ES2216351T3 - Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo labil o acidos. - Google Patents
Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo labil o acidos.Info
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Abstract
Un supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, en el que el compuesto lábil a ácidos es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, o una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en el que, en cada unidad individual de compuesto activo, el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
Description
Nueva forma de supositorio que comprende un
compuesto activo lábil a ácidos.
La presente invención se refiere al campo de la
tecnología farmacéutica, y describe una nueva forma de
administración que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, en
particular un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos. La
nueva forma de administración es un supositorio, en particular para
la administración rectal. Además, la invención también se refiere a
un procedimiento para la producción de la forma de administración y
a preparaciones que se pueden usar para la producción de la forma
de administración.
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a
ácidos (inhibidores de H^{+}/K^{+} ATPasa), en particular los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles,
tales como se describen, por ejemplo, en los documentos
EP-A-0.005.129,
EP-A-0.166.287,
EP-A-0.174.726 y
EP-A-0.268.956, son de gran
importancia teniendo en cuenta su acción inhibidora de
H^{+}/K^{+}ATPasa en la terapia de enfermedades que resultan de
una mayor secreción de ácidos gástricos. Ejemplos de compuestos
activos ya comercialmente disponibles de este grupo son
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil-sulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: omeprazol),
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: pantoprazol),
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: lansoprazol) y
2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol
(INN: rabe-
prazol).
prazol).
Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en
un medio neutro y, en particular, ácido, formándose productos de
descomposición fuertemente coloreados, es necesario proteger a los
compuestos activos, en las formas de administración farmacéuticas,
de la acción de ácidos y de la humedad y de la destrucción por
interacción indeseada con auxiliares farmacéuticos. Por ejemplo,
para formas de administración oral, los
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H
-bencimidazoles fuertemente lábiles a ácidos se procesan en un
núcleo de comprimido o en peletes en forma de sus sales alcalinas,
por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias
alcalinas.
La preparación de formas de administración para
inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, para
administración oral, se describe, por ejemplo, en los documentos
EP-A-0.244.380,
EP-A-0.519.365,
EP-A-0.342.522,
EP-A-0.277.741, WO 96/01623, WO
96/01624, WO 96/01625 y WO 97/25030.
En ciertos grupos de pacientes, la administración
oral de un compuesto activo no es posible o se hace difícil, por
ejemplo en el caso de pacientes que tienen una hipersensibilidad a
impulsos del gusto, en el caso de la dificultad al tragar, tras
operaciones de estómago o en pacientes en unidades de cuidados
intensivos. En estos casos, la administración de un compuesto activo
se puede efectuar mediante un supositorio.
El documento EP-0.645.140
describe composiciones para administración rectal en las que están
presentes
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
y sales de ácidos grasos que tienen 6-20 átomos de
carbono, mezclados en una base para administración rectal.
En el documento WO 97/34580, se describe un
supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, el cual,
además del compuesto activo, contiene poloxámero y polímeros
naturales hidrófilos como auxiliares.
El documento EP-0.444.625
describe composiciones de omeprazol para administración rectal, que
contienen omeprazol como un compuesto activo, una mezcla de
polietilenglicoles o una mezcla de grasa dura y laurilsulfato de
sodio, así como un aminoácido básico soluble.
El documento WO 98/52564 está relacionado con una
composición farmacéutica que es un pelete sólido que comprende un
núcleo inerte, un bencimidazol en el núcleo o sobre él, un
revestimiento resistente a la humedad que rodea al núcleo,
comprendiendo el revestimiento resistente a la humedad al menos un
material hidrófobo, y un revestimiento entérico alrededor del
revestimiento resistente a la humedad. Como material hidrófobo se
mencionan, entre otros, alcohol cetílico y polialquilsiloxano.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una nueva forma de supositorio estable para compuestos
activos lábiles a ácidos.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que este
objeto se puede lograr mediante un supositorio que comprende una
pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, estando
rodeado el compuesto activo lábil a ácidos, en las unidades
individuales de compuesto activo, de una mezcla de al menos un
esterol y al menos un polímero.
