencia de fármacos, síndrome de abstinencia del alcohol, síndrome de abstinencia de opiáceos, enfermedades de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico, neuropatía diabéticas, epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de múltiples sistemas, parálisis suprarrenal progresiva, ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, alteración por déficit de atención, atrofia olivo-ponto-cerebelar, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del comportamiento, alteraciones de control de impulsos, preeclampsia, síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica, anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en agua dulce y descompresión.
Según se utiliza aquí, el término "alquilo" representa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (v.g., alquenilo o alquinilo) que puede estar sustituido o no sustituido. Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{3} a C_{12}, más preferiblemente C_{5} a C_{10}, más preferiblemente C_{5} a C_{7}. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{1} a C_{10}, más preferiblemente C_{1} a C_{6}, más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o t-butilo o pentilo (incluyendo n-pentilo e iso-pentilo), más preferiblemente metilo. Se apreciará por lo tanto que el término "alquilo" según se utiliza aquí incluye alquilo (ramificado o no ramificado), alquilo sustituido (ramificado o no ramificado), alquenilo (ramificado o no ramificado), alquenilo sustituido (ramificado o no ramificado), alquinilo (ramificado o no ramificado), alquinilo sustituido (ramificado o no ramificado), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo sustituido.
Según se utiliza aquí, el término "arilo" representa un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene uno o más, preferiblemente un, heteroátomo, tal como piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, quinazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo y benzisotiazolilo. En una realización, el grupo arilo comprende fenilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, habrá generalmente de 1 a 3 sustituyentes presentes, preferiblemente 1 sustituyente. Entre los sustituyentes se pueden incluir:
grupos que contienen carbono tales como
alquilo,
arilo,
arilaquilo (v.g. fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido);
átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como
haloalquilo (v.g. trifluorometilo);
grupos que contienen oxígeno tales como
alcoholes (v.g. hidroxi, hidroxialquilo, aril-(hidroxi)alquilo),
éteres (v.g. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),
aldehídos (v.g. carboxaldehído),
cetonas \begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. alquilcarbonilo, alquilcarbonil-alquilo, arilcarbonilo, arilalquil-carbonilo, arilcarbonilalquilo),\end{minipage}
ácidos (v.g. carboxi, carboxialquilo),
derivados de ácidos tales como ésteres
(v.g. alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-alquilo, alquilcarboniloxi, alquil-carboniloxialquilo),
amidas \begin{minipage}[t]{135mm}(v.g. aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo, mono- o di-alquilaminocarbonil-alquilo, arilaminocarbonilo),\end{minipage}
carbamatos \begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. alcoxicarbonilamino, ariloxi-carbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilami-nocarboniloxi, arilamino-carboniloxi), y\end{minipage}
ureas (v.g. mono- o di-alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);
grupos que contienen nitrógeno tales como
aminas (v.g. amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilamino-alquilo),
azidas,
nitrilo (v.g. ciano, cianoalquilo),
nitro;
grupos que contienen azufre tales como
tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas
\begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. alquiltio, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinil-alquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);\end{minipage}
y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un, heteroátomo,
\begin{minipage}[t]{135mm} (v.g. tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidro-furanilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxoindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, indolizinilo, benzo-piranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).\end{minipage}
Según se utiliza aquí, el término "alcoxi" representa alquil-O- y "alcoílo" representa alquil-CO donde alquilo se define como antes.
Según se utiliza aquí, el término "halógeno" representa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor, cloro o bromo.
Según se utiliza aquí el término "estados asociados generalmente con anomalías en la transmisión glutamatérgica" incluye principalmente apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía de by-pass de la arteria coronaria, neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión espinal traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Pick, enfermedad corporal de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteínas priónicas, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia por infartos múltiples, demencia vascular, demencia pugilans, dependencia de fármacos, síndrome de abstinencia del alcohol, síndrome de abstinencia de opiáceos, enfermedades de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico incluyendo dolor neuropático, dolor por cáncer, neuralgia trifeminal, migraña, hiperalgesia primaria y secundaria, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, tabes dorsal, folor fantasma de las extremidades, dolor por lesión de la médula espinal, dolor central, dolor post-herpético, dolor por HIV y neuropatía diabética. Además, en el término también se incluyen las siguientes afecciones: epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de múltiples sistemas, parálisis suprarrenal progresiva, ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, alteración por déficit de atención, atrofia olivo-ponto-cerebelar, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del comportamiento, alteraciones de control de impulsos, preeclampsia, síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica, anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en agua dulce y descompresión.
Según se utiliza aquí, en el término "tratamiento" se incluye el tratamiento profiláctico.
Según se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" representa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (1). Las sales pueden ser preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre tales ácidos se incluyen los ácidos acético, bencenosulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, dicloroacético, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Son particularmente preferidos los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, fumárico, succínico, metanosulfónico y sulfúrico, y es muy particularmente preferida la sal hidrocloruro.
Los compuestos de fórmula (1) pueden existir en numerosas formas diastereoisoméricos y/o enantioméricas. La referencia en la presente memoria a un "compuesto de fórmula (1)" es una referencia a todas las formas estereoisoméricas del compuesto y se incluye una referencia a los estereoisómeros no separados en una mezcla, racémica o no racémica, y a cada estereosiómero en su forma ópticamente pura.