El objeto de la invención es un supositorio para
compuestos activos lábiles a ácidos, que comprende al menos un
auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades individuales de
compuesto activo, en el que el compuesto activo lábil a ácidos, en
las unidades individuales de compuesto activo, está rodeado de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
Un objeto preferido de la invención es un
supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, que comprende
al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades
individuales de compuesto activo, en el que el compuesto activo
lábil a ácidos, en las unidades individuales de compuesto activo,
está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un
polímero.
Los objetos adicionales seguirán a partir de las
reivindicaciones de la patente.
La pluralidad de unidades individuales de
compuesto activo, en el sentido de la invención, es una pluralidad
de unidades individuales (múltiples unidades individuales) en la
que al menos está presente una partícula de compuesto activo
rodeada de una mezcla de al menos un esterol y al menos un
polímero.
Otro objeto de la invención es una unidad de
compuesto activo que comprende un compuesto activo lábil a ácidos,
en la que el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
El tamaño de partículas de las unidades
individuales es ventajosamente menor que 200 \mum, en particular
menor que 100 \mum. Preferiblemente, el tamaño de partículas está
en el intervalo de 2 \mum a 50 \mum, de forma particularmente
preferible en el intervalo de 4 \mum a 20 \mum.
Los compuestos activos lábiles a ácidos, en el
sentido de la presente invención, son, en particular, inhibidores
de la bomba de protones lábiles a ácidos.
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a
ácidos (inhibidores de H^{+}/K^{+} ATPasa), que se pueden
mencionar en el sentido de la presente invención, son, en
particular,
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
sustituidos, tales como los descritos, por ejemplo, en los
documentos EP-A-0.005.129,
EP-A-0.166.287,
EP-A-0.174.726,
EP-A-0.184.322,
EP-A-0.261.478 y
EP-A-0.268.956. Preferiblemente, se
puede hacer mención aquí de
5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: omeprazol),
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: pantoprazol),
2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: lansoprazol) y
2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol
(INN: rabeprazol).
En los documentos
DE-A-3531487,
EP-A-0.434.999 o
EP-A-0.234.485 se describen otros
inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, por ejemplo
fenilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles
sustituidos, cicloheptapiridin
-9-il-sulfinil-1H-bencimidazoles
o
piridin-2-ilmetilsulfinil-tienoimidazoles.
Se puede hacer mención a título de ejemplo de
2-[2-(N-isobutil-metilamino)bencilsulfinil]-bencimidazol
(INN: leminoprazol) y
2-(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-bencimidazol
(INN: nepaprazol).
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a
ácidos son compuestos quirales. La expresión inhibidor de la bomba
de protones lábil a ácidos también incluye los enantiómeros puros
de los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, y sus
mezclas en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los
racematos. En el documento WO 92/08716, por ejemplo, se describen
inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos,
enantioméricamente puros. A título de ejemplo se puede mencionar el
esomeprazol.
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a
ácidos están presentes aquí como tales, o preferiblemente en forma
de sus sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden
mencionar son las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se
desea, las sales de los inhibidores de la bomba de protones lábiles
a ácidos también pueden estar presentes en forma hidratada. Tal
hidrato de la sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a
ácidos con una base se describe, por ejemplo, en el documento WO
91/19710.
Los inhibidores particularmente preferidos de la
bomba de protones lábiles a ácidos, que se pueden mencionar, son
pantoprazol sódico y pantoprazol sódico sesquihidratado (=
pantoprazol sódico x 1,5 H_{2}O).
El esterol es preferiblemente un fitosterol o un
zoosterol. Los fitosteroles que se pueden mencionar a título de
ejemplo son ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol y
campesterol. Los zoosteroles que se pueden mencionar a título de
ejemplo son colesterol y lanosterol. Si se desea, también puede
haber mezclas de esteroles.