Los compuestos de la presente invención son activos como antagonistas de NMDA y son bien tolerados ya que los efectos secundarios están minimizados. Los datos experimentales se muestran en la Tabla 1.
En los compuestos de fórmula (1), preferiblemente uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno. En una realización preferida de la presente invención, uno o ambos de R_{1} y R_{2} son hidrógeno. En una realización preferida adicional, uno o ambos de R_{3} y R_{4} son hidrógeno. En una realización preferida adicional R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{6} son todos hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (1), preferiblemente R_{5} es alquilo o arilo, más preferiblemente R_{5} es arilo.
Cuando R_{5} es alquilo, preferiblemente R_{5} es un radical hidrocarbilo acíclico, preferiblemente saturado, preferiblemente no ramificado y preferiblemente no sustituido. En una realización, R_{5} es alquilo sustituido con un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido, preferiblemente un grupo fenilo, o un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 ó 2, preferiblemente 1, heteroátomo y preferiblemente un grupo tienilo, piridilo o furanilo.
Cuando R_{5} es arilo, preferiblemente R_{5} es un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido o un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos, preferiblemente un heteroátomo. Más preferiblemente, R_{5} es un grupo aromático carbocíclico, preferiblemente fenilo, sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, R_{5} está preferiblemente mono-sustituido. Cuando R_{5} es un grupo fenilo mono-sustituido, el sustituyente está preferiblemente en posición meta o para, y más preferiblemente en posición meta, del fenilo con respecto al grupo adamantano. Los sustituyentes preferidos se seleccionan entre alquilo C_{1} a C_{4}, preferiblemente metilo y etilo; halógeno, preferiblemente flúor y cloro; alcoxi, preferiblemente metoxi; y haloalquilo, preferiblemente trifluorometilo. Preferiblemente R_{5} se selecciona entre fenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo y 3-etilfenilo. Más preferiblemente R_{5} se selecciona entre 3-metilfenilo y 3-etilfenilo. Muy preferiblemente R_{5} es 3-metilfenilo. En una realización en la que R_{5} es un grupo heteroaromático, se prefiere seleccionar R_{5} entre los grupos tienilo, piridilo yfuranilo, muy preferiblemente tienilo, sustituido o no sustituido.
En una realización de la invención, los compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de aquellos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} es o bien alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con sulfonamida, amida, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido hidroxámico o un grupo heterocíclico o R_{5} es un grupo heterocíclico, concretamente cuando dicho grupo heterocíclico es un grupo heteroaromático, y particularmente cuando el grupo heterocíclico contiene 3 o más heteroátomos.
En una realización adicional de la invención, los compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de aquellos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} comprende un grupo que es una sulfonamida, amida, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido hidroxámico o un grupo heterocíclico, concretamente donde dicho grupo heterocíclico es un grupo heteroaromático, y concretamente donde dicho grupo heterocíclico contiene 3 o más
heteroátomos.
En una realización alternativa de la invención, los compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de aquello en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} no se selecciona entre CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}
CF_{3} y metilo sustituido con SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CONHOH o un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-tioxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo. En una realización alternativa adicional de la invención, los compuestos se seleccionan entre los compuestos distintos de aquellos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} comprende un grupo que es una sulfonamida, amida, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido hidroxámico o un grupo heterocíclico seleccionado entre tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-tioxo-4H-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo y 2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilo.
Son particularmente preferidos los compuestos 2-(3-etilfenil)-2-adamantanometanamina, 2-(3-metilfenil)-2-adamantanometanamina, 2-fenil-2-adamantanometanamina y 2-(4-metilfenil)-2-adamantanometanamina, y las sales hidrocloruro de los mismos.
La presente invención también proporciona, para su uso en terapia, un compuesto de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, distintos de los compuestos en los que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno, metilo o bencilo y uno de R_{1} y R_{2} es un grupo metilo, etilo o propilo sustituido, y distintos de los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{3} y R_{4} se seleccionan entre metilo y aminometilo.
En una realización preferida, la presente invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, distintos de los compuestos en los que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo y distintos de los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquilo.
En una realización preferida alternativa, la presente invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos de fórmula (1) como se definido antes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde
(i)
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
(ii)
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo; o
(iii)
R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
(iv)
R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquilo.
En una realización preferida adicional, la presente invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo.
En una realización particularmente preferida, la presente invención proporciona, para su uso en terapia, compuestos de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_{5} se selecciona entre alquilo y arilo.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (1) como se ha definido antes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_{5} se selecciona entre alquilo y arilo, con la condición de que cuando R_{1} y R_{2} son metilo y R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{5} no es hidroximetilo.
Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para preparar compuestos de fórmula (1) como se a definido antes donde R_{5} se selecciona entre alquilo y arilo, distintos de los compuestos en los que R_{1} y R_{2} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} es hidroximetilo.
Los compuestos de fórmula (1) pueden ser preparados mediante rutas sintéticas convencionales, por ejemplo los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de Reacción 1.
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Esquema de reacción 1
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Las aminas (5) se prepararan mediante reducción del correspondiente nitrilo (4) mediante métodos normalizados tal como borano. Los nitrilos (4) se preparan a partir de alcoholes (3) mediante métodos normalizados tales como TMSCN en presencia de BF_{3}. Los alcoholes (3) se preparan mediante adición, por ejemplo, de reactivos de Grignard a las correspondientes 2-adamantanonas (2) que pueden ser asequibles comercialmente o se sintetizan mediante métodos normalizados.
Los compuestos de fórmula (1) donde R_{1} y/o R_{2} son alquilo pueden ser preparados a partir de aminas (5) mediante métodos normalizados incluyendo alquilación, alquilación reductiva y acilación/reducción.
Los compuestos de fórmula (1) en los que R_{1} y/o R_{2} son arilo pueden ser preparados a partir de las aminas (5) mediante métodos normalizados tales como acoplamiento a haluros de arilo catalizado por paladio.
Los compuestos de fórmula (1) en los que R_{3} y/o R_{4} son alquilo o arilo pueden ser preparados a partir de los nitrilos (4) mediante métodos normalizados tales como la adición de aniones alquílicos o arílicos metalados.
Los compuestos de fórmula (1) en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no son todos hidrógeno también pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción 2
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Las aminas (6) en las que R_{3} es alquilo o arilo pueden ser preparadas a partir de los nitrilos (4) mediante métodos normalizados tales como la adición de un anión alquílico o arílico metalado seguido de reducción.
Las aminas (8) en las que R_{3} es hidrógeno, alquilo o arilo pueden ser preparadas a partir de las cetonas (7) mediante métodos normalizados tales como la aminación reductiva. Las cetonas (7) en las que R_{3} es alquilo o arilo pueden ser preparadas a partir de los nitrilos (4) mediante métodos normalizados tales como la adición de un anión alquílico o arílico metalado seguido de hidrólisis. Las cetonas (7) en las que R_{3} es hidrógeno pueden ser preparadas a partir de los nitrilos (4) mediante métodos normalizados tales como la reducción.
Las aminas (10) en las que R_{3} y R_{4} son alquilo o arilo pueden ser preparadas a partir de las iminas (9) mediante métodos normalizados tales como la adición de un reactivo de Grignard. Las aminas (10) pueden ser convertidas en compuestos adicionales de fórmula (1) como se ha descrito antes. Las iminas (9) en las que R_{3} es alquilo o arilo y R_{1} es alquilo o arilo pueden ser preparadas a partir de las cetonas (7) mediante métodos normalizados tales como el tratamiento con una amina. Alternativamente las iminas (9) en las que R_{1} es alquilo pueden ser preparadas a partir de los nitrilos (4) mediante adición de un anión alquílico o arílico metalado seguido de tratamiento, por ejemplo, con un haluro de alquilo.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (1) puede ser administrado en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, una tableta, cápsula, pelete, solución, suspensión o emulsión acuosa u oleosa; para uso tópico incluyendo el uso transmucosal y transdérmico, por ejemplo una crema, pomada, gel, solución o suspensión acuosa u oleosa, ungüento, parche o emplasto; para uso nasal, por ejemplo composiciones para sorber por la nariz, pulverizaciones nasales, polvos nasales o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por ejemplo supositorios o pesarios; para la administración mediante inhalación, por ejemplo un polvo finamente dividido o un aerosol líquido; para uso sub-lingual o bucal, por ejemplo tabletas o cápsulas para uso ocular, por ejemplo soluciones acuosas estériles o pomadas esteriles; o para uso parenteral (incluyendo intravenoso, subcutáneo, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas estériles, o formulaciones inyectables de depósito. En general las composiciones anteriores pueden ser preparadas de una manera convencional utilizando excipientes convencionales, utilizando mecanismos normalizados, incluyendo tecnologías de liberación controlada, tales como sistemas basados en gelatinas, lípidos, depósitos en gel, liposomas y microcápsulas bien conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica.
Para la administración parenteral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en forma de tabletas o cápsulas o en forma solución o suspensión acuosa.
Entre las tabletas o peletes para el uso oral se puede incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Entre los diluyentes inertes adecuados se incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, hidrogenofosfato de calcio, derivados de celulosa, y lactosa, si bien el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Entre los agentes aglutinantes se pueden incluir derivados de almidón, gelatina y polivinilpirrolidona, si bien el agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden ser formuladas o estar revestidas con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo o polímeros de polimetacrilato, derivados de celulosa u otro polímero farmacéuticamente aceptable, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal.
Entre las cápsulas para uso oral se incluyen las cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, y las cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención serán proporcionados generalmente en soluciones o suspensiones o emulsiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Entre los vehículos acuosos adecuados se incluyen la solución de Ringer y el cloruro de sodio isotónico. Entre las suspensiones acuosas según la invención se pueden incluir agentes suspensores tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Entre los conservantes adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Entre las formulaciones transdérmicas se incluyen sistemas de penetración en membrana, sistemas de dispersión adherente multi-lámina y sistemas de dispersión en matriz. La liberación transdérmica también incluye el uso de intensificadores del transporte y la penetración en la piel ayudados eléctricamente y los dispositivos de inyección sin aguja.
La ruta de administración preferida será una infusión intravenosa, preferiblemente a lo largo de un período de hasta siete días, o en forma de una formulación oral, o en forma de una inyección intramuscular vía estilete o en forma de inyección subcutánea.