El polímero es preferiblemente un polímero que
tiene grupos no ácidos. Los polímeros que se pueden mencionar a
título de ejemplo son polividona (por ejemplo, Kollidon 17, 30 y
90, de BASF), copolímero de vinilpirrolidona/acetato de etilo, y
poli(acetato de vinilo). También se pueden mencionar además
éteres de celulosa tales como, por ejemplo, metilcelulosa,
etilcelulosa (Ethocel) e hidroxipropilmetilcelulosa, y ésteres de
celulosa (por ejemplo acetato-ftalato de celulosa).
Si se desea, también pueden estar presentes mezclas de
polímeros.
La cantidad (en % en peso) de compuesto activo en
la unidad individual de compuesto activo es ventajosamente
1-90%. En el caso de unidades en las que esté
presente al menos una partícula de compuesto activo, rodeada de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero, las
cantidades de esterol y de polímero son, en cada caso,
ventajosamente 5-80%. Preferiblemente, la cantidad
de compuesto activo es 10-50%, la cantidad de
esterol es 10-40% y la cantidad de polímero es
10-50%.
Es posible para la persona experta en la técnica,
teniendo en cuenta su conocimiento experto, seleccionar los
esteroles y polímeros más adecuados dependiendo del compuesto
activo.
Las unidades individuales de compuesto activo se
pueden preparar, por ejemplo, mediante congelación por
pulverización (solidificación por pulverización), o preferiblemente
mediante secado por pulverización. Preferiblemente se usa secado
por pulverización para la preparación de unidades individuales de
compuesto activo en las que el compuesto activo se rodea de una
mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero. El secado por
pulverización tiene lugar a partir de un disolvente adecuado. Los
disolventes adecuados para el secado por pulverización son
preferiblemente aquellos en los que el esterol y el polímero son
solubles, mientras que el compuesto activo es insoluble. Los
disolventes adecuados también pueden ser mezclas de disolventes.
Si se emplea como compuesto activo un inhibidor
de la bomba de protones lábil a ácidos, en particular un
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol
sustituido, los disolventes adecuados son, por ejemplo,
hidrocarburos, hidrocarburos clorados y acetato de etilo. Los
hidrocarburos que se pueden mencionar son, en particular, alcanos
lineales o ramificados, o, como alternativa, cicloalcanos. Ejemplos
de alcanos lineales son pentano, hexano y heptano. Ejemplos de
alcanos ramificados que se pueden mencionar son
2-metilpentano y 3-metilpentano. Los
ejemplos de cicloalcanos que se pueden mencionar son ciclohexano y
ciclopentano. Si se desea, también se pueden emplear mezclas de los
hidrocarburos tales como, por ejemplo, éter de petróleo. Como un
hidrocarburo clorado, se puede mencionar el cloroformo y
preferiblemente el diclorometano.
Teniendo en cuenta su conocimiento experto en el
campo del secado por pulverización, y, si es necesario, por medio de
ensayos rutinarios, es posible para la persona experta en la
técnica, dependiendo del compuesto activo empleado, seleccionar los
esteroles, polímeros y disolventes más adecuados.
Para el secado por pulverización, se disuelve el
esterol y el polímero en el disolvente adecuado, y el compuesto
activo se suspende en él. Si se desea, el compuesto activo también
se puede suspender primeramente y después disolver el esterol y el
polímero. La suspensión obtenida se pulveriza entonces en una
secadora por pulverización.
El secado por pulverización se lleva a cabo de
una manera conocida per se. Una presentación detallada de esta
técnica se encuentra en K. Masters, Spray Drying Handbook, 5ª
edición 1991, y J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The
Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169
(1992). El principio del secado por pulverización consiste en romper
una disolución o suspensión del producto a secar en gotitas finas,
y secarlas usando una corriente caliente de gas. El componente
sólido que permanece tras la evaporación del disolvente se separa
de la corriente de gas por medio de un ciclón y/o mediante una
unidad filtrante, y se recoge.
Los gases secantes posibles son, en particular,
aire y preferiblemente nitrógeno. La temperatura de entrada del gas
depende del disolvente.
Otro objeto de la invención es una preparación
que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, al menos un
esterol y al menos un polímero, obtenible secando por pulverización
una suspensión del compuesto activo lábil a ácidos en una
disolución del esterol y del polímero en un disolvente adecuado.