Se apreciará que los niveles de dosificación utilizados pueden variar a lo largo de un intervalo bastante amplio dependiendo del compuesto utilizado, la gravedad del estado mostrado por el paciente y el peso corporal del paciente. Sin embargo, sin compromiso de una definición rígida de las dosificaciones se puede establecer que una dosis diaria del constituyente activo (estimado en forma de base libre) es de 100 \mug a 600 mg. Más concretamente los compuestos preferidos se pueden administrar a una dosis preferida de 50-800 mg diariamente en una sola dosis o en dosis divididas.
La invención se describirá ahora con detalle. Se apreciará que la invención se describe a modo de ejemplo solamente y la modificación de detalles se puede realizar sin apartarse del alcance de la invención.
Experimental I. Síntesis Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanometanamina
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2-(3-Etilfenil)-2-adamantanol
Una mezcla agitada de virutas de magnesio (0,89 g, 36,6 mmoles) y yodo (catalítico) en THF seco (60 ml) fue tratada con 3-bromoetilbenceno (5 ml, 36,6 mmoles), sometida a reflujo durante 3 horas, enfriada a la temperatura ambiente, tratada con una solución de 2-adamantanona (5,0 g, 33,3 mmoles) en THF seco (20 ml) y sometida a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se trató con HCl 3M (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía [SiO_{2}; heptano-EtOAc (9:1)] para dar el producto (7,84 g, 92%) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 63-65ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3442, 3281, 2921, 2855, 1604, 1451, 1101, 1043, 1009, 803 y 708; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,23 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,61-1,70 (9H, m), 1,89 (1H, s), 2,38-2,41 (2H, m), 2,56 (2H, s), 2,65 (2H, c, J 7,5 Hz), 3,46 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 7,5 Hz) y 7,24-7,36 (3H, m); Análisis Calculado para C_{18}H_{24}O: C, 84,32; H, 9,43. Encontrado: C, 84,24; H, 9,28.
2-(3-Etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Una solución de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol (1,82 g, 7,14 mmoles) en CHCl_{3} seco (5 ml) en argon, se trató con cianuro de trimetilsililo (1,00 ml, 7,5 mmoles), se enfrió a 0ºC, se trató con eterato de BF_{3} (1,10 ml, 8,57 mmoles), se dejó templar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se trató con NaHCO_{3} diluido (10 ml), se extrajo con CHCl_{3} (2 x 10 ml), los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía [SiO_{2}; heptano-EtOAc (9:1)] para dar el producto (1,54 g, 82%) en forma de un sólido incoloro; IR \nu_{max} (película fina)/cm^{-1} 2922, 2860, 2226, 1604, 1487, 1453, 1105, 799 y 704; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,24 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,62-1,65 (2H, m), 1,70-1,82 (5H, m), 1,98-2,04 (3H, m), 2,45-2,48 (2H, m), 2,66 (2H, c, J 7,5 Hz), 2,79 (2H, s), 7,15 (1H, d, J 7,5 Hz) y 7,25-7,34 (3H, m); Análisis Calculado para C_{19}H_{23}N: C, 85,99; H, 8,73; N, 5,28. Encontrado: C, 85,85; H, 8,77; N, 5,23.
Hidrocloruro de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanometanamina
Una solución de 2-(3-etilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo (265 mg, 1 mmol) en THF seco (5 ml) en argon fue tratada con BH_{3} 1-M (3,3 ml, 3,3 mmoles), sometida a reflujo durante 2 horas a la temperatura ambiente, tratada con HCl 6-M (10 ml), sometida a reflujo durante 0,25 horas, enfriada a la temperatura ambiente y extraída con CHCl_{3} (2 x 10 ml). Los extractos combinados fueron lavados con agua (2 x 5 ml), secados (MgSO_{4}), concentrados a vacío y purificados mediante cromatografía [SiO_{2}; EtOAc-MeOH (9:1)] para dar el compuesto del título (258 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 89-90ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3395, 2922, 1603, 1489, 1458, 1376, 1100, 797, 734 y 713; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,19 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,41-1,57 (2H, m), 1,60-1,75 (6H, m), 1,89 (1H, s), 2,06-2,15 (2H, m), 2,46-2,64 (5H, m), 3,05 (2H, s) y 7,02-7,33 (7H, m); Análisis Calculado para C_{19}H_{28}ClN. 0,2 H_{2}O: C, 73,74; H, 9,25; N, 4,53. Encontrado: C, 73,90; H, 9,28; N, 4,53.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 2-(3-metilfenil)-2-adamantanometanamina
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2-(3-Metilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(3-metilfenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (1,16 g, 66%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 85-86ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924, 2858, 2225, 1604, 1455, 1378, 1103,783 y 705; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63-1,66 (2H, m), 1,76-1,82 (5H, m), 1,99-2,05 (3H, m), 2,38 (3H, s), 2,45-2,48 (2H, m), 2,78 (2H, s), 7,10 (1H, d, J 8,0 Hz) y 7,26-7,30 (3H, m); Análisis Calculado para C_{18}H_{21}N: C, 86,01; H, 8,42; N, 5,57. Encontrado: C, 85,82; H, 8,50; N, 5,54.