La congelación por pulverización se lleva a cabo
de una manera conocida per se. Una presentación detallada de esta
técnica se encuentra, por ejemplo, en P.B. Deasy,
Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
El tamaño de partículas del compuesto activo
usado en el proceso de secado por pulverización o de congelación
por pulverización es ventajosamente menor que 100 \mum,
preferiblemente menor que 40 \mum. Preferiblemente, el tamaño de
partículas está en el intervalo de 1-20 \mum, de
forma particularmente preferible en el intervalo de
3-15 \mum. Tal tamaño de partículas del compuesto
activo se puede lograr, por ejemplo, moliendo el compuesto activo en
un molino adecuado.
Las unidades individuales de compuesto activo,
subsiguientemente denominadas también como preparaciones, pueden
servir entonces como una base para la producción de los
supositorios según la invención.
Los supositorios preferidos que se pueden
mencionar en este caso son aquellos que son adecuados para la
administración rectal. Los supositorios según la invención se
preparan, en este caso, de manera conocida por la persona experta
en la técnica. Por ejemplo, se funde una base adecuada para
supositorios, y se suspende en ella una preparación según la
invención. La suspensión obtenida se le da entonces una forma
habitual para supositorios. En particular, la suspensión se moldea
para dar una forma de supositorio adecuada para la administración
rectal. Las bases adecuadas para supositorios que se pueden
mencionar son, por ejemplo, las grasas duras usadas habitualmente
para la producción de supositorios rectales (subsiguientemente
denominadas también como Adeps solidus o Adeps neutralis). Las
grasas duras son mezclas de mono-, di- y triglicéridos que se
obtienen por esterificación de ácidos grasos (European
Pharmacopeia, 3ª edición 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart,
p. 1022; The United States Pharmacopeia, USP23, NF18). Tales grasas
duras están comercialmente disponibles, por ejemplo, con el nombre
Witepsol® (por ejemplo, Witepsol® H12 o Witepsol® W31). Si se
desea, se pueden añadir otros auxiliares farmacéuticamente
aceptables, tales como, por ejemplo, estabilizantes, aditivos
mejoradores de la consistencia o auxiliares que provocan una
distribución uniforme del compuesto activo en la base para
supositorios.
Los supositorios según la invención contienen el
compuesto activo lábil a ácidos en una dosis habitual para el
tratamiento del trastorno apropiado. Los supositorios según la
invención, que comprenden inhibidores de la bomba de protones
lábiles a ácidos, son adecuados para el tratamiento y la prevención
de todas las enfermedades para cuyo tratamiento o prevención se
emplean piridin
-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
En particular, los supositorios según la invención se pueden
emplear en el tratamiento de enfermedades del estómago. De este
modo, los supositorios según la invención contienen entre 1 y 500
mg, preferiblemente entre 5 y 60 mg, de un inhibidor de la bomba de
protones lábil a ácidos. Los ejemplos que se pueden mencionar son
supositorios que contienen 10, 20, 40 ó 50 mg de pantoprazol sódico
sesquihidratado. La dosis diaria (por ejemplo, 40 mg de compuesto
activo) se puede administrar, en este caso, en forma una única
administración o en varias administraciones, usando los
supositorios según la invención.
Los supositorios según la invención, que
comprenden compuestos lábiles a ácidos, también se pueden combinar
con otros compuestos activos, tanto en una combinación fija como en
una combinación libre. A este respecto, la combinación fija se
refiere a una forma de administración en la que todos los compuestos
activos se presentan en una única unidad de dosificación. A este
respecto, la combinación libre se refiere a una forma de
administración en la que los compuestos activos se presentan en
unidades de dosificación separadas. En relación con los
supositorios que comprenden inhibidores de la bomba de protones
lábiles a ácidos, se puede mencionar una combinación con compuestos
antimicrobianamente activos o NSAID (fármacos antinflamatorios no
esteroideos). Se puede hacer una mención particular de una
combinación con compuestos antimicrobianamente activos que se pueden
usar en el control de Helicobacter pylori (H. pylori).
En la Solicitud de Patente Europea
EP-A-282131 se enumeran ejemplos de
ingredientes adecuados antimicrobianamente activos (activos frente
Helicobacter pylori). Estos ingredientes activos incluyen, por
ejemplo, sales de bismuto (tales como subcitrato de bismuto o
subsalicilato de bismuto), sulfonamidas, nitrofuranos (tales como
nitrofurazona, nitrofurantoina o furazolidona), metronidazol,
tinidazol, nimorazol, o antibióticos. Ejemplos de antibióticos que
se pueden mencionar a este respecto son, dispuestos según clases
particulares de ingrediente activo: aminoglicósidos, tales como
gentamicina, neomicina, canamicina, amicacina o estreptomicina;
macrólidos, tales como eritromicina, acitromicina, claritromicina,
clindamicina o rifampicina; penicilinas, tales como penicilina G,
penicilina V, ampicilina, mezlocilina o amoxicilina; polipéptidos,
tales como bacitracina o polimixina; tetraciclinas, tales como
tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o
doxiciclina; carbapenems, tales como imipenem, loracarbef, meropenem
o panipenem; cefalosporinas, tales como cefalexina, cefoxitina,
cefuroxima axetil, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, cefaclor,
cefadroxil o cefalotin; inhibidores de girasa, tales como
ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina o pefloxacina; u otros
antibióticos diferentes, tales como cloranfenicol. Particularmente,
merece la pena mencionar a este respecto también la combinación de
una pluralidad de ingredientes antimicrobianamente activos, por
ejemplo la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclina con
metronidazol, o la combinación de amoxicilina o claritromicina con
metronidazol y amoxicilina con claritromicina.
Particularmente, merece la pena mencionar a este
respecto también la administración de un inhibidor de la bomba de
protones junto con una pluralidad de ingredientes
antimicrobianamente activos, por ejemplo con la combinación de una
sal de bismuto y/o tetraciclina con metronidazol o con la
combinación de amoxicilina o claritromicina o con metronidazol.
A continuación se describe a título de ejemplo la
preparación de supositorios según la invención. Los ejemplos a
continuación ilustran la invención con más detalle, sin
restringirla.
Se disuelven 7,0 g de colesterol y 5,0 g de
Ethocel en 100 ml de diclorometano. Se suspenden 5,0 g de
pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión
se seca por pulverización en una secadora por pulverización de
laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de
pulverización son: nitrógeno gaseoso secante, temperatura de entrada
51ºC; producción de la bomba 10%. Se obtiene un polvo blanco que
fluye libremente.
Se disuelven 5,0 g de colesterol y 5,0 g de
Kollidon 17 en 80 ml de diclorometano. Se suspenden 5,0 g de
omeprazol magnésico en la disolución. La suspensión se seca por
pulverización en una secadora por pulverización de laboratorio
(Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de pulverización son:
gas nitrógeno secante, temperatura de entrada 51ºC; producción de
la bomba 10%. Se obtiene un polvo blanco que fluye libremente.
Se disolvieron 5,0 g de colesterol y 8,0 g de
polividona 17 PF en 60 ml de diclorometano. Se suspendieron 5,0 g de
pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión
se secó por pulverización en una secadora por pulverización de
laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de
pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura de entrada
52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo blanco que
fluye libremente.
Se disolvieron 5,0 g de colesterol y 8,0 g de
polividona 17 PF y 2,0 g de etilcelulosa en 60 ml de diclorometano.
Se suspendieron 5,0 g de pantoprazol sódico sesquihidratado en la
disolución. La suspensión se secó por pulverización en una secadora
por pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las
condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura
de entrada 52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo
blanco que fluye libremente.
Se disolvieron 5,0 g de
\beta-sitosterol, 8,0 g de polividona 17 PF y 1,0
g de etilcelulosa en 60 ml de diclorometano. Se suspendieron 5,0 g
de pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La
suspensión se secó por pulverización en una secadora por
pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las
condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante,
temperatura de entrada 52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene
un polvo blanco que fluye libremente.