Hidrocloruro de 2-(3-metilfenil)-2-adamantanometanamina
Esta fue preparada mediante el método del ejemplo 1 utilizando utilizando 2-(3-metilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo y el compuesto del título (261 mg, 90%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 242-243ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2923, 1591, 1511, 1493, 1457, 1376, 1355, 1130, 1099, 778 y 710; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,52 (2H, d, J 11,5 Hz), 1,64-1,72 (7H, m), 1,89 (1H, s), 2,10 (2H, d, J 11,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,06 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,26-7,28 (1H, m) y 7,50 (3H, s ancho); Análisis Calculado para C_{18}H_{26}ClN: C, 74,08; H, 8,98; N, 4,80. Encontrado: C, 73,97; H, 9,14; N, 4,80.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 2-fenil-2-adamantanometanamina
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2-Fenil-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-fenil-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (900 mg, 97%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 120-122ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924, 2852, 2221, 1598, 1494, 1453, 1376, 1363, 1108, 761 y 704; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,65 (2H, m), 1,73-1,83 (5H, m), 2,04 (3H, m), 2,48 (2H, m), 2,80 (2H, s), 7,32 (1H, m), 7,42 (2H, m) y 7,47 (2H, m); Análisis Calculado para C_{17}H_{19}N: C, 86,03; H, 8,07; N, 5,90. Encontrado: C, 85,89; H, 8,15; N, 5,85.
Hidrocloruro de 2-fenil-2-adamantanometanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-fenil-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (249 mg, 90%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 253-255ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2920, 1593, 1498, 1458, 1377, 1097, 761 y 698; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,52 (2H, d, J 12,5 Hz), 1,64-1,72 (7H, m), 1,89 (1H, s), 2,10 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,48 (3H, s), 3,02 (2H, s), 7,0 (3H, s ancho), 7,23 (1H, m) y 7,36-7,42 (3H, m); Análisis Calculado para C_{17}H_{24}ClN: C, 73,49; H, 8,71; N, 5,04. Encontrado: C, 73,73; H, 8,82; N, 5,05.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 2-(4-metilfenil)-2-adamantanometanamina
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2-(4-Metilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Esto fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-metilfenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (933 mg, 54%) aislado en forma de un sólido cristalino de color blanco: p.f. 99-100ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 2855, 2221, 1514, 1453, 1377, 1194, 1100 y 813; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,64 (2H, d, J 13 Hz), 1,76-1,82 (5H, m), 1,99-2,05 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,46 (2H, d, J 13 Hz), 2,77 (2H, s), 7,23 (2H, d, J 8 Hz) y 7,36 (2H, d, J 8 Hz); Análisis Calculado para C_{18}H_{21}N: C, 86,01; H, 8,42; N, 5,57. Encontrado: C, 86,11; H, 8,48; N, 5,57.
Hidrocloruro de 2-(4-Metilfenil)-2-adamantanometanamina
Esto fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-metilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (261 mg, 90%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 261-263ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3408, 3259, 2923, 1603, 1501, 1457, 1377, 1096 y 812; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,48-1,51 (2H, m), 1,63-1,71 (7H, m), 1,88 (1H, s ancho), 2,07-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,48 (2H, m), 3,04 (2H, s), 7,15-7,30 (4H, m) y 7,41 (3H, s ancho); Análisis Calculado para C_{18}H_{26}ClN.0,85 H_{2}O: C, 70,38; H, 9,09; N, 4,56. Encontrado: C, 70,41; H, 8,87; N, 4,44.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 2-(2-metilfenil)-2-adamantanometanamina
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2-(2-Metilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(2-metilfenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el producto (580 mg, 34%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 80-81ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2922, 2854, 2220, 1487, 1451, 1378, 1365, 762 y 729; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,59-1,77 (6H, m), 1,97-2,03 (4H, m), 2,51-2,60 (5H, m), 2,90 (2H, s ancho), 7,21-7,26 (3H, m) y 7,40-7,43 (1H, m); Análisis Calculado para C_{18}H_{21}N: C, 86,01; H, 8,42; N, 5,57. Encontrado: C, 85,97; H, 8,48; N, 5,56.
Hidrocloruro de 2-(2-Metifenil)-2-adamantanometanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(2-metilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (174 mg, 60%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 270-271ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 1592, 1487, 1459, 1377, 759 y 733; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,43 (1H, d, J 12,5 Hz), 1,55-1,76 (7H, m), 1,86 (2H, s), 2,11-2,16 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,69 (1H, s), 2,83 (1H, s), 2,95 (1H, d, J 12,5 Hz), 3,44 (1H, d, J 13,0 Hz), 6,90 (3H, s ancho) y 7,10-7,34 (4H, m); Análisis Calculado para C_{18}H_{26}ClN: C, 74,08; H, 8,98; N, 4,80. Encontrado: C, 74,48; H, 9,07; N, 4,79.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-2-adamantanometanamina
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2-(4-Fluorofenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Este se preparó mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-fluorofenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (163 mg, 64%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 81-82ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924, 2861, 2223, 1601, 1510, 1502, 1467, 1454, 1242, 1166, 1104 y 835; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62-1,65 (2H, m), 1,74 (5H, s), 1,97-2,03 (3H, m), 2,44 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,73 (2H, s), 7,07-7,11 (2H, m) y 7,41-7,44 (2H, m); Análisis Calculado para C_{17}H_{18}FN: C, 79,97; H, 7,11; N, 5,48. Encontrado: C, 80,02; H, 7,21; N, 5,47.
Hidrocloruro de 2-(4-fluorofenil)-2-adamantanometanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-fluorofenil)-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (251 mg, 85%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 262-263ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2923, 2855, 1605, 1511, 1458, 1377, 1213, 164 y 826; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,50-1,74 (9H, m), 1,90 (1H, s), 2,09-2,14 (2H, m), 2,46-2,56 (2H, m), 3,04 (2H, s), 7,01 (3H, s ancho), 7,10-7,21 (2H, m) y 7,30-7,40 (2H, m); Análisis Calculado para C_{17}H_{23}ClFN: C, 69,02; H, 7,84; N, 4,73. Encontrado: C, 68,89; H, 7,93; N, 4,67.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 2-(4-clorofenil)-2-adamantanometanamina
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2-(4-Clorofenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-clorofenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (1,15 g, 60%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 131,5-133ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2926, 2852, 2223, 1490, 1454, 1401, 1108, 1092, 1015 y 824; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63-1,76 (7H, m), 1,9-2,05 (3H, m), 2,02-2,05 (2H, m), 2,74 (2H, s) y 7,38-7,42 (4H, m); Análisis Calculado para C_{17}H_{18}ClN: C, 75,13; H, 6,68; N, 5,15. Encontrado: C, 74,96; H, 6,71; N, 5,13.
Hidrocloruro de 2-(4-clorofenil)-2-adamantanometanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-clorofenil)-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (280 mg, 90%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. >300ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2927, 1517, 1509, 1494, 1455, 1377, 1102, 1092, 1010, 974, 821 y 720; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,52-1,77 (7H, m), 1,90 (1H, s), 2,10-2,13 (2H, m), 2,51-2,56 (3H, m), 3,10 (2H, s ancho), 3,65-3,67 (1H, m), 7,39-7,46 (4H, m) y 7,58-7,64 (3H, m); Análisis Calculado para C_{17}H_{23}Cl_{2}N: C, 65,39; H, 7,42; N, 4,48. Encontrado: C, 65,11; H, 7,46; N, 4,40.
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-2-adamantanometanamina
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2-(4-Metoxifenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-metoxifenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (601 mg, 58%) aislado en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f. 165-166,5ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2918, 2855, 2220, 1609, 1512, 1458, 1377, 1298, 1260, 1183 y 1029; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,63 (2H, d, J 13,0 Hz), 1,75-1,82 (5H, m), 1,98-2,04 (3H, m), 2,45 (2H, d, J 13,0 Hz), 2,74 (2H, s), 3,82 (3H, s), 6,94 (2H, d, J 8,5 Hz) y 7,38 (2H, d, J 8,5 Hz); Análisis Calculado para C_{18}H_{21}NO: C, 80,86; H, 7,92; N, 5,24. Encontrado: C, 80,60; H, 7,94; N, 5,20.
Hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-2-adamantanometanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-metoxifenil)-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (215 mg, 70%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 234-235ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2922, 2854, 1610, 1515, 1465, 1377, 1259, 1188 y 1040; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,50 (2H, d, J 12,0 Hz), 2,49-2,50 (2H, m), 3,04 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,92 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,5 Hz) y 7,55 (3H, s ancho); Análisis Calculado para C_{18}H_{26}ClNO: C, 70,23; H, 8,51; N, 4,55. Encontrado: C, 70,06; H, 8,74; N, 4,45.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 2-(4-trifluorometilfenil)-2-adamantano-metanamina
14
2-(4-Trifluorometilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue producido mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-trifluorometilfenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (1,0 g, 46%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 122-123,5ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924, 2855, 2227, 1615, 1455, 1328, 1309, 1166, 1124, 1069 y 832; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,70-1,78 (7H, m), 2,02-2,06 (3H, m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,81 (2H, s), 7,62 (2H, d, J 8,5 Hz) y 7,69 (2H, d, J 8,5 Hz); Análisis Calculado para C_{18}H_{18}F_{3}N: C, 70,81; H, 5,94; N, 4,59. Encontrado: C, 70,71; H, 5,97; N, 4,55.
Hidrocloruro de 2-(4-trifluorometilfenil)-2-adamantano-metanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(4-trifluorometilfenil)-2-adamantano-carbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (310 mg, 90%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 279-281ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 1618, 1460, 1377, 1328, 1161, 1126, 1070, 1014 y 845; RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,56-1,74 (9H, m), 1,80 (1H, s ancho), 2,10-2,14 (2H, m), 2,60 (2H, s), 3,13 (2H, s), 7,58-7,60 (5H, m) y 7,73-7,75 (2H, m); Análisis Calculado para C_{18}H_{23}ClF_{3}N: C, 60,16; H, 6,87; N, 3,90. Encontrado: C, 60,09; H, 6,76; N, 3,85.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 2-(2-tienil)-2-adamantanometanamina
15
2-(2-Tienil)-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(2-etilfenil)-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (1,34 g, 78%) aislado en forma de un sólido de color pardo claro: p.f. 108-109,5ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2921, 2855, 2227, 1454, 1377, 1240, 1104, 820 y 728; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,70 (2H, d, J 12,5 Hz), 1,78 (3H, s), 1,97-2,05 (5H, m), 2,46 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,64 (2H, s), 7,01-7,06 (2H, m) y 7,33 (1H, d, J 6,5 Hz); Análisis Calculado para C_{15}H_{17}NS: C, 74,03; H, 7,04; N, 5,75. Encontrado: C, 74,19; H, 7,09; N, 5,73.