Las preparaciones obtenidas según los Ejemplos 1
a 5 tienen un tamaño de partículas en el intervalo de
10-40 \mum. Variando las condiciones de
pulverización es posible, por ejemplo, obtener partículas más
grandes o más pequeñas.
Se funden 194,7 g de base para supositorios
(Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a
40-45ºC. Tras enfriar la masa hasta
39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 1
(15,3 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La
suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se
moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Se funden 193,8 g de base para supositorios
(Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a
40-45ºC. Después de enfriar la masa hasta
39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 3
(16,2 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La
suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se
moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Se funden 192,0 g de base para supositorios
(Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a
40-45ºC. Tras enfriar la masa hasta
39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 4
(18,0 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La
suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se
moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Se funden 192,9 g de base para supositorios
(Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a
40-45ºC. Tras enfriar la masa hasta
39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 5
(17,1 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La
suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se
moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Los supositorios obtenidos según los Ejemplos A a
D contienen, en cada caso, 45,6 mg de pantoprazol sódico
sesquihidratado.
Las muestras de los supositorios obtenidos según
los Ejemplos A, B, C y D se almacenaron a 30ºC. Después de
almacenar durante 4 semanas, los supositorios no habían cambiado.
No se detectó decoloración. Los supositorios en los que se
incorporó directamente el compuesto activo mostraron una
decoloración negra después de un almacenamiento durante 4 semanas
en condiciones idénticas.
Claims (14)
1. Un supositorio para compuestos activos lábiles
a ácidos, en el que el compuesto lábil a ácidos es un inhibidor de
la bomba de protones lábil a ácidos, o una sal de un inhibidor de
la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de
una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con
una base, que comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una
pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en el que,
en cada unidad individual de compuesto activo, el compuesto activo
lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y
al menos un polímero.
2. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que la cantidad (en % en peso) de compuesto activo lábil a
ácidos, en la unidad individual de compuesto activo, es de 10 a
50%, la cantidad de esterol es de 10 a 40%, y la cantidad de
polímero es de 10 a 50%.
3. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos es
pantoprazol, esomeprazol, omeprazol, lansoprazol o rabeprazol.
4. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos es
pantoprazol sódico sesquihidratado.
5. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que el esterol es colesterol, lanosterol, ergosterol,
estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol o mezclas de
los mismos.
6. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que el polímero es polividona, copolímero de
vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo),
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, éster de
celulosa, o mezclas de los mismos.
7. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que el auxiliar farmacéutico es grasa dura (Adeps neutralis o
Adeps solidus).
8. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que las unidades individuales de compuesto activo tienen un
tamaño de partículas menor que 200 \mum.
9. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que las unidades individuales de compuesto activo tienen un
tamaño de partículas menor que 100 \mum.
10. El supositorio según la reivindicación 1, en
el que las unidades individuales de compuesto activo tienen un
tamaño de partículas en el intervalo de 4-20
\mum.
11. Un procedimiento para la producción de un
supositorio según la reivindicación 1, en el que las unidades
individuales de compuesto activo se introducen en una base adecuada
para supositorios y se llevan a una forma adecuada para la
administración de supositorios.
12. Un procedimiento para la producción de un
supositorio según la reivindicación 1, que comprende disolver al
menos un esterol y al menos un polímero en un disolvente adecuado,
suspender en él el inhibidor de la bomba de protones lábil a
ácidos, secar por pulverización la suspensión obtenida, e
introducir las unidades individuales producidas de compuesto activo
en una base adecuada para supositorios que se lleva a una forma
adecuada para la administración de supositorios.
13. Supositorio obtenible mediante un
procedimiento según la reivindicación 12.
14. Supositorio según la reivindicación 1, que
comprende un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, al
menos un esterol y al menos un polímero, obtenible secando por
pulverización una suspensión del compuesto activo lábil a ácidos en
una disolución del esterol y del polímero en un disolvente
adecuado.
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