Hidrocloruro de 2-(2-tienil)-2-adamantanometanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-(2-tienil)-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (236 mg, 84%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 255-257ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2924, 1592, 1570, 1516, 1457, 1377, 1248, 1100 y 690; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,65 (5H, s), 1,75-1,79 (7H, m), 3,19 (2H, s), 5,39 (3H, s ancho), 6,97-6,98 (1H, m) y 7,27-7,29 (2H, m); Análisis Calculado para C_{15}H_{22}ClNS: C, 63,47; H, 7,81; N, 4,93. Encontrado: C, 63,64; H, 7,78; N, 4,89.
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 2-n-butil-2-adamantanometanamina
16
2-n-Butil-2-adamantanocarbonitrilo
Este fue preparado el método del ejemplo 1 utilizando 2-n-butil-2-adamantanol en lugar de 2-(3-etilfenil)-2-adamantanol y el producto (675 mg, 44%) aislado en forma de un sólido de color blanco: p.f. 48-50ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 2922, 2228, 1460, 1356 y 1098; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (3H, t, J 7 Hz), 1,37-1,48 (4H, m), 1,60-1,65 (2H, m), 1,74-1,83 (7H, m), 1,90-1,94 (5H, m) y 2,26 (2H, d, J 13 Hz).
Hidrocloruro de 2-n-butil-2-adamantanometanamina
Este fue preparado mediante el método del ejemplo 1 utilizando 2-n-butil-2-adamantanocarbonitrilo en lugar de 2-(3-etilfenil) -2-adamantanocarbonitrilo y el compuesto del título (172 mg, 53%) aislado en forma de un sólido de color pálido: p.f. desc. >250ºC; IR \nu_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3386, 2924, 1984, 1606, 1527, 1490, 1465, 1378, 1099 y 722; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,90 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,07-1,09 (2H, m), 1,29-1,31 (2H, m), 1,51-1,58 (8H, m), 1,64 (2H, s), 1,82 (2H, s), 1,97 (4H, m), 2,96-2,98 (2H, m) y 7,76 (3H, s ancho); Análisis Calculado para C_{15}H_{28}NCl: C, 69,87; H, 10,94; N, 5,43. Encontrado: C, 69,35; H, 10,81; N, 5,39.
II. Unión al Receptor de NMDA
El receptor de NMDA contiene diversos dominios de unión distintos que pueden regular la apertura del canal catiónico. El sitio de la feniciclidina (PCP) del receptor de NMDA puede ser marcado radiactivamente con hidrogenomaleato de (+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5, 10-imina-[H^{3}], [H^{3}-MK-801]. A continuación se describe el procedimiento para determinar la afinidad de los compuestos por el sitio PCP en membranas de córtex o cerebelo de rata.
Se centrifuga córtex o cerebelo de rata congelado, homogeneizado en 10 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo a 1.000 g durante 10 minutos y el sobrenadante se congela sobre hielo mientras el sedimento es resuspendido, rehomogeneizado y recentrifugado dos veces más. Los tres sobrenadantes finales se reúnen y se centrifugan a 30.000 g durante 40 minutos a 4ºC para rendir sedimentos P_{2}. Estos se resuspenden en agua destilada enfriada con hielo, y se centrifugan a 30.000 g durante 50 minutos a 4ºC. Tras tres lavados adicionales en agua destilada, los sedimentos P_{2} son almacenados a -20ºC durante al menos 18 horas. Un día después del análisis, los sedimentos de membrana se descongelan a la temperatura ambiente, se resuspenden en agua destilada enfriada con hielo y se centrifugan a 30.000 g durante 20 minutos. Los sedimentos se resuspenden en tris-HCl 50 mM (pH 7,4) y se recentrifugan dos veces más antes de ser suspendidos en tris-HCl para su uso inmediato en el análisis. Los análisis de unión se realizan en equilibrio en un volumen total de 200 \mul, conteniendo [H^{3}]-MK-801 (concentración final 5 nM), glutamato 10 \muM, glicina
10 \muM, 160 \mulitros de preparación de membrana y fármacos adicionales cuando sea apropiado. La unión no específica se determina utilizando MK-801 (10 \muM). El análisis es incubado durante 120 minutos a la temperatura ambiente. La incubación se hace terminar mediante la rápida filtración a través de filtros Whatman GF/B (previamente empapados en solución PEI al 0,1%). Los tubos de análisis y los filtros se lavan cinco veces con 1 ml de tampón de análisis enfriado con hielo. Los filtros se colocan en miniviales poli-Q con aproximadamente 5 ml de fluido de centelleo. Los viales se sacuden después y se dejan durante al menos 8 horas antes de ser sometidos a recuento en un contador de centelleo en líquido. Para determinar la concentración de ligando libre también se someten a recuento 3 alícuotas (20 \mul) de la solución de trabajo [H^{3}]-MK-801. Los datos de la respuesta de concentración para los fármacos se analizan utilizando una ecuación de 4 parámetros ajustada por una regresión no lineal. Esto proporciona la concentración de fármaco para la mitad de la eficacia máxima (CI_{50}) y el coeficiente de Hill. Los datos obtenidos a partir de estos análisis se presentan en la Tabla 1. Los datos demuestran claramente que los compuestos de la invención son activos como antagonistas de NMDA y tienen razones favorables de afinidad de unión cortical con respecto a la cerebelar indicando que los compuestos serán bien tolerados in vivo.
TABLA 1 Afinidades de unión a receptores de NMDA corticales y cerebelares
Compuesto CI_{50} (\muM) CI_{50} (\muM) Razón
Córtex Cerebelo
Ejemplo 1 27 14 1,9
Ejemplo 2 13 6 2,2
Ejemplo 3 87 21 4,1
Ejemplo 4 124 33 3,8
Ejemplo 6 53 48 1,1
Ejemplo 7 103 68 1,5
Ejemplo 8 51 24 2,1
Ejemplo 9 189 110 1,7
Ejemplo 10 33 20 1,7

Claims (19)

1. El uso de un compuesto de fórmula (1):
17
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que cuando R_{1} a R_{4} y R_{6} son hidrógeno, R_{5} no se selecciona entre CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CF_{3} y metilo sustituido con SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CONHOH o un grupo heterocíclico seleccionado entre
18
en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado en el cual el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato se selecciona beneficiosamente entre apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural, cirugía de by-pass de la arteria coronaria, neurocirugía, lesión cerebral traumática, lesión espinal traumática, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Pick, enfermedad corporal de Lewy, demencia senil, encefalopatías espongiformes, neurotoxicidad inducida por proteínas priónicas, asfixia perinatal, enfermedad desmielinizante, demencia por infartos múltiples, demencia vascular, demencia pugilans, dependencia de fármacos, síndrome de abstinencia del alcohol, síndrome de abstinencia de opiáceos, enfermedades de las neuronas motoras, esclerosis múltiple, dolor agudo y crónico, neuropatía diabéticas, epilepsia, demencia por SIDA, atrofia de múltiples sistemas, parálisis suprarrenal progresiva, ataxia de Friedrich, autismo, síndrome X frágil, esclerosis tuberosa, alteración por déficit de atención, atrofia olivo-ponto-cerebelar, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, neuropatía periférica, mielopatía, retinopatía isquémica, glaucoma, parada cardíaca, meningitis, encefalitis, depresión, alteración bi-polar, esquizofrenia, psicosis, alteraciones del comportamiento, alteraciones de control de impulsos, preeclampsia, síndrome maligno neuroléptico, síndrome de la fatiga crónica, anorexia nerviosa, alteraciones de ansiedad, alteraciones de ansiedad generalizadas, alteraciones por pánico, fobias, ahogo en agua dulce y descompresión.
2. El uso según la reivindicación 1, donde uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, donde uno o ambos R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
4. El uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, donde uno o ambos R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
5. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, donde R_{5} es alquilo.
6. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, donde R_{5} es un radical hidrocarbilo acíclico.
7. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, donde R_{5} es arilo.
8. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, donde R_{5} es fenilo sustituido o no sustituido.
9. El uso según la reivindicación 8, donde R_{5} es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre metilo, etilo, flúor, cloro, metoxi y trifluorometilo.
10. El uso según la reivindicación 8 ó 9, donde dicho fenilo está sustituido en meta.
11. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, donde R_{5} es 3-metilfenilo, 4-metilfenilo o 3-etilfenilo.
12. El uso según la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre:
2-(3-etilfenil)-2-adamantanometanamina;
2-(3-metilfenil)-2-adamantanometanamina;
2-fenil-2-adamantanometanamina; y
2-(4-metilfenil)-2-adamantanometanamina.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho estado se selecciona entre la apoplejía isquémica, la apoplejía hemorrágica, la lesión cerebral traumática, la lesión espinal traumática, la Enfermedad de Alzheimer, la Enfermedad de Parkinson, la Enfermedad de Hungtington, la esclerosis múltiple, el dolor agudo y crónico, la epilepsia, la neuritis óptica inducida por fármacos, la neuropatía periférica, la mielopatía, la retinopatía isquémica y el glaucoma.
14. Un compuesto, para su uso en terapia, como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, distinto de los compuestos en los que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno, metilo o bencilo y uno de R_{1} y R_{2} es un grupo metilo, etilo o propilo sustituido, y distinto de los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{3} y R_{4} se seleccionan entre metilo y aminometilo.
15. Un compuesto, para su uso en terapia, como se define en la reivindicación 14, distinto de los compuestos en los que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo y distinto de los compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. Un compuesto, para su uso en terapia, como se define en la reivindicación 14, donde
(i)
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
(ii)
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre alquilo; o
(iii)
R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y arilo; o
(iv)
R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre alquilo y arilo y R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente entre alquilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. Un compuesto, para su uso en terapia, como se define en la reivindicación 14, donde R_{5} se selecciona entre alquilo y arilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
18. Un compuesto, per se, como se muestra en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R_{5} se selecciona entre alquilo y arilo, distinto de los compuestos en los que R_{1} y R_{2} son metilo, R_{3}, R_{4} y R_{6} son hidrógeno y R_{5} es hidroximetilo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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